DE2113254C3 - Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives - Google Patents

Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives

Info

Publication number
DE2113254C3
DE2113254C3 DE19712113254 DE2113254A DE2113254C3 DE 2113254 C3 DE2113254 C3 DE 2113254C3 DE 19712113254 DE19712113254 DE 19712113254 DE 2113254 A DE2113254 A DE 2113254A DE 2113254 C3 DE2113254 C3 DE 2113254C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
yield
theory
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19712113254
Other languages
German (de)
Other versions
DE2113254A1 (en
DE2113254B2 (en
Inventor
Hisao Nishinomiya; Nakao Masaru; Sasajima Kikuo; Toyonaka; Maruyama Isamu Minoo; Katayama Shigenari Takarazuka; Yamamoto (Japan)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP4430470A external-priority patent/JPS5019553B1/ja
Priority claimed from JP4677370A external-priority patent/JPS5426551B1/ja
Priority to US00124522A priority Critical patent/US3799932A/en
Priority to CH944874A priority patent/CH559177A5/xx
Priority to CH944774A priority patent/CH559724A5/xx
Priority to CH398771A priority patent/CH554861A/en
Priority to SE7103639A priority patent/SE394671B/en
Priority to NL7103722A priority patent/NL7103722A/xx
Priority to DE2166381A priority patent/DE2166381C3/en
Priority to CA108,246A priority patent/CA975779A/en
Priority to DE19712113254 priority patent/DE2113254C3/en
Priority to BE764537A priority patent/BE764537A/en
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority claimed from NL7103722A external-priority patent/NL7103722A/xx
Priority to FR7109952A priority patent/FR2085728B1/fr
Priority to GB2453871*A priority patent/GB1301431A/en
Publication of DE2113254A1 publication Critical patent/DE2113254A1/en
Priority to FR7229835A priority patent/FR2196153B2/fr
Priority to CA186,540A priority patent/CA993444A/en
Priority to CA243,612A priority patent/CA993875A/en
Publication of DE2113254B2 publication Critical patent/DE2113254B2/en
Publication of DE2113254C3 publication Critical patent/DE2113254C3/en
Application granted granted Critical
Expired legal-status Critical Current

Links

Description

CH2CH2CH2ZCH 2 CH 2 CH 2 Z

r Lr L

N
H
N
H

(III)(III)

in der R2 und Z uie vorgenannte Bedeutung haben, reduziert, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III zu einem Aeetylamino-j-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel I ain which R 2 and Z uie have the aforementioned meaning, the compound of the general formula III thus obtained is reduced to an acetylamino-1-piperidinobutyrophenone derivative of the general formula I a

COCH2CH2CH2-ZCOCH 2 CH 2 CH 2 -Z

(Ib)(Ib)

NH,NH,

in der R2 und Z die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert, gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I b diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, sowie gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.in which R 2 and Z have the above meanings, hydrolyzed, if desired the compound of the general formula I b is diazotized and the diazonium salt thus obtained is converted into a compound of the general formula I in which R 1 is a hydrogen or halogen atom, and if desired the compound thus obtained is converted into a salt with an acid.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Reduktion des 1-[//-(3-Indolyl)-propionyl]-piperidinderivats der allgemeinen Formel Il ein komplexes Metallhydrid verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that for the reduction of the 1 - [// - (3-indolyl) propionyl] piperidine derivative of the general formula II a complex metal hydride is used.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tür die Oxydation des 3-y-Pipcridinopropylindolderivals der allgemeinen Formel III Chromsäure oder Ozon verwendet.3. The method according to claim 1, characterized in that one door the oxidation of the 3-y-Pipcridinopropylindolderivals of the general formula III chromic acid or ozone is used.

4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumsalzes des Amino-j-pcperidinobulyrophenonderivats der allgemeinen Formel Ib, in Gegenwart von Äthanol, unterphosphoriger Säure, alkalischem Formaldehyd oder Natriumstannit, durchführt.4. The method according to claim I, characterized in that one carries out the reaction of the diazonium salt of the amino-j-pcperidinobulyrophenone derivative of the general formula Ib, in the presence of ethanol, hypophosphorous acid, alkaline Formaldehyde or sodium stannite.

5. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumsalze* des Amino-y-pipcridinobutyrophenonderivats der allgemeinen Formel Ib in Gegenwart eines Kupfer(I)-halogenids, Quecksilbcr(II)-halogenids, Kaliumhalogcnids, Kupferpiilver oder Fluorborwasserstoffsäurc durchführt.5. The method according to claim I, characterized in that the implementation of the diazonium salts * of the amino-y-pipcridinobutyrophenone derivative of the general formula Ib in the presence of a copper (I) halide, mercury (II) halide, Potassium halide, copper powder or fluoroboric acid.

COCH7CH1CH, ZCOCH 7 CH 1 CH, Z

N (OCH,
Il
STILL,
Il

(Ia)(Ia)

in der R2 und Z die vorgenannte Bedeutung haben. Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.in which R 2 and Z have the aforementioned meaning. The invention relates to the subject matter characterized in the claims.

Das wichtigste Merkmal des Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Aectylamino-substituierten j'-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ia durch Oxydation der 3-j'-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel III. Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel la lassen sieh dann gewünschtenfalls durch Hydrolyse und weiter durch Diazoticrung und Zersetzung der Diazoniumsalze y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I herstellen, in der R1 eine Aminogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatoiii bedeutet.The most important feature of the process lies in the preparation of the γ'-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula Ia which are N-aectylamino-substituted in the o-position by oxidation of the 3-j'-piperidinopropylindole derivatives of the general formula III. Starting from the compounds of the general formula Ia, if desired, y-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula I in which R 1 is an amino group or a hydrogen or halogen atom can be prepared by hydrolysis and further by diazotization and decomposition of the diazonium salts.

Zur Herstellung der Säurcaddilionssalze kommen organische und anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure. Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Ivssig-, Propion-, Oxal-, Citronen-,Organic and inorganic acids such as chlorine, Hydrobromic or rhodanic acid. Sulfur, phosphorus, nitric, Ivssig, propion, oxal, lemon,

i>5 Äpfel-, Wein-, l-'umar-. Malein-. Bernstein-, Cilykol-, Benzoe-. Zinn-, p-Aininosalicyl-, Salicyl-, Methansulfon-, p-Toliiolsulfon-, Ascorbin-, Milch- oder Mandelsäure in I'raec.i> 5 apples, wine, l-'umar-. Malein-. Amber, Cilycol, Benzoin. Tin, p-amino salicylic, salicylic, methanesulphone, p-Toliolsulfonic, ascorbic, lactic or mandelic acid in I'raec.

Beispiele für Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodalome.Examples of halogen atoms in the compounds of the general formula I are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.

Für die oxydative Spaltung der 3-i-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel 111 oder deren Salze werden vorzugsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzocsäure. Chromsäure oder Kaliunipermanganat, insbesondere Chromsäure und Ozon, verwendet. Das Oxydationsmittel wird in stöchiomelrischcn Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch; zur besseren Beherrschung der Reaktion können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure oder Schwefelsäure vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur ist insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zwei- bis dreifachen stöehiomctrischcn Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des 3-)-Pipcridinopropylindolderivats der allgemeinen Formel III unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.For the oxidative cleavage of the 3-i-piperidinopropylindole derivatives of the general formula III or their salts are preferably ozone, hydrogen peroxide, performic acid, peracetic acid, perbenzocic acid. Chromic acid or potassium permanganate, especially chromic acid and ozone, are used. The Oxidizing agent is used in stoichiometric amounts or in excess. In general the oxidation proceeds rapidly at room temperature; to better control the reaction you can however, higher or lower temperatures may be used. The oxidation will preferably in the presence of a solvent such as water, acetone, carbon tetrachloride. acetic acid or sulfuric acid. The choice of solvent and the reaction temperature is particular depends on the type of oxidizing agent used. When using chromic acid as an oxidizing agent in the presence of acetic acid, the oxidation is preferably with the two to carried out three times the stoichiometric amount of chromic acid at room temperature. Here is a Solution or a suspension of the 3 -) - pipcridinopropylindole derivative of the general formula III under Stir mixed with the oxidizing agent. Generally, the oxidation is within about 24 hours completed.

Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des .Vj'-Piperidinopropylindolderivats, z. B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.Even if ozone is used as the oxidizing agent, the reaction is preferably carried out at room temperature. Here, the ozone is stirred into the solution or suspension of the .Vj'-piperidinopropylindole derivative, z. B. in formic acid, acetic acid or carbon tetrachloride, initiated.

Die Oxydation der 3-}>-Pipcridinopropylindole zu den entsprechenden Acetylamino-y-piperidinobutyrophenonen ist ein chemisch eigenartiges und technisch fortschrittliches Verfahren. Es ist zwar bekannt, daß' man Indole an der Doppelbindung des Pjvrolringes oxydativ spalten kann. Die oxydative Spaltung von lndolverbindungcn, die in der Alkylseitenkette in der 3-Stellung eine tertiäre Aminogruppc, z. B. eine Piperidinogruppe, enthalten, ist jedoch bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Im Falle der Oxydation von N-substituierlcn Tetrahydro-//-earbolinen, wie sie in dem Reaktionsschema auf Seite I'!4 des Buches »The Chemistry of Indoles« von R. J. S u η d b e r g, Academic Press, New York London 1970, beschrieben ist, ist die Ausbeute so niedrig, daß die Bildung des Oxydationsproduktes kaum bestätigt werden kann. Es ist daher praktisch unmöglich, diese Umsetzung auf ein Technisches Verfahren zu übertragen.The oxidation of the 3 -}> - pipcridinopropylindoles to the corresponding acetylamino-y-piperidinobutyrophenones is a chemically peculiar and technically advanced process. It is known that ' one can oxidatively split indoles at the double bond of the pyrole ring. The oxidative cleavage of Indole compounds which have a tertiary amino group in the 3-position in the alkyl side chain, e.g. B. a piperidino group, included, but has not yet been described in the literature. In case of Oxidation of N-substituted tetrahydro-// -earbolines, as shown in the reaction scheme on page I '! 4 of the book "The Chemistry of Indoles" by R. J. S u η d b e r g, Academic Press, New York London 1970, the yield is so low that that the formation of the oxidation product can hardly be confirmed. It is therefore practically impossible to transfer this implementation to a technical process.

Wie aus dem Buch von R. L. A u g u s I i η e »Oxidation«, Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekkcr, Inc., New York, 1969, Vol. I, Seilen 92 bis 118 hervorgeht, sind Amine im allgemeinen gegenüber Oxydationsmitteln sehr instabil und unterliegen den verschiedensten Oxydalionsreaklionen. As from the book by R. L. Au g u s I i η e "Oxidation", Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekkcr, Inc., New York, 1969, Vol. I, ropes 92 to 118, amines are generally very unstable to oxidizing agents and are subject to a wide variety of oxydalionic reactions.

DasAcelylamino-y-piperidinobutyrophcnondcrivat der allgemeinen Formel la wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorhergehender Neutralisation des Reaktionsgemischcs extrahiert und durch Abdampfen des Extraktionsmiltels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch UmkristalliThe acelylamino-γ-piperidinobutyrophonic derivative of the general formula la is obtained from the reaction mixture, optionally after previous neutralization of the reaction mixture and isolated by evaporating the extraction medium. The The crude product is optionally obtained by recrystallization

sieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol. in üblicher Weise gereinigt. Die Hydrolyse der Acctylamino-y-piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I a zu den entsprechenden Amino-j'-piperidinobutyrophcnonderivaten der ullgemeinen Formel 1 b erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen. size from a suitable solvent such as ethanol or isopropanol. cleaned in the usual way. The hydrolysis of the acctylamino-y-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula I a to the corresponding amino-j'-piperidinobutyrophcnone derivatives of the general formula 1b takes place in a manner known per se under acidic or alkaline conditions.

Die Diazolierung der Amino-^-piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ib erfolgt in an sich üblicher Weise. Durch Behandlung der Diazoniumsalze mit Kupferpulver. Fluorborwasscrstoffsäure oder einem Metallsalz, wie Kupfer(I)-chlorid oder -bromid. Kaliumiodid oder Quecksilber-{II!-halogenid, erhält man die y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel 1. in der R1 ein Haiogenalom darstellt.The diazolation of the amino - ^ - piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula Ib takes place in a conventional manner. By treating the diazonium salts with copper powder. Hydrofluoric acid or a metal salt such as copper (I) chloride or bromide. Potassium iodide or mercury {II! Halide, the y-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula 1 are obtained in which R 1 is a halo analog.

Durch Behandeln der Diazoniumsalze mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unicrphosphorige Säure, alkalischer Formaldehyd oder Nalriumslannil, erhält man die Verbindungen derallgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt.By treating the diazonium salts with a reducing agent such as ethanol, phosphorus acid, alkaline formaldehyde or sodium lannil, the compounds of the general formula I in which R 1 represents a hydrogen atom are obtained.

Die Reduktion der l-[//-(3-lndolyl)-propionyl]-piperidinderivale der allgemeinen Formel Il /u den .Vj.-Pipcridinopropylindoldcrivaten der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise mit Reduktionsmitteln, wie Alkalimetallen in alkoholischen Lösungsmitteln, Metallhydriden, durch kaialytische Hydrierung mit Wasserstoff oder durch elektronische Reduktion.The reduction of the l - [// - (3-indolyl) propionyl] piperidine rivals of the general formula II / u the .Vj.-Pipcridinopropylindoldcrivaten of the general Formula III is preferably carried out with reducing agents, such as alkali metals in alcoholic solvents, Metal hydrides, by kaialytic hydrogenation with hydrogen or by electronic Reduction.

Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem komplexen Melallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid. Diisobutylaluminiumhydrid, Triisüpropy!aluminiumhydrid oder Borhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Athylmorpholin, vorgenommen.Preferably the reduction is carried out with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride. Diisobutyl aluminum hydride, triisupropy aluminum hydride or borohydride, in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or N-ethylmorpholine, performed.

Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß an komplexem Metallhydrid z. B. mit Wasser, einem Alkohol oder Äthylacelat zersetzt. Die Vcrbindung der allgemeinen Formel III wird isoliert und gegebenenfalls z. B. durch Umkristallisieren gereinigt.After completion of the reaction, the excess of complex metal hydride z. B. with water, decomposed by alcohol or ethyl acetate. The compound of the general formula III is isolated and possibly z. B. purified by recrystallization.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Haloaenatom, eine Amino- oder Acctylaminogruppe darstellt und R2 die vorstehende Bedeutung hat, sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen und ihres Salze sind wirksame Psychopharmaka, die in ähnlicher Weise wie Chlorpromazin, z. B. zur Behandlung von Unruhe-, Angst- und psychotischen Zuständen zur Krampf- oder Schmerzlinderung, verwendet werden können. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Ratten eine stärkere Wirkung als Chlorpromazin. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen eine stärkere Antiapomorphin- und Anlimethamphetamin-Wirkung als Chlorpromazin. Trotz ihrer hohen pharmakologischen Aktivität besitzen die Verbindungen jedoch kaum toxische Wirkung.The compounds of the general formula I in which R 1 represents a halo atom, an amino or acctylamino group and R 2 has the above meaning are new compounds. These compounds and their salts are potent psychotropic drugs that can be prepared in a manner similar to chlorpromazine, e.g. B. for the treatment of restlessness, anxiety and psychotic states for cramp or pain relief, can be used. Some of these compounds are more potent than chlorpromazine in rats. In addition, these compounds have a stronger anti-apomorphine and anti-methamphetamine effect than chlorpromazine. In spite of their high pharmacological activity, however, the compounds have hardly any toxic effects.

Dies geht aus folgenden Vcrgleichsvcrsuchen hervor.This is evident from the following comparison tests.

Folgende Verbindungen der Erfindung, nämlich j- - [4' - (2" - Oxo - I " - benzimidazolinyl) - piperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon (Verbindung A), )'-[4'-(p-ChIorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid (Verbindung B) und 7-[4'-(p-Chlorbcnzyl)-4'-hydroxypipcridino] - 2 - amino - 4 - fluorbulyrophenon - hydrochlorid (Verbindung C) werden mit Chlorproma/in (Verbindung D) an Ratten hinsichtlich ihrer Antiapomorphin-Wirkiing sowie hinsichtlich der Unterdriikkung der bedingten Fluchlrcuktion im SpringkastenThe following compounds of the invention, namely j- - [4 '- (2 "- Oxo - I" - benzimidazolinyl) - piperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone (Compound A),) '- [4' - (p-Chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone hydrochloride (Compound B) and 7- [4 '- (p-Chlorbcnzyl) -4'-hydroxypipcridino] - 2 - amino - 4 - fluorobulyrophenone hydrochloride (compound C) are combined with chlorproma / in (Compound D) on rats with regard to their antiapomorphin activity as well as with regard to the suppression of the conditional curse reduction in the jumping box

untersucht. Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt.examined. The acute toxicity was determined in mice.

Als Versuchstiere wurden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 190 bis 230 g bzw. männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 19 bis 23 g verwendet. Jede Versuchsgruppc bestand aus 10 Tieren. The test animals were male rats weighing 190 to 230 g and males, respectively Mice weighing 19 to 23 g were used. Each experimental group consisted of 10 animals.

Die Versuchsmethodik für den Antiapomorphintesl ist von P. A. J. J a η s s e η et al., Arzneimittclforschung, Bd. 10 (1960), Seiten 1003 bis 1005. und für den Springkasten-Test von P. A. J. Jansscn et al.. Arzneimittelforforschung, Bd. II (1961), Seilen 1037 bis 1043 beschrieben. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:The experimental methodology for the antiapomorphintesl is by P. A. J. J a η s s e η et al., Drug Research, Vol. 10 (1960), pages 1003 to 1005. and for the spring box test by P.A.J. Jansscn et al .. Arzneimittelforforschung, Vol. II (1961), ropes 1037 to 1043. The results are summarized in the following tables:

a) Antiapomorphintest (Rallen)a) Antiapomorphin test (Rallen)

b) Springkastcn-Tcstb) Springkastcn-Tcst

Verbindungconnection UV I IVUV I IV Relatives VerhältnisRelative ratio (A)(A) 109(K)109 (K) 6464 (B)(B) 32(K)32 (K) 1919th (C)(C) 3(KK)3 (KK) 1818th (D)(D) 170170 II.

Verbindungconnection Ims kg)Ims kg) Relatives
Wirkungsverhallnis
Relative
Effectiveness
(A)
(B)
(C)
(A)
(B)
(C)
0,37
1,3
1,2
0.37
1.3
1.2
14.05
4,0
4.3
May 14th
4.0
4.3
(D)(D) 5.25.2 11

b) Springkasten-Tesl (Ratten)b) Spring box Tesl (rats)

Verbindungconnection 1 IV (s. Ll
(mi! kg)
1 IV (see ll
(mi! kg)
Relatives
Wirkungsu'rhiillnis
Relative
Grant of effect
(A)(A) 0,110.11 5,55.5 (B)(B) 0,250.25 2,42.4 (C)(C) 0.200.20 3,03.0 (D)(D) 0,600.60 11

c) Akute Toxiziläl (Mäuse)c) Acute Toxiziläl (mice)

Verbindungconnection 1.1V (sei
Img kg)
1.1V (be
Img kg)
Relatives
Toxi/ilütsverhältnis
Relative
Toxicity ratio
(A)(A)
(B)(B)
(C)(C)
1200
800
600
1200
800
600
0,083
0,125
0,167
0.083
0.125
0.167
(D)(D) K)OK) O II.

Aus den vorstehenden Werten ergibt sich der therapeutische Index wie folgt:The therapeutic index results from the above values as follows:

a) Antiapomorphintesta) antiapomorphin test

Verbindungconnection \l\, ID511 \ l \, ID 511 Relatives VerbiillnisRelative discount (A)(A) 32403240 160160 (B)(B) 610610 3030th (C")(C ") 500500 2525th (Dl(Dl 2020th II.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

is B c i s ρ i c 1 1is B c i s ρ i c 1 1

A. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel II
A. Establishing a connection
of the general formula II

Eine Lösung von 5,0 g /M2-Methyl-3-indolyl)-propionsäurc und 2,5 g Triäthylamin in KK) ml Chloroform wird bei einer Temperatur von unter 0 C unter Rühren tropfenweise mit 2,7 g Chlorameisensäurcälhylestcr versetzt. Nach 15minutigem Rühren werden 4,7 g 4-Bcnzyl-4-hydroxypiperidin in mehreren Por-2s tioncn zugegeben. Nach 4stündigcm Rühren bei Raumtemperatur und I5stündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt gründlich mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das r-[/i-(2-Melhyl-3-indolyl)- \o propionyl]-4'-bcnzyl-4'-hydroxypipcridin vom Fp. 117 bis 119 C; Ausbeute 75,5% der Theorie.A solution of 5.0 g / M2-methyl-3-indolyl) propionic acid and 2.5 g triethylamine in KK) ml chloroform is added dropwise with 2.7 g chloroformic acid methyl ester at a temperature below 0 C with stirring. After stirring for 15 minutes, 4.7 g of 4-benzyl-4-hydroxypiperidine are added in several portions. After stirring for 4 hours at room temperature and standing for 15 hours, the reaction product is washed thoroughly with water and concentrated to dryness. After recrystallization from ethanol, the r - [/ i- (2-methyl-3-indolyl) - \ o propionyl] -4'-benzyl-4'-hydroxypipcridine of melting point 117 to 119 ° C is obtained; Yield 75.5% of theory.

B. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel III
B. Establishing a connection
of the general formula III

Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Äther wird unter Rühren und leichtem Rückflußsieden tropfenweise während einer Dauer von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g 1'-[//- (2 - Methyl-3-indolyl) - propionyl] -4' - benzyl-4'-hydroxypiperidin in 80 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend nach und nach mit 10 ml kaltem Wasser unter Kühlen mit Eis versetzt. DerA mixture of 2.0 g of lithium aluminum hydride and 50 ml of ether is stirred and gently Reflux dropwise over 30 minutes with a solution of 4.6 g 1 '- [// - (2 - methyl-3-indolyl) - propionyl] -4' - benzyl-4'-hydroxypiperidine added in 80 ml of tetrahydrofuran. When the addition is complete, the reaction mixture becomes heated under reflux with stirring for 4 hours and then gradually with 10 ml cold water mixed with ice while cooling. the

4s erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man das 2-Methyl-3 - [γ - (4' - benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - propyl]-indol vom Fp. 132 bis 134° C; Ausbeute 89,7% der TheorieThe precipitate obtained for 4s is filtered off, and the filtrate is concentrated to dryness. After recrystallization of the residue from benzene, 2-methyl-3 - [γ - (4 '- benzyl - 4' - hydroxypiperidino) propyl] indole with a melting point of 132 ° to 134 ° C. is obtained; Yield 89.7% of theory

C. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I a und I b
C. Establishing a connection
of the general formula I a and I b

In eine Lösung von 3,0 g 2-Methyl-3-[y-(4'-benzyl-4'-hydroxypiperidino)-propyl]-indol in 50 ml Essigsäure wird während einer Dauer von 30 Minuten ein Sauersloffstrom mit etwa 3% Ozongehalt eingeleitet, wobei die Temperatur auf 15 bis 20"C gehalten wird. Die so erhaltene Lösung wird mit 200 ml Wasser ho verdünnt und langsam mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Dabei entsteht eine ölige Schicht, die mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Einengen erhält man das j'-(4'-Bcn-6s zy'i ■4'-hydroxypipcridino)-2-acctaminobulyrophenon als viskose Flüssigkeit mit IR-Absorplionsmaxima bei 3430. 3250, 1680, 1650. 1520 und 13(K) cm '. Ausbeute (roh) 83,0% der Theorie.In a solution of 3.0 g of 2-methyl-3- [y- (4'-benzyl-4'-hydroxypiperidino) propyl] indole a stream of oxygen with about 3% ozone content is introduced into 50 ml of acetic acid over a period of 30 minutes, the temperature being kept at 15 to 20 "C. The solution thus obtained is diluted with 200 ml of water ho and slowly with sodium hydroxide solution up to alkaline reaction. This creates an oily layer that is extracted with chloroform. the The extract is washed with water and then dried. After concentration, one obtains the j '- (4'-Bcn-6s zy'i ■ 4'-hydroxypipcridino) -2-acctaminobulyrophenone as a viscous liquid with IR absorption maxima 3430, 3250, 1680, 1650, 1520 and 13 (K) cm '. yield (raw) 83.0% of theory.

Das y-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-acetaminobutyrephenon wird in 50 mlÄthanol gelöst und nach Zugabe von 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, langsam mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das >'-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon vom Fp. 123 bis 1240C; Ausbeute 80,0 der Theorie.The y- (4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino) -2-acetaminobutyrephenone is dissolved in 50 ml of ethanol and, after addition of 6 ml of concentrated hydrochloric acid, heated under reflux for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 100 ml of water, slowly mixed with sodium hydroxide solution until an alkaline reaction is achieved and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and concentrated to dryness. When the residue is recrystallized from ethanol, the>'-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino) -2-aminobutyrophenone of melting point 123 to 124 ° C. is obtained; Yield 80.0 of theory.

D. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I
D. Establishing a connection
of the general formula I.

tine gekühlte Lösung von 3,6 g y-(4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon in 35 ml 2n-Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von 0° C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,74 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren in einem Guß einer kalten Suspension von 1,5 g Kupfer(I)-chlorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten unter Eiskühlung, anschließend weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 55 bis 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Behandeln des Rückstandes mit methanolischer Salzsäure und anschließendem Umkristallisieren des fesen Rückstands aus Isopropanol erhält man das y-(4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino)-2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid vom Fp. 170 bis 175°C; Ausbeute 68,5% der Theorie.A cooled solution of 3.6 g of y- (4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino) -2-aminobutyrophenone in 35 ml of 2N hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 0.74 at a temperature below 0 ° C. while stirring g of sodium nitrite in 5 ml of water are added. The diazonium salt solution thus obtained is added in one pour, with vigorous stirring, to a cold suspension of 1.5 g of copper (I) chloride in 5 ml of concentrated hydrochloric acid. Then the mixture is for 30 minutes under ice-cooling, followed by stirring for further 2 hours at room temperature and then 1 hour at 55 to 60 0 C. After cooling, the reaction mixture is mixed with a base until it has an alkaline reaction and then extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried and concentrated. Treatment of the residue with methanolic hydrochloric acid and subsequent recrystallization of the solid residue from isopropanol gives y- (4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino) -2-chlorobutyrophenone hydrochloride with a melting point of 170 ° to 175 ° C .; Yield 68.5% of theory.

Nach den vorgenannten Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections were made according to the above procedures:

}-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon, Fp. 205 bis 2O7,5=C; Ausbeute 69,3% der Theorie;
'/' -[4'-(2"-Oxo-l "-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-amino-4-fiuorbutyrophenon, Fp. 231.5 bis 234'C; Ausbeute 76,8% der Theorie;
7-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-chlor-4-fluorbutyrophenon, Fp. 215 bis 223°C; Ausbeute 63,5% der Theorie;
-/ - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - acetamino-4-fluorbutyrophenon, IR-Absorption bei 1680. 1650, 1600 und 1525Cm"1 (karamelähnliche Substanz); Ausbeute (roh) 93,0% der Theorie;
} - [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone, m.p. 205 to 207.5 = C; Yield 69.3% of theory;
'/' - [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-amino-4-fluorobutyrophenone, m.p. 231.5 to 234'C; Yield 76.8% of theory;
7- [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-chloro-4-fluorobutyrophenone, m.p. 215-223 ° C; Yield 63.5% of theory;
- / - (4 '- Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - acetamino-4-fluorobutyrophenone, IR absorption at 1680, 1650, 1600 and 1525 cm " 1 (caramel-like substance); yield (raw) 93.0% of the Theory;

-, - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 145 bis 1500C (Zers.); Ausbeute 83,8% der Theorie; γ - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - chlor-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 160 bis 165°C {Zers.); Ausbeute 70,5% der Theorie.-, - (4 '- benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - amino-4-fluorobutyrophenone hydrochloride, m.p. 145 to 150 0 C (dec.);. Yield 83.8% of theory; γ - (4 '- Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - chloro-4-fluorobutyrophenone hydrochloride, m.p. 160 to 165 ° C {dec.); Yield 70.5% of theory.

Beispiel 2Example 2

A. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel Ib
A. Establishing a connection
of the general formula Ib

Eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-[y-(4'-p-chlorbenzyl - 4' - hydroxypiperidino) - propyl] - 6 - fluorindol (hergestellt gemäß Beispiel 1A und 1 B) in 20 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur unter 15"C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 120 ml Wasser eingegossen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Der Niederschlag wirdA solution of 2.0 g of 2-methyl-3- [y- (4'-p -chlorobenzyl - 4 '- hydroxypiperidino) - propyl] - 6 - fluoroindole (prepared according to example 1A and 1B) in 20 ml Acetic acid is used at a temperature below 15 "C A solution of 1.7 g of chromic anhydride in 3 ml of water is added dropwise with stirring. To After stirring for 15 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into 120 ml of water. The The mixture obtained in this way is mixed with sodium hydroxide solution until an alkaline reaction occurs. The precipitation will

ίο über einen Büchner-Trichter abgesaugt und 3mal mit jeweils 40 ml warmem Chloroform gewaschen. Das gesammelte Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das )'-[4'-(p-ChIorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-2-acetamino-4-fiuorbutyrophenon in einer Ausbeute von 95,0% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 105 bis 108r'C. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1C zu dem y-[4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon hydrolysiert; Ausbeute 86,5% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 155 bis 1600C.ίο Sucked off through a Buchner funnel and washed 3 times with 40 ml of warm chloroform each time. The collected filtrate is washed with water and concentrated to dryness. When the residue is recrystallized from aqueous acetone, the) '- [4' - (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone is obtained in a yield of 95.0% of theory. The hydrochloride melts at 105 to 108 r'C . This compound is hydrolyzed according to Example 1C to the y- [4 '- (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -2-amino-4-fluorobutyrophenone; Yield 86.5% of theory. The hydrochloride melts at 155 to 160 0 C.

B. Herstellung einer Verbindung
2. der allgemeinen Formel I
B. Establishing a connection
2 . of the general formula I.

Eine Lösung von 3,5 g y-[4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino] - 2 - amino - 4 - fluorbutyrophenon in 100 ml 1 η-Salzsäure wird bei einer Temperatur unter OC unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren in 40 ml kalte 50prozentige wäßrige unterphosphorige Säure eingegossen. Nach weiterem 2stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das γ- [4'- (p-Chlcrbenzyl)-4'- hydroxypiperidino] -4- fluorbutyrophenon in einer Ausbeute von 78,0% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 bisA solution of 3.5 g of y- [4 '- (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] - 2 - amino - 4 - fluorobutyrophenone in 100 ml of 1 η-hydrochloric acid is added dropwise at a temperature below OC while stirring with a A solution of 0.7 g of sodium nitrite in 5 ml of water is added. The diazonium salt solution thus obtained is poured into 40 ml of cold 50 percent aqueous hypophosphorous acid with vigorous stirring. After stirring for a further 2 hours while cooling with ice, the reaction mixture obtained is stored in a refrigerator for 15 hours. The cold reaction mixture is mixed with sodium hydroxide solution until it has an alkaline reaction and then extracted with chloroform. The extract is washed with water and concentrated to dryness. When the crystalline residue is recrystallized from aqueous acetone, the γ- [4'- (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -4-fluorobutyrophenone is obtained in a yield of 78.0% of theory. The hydrochloride melts at 194 bis

45 200°C. Nach den vorgenannten Verfahren 2A und 2 B wurden folgende Verbindungen hergestellt:45 200 ° C. According to the aforementioned procedures 2A and 2B the following connections were established:

y-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon; bei der Umkristallisation aus Äthanol kristallisiert die Verbindung mit 1 Mol Äthanol, Fp. 102 bis 104,50C (Zers.); Ausbeute 70,5% der Theorie;
γ - [A' - (2" - Oxo - 1" - benzimidazolinyl) - piperidino]-2-amino-5-fluorbutyrophenon, Fp. 183 bis 183,5°C; Ausbeute 85,0% der Theorie;
y - [4' - (2" - Oxo -V- benzimidazolinyl) - piperidino]-3-fluorbutyrophenon, Fp. 163,5 bis 164,5° C; Ausbeute 70,0% der Theorie;
γ - [4' - Hydroxy-4' - (p - methylbenzyl) - piperidino]-4-fluorbutyrophenon, Fp. 900C; Ausbeute 80,0% der Theorie;
y- [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-acetamino-5-fluorobutyrophenone; The compound crystallizes in the recrystallization from ethanol with 1 mole of ethanol, mp 102 to 104.5 0 C. (dec.); Yield 70.5% of theory;
γ - [A ' - (2 "- Oxo - 1" - benzimidazolinyl) - piperidino] -2-amino-5-fluorobutyrophenone, mp 183-183.5 ° C; Yield 85.0% of theory;
y - [4 '- (2 "- Oxo -V- benzimidazolinyl) -piperidino] -3-fluorobutyrophenone, melting point 163.5 to 164.5 ° C.; yield 70.0% of theory;
γ - [4 '- hydroxy-4' - (p - methylbenzyl) - piperidino] -4-fluorobutyrophenone, mp 90 0 C;. Yield 80.0% of theory;

γ - [4' - Hydroxy - 4' - (ρ - methoxybenzyl) - piperidino]-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 175° C; Ausbeute 70,0% der Theorie. γ - [4 '- hydroxy - 4' - (ρ - methoxybenzyl) - piperidino] -4-fluorobutyrophenone hydrochloride, m.p. 175 ° C; Yield 70.0% of theory.

5555

6060

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von y-Piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel I1. Process for the preparation of γ-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula I. CO-CH1 -CH1-CH7-ZCO-CH 1 -CH 1 -CH 7 -Z (D(D in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino- oder Acetylaminogruppe, R- ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Z eine Gruppe der allgemeinen Formelin which R 1 is a hydrogen or halogen atom, an amino or acetylamino group, R is a hydrogen or halogen atom and Z is a group of the general formula — N- N in der R„ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit I bis 4 Kohlenwasscrstoffatomen darstellt, oder eine Gruppe der Formel .>>in which R "is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 hydrocarbon atoms represents, or a group of the formula. >> -N-N >—N> —N NIINII bedeutet, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-[/>-(3-lndolyl)-propionyij-piperidindcrivat der allgemeinen Formel Ilmeans, and their salts with acids, characterized in that a l - [/> - (3-indolyl) -propionyij-piperidine derivative of the general formula II CH1CH2COZCH 1 CH 2 COZ cn,cn, (II)(II) in der R2 und Z die vorstehende Bedeutung haben, zu einem .Vj-Piperidinopropylindolderivat der allgemeinen Formel IIIin which R 2 and Z have the above meaning, to a .Vj-piperidinopropylindole derivative of the general formula III oxydiert, gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindimg der allgemeinen Formel I a zu einem Amino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allggemeinen Formel Iboxidized, if desired, the compound thus obtained of the general formula I a to an amino-y-piperidinobutyrophenone derivative of the general Formula Ib
DE19712113254 1970-03-20 1971-03-19 Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives Expired DE2113254C3 (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00124522A US3799932A (en) 1970-03-20 1971-03-15 Gamma-piperidinobutyrophenones
CH944874A CH559177A5 (en) 1970-03-20 1971-03-18
CH944774A CH559724A5 (en) 1970-03-20 1971-03-18
CH398771A CH554861A (en) 1970-03-20 1971-03-18 PROCESS FOR THE PREPARATION OF (GAMMA) -PIPERIDINOBUTYROPHENONE DERIVATIVES.
SE7103639A SE394671B (en) 1970-03-20 1971-03-19 METHOD OF PREPARING OLD PIPERIDINOBUTYROFENONE COMPOUNDS
NL7103722A NL7103722A (en) 1970-03-20 1971-03-19
DE2166381A DE2166381C3 (en) 1970-03-20 1971-03-19 γ-Piperidinobutyrophenone derivatives, process for their production and medicinal products
CA108,246A CA975779A (en) 1970-03-20 1971-03-19 .gamma.-PIPERIDINOBUTYROPHENONES
DE19712113254 DE2113254C3 (en) 1970-03-20 1971-03-19 Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives
BE764537A BE764537A (en) 1970-03-20 1971-03-19 GAMMA-PIPERIDINO-BUTYROPHENONES
FR7109952A FR2085728B1 (en) 1970-03-20 1971-03-22
GB2453871*A GB1301431A (en) 1970-03-20 1971-04-19
FR7229835A FR2196153B2 (en) 1970-03-20 1972-08-21
CA186,540A CA993444A (en) 1970-03-20 1973-11-23 .alpha. PIPERIDINOBUTYROPHENONES
CA243,612A CA993875A (en) 1970-03-20 1976-01-15 .alpha.-PIPERIDINOBUTYROPHENONES

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2372470 1970-03-20
JP2372470 1970-03-20
JP4430470 1970-05-22
JP4430470A JPS5019553B1 (en) 1970-05-22 1970-05-22
JP4666970 1970-05-29
JP4666970 1970-05-29
JP4667070 1970-05-29
JP4697070 1970-05-30
JP4677370A JPS5426551B1 (en) 1970-05-30 1970-05-30
JP4677070 1970-05-30
JP4697070 1970-05-30
JP4677370 1970-05-30
JP4893070 1970-06-06
NL7103722A NL7103722A (en) 1970-03-20 1971-03-19
BE764537A BE764537A (en) 1970-03-20 1971-03-19 GAMMA-PIPERIDINO-BUTYROPHENONES
DE19712113254 DE2113254C3 (en) 1970-03-20 1971-03-19 Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives
FR7109952A FR2085728B1 (en) 1970-03-20 1971-03-22
GB2453871 1971-04-19
FR7229835A FR2196153B2 (en) 1970-03-20 1972-08-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2113254A1 DE2113254A1 (en) 1971-10-07
DE2113254B2 DE2113254B2 (en) 1977-06-08
DE2113254C3 true DE2113254C3 (en) 1978-01-26

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0240868A2 (en) Process for the preparation of 1-desoxynojirimycine and of its N-derivatives
DE2166381C3 (en) γ-Piperidinobutyrophenone derivatives, process for their production and medicinal products
DE1795841C3 (en) H2'-chloro) -benzyl-2-di-sec.-butylamino-acetyl-pyrrole, its salts and process for their preparation
DD142713A1 (en) PROCESS FOR PREPARING LYSERGOL DERIVATIVES
DE1670574A1 (en) Process for the production of new N-aromatically substituted acid amides II
DE2252612A1 (en) DERIVATIVES OF 1-OXA-3,8-DIAZA-SPIRO (4,5) -DECANE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE2229223C3 (en) 2-Nitro-S-imidazole derivatives and processes for their preparation
DE2113254C3 (en) Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives
DE2110534C3 (en) γ-Piperazinobutyrophenone derivatives, process for their production and medicinal preparations
DE1242605B (en) Process for the preparation of anticholinergic esters of dibenzo- [a, d] -cycloheptane-5-carboxylic acid
DE2412323C3 (en) 1,2-Diphenyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE2218190C3 (en)
DE1695667A1 (en) New pyrrole derivatives, their production and their use
DE2065311C3 (en) v- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-amino-4fluorobutyrophenones, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
DE2065707C3 (en) Gama-piperidino-2-halobutyrophenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals
DE1620206C (en) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
AT276383B (en) Process for the preparation of new phenylisoindole derivatives and their salts
AT228211B (en) Process for the production of new phenothiazine derivatives, as well as acid addition salts and quaternary salts of these phenothiazine derivatives
AT256845B (en) Process for the preparation of new heterocyclic compounds
AT228793B (en) Process for the preparation of new iminodibenzyl derivatives
AT210435B (en) Process for the production of new ferrocene derivatives
DE963519C (en) Process for the preparation of N, N'-dibenzyl-ethylenediamine
DE2642598A1 (en) NEW ISOINDOLINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND COMPOSITIONS THEREOF
DE1131693B (en) Process for the preparation of 18ª‰-acetoxy-17ª‡-methoxy-16ª‰-methoxycarbonyl-2,3-seco-3-oxo-20ª‡-yohimbanes
DE2922799A1 (en) NEW INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PRODUCTION OF DIAROMATIC O- (AMINOALKYL) OXIMES