DE19934066A1 - New 2-aminomethyl-4-cyanothiazole, prepared from N-(tert. butoxycarbonyl)-aminoacetonitrile and cysteine ester, used as intermediate for serine protease inhibitors, e.g. thrombin inhibitors - Google Patents

New 2-aminomethyl-4-cyanothiazole, prepared from N-(tert. butoxycarbonyl)-aminoacetonitrile and cysteine ester, used as intermediate for serine protease inhibitors, e.g. thrombin inhibitors

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Abstract

2-Aminomethyl-4-cyanothiazole (I) and its salts are new. 2-Aminomethyl-4-cyanothiazole (I) and its salts of formula are new. n = 1 or 2; and X = Cl, Br, SO3CF3, HSO4 or 1/2 SO4. Independent claims are included for: (1) the preparation of (I); (2) the preparation of thiazolecarboxylic acid ester intermediates of formula (V); and (3) the new intermediate N-(tert. butoxycarbonyl)-2-aminomethyl-4-cyanothiazole of formula (VII). R1 = 1-10C alkyl or -(CH2)m-Ar; Ar = phenyl (optionally monosubstituted by 1-10C alkyl, 1-4C alkoxy or di-(1-4C alkyl)-amino); and m = 0-2.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her­ stellung von 2-Aminomethyl-4-cyanothiazol.The present invention relates to a new method for manufacturing position of 2-aminomethyl-4-cyanothiazole.

Synthesen zur Darstellung von 2-Aminomethylthiazolen, die in 4-Position durch eine elektronenziehende Gruppe, wie eine Carbon­ säure oder ein Carbonsäurederivat z. B. einen Ester, ein Amid oder ein Thioamid, substituiert sind, sind in der Literatur beschrieben.Syntheses for the preparation of 2-aminomethylthiazoles, which in 4-position by an electron-withdrawing group, like a carbon acid or a carboxylic acid derivative e.g. B. an ester, an amide or a thioamide are substituted in the literature described.

Schlüsselschritt der Synthesesequenz ist der Aufbau des Thiazol­ rings. Bei den üblichen Literatursynthesen wird der Thiazolring durch Umsetzung eines Thioamids mit einem Brombrenztraubensäure­ derivat erhalten (1) G. Videnov, D. Kaiser, C. Kempter, G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1503; (2) Y. Nakamura, C. Shin, K. Umemura, J. Yoshimura, Chem. Lett. 1992, 1005; (3) J. A. Sowinski, P. L. Toogwood, J. Org. Chem. 1996, 61, 7671; (4) M. North, G: Pattenden, Tetrahedron 1990, 46, 8267; (5) U. Schmidt, Synthesis, 1987, 233; (6) WO 98/6741.The key step in the synthesis sequence is the construction of the thiazole around. In the usual synthesis of literature, the thiazole ring by reacting a thioamide with a bromopyruvic acid Obtained derivative (1) G. Videnov, D. Kaiser, C. Kempter, G. Jung, Appl. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1503; (2) Y. Nakamura, C. Shin, K. Umemura, J. Yoshimura, Chem. Lett. 1992, 1005; (3) J.A. Sowinski, P.L. Toogwood, J. Org. Chem. 1996, 61, 7671; (4) M. North, G: Pattenden, Tetrahedron 1990, 46, 8267; (5) U. Schmidt, Synthesis, 1987, 233; (6) WO 98/6741.

Die hierfür eingesetzten Thioamide werden beispielsweise durch Umsetzung eines Amids mit Lawessons' Reagenz (1), (2), (3) oder durch Umsetzung eines Aminonitrils mit H2S erhalten (7) K. P. Moder, F. R. Busch, D. C. Richter, Org. Prep. Proced. Int. 1992, 24, 66; G. Li, P. M. Warner, D. J. Jebaratnam, J. Org. Chem. 1961, 61, 778; T. P. Holler, F. Q. Ruan, A. Spaltenstein, P. B. Hopkins, J. Org. Chem. 1989, 54, 4570; T. P. Culbertson, J. M. Dornagala, P. Peterson, S. Bongers, J. B. Nichols, J. Hetero­ cycl. Chem. 1987, 24, 1509; H. Moser, A. Flin, A. Steiger, A. Eschenmesser, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1224).The thioamides used for this are obtained, for example, by reacting an amide with Lawessons' reagent (1), (2), (3) or by reacting an aminonitrile with H 2 S (7) KP Moder, FR Busch, DC Richter, Org. Prep . Proced. Int. 1992, 24, 66; G. Li, PM Warner, DJ Jebaratnam, J. Org. Chem. 1961, 61, 778; TP Holler, FQ Ruan, A. Quellenstein, PB Hopkins, J. Org. Chem. 1989, 54, 4570; TP Culbertson, JM Dornagala, P. Peterson, S. Bongers, JB Nichols, J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1509; H. Moser, A. Flin, A. Steiger, A. Eschenmesser, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1224).

Die in der Literatur beschriebenen Verfahren sind meist nur für kleine Ansätze im Labormaßstab geeignet. Es werden Schutzgruppen verwendet, die im großtechnischen Maßstab die Herstellungskosten aufgrund der hohen Einsatzstoffkosten belasten würden. Weiterhin wird das Verfahren bei der Synthese der Thioamide bei Umsetzung mit H2S bei einer großtechnischen Durchführung aufgrund hoher Umwelt- und Sicherheitsauflagen erschwert. Die Synthese der Thio­ amide mit Lawessons Reagenz ist bei einer großtechnischen Durch­ führung aus wirtschaftliche Gesichtspunkten aufgrund seiner hohen Einsatzstoffkosten unattraktiv. Weiterhin wurde gefunden, daß diese Vorschriften beim Überführen der Reaktion in den Techikums­ maßstab nicht die beschriebenen Ausbeuten liefern bzw. nur mit sehr hohem technischen Aufwand realisierbar sind.The methods described in the literature are mostly only suitable for small batches on a laboratory scale. Protective groups are used which would burden the manufacturing costs on an industrial scale due to the high raw material costs. Furthermore, the process in the synthesis of the thioamides when reacted with H 2 S in a large-scale implementation is made more difficult due to high environmental and safety requirements. The synthesis of the thioamides with Lawesson's reagent is economically unattractive for large-scale implementation due to its high feedstock costs. Furthermore, it was found that these regulations do not provide the described yields when the reaction is transferred to the technical center, or that they can only be implemented with very high technical outlay.

Neben den erwähnten intermolekularen Cyclisierungen sind auch intramolekulare Cyclisierungen eines N-(Hydroxyethyl)thioamids unter Mitsunobo-Bedingungen in der Literatur beschrieben (8) C. Shin, A. Ito, K. Okumura, Y. Nakamura, Chem. Lett. 1995, 45. Aber auch diese Methode beinhaltet die oben genannten Nachteile.In addition to the intermolecular cyclizations mentioned intramolecular cyclizations of an N- (hydroxyethyl) thioamide described in the literature under Mitsunobo conditions (8) C. Shin, A. Ito, K. Okumura, Y. Nakamura, Chem. Lett. 1995, 45. But this method also has the disadvantages mentioned above.

2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol wäre interessant als Zwischen­ produkt zur Herstellung von serinproteaseinhibierenden, nieder­ molekularen Substanzen (z. B. Thrombininhibitoren), falls es technisch gut zugänglich wäre. Solche Thrombininhibitoren sind z. B. in WO 9806741 genannt. Außerdem kann das L-Aminomethyl-4- cyanothiazol verwendet werden zur Herstellung von weiteren Thrombininhibitoren und deren Prodrugs, wie z. B. N-(Ethoxy­ carbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydrochlorid.2-aminomethyl-4-cyano-thiazole would be interesting as an intermediate product for the production of serine protease inhibitors molecular substances (e.g. thrombin inhibitors) if there is would be technically easily accessible. Such thrombin inhibitors are e.g. B. called in WO 9806741. In addition, the L-aminomethyl-4- cyanothiazole can be used to make others Thrombin inhibitors and their prodrugs, such as. B. N- (ethoxy carbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) thiazole] methylamide hydrochloride.

Eine Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyanothiazol zur Verfügung zu stellen, wodurch dieser Synthesebaustein kosteneffektiv für weitere Synthesen zur Verfügung steht.An object of the invention is a method for producing To provide 2-aminomethyl-4-cyanothiazole, whereby this synthesis module is cost-effective for further syntheses Available.

Es wurde überraschend ein neuer Weg zum Aufbau des Thiazol­ gerüstes gefunden, der den 4-Cyano-2-methylthiazolbaustein technisch zugänglich macht.
Surprisingly, a new way of building the thiazole scaffold was found that makes the 4-cyano-2-methylthiazole building block technically accessible.

wobei R1 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl oder
wherein R 1 is branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl or

bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Dialkyl­ amino bedeutet. Bevorzugt sind als Substituenten -OCH3, OCH2CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, CH3, C2H5, C3H7.means, where n = 0, 1 or 2 and R 2 is branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 dialkyl amino. Preferred substituents are -OCH 3 , OCH 2 CH 3 , N (CH 3 ) 2 , N (C 2 H 5 ) 2 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 .

Hierbei wird der Thiazolring durch Umsetzung eines Aminonitrils mit L-Cystein zum Thiazolidin gefolgt von dessen oxidativer Aromatisierung erhalten.Here, the thiazole ring is reacted with an aminonitrile with L-cysteine to thiazolidine followed by its oxidative Flavoring obtained.

Thiazolsynthesen durch Oxidation von Thiazolidinen oder Thiazolanen sind in der Literatur bekannt, sie sind jedoch nur im Labormaßstab beschrieben. Häufig werden diese Oxidationen mit Braunstein durchgeführt. Diese Variante liefert jedoch nur mit­ telmäßige Ausbeuten (9) Y. Hamada, K. Kohda, T. Shioiri, Tetra­ hedron Lett. 1984, 25, 5303. Bessere Ausbeuten erhält man mit Perbenzoesäureestern in Gegenwart von Kupfersalzen (10) F. X. Tavares, A. I. Meyers, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6803; (11) A. I. Meyers, F. X. Tavares, J. Org. Chem. 1996, 61, 8207. Nahezu quantitativen Umsatz erhält man in Gegenwart von Brom­ chloroform und DBU (12) D. R. Williams, P. D. Lowder, Y. G. Yu, D. A. Brooks, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 331. Diese Reaktion zeichnet sich durch besonders milde Reaktionsbedingungen aus. Aber auch diese Synthese ist nur im Grammmaßstab durchgeführt worden.Synthesis of thiazoles by oxidation of thiazolidines or Thiazolanes are known in the literature, but they are only described on a laboratory scale. These oxidations are often associated with Braunstein carried out. However, this variant only comes with Yields (9) Y. Hamada, K. Kohda, T. Shioiri, Tetra hedron Lett. 1984, 25, 5303. Better yields are obtained with perbenzoic acid esters in the presence of copper salts (10) F. X. Tavares, A.I. Meyers, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6803; (11) A.I. Meyers, F.X. Tavares, J. Org. Chem. 1996, 61, 8207. Almost quantitative conversion is obtained in the presence of bromine chloroform and DBU (12) D.R. Williams, P.D. Lowder, Y.G. Yu, D. A. Brooks, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 331. This reaction is characterized by particularly mild reaction conditions. But this synthesis is only carried out on a gram scale been.

Die Darstellung eines Thiazolidins bzw. Thiazolans ausgehend von einem Cysteinderivat ist in der Literatur selten erwähnt. Es sind Beispiel bekannt, bei denen ein Cysteinester mit Aminoaldehyden zum Thiazolan umgesetzt werden (3), (4), das dann über die Zwischenstufe des Thiazolidins ins Thiazol überführt wird. α-Aminoaldehyde besitzen jedoch keine hohe Stabilität. Außerdem sind sie nicht kommerziell erwerblich und müssen somit über mehrstufige Prozesse aus entsprechenden Aminosäuren hergestellt werden.The representation of a thiazolidine or thiazolane starting from a cysteine derivative is rarely mentioned in the literature. There are Example known in which a cysteine ester with amino aldehydes to be converted to thiazolane (3), (4), which then via Intermediate stage of the thiazolidine is converted into the thiazole. However, α-amino aldehydes are not very stable. Moreover they are not commercially available and must therefore be sold multi-stage processes made from appropriate amino acids become.

Daneben sind Thiazolidinsynthesen bekannt, die durch Umsetzung des Cysteinderivats mit Imidoestern erhalten werden (3), (4), (10), (13) K. Inami, T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 352. Aber auch Imidoester sind nicht kommerziell erwerblich und müssen über einen mehrstufigen Prozeß z. B. aus einem Aminonitril synthetisiert werden. In addition, thiazolidine syntheses are known, which result from implementation of the cysteine derivative can be obtained with imido esters (3), (4), (10), (13) K. Inami, T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 352. But also imido esters are not commercially available and must have a multi-stage process z. B. from an amino nitrile be synthesized.  

Erfindungsgemäß gelang die Synthese des Thiazolidins ausgehend von einem Aminonitril mit quantitativen Umsatz. Die Umsetzung der Cysteinester-Hydrochloride vor allem Methyl- und Ethylester, mit dem geschützten Aminoacetonitril wird in einem inerten Lösungs­ mittel, z. B. in cyclischen oder offenkettigen Ethern, wie THF, Dioxan, DME, in Acetonitril, DMF, oder chlorierten Kohlenwasser­ stoffen wie CH2Cl2, CHCl3 oder in Toluol, oder in alkoholischem Medium (C1-C6-Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, Ethanol oder Methanol) in Gegenwart einer Base wie z. B. NEt3, Morpholin, Pyridin, Lutidin, DMAP, DBU, DBN (vorzugsweise Triethylamin) durchgeführt. Das Thiazolidin kann dann mit quantiativem Umsatz zu dem entsprechenden Thiazol oxidiert werden. Die Oxidation findet ebenfalls in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, Toluol oder cyclische und offenkettige Ether statt.According to the invention, the synthesis of the thiazolidine was successful starting from an aminonitrile with quantitative conversion. The implementation of the cysteine ester hydrochloride, especially methyl and ethyl esters, with the protected aminoacetonitrile is medium in an inert solvent, for. B. in cyclic or open-chain ethers, such as THF, dioxane, DME, in acetonitrile, DMF, or chlorinated hydrocarbons such as CH 2 Cl 2 , CHCl 3 or in toluene, or in an alcoholic medium (C 1 -C 6 alcohol, preferably Isopropanol, ethanol or methanol) in the presence of a base such as. B. NEt 3 , morpholine, pyridine, lutidine, DMAP, DBU, DBN (preferably triethylamine) performed. The thiazolidine can then be oxidized with quantitative conversion to the corresponding thiazole. The oxidation also takes place in inert solvents, such as. B. chlorinated hydrocarbons, toluene or cyclic and open-chain ethers instead.

Als Base dienen organische Amine wie NEt3, Morpholin, Pyridin, DMAP (Dimethylaminopyridin), Lutidin.Organic amines such as NEt 3 , morpholine, pyridine, DMAP (dimethylaminopyridine) and lutidine serve as the base.

Bei beiden Schritten können die Rohprodukte ohne aufwendige Reinigung direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden.In both steps, the raw products can be made without expensive Cleaning can be used directly in the next stage.

Der nächste Schritt der erfindungsgemäßen Synthesesequenz ist die Aminolyse des Esters zum Amid. Aminolyse können sowohl in wäßrigem Medium als auch in alkoholischer Ammoniaklösung durch­ geführt werden. Es können alkoholische NH3-Lösungen (z. B. in MeOH, EtOH, iPrOH), aber auch wäßrige NH3-Lösungen (z. B. 25%ig) ver­ wendet werden.The next step in the synthesis sequence according to the invention is the aminolysis of the ester to the amide. Aminolysis can be carried out both in an aqueous medium and in an alcoholic ammonia solution. Alcoholic NH 3 solutions (e.g. in MeOH, EtOH, iPrOH), but also aqueous NH 3 solutions (e.g. 25%) can be used.

In wäßrigen NH3-Lösungen sind höhere NH3-Überschüsse nötig, daher sind alkoholische NH3-Lösungen wegen der höheren Raum-Zeit-Aus­ beute bevorzugt. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß die Umsetzung in sehr konzentrierter Form mit dem Rohthiazolcarbonsäureester gelingt. Daraus resultiert bei einer großtechnischen Durchführung eine gute Raum-Zeit-Ausbeute.Higher NH 3 excesses are required in aqueous NH 3 solutions, which is why alcoholic NH 3 solutions are preferred because of the higher space-time yield. The process according to the invention is characterized in that the reaction succeeds in a very concentrated form with the crude thiazolecarboxylic acid ester. This results in a good space-time yield in a large-scale implementation.

Die Umsetzung zum 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol (VIII) bzw. (Ia) und (Ib) kann dann leicht durch Dehydratisierung mit z. B. Tri­ fluoressigsäureanhydrid und anschließender milder Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgen.The conversion to 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole (VIII) or (Ia) and (Ib) can then easily be obtained by dehydration with e.g. B. Tri fluoroacetic anhydride and subsequent gentle cleavage of the BOC protective group.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch einfache Durchführung, ohne aufwendige Reinigung aus. Die Reaktions­ schritte laufen in den wesentlichen Schritten mit quantitativen oder nahezu quantitativen Ausbeuten ab. Die Einsatzkosten sind niedrig und es kann auf den Einsatz toxischer Stoffe (ins­ besondere Gase) verzichtet werden. The method according to the invention is characterized by simple Implementation without elaborate cleaning. The reaction steps run in the essential steps with quantitative or almost quantitative yields. The operating costs are low and it can depend on the use of toxic substances (ins special gases) can be dispensed with.  

Ebenso überraschend war die Aminolyse des Thiazolcarbonsäure­ esters mit wäßrigem Ammoniak zum Thiazolcarbonsäureamid. Bevor­ zugt wird ein Überschuß von mindestens 5 Mol-Äquivalenten NH3, insbesondere Werte von mindestens 10 Mol-Äquivalente NH3. Als Lösungsvermittler kann ebenfalls Alkohol eingesetzt werden. In der Reihe der Alkohole waren allerdings hier die Ausbeuten mit Methanol höher als mit iso-Propanol. Falls Alkohole verwendet werden, kann mit geringen Mengen NH3 gearbeitet werden.The aminolysis of the thiazolecarboxylic acid ester with aqueous ammonia to give the thiazolecarboxamide was equally surprising. Before is added an excess of at least 5 molar equivalents of NH 3 , in particular values of at least 10 molar equivalents of NH 3 . Alcohol can also be used as a solubilizer. In the alcohol series, however, the yields with methanol were higher than with iso-propanol. If alcohols are used, small amounts of NH 3 can be used.

Der Thiazolcarbonsäureester kann in kristalliner Form erhalten werden. Durch Hydrolyse des Esters mit z. B. Natronlauge und an­ schließender pH-kontrollierter Zugabe von Säure läßt sich über diesen Weg auch leicht und mit guten Ausbeuten die entsprechende BOC-geschützte Thiazolcarbonsäure herstellen.The thiazolecarboxylic acid ester can be obtained in crystalline form become. By hydrolysis of the ester with z. B. caustic soda and closing pH-controlled addition of acid can be this route is also easy and with good yields Produce BOC-protected thiazole carboxylic acid.

Für die Synthese im technischen Maßstab ist es vorteilhaft, das Thiazolcarbonsäureamid, ohne Isolierung des Esters, im Eintopf­ verfahren herzustellen. Ausgehend vom Cysteinester läßt sich so eine Ausbeute von < 50% an kristallinem Amid mit geringem technischen Aufwand herstellen.For the synthesis on an industrial scale, it is advantageous that Thiazole carboxylic acid amide, without isolation of the ester, in a stew manufacturing process. Starting from the cysteine ester such a yield of <50% of crystalline amide with little produce technical effort.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salzen der Formeln Ia und Ib,
The present invention relates to a process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole and its salts of the formulas Ia and Ib,

in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet,
welche durch Einführung der tert. Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe (BOC) am Stickstoff des Aminoacetonitrils, einer nachfolgenden Umsetzung mit Cysteinester und Oxidation zum entsprechenden Thiazol-4-carbonsäureester, von dort weiter zum Thiazol-4-carbon­ säureamid und letztlich zum 4-Cyano-thiazol Derivat umgesetzt werden kann.in the
n = 1 or 2 means and
for n = 1 × chloride, bromide, triflate and hydrogen sulfate and
for n = 2 × sulfate,
which by introducing the tert. Butyloxycarbonyl protective group (BOC) on the nitrogen of the aminoacetonitrile, a subsequent reaction with cysteine ester and oxidation to the corresponding thiazole-4-carboxylic acid ester, from there to the thiazole-4-carbonamide and finally to the 4-cyano-thiazole derivative.

Die 4-Cyano-thiazole VII und VIII sind neu.The 4-cyano-thiazoles VII and VIII are new.

Die Zwischenverbindungen TV und V können nach diesem Verfahren vorteilhaft, ohne weitere Aufarbeitung, zum jeweiligen Folge­ produkt umgesetzt werden. The interconnections TV and V can be made using this method advantageous, without further processing, to the respective consequence product to be implemented.  

Das 4-Cyano-thiazol-Salz VIII, welches in der allgemeinen Formel Ia enthalten ist, kann unter pH-kontrollierten Bedingungen mit Basen zur salzfreien Form der Formel Ib umgesetzt werden. 5 Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln Ia und Ib
The 4-cyano-thiazole salt VIII, which is contained in the general formula Ia, can be reacted with bases to the salt-free form of the formula Ib under pH-controlled conditions. 5 The invention further relates to processes for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole and its salts of the formulas Ia and Ib

in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird das Aminonitril der Formel II
in the
n = 1 or 2 means and
for n = 1 × chloride, bromide, triflate and hydrogen sulfate and
for n = 2 × sulfate. In the process according to the invention, the aminonitrile of the formula II

mit einem Cysteinester der Formel III,
with a cysteine ester of formula III,

worin R1 verzweigtes oder lineares C1-10-Alkyl oder
wherein R 1 is branched or linear C 1-10 alkyl or

bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Dialkyl­ amino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.means, where n = 0, 1 or 2 and R 2 is branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 dialkyl amino, in an inert solvent in the presence of a Base, at -0 ° C to 80 ° C until the reaction is essentially complete.

Der Cysteinester liegt bevorzugt als Hydrochlorid vor.The cysteine ester is preferably in the form of the hydrochloride.

Außerdem kann erfindungsgemäß der entstandene Thiazolidin IV
In addition, the thiazolidine IV

in einem inerten Lösungsmittel oxidiert wird. is oxidized in an inert solvent.  

Der entstandene Thiazolcarbonsäureester der Formel V,
The resulting thiazole carboxylic acid ester of formula V,

worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bis zur im wesent­ lichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl-O-CH2-CH2- bedeutet, bei 0°C bis 40°C mit 1 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 gerührt wird.in which R 1 has the meaning given above until the reaction is essentially complete in an alcohol R 2 OH, in which R 2 is branched or linear C 1-8 alkyl, HO-CH 2 -CH 2 -, HO-CH 2 - CH 2 -CH 2 - or C 1-4 alkyl-O-CH 2 -CH 2 - means, at 0 ° C to 40 ° C with 1 to 50 molar equivalents of NH 3 is stirred.

Das Verfahren nach obigen Schritten kann ohne Isolation der Zwischenprodukte durchgeführt werden.The procedure according to the above steps can be done without isolating the Intermediates are carried out.

Das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VI
The thiazolecarboxamide of the formula VI

kann als Feststoff abfiltriert werden.can be filtered off as a solid.

Weiterhin kann anschließend das Amid VI zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazol der Formel VII
Furthermore, the amide VI can then be converted to the BOC-protected 4-cyano-thiazole of the formula VII

dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet werden.dehydrated and the BOC protective group split off.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V
The invention further relates to a process for the preparation of the compound of formula V.

wobei das Aminonitril der Formel II
wherein the aminonitrile of formula II

mit einem Cysteinester der Formel III,
with a cysteine ester of formula III,

worin R1 verzweigtes oder lineares C1-10-Alkyl oder
wherein R 1 is branched or linear C 1-10 alkyl or

bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Dialkyl­ amino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.means, where n = 0, 1 or 2 and R 2 is branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 dialkyl amino, in an inert solvent in the presence of a Base, at -0 ° C to 80 ° C until the reaction is essentially complete.

Gegebenenfalls wird bei der Herstellung der Verbindung der Formel IV
Optionally, in the preparation of the compound of formula IV

gemäß vorigem Verfahren der entstandene Thiazolcarbonsäureester der Formel V,
the thiazolecarboxylic acid ester of the formula V obtained in accordance with the previous process,

worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bis zur im wesent­ lichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH bei 0°C bis 40°C mit 1 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 einer wäßrigen Ammoniaklösung gerührt.wherein R 1 has the meanings given above, until essentially complete reaction in an alcohol R 2 OH at 0 ° C. to 40 ° C. with 1 to 50 molar equivalents of NH 3 is stirred in an aqueous ammonia solution.

Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindung der Formeln Ia und Ib,
The invention further relates to compounds of the formulas Ia and Ib,

in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet,
und Verbindung der Formel VII
in the
n = 1 or 2 means and
for n = 1 × chloride, bromide, triflate and hydrogen sulfate and
for n = 2 × sulfate,
and compound of formula VII

Beispiel 1example 1 Thiazolidin (IV)Thiazolidine (IV)

205,1 g (1,31 mol) BOC-Acetonitril werden in 1160 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 23,2 g (0,23 mol) Triethylamin mit 244,7 g L-Cysteinethylester versetzt. Es wird 20 h auf 60 bis 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 700 ml Toluol und 300 ml Wasser versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zweimal mit 200 m Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden bei 60°C im Vakuum eingeengt.
Ausbeute 366,3 g (<97%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7,4 (t, 1H, NH), 5,1 (t, 1H, CHCOOEt), 4,2 (q, 2H, OCH2OCH3), 3,9 (s, 2H, CH2NH), 3,5 (d/d, 1H, SCHHCH), 3,4 (d/d, 1H, SCHHCH), 1,4 (s, 9H, tert.Butyl), 1,2 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.205.1 g (1.31 mol) of BOC acetonitrile are dissolved in 1160 ml of methanol and 244.7 g of L-cysteine ethyl ester are added in the presence of 23.2 g (0.23 mol) of triethylamine. The mixture is heated to 60 to 65 ° C for 20 h. The reaction mixture is concentrated in vacuo and 700 ml of toluene and 300 ml of water are added to the residue. The mixture is stirred at room temperature for 1 h. The phases are separated and the organic phase is washed twice with 200 m of water. The combined aqueous phases are extracted with toluene. The combined organic phases are concentrated at 60 ° C in a vacuum.
Yield 366.3 g (<97%).
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ = 7.4 (t, 1H, NH), 5.1 (t, 1H, CHCOOEt), 4.2 (q, 2H, OCH 2 OCH 3 ), 3 , 9 (s, 2H, CH 2 NH), 3.5 (d / d, 1H, SCHHCH), 3.4 (d / d, 1H, SCHHCH), 1.4 (s, 9H, tert-butyl) , 1.2 (t, 3H, OCH 2 CH 3 ) ppm.

Beispiel 2Example 2 Thiazolcarbonsäureethylester (V)Ethyl thiazole carboxylate (V)

464 g (1,61 mmol) Thiazolidin werden in 2 l Methylenchlorid gelöst und bei -5 bis 0°C mit 277 g DBU versetzt. Anschließend werden bei -5 bis 0°C 364 g Bromtrichlormethan innerhalb einer Stunde zugetropft und 20 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Es wird 1 l Wasser zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf Raum­ temperatur aufwärmen darf. Die organische Phase wird mit 1 l Wasser und 1 l wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und bei 50°C im Vakuum eingeengt.
Ausbeute 458 g (100%), [reinheitskorr. Ausbeute: 96%].
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,4 (s, 1H, SCHCOOEt), 7,8 (s, 1H, NH), 4,4 (d, 2H, CH2NH), 4,3 (q, 2H, OCH2CH3, 1,4 (s, 9H, tert.Butyl), 1,3 (t, 3H, OCH2CH3) ppm.464 g (1.61 mmol) of thiazolidine are dissolved in 2 l of methylene chloride and 277 g of DBU are added at -5 to 0 ° C. 364 g of bromotrichloromethane are then added dropwise at -5 to 0 ° C. in the course of one hour and the mixture is subsequently stirred at this temperature for 20 h. 1 l of water is added, the reaction mixture being allowed to warm up to room temperature. The organic phase is washed with 1 l of water and 1 l of aqueous ammonium chloride solution and concentrated at 50 ° C. in vacuo.
Yield 458 g (100%), [purity corr. Yield: 96%].
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 8.4 (s, 1H, SCHCOOEt), 7.8 (s, 1H, NH), 4.4 (d, 2H, CH 2 NH), 4, 3 (q, 2H, OCH 2 CH 3 , 1.4 (s, 9H, tert-butyl), 1.3 (t, 3H, OCH 2 CH 3 ) ppm.

Beispiel 3Example 3 Thiazolcarbonsäureethylamid (VI)Thiazolecarboxylic acid ethyl amide (VI)

33,5 g (0,18 mol) Thiazolylester werden in 140 ml Methanol und 3 ml Wasser gelöst und bei 5 bis 10°C wird bis zur Sättigung Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird eingeengt und der Rückstand bei 80°C in 100 ml n-Butanol aufgenommen. Es wird auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit je 35 ml n-Butanol, zweimal mit je 35 ml MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 17,3 g (58%), reinheitskorr. Ausbeute: 55% bezogen auf eingesetztes Thiazolidin.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,2 (s, 1H, SCHCOOEt), 7,6, 7,7, 7,8 (3x s, 3x 1H, 3x NH), 4,4 (s, 2H, CH2NH), 1,4 (s, 9H, tert.Butyl) ppm.33.5 g (0.18 mol) of thiazolylester are dissolved in 140 ml of methanol and 3 ml of water and ammonia is passed in at 5 to 10 ° C. until saturation. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is concentrated and the residue is taken up in 80 ml of n-butanol at 80.degree. It is cooled to 0 ° C. The precipitate is filtered off, washed twice with 35 ml of n-butanol, twice with 35 ml of MTBE and dried in vacuo.
Yield 17.3 g (58%), purity corr. Yield: 55% based on the thiazolidine used.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 8.2 (s, 1H, SCHCOOEt), 7.6, 7.7, 7.8 (3x s, 3x 1H, 3x NH), 4.4 ( s, 2H, CH 2 NH), 1.4 (s, 9H, tert-butyl) ppm.

Beispiel 4Example 4 Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol Hydrochlorid (VIII)Preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole hydrochloride (VIII)

75,0 g (0,29 Mol) BOC-geschütztes Thiazolcarbonsäureamid (VI) wurden in 524 ml Dichlormethan suspendiert und bei -5° bis 0°C mit 78,9 g (0,78 Mol) Triethylamin und 79,5 g (0,38 Mol) Trifluor­ essigsäureanhydrid versetzt. Man rührte 1 h nach, ließ die Mischung auf 20 bis 25°C erwärmen, gab 1190 ml Wasser hinzu und trennte die Phasen. Zur organischen Phase gab man 160 ml 5 bis 6 N isopropanolische HCl, erwärmte für 3 h zum Sieden, ließ bei 20 bis 25°C über Nacht nachrühren, kühlte für 2,5 h auf -5 bis 0°C ab und filtrierte den Feststoff. Dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 48,1 g 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol mit einer HPLC-Reinheit von 99,4 Fl.-%, das ent­ spricht einer Ausbeute über diese zwei Stufen von 94,3%.
1H-NMR (DMSO-d6, in ppm): 8,98 (s, breit, 2H, NH2), 8,95 (s, 1H, Ar-H), 4,50 (s, 2H, CH2).75.0 g (0.29 mol) of BOC-protected thiazolecarboxamide (VI) were suspended in 524 ml of dichloromethane and at -5 ° to 0 ° C with 78.9 g (0.78 mol) of triethylamine and 79.5 g ( 0.38 mol) of trifluoroacetic anhydride. The mixture was stirred for 1 h, the mixture was allowed to warm to 20-25 ° C., 1190 ml of water were added and the phases were separated. 160 ml of 5 to 6 N isopropanolic HCl were added to the organic phase, the mixture was heated to boiling for 3 h, allowed to stir at 20 to 25 ° C. overnight, cooled to -5 to 0 ° C. for 2.5 h and the solid was filtered off . This was washed with dichloromethane and dried. 48.1 g of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole were obtained with an HPLC purity of 99.4 area%, which corresponds to a yield of 94.3% over these two stages.
1 H NMR (DMSO-d 6 , in ppm): 8.98 (s, broad, 2H, NH 2 ), 8.95 (s, 1H, Ar-H), 4.50 (s, 2H, CH 2 ).

Beispiel 5Example 5 Herstellung von N-(Ethoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl- 3,4-dehydroprolyl-[2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydro­ chloridProduction of N- (ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl- 3,4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) thiazole] methylamide hydro chloride

Das in Beispiel 4 erhaltene 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol hydro­ chlorid wird wie folgt weiterverarbeitet:
The 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole hydrochloride obtained in Example 4 is processed as follows:

  • a) 3, 4-Dehydroprolyl-[2-(4-cyano)-thiazolmethyl]amid hydro­ chlorid.
    Zu einer Lösung von Boc-3,4-dehydroprolin (77,5 g, 349 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurden wurde 2-Aminomethyl-4- cyano-thiazol hydrochlorid (64 g, 364 mmol) gegeben. Unter Rühren wurde zu der Suspension bei Temperaturen von 0 bis 10°C Diisopropylethylamin (157 g, 1,2 mol) zugetropft. Bei einer Temperatur von -2 bis -5°C wurde anschließend Propan­ phosphonsäureanhydrid (50%ig in Essigester, 290 g, 456 mmol) in 2 h zugetropft. Nach 13 h wurde der Ansatz auf 20°C er­ wärmt, sowie 240 ml Methylenchlorid und anschließend 310 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen und die organischen Phasen vereint. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit 200 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase wurde wieder abgetrennt und anschließend mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel der organische Phase wurde abdestilliert und der Rückstand in 860 ml Isopropanol auf­ genommen. 140 ml (ca 2 Moläquivalente) isopropanolische Salz­ säure wurden zugegeben und auf 40 bis 45°C erhitzt. Nach ca 12 Stunden war die Schutzgruppenabspaltung-Abspaltung voll­ ständig (DC-Kontrolle). Es wurden weitere 140 ml Isopropanol zugegeben und die Lösung für eine Stunde auf 80°C erhitzt. Anschließend wurde langsam auf 0°C abgekühlt und 18 Stunden bei 0°C gerührt, wobei die Titelverbindung als Salz ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert und das Kristallisat mit vorgekühltem Isopropanol und danach mit Diisopropylether gewaschen. Es wurden 680 g (Ausbeute 72%) der Titelverbindung als weißes kristallines Produkt isoliert.    a) 3,4-Dehydroprolyl- [2- (4-cyano) thiazole methyl] amide hydrochloride.
    To a solution of Boc-3,4-dehydroproline (77.5 g, 349 mmol) in methylene chloride (150 ml) was added 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole hydrochloride (64 g, 364 mmol). While stirring, diisopropylethylamine (157 g, 1.2 mol) was added dropwise to the suspension at temperatures from 0 to 10 ° C. At a temperature of -2 to -5 ° C, propane phosphonic anhydride (50% in ethyl acetate, 290 g, 456 mmol) was then added dropwise in 2 h. After 13 h, the mixture was warmed to 20 ° C. and 240 ml of methylene chloride and then 310 ml of water were added. The organic phase was separated, the aqueous phase washed with 200 ml of methylene chloride and the organic phases combined. The collected organic phases were mixed with 200 ml of water and the pH with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3. The organic phase was separated again and then washed with 200 ml of water. The solvent of the organic phase was distilled off and the residue was taken up in 860 ml of isopropanol. 140 ml (about 2 molar equivalents) of isopropanolic hydrochloric acid were added and heated to 40 to 45 ° C. After about 12 hours the deprotection was complete (DC control). A further 140 ml of isopropanol were added and the solution was heated to 80 ° C. for one hour. The mixture was then slowly cooled to 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 18 hours, the title compound precipitating out as a salt. The product was filtered off and the crystals were washed with pre-cooled isopropanol and then with diisopropyl ether. 680 g (yield 72%) of the title compound were isolated as a white crystalline product.
  • b) N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-(D)-cyclohexylalanyl- 3,4-dehydroprolyl-[2-(4-cyano)-thiazol]methylamid.
    Zu einer Lösung von N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)- (D)-cyclohexylalanin (Darstellung in WO 9806741 beschrieben; 79 g, 206 mmol) in Methylenchlorid (640 ml) wurden 3,4-De­ hydroprolyl-[2-(4-cyano)-thiazolmethyl]amid-hydrochlorid (59 g, 218 mmol) gegeben. Bei 0 bis 10°C wurden nacheinander Diisopropylethylamin (112 g, 867 mmol) und Propanphosphon­ säureanhydrid-Lösung (50%ig in Essigester, 193 g, 303 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde per DC verfolgt. Nach voll­ ständiger Umsetzung wurde die Lösung auf Raumtemperatur er­ wärmt und 180 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des Gemischs wurde mit konz. Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die organi­ sche Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 120 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit weiteren 170 ml Wasser bei pH 3 gewaschen und anschließend mit 170 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurden 117 g (90% Ausbeute) der Titel­ verbindung als farblose Festsubstanz erhalten.    b) N- (tert-butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) thiazole] methylamide.
    3,4-Dehydroprolyl- [2- (4-cyano) thiazole methyl] amide hydrochloride (59 g, 218 mmol) was added. Diisopropylethylamine (112 g, 867 mmol) and propanephosphonic acid anhydride solution (50% strength in ethyl acetate, 193 g, 303 mmol) were added dropwise at 0 to 10 ° C. The reaction was monitored by TLC. After complete implementation, the solution was warmed to room temperature and 180 ml of water were added. The pH of the mixture was conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 3. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted again with 120 ml of methylene chloride. The combined organic phases were washed with a further 170 ml of water at pH 3 and then washed with 170 ml of water, dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo. 117 g (90% yield) of the title compound were obtained as a colorless solid.
  • c) N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-(D)-cyclohexylalanyl- 3,4-dehydroprolyl-[2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid.
    N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-(D)-cyclohexylalanyl- 3,4-dehydroprolyl-[2-(4-cyano)-thiazol]methylamid (22,2 g, 36,7 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, mit Hydroxyl­ amin-hydrochlorid (6,41 g, 92,2 mmol) versetzt und zu dieser Suspension langsam unter Kühlung (Wasserbad) Diisopropyl­ ethylamin (23,8 g, 31,6 ml, 184,5 mmol) getropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung im Vakuum einrotiert, in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit 2 N-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und extrahiert. Die organische Phase wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein­ rotiert. Der Rückstand wurde mit n-Hexan ausgerührt, wobei 22,5 g der Titelverbindung als fast reiner weißer Feststoff erhalten wurden.    c) N- (tert-butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) thiazole] methylamide.
    N- (tert-Butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2- (4-cyano) thiazole] methylamide (22.2 g, 36.7 mmol) dissolved in ethanol (250 ml), mixed with hydroxylamine hydrochloride (6.41 g, 92.2 mmol) and slowly added to this suspension with cooling (water bath) diisopropyl ethylamine (23.8 g, 31.6 ml, 184, 5 mmol) added dropwise. After 3 hours of stirring at room temperature, the reaction solution was evaporated in vacuo, taken up in methylene chloride / water, the aqueous phase was adjusted to pH 3 with 2 N hydrochloric acid and extracted. The organic phase was washed several times with water, dried over magnesium sulfate and rotated in a vacuum. The residue was stirred with n-hexane to give 22.5 g of the title compound as an almost pure white solid.
  • d) N-(Ethoxycarbonyl-methylen)-(D)-cyclohexylalanyl-3,4-dehydro­ prolyl-[2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid hydrochlorid.
    N-(tert.Butoxycarbonyl-methylen)-(Boc)-(D)-cyclohexylalanyl- 3, 4-dehydroprolyl-[2-(4-hydroxyamidino)-thiazol]methylamid (2,0 g, 3,15 mmol) wurden in Ethanol (25 ml) gelöst, mit 10 ml 5 N Salzsäure in Ether versetzt und 3 h bei 60°C gerührt.
    Da laut DC (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure: 100/20/5) der Umsatz noch nicht vollständig war wurden nochmals 10 ml 5 N Salzsäure in Ether nachgegeben und erneut 3 h bei 60°C gerührt. Nach Einrotieren des Reaktionsgemisches im Vakuum wurde mehrfach mit Ethanol und Ether kodestilliert um an­ haftende Salzsäure zu entfernen. Das Produkt wurde anschlie­ ßend in wenig Methylenchlorid gelöst, mit Ether ausgefällt, der Rückstand abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1,65 g der Titelverbindung als weiße, hygroskopische Fest­ substanz erhalten.
    FAB-MS (M+H+): 507.    d) N- (Ethoxycarbonylmethylene) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydro prolyl- [2- (4-hydroxyamidino) thiazole] methylamide hydrochloride.
    N- (tert-Butoxycarbonylmethylene) - (Boc) - (D) -cyclohexylalanyl-3,4-dehydroprolyl- [2- (4-hydroxyamidino) thiazole] methylamide (2.0 g, 3.15 mmol) were dissolved in ethanol (25 ml), mixed with 10 ml of 5N hydrochloric acid in ether and stirred at 60 ° C. for 3 h.
    Since according to TLC (methylene chloride / methanol / acetic acid: 100/20/5) the conversion was not yet complete, 10 ml of 5N hydrochloric acid in ether were added and the mixture was stirred again at 60 ° C. for 3 h. After the reaction mixture had been spun in in vacuo, the mixture was co-distilled several times with ethanol and ether in order to remove adhering hydrochloric acid. The product was then dissolved in a little methylene chloride, precipitated with ether, the residue was filtered off with suction and dried in vacuo. 1.65 g of the title compound were obtained as a white, hygroscopic solid substance.
    FAB-MS (M + H + ): 507.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol und dessen Salze der Formeln Ia und Ib
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet, enthaltend den Verfahrens­ schritt, bei dem das Aminonitril der Formel II
mit einem Cysteinester der Formel III,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-10-Alkyl oder
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Di­ alkylamino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegen­ wart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.1. Process for the preparation of 2-aminomethyl-4-cyano-thiazole and its salts of the formulas Ia and Ib
in the
n = 1 or 2 means and
for n = 1 × chloride, bromide, triflate and hydrogen sulfate and
for n = 2 × sulfate, containing the process step in which the aminonitrile of the formula II
with a cysteine ester of formula III,
wherein R 1 is branched or linear C 1-10 alkyl or
means, where n = 0, 1 or 2 and R 2 is branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 -di alkylamino, in an inert solvent in the opposite a base is stirred at -0 ° C to 80 ° C until the reaction is essentially complete. 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das entstandene Thia­ zolidin IV
in einem inerten Lösungsmittel oxidiert wird. 2. The method according to claim 1, wherein the resulting thia zolidin IV
is oxidized in an inert solvent. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der entstandene Thiazolcarbonsäureester der Formel V,
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung in einem Alkohol R2OH, worin R2 verzweigtes oder lineares C1-8-Alkyl, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2- oder C1-4-Alkyl-O-CH2-CH2- bedeutet, bei 0°C bis 40°C mit 1 bis 50 Mol-Äquivalent NH3 gerührt wird.3. The method according to claim 1 or 2, wherein the resulting thiazolecarboxylic acid ester of the formula V,
in which R 1 has the meaning given above, until the reaction is essentially complete in an alcohol R 2 OH, in which R 2 is branched or linear C 1-8 alkyl, HO-CH 2 -CH 2 -, HO-CH 2 -CH 2 -CH 2 - or C 1-4 alkyl-O-CH 2 -CH 2 - means, at 0 ° C to 40 ° C with 1 to 50 molar equivalents of NH 3 is stirred. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei die beiden Verfahrensschritte ohne Isolation des Zwischenproduktes IV durchgeführt werden.4. The method according to claims 1 and 2, wherein the two Process steps without isolation of the intermediate IV be performed. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zwischenprodukte nicht isoliert werden.5. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the Intermediates are not isolated. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Thiazolcarbonsäureamid der Formel VI
als Feststoff abfiltriert wird.6. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the thiazolecarboxamide of the formula VI
is filtered off as a solid. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Amid VI zum BOC-geschützten 4-Cyano-thiazol der Formel VII
dehydratisiert und die BOC-Schutzgruppe abspaltet wird.7. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the amide VI to the BOC-protected 4-cyano-thiazole of the formula VII
dehydrated and the BOC protecting group is split off. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V
wobei das Aminonitril der Formel II
mit einem Cysteinester der Formel III,
worin R1 verzweigtes oder lineares C1-10-Alkyl oder
bedeutet, wobei n = 0, 1 oder 2 ist und R2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C10-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Di­ alkylamino bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegen­ wart einer Base, bei -0°C bis 80°C bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung gerührt wird.8. Process for the preparation of the compound of formula V.
wherein the aminonitrile of formula II
with a cysteine ester of formula III,
wherein R 1 is branched or linear C 1-10 alkyl or
means, where n = 0, 1 or 2 and R 2 is branched or unbranched C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 -di alkylamino, in an inert solvent in the opposite a base is stirred at -0 ° C to 80 ° C until the reaction is essentially complete. 9. Verbindung der Formeln Ia und Ib,
in der
n = 1 oder 2 bedeutet und
für n = 1 × Chlorid, Bromid, Triflat und Hydrogensulfat und
für n = 2 × Sulfat bedeutet.9. connection of formulas Ia and Ib,
in the
n = 1 or 2 means and
for n = 1 × chloride, bromide, triflate and hydrogen sulfate and
for n = 2 × sulfate. 10. Verbindung der Formel VII
10. Compound of formula VII
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