DE19538687A1 - Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon - Google Patents
Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend ParathormonInfo
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff Parathormon oder
dessen Fragmente enthalten sowie entsprechende pharmazeutische Darreichungsformen
in Form von Lyophilisaten oder Injektionslösungen.
Parathomon(PTH) ist ein aus vierundachtzig Aminosäuren aufgebautes Protein, das an
der Regulierung des Calcium- und Phosphatgehaltes von Blut und Gewebe beteiligt ist.
Aus der Literatur (vgl. auch WO 90/10067; WO 91/06564; EP 0 301 484; WO
93/15109) ist bekannt, daß N-terminale Fragmente dieses Hormons, aber auch Peptide
mit entsprechenden Modifikationen in der Aminosäuresequenz über eine analoge bio
logische Aktivität wie PTH(1-84) verfügen.
Aufgrund von Oxidationsprozessen an den freien Methioningruppen im Molekül ist die
Stabilisierung des PTH in einer pharmazeutischen Darreichungsform jedoch problema
tisch. Ein Zusatz von Antioxidantien, wie z. B. Methionin oder Ascorbinsäure, führt
nicht zu Darreichungsformen mit einer für pharmazeutische Zwecke ausreichenden
Stabilität. Aus EP 0 619 119 ist bekannt, daß eine Stabilisierung durch Gefriertrocknung
einer Kombination von Zuckern und Natriumchlorid erzielt werden kann. Es hat sich
jedoch gezeigt, daß diese Art der Stabilisierung die Bildung von Dimeren begünstigt.
Dimere in pharmazeutischen Darreichungsformen sind jedoch problematisch, da sie
aufgrund von immunologischen Reaktionen bei der Verabreichung am Patienten zu
unerwünschten Nebenwirkungen führen können. Außerdem können Dimeren zu einem
Aktivitätsverlust des Proteins in der Darreichungsform führen, insbesondere wenn die
Darreichungsformen über einen längeren Zeitraum oder bei nicht optimalen
Temperaturen gelagert werden. Darüber hinaus ist die Lyophilisation im Rahmen der
Herstellung von entsprechend getrockneten pharmazeutischen Darreichungsformen
problematisch.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß pharmazeutisch stabile Darreichungsformen
von PTH bzw. dessen Fragmente erhalten werden, wenn als pharmazeutische Hilfsstoffe
eine oder mehrere basische Aminosäuren, insbesondere Arginin, Lysin oder Ornithin in der
Darreichungsform enthalten sind. Dadurch ist es möglich, auf den Zusatz von
Antioxidantien oder Tensiden zu verzichten. Außerdem führt der Zusatz von basischen
Aminosäuren zu Darreichungsformen, die über einen längeren Zeitraum hinweg
lagerstabil sind. Insbesondere kann die unerwünschte Bildung von Aggregaten reduziert
bzw. weitgehend vermieden werden. Weiterhin wurde gefunden, daß durch den weiteren
Zusatz einer sauren Aminosäure und/oder einer neutralen Aminosäure sich die
Lyophilisation verbessern läßt.
Als Parathormon-Fragmente im Sinne der Erfindung kommen insbesondere die humanen
N-terminalen Fragmente des intakten Proteins in Frage, beispielsweise die Fragmente
1-34, 1-35, 1-36, 1-37 oder 1-38. Ebenso können jedoch auch solche Fragmente des
Parathormons eingesetzt werden, die N- und C-terminal verkürzt sind, beispielsweise
Fragmente, die N-terminal um eine oder zwei Aminosäuren verkürzt sind. Außerdem
können auch entsprechende Varianten oder Modifikationen dieses Hormons eingesetzt
werden, bei denen in der Aminosäuresequenz des PTH(1-84) eine oder mehrere
Aminosäuren gegen andere Aminosäuren ausgetauscht sind. Dies trifft auch für die ent
sprechend N- und/oder C-terminal verkürzten Fragmente zu.
Als basische Aminosäuren kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung alle physio
logische verträglichen Aminosäuren mit einer basischen Seitengruppe in Frage, bei
spielsweise Histidin, Lysin, Arginin oder Ornithin.
Als neutrale Aminosäuren kommen entsprechend die physiologisch verträglichen Amino
säuren mit Seitengruppen in Frage, die über keine Sulfhydrylgruppen (Cystein,
Methionin) verfügen, beispielsweise Phenylalanin, Glycin oder Isoleucin.
Die Aminosäuren können prinzipiell in Form ihrer Racemate oder der optisch aktiven
Formen (D- oder L-Aminosäuren) eingesetzt werden. Die Konzentration der Amino
säuren in der flüssigen Darreichungsform liegt im Bereich von 1-50 mg/ml, vorzugs
weise 5-40 mg/ml.
Als organische Säuren kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung physiologisch
verträgliche Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren oder Aminosäuren in Frage,
beispielsweise Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Asparaginsäure. Sofern diese
Säuren über ein chirales Zentrum verfügen, können die Racemate oder auch die optisch
aktiven Derivate eingesetzt werden.
Als anorganische Säuren kommen physiologisch verträgliche Säuren in Frage, beispiels
weise Phosphorsäure oder Schwefelsäure, bzw. deren Salze, die in wäßriger Lösung
auch als Puffer eingesetzt werden können, wie z. B. Natriumdihydrogenphosphat,
Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumhydrogensulfat, etc.
Die organischen oder anorganischen Säuren können auch in Kombination miteinander
eingesetzt werden. Die Menge der Säure wird derart gewählt, daß die wäßrige Lösung
einen pH-Wert von 4-8, bevorzugt 6-8 aufweist. In der Regel beträgt die Konzentra
tion der Säure in der Lösung 1-50 mg/ml, bevorzugt 5-40 mg/ml.
Vorzugsweise werden als physiologisch verträgliche Hilfsstoffe im Sinne der vorliegen
den Erfindung folgende Kombinationen an Zusatzstoffen eingesetzt: a) Arginin und
Phosphorsäure (Arginiumphosphat), b) Arginin, Phosphorsäure und Asparaginsäure oder
c) Arginin, Phosphorsäure, Asparaginsäure und Isoleucin.
Die pharmazeutischen Darreichungsformen können als spritzfertige Injektions- oder In
fusionslösungen in entsprechenden Ampullen zur Verfügung gestellt werden. Alternativ
ist es ebenfalls möglich, auch entsprechende Lyophilisate zur Verfügung zu stellen, die
durch Zusatz von isotonischen Lösungsmitteln kurz vor der Applikation am Patienten in
die wäßrige Form überführt werden können.
Die Herstellung der Darreichungsformen erfolgt zweckmäßigerweise dadurch, daß man
eine wäßrige Lösung aller Inhaltsstoffe herstellt und in entsprechende Ampullen oder
Glasvials überführt. Im Falle der Herstellung der Lyophilisate erfolgt die Trocknung
vorzugsweise direkt aus den Glasbehältnissen, in die die Lösung abgefüllt wurde.
Anhand der folgenden Ausführungsbeispiele wird die Erfindung näher erläutert.
PTH(1-37), 15 mg und 2,5 g L-Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke
gelöst und der pH-Wert mit 99%-iger Essigsäure auf pH 6,5 eingestellt. Diese Lösung
wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials abgefüllt.
PTH(1-37), 15 mg und 5,5 g Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke
gelöst und der pH-Wert mit 85%-iger Phosphorsäure auf pH 7,4 eingestellt. Diese
Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials
abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.
PTH(1-37), 150 mg und 5,5 g Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke
gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf pH 7,4 eingestellt. Diese
Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials
abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.
PTH(1-37), 15 mg, L-Arginin 3,0 g und Asparaginsäure 2,0 g wurden in 100 ml Wasser
für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf pH 7,4
eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung
in Glasvials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.
PTH(1-37) (Sygena), 15 mg, L-Arginin 3,0 g und Isoleucin 2,0 g wurden in 100 ml
Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf
pH 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der
Lösung in Glasvials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und
verbördelt.
PTH(1-37), 15 mg, Arginin 3,0 g, Asparaginsäure 1,0 g und Isoleucin 1,0 g wurden in
100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphor
säure auf pH 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je
1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und
verbördelt.
PTH(1-37), 15 mg Saccharose 2,0 mg und 100 mg Natriumchlorid wurden in 100 ml
Wasser für Injektionszwecke gelöst. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-
Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, ver
schlossen und verbördelt.
In diesem Beispiel wird die Rezeptur aus Beispiel 2 mit verschiedenen pH-Werten
hergestellt. Dazu wird gleichzeitig die Menge an Arginin variiert.
PTH und Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-
Wert mit 85%-iger Phosphorsäure auf den jeweiligen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen
wurden steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese
Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.
Die Rezepturen in Beispiel 9 wurden analog der Rezeptur in Beispiel 2 hergestellt.
In Rezeptur 9a) wurden 10 mg Methionin eingesetzt. In Rezeptur 9b) wurden 10 mg
Ascorbinsäure zugesetzt. Beide Lösungen wurden auf pH-Wert 7,4 eingestellt. Die
Lösungen wurden steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml dieser Lösung in Vials
abgefüllt, und diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.
In Beispiel 10 wurde die Rezeptur aus Beispiel 2 mit einem Zusatz von 10 mg Tween 20
eingesetzt. Dabei wurden PTH(1-84), Arginin und Tween 20 in Wasser für Injektions
zwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%-iger Phosphorsäure auf pH-Wert 7,4 einge
stellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in
Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.
PTH(1-37), 15 mg und 3,5 g Histidin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke
gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf pH-Wert 7,4 eingestellt. Diese
Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abge
füllt. Diese Vials wurde lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.
PTH(1-84) (Hersteller Sigma Corporation), 15 mg und 5,5 g L-Arginin wurden in 100
ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%-iger Phosphorsäure
auf pH-Wert 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung
je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und
verbördelt.
Die Ergebnisse der Stabilitätsüberprüfung nach einer Lagerzeit von einem oder drei
Monaten bei Kühlschranktemperatur und bei 50°C sind für die oben genannten
Ausführungsbeispiele in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Darreichungsformen konnten keine Dimere bei der
Bestimmung nach der SDS-PAGE-Methode festgestellt werden. Außerdem zeigte sich,
daß der PTH-Gehalt nach einer Lagerzeit von einem bzw. drei Monaten bei ca. 4°C
mindestens 98% beträgt. Auch bei höheren Temperaturen (50 °C) konnte kein
signifikanter Verlust im PTH-Gehalt festgestellt werden.
Die in Beispiel 7, 9 und 10 beschriebenen Darreichungsformen hingegen begünstigen die
Entstehung von Dimeren, bzw. zeigen einen geringeren PTH-Gehalt nach einer Lagerzeit
von einem oder drei Monaten und können somit in bezug auf die Lagerstabilität als
weniger geeignete pharmazeutische Darreichungsformen eingestuft werden. Prinzipiell
hat sich gezeigt, daß sich der Zusatz von Chlorid negativ hinsichtlich der Lagerstabilität
auswirkt, so daß bei den erfindungsgemäßen Darreichungsformen chloridfreie Formen
bevorzugt in Frage kommen.
Claims (15)
1. Lagerstabile pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff Parathomon oder
ein Parathormon-Fragment sowie eine oder mehrere basische Arminosäuren.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend ferner eine organische
oder anorganische Säure, die zur Einstellung des pH-Werte auf 3,0 bis 8,0 geeignet
ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
zusätzlich eine oder mehrere neutrale Aminosäuren enthalten sind.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn
zeichnet, daß die basischen Aminosäuren Histidin, Lysin oder Arginin sind.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn
zeichnet, daß die organische Säure aus der Gruppe der Carbonsäuren oder der
Aminosäuren ausgewählt wird, insbesondere Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure
oder Asparaginsäure.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn
zeichnet, daß die anorganische Säure Phosphorsäure oder Schwefelsäure ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekenn
zeichnet, daß Kombinationen von organischen und anorganischen Säuren enthalten
sind, insbesondere Phosphorsäure und Asparaginsäure bzw. deren physiologisch
verträglichen Salze.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 3-7, dadurch gekenn
zeichnet, daß als neutrale Aminosäuren sulfhydrylgruppen-freie Aminosäuren
enthalten sind, insbesondere Phenylalanin, Glycin oder Isoleucin.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-8 in Form einer
flüssigen Darreichungsform für Injektions- oder Infusionszwecke, dadurch gekenn
zeichnet, daß der pH-Wert des Lösung im Bereich von 4 bis 8 liegt.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-8 in Form eines
Lyophilisates zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung mit einem pH-
Wert von 4 bis 8, insbesondere mit einem pH-Wert von 6 bis 8.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Wirkstoff in einer Konzentration Menge von 0,01 bis 10 mg/ml,
bevorzugt von 0,1 bis 2 mg/ml enthalten ist.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekenn
zeichnet, daß die basische Aminosäure in einer Konzentration von 1-50 mg/ml,
bevorzugt von 5-40 mg/ml enthalten ist.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekenn
zeichnet, daß die organische oder anorganische Säure in einer Konzentration von
1-50 mg/ml, bevorzugt von 5-40 mg/ml enthalten ist.
14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach einem der
Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung oder Suspension
des Wirkstoffes in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel herstellt und
eine oder mehrere basische Aminosäuren und eine oder mehrere organische oder
anorganische Säuren hinzufügt und anschließend die Lösung zu spritzfertigen
Injektions- oder Infusionslösungen verarbeitet oder die Lösung lyophilisiert.
15. Verwendung von pharmazeutischen Darreichungsformen nach einem der Ansprüche
1-13 zur Behandlung von Calciumstoffwechselerkrankungen, insbesondere von
Osteoporose.
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Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, 68305 MANNHEIM, DE |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |