DE2113254C3 - Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives - Google Patents
Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivativesInfo
- Publication number
- DE2113254C3 DE2113254C3 DE19712113254 DE2113254A DE2113254C3 DE 2113254 C3 DE2113254 C3 DE 2113254C3 DE 19712113254 DE19712113254 DE 19712113254 DE 2113254 A DE2113254 A DE 2113254A DE 2113254 C3 DE2113254 C3 DE 2113254C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- yield
- theory
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 3-indolyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- WLTFPYVGECWXFO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CCCN1CCCCC1 WLTFPYVGECWXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTMYMFOCUMQABI-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CCN1CCCCC1 Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(N)CCN1CCCCC1 GTMYMFOCUMQABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M Copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N Hypophosphorous acid Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002965 rope Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBZRMAAZCVYPI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,1-benzoxathiin-4-one Chemical compound C1=CC=C2SC(C)OC(=O)C2=C1 HFBZRMAAZCVYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDMWELBBVDCOX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4-[4-hydroxy-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1(O)CCN(C(F)CCC(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 XKDMWELBBVDCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N Aluminium hydride Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N Benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002130 Benzoin Drugs 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000014277 Clidemia hirta Nutrition 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M Copper(I) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N Glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007119 Malus pumila Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N Methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- CTKKSXZADVOXHE-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CCC(C(=O)C1=CC=CC=C1)NC(C)=O Chemical class N1(CCCCC1)CCC(C(=O)C1=CC=CC=C1)NC(C)=O CTKKSXZADVOXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N Rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M Sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008975 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N borohydride Chemical compound [BH4-] CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- KYRUBSWVBPYWEF-UHFFFAOYSA-N copper;iron;sulfane;tin Chemical compound S.S.S.S.[Fe].[Cu].[Cu].[Sn] KYRUBSWVBPYWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-O tetrafluoroboric acid Chemical compound [H+].F[B-](F)(F)F ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
Description
CH2CH2CH2ZCH 2 CH 2 CH 2 Z
r Lr L
N
HN
H
(III)(III)
in der R2 und Z uie vorgenannte Bedeutung haben, reduziert, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III zu einem Aeetylamino-j-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel I ain which R 2 and Z uie have the aforementioned meaning, the compound of the general formula III thus obtained is reduced to an acetylamino-1-piperidinobutyrophenone derivative of the general formula I a
COCH2CH2CH2-ZCOCH 2 CH 2 CH 2 -Z
(Ib)(Ib)
NH,NH,
in der R2 und Z die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert, gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I b diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, sowie gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.in which R 2 and Z have the above meanings, hydrolyzed, if desired the compound of the general formula I b is diazotized and the diazonium salt thus obtained is converted into a compound of the general formula I in which R 1 is a hydrogen or halogen atom, and if desired the compound thus obtained is converted into a salt with an acid.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Reduktion des 1-[//-(3-Indolyl)-propionyl]-piperidinderivats der allgemeinen Formel Il ein komplexes Metallhydrid verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that for the reduction of the 1 - [// - (3-indolyl) propionyl] piperidine derivative of the general formula II a complex metal hydride is used.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tür die Oxydation des 3-y-Pipcridinopropylindolderivals der allgemeinen Formel III Chromsäure oder Ozon verwendet.3. The method according to claim 1, characterized in that one door the oxidation of the 3-y-Pipcridinopropylindolderivals of the general formula III chromic acid or ozone is used.
4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumsalzes des Amino-j-pcperidinobulyrophenonderivats der allgemeinen Formel Ib, in Gegenwart von Äthanol, unterphosphoriger Säure, alkalischem Formaldehyd oder Natriumstannit, durchführt.4. The method according to claim I, characterized in that one carries out the reaction of the diazonium salt of the amino-j-pcperidinobulyrophenone derivative of the general formula Ib, in the presence of ethanol, hypophosphorous acid, alkaline Formaldehyde or sodium stannite.
5. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Diazoniumsalze* des Amino-y-pipcridinobutyrophenonderivats der allgemeinen Formel Ib in Gegenwart eines Kupfer(I)-halogenids, Quecksilbcr(II)-halogenids, Kaliumhalogcnids, Kupferpiilver oder Fluorborwasserstoffsäurc durchführt.5. The method according to claim I, characterized in that the implementation of the diazonium salts * of the amino-y-pipcridinobutyrophenone derivative of the general formula Ib in the presence of a copper (I) halide, mercury (II) halide, Potassium halide, copper powder or fluoroboric acid.
COCH7CH1CH, ZCOCH 7 CH 1 CH, Z
N (OCH,
IlSTILL,
Il
(Ia)(Ia)
in der R2 und Z die vorgenannte Bedeutung haben. Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.in which R 2 and Z have the aforementioned meaning. The invention relates to the subject matter characterized in the claims.
Das wichtigste Merkmal des Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Aectylamino-substituierten j'-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ia durch Oxydation der 3-j'-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel III. Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel la lassen sieh dann gewünschtenfalls durch Hydrolyse und weiter durch Diazoticrung und Zersetzung der Diazoniumsalze y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I herstellen, in der R1 eine Aminogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatoiii bedeutet.The most important feature of the process lies in the preparation of the γ'-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula Ia which are N-aectylamino-substituted in the o-position by oxidation of the 3-j'-piperidinopropylindole derivatives of the general formula III. Starting from the compounds of the general formula Ia, if desired, y-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula I in which R 1 is an amino group or a hydrogen or halogen atom can be prepared by hydrolysis and further by diazotization and decomposition of the diazonium salts.
Zur Herstellung der Säurcaddilionssalze kommen organische und anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure. Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Ivssig-, Propion-, Oxal-, Citronen-,Organic and inorganic acids such as chlorine, Hydrobromic or rhodanic acid. Sulfur, phosphorus, nitric, Ivssig, propion, oxal, lemon,
i>5 Äpfel-, Wein-, l-'umar-. Malein-. Bernstein-, Cilykol-, Benzoe-. Zinn-, p-Aininosalicyl-, Salicyl-, Methansulfon-, p-Toliiolsulfon-, Ascorbin-, Milch- oder Mandelsäure in I'raec.i> 5 apples, wine, l-'umar-. Malein-. Amber, Cilycol, Benzoin. Tin, p-amino salicylic, salicylic, methanesulphone, p-Toliolsulfonic, ascorbic, lactic or mandelic acid in I'raec.
Beispiele für Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodalome.Examples of halogen atoms in the compounds of the general formula I are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
Für die oxydative Spaltung der 3-i-Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen Formel 111 oder deren Salze werden vorzugsweise Ozon, Wasserstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzocsäure. Chromsäure oder Kaliunipermanganat, insbesondere Chromsäure und Ozon, verwendet. Das Oxydationsmittel wird in stöchiomelrischcn Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch; zur besseren Beherrschung der Reaktion können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure oder Schwefelsäure vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur ist insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zwei- bis dreifachen stöehiomctrischcn Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des 3-)-Pipcridinopropylindolderivats der allgemeinen Formel III unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.For the oxidative cleavage of the 3-i-piperidinopropylindole derivatives of the general formula III or their salts are preferably ozone, hydrogen peroxide, performic acid, peracetic acid, perbenzocic acid. Chromic acid or potassium permanganate, especially chromic acid and ozone, are used. The Oxidizing agent is used in stoichiometric amounts or in excess. In general the oxidation proceeds rapidly at room temperature; to better control the reaction you can however, higher or lower temperatures may be used. The oxidation will preferably in the presence of a solvent such as water, acetone, carbon tetrachloride. acetic acid or sulfuric acid. The choice of solvent and the reaction temperature is particular depends on the type of oxidizing agent used. When using chromic acid as an oxidizing agent in the presence of acetic acid, the oxidation is preferably with the two to carried out three times the stoichiometric amount of chromic acid at room temperature. Here is a Solution or a suspension of the 3 -) - pipcridinopropylindole derivative of the general formula III under Stir mixed with the oxidizing agent. Generally, the oxidation is within about 24 hours completed.
Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des .Vj'-Piperidinopropylindolderivats, z. B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, eingeleitet.Even if ozone is used as the oxidizing agent, the reaction is preferably carried out at room temperature. Here, the ozone is stirred into the solution or suspension of the .Vj'-piperidinopropylindole derivative, z. B. in formic acid, acetic acid or carbon tetrachloride, initiated.
Die Oxydation der 3-}>-Pipcridinopropylindole zu den entsprechenden Acetylamino-y-piperidinobutyrophenonen ist ein chemisch eigenartiges und technisch fortschrittliches Verfahren. Es ist zwar bekannt, daß' man Indole an der Doppelbindung des Pjvrolringes oxydativ spalten kann. Die oxydative Spaltung von lndolverbindungcn, die in der Alkylseitenkette in der 3-Stellung eine tertiäre Aminogruppc, z. B. eine Piperidinogruppe, enthalten, ist jedoch bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Im Falle der Oxydation von N-substituierlcn Tetrahydro-//-earbolinen, wie sie in dem Reaktionsschema auf Seite I'!4 des Buches »The Chemistry of Indoles« von R. J. S u η d b e r g, Academic Press, New York London 1970, beschrieben ist, ist die Ausbeute so niedrig, daß die Bildung des Oxydationsproduktes kaum bestätigt werden kann. Es ist daher praktisch unmöglich, diese Umsetzung auf ein Technisches Verfahren zu übertragen.The oxidation of the 3 -}> - pipcridinopropylindoles to the corresponding acetylamino-y-piperidinobutyrophenones is a chemically peculiar and technically advanced process. It is known that ' one can oxidatively split indoles at the double bond of the pyrole ring. The oxidative cleavage of Indole compounds which have a tertiary amino group in the 3-position in the alkyl side chain, e.g. B. a piperidino group, included, but has not yet been described in the literature. In case of Oxidation of N-substituted tetrahydro-// -earbolines, as shown in the reaction scheme on page I '! 4 of the book "The Chemistry of Indoles" by R. J. S u η d b e r g, Academic Press, New York London 1970, the yield is so low that that the formation of the oxidation product can hardly be confirmed. It is therefore practically impossible to transfer this implementation to a technical process.
Wie aus dem Buch von R. L. A u g u s I i η e »Oxidation«, Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekkcr, Inc., New York, 1969, Vol. I, Seilen 92 bis 118 hervorgeht, sind Amine im allgemeinen gegenüber Oxydationsmitteln sehr instabil und unterliegen den verschiedensten Oxydalionsreaklionen. As from the book by R. L. Au g u s I i η e "Oxidation", Techniques and Applications in Organic Synthesis, Marcel Dekkcr, Inc., New York, 1969, Vol. I, ropes 92 to 118, amines are generally very unstable to oxidizing agents and are subject to a wide variety of oxydalionic reactions.
DasAcelylamino-y-piperidinobutyrophcnondcrivat der allgemeinen Formel la wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorhergehender Neutralisation des Reaktionsgemischcs extrahiert und durch Abdampfen des Extraktionsmiltels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch UmkristalliThe acelylamino-γ-piperidinobutyrophonic derivative of the general formula la is obtained from the reaction mixture, optionally after previous neutralization of the reaction mixture and isolated by evaporating the extraction medium. The The crude product is optionally obtained by recrystallization
sieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol. in üblicher Weise gereinigt. Die Hydrolyse der Acctylamino-y-piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel I a zu den entsprechenden Amino-j'-piperidinobutyrophcnonderivaten der ullgemeinen Formel 1 b erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen. size from a suitable solvent such as ethanol or isopropanol. cleaned in the usual way. The hydrolysis of the acctylamino-y-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula I a to the corresponding amino-j'-piperidinobutyrophcnone derivatives of the general formula 1b takes place in a manner known per se under acidic or alkaline conditions.
Die Diazolierung der Amino-^-piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel Ib erfolgt in an sich üblicher Weise. Durch Behandlung der Diazoniumsalze mit Kupferpulver. Fluorborwasscrstoffsäure oder einem Metallsalz, wie Kupfer(I)-chlorid oder -bromid. Kaliumiodid oder Quecksilber-{II!-halogenid, erhält man die y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel 1. in der R1 ein Haiogenalom darstellt.The diazolation of the amino - ^ - piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula Ib takes place in a conventional manner. By treating the diazonium salts with copper powder. Hydrofluoric acid or a metal salt such as copper (I) chloride or bromide. Potassium iodide or mercury {II! Halide, the y-piperidinobutyrophenone derivatives of the general formula 1 are obtained in which R 1 is a halo analog.
Durch Behandeln der Diazoniumsalze mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unicrphosphorige Säure, alkalischer Formaldehyd oder Nalriumslannil, erhält man die Verbindungen derallgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt.By treating the diazonium salts with a reducing agent such as ethanol, phosphorus acid, alkaline formaldehyde or sodium lannil, the compounds of the general formula I in which R 1 represents a hydrogen atom are obtained.
Die Reduktion der l-[//-(3-lndolyl)-propionyl]-piperidinderivale der allgemeinen Formel Il /u den .Vj.-Pipcridinopropylindoldcrivaten der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise mit Reduktionsmitteln, wie Alkalimetallen in alkoholischen Lösungsmitteln, Metallhydriden, durch kaialytische Hydrierung mit Wasserstoff oder durch elektronische Reduktion.The reduction of the l - [// - (3-indolyl) propionyl] piperidine rivals of the general formula II / u the .Vj.-Pipcridinopropylindoldcrivaten of the general Formula III is preferably carried out with reducing agents, such as alkali metals in alcoholic solvents, Metal hydrides, by kaialytic hydrogenation with hydrogen or by electronic Reduction.
Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem komplexen Melallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid. Diisobutylaluminiumhydrid, Triisüpropy!aluminiumhydrid oder Borhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Athylmorpholin, vorgenommen.Preferably the reduction is carried out with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride. Diisobutyl aluminum hydride, triisupropy aluminum hydride or borohydride, in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane or N-ethylmorpholine, performed.
Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß an komplexem Metallhydrid z. B. mit Wasser, einem Alkohol oder Äthylacelat zersetzt. Die Vcrbindung der allgemeinen Formel III wird isoliert und gegebenenfalls z. B. durch Umkristallisieren gereinigt.After completion of the reaction, the excess of complex metal hydride z. B. with water, decomposed by alcohol or ethyl acetate. The compound of the general formula III is isolated and possibly z. B. purified by recrystallization.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Haloaenatom, eine Amino- oder Acctylaminogruppe darstellt und R2 die vorstehende Bedeutung hat, sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen und ihres Salze sind wirksame Psychopharmaka, die in ähnlicher Weise wie Chlorpromazin, z. B. zur Behandlung von Unruhe-, Angst- und psychotischen Zuständen zur Krampf- oder Schmerzlinderung, verwendet werden können. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Ratten eine stärkere Wirkung als Chlorpromazin. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen eine stärkere Antiapomorphin- und Anlimethamphetamin-Wirkung als Chlorpromazin. Trotz ihrer hohen pharmakologischen Aktivität besitzen die Verbindungen jedoch kaum toxische Wirkung.The compounds of the general formula I in which R 1 represents a halo atom, an amino or acctylamino group and R 2 has the above meaning are new compounds. These compounds and their salts are potent psychotropic drugs that can be prepared in a manner similar to chlorpromazine, e.g. B. for the treatment of restlessness, anxiety and psychotic states for cramp or pain relief, can be used. Some of these compounds are more potent than chlorpromazine in rats. In addition, these compounds have a stronger anti-apomorphine and anti-methamphetamine effect than chlorpromazine. In spite of their high pharmacological activity, however, the compounds have hardly any toxic effects.
Dies geht aus folgenden Vcrgleichsvcrsuchen hervor.This is evident from the following comparison tests.
Folgende Verbindungen der Erfindung, nämlich j- - [4' - (2" - Oxo - I " - benzimidazolinyl) - piperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon (Verbindung A), )'-[4'-(p-ChIorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid (Verbindung B) und 7-[4'-(p-Chlorbcnzyl)-4'-hydroxypipcridino] - 2 - amino - 4 - fluorbulyrophenon - hydrochlorid (Verbindung C) werden mit Chlorproma/in (Verbindung D) an Ratten hinsichtlich ihrer Antiapomorphin-Wirkiing sowie hinsichtlich der Unterdriikkung der bedingten Fluchlrcuktion im SpringkastenThe following compounds of the invention, namely j- - [4 '- (2 "- Oxo - I" - benzimidazolinyl) - piperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone (Compound A),) '- [4' - (p-Chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone hydrochloride (Compound B) and 7- [4 '- (p-Chlorbcnzyl) -4'-hydroxypipcridino] - 2 - amino - 4 - fluorobulyrophenone hydrochloride (compound C) are combined with chlorproma / in (Compound D) on rats with regard to their antiapomorphin activity as well as with regard to the suppression of the conditional curse reduction in the jumping box
untersucht. Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt.examined. The acute toxicity was determined in mice.
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 190 bis 230 g bzw. männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 19 bis 23 g verwendet. Jede Versuchsgruppc bestand aus 10 Tieren. The test animals were male rats weighing 190 to 230 g and males, respectively Mice weighing 19 to 23 g were used. Each experimental group consisted of 10 animals.
Die Versuchsmethodik für den Antiapomorphintesl ist von P. A. J. J a η s s e η et al., Arzneimittclforschung, Bd. 10 (1960), Seiten 1003 bis 1005. und für den Springkasten-Test von P. A. J. Jansscn et al.. Arzneimittelforforschung, Bd. II (1961), Seilen 1037 bis 1043 beschrieben. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt:The experimental methodology for the antiapomorphintesl is by P. A. J. J a η s s e η et al., Drug Research, Vol. 10 (1960), pages 1003 to 1005. and for the spring box test by P.A.J. Jansscn et al .. Arzneimittelforforschung, Vol. II (1961), ropes 1037 to 1043. The results are summarized in the following tables:
a) Antiapomorphintest (Rallen)a) Antiapomorphin test (Rallen)
b) Springkastcn-Tcstb) Springkastcn-Tcst
WirkungsverhallnisRelative
Effectiveness
(B)
(C)(A)
(B)
(C)
1,3
1,20.37
1.3
1.2
4,0
4.3May 14th
4.0
4.3
b) Springkasten-Tesl (Ratten)b) Spring box Tesl (rats)
(mi! kg)1 IV (see ll
(mi! kg)
Wirkungsu'rhiillnisRelative
Grant of effect
c) Akute Toxiziläl (Mäuse)c) Acute Toxiziläl (mice)
Img kg)1.1V (be
Img kg)
Toxi/ilütsverhältnisRelative
Toxicity ratio
(B)(B)
(C)(C)
800
6001200
800
600
0,125
0,1670.083
0.125
0.167
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich der therapeutische Index wie folgt:The therapeutic index results from the above values as follows:
a) Antiapomorphintesta) antiapomorphin test
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
is B c i s ρ i c 1 1is B c i s ρ i c 1 1
A. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel IIA. Establishing a connection
of the general formula II
Eine Lösung von 5,0 g /M2-Methyl-3-indolyl)-propionsäurc und 2,5 g Triäthylamin in KK) ml Chloroform wird bei einer Temperatur von unter 0 C unter Rühren tropfenweise mit 2,7 g Chlorameisensäurcälhylestcr versetzt. Nach 15minutigem Rühren werden 4,7 g 4-Bcnzyl-4-hydroxypiperidin in mehreren Por-2s tioncn zugegeben. Nach 4stündigcm Rühren bei Raumtemperatur und I5stündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt gründlich mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das r-[/i-(2-Melhyl-3-indolyl)- \o propionyl]-4'-bcnzyl-4'-hydroxypipcridin vom Fp. 117 bis 119 C; Ausbeute 75,5% der Theorie.A solution of 5.0 g / M2-methyl-3-indolyl) propionic acid and 2.5 g triethylamine in KK) ml chloroform is added dropwise with 2.7 g chloroformic acid methyl ester at a temperature below 0 C with stirring. After stirring for 15 minutes, 4.7 g of 4-benzyl-4-hydroxypiperidine are added in several portions. After stirring for 4 hours at room temperature and standing for 15 hours, the reaction product is washed thoroughly with water and concentrated to dryness. After recrystallization from ethanol, the r - [/ i- (2-methyl-3-indolyl) - \ o propionyl] -4'-benzyl-4'-hydroxypipcridine of melting point 117 to 119 ° C is obtained; Yield 75.5% of theory.
B. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel IIIB. Establishing a connection
of the general formula III
Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Äther wird unter Rühren und leichtem Rückflußsieden tropfenweise während einer Dauer von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g 1'-[//- (2 - Methyl-3-indolyl) - propionyl] -4' - benzyl-4'-hydroxypiperidin in 80 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend nach und nach mit 10 ml kaltem Wasser unter Kühlen mit Eis versetzt. DerA mixture of 2.0 g of lithium aluminum hydride and 50 ml of ether is stirred and gently Reflux dropwise over 30 minutes with a solution of 4.6 g 1 '- [// - (2 - methyl-3-indolyl) - propionyl] -4' - benzyl-4'-hydroxypiperidine added in 80 ml of tetrahydrofuran. When the addition is complete, the reaction mixture becomes heated under reflux with stirring for 4 hours and then gradually with 10 ml cold water mixed with ice while cooling. the
4s erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man das 2-Methyl-3 - [γ - (4' - benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - propyl]-indol vom Fp. 132 bis 134° C; Ausbeute 89,7% der TheorieThe precipitate obtained for 4s is filtered off, and the filtrate is concentrated to dryness. After recrystallization of the residue from benzene, 2-methyl-3 - [γ - (4 '- benzyl - 4' - hydroxypiperidino) propyl] indole with a melting point of 132 ° to 134 ° C. is obtained; Yield 89.7% of theory
C. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I a und I bC. Establishing a connection
of the general formula I a and I b
In eine Lösung von 3,0 g 2-Methyl-3-[y-(4'-benzyl-4'-hydroxypiperidino)-propyl]-indol in 50 ml Essigsäure wird während einer Dauer von 30 Minuten ein Sauersloffstrom mit etwa 3% Ozongehalt eingeleitet, wobei die Temperatur auf 15 bis 20"C gehalten wird. Die so erhaltene Lösung wird mit 200 ml Wasser ho verdünnt und langsam mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Dabei entsteht eine ölige Schicht, die mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Einengen erhält man das j'-(4'-Bcn-6s zy'i ■4'-hydroxypipcridino)-2-acctaminobulyrophenon als viskose Flüssigkeit mit IR-Absorplionsmaxima bei 3430. 3250, 1680, 1650. 1520 und 13(K) cm '. Ausbeute (roh) 83,0% der Theorie.In a solution of 3.0 g of 2-methyl-3- [y- (4'-benzyl-4'-hydroxypiperidino) propyl] indole a stream of oxygen with about 3% ozone content is introduced into 50 ml of acetic acid over a period of 30 minutes, the temperature being kept at 15 to 20 "C. The solution thus obtained is diluted with 200 ml of water ho and slowly with sodium hydroxide solution up to alkaline reaction. This creates an oily layer that is extracted with chloroform. the The extract is washed with water and then dried. After concentration, one obtains the j '- (4'-Bcn-6s zy'i ■ 4'-hydroxypipcridino) -2-acctaminobulyrophenone as a viscous liquid with IR absorption maxima 3430, 3250, 1680, 1650, 1520 and 13 (K) cm '. yield (raw) 83.0% of theory.
Das y-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-acetaminobutyrephenon wird in 50 mlÄthanol gelöst und nach Zugabe von 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, langsam mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das >'-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon vom Fp. 123 bis 1240C; Ausbeute 80,0 der Theorie.The y- (4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino) -2-acetaminobutyrephenone is dissolved in 50 ml of ethanol and, after addition of 6 ml of concentrated hydrochloric acid, heated under reflux for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 100 ml of water, slowly mixed with sodium hydroxide solution until an alkaline reaction is achieved and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and concentrated to dryness. When the residue is recrystallized from ethanol, the>'-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino) -2-aminobutyrophenone of melting point 123 to 124 ° C. is obtained; Yield 80.0 of theory.
D. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel ID. Establishing a connection
of the general formula I.
tine gekühlte Lösung von 3,6 g y-(4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon in 35 ml 2n-Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von 0° C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,74 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren in einem Guß einer kalten Suspension von 1,5 g Kupfer(I)-chlorid in 5 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten unter Eiskühlung, anschließend weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 55 bis 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Base bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Behandeln des Rückstandes mit methanolischer Salzsäure und anschließendem Umkristallisieren des fesen Rückstands aus Isopropanol erhält man das y-(4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino)-2-chlorbutyrophenon-hydrochlorid vom Fp. 170 bis 175°C; Ausbeute 68,5% der Theorie.A cooled solution of 3.6 g of y- (4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino) -2-aminobutyrophenone in 35 ml of 2N hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 0.74 at a temperature below 0 ° C. while stirring g of sodium nitrite in 5 ml of water are added. The diazonium salt solution thus obtained is added in one pour, with vigorous stirring, to a cold suspension of 1.5 g of copper (I) chloride in 5 ml of concentrated hydrochloric acid. Then the mixture is for 30 minutes under ice-cooling, followed by stirring for further 2 hours at room temperature and then 1 hour at 55 to 60 0 C. After cooling, the reaction mixture is mixed with a base until it has an alkaline reaction and then extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried and concentrated. Treatment of the residue with methanolic hydrochloric acid and subsequent recrystallization of the solid residue from isopropanol gives y- (4'-Benzyi-4'-hydroxypiperidino) -2-chlorobutyrophenone hydrochloride with a melting point of 170 ° to 175 ° C .; Yield 68.5% of theory.
Nach den vorgenannten Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following connections were made according to the above procedures:
}-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon,
Fp. 205 bis 2O7,5=C; Ausbeute 69,3% der Theorie;
'/' -[4'-(2"-Oxo-l "-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-amino-4-fiuorbutyrophenon,
Fp. 231.5 bis 234'C; Ausbeute 76,8% der Theorie;
7-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-chlor-4-fluorbutyrophenon,
Fp. 215 bis 223°C; Ausbeute 63,5% der Theorie;
-/ - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - acetamino-4-fluorbutyrophenon,
IR-Absorption bei 1680. 1650, 1600 und 1525Cm"1 (karamelähnliche
Substanz); Ausbeute (roh) 93,0% der Theorie; } - [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone, m.p. 205 to 207.5 = C; Yield 69.3% of theory;
'/' - [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-amino-4-fluorobutyrophenone, m.p. 231.5 to 234'C; Yield 76.8% of theory;
7- [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-chloro-4-fluorobutyrophenone, m.p. 215-223 ° C; Yield 63.5% of theory;
- / - (4 '- Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - acetamino-4-fluorobutyrophenone, IR absorption at 1680, 1650, 1600 and 1525 cm " 1 (caramel-like substance); yield (raw) 93.0% of the Theory;
-, - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 145 bis 1500C (Zers.); Ausbeute 83,8% der Theorie; γ - (4' - Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - chlor-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 160 bis 165°C {Zers.); Ausbeute 70,5% der Theorie.-, - (4 '- benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - amino-4-fluorobutyrophenone hydrochloride, m.p. 145 to 150 0 C (dec.);. Yield 83.8% of theory; γ - (4 '- Benzyl - 4' - hydroxypiperidino) - 2 - chloro-4-fluorobutyrophenone hydrochloride, m.p. 160 to 165 ° C {dec.); Yield 70.5% of theory.
A. Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel IbA. Establishing a connection
of the general formula Ib
Eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-[y-(4'-p-chlorbenzyl - 4' - hydroxypiperidino) - propyl] - 6 - fluorindol (hergestellt gemäß Beispiel 1A und 1 B) in 20 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur unter 15"C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 120 ml Wasser eingegossen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Der Niederschlag wirdA solution of 2.0 g of 2-methyl-3- [y- (4'-p -chlorobenzyl - 4 '- hydroxypiperidino) - propyl] - 6 - fluoroindole (prepared according to example 1A and 1B) in 20 ml Acetic acid is used at a temperature below 15 "C A solution of 1.7 g of chromic anhydride in 3 ml of water is added dropwise with stirring. To After stirring for 15 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into 120 ml of water. The The mixture obtained in this way is mixed with sodium hydroxide solution until an alkaline reaction occurs. The precipitation will
ίο über einen Büchner-Trichter abgesaugt und 3mal mit jeweils 40 ml warmem Chloroform gewaschen. Das gesammelte Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das )'-[4'-(p-ChIorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-2-acetamino-4-fiuorbutyrophenon in einer Ausbeute von 95,0% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 105 bis 108r'C. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1C zu dem y-[4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino]-2-amino-4-fluorbutyrophenon hydrolysiert; Ausbeute 86,5% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 155 bis 1600C.ίο Sucked off through a Buchner funnel and washed 3 times with 40 ml of warm chloroform each time. The collected filtrate is washed with water and concentrated to dryness. When the residue is recrystallized from aqueous acetone, the) '- [4' - (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -2-acetamino-4-fluorobutyrophenone is obtained in a yield of 95.0% of theory. The hydrochloride melts at 105 to 108 r'C . This compound is hydrolyzed according to Example 1C to the y- [4 '- (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -2-amino-4-fluorobutyrophenone; Yield 86.5% of theory. The hydrochloride melts at 155 to 160 0 C.
B. Herstellung einer Verbindung
2. der allgemeinen Formel IB. Establishing a connection
2 . of the general formula I.
Eine Lösung von 3,5 g y-[4'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidino] - 2 - amino - 4 - fluorbutyrophenon in 100 ml 1 η-Salzsäure wird bei einer Temperatur unter OC unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren in 40 ml kalte 50prozentige wäßrige unterphosphorige Säure eingegossen. Nach weiterem 2stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das erhaltene Reaktionsgemisch 15 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Beim Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das γ- [4'- (p-Chlcrbenzyl)-4'- hydroxypiperidino] -4- fluorbutyrophenon in einer Ausbeute von 78,0% der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 bisA solution of 3.5 g of y- [4 '- (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] - 2 - amino - 4 - fluorobutyrophenone in 100 ml of 1 η-hydrochloric acid is added dropwise at a temperature below OC while stirring with a A solution of 0.7 g of sodium nitrite in 5 ml of water is added. The diazonium salt solution thus obtained is poured into 40 ml of cold 50 percent aqueous hypophosphorous acid with vigorous stirring. After stirring for a further 2 hours while cooling with ice, the reaction mixture obtained is stored in a refrigerator for 15 hours. The cold reaction mixture is mixed with sodium hydroxide solution until it has an alkaline reaction and then extracted with chloroform. The extract is washed with water and concentrated to dryness. When the crystalline residue is recrystallized from aqueous acetone, the γ- [4'- (p-chlorobenzyl) -4'-hydroxypiperidino] -4-fluorobutyrophenone is obtained in a yield of 78.0% of theory. The hydrochloride melts at 194 bis
45 200°C. Nach den vorgenannten Verfahren 2A und 2 B wurden folgende Verbindungen hergestellt:45 200 ° C. According to the aforementioned procedures 2A and 2B the following connections were established:
y-[4'-(2"-Oxo-l"-benzimidazolinyl)-piperidino]-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon;
bei der Umkristallisation aus Äthanol kristallisiert die Verbindung
mit 1 Mol Äthanol, Fp. 102 bis 104,50C (Zers.); Ausbeute 70,5% der Theorie;
γ - [A' - (2" - Oxo - 1" - benzimidazolinyl) - piperidino]-2-amino-5-fluorbutyrophenon,
Fp. 183 bis 183,5°C; Ausbeute 85,0% der Theorie;
y - [4' - (2" - Oxo -V- benzimidazolinyl) - piperidino]-3-fluorbutyrophenon,
Fp. 163,5 bis 164,5° C;
Ausbeute 70,0% der Theorie;
γ - [4' - Hydroxy-4' - (p - methylbenzyl) - piperidino]-4-fluorbutyrophenon,
Fp. 900C; Ausbeute 80,0% der Theorie;y- [4 '- (2 "-oxo-1" -benzimidazolinyl) -piperidino] -2-acetamino-5-fluorobutyrophenone; The compound crystallizes in the recrystallization from ethanol with 1 mole of ethanol, mp 102 to 104.5 0 C. (dec.); Yield 70.5% of theory;
γ - [A ' - (2 "- Oxo - 1" - benzimidazolinyl) - piperidino] -2-amino-5-fluorobutyrophenone, mp 183-183.5 ° C; Yield 85.0% of theory;
y - [4 '- (2 "- Oxo -V- benzimidazolinyl) -piperidino] -3-fluorobutyrophenone, melting point 163.5 to 164.5 ° C.; yield 70.0% of theory;
γ - [4 '- hydroxy-4' - (p - methylbenzyl) - piperidino] -4-fluorobutyrophenone, mp 90 0 C;. Yield 80.0% of theory;
γ - [4' - Hydroxy - 4' - (ρ - methoxybenzyl) - piperidino]-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, Fp. 175° C; Ausbeute 70,0% der Theorie. γ - [4 '- hydroxy - 4' - (ρ - methoxybenzyl) - piperidino] -4-fluorobutyrophenone hydrochloride, m.p. 175 ° C; Yield 70.0% of theory.
5555
6060
Claims (1)
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US00124522A US3799932A (en) | 1970-03-20 | 1971-03-15 | Gamma-piperidinobutyrophenones |
CH944874A CH559177A5 (en) | 1970-03-20 | 1971-03-18 | |
CH944774A CH559724A5 (en) | 1970-03-20 | 1971-03-18 | |
CH398771A CH554861A (en) | 1970-03-20 | 1971-03-18 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (GAMMA) -PIPERIDINOBUTYROPHENONE DERIVATIVES. |
SE7103639A SE394671B (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | METHOD OF PREPARING OLD PIPERIDINOBUTYROFENONE COMPOUNDS |
NL7103722A NL7103722A (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | |
DE2166381A DE2166381C3 (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | γ-Piperidinobutyrophenone derivatives, process for their production and medicinal products |
CA108,246A CA975779A (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | .gamma.-PIPERIDINOBUTYROPHENONES |
DE19712113254 DE2113254C3 (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives |
BE764537A BE764537A (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | GAMMA-PIPERIDINO-BUTYROPHENONES |
FR7109952A FR2085728B1 (en) | 1970-03-20 | 1971-03-22 | |
GB2453871*A GB1301431A (en) | 1970-03-20 | 1971-04-19 | |
FR7229835A FR2196153B2 (en) | 1970-03-20 | 1972-08-21 | |
CA186,540A CA993444A (en) | 1970-03-20 | 1973-11-23 | .alpha. PIPERIDINOBUTYROPHENONES |
CA243,612A CA993875A (en) | 1970-03-20 | 1976-01-15 | .alpha.-PIPERIDINOBUTYROPHENONES |
Applications Claiming Priority (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2372470 | 1970-03-20 | ||
JP2372470 | 1970-03-20 | ||
JP4430470 | 1970-05-22 | ||
JP4430470A JPS5019553B1 (en) | 1970-05-22 | 1970-05-22 | |
JP4666970 | 1970-05-29 | ||
JP4666970 | 1970-05-29 | ||
JP4667070 | 1970-05-29 | ||
JP4697070 | 1970-05-30 | ||
JP4677370A JPS5426551B1 (en) | 1970-05-30 | 1970-05-30 | |
JP4677070 | 1970-05-30 | ||
JP4697070 | 1970-05-30 | ||
JP4677370 | 1970-05-30 | ||
JP4893070 | 1970-06-06 | ||
NL7103722A NL7103722A (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | |
BE764537A BE764537A (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | GAMMA-PIPERIDINO-BUTYROPHENONES |
DE19712113254 DE2113254C3 (en) | 1970-03-20 | 1971-03-19 | Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives |
FR7109952A FR2085728B1 (en) | 1970-03-20 | 1971-03-22 | |
GB2453871 | 1971-04-19 | ||
FR7229835A FR2196153B2 (en) | 1970-03-20 | 1972-08-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2113254A1 DE2113254A1 (en) | 1971-10-07 |
DE2113254B2 DE2113254B2 (en) | 1977-06-08 |
DE2113254C3 true DE2113254C3 (en) | 1978-01-26 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0240868A2 (en) | Process for the preparation of 1-desoxynojirimycine and of its N-derivatives | |
DE2166381C3 (en) | γ-Piperidinobutyrophenone derivatives, process for their production and medicinal products | |
DE1795841C3 (en) | H2'-chloro) -benzyl-2-di-sec.-butylamino-acetyl-pyrrole, its salts and process for their preparation | |
DD142713A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING LYSERGOL DERIVATIVES | |
DE1670574A1 (en) | Process for the production of new N-aromatically substituted acid amides II | |
DE2252612A1 (en) | DERIVATIVES OF 1-OXA-3,8-DIAZA-SPIRO (4,5) -DECANE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
DE2229223C3 (en) | 2-Nitro-S-imidazole derivatives and processes for their preparation | |
DE2113254C3 (en) | Process for the preparation of γ-piperidinoburyrophenone derivatives | |
DE2110534C3 (en) | γ-Piperazinobutyrophenone derivatives, process for their production and medicinal preparations | |
DE1242605B (en) | Process for the preparation of anticholinergic esters of dibenzo- [a, d] -cycloheptane-5-carboxylic acid | |
DE2412323C3 (en) | 1,2-Diphenyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
DE2218190C3 (en) | ||
DE1695667A1 (en) | New pyrrole derivatives, their production and their use | |
DE2065311C3 (en) | v- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-amino-4fluorobutyrophenones, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE2065707C3 (en) | Gama-piperidino-2-halobutyrophenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals | |
DE1620206C (en) | N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
AT276383B (en) | Process for the preparation of new phenylisoindole derivatives and their salts | |
AT228211B (en) | Process for the production of new phenothiazine derivatives, as well as acid addition salts and quaternary salts of these phenothiazine derivatives | |
AT256845B (en) | Process for the preparation of new heterocyclic compounds | |
AT228793B (en) | Process for the preparation of new iminodibenzyl derivatives | |
AT210435B (en) | Process for the production of new ferrocene derivatives | |
DE963519C (en) | Process for the preparation of N, N'-dibenzyl-ethylenediamine | |
DE2642598A1 (en) | NEW ISOINDOLINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND COMPOSITIONS THEREOF | |
DE1131693B (en) | Process for the preparation of 18ª‰-acetoxy-17ª‡-methoxy-16ª‰-methoxycarbonyl-2,3-seco-3-oxo-20ª‡-yohimbanes | |
DE2922799A1 (en) | NEW INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PRODUCTION OF DIAROMATIC O- (AMINOALKYL) OXIMES |