DE19918435A1 - Coating or binding agent for medicaments, prepared using finely divided acrylic copolymer powder, used e.g. for taste-masking coatings or in transdermal delivery systems - Google Patents

Coating or binding agent for medicaments, prepared using finely divided acrylic copolymer powder, used e.g. for taste-masking coatings or in transdermal delivery systems

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DE19918435A1
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Hans Ulrich Petereit
Christian Meier
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Abstract

A coating and binding agent for oral or dermal medicament formulations, comprising an acrylic copolymer containing tertiary ammonium functional groups, a plasticizer and an emulsifier, is produced by melting, casting, spreading or spraying using the copolymer in the form of a powder having an average particle size of 1-40 mu m. A method is claimed for the preparation of a coating and binding agent for oral or dermal medicament formulations comprising: (i) 35-98 wt. % of a copolymer obtained by radical copolymerization of 1-4C esters of acrylic or methacrylic acid with other (meth)acrylate monomers containing tertiary ammonium functional groups; (ii) 1-50 wt. % of a plasticizer; and (iii) 1-15 wt. % of an emulsifier having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) value of at least 14. The process involves mixing (A), (B) and (C), optionally together with water and/or a drug, then producing the coating or binding agent by melting, casting, spreading or spraying. The novel feature is that copolymer (A) is used in the form of a powder having an average particle size of 1-40 micro m. Independent claims are included for: (1) a coating and binding agent prepared by the above method; and (2) copolymer (A) in the form of a powder having an average particle size of 1-40 micro m.

Description

Die Erfindung betrifft ein Überzugs- und Bindemittel für orale und dermale Arzneiformen, bestehend aus einem (Meth)acrylat-Copolymer, Weichmacher und Emulgator.The invention relates to a coating and binder for oral and dermal Dosage forms consisting of a (meth) acrylate copolymer, plasticizer and emulsifier.

Stand der TechnikState of the art

Die Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Arzneimittelüberzügen ist seit Jahrzehnten bekannt. (Meth)acrylat-Copolymere, die Monomerreste mit tertiären Aminogruppen enthalten, eignen sich z. B. für geschmacksisolierende Arzneimittelüberzüge, die sich im Magensaft auflösen und so eine rasche Wirkstofffreisetzung ermöglichen. In Form von organischen Lösungen lassen sich diese Polymere sehr gut verarbeiten. Organische Lösungsmittel haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, z. B. daß sie Umwelt belasten, toxisch und leicht entflammbar sind. Man ist deshalb schon seit längerem bestrebt, wo immer möglich organische Lösungen durch wäßrige Dispersionen zu ersetzen oder eine Verarbeitung ganz ohne Zusatz von Lösungsmittel zu ermöglichen (z. B. Verarbeitung in der Schmelze).The use of (meth) acrylate copolymers in drug coatings is known for decades. (Meth) acrylate copolymers, the monomer residues with contain tertiary amino groups, z. B. for taste-isolating Medicinal coatings that dissolve in the gastric juice and so a quick Enable drug release. Leave in the form of organic solutions these polymers work very well. Have organic solvents however, a number of disadvantages, e.g. B. that they pollute the environment, toxic and are easily flammable. It has therefore long been sought where always possible to replace organic solutions with aqueous dispersions or to allow processing without the addition of solvents (e.g. processing in the melt).

US 4 705 695 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von pharmazeutischen Formulierungen mit einem wäßrigen Überzugsmittel enthaltend ein wasserlösliches (Meth)acrylat-Copolymer mit tertiären Aminogruppen sowie ein wasserunlösliches, neutrales Polymer als Binder. Die Löslichkeit des (Meth)acrylat-Copolymers bestehend z. B. aus gleichen Anteilen Methylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat, wird durch Einrühren in Pulverform mit Partikelgrößen unter 0,25 mm in Wasser unter gleichzeitiger Zugabe einer Säure bewirkt. Als Binder wird ein unlösliches Copolymer, z. B. aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat (70 : 30), eingesetzt. Die Herstellung der Überzugslösung ist relativ aufwendig. Wegen des Gehaltes an Säure hat der Überzug einen unangenehmen Geschmack. Entsprechende Filme lösen sich sowohl in künstlichem Magensaft als auch in Wasser in weniger als zwei Minuten.US 4 705 695 describes a method for coating pharmaceuticals Formulations containing an aqueous coating agent water-soluble (meth) acrylate copolymer with tertiary amino groups and a water-insoluble, neutral polymer as a binder. The solubility of the (Meth) acrylate copolymer consisting, for. B. from equal shares Methyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, is by stirring in Powder form with particle sizes below 0.25 mm in water with simultaneous Adding an acid causes. An insoluble copolymer, e.g. B. from methyl methacrylate and ethyl acrylate (70:30). The production the coating solution is relatively complex. Because of its acidity  the coating has an unpleasant taste. Solve corresponding films in both artificial gastric juice and water in less than two Minutes.

EP-B 181 515 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Überzugsmitteldispersion und ihre Verwendung zum Überziehen von Arzneimitteln. Hierzu wird ein in Wasser quellbares, aber nicht lösliches (Meth)acrylat-Copolymer enthaltend quaternäre Ammoniumgruppen eingesetzt. Das Copolymer kann z. B. aus Methylmethacrylat, Ethylacrylat und 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (60 : 30 : 10) bestehen. Es wird vorzugsweise in Form feingemahlenen Pulvers im Korngrößenbereich unter 200 µm eingesetzt. Korngrößen unter 20 bis 50 µm sind verwendbar, aber wegen der Neigung zum Stauben weniger zweckmäßig. Das Pulver löst sich nach längerem Rühren in Wasser bei erhöhter Temperatur auf. Die Dispergierung wird durch den Zusatz von Weichmachern gefördert. Der Zusatz von Emulgatoren wird als entbehrlich bezeichnet.EP-B 181 515 describes a process for producing an aqueous Coating agent dispersion and its use for coating Medicines. For this purpose, a water swellable but not soluble (Meth) acrylate copolymer containing quaternary ammonium groups used. The copolymer can e.g. B. from methyl methacrylate, ethyl acrylate and 2-Trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (60: 30: 10) exist. It will preferably in the form of finely ground powder in the grain size range below 200 µm used. Grain sizes below 20 to 50 µm can be used, however less expedient because of the tendency to dust. The powder dissolves after long stirring in water at elevated temperature. The Dispersion is promoted by the addition of plasticizers. The addition of emulsifiers is said to be dispensable.

EP-A 0 727 205 beschreibt thermoplastisch verarbeitbare Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen. Darin ist u. a. auch die lösungsmittelfreie Verarbeitung von (Meth)acrylat-Copolymeren, die Monomerreste mit tertiären Aminogruppen enthalten, mittels Zusatz von unverträglichen Fließmitteln, wie Glycerolmonostearat, zu schmelzbaren Arzneimittelformulierungen beschrieben. EP-A 0 727 205 describes thermoplastic processable coating and Binder for pharmaceutical forms. In it is u. a. also the solvent-free Processing of (meth) acrylate copolymers, the monomer residues with tertiary Contain amino groups, by adding incompatible flow agents, such as Glycerol monostearate, for meltable pharmaceutical formulations described.  

Aufgabe und LösungTask and solution

Im Gegensatz zu (Meth)acrylat-Copolymeren, die Monomerreste mit quaternären Aminogruppen aufweisen, war es bisher nicht möglich (Meth)acrylat-Copolymere, die Monomerreste mit tertiären Aminogruppen enthalten, ohne den Zusatz von Säuren in stabile wäßrige Lösungen bzw. Dispersionen zu überführen. Zudem sind meist weitere Zusätze wie neutrale (Meth)acrylat-Copolymere notwendig, um zu überhaupt sprühfähigen Formulierungen zu gelangen.In contrast to (meth) acrylate copolymers, the monomer residues with have quaternary amino groups, it was previously not possible (Meth) acrylate copolymers, the monomer residues with tertiary amino groups contain, without the addition of acids in stable aqueous solutions or To transfer dispersions. In addition, other additives are usually like neutral ones (Meth) acrylate copolymers necessary to be sprayable at all Formulations.

Überzüge gemäß der eingangs zitierten US 4 705 695 haben weiterhin den Nachteil, daß sie aufwendig herzustellen sind, einen bitteren Geschmack aufweisen und nur relativ aufwendig herzustellen sind. Da sich solche Formulierungen bereits in reinem Wasser schnell auflösen, sind sie als geschmacksisolierende Überzüge ungeeignet.Coatings according to US 4,705,695 cited at the beginning continue to have the Disadvantage that they are difficult to produce, a bitter taste have and are only relatively expensive to manufacture. Because such Formulations already dissolve quickly in pure water, they are considered taste-isolating coatings unsuitable.

Es wurde als eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung gesehen, eine Formulierung bzw. ein Verfahren zur Herstellung eines Überzugs- und Bindemittels für Arzneiformen, enthaltend (Meth)acrylat-Copolymere die Monomerreste mit tertiären Aminogruppen, bereitzustellen, das eine einfache trockene oder wäßrige Weiterverarbeitung zuläßt. Die Formulierungen sollten sich dabei insbesondere zur Herstellung geschmacksisolierender Überzüge eignen und deshalb in Wasser eine geringere Löslichkeit als in künstlichem Magensaft aufweisen. Die wäßrigen Formulierungen sollten gut verarbeitbar sein, insbesondere beim Sprühauftrag. Weiterhin sollten sich die Formulierungen auch zur trockenen Verarbeitung eignen, um so eine weitere Alternative zu den zu schmelzbaren Arzneimittelformulierungen gemäß EP-A 0 727 205 bereitzustellen. It was seen as an object of the present invention, one Formulation or a method for producing a coating and Binder for pharmaceutical forms containing (meth) acrylate copolymers To provide monomer residues with tertiary amino groups, the simple permits dry or aqueous processing. The wording should in particular for the production of taste-isolating coatings are suitable and therefore less soluble in water than in artificial Have gastric juice. The aqueous formulations should be easy to process be, especially when spraying. Furthermore, the Formulations are also suitable for dry processing, in order to add another one Alternative to the meltable pharmaceutical formulations according to To provide EP-A 0 727 205.  

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Aufgabe gelöst wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines Überzugs- und Bindemittels für orale oder dermale Arzneiformen bestehend aus
Surprisingly, it was found that the object is achieved by a process for producing a coating and binder for oral or dermal dosage forms consisting of

  • (a) 35-98 Gew.-% eines Copolymers, bestehend aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Estern der Acryl- oder Methacrylsäure und weiteren (Meth)acrylat-Monomeren die funktionelle tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen und(a) 35-98% by weight of a copolymer consisting of radical polymerized C1 to C4 esters of acrylic or methacrylic acid and further (meth) acrylate monomers the functional tertiary Have ammonium groups and
  • (b) 1-50 Gew.-% eines Weichmachers sowie(b) 1-50% by weight of a plasticizer and
  • (c) 1-15 Gew.-%, eines Emulgators mit einem HLB-Wert von mindestens 14(c) 1-15% by weight of an emulsifier with an HLB value of at least 14

wobei die Komponenten (a), (b) und (c) mit oder ohne Zusatz von Wasser und gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutischen Wirkstoffs und weiterer üblicher Zuschlagstoffe miteinander vermengt werden und das Überzugs- und Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1-40 µm eingebracht wird.the components (a), (b) and (c) with or without the addition of water and optionally with the addition of an active pharmaceutical ingredient and others usual additives are mixed together and the coating and Binder by melting, pouring, spreading or spraying will be produced, characterized in that the copolymer (a) in powder form with an average particle size of 1-40 µm is introduced.

Die überraschend gute Verarbeitbarkeit der Formulierung beruht auf der Bereitstellung des Copolymeren (a) in Pulverform mit extrem geringer Korngröße und war nicht vorhersehbar. Das Copolymer (a) in dieser Pulverform ist neu und wird ebenfalls beansprucht. Weiterhin liegt der Erfindung die Erkenntnis zugrunde, daß die Komponenten (a), (b) und (c) in definierten Verhältnissen vorliegen müssen, um die gestellte Aufgabe zu lösen. Es wird angenommen, daß die vorteilhaften Effekte auf gegenseitigen Wechselwirkungen der Komponenten miteinander während des Herstellungsverfahrens bewirkt werden. Die ebenfalls erfindungsgemäßen Überzugs- und Bindemittel werden somit durch das Herstellungsverfahren charakterisiert.The surprisingly good processability of the formulation is based on the Provision of the copolymer (a) in powder form with extremely low Grain size and was unpredictable. The copolymer (a) in this Powder form is new and is also claimed. Furthermore, the  Invention based on the knowledge that components (a), (b) and (c) in defined conditions must exist in order to solve the task. It is believed that the beneficial effects on each other Interactions of the components with one another during the Manufacturing process can be effected. The also according to the invention Coating and binding agents are thus through the manufacturing process characterized.

Da die vorteilhaften Effekte auch ohne Einsatz von Wasser oder Lösungsmittel erreicht werden, können die Komponenten auch in trockener Form verarbeitet werden. Es wird vermutet, daß die Bestandteile (a) und (b) und (c) dabei durch die Einwirkung von Wärme in vorteilhafter Weise miteinander aggregieren.Because the beneficial effects even without the use of water or solvents the components can also be processed in dry form become. It is believed that the components (a) and (b) and (c) thereby advantageously combine the effects of heat with one another.

Die aus dem Pulver herstellbaren Schichten bzw. Überzüge sind in Wasser unlöslich oder schwerlöslich. Die verfilmte Schicht bleibt im neutralen Milieu des Mundes undurchlässig, in künstlichem Magensaft löst sie sich jedoch schnell auf und setzt den umhüllten oder eingebetteten Wirkstoff in gewünschter Weise sehr rasch frei. The layers or coatings that can be produced from the powder are in water insoluble or poorly soluble. The filmed layer remains in a neutral milieu of the mouth impermeable, but dissolves in artificial gastric juice quickly and sets the coated or embedded active ingredient in desired way very quickly free.  

Ausführung der ErfindungImplementation of the invention Komponente (a)Component (a)

Die Copolymere (a) bestehen im wesentlichen oder ganz aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Estern der Acryl- oder Methacrylsäure und weiteren (Meth)acrylat-Monomeren die funktionellen tertiäre Ammoniumgruppen ausweisen.The copolymers (a) consist essentially or entirely of free radicals polymerized C1 to C4 esters of acrylic or methacrylic acid and others (Meth) acrylate monomers, the functional tertiary ammonium groups identify.

Geeignete Monomere mit funktionellen tertiäre Ammoniumgruppen sind in US 4 705 695, Spalte 3, Zeile 64 bis Spalte 4, Zeile 13 aufgeführt. Insbesondere zu nennen sind Dimethylaminoethylacrylat, 2-Dimethylaminopropylacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylat, Dimethylaminobenzylacrylat, Dimethylaminobenzylmethacrylat, (3-Dimethylamino-2,2-dimethly)propylacrylat, Dimethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat, (3-Diethylamino-2,2-di­ methly)propylacrylat und Diethylamino-2,2-dimethly)propylmethacrylat. Besonders bevorzugt ist Dimethylaminoethylmethacrylat.Suitable monomers with functional tertiary ammonium groups are in US 4,705,695, column 3, line 64 to column 4, line 13. In particular, too names include dimethylaminoethyl acrylate, 2-dimethylaminopropyl acrylate, Dimethylaminopropyl methacrylate, dimethylaminobenzyl acrylate, Dimethylaminobenzyl methacrylate, (3-dimethylamino-2,2-dimethly) propyl acrylate, Dimethylamino-2,2-dimethly) propyl methacrylate, (3-diethylamino-2,2-di methyl) propyl acrylate and diethylamino-2,2-dimethyl) propyl methacrylate. Dimethylaminoethyl methacrylate is particularly preferred.

Der Gehalt der Monomere mit tertiären Ammoniumgruppen im Copolymeren kann vorteilhafterweise zwischen 30 und 70 Gew.-%, bevorzugt zwischen 40 und 60 Gew.-% liegen. Der Anteile der C1- bis C4-Estern der Acryl- oder Methacrylsäure beträgt 70-30 Gew.-%. Zu nennen sind Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat.The content of monomers with tertiary ammonium groups in the copolymer can advantageously between 30 and 70 wt .-%, preferably between 40 and 60% by weight. The proportions of C1 to C4 esters of acrylic or Methacrylic acid is 70-30% by weight. Mention should be made of methyl methacrylate, Ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate.

Ein der Komponente (a) entsprechendes (Meth)acrylatcopolymer mit tertiären Aminogruppen kann z. B. aus 20-30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20-30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60-40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat aufgebaut sein. Der Anteil der Komponente (a) an der Formulierung beträgt 35-98, bevorzugt 60-90 Gew.-%.A (meth) acrylate copolymer corresponding to component (a) with tertiary Amino groups can e.g. B. from 20-30 wt .-% methyl methacrylate, 20-30 wt .-% Butyl methacrylate and 60-40% by weight dimethylaminoethyl methacrylate  be constructed. The proportion of component (a) in the formulation is 35-98, preferably 60-90% by weight.

Die Copolymere (a) werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.The copolymers (a) are in a manner known per se by radical Obtain bulk, solution, bead or emulsion polymerization. You need to before processing by suitable grinding, drying or spraying processes in be brought to the particle size range according to the invention. Suitable devices for producing the powders are known to the person skilled in the art common, e.g. B. air jet mills, pin mills, fan mills. Possibly appropriate screening steps can be included. A suitable one An industrial jet mill is an example of a counter jet mill (Multi No. 4200), which is operated with approx. 6 bar overpressure.

Die mittlere Teilchengröße der Pulver kann wie folgt bestimmt werden:
The average particle size of the powder can be determined as follows:

  • - Durch Luftstrahlsiebung zur einfachen Aufteilung des Mahlproduktes in wenige Fraktionen. Diese Methode ist in diesem Meßbereich etwas ungenauer als die Alternativen. Mindestens 70, bevorzugt 90% der Teilchen bezogen auf die Masse (Masseverteilung) sollen jedoch in dem erfindungsgemäßen Größenbereich von 1-40 µm liegen.- By air jet sieving for easy division of the grinding product into few fractions. This method is somewhat less precise in this measuring range than the alternatives. At least 70, preferably 90% of the particles based on the mass (mass distribution) should, however, in the invention Size range from 1-40 microns.
  • - Eine gut geeignete Meßmethode ist die Laserbeugung zur Bestimmung der Korngrößenverteilung. Handelsübliche Geräte erlauben die Messung in Luft (Fa. Malvern S3.01 Partikelsizer) oder bevorzugt in flüssigen Medien (Fa. LOT, Galai ClS 1). Voraussetzung für die Messung in Flüssigkeiten ist, das sich das Polymer darin nicht löst oder die Teilchen auf eine andere Weise während der Messung verändern. Ein geeignetes Medium ist z. B. eine stark verdünnte (ca. 0,02%ige) wäßrige Polysorbat 80 Lösung. Der mittlere Teilchendurchmesser muß im Bereich zwischen 1 und 40, bevorzugt zwischen 5 und 35, insbesondere zwischen 10 und 20 um liegen.- A very suitable measuring method is laser diffraction to determine the Grain size distribution. Commercial devices allow measurement in air (Malvern S3.01 particle sizer) or preferably in liquid media (LOT, Galai ClS 1). A prerequisite for measurement in liquids is that the Polymer does not dissolve in it or the particles in any other way during the Change measurement. A suitable medium is e.g. B. a highly diluted (approx. 0.02% aqueous polysorbate 80 solution. The average particle diameter must be in the range between 1 and 40, preferably between 5 and 35, in particular between 10 and 20 µm.
Komponente (b)Component (b)

Weichmacher können je nach Typ (lipophil oder hydrophil) und zugesetzter Menge die Funktionalität der Polymerschicht beeinflussen. Weichmacher erreichen durch physikalische Wechselwirkung mit dem Polymeren eine Absenkung der Glasübergangstemperatur und fördern in Abhängigkeit von der zugesetzten Menge die Verfilmung. Geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen.Plasticizers can vary depending on the type (lipophilic or hydrophilic) and added Amount affect the functionality of the polymer layer. Plasticizers achieve a through physical interaction with the polymer Lowering the glass transition temperature and promoting depending on the addition of the film adaptation. Suitable substances usually have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or several hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or Amino groups.

Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Succroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 200 bis 12 000. Bevorzugte Weichmacher sind Triethylcitrat (TEC), Acetyltriethylcitrat (ATEC) und Dibutylsebacat (DBS). Weiterhin zu nennen sind in der Regel bei Raumtemperatur flüssige Ester wie Citrate, Phthalate, Sebacate oder Rizinusöl. Bevorzugt werden Zitronensäure- und Sebacinsäureester verwendet.Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, Glycerol esters, alkyl phthalates, alkyl sebacates, succrose esters, Sorbitan esters, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 200 to 12,000. Preferred plasticizers are triethyl citrate (TEC), acetyl triethyl citrate (ATEC) and dibutyl sebacate (DBS). To be mentioned are usually at Room temperature liquid esters such as citrates, phthalates, sebacates or castor oil. Citric acid and sebacic acid esters are preferably used.

Die Zugabe der Weichmacher (b) zur Formulierung kann in bekannter Weise, direkt, in wäßriger Lösung oder nach thermische Vorbehandlung der Mischung vorgenommen werden. Auch können Mischungen von Weichmachern eingesetzt werden.The plasticizers (b) can be added to the formulation in a known manner, directly, in aqueous solution or after thermal pretreatment of the mixture be made. Mixtures of plasticizers can also be used be used.

Der Anteil der Komponente (b) an der Formulierung beträgt 1-50, bevorzugt 5-30 Gew.-%. The proportion of component (b) in the formulation is 1-50, preferably 5-30% by weight.  

Komponente (c)Component (c)

Emulgatoren oder Tenside sind grenzflächenaktive Substanzen mit lyobipolarem Charakter, d. h. in ihrem Molekül müssen unpolare, lipophile und polare, hydrophile Zentren vorliegen (P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, Kap. 6.2.). Je nach molekularem Aufbau unterscheidet man zwischen ionogenen und nichtionogen Emulgatoren.Emulsifiers or surfactants are surfactants with lyobipolar in nature, d. H. in their molecule must be nonpolar, lipophilic and polar, hydrophilic centers are available (P.H. List, drug form theory, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, chap. 6.2.). Depending on A distinction is made between molecular and ionic and non-ionic Emulsifiers.

Der HLB-Wert ist ein 1950 von Griffin eingeführtes Maß der Hydrophilie bzw. Lipophilie von nichtionischen Tensiden. Er läßt sich experimentell durch die Phenol-Titrationsmethode nach Marszall bestimmen; vgl. "Parfümerie, Kosmetik", Band 60,1979, S. 444-448; weitere Literaturhinweise in Römpp, Chemie-Lexikon, 8. Aufl. 1983, S. 1750. Siehe weiterhin z. B. US 4 795643 (Seth)).The HLB value is a measure of hydrophilicity introduced by Griffin in 1950 or Lipophilicity of non-ionic surfactants. It can be experimentally determined by the Determine the phenol titration method according to Marszall; see. "Perfumery, Cosmetics ", Volume 60, 1979, pp. 444-448; further references in Römpp, Chemie-Lexikon, 8th ed. 1983, p. 1750. See also z. B. US 4 795643 (Seth)).

Ein HLB-Wert (Hydrophile/Lipophile Balance) läßt sich nur bei nicht ionischen Emulgatoren exakt bestimmen. Bei anionischen Emulgatoren kann dieser Wert rechnerisch ermittelt werden, liegt jedoch praktisch immer über oder weit über 14.An HLB value (hydrophilic / lipophilic balance) can only be found with non-ionic ones Determine emulsifiers exactly. This value can be used for anionic emulsifiers can be determined by calculation, but is practically always above or far above 14.

Unter Emulgatoren (c) mit einem HLB-Wert über 14 werden erfindungsgemäß hydrophile, nicht ionische Emulgatoren mit HLB-Bereich von mindestens 14 sowie ebenfalls hydrophile, anionische Emulgatoren und deren Salze, die einen rechnerischen HLB-Wert über 14 aufweisen, verstanden. Emulgatoren mit HLB-Werten von weniger als 14, wie z. B. Glycerolmonostearat können zwar zusätzlich ebenfalls enthalten sein, ersetzen jedoch die Emulgatoren (c) mit HLB-Werten von mindestens 14 nicht. According to the invention, emulsifiers (c) with an HLB value above 14 are used hydrophilic, non-ionic emulsifiers with an HLB range of at least 14 and also hydrophilic, anionic emulsifiers and their salts, the have a calculated HLB value above 14, understood. Emulsifiers with HLB values less than 14, such as B. glycerol monostearate may also be included, but they replace the emulsifiers (c) with HLB values of at least 14 not.  

Geeignete Emulgatoren (c) sind z. B. Natriumlaurylsulfat und Natriumcetylstearylsulfat, Saccharosestearat und Polysorbat 80. Die Emulatoren (c) sind in Mengen von 1-15, bevorzugt 5-10 Gew.-% enthalten. Möglich ist natürlich auch der Einsatz von Emulgatormischungen.Suitable emulsifiers (c) are e.g. B. sodium lauryl sulfate and Sodium cetyl stearyl sulfate, sucrose stearate and polysorbate 80. The emulators (c) are in amounts of 1-15, preferably 5-10% by weight. contain. Of course, the use of emulsifier mixtures is also possible.

Die Zugabe der Emulgatoren (c) zur Formulierung kann in bekannter Weise, direkt, in wäßriger Lösung oder nach thermischer Vorbehandlung der Mischung vorgenommen werden.The emulsifiers (c) can be added to the formulation in a known manner, directly, in aqueous solution or after thermal pretreatment of the mixture be made.

Die Emulgatoren können je nach Typ und zugesetzter Menge die Funktionalität der Polymerschicht beeinflussenDepending on the type and amount added, the emulsifiers can change the functionality affect the polymer layer

Weitere ZuschlagstoffeOther aggregates

Der erfindungsgemäßen Formulierung werden in der Regel bei der Verarbeitung zu Überzugs- und Bindemittels übliche Zuschlagstoffe hinzugefügt.The formulation according to the invention is generally used in the Processing into coating and binding agents usual additives added.

Einsatzmengen und Verwendung der üblichen Zuschlagstoffe in Arzneimittelüberzügen oder Beschichtungen sind dem Fachmann geläufig. Übliche Zuschlagstoffe können z. B. Trennmittel, Pigmente, Stabilisatoren, Antioxidantien, Porenbildner, Penetrationsförderer, Glanzmittel, Aromastoffe oder Geschmacksmittel sein. Sie dienen als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten oder sie erreichen in der Arzneiform zusätzliche vorteilhafte Eigenschaften. Sie werden den Polymerzubereitungen vor der Verarbeitung zugesetzt und können die Permeabilität der Überzüge beeinflussen, was ggf. als zusätzlicher Steuerparameter genutzt werden kann. Amounts used and the use of the usual additives in Drug coatings or coatings are familiar to the person skilled in the art. Common additives can e.g. B. release agents, pigments, stabilizers, Antioxidants, pore formers, penetration promoters, brighteners, flavorings or be a flavoring. They serve as processing aids and should a safe and reproducible manufacturing process as well as good ones Ensure long-term storage stability or reach it in the dosage form additional advantageous properties. They are the polymer preparations added before processing and can increase the permeability of the coatings influence what can possibly be used as an additional control parameter.  

TrennmittelRelease agent

Trennmittel besitzen in der Regel lipophile Eigenschaften und werden in der Regel den Sprühsuspensionen zugesetzt. Sie verhindern eine Agglomeration der Kerne während der Befilmung. Bevorzugt werden Talkum, Mg- oder Ca-Ste­ arat, gemahlene Kieselsäure, Kaolin oder nicht ionische Emulgatoren mit einem HLB-Wert zwischen 3 und 8 eingesetzt. Übliche Einsatzmengen für Trennmittel in den erfindungsgemäßen Überzugs- und Bindemitteln liegen zwischen 0,5 bis 100 Gew.-% bezogen auf das Copolymer (a).Release agents usually have lipophilic properties and are in the Usually added to the spray suspensions. They prevent agglomeration the cores during filming. Talc, Mg or Ca Ste are preferred arate, ground silica, kaolin or non-ionic emulsifiers an HLB value between 3 and 8 is used. Usual quantities used for Release agents are in the coating and binding agents according to the invention between 0.5 to 100 wt .-% based on the copolymer (a).

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform erfolgt der Zusatz des Trennmittels in konzentrierter Form als Endschicht. Der Auftrag erfolgt als Pulver oder aus wäßriger Suspension mit 5-30% Feststoffgehalt durch Sprühen. Die notwendige Menge ist niedriger als bei der Einarbeitung in die Polymerschicht und beträgt 0,1-2% bezogen auf das Gewicht der Arzneiform.In a particularly advantageous embodiment, the addition of Release agent in concentrated form as a final layer. The order is made as Powder or from aqueous suspension with 5-30% solids content Spraying. The amount required is lower than for incorporation into the Polymer layer and is 0.1-2% based on the weight of the dosage form.

PigmentePigments

Der Zusatz erfolgt nur selten in Form des löslichen Farbstoffs. In der Regel dispergiert man Aluminium- oder Eisenoxidpigmente. Titandioxid dient als Weißpigment. Übliche Einsatzmengen für Pigmente in den erfindungsgemäßen Überzugs- und Bindemitteln zwischen 20 und 60 Gew.-%, bezogen auf die Polymermischung. Wegen des hohen Pigmentbindevermögens können jedoch auch Mengen bis zu 100 Gew.-% verarbeitet werden. It is rarely added in the form of the soluble dye. Usually disperse aluminum or iron oxide pigments. Titanium dioxide serves as White pigment. Usual quantities used for pigments in the coating and binding agents according to the invention between 20 and 60 wt .-%, based on the polymer mixture. Because of the high However, pigment binding capacity can also be up to 100% by weight. are processed.  

In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform erfolgt der Einsatz direkt in konzentrierter Form als Endschicht. Der Auftrag erfolgt als Pulver oder aus wäßriger Suspension mit 5-30% Feststoffgehalt durch Sprühen. Die notwendige Menge ist niedriger als bei der Einarbeitung in die Polymerschicht und beträgt 0,1-2% bezogen auf das Gewicht der Arzneiform.In a particularly advantageous embodiment, it is used directly in concentrated form as a final layer. The application takes place as powder or from aqueous suspension with 5-30% solids content by spraying. The the amount required is lower than when incorporated into the polymer layer and is 0.1-2% based on the weight of the dosage form.

Grundsätzlich müssen natürlich alle eingesetzten Substanzen toxikologisch unbedenklich und in Arzneimitteln ohne Risiko für Patienten zu verwenden sein.In principle, of course, all substances used must be toxicological safe to use in medicines without risk to patients his.

Das HerstellungsverfahrenThe manufacturing process

Die Komponenten (a), (b) und (c) werden mit oder ohne Zusatz von Wasser und gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutischen Wirkstoffs und der weiteren üblichen Zuschlagstoffe miteinander vermengt werden und das Überzugs- und Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen hergestellt. Dabei ist die Verfilmung des Überzugs- und Bindemittels ist Voraussetzung für den funktionellen Effekt in Arzneiformen.Components (a), (b) and (c) are with or without the addition of water and optionally with the addition of an active pharmaceutical ingredient and the other usual additives are mixed together and that Coating and binding agents by melting, pouring, spreading or Sprayed on. Here is the filming of the cover and Binder is a prerequisite for the functional effect in drug forms.

Die Verfilmung erfolgt, unabhängig von dem Auftragsverfahren durch Zuführung von Energie. Dies kann über Konvektion (Wärme), Strahlung (Infrarot oder Mikrowellen) oder Leitung erfolgen. Für den Auftrag als Suspensionsmittel eingesetztes Wasser verdampft dabei, gegebenenfalls kann auch ein Vakuum angewendet werden, um das Verdampfen zu beschleunigen. Die für die Verfilmung notwendige Temperatur hängt von der Kombination der eingesetzten Komponenten ab. The filming takes place regardless of the order process Supply of energy. This can be via convection (heat), radiation (Infrared or microwaves) or line. For the order as Water used as a suspending agent evaporates, if appropriate can a vacuum can also be applied to accelerate evaporation. The temperature necessary for the filming depends on the combination of components used.  

Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung zur Herstellung von BindemittelnUse of the formulation according to the invention for the production of Binders

Die Verwendung als Bindemittel erfolgt z. B. durch Aufsprühen der wäßrigen Polymersuspension auf wirkstofffreie Kerne (Nonpareilles) bei gleichzeitiger Zugabe von pulverförmigem Wirkstoffen oder deren Mischungen. Eine weitere Ausführungsform ist das Aufsprühen der wäßrigen Polymersuspension gemeinsam mit darin gelösten oder suspendierten Wirkstoffen.The use as a binder takes place, for. B. by spraying the aqueous Polymer suspension on drug-free cores (nonpareilles) with simultaneous Addition of powdered active ingredients or their mixtures. Another embodiment is spraying the aqueous Polymer suspension together with dissolved or suspended in it Active substances.

Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung zur Herstellung von ÜberzugsmittelUse of the formulation according to the invention for the production of Coating agent

Träger für die Überzüge sind Kapseln, Tabletten, Granulate, Pellets, Kristalle von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Kapsel bestehen aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten.The carriers for the coatings are capsules, tablets, granules, pellets, crystals of regular or irregular shape. The size of granules, Pellets or crystals are between 0.01 and 2.5 mm that of tablets between 2.5 and 30.0 mm. Capsule are made of gelatin, starch or Cellulose derivatives.

Sie enthalten in der Regel die biologisch aktive Substanz (Wirkstoff) bis zu 95% sowie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe bis zu 99,9 Gew.-% Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z. B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln. They usually contain the biologically active substance (active ingredient) up to 95% and other pharmaceutical auxiliaries up to 99.9% by weight Common manufacturing processes are direct pressing, pressing of Dry, wet or sinter granules, extrusion and subsequent Rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) to active ingredient-free Balls (nonpareilles) or particles containing the active ingredient.  

Neben dem Wirkstoff können sie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Zellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, (Meth)acrylate, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.In addition to the active ingredient, you can use other pharmaceutical excipients contain: binders such as cellulose and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (PVP), humectant, disintegrant, lubricant, disintegrant, (Meth) acrylates, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.

Von besonderer Bedeutung ist die Zerfallszeit der Kerne, die die Freigabe des Wirkstoffs beeinflußt. Man strebt heute kurze Zerfallszeiten von unter 5, bzw. unter 10 min im Zerfallstest nach Ph. Eur. an. Längere Zerfallszeiten sind deswegen problematisch, weil zusätzliche Überzüge die Freigabe des Wirkstoffs weiter verzögern und den therapeutischen Effekt in Frage stellen können. Als Grenzwert wird heute eine Zerfallszeit von 30 min angesehen. Man testet in Wasser und künstlichem Magensaft (0,1 N HCl). Für die Funktion von Polymeren mit tertiären Aminogruppen ist der pH-Einfluß auf den Zerfall der Kerne oder die Wirkstoffabgabe wichtig. Ausreichende Funktionalität ist gegeben, wenn die Zerfallszeit in Wasser mindestens doppelt so lang ist wie in künstlichem Magensaft.Of particular importance is the decay time of the cores, which is the release of the Influenced active ingredient. Today short decay times of less than 5 or less than 10 min in the disintegration test according to Ph. Eur. Longer disintegration times are problematic because additional coatings the release of the Delay active ingredient further and question the therapeutic effect can. A disintegration time of 30 minutes is regarded as the limit value today. Man tests in water and artificial gastric juice (0.1 N HCl). For the function of Polymers with tertiary amino groups are the pH influence on the decay of the Cores or drug delivery important. Adequate functionality is given if the disintegration time in water is at least twice as long as in artificial gastric juice.

Die eingesetzten Kerne sind homogen oder haben einen schichtartigen Aufbau. Sind Gravuren in die Oberflächen eingelassen, sollen diese durch Überzüge möglichst überdeckt aber wenig ausgefüllt werden. Die erfindungsgemäß eingesetzte Schichtdicke des Polymerpulvers variiert stark und hängt von dem Verarbeitungsverfahren oder der Menge an Zuschlagstoffen ab. Sie liegt zwischen 1 und 100 µm, bevorzugt zwischen 10 und 50 µm. Auf üblichen Tabletten entspricht das einem Polymerauftrag von 0,5 bis 5 Gew.-%.The cores used are homogeneous or have a layered structure Construction. If engravings are embedded in the surfaces, they should pass through Coverings should be covered as little as possible. The The layer thickness of the polymer powder used according to the invention varies greatly and depends on the processing method or the amount Aggregates. It is between 1 and 100 μm, preferably between 10 and 50 µm. On conventional tablets, this corresponds to a polymer application of 0.5 to 5% by weight.

Überzogen Mikropartikel können gemäß K. Lehmann et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) und T.E. Beckert et al, International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13-23 zu zerfallenden Tabletten verpreßt werden, ohne signifikanten Einfluß auf die Funktion des Polymers.Coated microparticles can be made according to K. Lehmann et al., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) and T.E. Beckert et al, International Journal of  Pharmaceutics 143, (1996), 13-23 are compressed into disintegrable tablets, without significant influence on the function of the polymer.

Die Funktion der verfilmten Polymerschicht in der endgültigen Arzneiform kann vielfältig sein:
The function of the filmed polymer layer in the final dosage form can be varied:

  • - Schutz vor schädlichen Umwelteinflüssen durch Feuchte, Gase, Licht usw.- Protection against harmful environmental influences from moisture, gases, light etc.
  • - Geruchs- oder Geschmacksisolierung,- odor or taste isolation,
  • - Kennzeichnung durch Farbe- Color coding
  • - Mechanische Stabilisierung- Mechanical stabilization
  • - Isolierung unverträglicher Inhaltsstoffe- Isolation of incompatible ingredients
  • - Vermeidung von Haftung an den Schleimhäuten.- Avoiding adhesion to the mucous membranes.
  • - Zeitlich verzögerte Wirkstoffabgabe- Delayed drug delivery
  • - pH-gesteuerte Wirkstoffabgabe.- pH-controlled drug delivery.

Vorteilhaft ist die niedrige Viskosität der Polymermischung in wäßriger Dispersion auch bei hohen Feststoffanteilen bis zu 30%, da Gravuren auf der Oberfläche von Tabletten detailliert nachgebildet werden. Besonders vorteilhaft ist die gute Schutz- und Isolierwirkung der erfindungsgemäßen Polymermischung bei gleichzeitig geringem Einfluß auf den Tablettenzerfall. Schon bei geringen Polymeraufträgen von 1 Gew.-% schon eine Geschmacksisolierung von mehr als 30 sec. erreicht. Dickere Überzüge mit einem Copolymer aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (EUDRAGIT® E 100) verbessern die Geschmacksabdeckung, ohne jedoch die Zerfallszeit in 0,1 N HCl zu verlängern. Ebenso vorteilhaft ist die zuverlässige Abdeckung gefärbter Kerne durch Überzüge mit hohem Pigmentanteil. Eine besondere Ausführungsform ist die Einbettung eines zweiten Wirkstoffs in den Überzug auf einen wirkstoffhaltigen Kern.The low viscosity of the polymer mixture in aqueous is advantageous Dispersion even with high solids up to 30%, because engravings on the The surface of tablets can be reproduced in detail. The good protective and insulating effect of the polymer mixture according to the invention with little influence at the same time tablet disintegration. Even with small polymer applications of 1% by weight taste isolation of more than 30 sec. Thicker Coatings with a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and Dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25: 25: 50 (EUDRAGIT® E 100) improve the taste coverage, but without the disintegration time in 0.1 N. Extend HCl. Reliable coverage is equally advantageous colored cores due to coatings with a high pigment content. A special  Embodiment is the embedding of a second active ingredient in the coating on a core containing active ingredients.

Auftrag auf der erfindungsgemäßen Formulierung zur Herstellung auf TrägerOrder on the formulation according to the invention for production on carrier

Die erfindungsgemäße Formulierung kann in Pulverform, als Schmelze oder in wäßriger Suspension durch Gießen, Ausstreichen oder mittels Sprühauftrag angewendet werden. Wasser dient dabei hauptsächlich als Vehikel, um dünne Umhüllungen gleichmäßig auf sphärische Kerne z. B. durch Sprühen aufzutragen. Für Beschichtungen werden außerdem Streichverfahren eingesetzt. Das eingesetzte Verfahren richtet sich hauptsächlich nach dem gewählten Träger. Trockene Pulver werden durch Ausstreichen oder Bestäuben aufgetragen, ggf. auch unter Einsatz elektrostatische Kräfte. Für die Ausführung ist dabei entscheidend; daß gleichmäßige, geschlossene Schichten entstehen.The formulation according to the invention can be in powder form, as a melt or in aqueous suspension by pouring, spreading or by spray application be applied. Water mainly serves as a vehicle to thin Coatings evenly on spherical cores z. B. by spraying to apply. Coating processes are also used for coatings used. The method used mainly depends on the chosen carrier. Dry powders are made by spreading or Dusting applied, if necessary also using electrostatic forces. For the Execution is crucial; that even, closed Layers arise.

Auftragsverfahren gemäß dem Stand der Technik s. z. B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Kap 7, S. 165-196 Für die Applikation relevante Eigenschaften, geforderte Tests und Spezifikationen sind in Arzneibüchern aufgelistet.Application methods according to the state of the art see. e.g. B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Coated drug forms" Scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165-196 Properties relevant to the application, required tests and Specifications are listed in pharmacopoeias.

Details sind den gängigen Lehrbüchern zu entnehmen, z. B.:
Details can be found in current textbooks, e.g. B .:

  • - Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.- Voigt, R. (1984): Textbook on pharmaceutical technology; publishing company Chemie Weinheim - Beerfield Beach / Florida - Basel.
  • - Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), insbesondere Kapitel 15 und 16, S. 626-642. - Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P .: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especially chapters 15 and 16, Pp. 626-642.  
  • - Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, S. 1567-1573.- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.
  • - List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.- List, P.H. (1982): Pharmaceutical Forms, Scientific Publishing Company mbH, Stuttgart.

Die erfindungsgemäßen Überzugs- und Bindemittel können als Bestandteil eines transdermalen Therapiesystems verwendet werden. Im typischen Fall handelt es sich hierbei um ein Pflaster, das einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, der nach der Freigabe lokal wirkt oder durch die Haut in die Blutbahn aufgenommen, im Körper verteilt und dort systemisch wirkt.The coating and binding agents according to the invention can be used as a constituent of a transdermal therapy system can be used. In the typical case it is a patch that contains a pharmaceutical ingredient contains that acts locally after release or through the skin into the bloodstream absorbed, distributed in the body and there acts systemically.

Dermale und Transdermale Therapiesysteme haben oft einen mehrschichtigen Aufbau und werden gemäß dem strukturellen Aufbau unterschieden in:
Dermal and transdermal therapy systems often have a multilayer structure and are differentiated according to the structural structure in:

  • - Reservoir Systeme- Reservoir systems
  • - Matrix Systeme- Matrix systems
  • - Drug-in-Adhesive Systeme- Drug-in-adhesive systems
  • - Multi-Laminate Systeme.- Multi-laminate systems.

Der Arzneistoff ist in eine oder mehreren Schichten dieser Systeme eingebettet und wird nach dem Fixieren auf der Haut kontrolliert abgegeben, um die gewünschte Wirkung zu entfalten.The drug is embedded in one or more layers of these systems and is released in a controlled manner after fixing to the skin to have the desired effect.

Folgende Wirkstoffe (bzw. deren Salze) sind bereits in Handelspräparaten enthalten oder befinden sich in Entwicklungen:
Nicotin, Glyceroltrinitrat, Scopolamin, Clonidin, Fentanyl, Östradiol, Testosteron, Oxibutynin, Diclophenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Diltiazem, Propranolol, Albuterol, Alprazolam, Amethocaine, Atenolol, Benzoporphyrin, Buprenorphine, Calcitonin, Dithranol, Diphencypron, diverse Peptide, Eptazocine, Ethinylöstradiol, Methotrexat, Naloxon, und Tretinion. The following active ingredients (or their salts) are already contained in commercial products or are in development:
Nicotine, glycerol trinitrate, scopolamine, clonidine, fentanyl, estradiol, testosterone, oxibutynin, diclophenac, ibuprofen, ketoprofen, diltiazem, propranolol, albuterol, alprazolam, amethocaine, atenolol, benzoporphyrin, diphenophenophenol, pitonphenoline, bitonrenophenorphine, buprenophenorphine, buprenophenorphine, bitonrenophenorphine, bitonrenophenol , Methotrexate, naloxone, and tretinion.

In einer besonderen Ausführungsform beschichtet man antiadhäsive Träger und verfilmt das erfindungsgemäße Überzugs- und Bindemittel. Anschließend trennt man den erhaltenen Film von der Unterlage und setzt ihn in freier Form zum Laminieren, Kalandrieren oder Umhüllen ein. Die notwendige Haftung erreicht man durch Erwärmen, Verkleben. Dabei kann zur Stabilisierung zusätzlich Druck eingesetzt werden.In a special embodiment, anti-adhesive carriers are coated and films the coating and binder according to the invention. Subsequently the film obtained is separated from the base and placed in free form for laminating, calendering or wrapping. The necessary liability can be achieved by heating, gluing. It can be used for stabilization additional pressure can be used.

Biologisch aktive SubstanzenBiologically active substances

Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Arzneistoffe sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Körper Anwendung zu finden, um
The medicinal substances used in the sense of the invention are intended to be used on or in the human or animal body in order to

  • 1. Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.1. Diseases, ailments, physical damage or pathological ailments heal, alleviate, prevent or recognize.
  • 2. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände erkennen lassen.2. the nature, condition or functions of the body or reveal mental states.
  • 3. vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen.3. active ingredients produced by the human or animal body or To replace body fluids.
  • 4. Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder4. To ward off pathogens, parasites or foreign substances eliminate or render harmless or
  • 5. die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische Zustände zu beeinflussen.5. the nature, condition or functions of the body or to influence mental states.

Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z. B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen.Common drugs are reference books, such as B. the Red List or the Merck Index.

Erfindungsgemäß können alle Wirkstoffe eingesetzt werden, die gewünschte therapeutische Wirkung im Sinne der obigen Definition erfüllen und eine ausreichende thermische Stabilität besitzen. According to the invention, all active ingredients can be used, the desired ones fulfill therapeutic effect in the sense of the above definition and a have sufficient thermal stability.  

Wichtige Beispiele (Gruppen und Einzelsubstanzen) ohne Anspruch auf Vollständigkeit sind folgende:
Analgetika,
Antiallergika, Antiarrhythmika
Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote,
Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika,
Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika,
Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer,
Broncholytika/Antiasthmatika, Cholinergika, Corticoide (Interna),
Dermatika, Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympräparate und
Transportproteine,
Expectorantien, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel,
Hormone und deren Hemmstoffe, HypnotikaiSedativa, Kardiaka, Lipidsenker,
Nebenschilddrüsenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren,
Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe,
Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine,
Wundbehandlungsmittel, Zytostatika.Important examples (groups and individual substances) without any claim to completeness are the following:
Analgesics,
Antiallergic, antiarrhythmic
Antibiotics, chemotherapy drugs, antidiabetic drugs, antidotes,
Antiepileptics, antihypertensives, antihyperotics,
Anticoagulants, antifungals, anti-inflammatory drugs,
Beta-blockers, calcium channel blockers and ACE inhibitors,
Broncholytics / antiasthmatics, cholinergics, corticoids (internals),
Dermatics, diuretics, enzyme inhibitors, enzyme preparations and
Transport proteins,
Expectorants, geriatrics, gout agents, flu agents,
Hormones and their inhibitors, hypnotics sedatives, cardiacs, lipid-lowering agents,
Parathyroid hormones / calcium metabolism regulators,
Psychotropic drugs, sex hormones and their inhibitors,
Antispasmodics, sympatholytics, sympathomimetics, vitamins,
Wound treatment agents, cytostatics.

Bevorzugte Wirkstoffe für verzögerte Wirkstoffabgabe sind:
Nifedipin, Diltiazem, Theophyllin, Diclofenac Na, Ketoprofen, Ibuprofen, Indometazin, Ambroxol, Terbutalin, Vincamin, Propranolol, Pentoxyphyllin, Kodein, Morphin, Etilefrin, Carbamazepin bzw. deren therapeutische eingesetzte Salze.Preferred active ingredients for delayed drug delivery are:
Nifedipine, diltiazem, theophylline, diclofenac Na, ketoprofen, ibuprofen, indometazine, ambroxol, terbutaline, vincamine, propranolol, pentoxyphylline, codeine, morphine, etilefrin, carbamazepine or their therapeutically used salts.

ApplikationsformenApplication forms

Grundsätzlich können die beschriebenen Arzneiformen direkt durch orale Applikation zur Anwendung kommen. Die erfindungsgemäß hergestellten Granulate, Pellets, oder Partikeln können in Gelatinekapseln, Beutel (Sachets) oder in geeignete Mehrdosenbehälter mit Dosiereinrichtung abgefüllt werden. Die Einnahme erfolgt in fester Form oder suspendiert in Flüssigkeiten. Durch Verpressen erhält man aus, ggf. nach Zumischung weiterer Hilfsstoffe, Tabletten die nach der Einnahme zerfallen und die meist überzogenen Untereinheiten freisetzen. Denkbar ist ebenso die Einbettung von Agglomeraten in Polyethylenglykol oder Lipide zur Herstellung von Suppositorien oder vaginalen Arzneiformen. Überzogene Tabletten werden in Blister oder Mehrdosenbehälter verpackt und vom Patienten direkt vor der Einnahme entnommen. In principle, the pharmaceutical forms described can be administered directly by oral Application. The manufactured according to the invention Granules, pellets, or particles can be stored in gelatin capsules, sachets  or be filled into suitable multi-dose containers with dosing devices. It is taken in solid form or suspended in liquids. By pressing, one obtains, optionally after admixing further auxiliary substances, Tablets that disintegrate after ingestion and are mostly coated Release subunits. The embedding of is also conceivable Agglomerates in polyethylene glycol or lipids for the production of Suppositories or vaginal dosage forms. Coated tablets are in Blister or multi-dose container packed and by the patient directly in front of the Intake taken.  

BEISPIELE EXAMPLES

Rezepturen und galenische Daten der in den Beispielen verwendeten Tabletten werden in der folgenden Tabelle beschrieben Formulations and galenical data of the tablets used in the examples are described in the following table

Alle eingesetzten Hilfsstoffe haben pharmazeutische Qualität. Die Herstellung der in einigen Beispielen eingesetzten wäßrigen Suspension von Glycerolmonostearat (GMS) und erfolgt durch Suspendieren von GMS in einer entsprechenden Menge Wasser, Erhitzen auf ca. 60°C und Abkühlen des Ansatzes auf Raumtemperatur unter Homogenisierung mit einem Intensivmischer (z. B. Ultra Turrax).All auxiliary substances used are of pharmaceutical quality. The preparation of the aqueous suspension used in some examples of glycerol monostearate (GMS) and is done by suspending GMS in an appropriate amount of water, heating to about 60 ° C and cooling of the approach to room temperature with homogenization using a Intensive mixer (e.g. Ultra Turrax).

Die Pulver aus dem Copolymer (a) aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50. (EUDRAGIT® El 00) wurde hergestellt durch Vermahlung vom extrudierten Granulaten auf verschiedenen Luftstrahlmühlen (erfindungsgemäße Teilchengrößen) oder einer Stiftmühle (nicht erfindungsgemäße Teilchengröße).The powders from the copolymer (a) of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50. (EUDRAGIT® El 00) was produced by grinding the extruded granules various air jet mills (particle sizes according to the invention) or a pin mill (particle size not according to the invention).

Die Bestimmung der Teilchengröße erfolgte in einem Particlesizer S3.01 (Fa. Malvern Instruments) oder in einem Galai ClS 1 (Fa. LOT).The particle size was determined in a Particleizer S3.01 (Fa. Malvern Instruments) or in a Galai ClS 1 (LOT).

Die Beispiele 1 bis 3 beschreiben den direkten Auftrag des erfindungsgemäßen Überzugs- und Bindemittels als Pulver oder Paste.Examples 1 to 3 describe the direct application of the invention Coating and binding agent as powder or paste.

In Beispielen 4 bis 17 werden Rezeptur- und Ausführungsvarianten aus wäßriger Suspension beschrieben.In examples 4 to 17, recipe and design variants are made described aqueous suspension.

Die Beispiele 18 bis 20 beschreiben nicht erfindungsgemäße Ausführungsformen (Vergleichsbeispiele). Examples 18 to 20 do not describe the invention Embodiments (comparative examples).  

1. Herstellung einer Isolierschicht mit einem hydrophilen Weichmacher und einem nichtionischen Emulgator1. Production of an insulating layer with a hydrophilic plasticizer and a nonionic emulsifier

3,5 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50. (EUDRAGIT® E 100) wird im Mörser mit 5 g Polyethylenglykol 12 000 sowie 1,5 g Sacharosestearat vermischt. Das erhaltene Pulver wird gleichmäßig auf Teflonfolie ausgestrichen und in einem Trockenschrank bei 100°C über ca. 15 Stunden verfilmt. Es bildet sich ein zusammenhängender klarer Film, der sich in demineralisiertem Wasser nicht löst. Er kann z. B. im Transferverfahren auf flächige Träger übertragen werden oder als freier Film zum Umhüllen kubischer Kerne dienen. Dabei können einzelne Schichten miteinander verklebt oder verschweißt werden.3.5 g of a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and Dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50. (EUDRAGIT® E 100) is mixed in a mortar with 5 g of polyethylene glycol 12,000 and 1.5 g Saccharose stearate mixed. The powder obtained is evenly Spread Teflon film and in a drying cabinet at 100 ° C for about 15 Hours filmed. A coherent, clear film is formed that is does not dissolve in demineralized water. He can e.g. B. in the transfer process flat carriers are transferred or as a free film for wrapping cubic Serve cores. Individual layers can be glued or be welded.

2. Herstellung einer Isolierschicht mit einem hydrophilen Weichmacher und einem nichtionischen Emulgator2. Production of an insulating layer with a hydrophilic plasticizer and a nonionic emulsifier

In einem Mörser werden 10,0 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlere Teilchengröße 10 µm), 5 g TEC, und 1,5 g Polysorbat 80 vermischt. Diese milchig weiße, hochviskose Paste wird auf einer teflonisierten Glasplatte ausgestrichen und wie in Beispiel 1 verfilmt. Es bildet sich ein klarer, klebriger Film, der in demineralisiertem Wasser unlöslich ist und wie in Beispiel 1 eingesetzt werden kann. 10.0 g of a copolymer of methyl methacrylate, Butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50 (average particle size 10 microns), 5 g TEC, and 1.5 g polysorbate 80 mixed. This milky white, highly viscous paste is placed on a teflon-coated glass plate streaked and filmed as in Example 1. It forms a clear, sticky one Film that is insoluble in demineralized water and as in Example 1 can be used.  

3. Herstellung einer Isolierschicht mit einem lipophilen Weichmacher und einem nichtionischen Emulgator3. Production of an insulating layer with a lipophilic plasticizer and a nonionic emulsifier

In einem Mörser werden 5 g Dibutylsebakat, 1,5 g Sacharosestearat und 5 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlere Teilchengröße 10 µm) vermischt. Diese milchig weiße, hochviskose Paste wird auf einer teflonisierten Glasplatte ausgestrichen und wie in Beispiel 1 verfilmt. Es bildet sich ein klarer, klebriger Film, der in demineralisiertem Wasser unlöslich ist und wie in Beispiel 1 eingesetzt werden kann.5 g of dibutyl sebakate, 1.5 g of sucrose stearate and 5 g a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and Dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25: 25: 50 (middle Particle size 10 microns) mixed. This milky white, highly viscous paste will spread on a teflon-coated glass plate and filmed as in Example 1. A clear, sticky film forms in demineralized water is insoluble and can be used as in Example 1.

4. Farbloser Isolierüberzug mit einem nichtionischen Emulgator und einem hydrophilen Weichmacher4. Colorless insulating coating with one non-ionic emulsifier and one hydrophilic plasticizer

In ein Becherglas werden 274 g Wasser, 18 g einer 33,3%igen Polysorbat 80 Lösung und 9 g Triethylcitrat mit einem Flügelrührer gemischt. Anschließend wird langsam unter Rühren 60 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butyl­ methacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15,3 µm) zugegeben und 90 min weitergerührt.274 g of water and 18 g of a 33.3% polysorbate 80 are placed in a beaker Solution and 9 g of triethyl citrate mixed with a paddle stirrer. Subsequently becomes slowly with stirring 60 g of a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50 (average particle diameter 15.3 μm) was added and 90 min continued stirring.

Nun wird zu der Mischung 20 g einer 6%igen Glycerolmonostearat-Suspension dazugegeben und mit einem Ultra Turrax nochmals 10 min mit einer Drehzahl von 3500/min homogenisiert.Now the mixture becomes 20 g of a 6% glycerol monostearate suspension added and with an Ultra Turrax another 10 min at a speed homogenized from 3500 / min.

Die erhaltene Sprühsuspension wird in einem Dragierkessel (25 cm Φ, Drehzahl ca. 40/min) auf 1500 g Placebo-Tabletten mit einer Sprühpistole (Sprühdruck 0,8 bar) aufgesprüht. Durch Einleiten von vorgewärmter Luft wird die Produkttemperatur auf 25-40°C gehalten und eingesetztes Wasser verdampft. Der Polymerauftrag liegt bei 4 mg/cm2. Die Sprühzeit beträgt 60 min. Zum Schluß wird mit 3 g Magnesiumstearat abgestreut und über Nacht bei RT getrocknet. Die Tabletten weisen eine glatte glänzende Oberfläche auf und zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
The spray suspension obtained is sprayed in a coating pan (25 cm einem, speed about 40 / min) onto 1500 g placebo tablets with a spray gun (spray pressure 0.8 bar). By introducing preheated air, the product temperature is kept at 25-40 ° C and the water used evaporates. The polymer application is 4 mg / cm 2 . The spraying time is 60 min. Finally, it is sprinkled with 3 g of magnesium stearate and dried at RT overnight. The tablets have a smooth, shiny surface and show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

5. Farbloser Isolierüberzug mit einem ionischen Emulgator und einem lipohilen Weichmacher5. Colorless insulating coating with an ionic emulsifier and a lipophilic Plasticizers

In einem Becherglas werden 30,0 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 13,3 µm), und 3,0 g Natriumlaurylsulfat, 150 g demineralisiertes Wasser gegeben und 6 g Dibutylsebakat vermischt und 1,5 Stunden gerührt. Dann wird zu der Suspension 20 g Talkum und 80 g demineralisiertes Wasser dazugegeben und weitere 10 min gerührt. Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4. beschrieben auf Placebotabletten aufgetragen. Der Gesamtpolymerauftrag ist 2 mg/cm2. Die Sprühzeit beträgt 71 min. Anschließend wird bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Die Tabletten zeigen einen glänzenden gleichmäßigen Überzug und zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
30.0 g of a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50 (average particle diameter 13.3 μm), and 3.0 g of sodium lauryl sulfate, 150 g of demineralized water and 6 g of dibutyl sebacate are mixed in a beaker and stirred for 1.5 hours. Then 20 g of talc and 80 g of demineralized water are added to the suspension and the mixture is stirred for a further 10 min. The spray suspension obtained is applied to placebo tablets as described in Example 4. The total polymer application is 2 mg / cm 2 . The spraying time is 71 min. It is then dried at room temperature overnight. The tablets have a glossy, even coating and show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

6. Farbloser Isolierüberzug mit einem ionischen Emulgator und einem lipohilen Weichmacher6. Colorless insulating coating with one ionic emulsifier and one lipophilic plasticizers

In einen Glasreaktor werden 123,0 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat im Verhältnis 25 : 25 : 50 mit 4,5 g Natriumlaurylsulfat und 600 g demineralisiertes Wasser gegeben und mit der Disolverscheibe mit einer Drehzahl von 600 /min unter 720 mbar Vakuum gerührt, auf 45°C aufgeheizt und bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Anschließend gibt man 18,0 g Dibutylsebakat langsam hinzu und kühlt unter Rühren innerhalb von 60 min auf 20°C ab. Nun wird nochmals 4,5 g Natriumlaurylsulfat zugegeben und bis insgesamt 5 Stunden weitergerührt. 183 g dieser Dispersion werden in einem Becherglas mit 30 g Talkum und 40 g demineralisiertem Wasser gemischt und ca. 20 min gerührt.123.0 g of a copolymer of methyl methacrylate, Butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50 added with 4.5 g sodium lauryl sulfate and 600 g demineralized water and with the disolver disc at a speed of 600 / min below 720 mbar Vacuum stirred, heated to 45 ° C and at this temperature for 1.5 hours touched. Then 18.0 g of dibutyl sebakate are slowly added and the mixture is cooled with stirring to 20 ° C. within 60 min. Now another 4.5 g Sodium lauryl sulfate added and stirring continued for a total of 5 hours. 183 g of this dispersion are in a beaker with 30 g of talc and 40 g demineralized water mixed and stirred for about 20 min.

Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4. beschrieben auf Placebotabletten aufgetragen. Der Gesamtpolymerauftrag ist 2 mg/cm2. Die Sprühzeit beträgt 46 min. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Die Tabletten weisen einen gleichmäßigen, glänzenden Überzug auf, und zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
The spray suspension obtained is applied to placebo tablets as described in Example 4. The total polymer application is 2 mg / cm 2 . The spraying time is 46 min. Then it is dried overnight at room temperature. The tablets have a uniform, glossy coating and show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

7. Farbloser Isolierüberzug mit einem ionische Emulgator und einem lipohilen Weichmacher7. Colorless insulating coating with an ionic emulsifier and a lipophilic Plasticizers

In einen Glasreaktor werden 131,8 g einer extrudierten und gemahlenen Mischung (mittlere Teilchengröße 4,5 µm) eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 und Glycerolmonostearat (70130), 7,3 g Natriumlaurylsulfat sowie 10,94 g Dibutylsebakat in 600 g demineralisiertem Wasser mit der Disolverscheibe über 5 Std. bei einer Drehzahl von 400 /min unter 720 mbar Vakuum bei 30°C dispergiert.131.8 g of an extruded and ground are placed in a glass reactor Mixture (average particle size 4.5 microns) of a copolymer Methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in Ratio 25:25:50 and glycerol monostearate (70130), 7.3 g Sodium lauryl sulfate and 10.94 g dibutyl sebakate in 600 g demineralized Water with the disolver disc for 5 hours at a speed of 400 / min dispersed under 720 mbar vacuum at 30 ° C.

Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4. beschrieben auf Placebotabletten aufgetragen. Der Polymerauftrag ist 2 mg /cm2. Die Sprühzeit beträgt 84 min. Die Tabletten werden bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Sie weisen einen gleichmäßigen, glänzenden Überzug auf und zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
The spray suspension obtained is applied to placebo tablets as described in Example 4. The polymer coating is 2 mg / cm 2 . The spraying time is 84 min. The tablets are dried at room temperature overnight. They have a uniform, shiny coating and show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

8. Farbloser Isolierüberzug mit einem ionischen Emulgator und einem lipohilen Weichmacher mit Endüberzug8. Colorless insulating coating with an ionic emulsifier and a lipophilic Plasticizer with a top coat

In einem Becherglas werden 6 g Natrium-Cetylstearylsulfat (Lanette E) in 288 g demineralisiertem Wasser bei 70°C gelöst. Nun werden langsam 60 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15,3 µm) und 6 g Dibuthylsebakat zugegeben. Nun wird eine Stunde bei dieser Temperatur auf dem heizbaren Magnetrührer weitergerührt, auf ca. 50°C abgekühlt, weitere 3 g Dibuthylsebacat dazugegeben und auf Raumtemperatur abgekühlt. In dem Ansatz werden 30 g Talkum dispergiert.6 g of sodium cetylstearyl sulfate (Lanette E) in 288 g demineralized water at 70 ° C. Now 60 g slowly become one Copolymers of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and Dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25: 25: 50 (mean Particle diameter 15.3 microns) and 6 g of dibuthyl sebakate added. Well now one hour at this temperature on the heatable magnetic stirrer stirred further, cooled to about 50 ° C, another 3 g of dibuthyl sebacate added and cooled to room temperature. In the approach 30 g Talc dispersed.

Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4. beschrieben auf Placebotabletten aufgetragen. Der Polymerauftrag ist 4 mg /cm2. Die Sprühzeit beträgt 62 min. Anschließend wird noch innerhalb von 5 min 40 g einer wäßrigen, 18,7%igen Talkumsuspension aufgesprüht. Die Tabletten 2,5 Std. bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Die Tabletten weisen einen gleichmäßigen, glänzenden Überzug auf.The spray suspension obtained is applied to placebo tablets as described in Example 4. The polymer coating is 4 mg / cm 2 . The spraying time is 62 min. Then 40 g of an aqueous, 18.7% talc suspension is sprayed on within 5 minutes. The tablets are dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 2.5 hours. The tablets have an even, glossy coating.

Sie zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
They show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

9. Farbiger Isolierüberzug mit einem ionischen Emulgator und einem lipophilen Weichmacher9. Colored insulating coating with an ionic emulsifier and a lipophilic Plasticizers

In ein Becherglas werden 370 g demineralisiertes Wasser, 4,2 g Natriumlaurylsulfat und 9 g Dibutylsebacat 3 min gemischt und langsam unter Rühren mit 60 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15,3 µm) versetzt und 3,5 stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Suspension gibt man 100 g einer 20%igen Talkumsuspension und vermischt gleichmäßig.In a beaker, 370 g of demineralized water, 4.2 g Sodium lauryl sulfate and 9 g dibutyl sebacate mixed for 3 min and slowly added Stirring with 60 g of a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50 (mean Particle diameter 15.3 µm) and 3.5 hours at room temperature touched. 100 g of a 20% strength solution are added to this suspension Talc suspension and mixes evenly.

Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4. beschrieben auf Placebotabletten aufgetragen. Der Polymerauftrag ist 4 mg/cm2. Die Sprühzeit beträgt 95 min. Anschließend werden innerhalb von 15 min 55 g Pigment- Suspension (bestehend aus 0,2% Polysorbat 80,14,9% Talkum, 2,1% Magnesiumstearat, 6,4% Titandioxid, 6,4% Chinolingelb, 2,1% Polyethylenglykol 6000 und 67,9% Wasser). Die Tabletten werden bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Sie weisen einen glatten, glänzenden Überzug auf. Sie zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
The spray suspension obtained is applied to placebo tablets as described in Example 4. The polymer coating is 4 mg / cm 2 . The spraying time is 95 min. 55 g of pigment suspension (consisting of 0.2% polysorbate 80.14.9% talc, 2.1% magnesium stearate, 6.4% titanium dioxide, 6.4% quinoline yellow, 2.1% polyethylene glycol) are then added within 15 minutes 6000 and 67.9% water). The tablets are dried at room temperature overnight. They have a smooth, shiny coating. They show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

10. Farbiger Isolierüberzug mit einem nichtionischen Emulgator und einem hydrophilen Weichmacher10. Colored insulating coating with one non-ionic emulsifier and one hydrophilic plasticizer

In einem Becherglas werden 333,5 g demineralisiertes Wasser, 12,6 g einer 33,3%igen Polysorbat 80 Lösung und 9 g Triethylcitrat mittels eines Flügelrührers vorgemischt und langsam 60 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15,3 um) eingerührt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 50 g einer 10%igen Talkumsuspension dazugeben und mit Ultra Turrax 10 min bei 3000/min homogenisiert und mit 2-3 Tropfen Antischaumemulsion auf dem Magnetrührer versetzt.333.5 g of demineralized water and 12.6 g of a 33.3% polysorbate 80 solution and 9 g triethyl citrate using a Mix the paddle and slowly mix 60 g of a copolymer Methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in Ratio 25: 25: 50 (average particle diameter 15.3 µm) stirred in and Stirred for 1.5 hours at room temperature. Then 50 g Add 10% talcum suspension and add 10 minutes with Ultra Turrax Homogenized 3000 / min and with 2-3 drops of antifoam emulsion on the Magnetic stirrer offset.

Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4. beschrieben auf Placebotabletten aufgetragen. Der Polymerauftrag ist 4 mg/cm2. Die Sprühzeit beträgt 70 min. Anschließend werden innerhalb von 15 min 55 g einer Pigment-Suspension (gemäß Beispiel 9.) aufgesprüht. Die Hälfte der Tabletten werden bei Raumtemperatur über Nacht, die andere Hälfte 6 Std. bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Die Tabletten weisen einen glatten, glänzenden Überzug auf. Sie zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
The spray suspension obtained is applied to placebo tablets as described in Example 4. The polymer coating is 4 mg / cm 2 . The spraying time is 70 min. 55 g of a pigment suspension (according to Example 9) are then sprayed on within 15 minutes. Half of the tablets are dried at room temperature overnight, the other half for 6 hours at 40 ° C in a drying cabinet. The tablets have a smooth, shiny coating. They show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

11. Farbiger Isolierüberzug mit einem nichtionischen Emulgator und einem hydrophilen Weichmacher11. Colored insulating coating with one non-ionic emulsifier and one hydrophilic plasticizer

In einem Becherglas werden 175 g demineralisiertes Wasser, 18 g einer 33,3%igen Polysorbat 80 Lösung und 9 g Triethylcitrat bei Raumtemperatur gemischt. Dann werden langsam 60 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15.3 µm) dazugegeben und über Nacht gerührt. Dann werden 40 g einer 3%igen Glycerolmonostearat-Suspension dazugegeben und mit einem Ultra Turrax bei einer Drehzahl von 3000/min 10 min homogenisiert, mit Wasser auf 400 g verdünnt und mit 2 Tropfen Antischaumemulsion versetzt. 175 g demineralized water, 18 g one 33.3% polysorbate 80 solution and 9 g triethyl citrate at room temperature mixed. Then 60 g of a copolymer are slowly formed Methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in Ratio 25: 25: 50 (average particle diameter 15.3 µm) added and stirred overnight. Then 40 g of a 3% Glycerol monostearate suspension added and with an Ultra Turrax homogenized at a speed of 3000 / min for 10 min, with water to 400 g diluted and mixed with 2 drops of anti-foam emulsion.  

Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4. beschrieben auf Placebotabletten aufgetragen. Der Polymerauftrag beträgt 4 mg/cm2. Die Sprühzeit beträgt 56 min. Nach dem Auftrag werden 25 g einer 3%igen GMS-Suspension innerhalb von 5 min aufgesprüht. Um einen farbigen Überzug zu erhalten wird nochmals 35 g einer Pigmentsuspension (bestehend aus 0,2% Polyethylenglykol 6000, 2,4% GMS, 2,4% Titandioxid, 2,4% Chinolingelb, und 92,6% Wasser). Innerhalb 8 min aufgetragen. Die Hälfte der Tabletten wird bei Raumtemperatur über Nacht, die andere Hälfte 6 Std. bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Sie weisen einen glatten, gleichmäßig gefärbten Überzug auf. Sie zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft folgende Werte:
The spray suspension obtained is applied to placebo tablets as described in Example 4. The polymer application is 4 mg / cm 2 . The spraying time is 56 min. After the application, 25 g of a 3% GMS suspension are sprayed on within 5 minutes. In order to obtain a colored coating, another 35 g of a pigment suspension (consisting of 0.2% polyethylene glycol 6000, 2.4% GMS, 2.4% titanium dioxide, 2.4% quinoline yellow, and 92.6% water). Applied within 8 min. Half of the tablets are dried at room temperature overnight, the other half in a drying cabinet at 40 ° C. for 6 hours. They have a smooth, evenly colored coating. They show the following values in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice:

12. Pulverbeschichtung mit anschließender Verfilmung durch Infrarot Strahlung12. Powder coating with subsequent filming by infrared radiation

In ein Becherglas werden 85,0 g demineralisiertes Wasser, 9 g einer 33,3%igen Polysorbat 80 Lösung, 6 g ATBC gemischt, darin 30 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15,3 µm) suspendiert und eine Stunde gerührt.85.0 g demineralized water, 9 g one 33.3% polysorbate 80 solution, 6 g mixed ATBC, therein 30 g one  Copolymers of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and Dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25: 25: 50 (mean Particle diameter 15.3 microns) suspended and stirred for one hour.

Die erhaltene Polymersuspension wird mit einer Rakel in ein 500 µm dicken Schicht auf eine Glasplatte aufgetragen und unter einer Infrarotlampe bei 80°C über 5 min verfilmt. Es entsteht ein klarer glänzender Film, der sich nicht in Wasser löst.The polymer suspension obtained is thick with a doctor blade in a 500 micron Layer applied to a glass plate and under an infrared lamp at 80 ° C filmed over 5 min. The result is a clear, glossy film that is not in Water dissolves.

13. Pulverbeschichtung mit anschließender Verfilmung durch Infrarot Strahlung13. Powder coating with subsequent filming by infrared radiation

In einem Becherglas werden 81,5 g demineralisiertes Wasser, 9 g einer wäßrigen 33,3%igen Polysorbat 80 Lösung, 4,5 g TEC gemischt, darin 30 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15,3 µm) suspendiert und 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Polymersuspension wird wie in Beispiel 12 beschichtet und verfilmt. Man erhält einen klaren Film, der sich in Wasser nicht löst.81.5 g demineralized water, 9 g one aqueous 33.3% polysorbate 80 solution, 4.5 g TEC mixed, therein 30 g a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and Dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25: 25: 50 (mean Particle diameter 15.3 μm) and stirred for 1 hour. The The polymer suspension obtained is coated and filmed as in Example 12. You get a clear film that does not dissolve in water.

14. Pulverbeschichtung mit anschließender Verfilmung durch Mikrowellen14. Powder coating with subsequent filming using microwaves

Eine Polymersuspension gemäß Beispiel 12 wird wie dort beschrieben aufgetragen und in einem in einem Microwellen-Kombinationsgerät NE-972-973 (Firma Panasonic)) über 12 min bei 360 W verfilmt. Es entsteht ein klarer glänzender Film, der sich nicht in Wasser löst. A polymer suspension according to Example 12 is described as there applied and in a in a microwave combination device NE-972-973 (Panasonic company) filmed over 12 min at 360 W. The result is a clear, shiny film that does not dissolve in water.  

15. Pulverbeschichtung mit anschließender Verfilmung durch Mikrowellen15. Powder coating with subsequent filming by microwaves

Eine Polymersuspension gemäß Beispiel 13 wird wie dort beschrieben aufgetragen und wie in Beispiel 14 verfilmt. Es entsteht ein klarer, flexibler und glänzender Film, der sich in Wasser nicht löst.A polymer suspension according to Example 13 is described as there applied and filmed as in Example 14. It creates a clear, flexible and glossy film that does not dissolve in water.

16. Geschmacksisolierender Überzug16. Taste-isolating coating

Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wird mit Chinidinsulfat Tabletten wiederholt. Eine sensorische Prüfung ergab folgende Zeiten für die Maskierung des bitteren Geschmacks:
The experiment described in Example 4 is repeated with quinidine sulfate tablets. A sensory test showed the following times for masking the bitter taste:

17. Isolierüberzug gegen Feuchtigkeit17. Insulating coating against moisture

In einer Kolloidmühle MZ 50 (Fa. Fryma) werden 1540 g demineralisiertes Wasser, 400,0 g eines Copolymers aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlerer Teilchendurchmesser 15,3 µm), 20,0 g Natriumlaurylsulfat und 40,0 g Dibutylsebakat über 1,5 Stunden dispergiert.In an MZ 50 colloid mill (Fryma), 1540 g are demineralized Water, 400.0 g of a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in a ratio of 25:25:50 (mean Particle diameter 15.3 µm), 20.0 g sodium lauryl sulfate and 40.0 g Dibutyl sebakate dispersed over 1.5 hours.

In 388,0 g dieser Suspension werden 34,0 g Talkum und 433,0 g demineralisiertes Wasser dispergiert und weitere 10 min gerührt. 34.0 g of talc and 433.0 g are in 388.0 g of this suspension dispersed demineralized water and stirred for a further 10 min.  

Die erhaltene Sprühsuspension wird wie in Beispiel 4 beschrieben auf Methylenblautabletten aufgetragen. Der Gesamtpolymerauftrag ist 4 mg/cm2. Die Sprühzeit beträgt 110 min. Anschließend wird im Trockenschrank 40°C über 4 Std. getrocknet. Die Tabletten zeigen einen glänzenden gleichmäßigen Überzug und zeigen im Zerfallstest nach Ph. Eur. in demineralisiertem Wasser und künstlichem Magensaft die in der Tabelle angegebenen Werte. Zusätzlich wurden die Zeiten für das Eindringen der Testflüssigkeit durch den Filmüberzug in den Tablettenkern durch Auftreten einer blauen Verfärbung festgestellt.The spray suspension obtained is applied to methylene blue tablets as described in Example 4. The total polymer application is 4 mg / cm 2 . The spraying time is 110 min. Then it is dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 4 hours. The tablets have a glossy, even coating and, in the disintegration test according to Ph. Eur. In demineralized water and artificial gastric juice, show the values given in the table. In addition, the times for the test liquid to penetrate through the film coating into the tablet core were determined by the appearance of a blue discoloration.

18. Isolierüberzug mit nicht erfindungsgemäßer Teilchengröße18. Insulating coating with particle size not according to the invention

Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wird mit gröberem Copolymer aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, und Dimethylaminoethylmethacrylat in Verhältnis 25 : 25 : 50 (mittlere Teilchengröße 42 µm) wiederholt. Der Sprühauftrag verlief irregulär wegen starker Staubbildung. Der Überzug war nicht gleichmäßig und hatte eine rauhe, unregelmäßige Oberfläche.The experiment described in Example 4 is carried out using a coarser copolymer Methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate in Ratio 25: 25: 50 (average particle size 42 microns) repeated. The Spray application was irregular due to heavy dust formation. The cover was not uniform and had a rough, irregular surface.

19. Isolierüberzug ohne Weichmacherzusatz19. Insulating coating without added plasticizer

Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wird ohne Zusatz von TEC wiederholt. Der Sprühauftrag verlief irregulär wegen starker Staubbildung. Der Überzug war nicht gleichmäßig und hatte eine rauhe, unregelmäßige Oberfläche.The experiment described in Example 4 is repeated without adding TEC. The spray application was irregular due to heavy dust formation. The coating was not even and had a rough, irregular surface.

20. Isolierüberzug ohne Tensidzusatz20. Insulating coating without added surfactants

Der in Beispiel 4. beschriebene Versuch wird ohne Zusatz von Polysorbat 80 Lösung wiederholt. Der Sprühauftrag verlief irregulär wegen starker Staubbildung. Der Überzug war nicht gleichmäßig und hatte eine rauhe, unregelmäßige Oberfläche.The experiment described in Example 4 is carried out without the addition of polysorbate 80 Solution repeated. The spray order was irregular due to heavy Dust formation. The coating was not even and had a rough, irregular surface.

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung eines Überzugs- und Bindemittels für orale oder dermale Arzneiformen bestehend aus
  • (a) 35-98 Gew.-% eines Copolymers, bestehend aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Estern der Acryl- oder Methacrylsäure und weiteren (Meth)acrylat-Monomeren die funktionelle tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen und
  • (b) 1-50 Gew.-% eines Weichmachers sowie
  • (c) 1-15 Gew.-%, eines Emulgators mit einem HLB-Wert von mindestens 14
wobei die Komponenten (a), (b) und (c) mit oder ohne Zusatz von Wasser und gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutischen Wirkstoffs und weiterer üblicher Zuschlagstoffe miteinander vermengt werden und das Überzugs- und Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1-40 µm eingebracht wird. 1. A method for producing a coating and binder for oral or dermal drug forms consisting of
  • (a) 35-98% by weight of a copolymer consisting of free-radically polymerized C1 to C4 esters of acrylic or methacrylic acid and further (meth) acrylate monomers which have functional tertiary ammonium groups and
  • (b) 1-50% by weight of a plasticizer and
  • (c) 1-15% by weight of an emulsifier with an HLB value of at least 14
wherein components (a), (b) and (c) are mixed with one another with or without the addition of water and, if appropriate, with the addition of a pharmaceutical active ingredient and other customary additives, and the coating and binding agent is produced by melting, pouring, spreading or spraying , characterized in that the copolymer (a) is introduced in powder form with an average particle size of 1-40 µm. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Trennmittel auf das Überzugs- und Bindemittel als Endschicht in konzentrierter Form aufgebracht wird2. The method according to claim 1, characterized in that a release agent on the coating and binder as a final layer in concentrated form is applied 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pigment auf das Überzugs- und Bindemittel als Endschicht in konzentrierter Form aufgebracht wird.3. The method according to claim 1, characterized in that a pigment the coating and binder as a final layer in concentrated form is applied. 4. Überzugs- und Bindemittel herstellbar nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1.4. Coating and binding agents can be produced according to the method Claim 1. 5. Copolymer, bestehend aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Estern der Acryl- oder Methacrylsäure und weiteren (Meth)acrylat-Monomeren die funktionelle tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß es in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1-40 µm vorliegt.5. copolymer consisting of radical polymerized C1 to C4 esters of Acrylic or methacrylic acid and other (meth) acrylate monomers have functional tertiary ammonium groups, characterized in that that it is in powder form with an average particle size of 1-40 microns is present. 6. Copolymer nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 20-30 Gew.-% Methylmethacrylat, 20-30 Gew.-% Butylmethacrylat und 60-40 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat besteht.6. Copolymer according to claim 5, characterized in that it is made of 20-30% by weight methyl methacrylate, 20-30% by weight butyl methacrylate and 60-40 wt .-% dimethylaminoethyl methacrylate. 7. Verwendung des Überzugs- und Bindemittels nach Anspruch 4 als geschmacksisolierender Überzug für wirkstoffhaltige pharmazeutische Zusammensetzungen7. Use of the coating and binder according to claim 4 as taste-isolating coating for pharmaceuticals containing active ingredients Compositions 8. Verwendung des Überzugs- und Bindemittels nach Anspruch 4 als feuchtigkeitsisolierender Überzug für wirkstoffhaltige pharmazeutische Zusammensetzungen 8. Use of the coating and binder according to claim 4 as moisture-insulating coating for pharmaceuticals containing active ingredients Compositions   9. Verwendung des Überzugs- und Bindemittels nach Anspruch 4 in einem transdermalen Therapiesystem.9. Use of the coating and binder according to claim 4 in one transdermal therapy system.
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