DE1931927A1

DE1931927A1 - Neue Cyclohexylaminderivate

Info

Publication number: DE1931927A1
Application number: DE19691931927
Authority: DE
Inventors: Hideki Arima; Masaru Iwanami; Masahiro Kochiya; Kazuo Kubo; Murakami Dr Masuo; Kenji Sano
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-07-06
Filing date: 1969-06-24
Publication date: 1970-01-15
Also published as: FR2012433A1; FR2012433B1; US3665037A

Description

DR. WALTER NIELSCH Patentanwalt

2 Hamburg 70

SchloBDraBe 112 · Postfach 10914

Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio (Japan)

Neue Qyclohexylaminderivate

Diese Erfindung bezieht sieh auf neue Verbindungen, die ausgezeichnet als Analgetika verwendbar sind* Genauer ausgedrückt bezieht sich die Erfindung auf Cyclohexylaminderiväte der Formel

wobei R^ eine niedere Alkylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom odei?

eine niedere Alkylgruppe und R, ein Wasserstoffatom oder «eine Hydroxylgruppe bedeutet und R, ein Wasserstoffatom is.fcj wenn R2 eine niedere Alkylgruppe ist und R, eine Hydroxylgruppe darstellt, wenn R₂ ein Wasserstoffatom ist sowie ihre nichttoxischen Säureadditionssalze.

Der Ausdruck niedere Alkylgruppe, wie er hier verstanden werden soll, bedeutet geradkettige und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Bütyl,. Amyl und dergleichen,

9 0 9 8,8 3 / 1 6 8 9 ■

Bisher sind eine große Anzahl von Verbindungen als Analgetika benutzt worden, jedoch liegen einige noch nicht gelöste Probleme auf diesem Gebiet vor, da viele der Verbindungen einen starken schmerzlindernden Effekt bewirken, wie die narkotischen Analgetika. Häufig besitzen sie jedoch andererseits eine große Toxizität und/oder lösen die Gefahr der Gewöhnung aus.

Nun wurde gefunden, daß die Cyclohexylaminderivate der vorstehenden formel (I) und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze dieser Erfindung einen starken analgetischen Effekt besitzen und trotzdem wenig toxisch sind.

Als Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung werden die folgenden genannt: trans-4-Methylcyclohexylhydroxylamin, trans-4-Propylcyclohexylhydroxylamin, 4,4-Dimethyl-cyclohexylamin,,, 4-n-Butyl-4-äthylcyclohexylamin und dergleichen und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze.

Diese Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ eine niedere JU-kylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom ist, werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel

H - OH

(II),

worin R^ und R₂ gleich oder verschieden sind und jedes (R,. ^un<* %)_^i5§_,M?^dere Alkylgruppe bedeutet, hergestellt. Die Reduktion kann (1) mit einem Alkalimetall in einem niederon Alkohol, vorzugsweise mit metallischem Natrium in Äthanol, (2) katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder dergleichen, (3) mit Lithiumaluminiumhydrid oder (4) Natriumamalgam durchgeführt werden· Die Reaktion kann entweder bei Raumtemperatur oder bei

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erhöhter Temperatur ausgeführt werden, je nach Abhängigkeit von der verwendeten Reduktionsmethode.

*,
Andererseits werden die Verbindungen der Formel (I), in denen Rg ein Wasserstoffatom und R, eine Hydroxylgruppe darstellt, durch Reduktion einer Verbindung mit der Formel

- N - OH ■

(III),

hergestellt, worin R₁ eine niedere Alky!gruppe darstellt. Jedoch können .die Reduktionsmethoden, wie diese, vorstehend in Bezug auf die Verbindungen der Formel (II) genannt worden sind, nicht für die Verbindungen der Formel (III) verwendet werden, in denen die Gruppe =Ν-ΟΗ in den letzteren zur NH~- Gruppe reduziert wird. Die genannten Verbindungen mit der -NH-OH-Gruppiorung sind aus den Verbindungen der Formel (III) nur durch eine Spezialreduktionsmethode erhältlich, z.B. durch Reduktion mit einem Alkalimetallborohydrid, vorzugsweise Natriumborohydrid,in einem wäßrigen Alkohol. Die Reaktion läuft selbst bei Raumtemperatur glatt ab.

Die so" gebildeten Reaktionsprodukte können aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und dann durch bekannte chemische Verfahren wie Konzentration, Destillation, Umkristallisation und dergleichen gereinigt werden.

Die Produkte können in ihre Säureadditionssalze nach herkömmlichen Methoden überführt werden und zwar vor oder nach der Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung werden später noch durch die Beispiele verdeutlicht werden.

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Um den durch die Verbindungen dieser Erfindung erzielten technischen Fortschritt zu verdeutlichen, wurde ein Vergleichstest in Bezug auf die analgetische Aktivität zwischen den Verbindungen dieser Erfindung und einem bekannten typischen Analgetikum -Sulpyrin - und einer bekannten analogen Verbindung mit anaige tischer Aktivität - N-At hylf-1-phenyl cyclohexylamin-Hydroehlorid (vergl. USA-Patentschrift 3 097 136 Handelsbezeichnung : Cyclohexanone) durchgeführt.

Versuchsdurchführung:

Die Prüfung wurde gemäß dem von R, Koster und Mitarbeiter (Fed. Proc. 18.,412 (1959)) beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Die Salzlösung, die die zu prüfende Verbindung in einer vorgeschriebenen Konzentration enthielt, wurde durch subkutane Injektion an eine Gruppe von acht männlichen Mäusen (DD Stamm, jede mit einem Gewicht von 14 bis 20 g) in einer Menge von 10 ml per 1 kg des Körpergewichtes verabfolgt. Einer anderen Gruppe von acht Mäusen wurden 10 ml (pro 1 kg des Körpergewichtes einer einfachen Salzlösung als Kontrollversuch subkutan verabreicht. 45 und 90 Minuten nach der Verabreichung wur4e 0,6#ige wäßrige Essigsäurelösung durch intraperitoneale Injektion an jede Maus der jeweiligen Testgruppe und der Kontrollgruppe in einer Menge von 10 ml pro 1 kg des Körpergewichtes verabreicht. Dann wurde die Anzahl der Bewegungen (Versuche beim Beugen und Strecken der Unterschenkel) nachfolgend für einen Zeitabschnitt von 20 Minuten nach jeder der beiden intraperitonealen Injektionen gezählt. Der Reduktionsbetrag der Anzahl der Bewegungen wurde gemäß der folgenden Gleichung errechnet:

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Reduktionsbetrag =

Differenz der Anzahl der Bewegungen zwischen der Testgruppe und der Kontrollgrup pe (Differenz der Mittelwerte von acht Mäusen für jede Gruppe) _χ

Anzahl der Bewegungen der Kontrollgruppe (Mittelwert erhalten von acht Mäusen)

Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben.

	Tabelle	1	Eeduktionsbetrag : nach 45 Minuten 90 Minuten	65,0 76,7	•
Geprüfte Verbindung	Dosis (mg/kg)		55,6 90,6	43,6	Bemerkungen
4,4-Dimethylcyclohexyl- amin-Hydrochlorid	IM	46,0	5,8	Verbindung gemäß Beisp. 2
4-Methylcyclohexylhydro- xylamin-Hydrochlorid	6,8⁺	19,2	15,0	Verbindung gemäß Beisp.1
Sulpyrin		94,0	bekanntes Axial- getikum
Cyclohexamine	17.4"	bekannte Ver bindung

+ Die beiden Verbindungen wurden in der gleichen molaren Menge verwendet.

++ Diese Verbindungen wurden in der doppelt molaren Menge ■ beim Vergleichen mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet, so daß ihr relativ geringer Effekt deutlich beobachtbar gemacht werden konnte-

Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, besitzen die Verbindungen dieser Erfindung einen ausgezeichneten analgotischen Effekt, der lang andauernd ist. Ebenso ist der analgetische Effekt von Cyclohexanone 4-5 Minuten nach der Verabreichung stark.· Der Effekt sinkt 90 Minuten nach der Verabreichung deutlich ab und dauert nicht so lange an. Außerdem zeigen die Mäuse, denen Cyclohexamine verabreicht wurde,, ein vorüber gehend abnormales Verhalten bei ihrer Injektion, welches nicht bei der Injektion der Verbindungen dieser Erfindung beobachtet werden konnte. .

Die Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung wurde an Mäusen geprüft, wobei als repräsentative Verbindungen 4-,4— Dimethylcyclohexylamin und 4-Methylcyclohexylhydroxylamin verwendet wurden. Die Verbindung wurde an eine Gruppe von männlichen Mäusen (DD Stamm, jede mit einem Körpergewicht von 18 bis 20 g) verabreicht und die Mäuse wurden für sieben Tage beobachtet. Alle Tiere überlebten ohne irgendein abnormales Symptom und es wurden keine histologischen Veränderungen bei ihrer Autopsie gefunden. Auf diese Weise wurde die niedrige Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung bewiesen.

Die Verbindungen dieser Erfindung werden üblicherweise oral als Zubereitung z.B. als Tabletten, Pulver, Kapseln oder parenteral als Zubereitung in Form z.B. von Injektionen für den intraperitonealen oder subkutanen Gebrauch verabreicht. Für die orale Verabreichung jedoch wird ein enterischer Schutzüberzug bevorzugt. ,

Die klinische Dosis der Verbindungen dieser Erfindung für Erwachsene liegt gewöhnlich in dem Bereich von 0,09 bis 1,6 g pro Tag oral und von 0,03 bis 0,8 g pro Tag parenteral« Die tägliche Dosis wird in zwei oder drei unterteilten Gaben in zugehörigen Abständen verabreicht. Die Dosis kann vom Alter und vom physischen Zustand des Patienten abhängig sein.

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Die folgenden Beispiele sollen zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung dienen, ohne diese hierdurch zu beschränken.

Beispiel 1

In dem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 5 ml destilliertem Wasser wurden 1,0 g 4*-Methylcyclohexanonoxim aufgelöst. Zu dor erhaltenen Lösung wurde anteilweise 0,4 g Natriumborohydrid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde' fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10#iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann auf pH 4 mit 10#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wurde aus dem Gemisch durch Extraktion mit Äther entfernt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 10#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch eingestellt und dann mit Äther extrahiert. Der so erhaltene Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde der Äther abdestilliert. Das Produkt wurde mit alkoholischer Hydrochlorwasserstoff säure behandelt und ergab 0,3 g trans-4-Methylcyclohexyl«* hydroxylamin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138° C

Ein kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum dieses Produktes ergab, daß das Wasserstoffatom, welches an das Kohlenstoffatom gebunden ist, an welches die Hydroxylamingruppe gebunden ist 7 : 7,30 (CDCl,) (IR) ergibt. Elementaranalyse als CUH^gNOCl

Berechnet: 50,75 9,74- 8,46

Gefunden: 50,47 9,64 8,46

Deispiel 2

In 3,6 ml Äthanol wurden 1,8 g 4,4-Dimethylcyclohexanon aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden 7,2 ml Wasser mit einem Gehalt an 2,5 g aufgelöstem Hydroxylaminhydrochlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf pH 6,9 mittels

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■ - 8 -

35#iger v/äßriger Natriumcarbonatlösung unter Rühren bei Raumtemperatur eingestellt. Dann wurde das Rühren noch für zwei Stunden fortgesetzt. Die gebildeten öligen Ausscheidungen wur-* den in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther abdestilliert. Es wurden 2,0 g eines öligen Produktes, nämlich 4,4—DimethyI-cyclohexanonoxim, erhalten.

Das so erhaltene Produkt wurde in 40 ml heißem absolutem Äthanol aufgenommen und die erhaltene Lösung wurde zum Sieden erhitzt. Zu der siedenden Lösung wurde portionsweise 5>0 g metallisches Natrium im Verlaufe von 15 Minuten zugefügt und dann wurde das Reaktionsgemisch für 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf pH 7»5 mit 6N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde das Konzentrat auf pH 11,5 mit Natriumhydroxyd eingestellt, wobei ölige Abscheidungen erhalten wurden. Die Öligen Abscheidungen wurden in Äther aufgenommen und die Ätherlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und weiter im Vakuum abdestilliert.. Es wurde 1,3 g 4,4—Dimethylcyclohexylamin mit einem Siedepunkt von 67 - 69° C bei 20 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 72#,

0,6 g des Produktes wurde in 50 ml Äther aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Alkohol/Äther umkristallisiert. Es wurden danach 0,6 g 4,4-Dimethylcyclohexylamin-Hydrochlorid in nadeiförmigen Kristallen erhalten, Elementaranalyse als CgH₁

Berechnet: Gefunden:

C	,70	H	(W.	N	(%)	Cl	(*)
58	,34	11	,08	8,	56	21	,7
58	10	,94	8,	59	20	,9

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Beispiel 3

3,0g 4,4-Dimethylcyclohexanonoxim, 20 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol und 3,0 g Raney-Nickel wurden in einen Autoklaven eingefüllt. Die Hydrierung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur ausgeführt, wobei der Wasserstoffdruck zu Beginn 30 kg/cm betrug. Das Raney-Nickel wurde durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, um Ammoniak und Methanol zu entfernen. Dann wurde im Vakuum destilliert. Es wurde 2,3 g des öligen Endproduktes mit einem Siedepunkt von 66 - 68° C bei 20 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 84$.

Beispiel 4

In 15 ml Essigsäure wurden 3,5 S 4,4—Dimethylcyclohexanonoxim aufgelöst, Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,15 S Platinschwarz zugefügt. Die Hydrierung wurde in 4 Stunden bei Raumtemperatur ausgeführt. Das Platinschwarz wurde durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt* Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Essigsäure zu entfernen. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser und Äther zugefügt, um die Verunreinigungen in den Äther aufzunehmen. Die wäßrige Mutterlösung wurde mit 40#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch eingestellt. Das ausgeschiedene ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung wurde über entwässertem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wodurch 2,55 g des öligen Endproduktes mit einem Siedepunkt von 67-69 C bei 20 mm Hg erhalten wurde. Die Ausbeute.betrug 81$.

Beispiel 5

Zu 40 ml absolutem Äther wurden 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid . zugefügt. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise 10 ml Äther mit einem Gehalt an 2,8 g aufgelöstem 4,4-Dimethylcyclohexanonoxim unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde für

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3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Dann wurde die Ätherschicht aus dem Gemisch entfernt und die wäßrige Schicht wurde stark alkalisch mit 40#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde über entwässertem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wurde ^destilliert und der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert. 1,5g des öligen Endproduktes mit einem Siedepunkt von 66 69° C bei 20 mm Hg wurde erhalten«, Die Ausbeute betrug 63,5$.

Beispiel 6

In 30 ml Äthanol wurden 2,1 g 4·, 4-Dimethyl cyclohexanonoxim aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 71 g 2,5#iges Natriumamalgam zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine: Stunde gerührt und dann allmählich durch tropfenweise Zugabe von 4,7 g Essigsäure angesäuert. Das abgeschiedene Quecksilber wurde durch Filtration entfernt und dann das Äthanol in dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser und Äther zugefügt. Nach der Abtrennung der Ätherschicht wurde die wäßrige Schicht alkalisch mit 40#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde über entwässertem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurde 1,35 g des öligen Produktes mit einem Siedepunkt von 66 - 69° C bei 20 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 71,3#«

Beispiel 7

Zu 25 ml Wasser mit einem Gehalt an 8,5 g aufgelöstem Hydroxy1-amin-HydroChlorid und 10 g aufgelöstem entwässertem Natriumacetat wurde 18,6 g 4-n-Butyl-4-äthylcyclohexanon zugefügt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Methanol zur Homogenisierung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei

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Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde V/asser zugefügt, wobei sich Qin öliges Produkt abschied. Das ölige Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit 10#iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Es wurden 17»8 g 4-n-Butyl-^—äthylcyclohexanonoxim mit e:
5 mm Hg erhalten.

hexanonoxim mit einem Siedepunkt von 140 bis 144° C bei

Das Produkt wurde in 150 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Zu der Lösung wurde portionsweise 14 g metallisches Natrium zugefügt, wobei die Lösung im Sieden gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde das Konzentrat mit 40#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch eingestellt, um ein öliges Produkt abzuscheiden. Dieses wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zuerst über Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um den Äther zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wodurch 7,6 g 4-n-Butyl-4-äthylcyclohexylamin mit einem Siedepunkt von 109 bis 111° C bei 8 mm Hg erhalten wurde.

Das Produkt wurde in ^—n-Butyl-^—äthylcyclohexylamin-Hydro-

chlorid mit einem Schmelzpunkt von 219° C durch Behandeln mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure überführt. Elementaranalyse als C^^ß¹¹⁰*

Berechnet: 65,57 11,92 6,37

Gefunden: 65,59 11,95 6,37

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. a 12 - ,

Beispiel 8.

In 20 ml Äthanol, wurden 2,6 g 4-Propylcyclohexanonoxim aufgelöst. Zu der. erhaltenen Lösung wurden 0,8 g Natriumborohydrid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10#iger wäßriger Chlorwasserstoff säure angesäuerti Das nicht'umgesetzte Ausgangematerial wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit Äther entfernt* Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde alkalisch mit 10#iger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt und dann mit Äther extrahiert» Der Ätherextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit alkoholischer Chlorwasserstoff** säure behandelt« Es wurde 0,5 g 4-"Propylcyclohexylhydroxylamin-,. Hydro Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 146 - 148° C erhalten, Elementaranalyse als

σ	(#)	*H ()**	N <J0
55	,80	10,41	7,25
55	.68.	10,18	7,16

Berechnet:
Gefunden!

Beispiel 9

Herstellung von Tabletten

Rezeptur} .

trans-4-Methylcyclohexylhydroxylamin 1,5 ß

mikrokristalline Cellulose 0.6 g

Stärke 0,5 g

Talkum. ...... 0,1 g

Das Ganze wurde'zu 30 Tabletten tablettiert, Die Tabletten wurden mit einem 3j2 mm tiefen Tablettenpreßwerkzeug herge· stellt; Sie können, falls gewünscht, nach einer bekannten Methode überzogen werden_f ·

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• - 13 - .

Beispiel 10

Herstellung von Injektionen In 100 ml Kochsalzlösung wurden 2 g 4,4-Dimethylcyclohexylarnin aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde aseptisch in 1 ml Ampullen abgefüllt, wobei jede Ampulle 20 mg der aktiven Verbindung enthält»

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Claims

DR. WALTER NIELSGH

Patentanwalt 2 Hamburg 70 SdiloBüroB· 112. j>_0I(fad, fwwf052?

707

Patentansprüche:

1.) Cyclohexylaminderivate der Formel

V H \ NH - R_x

H Al/

^R2

(D,

worin R_x. eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Rp ein V/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R^ ein Wasserstoffatom ist, wenn R₂ eine niedere Alkylgruppe ist und R, eine Hydroxalgruppe ist, wenn R₂ ein Wasserstoffatom ist, sowie ihre nichttoxischen Säureadditionssalze,

2.) Me Verbindungen nach Anspruch 1, worin R₂ ein Wasserstoffatom ist,

5.) Die Verbindungen nach Anspruch 1, worin R₂ eine niedere Alkylgruppe ist, ·

4.) 4~Methylcyclohexylhydroxylamin. i

5+) 4-wPropylcyclohexylhydroxylamin,
6.) 4,4-Dimethylcyclohexylamin.

7.) ^-n-Butyl-^-äthylcyclohexylamin.

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Verfahren zur Herstellung von Cyclohexylaminderivaten der Formel _x

XD--ν

^H2 (D,

worin R₁ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R₂ ein WasserstoffatoB oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R,

ein Wasserstoffatom ist, wenn R₂ eine niedere Alkylgruppe ist und R. eine Hydroxylgruppe ist, wenn R₂ ein Wasser«· stoffatom ist, sowie ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ eine niedere Alkylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffaton ist, eine Verbindung mit der Formel

"XD

N-OH

(H), -worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jedes (R₄J und R₂) eine niedere Alkylßruppe bedeutet, einer Reduktion unterwirft,

(b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R₁ eine niedere Alkylgruppe darstellt, eine Verbindung mit der Formel

. N - OH

^, r (III)

einer Reduktion Jinterwirft^-wobei die nach (a) bzw.

(b) gebildeten Reaktionsprodukte nach herkömmlichen Methoden vor oder nach der Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch in ihre Säureadditionssalze-überführt werden können.

9.) Verfahren nach Patentanspruch 8 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Alkalimetall in Anwesenheit eines niederen Alkohols durchführt.

10.) Verfahren nach Patentanspruch 8 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.

11.) Verfahren nach Patentanspruch 8 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt. ■ ■

12.) Verfahren nach Patentanspruch 8 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumamalgam durchführt.

13·) Verfahren nach Patentanspruch 8 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Alkaliborohydrid in einem wäßrigen Alkohol durchführt.

14·.) Verwendung der in den Patentansprüchen 1 bis 7 genannten Cyclohexylaminderivate der Formel (I) als Analgetikum für Mensch und Tier.

15.) Analgetisches Arzneimittel mit einem Gehalt der in den Patentansprüchen 1 bis 7 genannten Cyclohexylaminderivate der Formel (I) als Wirkstoff.

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