DE19645361A1 - Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II - Google Patents

Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II

Info

Publication number
DE19645361A1
DE19645361A1 DE19645361A DE19645361A DE19645361A1 DE 19645361 A1 DE19645361 A1 DE 19645361A1 DE 19645361 A DE19645361 A DE 19645361A DE 19645361 A DE19645361 A DE 19645361A DE 19645361 A1 DE19645361 A1 DE 19645361A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mmol
solution
benzyl
epothilone
tetrahydropyranyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19645361A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Schinzer
Anja Limberg
Olivar M Boehm
Armin Bauer
Martin Cordes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19636343A external-priority patent/DE19636343C1/de
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Priority to DE19645361A priority Critical patent/DE19645361A1/de
Priority to EP97914077A priority patent/EP0923583A1/de
Priority to JP10511141A priority patent/JP2001500851A/ja
Priority to PCT/DE1997/000111 priority patent/WO1998008849A1/de
Priority to AU21493/97A priority patent/AU716610B2/en
Priority to NZ334821A priority patent/NZ334821A/xx
Priority to US08/921,512 priority patent/US5969145A/en
Publication of DE19645361A1 publication Critical patent/DE19645361A1/de
Priority to US09/344,713 priority patent/US6043372A/en
Priority to US09/478,466 priority patent/US6156905A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B.
Epothilon A und B sind Naturstoffe, die durch Mikroorganismen hergestellt werden können und die Taxol ähnliche Eigenschaften besitzen und somit besonderes Interesse in der Arzneimittelchemie besitzen. Diese Epothilone A und B werden innerhalb des Standes der Technik in DE 41 38 042 C2 und in European Chemistry Chronicle, Vol. 1/No. 1 S. 7-10 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zwischenprodukte für die Totalsynthese von Epothilon A und B bereitzustellen, die es erlauben, die Naturstoffe einfach herzustellen und ebenso die Strukturen in der üblichen Art und Weise zu variieren, um Verbindungen mit stärkeren bzw. nebenwirkungsärmeren Eigenschaften herstellen zu können.
Die Erfindung beinhaltet Verbindungen der allgemeinen Formel 2a
worin A = Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, Propyl, Iso- Propyl, Butyl-, iso- und ter. Butyl)) und B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydro­ pyranyl- oder eine Silylschutzgruppe (beispielsweise Trimethyl-, tert.-Buty­ dimethyl-, Diphenyl-tert.-butyl-silyl) bedeutet.
Weiter beinhaltet die Erfindungen Verbindungen der allgemeinen Formel 2b
worin A = Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe (C1-C4) und B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeutet. Die Bedeutung von B im Molekül kann unterschiedlich sein kann.
Weiter beinhaltet die Erfindung 2-Methyl-6-heptenal 4a
und Verbindungen der allgemeinen Formel 8a
worin B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeutet und die Bedeutung von B im Molekül ebenfalls unterschiedlich sein können und Verbindungen der allgemeinen Formel 8b
worin B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeutet und die Bedeutung von B im Molekül unterschiedlich sein kann weiter werden die Stereoisomere der Verbindungen umfaßt.
Synthese von Segment 4
Arbeitsvorschriften zur Darstellung von Segment 4
Das Natrium-6-hydroxyhexanoat 20 wird nach einer Vorschrift von Wulff, Krüger und Röhle Chem. Ber. 1971, 104, 1387-1399 [6] aus w-Caprolacton 19 hergestellt.
Darstellung von 6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-hexansäuresilylester 21 [7]
Eine Mischung aus 2.00 g (12.97 mmol) des Salzes 20, 25 ml DMF, 5.87 g (38.93 mmol, 3 equiv) TBDMSCl und 5.3 g (77.85 mmol, 6 equiv) Imidazol wird 48 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird flashfiltriert und anschließend mit Pentan:DE = 4 : 1 säulen-chromatographisch gereinigt. Man erhält 3.99 g (11.1 mmol) der bissilylierten Verbindung 21, entsprechend einer Ausbeute von 85%.
Allgemeine Daten: C18H40O3Si2, FG = 360.69 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 174.17 (s), 63.00 (t), 36.02 (t), 32.53 (t), 25.95 (q), 25.55 (q), 25.40 (t), 24.91(t), 18.33 (s), 17.57 (s), -4.83(q), -5.32(q)
Darstellung von 6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-hexansäure 22 nach D.R. Morton, J.L. Thompson, J. Org. Chem. 1978, 43, 2102-2106 [8]
Eine Lösung von 3.25 g (9.02 mmol) der bissilylierten Verbindung 21 in 130 ml Methanol und 44 ml THF wird mit einer Lösung von 4.4 g (31.8 mmol, 3.5 equiv) K2CO3 in 44 ml H2O versetzt und 1 h bei RT gerührt. Danach wird das Volumen der Reaktionslösung im Vakuum auf ein Viertel reduziert. Man verdünnt mit 130 ml ges. NaCl-Lösung und stellt mit 1 M KHSO4-Lösung auf pH 4-5 ein. Es wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhält 2.01 g (8.17 mmol) der Carbonsäure 22, entsprechend einer Ausbeute von 90%.
Allgemeine Daten: C12H26O3Si, FG = 246.42 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 180.09 (s), 62.90 (t), 34.05 (t), 32.37 (t), 25.93 (q), 25.31(t), 24.46 (t), 18.32 (s), -5.33(q)
Darstellung von 6-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-hexanoylchlorid 23, J. Tanaka, Bull Chem. Jpn. 1992, 65, 2851-2853 [9]
Eine Lösung von 0.5 g (2.03 mmol) Carbonsäure in 4 ml Benzol wird mit 362 mg (3.04 mmol, 1.5 equiv) SOCl2 versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Um das überschüssige SOCl2 aus der Reaktionsmischung zu entfernen, wird der Rückstand wieder mit Benzol versetzt und erneut abdestilliert. Man erhält 494 mg (1.865 mmol, 92%) des Säurechlorids 23. Dieses Rohprodukt wird ohne Aufreinigung und Charakterisierung weiter umgesetzt.
Darstellung von 3-[6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-hexanoyl]-4-isopropyl­ oxazolidin-2-on 7, A. Gonzalez, Synth. Comm. 1991, 21, 1353-1360 [10]
Eine Lösung von 755 mg (5.845 mmol) (4S)-4-(1-Methylethyl)-2-oxazolidinon 24 in 8 ml THF wird auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit 4.0 ml (6.43 mmol, 1.1 equiv) einer n-BuLi-Lösung (1.6 M in Hexan) versetzt. Anschließend wird bei -78°C innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 1.703 g (6.43 mmol, 1.1 equiv) Säurechlorid 23 in 7 ml THF zugegeben. Man läßt auf RT erwärmen und versetzt mit 11 ml einer 1 M wäßrigen K2CO3-Lösung und läßt 15 Minuten rühren. Es wird mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird säulen-chromatographisch mit Pentan:DE = 1 : 1 gereinigt. Man erhält 1.352 g (3.78 mmol) der Verbindung 7, entsprechend einer Ausbeute von 65%.
Allgemeine Daten: C18H35NO4Si, FG = 357.56 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 173.22 (s), 154.02 (s), 63.26 (t), 62.94 (t), 58.32 (d), 35.47 (t), 32.52 (t), 28.32 (d), 25.92 (q), 25.36 (t), 24.18 (t), 18.29 (s), 17.92 (q), 14.61(q), -5.34(q)
Darstellung von 3-[6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-2-methyl-hexanoyl]-4- isopropyl-oxazolidin-2-on 25, D.A. Evans, A.E. Weber J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6757-6761 [11]
Es werden 1.231 ml (1.231 mmol, 1.1 equiv) einer 1 M Lösung von NaHMDS in THF auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit einer auf 0°C gekühlten Lösung von 400 mg (1.119 mmol) Oxazolidinon 7 in 3.5 ml THF versetzt. Man läßt 30 Minuten bei -78°C rühren, addiert 793 mg (5.593 mmol, 5 equiv) Mel gelöst in 2 ml THF und läßt für 4 h bei -78°C rühren. Anschließend wird mit ges. NH4Cl-Lösung gequencht, mit Diethylether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Pentan:DE = 2 : 1 gereinigt, wobei das in geringem Maße entstandene unerwünschte Diastereomer leicht abgetrennt werden kann. Man erhält 328 mg (0.917 mmol) des methylierten Produkts 25, entsprechend einer Ausbeute von 82%.
Allgemeine Daten: C19H37NO4Si, FG = 371.59 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 177.13 (s), 153.60 (s), 63.13 (t), 62.95 (t), 58.38 (d), 37.63 (d), 32.83 (t), 32.78 (t), 28.37 (d), 25.92 (q), 23.50 (t), 18.29 (s), 17.89 (q), 17.76 (q), 14.63 (q), -5.33(q)
Darstellung von 6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-2-methyl-hexan-1ol 26, D.A. Evans, A.E. Weber J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6757-6761 [11]
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 168 mg (0.452 mmol) der Verbindung 25 in 3 ml Diethylether wird über einen Zeitraum von 40 Minuten mit Hilfe einer Dosierpumpe 452 µl (0.452 mmol, 1 equiv) einer 1 M Lösung von LAH in Diethylether zugegeben. Falls sich DC-chromatographisch noch Edukt nachweisen läßt, wird weitere LAH-Lösung zugetropft bis die Umsetzung vollständig ist. Es wird gequencht durch die Zugabe von 17 µl Wasser, 17 µl 15%iger wäßriger NaOH- Lösung und 52 µl Wasser. Anschließend wird über grobes Kieselgel mit Diethylether flashfiltriert und säulenchromatographisch mit Pentan:DE = 1 : 1 gereinigt. Man erhält 94 mg (0.381 mmol) des Alkohols 26, entsprechend einer Ausbeute von 84%.
Allgemeine Daten: C13H30O2Si, FG = 246.46 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 68.25 (t), 63.12 (t), 35.72 (d), 33.03 (t), 32.84 (t), 25.94 (q), 23.13 (t), 18.34 (s), 16.51(q), -5.29(q)
Darstellung von 6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-2-methyl-hexanal 4, D.A. Evans, A.E. Weber J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6757--6761 [11]
Eine Lösung aus 64 mg (0.505 mmol, 1.4 equiv) Oxalylchlorid in 2 ml CH2Cl2 wird auf -78°C gekühlt und 79 mg (1.011 mmol, 12.8 equiv) DMSO addiert. Nach 5 Minuten wird eine Lösung aus 89 mg (0.361 mmol) des Alkohols 26 in 1 ml CH2Cl2 zugetropft. Man läßt 30 Minuten bei -78°C rühren und addiert dann 161 mg (1.589 mmol, 4.4 equiv) NEt3. Man ersetzt das -78°C-Kältebad durch ein -30°C-Bad und läßt eine weitere Stunde rühren. Anschließend wird mit 5.2 ml Pentan verdünnt, mit 3.4 ml einer 1 M wäßrigen NaHSO4-Lösung und 3 mal mit je 3.4 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Pentan:DE = 2 : 1 säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 77 mg (0.315 mmol) des Aldehyds 4, entsprechend einer Ausbeute von 87%.
Allgemeine Daten: C13H28O2Si, FG = 244.45 g/mol
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 205.24 (d), 62.81(t), 46.30 (d), 32.73 (t), 30.25 (t), 25.93 (q), 23.25 (t), 18.33 (s), 13.25 (q), -5.32(q)
Die Herstellung von 2-Methyl-6-heptenal 4a erfolgt aus der käuflichen 6-Hepten­ säure; es wird analog der Herstellung von 23 das entsprechende Säurechlorid synthetisiert und dann über die beschriebenen Stufen 7 (Oxazolidinon), 25 (Methylierung), 26 (Reduktion mit LAH) und 4 (Oxalylchlorid-Oxidation zum Aldehyd) das 2-Methyl-6-heptenal 4a erhalten.
Synthese von Segment 8
Arbeitsvorschriften zur Synthese von Segment 8: 3-[(t-Butyldimethylsilyl)oxy]-propanal 5
Synthese durch Monosilylierung von 1,3-Propandiol und anschließende Swern- Oxidation des entstandenen 3-[(t-Butyldimethylsilyl)oxy]-1-propanols.
Allgemeine Daten: C9H20O2Si; FG=188.36; CAS-Nr. [89922-82-7]
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d=202.05 (d), 57.42 (t), 46.58 (t), 25.82 (q), 18.23 (s), -5.43(q)
1-[(t-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-hydroxy-4-methyl-4-penten 27
Zu 443 mg Mg-Drehspänen (18.2 mmol) und 1.5 ml abs. THF unter N2 werden 0.2 ml 2-Brompropen gegeben, so daß die Reaktion anspringt. Es wird unter gelegentlicher Kühlung eine Lösung von 1.7 ml 2-Brompropen (insgesamt 22 mmol) in 6 ml abs. THF langsam zugetropft, bis alle Mg-Späne gelöst sind. Zu der noch warmen Mischung wird eine Lösung von 2.862 g 1(15.2 mmol) in 6 ml abs. THF getropft. Es wird 6 h bei RT gerührt. Danach gibt man 25 ml ges. NH4Cl-Lsg. zu der Reaktionslösung und läßt 10 Min. rühren. Die Mischung wird in 30 ml ges. NH4Cl- Lsg. gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden je einmal mit ges. NH4Cl-Lsg. und ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Man trocknet über MgSO4, engt im Vakuum ein und reinigt flashchromatographisch (Ether:Pentan = 1 : 6).
Man erhält 2.749 g 2 (11.9 mmol; 79% d. Th.) als farbloses Öl.
Allgemeine Daten: C12H26O2Si; FG=230.43
13C-NMR (100 MHz1 CDCl3): d=147.10(s), 110.39(t), 75.21(d), 62.17 (t), 36.79 (t), 25.89 (q), 18.41(s), -5.49(q), -5.53(q)
(S)-1-[(t-Butyldimethylsilyl)oxy]-3-hydroxy-4-methyl-4-penten 11
Man löst 600 mg 2 (2.60 mmol) und 91.5 mg (-)-Diisopropyltartrat (0.391 mmol) unter N2 in 10.4 ml abs. CH2Cl2 und versetzt mit 180 mg gepulvertem, frisch aktiviertem Molsieb 4 A. Als interner Standard für die GC werden 100 ml n-Decan dazugegeben. Man kühlt auf -20°C ab und gibt unter Rühren 74 mg Titan(IV)- isopropylat (0.260 mmol) dazu. Nach 30 Min. wird ein aliquoter Teil von etwa 4 Tropfen entnommen und bei 0°C mit einer Mischung von je etwa 0.15 ml Ether und Eisen(II)-sulfat-Zitronensäure-Lösung (s. unten) aufgearbeitet. Die org. Phase dient als t0 -Probe für die GC. Man gibt 610 ml einer ca. 3 M-Lösung von t-Butylhydroperoxid in Isooctan (1.82 mmol) dazu. Die Reaktionsmischung wird im Kühlschrank bei -22°C aufbewahrt. Ein- bis zweimal täglich werden Proben entnommen und wie oben aufgearbeitet. Die jeweilige Konzentration von 11 wird gaschromatographisch bestimmt.
Nach 118 h wird die Reaktion bei etwa 50%-iger Umsetzung von 27 abgebrochen.
Bei -20°C wird eine frisch angesetzte, auf 0°C gekühlte Lösung von 3.3 g Eisen(II)-sulfat-heptahydrat und 1.1 g Zitronensäuremonohydrat in 10 ml dest. Wasser dazugegeben. Nach 20 Min. kräftigem Rühren ohne weitere Kühlung wird die Mischung dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die ges. org. Phasen werden auf ca. 10 ml eingeengt und bei 0°C 30 Min. lang mit 3 ml NaOH-Lsg. (30% in ges. NaCl-Lsg) gerührt. Es wird wiederum dreimal mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinigten org. Phasen werden mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Flashchromatographische Reinigung (Ether:Pentan = 1 : 6) liefert 274 mg 11 (1.19 mmol; 46% des Eduktes) als farbloses Öl.
Allgemeine Daten: C12H26O2Si; FG=230.43
(c=1, CHCl3), [a]D = -4.6°; ee = 90% (berechnet durch Integration der olefinischen 1H-NMR-Signale sowie des 1H-NMR-Signals der C-4-Methylprotonen der diastereomeren Reaktionsprodukte von 11 mit S(+)-a-Methoxy-a-trifluor- methyl­ phenylessigsäurechlorid, S(+)-MTPA-Cl).
Die absolute Konfiguration des überwiegenden Enantiomers wurde nach der Methode von MOSHER durch Vergleich der 1H-NMR-Spektren der Reaktionsprodukte von 11 mit S(+)-MTPA-Cl bzw. R(-)-MTPA-Cl bestimmt.
(S)-3-Benzyloxy-1-[(t-butyldimethylsilyl)oxy]-4-methyl-4-penten 28
70 mg einer Suspension von 35% Kaliumhydrid in Mineralöl (0.609 mmol) werden unter N2 mit 0.5 ml abs. THF versetzt und auf 0°C gekühlt. Man gibt 1.5 ml Benzylbromid (12.6 mmol) dazu. Unter Rühren wird eine Lösung von 117 mg 11(0.508 mmol) und 3 mg Tetra-n-butylammoniumiodid (8 mmol) in 1 ml abs. THF dazugetropft. Nach 15 Min. läßt man auf RT erwärmen. Es wird 19 h gerührt, danach werden 8 ml ges. NH4Cl-Lsg. eingespritzt. Die Mischung wird zweimal mit Ether extrahiert, die vereinigten org. Phasen werden zweimal mit ges. NaCl-Lsg. und einmal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird der Hauptteil des noch vorhandenen Benzylbromides bei RT im Hochvakuum abgezogen. Flashchromatographische Reinigung (Ether:Petrolether = 1 : 100) liefert 96 mg 28 (0.299 mmol; 59% d.Th.) als farbloses Öl.
Allgemeine Daten: C19H32O2Si, FG=320.54
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d=144.70 (s), 138.87 (s), 128.33 (d), 127.78 (d), 127.40(d), 113.54(t), 80.03(d), 70.07(t), 59.71(t), 37.18(t), 25.97(q), 18.30(s), 16.75 (q), -5.28(q), -5.31(q)
(S)-3-Benzyloxy-5-[(t-butyldimethylsilyl)oxy]-2-pentanon 9
Zu einer Mischung aus 1.5 ml THF und 1.5 ml Wasser werden 38 mg 28 (118 mmol) gegeben. 48 mg einer Lsg. von 2.5% OsO4 in t-Butanol (4.7 mmol) werden mit 0.5 ml THF gemischt und dazugetropft. Es wird 5 Min. gerührt; dann werden 127 mg NalO4 (590 mmol) dazugegeben. Nach 12 h kräftigem Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung in 20 ml Ether gegossen und mit 5 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert zweimal mit Ether, trocknet die vereinigten org. Phasen über MgSO4 und engt ein. Flashchromatographische Reinigung (Ether:Pentan = 1 : 4) liefert 14 mg 5 (43.4 mmol; 37% d.Th.) als graubraunes Öl.
Allgemeine Daten: C18H30O3Si; FG=322.53
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d=211.00(s), 137.67 (s), 128.51(d), 127.94(d), 127.90 (d), 82.00 (d), 72.59 (t), 58.68 (t), 35.23 (t), 25.94 (q), 25.68 (q), 18.30 (s), -5.38 (q), -5.43(q)
4-Hydroxymethyl-2-methylthiazol 29
Die Verbindung 29 wird durch Ringschluß von L-Cystein-methylester-hydrochlorid mit Acetaldehyd, anschließender Dehydrierung über MnO2 und Reduktion der Methylestergruppe durch LAH hergestellt.
Allgemeine Daten: C5H7NOS; FG=129.19; CAS-Nr. [76632-23-0]
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): d=167(s), 156.0(s), 114.4 (d), 60.5(t), 19.0 (q)
4-Brommethyl-2-methylthiazol 30
Man löst 60 mg 29 (0.464 mmol) in 1 ml abs. Ether und gibt unter Rühren 47 mg Triphenylphosphin (0.511 mmol) und 169 mg Tetrabrommethan (0.511 mmol) dazu. Nach 16 h Rühren (RT) wird der Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und flashchromato-graphisch gereinigt (Ether:Pentan = 1 : 5). Man erhält 33 mg 30 (0.172 mmol; 37% d.Th.) als helles bräunliches Öl.
Allgemeine Daten: C5H6BrNS; FG=192.08
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d=166.91(s), 151.63(s), 117.25(d), 27.11(t), 19.25 (q)
Verbindung 10
150 mg 1(0.78 mmol) und 300 ml Triethylphosphit (1.75 mmol) werden 1.5 h lang auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Triethylphosphit im Vakuum abdestilliert. Flashchromatographische Reinigung (Ether/Methanol = 19 : 1) liefert 173 mg 2 (89% d. Th.) als schwach gelbliches Öl.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d = 165.44(s), 145.96 (ds, 2J(C,P)=8.2 Hz), 115.67 (dd, 3J(C,P)=7.4 Hz), 62.19 (dt, 2 C, 2J(C,P)=6.4 Hz), 29.35 (dt, 1J(C,P)=141 Hz), 19.05 (q), 16.35 (dq, 2 C, 3J(C,P)=6.0 Hz)
(Anmerkung: Bei den zweifachen Angaben zur Signalmultiplizität bezieht sich das führende Zeichen auf die im Spektrum sichtbare durch C,P-Kopplung verursachte Multiplizität und das folgende Zeichen auf die durch C,H-Kopplung verursachte, im Standardspektrum unsichtbare Multiplizität.)
Verbindung 8
Unter N2 werden 33 mg 2 (132 mmol) in 2 ml abs. THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Man tropft 78 ml n-BuLi-Lsg. (15% in Hexan; 125 mmol) dazu und läßt 45 Min. rühren. Anschließend wird bei -78°C eine Lösung von 35 mg Methylketon 9 (109 mmol) in 1 ml abs. THF dazugegeben. Nach langsamer Erwärmung auf RT läßt man noch 40 h rühren und gibt dann 10 ml ges. NH4Cl-Lsg. zu der Reaktionsmischung. Es wird dreimal mit je 15 ml Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden zweimal mit wenig Wasser und einmal mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Flashchromatographische Reinigung (Pentan/Dichlormethan = 1 : 1, dann 1 : 2) liefert 17 mg 4 (38% d. Th.) als farbloses Öl.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d = 164.4 (s), 152.90 (s), 139.74 (s), 138.84 (s), 128.33 (d, 2 C), 127.77 (d, 2 C), 127.41(d), 121.33(d), 115.67 (d), 82.00(d), 70.30 (t), 59.69 (t), 37.58 (t), 25.98 (q, 3 C), 19.26 (q), 18.30 (s), 13.44 (q), -5.25(q), -5.31 (q)
Die Darstellung von 8b
erfolgt aus
wobei der TBDMS-Ether mit Fluorid gespalten wird, der primäre Alkohol mittels Dess.-Martin-Oxidatin (Perjodat) in den Aldehyd und dieser mit dem Methylen- Wittig-Reagenz (Ph3=CH2) in die Verbindung 8b überführt wird. Die Schutzgruppe Benzyl ist beliebig gegen andere gängige Hydroxyl-Schutzgruppen austauschbar.
Darstellung von (4S,6S)-2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-5-hydroxy-2,4,6 trimethyl-undecan-3-on 91
Zu einer Lösung von 23 mg Diisopropylamin (0.227 mmol, leq.) in ml THF werden bei 0°C 142 γl (0.227 mmol, 1 eq.) einer 1.6 M Lösung von n-BuLi in Hexan zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt, bevor dann auf -78°C heruntergekühlt wird. Nun werden 49 mg (0.227 mmol, 1 eq.) (S)-2-(2,2-dimethyl- [1,3]dioxan-4-yl-2-methyl-pentan-3-on 3 (siehe Stammanmeldung), gelöst in 1 ml THF langsam zugetropft. Die Lösung wird 35 Minuten bei -78°C gerührt. Anschließend werden 55 mg (0.224 mmol, 099 eq.) 2-Methyl-heptanal 4a zugetropft und 1 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionslösung wird durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung gequenscht und auf RT erwärmt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch mit Pentan:Diethylether = 2 : 1 gereinigt. Man erhält 55 mg (0.107 mmol, 52%) des Aldolprodukts als farbloses Öl.
Gemäß konventioneller Methoden wird der Benzyl- oder TBDMS-Ether 91 hergestellt, es können hier auch andere Hydroxylschutzgruppen, wie bereits für B offenbart, verwendet werden.
Die Stufenfolge bis 94 ist analog dem Stand der Technik, dem Fachmann also bekannt, konventionelle Schutzgruppenchemie.
Durch Oxidation, z. B. Pyridiniumdichromat wird die Carbonsäure 95 erhalten
Die Veresterung zu Verbindungen der allgemeinen Formel 2b erfolgt hier beispielsweise mit DMAP/DCCl, (Angew. Chem. 90, (1978), S. 556).
Für die Synthese ist besonders der Methylester 96 geeignet,
In analoger Weise lassen sich aus 80
wie bereits in der Stammanmeldung offenbart, die Verbindungen der allgemeinen Formel 2a
herstellen.
Die Erfindung betrifft auch Stereoisomere der Verbindungen gemäß Ansprüche 1-6, wie diese üblicherweise innerhalb der Synthese anfallen. Die Erfindung beinhaltet auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüche 1-6.

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 2a
worin
A = Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe (C1-C4) und
B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel 2b
worin
A = Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe (C1-C4) und
B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Bedeutung von B im Molekül unterschiedlich sein kann.
4. 2-Methyl-6-heptenal 4a
5. Verbindungen der allgemeinen Formel 8a
worin
B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeutet und die Bedeutung von B im Molekül unterschiedlich sein kann.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel 8b
worin
B = Wasserstoff, Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder eine Silylschutzgruppe bedeutet und die Bedeutung von B im Molekül unterschiedlich sein kann.
7. Stereoisomere der Verbindungen gemäß Ansprüche 1-6.
DE19645361A 1996-08-30 1996-10-28 Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II Withdrawn DE19645361A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19645361A DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1996-10-28 Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
NZ334821A NZ334821A (en) 1996-08-30 1997-01-15 Method for producing epothilones
AU21493/97A AU716610B2 (en) 1996-08-30 1997-01-15 Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
JP10511141A JP2001500851A (ja) 1996-08-30 1997-01-15 エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
PCT/DE1997/000111 WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1997-01-15 Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
EP97914077A EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1997-01-15 Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
US08/921,512 US5969145A (en) 1996-08-30 1997-09-02 Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
US09/344,713 US6043372A (en) 1996-08-30 1999-06-25 Intermediates in the process for preparing epothilones
US09/478,466 US6156905A (en) 1996-08-30 2000-01-06 Deoxy epothilones and intermediates utilized in the process for preparing epothilones

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636343A DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1996-08-30 Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645361A DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1996-10-28 Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19645361A1 true DE19645361A1 (de) 1998-04-30

Family

ID=26029142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19645361A Withdrawn DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1996-10-28 Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19645361A1 (de)

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6262094B1 (en) 1999-02-22 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
US6316630B1 (en) 1996-12-03 2001-11-13 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6576651B2 (en) 2001-01-25 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6670384B2 (en) 2001-01-25 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US6686380B2 (en) 2001-02-20 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US6689802B2 (en) 2000-08-16 2004-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US6727276B2 (en) 2001-02-20 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6936628B2 (en) 2002-04-04 2005-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of epothilones
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7022330B2 (en) 2001-01-25 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
US7053069B2 (en) 2002-05-15 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7172884B2 (en) 2002-09-23 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
US7244594B2 (en) 1998-12-23 2007-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
US7875638B2 (en) 2002-08-23 2011-01-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof

Cited By (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6831076B2 (en) 1995-11-17 2004-12-14 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6613912B2 (en) 1995-11-17 2003-09-02 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US6288237B1 (en) 1995-11-17 2001-09-11 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilons C and D, preparation and compositions
US7846952B2 (en) 1996-11-18 2010-12-07 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
US8076490B2 (en) 1996-11-18 2011-12-13 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
USRE41990E1 (en) * 1996-12-03 2010-12-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6316630B1 (en) 1996-12-03 2001-11-13 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6300355B1 (en) 1996-12-03 2001-10-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6284781B1 (en) 1996-12-03 2001-09-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6369234B1 (en) 1996-12-03 2002-04-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7750164B2 (en) 1996-12-03 2010-07-06 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US8481575B2 (en) 1996-12-03 2013-07-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6828340B2 (en) 1996-12-03 2004-12-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6723854B2 (en) 1996-12-03 2004-04-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6603023B2 (en) 1996-12-03 2003-08-05 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6656961B2 (en) 1996-12-03 2003-12-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
USRE41895E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41911E1 (en) 1997-07-08 2010-11-02 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US8921542B2 (en) 1997-07-08 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US8536327B2 (en) 1997-07-08 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE43003E1 (en) 1997-07-08 2011-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US7241755B2 (en) 1997-07-08 2007-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US7125899B2 (en) 1997-07-08 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
USRE41893E1 (en) 1997-07-08 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6831090B2 (en) 1998-04-21 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US7244594B2 (en) 1998-12-23 2007-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6262094B1 (en) 1999-02-22 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company C-21 modified epothilones
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
USRE39356E1 (en) * 2000-03-20 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of epothilone analogs
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US7153879B2 (en) 2000-08-16 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US6982276B2 (en) 2000-08-16 2006-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
USRE39251E1 (en) * 2000-08-16 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Polymorphs of an epothilone analog
US6689802B2 (en) 2000-08-16 2004-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Polymorphs of an epothilone analog
US6670384B2 (en) 2001-01-25 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US8632788B2 (en) 2001-01-25 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
US7022330B2 (en) 2001-01-25 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulation for epothilone analogs
USRE40387E1 (en) * 2001-01-25 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US6576651B2 (en) 2001-01-25 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
USRE41393E1 (en) 2001-02-20 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US6727276B2 (en) 2001-02-20 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
US6686380B2 (en) 2001-02-20 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
US8598215B2 (en) 2001-03-14 2013-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US8569347B2 (en) 2001-03-14 2013-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7312237B2 (en) 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
US6936628B2 (en) 2002-04-04 2005-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of epothilones
US7053069B2 (en) 2002-05-15 2006-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US8110590B2 (en) 2002-08-23 2012-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7875638B2 (en) 2002-08-23 2011-01-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US8513429B2 (en) 2002-08-23 2013-08-20 Sloan-Kettering Insitute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7759374B2 (en) 2002-08-23 2010-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
USRE42191E1 (en) 2002-09-23 2011-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
US7767432B2 (en) 2002-09-23 2010-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B
US7241899B2 (en) 2002-09-23 2007-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
US7172884B2 (en) 2002-09-23 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and x-ray crystal structures of epothilone B

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19645361A1 (de) Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19645362A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19636343C1 (de) Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
EP1001951B1 (de) Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
EP0185359B1 (de) Oxetanone
EP0923583A1 (de) Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
Takahashi et al. Highly stereoselective synthesis of exocyclic tetrasubstituted enol ethers and olefins. A synthesis of nileprost
DE19726627A1 (de) Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
EP1753717A1 (de) Verfahren zur herstellung von diphenyl-azetidinon-derivaten
EP1682527B1 (de) Verfahren zur herstellung von statinen
EP1161430A2 (de) Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2006122644A2 (de) Verfahren zur herstellung von statinen
Holt et al. Synthesis of β-1-homonojirimycin and β-1-homomannojirimycin using the enzyme aldolase
DE60222244T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen in der herstellung von discodermolid und discodermolid-analoga
DE3856074T2 (de) Optisch aktive Allylalkohol und Verfahren zur Herstellung von Leucotrien-B4, das sie verwendet
WO2003053949A1 (de) C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten
DE69527684T2 (de) Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten
EP0766660A1 (de) Cyclohexanon-derivate, verfahren zu deren herstellung und zwischenprodukte des verfahrens
Kazmaier et al. A short synthesis of polyhydroxylated piperidines by aldol reaction of chelated amino acid ester enolates
DE19735578A1 (de) Neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
WO1999014210A1 (en) Process for the preparation of substituted 5,6-dihydro-2h-pyran-2-ones
DE69616029T2 (de) Synthese von (+)-pancratistatin
DE69403412T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Derivates eines 5-Hydroxy-3-Oxoesters und eine optisch aktive Verbindung davon
DE3021895A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE19735574A1 (de) Neue [C1(Carboxa)-C6]-Fragmente, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 19636343

Format of ref document f/p: P

8181 Inventor (new situation)

Free format text: SCHINZER, DIETER, 38108 BRAUNSCHWEIG, DE LIMBERG, ANJA, 38102 BRAUNSCHWEIG, DE BOEHM, OLIVAR M., 38118 BRAUNSCHWEIG, DE BAUER, ARMIN, 38106 BRAUNSCHWEIG, DE CORDES, MARTIN, 38106 BRAUNSCHWEIG, DE

8130 Withdrawal