DE19706978A1

DE19706978A1 - Combination preparation for oral antibiotics

Info

Publication number: DE19706978A1
Application number: DE1997106978
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Posanski
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-02-21
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 1998-08-27
Also published as: WO1998036732A2; WO1998036732A3; EP0971691A2; AU6092698A

Abstract

The invention relates to a combination product for the oral administration of antibiotics as an aqueous suspension, comprising a) an active ingredient component in the form of particles coated with a polymeric, permeable coating agent capable of swelling and/or soluble in gastric juice; and b) a syrup base with a pH between 5 and 10 as a second component which is spatially separate from the first component a). The two components are presented in two separate containers packaged in a combined pack in the form of a "kit of parts".

Description

Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat im Sinne eines "Kit-of-parts" für die orale Verabreichung von Anti biotika als wäßrige Suspension, enthaltend eine beschich tete Wirkstoffkomponente und eine Sirupgrundlage.The invention relates to a combination preparation in the sense a "kit of parts" for the oral administration of anti biotics as an aqueous suspension containing a coating active ingredient and a syrup base.

Viele der heute im Handel erhältlichen oral applizierbaren Antibiotika sind in wäßriger Suspension nur begrenzt halt bar. Sie werden in der Regel als Trockenpulver, z. B. in Form eines Granulates, erst kurz vor ihrem Gebrauch in Wasser aufgeschlämmt. Einige dieser Suspensionen sind auf grund der geringen Stabilität des Wirkstoffes, z. B. als Folge von Hydrolyse oder Thermolyse, zusätzlich im Kühl schrank aufzubewahren. Diese Suspensionen sind nicht nur wegen ihrer unbefriedigenden Stabilität nachteilig. Es stört außerdem der bittere, fremde Geschmack, den zahlrei che Wirkstoffe aus dieser Indikationsgruppe bzw. ihre Zer setzungsprodukte aufweisen. Many of the orally administrable commercially available today Antibiotics have a limited hold in aqueous suspension bar. They are usually used as dry powder, e.g. B. in Form of a granulate, only shortly before its use in Slurried water. Some of these suspensions are on due to the low stability of the active ingredient, e.g. B. as Sequence of hydrolysis or thermolysis, additionally in cooling to keep the closet. These suspensions are not just that disadvantageous because of their unsatisfactory stability. It also disturbs the bitter, strange taste, the numerous active substances from this indication group or their Zer have settlement products.

In der Pädiatrie sind süße Säfte (Sirupe) beliebte Darrei chungsformen zur Behandlung von akuten Erkrankungen. Be sonders häufig werden Antiinfektiva in Form eines Sirups verabreicht. Der Grund für die "Beliebtheit" dieser Dar reichungsform liegt in der Maskierung des bitteren Ge schmacks des Wirkstoffes. Ohne den Zusatz von Süßstoffen würden viele Kinder flüssige Arzneiformen überhaupt nicht akzeptieren. Für den Therapieerfolg ist jedoch die Akzep tanz des Arzneimittels durch den Patienten und damit die regelmäßige Einnahme eine wichtige Voraussetzung.Sweet juices (syrups) are popular darrei in pediatrics Forms of treatment for the treatment of acute diseases. Be Anti-infectives in the form of a syrup are particularly common administered. The reason for the "popularity" of this dar Form of administration lies in the masking of the bitter Ge taste of the active ingredient. Without the addition of sweeteners many children wouldn't take liquid dosage forms at all accept. For the success of therapy, however, is the accept dance of the drug by the patient and thus the regular intake is an important requirement.

Die Geschmacksmaskierung des schlecht schmeckenden Anti biotikums durch die Sirupformulierung alleine stellt eine unbefriedigende Problemlösung dar. Das Stabilitätsproblem des Wirkstoffes in der wäßrigen Suspension bleibt weiter hin ungelöst.The taste mask of the bad tasting anti biotics through the syrup formulation alone provides one unsatisfactory problem solving. The stability problem of the active ingredient in the aqueous suspension remains unsolved.

Das Befilmen, Umhüllen oder Beschichten von Wirkstoffpar tikeln, z. B. Wirkstoffen, welche in Form von Kristallen, Agglomeraten, Granulaten, Pellets oder Mikrotabletten vor liegen, ist in der pharmazeutischen Technologie eine üb liche Methode, um die Stabilität des Wirkstoffes in einer wäßrigen Umgebung zu verbessern. Die Wahl des Beschich tungsmittels wird der therapeutischen Aufgabenstellung an gepaßt. Die Beschichtung mit einem Polymer hoher Permeabi lität, z. B. magensaftlöslichem Dimethylaminoethylmethacry lat-Methacrylsäureester-Copolymerisat vom Typ Eudragit® E (Röhm Pharma), und geeigneter Schichtdicke, erlaubt die Wirkstofffreisetzung im sauren Milieu des Magensaftes. Die schnelle Freigabe des Wirkstoffes ist dann von Bedeutung, wenn infektiöse Zustände sofort nach ihrem Auftreten in nerhalb kurzer Zeit zu behandeln sind und rascher Wir kungseintritt mit höheren Dosen erwünscht ist. Durch die Wahl einer Beschichtung mit geringerer Permeabilität, z. B. Acrylsäureester-Methacrylsäureester-Copolymerisat vom Typ EUDRAGIT® NE, und gegebenenfalls größerer Schichtdicke, läßt sich die Wirkstoffabgabe im Magen bei entsprechender Verlängerung der Wirkungsdauer verzögern. Dieser Effekt ist bei einer längeren Therapie erwünscht.Filming, wrapping or coating active ingredient par articles, e.g. B. active ingredients, which are in the form of crystals, Agglomerates, granules, pellets or microtablets is a common practice in pharmaceutical technology Liche method to the stability of the active ingredient in a improve aqueous environment. The choice of coating means the therapeutic task fit. The coating with a polymer of high permeabi lity, e.g. B. gastric juice-soluble dimethylaminoethyl methacrylic lat-methacrylic acid ester copolymer of the type Eudragit® E (Röhm Pharma), and suitable layer thickness, allows the Active ingredient release in the acidic environment of the gastric juice. The rapid release of the active ingredient is then important if infectious conditions appear immediately after their onset are to be treated within a short time and we are quicker entry with higher doses is desirable. Through the Choice of a coating with lower permeability, e.g. B. Acrylic acid ester-methacrylic acid ester copolymer of the type EUDRAGIT® NE and, if necessary, greater layer thickness, the release of active ingredient in the stomach can be reduced accordingly Delay the extension of the duration of action. This effect is desirable for longer therapy.

Auch beschichtete Wirkstoffpartikel sind in wäßriger Sus pension nur eine begrenzte Zeit stabil. Die unerwünschte Diffusion des Wirkstoffes in die Suspensionsflüssigkeit erfolgt unmittelbar nach dem Ansetzen der Suspension. Dar aus resultieren die hydrolytische Zersetzung des Wirkstof fes und die deutlich zunehmende Verschlechterung des Ge schmackes während des Anwendungszeitraumes der Suspension.Coated active ingredient particles are also in aqueous suspension pension only stable for a limited time. The unwanted Diffusion of the active ingredient into the suspension liquid takes place immediately after preparation of the suspension. Dar this results in the hydrolytic decomposition of the active ingredient fes and the clearly increasing deterioration of the Ge tastes during the period of use of the suspension.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, für oral applizierbare Antibiotika pharmazeutische Suspensio nen (Trockensäfte) mit akzeptablen Geschmackseigenschaften und ausreichender Stabilität herzustellen.The present invention has for its object Oral antibiotics pharmaceutical suspensions nen (dry juices) with acceptable taste properties and to produce sufficient stability.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß mit einem poly meren Beschichtungsmittel kationischer Natur überzogene Wirkstoffpartikel und mit einer auf einen pH-Wert < 5 ein gestellten Sirupgrundlage die erforderlichen Stabilitäts kriterien erfüllt werden, wenn man die Suspension mit dem beschichteten Wirkstoff oder der Wirkstoffkombination un mittelbar vor der ersten Verabreichung herstellt und in nerhalb der vorgegebenen Therapiedauer verbraucht.It was surprisingly found that with a poly other coating agents of a cationic nature Active substance particles and with a pH <5 provided syrup base the necessary stability criteria can be met if the suspension with the coated active ingredient or combination of active ingredients un indirectly before the first administration and in consumed within the specified therapy duration.

Gegenstand der Erfindung ist ein Kombinationspräparat für die orale Verabreichung von Antibiotika als wäßrige Sus pension, enthaltend
The invention relates to a combination preparation for the oral administration of antibiotics as an aqueous suspension, containing

a) an active ingredient component in the form of particles which with a polymeric, permeable, swellable and / or enteric coating agent coated are and
b) a syrup base with a pH of 5 to 10 as the second, spatially ge of the first component a) separated component.

In diesem Kombinationspräparat besteht die Wirkstoffkompo nente a) aus beschichteten Wirkstoffpartikeln, welche man mit der Komponente b), dem Suspensionsmittel, vor der An wendung zusammengibt. Die beiden Komponenten sind in zwei getrennten Behältnissen enthalten, die in einer gemeinsa men Packung im Sinne eines "Kit-of-parts" abgepackt sind. Der Inhalt der beiden Behältnisse wird unmittelbar vor der Anwendung in einem geeigneten Gefäß vereinigt. Die beiden getrennten Behältnisse können so gestaltet sein, daß die sen jeweils eine Einzeldosierung zu entnehmen ist. Alter nativ kann der Inhalt der beiden Behältnisse in einem Vorratsgefäß vereinigt werden, aus dem bis zum Ende der Therapie die abgemessene Menge an Flüssigkeit entnommen werden kann. Das Vorratsgefäß kann eines der beiden Be hältnisse sein. Die auf diese Weise hergestellte Suspen sion zeichnet sich durch günstige Geschmacks- und Stabili tätseigenschaften aus. Nach dem Ansetzen der Suspension bleiben der angenehme Geschmack der Flüssigkeit und die Wirksamkeit des Wirkstoffes bis zum Therapieende erhalten.The active ingredient composition consists of this combination product nente a) from coated active ingredient particles, which one with component b), the suspending agent, before the An turns together. The two components are in two contain separate containers in a common men pack are packaged in the sense of a "kit-of-parts". The contents of the two containers are immediately before Application combined in a suitable container. The two separate containers can be designed so that the a single dose can be found in each case. Dude the contents of the two containers can be natively in one Storage vessel are combined, from which to the end of the Therapy the measured amount of fluid taken can be. The storage vessel can be one of the two Be be relationships. The Suspen manufactured in this way sion is characterized by favorable taste and stability characteristics. After preparing the suspension the pleasant taste of the liquid and the Effectiveness of the active ingredient maintained until the end of therapy.

Die weiter vorn und im folgenden verwendeten Bezeichnungen und Begriffe sind im Rahmen der Beschreibung der Erfin dung, sofern sie sich nicht von selbst verstehen, wie folgt definiert:
Ein oral zu applizierendes Antibiotikum wird als einzelner Wirkstoff oder als Wirkstoffkombination verabreicht. Ge eignete Wirkstoffe sind aus der Gruppe der Penicilline, Cephalosporine, Aminoglycoside, Makrolide und Rifampicine ausgewählt und können mit einem anderen Wirkstoff aus den genannten Stoffgruppen oder mit einem β-Lactamasehemmer, z. B. Clavulansäure, kombiniert werden.The terms and terms used above and below are defined as follows within the scope of the description of the invention, unless they are self-evident:
An oral antibiotic is administered as a single active ingredient or as a combination of active ingredients. Ge suitable drugs are selected from the group of penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, macrolides and rifampicins and can with another drug from the groups of substances mentioned or with a β-lactamase inhibitor, for. B. clavulanic acid can be combined.

Aus der Gruppe der Penicilline sind Amoxicillin, Ampicil lin, Bacampicillin, Nafcillin-Na, Propicillin-K, Phenoxy methylpenicillin-K, Dicloxacillin und Kombinationen davon, sowie Kombinationen mit Clavulansäure (K-Salz bevorzugt), insbesondere die Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure, bevorzugt.From the group of penicillins are amoxicillin, ampicil lin, bacampicillin, nafcillin-Na, propicillin-K, phenoxy methylpenicillin-K, dicloxacillin and combinations thereof, as well as combinations with clavulanic acid (K salt preferred), especially the combination of amoxicillin with Clavulanic acid, preferred.

Aus der Gruppe der Cephalosporine sind Cefaclor, Ce furoxim, Cephalexin, Cefadroxil, Cefixim, Cefpodoxim, Cef podoxim-Proxitil, Cefprozil, Loracarbef und Kombinationen davon, sowie Kombinationen mit Clavulansäure, insbesondere das Kalium-Salz der Clavulansäure, bevorzugt.From the group of the cephalosporins are Cefaclor, Ce furoxime, cephalexin, cefadroxil, cefixime, cefpodoxime, cef podoxim-Proxitil, Cefprozil, Loracarbef and combinations thereof, as well as combinations with clavulanic acid, in particular the potassium salt of clavulanic acid is preferred.

Aus der Gruppe der Aminoglycoside ist Neomycinsulfat, aus der Gruppe der Makrolide Azithromycin und Clarithromycin bevorzugt.Neomycin sulfate is from the group of aminoglycosides the group of macrolides azithromycin and clarithromycin prefers.

Bevorzugt sind ebenfalls Rifampicin sowie Chinolone/Nali xidinsäurederivate (Gyrasehemmer), z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Fler oxacin, Enoxacin, Perfolxacin, Trovafloxacin sowie Pipe midsäure.Rifampicin and quinolones / Nali are also preferred xidic acid derivatives (gyrase inhibitors), e.g. B. ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Fler oxacin, enoxacin, perfolxacin, trovafloxacin and pipe acidic acid.

Die genannten Wirkstoffe, welche eine salzbildende Gruppe aufweisen, können, falls dies nicht bereits weiter vorn angegeben ist, als pharmazeutisch annehmbare Salze vorlie gen, z. B. Alkalimetallsalze (Natrium- oder Kaliumsalze), Cholinsalze, Mesilate, Sulfate oder Hydrochloride. Die Wirkstoffe können zusätzlich Kristallwasser enthalten. Die Wirkstoffe sind mit anderen oral applizierbaren Antibio tika oder mit einem β-Lactamasehemmer vom Typ der Clavu lansäure kombinierbar.The active substances mentioned, which is a salt-forming group can, if this is not already ahead is specified as pharmaceutically acceptable salts gene, e.g. B. alkali metal salts (sodium or potassium salts), Choline salts, mesilates, sulfates or hydrochlorides. The Active ingredients can also contain water of crystallization. The Active ingredients are with other orally administrable antibiotics tika or with a β-lactamase inhibitor of the Clavu type lanic acid combinable.

In dem Kombinationspräparat sind die genannten Wirkstoffe, bzw. deren Kombinationen, in den für die orale Verabrei chung vorgeschriebenen Dosierungen vorhanden.In the combination preparation, the active substances mentioned are or their combinations, in the for oral administration prescribed dosages available.

Ein geeignetes permeables, magensaftlösliches Beschich tungsmittel besteht aus einem filmähnlichen Material, das für säurehaltige, wäßrige Systeme, wie den Mageninhalt, durchlässig und in diesen Flüssigkeiten quellbar und/oder löslich ist.A suitable permeable coating that is soluble in gastric juice Means consists of a film-like material that for acidic, aqueous systems, such as the contents of the stomach, permeable and swellable in these liquids and / or is soluble.

Geeignet sind z. B. hydrophile Polyacrylate mit einem mitt leren Molekulargewicht von ca. 1,0 × 10⁵ bis 1,0 × 10⁶, bestehend aus Acrylsäurepolymerisaten oder Acrylsäure- Methacrylsäure-Copolymerisaten. Die Säuregruppen der Acrylsäure- und/oder Methacrylsäuremonomeren sind teil weise oder vollständig durch C₁-C₄-Alkylgruppen verestert, insbesondere durch Methyl- und/oder Ethylgruppen, wobei diese Estergruppen durch hydrophile Gruppen, insbesondere Trimethylammoniumethyl bzw. Dimethylaminoethyl, ersetzt sein können.Are suitable for. B. hydrophilic polyacrylates with an average molecular weight of about 1.0 × 10 ⁵ to 1.0 × 10 ⁶ , consisting of acrylic acid polymers or acrylic acid-methacrylic acid copolymers. The acid groups of the acrylic acid and / or methacrylic acid monomers are partially or completely esterified by C ₁ -C ₄ -alkyl groups, in particular by methyl and / or ethyl groups, it being possible for these ester groups to be replaced by hydrophilic groups, in particular trimethylammoniumethyl or dimethylaminoethyl.

Bevorzugte Polyacrylate sind unter dem registrierten Wa renzeichen EUDRAGIT® der Fa. Röhm (Darmstadt) erhältlich. Besonders bevorzugt sind EUDRAGIT®-Handelsformen für schnell zerfallende Filmüberzüge, z. B. quellbare, perme able Typen auf Acrylsäureester-Methacrylsäureester-Copoly merisatbasis, insbesondere Ethylacrylsäureester-Methyl methacrylsäureester-Copolymerisat, z. B. magensaftlösliche Typen wie EUDRAGIT® E. Das Auflösungsverhalten und die Quellbarkeit können durch Zusätze weiterer Polymere, wie z. B. Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern (Eudragit® S/L) und Aminomethacrylat-Copolymere (Eudragit® RS/RL), in gewünschter Weise verändert werden.Preferred polyacrylates are registered under the Wa trademark EUDRAGIT® from Röhm (Darmstadt) available. EUDRAGIT® commercial forms for are particularly preferred rapidly disintegrating film coatings, e.g. B. swellable, perme able types on acrylic acid ester-methacrylic acid ester copoly merisate base, in particular ethyl acrylate methyl methacrylic acid ester copolymer, e.g. B. gastric juice-soluble Types like EUDRAGIT® E. The dissolution behavior and the Swellability can be increased by adding other polymers, such as e.g. B. ethyl cellulose, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, Copolymers of methacrylic acid and methacrylic acid esters (Eudragit® S / L) and aminomethacrylate copolymers (Eudragit® RS / RL), can be changed as required.

Das Beschichten der Wirkstoffpartikel erfolgt in an sich bekannter Weise unter Anwendung üblicher Beschichtungsver fahren (Rowe, R.C., Int. J. Pharm. Techn. & Prod. Mfr., 3 (1) 27-32 (1982)), indem man das Beschichtungsmittel im gewünschten Mengenverhältnis in einem Lösungsmittel oder -gemisch dispergiert bzw. löst, z. B. in Ethanol, Isopro panol, Aceton, Methylenchlorid, Wasser, bzw. deren Mi schungen. Gegebenenfalls können Hilfsstoffe zur besseren technischen Durchführung des Beschichtungsvorganges zuge setzt werden, wie z. B. Mg-Stearat, Talk oder Siliciumdi oxid (Syloid® 244 FP oder Aerosil® 200). Die Lösung oder Dispersion wird auf den in Pulverform vorliegenden Wirk stoff unter Anwendung bekannter Verfahren, wie der Sprüh umhüllung in der Wirbelschicht, aufgesprüht. Die Verfahren und Geräte sind unter den Namen Aeromatic, Freund, Glatt, Wurster oder Hüttlin (Kugel-Coater), sowie im Kessel unter den Bezeichnungen Accela Cota-Verfahren oder Tauchrohr verfahren bekannt (Kala, H., et al, Pharmazie, 34 (11) 755-765 (1979)). Das beschichtete Produkt wird an schließend getrocknet bzw. die Lösungsmittel entfernt.The coating of the active ingredient particles takes place in itself known manner using conventional coating ver drive (Rowe, R.C., Int. J. Pharm. Techn. & Prod. Mfr., 3 (1) 27-32 (1982)) by the coating agent in desired ratio in a solvent or -mixture disperses or dissolves, e.g. B. in ethanol, Isopro panol, acetone, methylene chloride, water, or their Mi worked. If necessary, auxiliaries can be used for better technical implementation of the coating process be set, such as B. Mg stearate, talc or Siliciumdi oxide (Syloid® 244 FP or Aerosil® 200). The solution or Dispersion is applied to the active powder fabric using known methods such as spraying coating in the fluidized bed, sprayed on. The proceedings and devices are under the names Aeromatic, Freund, Glatt, Wurster or Hüttlin (ball coater), as well as in the boiler below the names Accela Cota process or dip tube known processes (Kala, H., et al, Pharmazie, 34 (11) 755-765 (1979)). The coated product turns on finally dried or the solvents removed.

Im Falle besonders instabiler Wirkstoffe sind Verfahrens bedingungen zu wählen, die eine Absenkung der Prozeßtem peraturen und/oder Verkürzung der Verfahrenszeiten erlau ben. Dies kann z. B. durch das Arbeiten bei vermindertem atmosphärischem Druck (Luy, B., et al, Pharm. Ind., 51, 89-94 (1989)) und/oder durch die Verwendung von konditio nierter Luft erfolgen.In the case of particularly unstable active substances are procedures to choose conditions that lower the process temperature temperatures and / or shortening the process times allowed ben. This can e.g. B. by working at reduced atmospheric pressure (Luy, B., et al, Pharm. Ind., 51, 89-94 (1989)) and / or through the use of konditio air.

Zur Herstellung der Pulverform des zu beschichtenden Wirk stoffes bedient man sich der üblichen Mahlverfahren, z. B. Mahlung in Kugelmühlen, Stiftmühlen, Mörsermühlen oder Luftstrahlmühlen.To produce the powder form of the active ingredient to be coated substance you use the usual grinding process, for. B. Grinding in ball mills, pin mills, mortar mills or Air jet mills.

Die Herstellung des Suspensionsmittels b) erfolgt in an sich bekannter Weise, welche z. B. für die Herstellung von konventionellen Sirupgrundlagen beschrieben ist (Temperli, M., et al, Pharm. Act. Helv., 39, 741 ff (1964)). Zusätz lich wird die Sirupgrundlage mit einer geeigneten Säure bzw. Base oder einem Puffersystem auf einen pH-Wert < 5 eingestellt. Hierzu sind alle pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Basen oder Salze bzw. deren Kombination verwend bar, wie z. B. Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bern steinsäure, Apfelsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Salz säure, Phosphorsäure, bzw. deren Na⁺, K⁺, oder Ca⁺⁺-Salze, Natronlauge, Glycylglycin, Glycin, Tris(hydroxymethyl)- aminomethan-(HCl) und Triethanolamin-(HCl). Zusätzlich kann der Sirup viskositätsbeeinflussende Stoffe, Netzmit tel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Ge schmackskorrigentien (Aromen), Zucker und/oder Süßstoffe enthalten.The suspension medium b) is prepared in known way, which, for. B. for the production of conventional syrup bases (Temperli, M., et al, Pharm. Act. Helv., 39, 741 ff (1964)). Additional The syrup base is made with a suitable acid or base or a buffer system to a pH <5 set. To this end, all are pharmaceutically acceptable Acids, bases or salts or a combination thereof are used bar such as B. benzoic acid, citric acid, tartaric acid, Bern succinic acid, malic acid, acetic acid, carbonic acid, salt acid, phosphoric acid, or their Na⁺, K⁺, or Ca⁺⁺ salts, Sodium hydroxide solution, glycylglycine, glycine, tris (hydroxymethyl) - aminomethane (HCl) and triethanolamine (HCl). In addition the syrup can affect viscosity-affecting substances, tel, preservatives, antioxidants, dyes, Ge flavoring agents (flavors), sugar and / or sweeteners contain.

Die Verwendung von Farbstoffen kann der Hebung des Ausse hens als auch der Kennzeichnung des Präparates dienen. Zucker, welche als Sirupgrundlage dienen können, sind z. B. Glucose, hydrierte Glucose (Lycasin®), Saccharose, Xyli tol, D-Xylose, Maltose, D-Glucose, Sorbitol, Glycerin, Mannitol, Dulcitol, Maltitol, Lactitol, Fructose, Dex trose, Lactulose oder Lactose bzw. deren Kombinationen. Süßstoffe, welche zur weiteren Abrundung des Geschmackes enthalten sein können, sind Saccharin-Na, Dulcin, Gly cyrrhizin, Ammoniumglycyrrhizinat, Neohesperidindihy drchlacon, Neohesperidin-HCl, Glycin, Steviosid, L-Aspa ragyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartam®), Natriumcycla mat oder deren Kombinationen.The use of dyes can enhance the exterior hens as well as the labeling of the preparation. Sugars, which can serve as a syrup base, are e.g. B. Glucose, hydrogenated glucose (Lycasin®), sucrose, xyli tol, D-xylose, maltose, D-glucose, sorbitol, glycerin, Mannitol, Dulcitol, Maltitol, Lactitol, Fructose, Dex trose, lactulose or lactose or their combinations. Sweeteners, which further round off the taste may be included are Saccharin-Na, Dulcin, Gly cyrrhizin, ammonium glycyrrhizinate, neohesperidin diihy drchlacon, neohesperidin-HCl, glycine, stevioside, L-Aspa ragyl-L-phenylalanine methyl ester (Aspartam®), sodium cycla mat or their combinations.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat besitzt wert volle pharmakologische Eigenschaften und ist für die The rapie von Infektionen verschiedener Genese verwendbar, für die sich der verwendete Wirkstoff bzw. die verwendete Wirkstoffkombination eignet.The combination preparation according to the invention has value full pharmacological properties and is for The Therapy of infections of various origins can be used for which is the active ingredient used Active ingredient combination is suitable.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher:The following examples illustrate the invention:

example 1 Preparation of the syrup solution

70 kg Karion® FP werden in einem Rührkessel mit Heizmantel vorgelegt. Die Lösung wird auf 40°C erwärmt. Danach werden 3 g Saccharin-Na, 50 g Natriumdihydrogenphosphat und 950 g Dinatriumhydrogenphosphat in den Kessel gegegeben und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach Erhalt einer klaren Lösung wird der pH-Wert mit verdünnter Na tronlauge bzw. Salzsäure auf 7,2 eingestellt. Abschließend werden dem Ansatz 5 g Himbeeraroma hinzugefügt und voll ständig aufgelöst. Die fertige Siruplösung wird in braune Glasflaschen mit Schraubverschluß abgefüllt. Die Herstel lung der Lösung kann gegebenenfalls unter Stickstoffbega sung erfolgen. 70 kg Karion® FP are placed in a stirred tank with a heating jacket submitted. The solution is heated to 40 ° C. After that 3 g saccharin-Na, 50 g sodium dihydrogen phosphate and 950 g Disodium hydrogen phosphate added to the kettle and such stirred for a long time until a clear solution is obtained. After receiving a clear solution is the pH with dilute Na tron liquor or hydrochloric acid to 7.2. Finally 5 g of raspberry aroma are added to the batch and full constantly dissolved. The finished syrup solution turns brown Glass bottles filled with screw caps. The manufacturer If necessary, the solution can be treated with nitrogen solution.

Example 2 Production of granules with a combination of active ingredients

62,5 kg Amoxicillin × 3H₂O und 32,813 kg K-Clavulanat wer den mit 15,0 kg Avicel® PH 101 in einen Hüttlin-Kugel coater mit Turbojet-Einrichtung vorgelegt. Die Produkt temperatur wird auf 26°C eingestellt, und nach dem Errei chen der Temperatur werden 150 kg einer 15 Gew.-%igen Eu dragit® E-Lösung eingesprüht. Das Eudragit® E wird zuvor in einer Mischung aus 80 Volumenteilen Isopropanol und 20 Volumenteilen Aceton gelöst. Der gesamte Vorgang wird nach Stickstoffinertisierung des Gerätes durchgeführt. Zum Be treiben des Gerätes wird Stickstoff benutzt.62.5 kg of amoxicillin × 3H ₂ O and 32.813 kg of K-clavulanate are placed in a Hüttlin ball coater with turbojet device with 15.0 kg of Avicel® PH 101. The product temperature is set to 26 ° C, and after reaching the temperature 150 kg of a 15 wt .-% Eu dragit® E solution are sprayed. The Eudragit® E is previously dissolved in a mixture of 80 parts by volume of isopropanol and 20 parts by volume of acetone. The entire process is carried out after nitrogenization of the device. Nitrogen is used to drive the device.

Nach dem Aufsprühen der Lösung wird das Granulat durch ein 0,8 mm Sieb egalisiert und in einem Vakuumtrockenschrank die Restlösungsmittel entfernt. Das getrocknete Granulat wird mit 5,5 kg Syloid® 244 FP vermischt. Abschließend wird die Mischung in Sachets zu je 11,065 g portioniert.After the solution has been sprayed on, the granules are removed by a 0.8 mm sieve equalized and in a vacuum drying cabinet the residual solvent removed. The dried granules is mixed with 5.5 kg of Syloid® 244 FP. Finally the mixture is portioned into sachets of 11.065 g each.

Example 3 Production of granules with azithromycin

157 kg Azithromycin und 13 kg Talkum werden in einer Glatt-Vakuumwirbelschichtapparatur mit Wurstereinsatz vor gelegt. Der atmosphärische Druck in der Anlage wird vor dem Einspritzen einer 20 Gew.-%igen Eudragit® E-Lösung in Aceton auf 120 mbar abgesenkt. Insgesamt werden nach dem Erreichen einer Prozeßtemperatur von ca. 24°C 180 kg die ser Lösung eingesprüht. Nach Beendigung des Aufsprühvor gangs wird der Druck in der Anlage auf 40 mbar und 30°C Produkttemperatur zum Abtrocknen des Restlösungsmittels eingestellt.157 kg azithromycin and 13 kg talc are in one Smooth vacuum fluidized bed apparatus with Wurster insert in front placed. The atmospheric pressure in the plant will be before the injection of a 20% by weight Eudragit® E solution into Acetone lowered to 120 mbar. Overall, after Reaching a process temperature of approx. 24 ° C 180 kg sprayed this solution. After spraying has finished The pressure in the system is initially raised to 40 mbar and 30 ° C Product temperature for drying the residual solvent set.

Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Ma schenweite gegeben und mit 1,1 kg Aerosil® vermischt. Die fertige Mischung kann portionsweise in Sachets oder in braune Glasflaschen abgefüllt werden.The dried granulate is passed through a sieve with 1 mm Ma width and mixed with 1.1 kg of Aerosil®. The finished mixture can be taken in sachets or in portions brown glass bottles are filled.

Claims

1. Combination preparation for oral administration of antibiotics as an aqueous suspension, containing

a) an active ingredient component in the form of particles which are coated with a polymeric, permeable, swellable and / or gastric juice-soluble coating agent, and
b) a syrup base with a pH of 5 to 10 as the second component spatially separated from the first component a).

2. Combination preparation according to claim 1, characterized ge indicates that the syrup base is a pH of 5.5 to 8.5.

3. Combination preparation according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the coating agent an acrylic acid polymer or an acrylic acid-methacrylic acid Is copolymer.

4. Combination preparation according to claim 3, characterized in that the acid groups of the acrylic acid polymer or the acrylic acid-methacrylic acid copoly mers are partially or completely esterified by C ₁ -C ₄ alkyl groups, and these ester groups can be replaced by hydrophilic groups.

5. Combination preparation according to claim 3, characterized ge indicates that the acid groups of the acrylic acid polymer or acrylic acid-methacrylic acid copoly mers are esterified by methyl and / or ethyl groups, these ester groups by trimethylammoniumethyl and / or dimethylaminoethyl groups optionally replaced are.

6. Combination preparation according to claims 1 to 5, there characterized in that the effect fabric component a combination of amoxicillin with Cla is volatile acid.

7. Combination preparation according to claims 1 to 5, there characterized in that the active ingredient component amoxicillin, ampicillin, bacampicillin, Naf cillin-Na, propicillin-K, phenoxymethylpenicillin-K, Dicloxacillin, cefaclor, cefuroxime, cephalexin, Ce fadroxil, cefixime, cefpodoxime, cefpodoxime proxitil, cef prozil, Loracarbef, neomycin sulfate, azithromycin, Cla rithromycin, ciprofloxacin, norfloxacin, cinoxacin, lome floxacin, ofloxacin, fleroxacin, enoxacin, perfolxacin, Trovafloxacin or Pipemidsäure is.

8. Use a syrup base with a pH of 5 to 10, preferably 5.5 to 8.5, as a suspension agent for the preparation of an aqueous suspension of an tibiotic in the form of particles with a polyme ren, permeable, swellable and / or gastric juice-soluble Coating agents are coated.