DE1768569B2

DE1768569B2 - Verfahren zur herstellung von 2-oxo- a-nor-oestra-3(5),9,11-trienen, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie 2-oxo- 17 beta-methallyloxy-a-nor-oestra-3(5),9,11- trien und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1768569B2
Application number: DE19681768569
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Nedelec Lucien Dr Chchy-sous-Bois Gase Jean-Claude Bondy Bucourt, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-05-29
Filing date: 1968-05-29
Publication date: 1977-07-21
Also published as: FR1532508A; GB1235534A; GB1235535A; IL29910A; DK117561B; CH495966A; GB1235533A; NL6807497A; DE1768569A1; IL29910A0; JPS5034022B1; IL37558A; DE1768569C3; US3646063A; GB1235532A

Description

(VI) Erfindungsgemäßes Verfahren

20

worin Ri die vorstehende Bedeutung besitzt.

7. Die Ketale in 2-Stellung der Verbindungen gemäß Anspruch 16.

8. 2 - Oxo - 1Iß - methallyloxy - A - nor - östra-3(5),9,i 1-trien.

9. Therapeutische Zusammensetzungen, enthaltend 2 - Oxo - 1 Iß - methallyloxy - A - nor - östra-3(5),9,11-trien und ein pharmazeutisches Trägermittel.

35

Zwischenprodukte dieses Verfahrens sowie 2-Oxo-17/J-methallyloxy-A-nor-östra-3(5),9,l 1-trien und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

In dem deutschen Patent 16 68 599 wurde ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse ungesättigter Steroidderivate beschrieben und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-17/?-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9,ll-trienen und deren Estern undÄthern.

Die zu dieser Steroidderivatklasse gehörenden Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften; sie besitzen insbesondere eine beträchtliche anabolische Aktivität.

Das genannte Verfahren bestand im wesentlichen in der Umwandlung eines 2-Chlor-5-oxo-17/J-acyloxy-3,5-seco-A-nor-östra-2,9-diens in einen Enolester, in der Einführung der 11,12-Doppelbindung durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung, dann, nach Hydrolyse des vinylständigen Chlors, in der Cyclisierung des als Zwischenprodukt gebildeten 2,5-Dioxo-17/J-acyloxy-3,5-seco-A-nor-östra-9,11 -diens.

Dieses Verfahren besaß jedoch den Nachteil, auf Grund der Bromierung mühsam zu sein und ergab bei der zum Α-Ring führenden Cyclisierung wenig befriedigende Ausbeulen.

Nachstehend sind bezüglich der Herstellung von 2 - Oxo -1 Iß - hydroxy - A - nor - östra - 3(5),9,11 - trien Reaktionsverlauf und Ausbeuten sowohl nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als auch nach dem Verfahren der DT-PS 16 68 599 einander gegenübergestellt, wobei die gemäß der Erfindung crzielbarc bessere Ausbeute klar ersichtlich ist.

OCOC₆H₅

47,5%

(ID

OCOC₆H₅

70%

OCOC₆H₅

45,3%

COOC₂H₅ I

OH

71%

COOH 1

(V)

JP

OH

80,5%

(VI)

OH

Gesamtausbeute 11

I: 86%

Verfahren gemäß DT-PS 16 68 OCOC₆H₅

78%

(H)

OCOQH₅

OCOC₆H₅

(IV)

OCOQH₅

51,5%

36%

OCOC₆H₅

(VI)

OCOC₆H₅

OH

(D

37%

Gesamtausbeute 11

I: 53,5%

Die Ester in 17-Stellung der Formell sind insbesondere solche, deren Säurereste sich von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren oder von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren ableiten, beispielsweise von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Bsobuttersäure, Valeriansäurc, Isovalcriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäurc, /i-Trimethylpropionsäure, önantsäurc, Caprylsäure, Pclar-

gonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmilinsäure, Stearinsäure, ölsäure. Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, !Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure, oder -propionsäure, Benzoesäure, Phenoxyalkancarbonsäuren, wie

zo Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-PhenoxybuUersäure, Furan-2-carbonsäure, S-tert.-Butylfuran^-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Nikolinsäuren, ^-Ketocarbonsäuren, beispielsweise Acetylessigsäurc, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure, Asparginsäurc.

Unter den Äthern der Formel 1 seien insbesondere Derivate genannt, die in 17-Stellung eine Alkoxymethoxy-, Aralkoxymethoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Alkenyloxygruppe aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem beigefügten Schema zusammengefaßt, worin R und R₁, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion, R₂ einen niedrigen Alkylrest, A einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkenylrcst oder einen Aralkylrest und B einen niedrigen Alkylrest bedeuten, wobei A und B zusammen einen niedrigen Alkylenrcst oder den Äthylenoxyäthylenrest bedeuten. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamin der Formel Il

(ID

Das neue erßndungsgemäße Verfahren macht nicht mehr die vorherige Bildung des 9,11-Diensystems erforderlich und Hefert in der Cyclisierungsstufe gute Ausbeuten. Andere Vorteile werden dem Fachmann aus dem Nachstehenden ersichtlich.

Die nach dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formell _QR

(D

worin R₁, A und B die vorstehende Bedeutung besitzen ss mit einem niedrig-Alkyl-rhalogen-0-alkoxy.krotona kondensiert, die sich ergebende Verbindung der For mel III

(HD

worin R ein Wassersioffalom den Rest einer Estcrfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion bedeutet.

COOR₁ worin R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung besitze

durch Einwirkung eines alkalischen Agens cyclisiert, die erhaltene Verbindung der Formel IV

COOR₂

OR₁

(IV)

worin R, und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, einer sauren Hydrolyse unterwirft, die sich ergebende Verbindung der Formel V

(V)

COOH

(Vl)

15

worin R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, decarboxyliert, ein dekonjugiertes Dicnketon der Formel Vl

25

30

35

worin R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, erhält, letzteres der Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons unterwirft und das gewünschte 2-Oxo-A-nor-3(5),9,11-triensteroidderivat isoliert.

Bei einer Variante des vorstehend angegebenen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 mit einer Alkenyloxyfunktion in 17-Stcllung läßt man auf eine Verbindung der Formel VI, worin R, = H ist, nach vorherigem Schutz der Ketorunktion in 2-Stellung ein Alkenylhalogenid einwirken und rührt sodann durch Einwirkung eines substituierten p-Benzochinone das System der drei Doppelbindungen 3(5),9(10),l 1(12) ein. _%

Dio Ausgangsprodukte des erhndungsgemußen Verfahrens, die Verbindungen der Struktur II, können beispielsweise nach dem Verfahren des französischen Patents 1271997 hergestellt werden.

Unter diesen Verbindungen verwendet man vorteilhaft 5 - Pyrrolidyl -17/J· benzoyloxy ■ des ■ A - östra-5(10),9(ll)-dien, jedoch versteht sich, daß man Verbindungen der Formel II verwenden kann, die jede andere Estergruppe in 17-Stellung oder ein anderes Enamln in 5-Stelfung aufweisen. So kann man beispielsweise das erfindungsgemäße Verfahren, ausgehend von einer der folgenden Verbindungen, durchführen:

5- Pyrrolidyl· 17/i-aceloxy-des-A-öst ra-

5(10).9(ll)-dien. _j _A _u ,

5-Pyrrolidyl-n/K-phenylacetoxy-des-A-dslra-

5(IO),9(11)-dicn.

40

45

so

55

60 S-Piperidinyl-n/i-acetoxy-cles-A-östra-5(10),9(ll)-dien,

S-Morpholinyl-H/i-acetoxy-des-A-östra-5(10),9(ll)-dien etc.

Als niedrig-Alkyl-y-halogen-//-alkoxykrotonat kann man beispielsweise Äthyl->'-biOm-/J-äthoxykroitonat verwenden.

Man kondensiert diese Verbindung mit dem Ausgangsenamin der Formel II in Anwesenheit eines Alkalijodids, beispielsweise Kaliumiodid, wobei man in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem niedrigen Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, unter leichtem Kühlen arbeitet.

Als alkalisches Agens zur Cyclisierung der Verbindung III verwendet man vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie beispielsweise Kalium-tert.-butylat oder auch ein Alkalihydrid oder -amid. Die Umsetzung wird bequem in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Benzol oder Toluol durchgerührt, wobei man bei Raumtemperatur oder nahe Raumtemperatur arbeitet.

Zur Durchführung der Hydrolyse der Verbindung IV setzt man eine starke anorganische Säure, wie beispielsweise Schwefel- oder Chlorwasserstoffsäure ein, und man arbeitet in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie einer Wasser/Dioxan-Mischung.

Bei der Hydrolyse des Esters der Carboxylfunktion in 3-Stellung vollzieht sich im allgemeinen je nach Art der anderen in 17-Stellung vorhandenen Hsterfunklion eine teilweise oder totale Hydrolyse. Man kann also entweder die beiden Produkte trennen, um die Synthese bei jedem dieser Produkte isoliert fortzuführen, oder man kann auch ihre Mischung der Decarboxylierung unterwerfen, dann das resultierende Produkt verestern, um eine einzige Verbindung der Formel VI, in der R₁ die Ausgangsacylgruppe bedeutet, zu erhalten.

Die Decarboxylierung der Verbindung V, die unter Umklappen der Doppelbindungen in den 5(l()),9(ll)-Stellungcn erfolgt, kann durch einfaches Erhitzen erzieh werden. Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel von erhöhtem Siedepunkt, wie Chinolin. Vorteilhaft führt man die Reaktion in Anwesenheit eines Agens durch, das die Decarboxylierung beschleunigt, beispielsweise Kupferchromit (dabei sind unter Chromiten Verbindungen der Formel Cr₂O₃ W)M₂O zu verstehen).

Das System der drei Doppelbindungen 3(5),9(IO). 11(12) wird mit Hilfe eines Benzochinons eingeführt, wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5.6-dicyano-p-bcnzochinon, 2,3 · Dibrom - 5,6 - dicyano · ρ - benzochinon, 2,3,5,6 - Tctrachlor · ρ · benzochinon, 2,3 · Dicyano· 5-chlor-p-benzochinon, 2,3-Dicyano-p-benzochinon etc.

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Essigsäureäthyl· oder -propyl· ester durchgeführt. Man führt sie bei mäßiger Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durch.

Die Erfindung wird erläutert durch die Beschreibung der Herstellung zweier Derivate der Klasse der A-Nor· trienolone der Formell, d.h. des Benzoesäureester: und des Methallyläthers. Diese beiden Verbindungen besitzen besonders bemerkenswerte anabolische Eugen· schäften.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.

7091)29/441

>·.■ I

936

Beispiel I

Herstellung von 2-Oxo-17/i-hydroxy-A-nor-östra-

3(5),9,11-tricn (1 mit R = H) und seines Benzoats

(I mit R = COC₆H₅), ausgehend von 5-Pyrrolidyl-

17/?-benzoyloxy-des-A-östra-5(10),9(ll)-dien (U mit R₁ = COC₀H₅UiIdA + B = CH₂CH₂CH₂CH₂)

Stufe A

Kondensation des Enamins Il mit Athyl-v-brom'/i-alhoxykrotonat Zu 647 ecm einer Lösung von Kaliumiodid in Dimethylformamid (15,5 g/l) fügt man 215 ecm Dimethylformamid, fuhrt dann langsam unter Stickstoffat mosphäre 214g 5- Pyrrolidyl-17/f-benzoyloxy-des-A-östra-5(lO),9(ll)-dien (Il mit R₁ = COC₆H₅ und A + B = CH₂CH₂CH₂CH₂), eine in dem französischen Patent 12 71997 beschriebenen Verbindung, ein. Man kühlt die Suspension auf etwa -*-2°C, Tügt dann in 15 Minuten 124 ecm Äthyi-y-brom-/J-äthoxykrotonat (Beilstein III, 2. Ergänzungswerk, Seite 255) zu. Die Mischung wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann gibt man 215 ecm Wasser zu und erhitzt 1 Stunde bei 90 bis 100⁰C. Nach Abkühlen fügt man 215 ecm Essigsäure zu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit einer Isopropyläther/Äthyläther-Mischung (1:1), Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. γ> Der Rückstand wird aus Isopropylather umkristallisiert und man erhält 121g (das sind 47,5%) 2,5-Dioxo-S-äthoxycarbonylO.S-seco-n/i-benzoyloxy-A-noröstra-9-en (III mit R₁ = COC₆H₅ und R₂ = C₂H₅), F. 80'C, das als solches in der folgenden Synthese zu verwenden ist.

Zur Analyse wird das Produkt nacheinander aus warmem Äthanol, Cyclohexan und Hexan umkristallisicrt, und man erhält eine bei 82"C schmelzende Probe. In Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol lösliches, in n-Heptan sehr wenig lösliches Produkt.

zoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien(IVmitR, = COC₆H₅ und R₂ = C₂H₅), F. 214,5°C, das als solches in der folgenden Synthese zu verwenden ist.

Zur Analyse kristallisiert man aus Äthanol um und erhält eine bei 217,5°C schmelzende Probe. Es ist ein in Benzol lösliches und in der Wärme in Äthanol und Essigsäureäthylester lösliches Produkt. Analyse Tür C₂₇H₃₀O₅ = 434,51:

Berechnet ... C 74,63, H 6,96%;

gefunden .... C 74,8, H 7,0%.

UV-Spektrum (in Äthanol):

/_m„,23Om_H, EU = 513,
Λ,,_Μα311 ιημ, Ε|* = 588.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

Analyse TiIr C₂₁Hj₂O₆ = 452,53: Berechnet ... C 71,65, H 7,13%; gefunden .... C 71,5, H 7,1%.

UV-Spektrum (in Äthanol): Max. 236 237 ηΐμ, EU = 518, Infl. 247 248 πΐμ, E¹,* = 399. Infl. 278 279 m^ Ε|* =31. Infl. 297—298 πΐμ, B¹,* - 9. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Saure Hydrolyse

Man löst 84 g 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-17f^·benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien in 1,751 Dioxan, fügt 0,85 1 Wasser und 0,851 Chlorwasserstoffsäure (d: 1,18) zu, rührt und bringt zum Rückfluß. Man hält 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, impft zur Kristallisation durch Zugabe einiger Kristalle von 2-Oxo-3-carboxy-17/i-benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dicn (V mit R₁ = COC₆H₅), erhalten in einem Parallclversuch, an, fügt dann Wasser zu, läßt I Stunde bei etwa O"C stehen, filtriert und trocknet. Man erhält 41,8g Produkt, F. 200°C, das als solches in der weiteren Synthese zu verwenden ist. Die Mutterlaugen von V (R₁ = COC₆H₅) und die Waschwässer werden mit Methylenchlorid extrahiert, das man mit Wasser, dann mit einer Natriumbicarbon^Mösung wäscht. Durch Ansäuern der alkalischen Phase erhält man nach Extrahieren mit Methylenchlorid 26,5 g 2-Oxo-3 - carboxy -17/i - hydroxy - A - nor - östra ■ 3(5),9 - dien (V mil R₁ = H), F. 160" C und 200°C.

Zur Analyse reinigt man die beiden vorstehend erhaltenen Produkte auf folgende Weise:

u) Das 2-Oxo-3-carboxy-17/)-benzoyloxy-A-nor-

östra-3(5).9-dien (V mit R₁ = COC₆H₅) 300mg Produkt vom F. 195 bis 200"C werden aus einer Äthanol/Bcnzol-Mischung (2:1) umkristallisitrt, man kühlt mit Eis, filtriert und erhült 146 mg Produkt, F. 216"C, die man ein zweites Mal aus derselben Mischung umkristalüsiert, um 119 mg Produkt F. 218⁰C. zu erhalten, [«]!? - +81,5" (c - 0,5%, Chloroform).

^s Analyse IUr C₁₅H₁₀O₅ - 406,45: Berechnet ... C73,87, H 6,45%; gefunden .... C 74,0, H 6,8%.

Stufe B Cyclisierung Ma« mhrt 125 α ZS-Dloxo-S-ttthoxycarbonyl- UV-Spekirum (in Äthanol):

A_m„23Om|i,E|?.-529, *_m„3I4m* BIl -539.

Zirkulurdichroismus (in Dioxan):

J.S7«

NMR-Spektrum(60MHz):

Me 18 66Hz,

H₁₇ gegen 290 Hz,

Protonen des Benzoals gegen 446—483 Hz, _s

CH₂ in 1-Stellung gegen 189 Hz,

COOH 706 Hz.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

IO

b) Das 2-OxOO-Ca^OXy-17/f-hydroxy-A-noröstra-3(5),9-dien (V mit R₁ = H)

Man löst 870 mg Produkt vom F. 160—200⁰C in Aceton, bringt zum Rückfluß, kühlt ab und erhält 445 mg Produkt, F. 161—204⁰C.

Eine zweite Umkristallisation liefert 235 mg Produkt, F. 204⁰C, [«]? = -5,2^C (c = 0,5%, Chloroform). In Aceton und Äthanol lösliches Produkt.

Analyse für C₁₈H₂₂O₄ = 302,36:

Berechnet
gefunden .

C 71,49, H 7,34%;
C 71,2, H 7,4%.

UV-Spektrum (in Äthanol):

/_mox229m^ EU = 307,

V,, 317 318 ιημ, Eil = 683.

Zirkulardichroismus (in Äthanol):

'tJSO + 1,50' 'ü310-4.62' '«227+7.12·

NMR-Spektrum(60MHz):

Me 18 55,5Hz,

CH₂ in 1-Stellung gegen 190,0 Hz,

H_n 225,0 Hz,

COOH nicht sichtbar.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D
Decarboxylierung

a) des 2-Oxo-3-carboxy-l7/^·bcnzoyloxy-A-noröstra-3(5),9-diens (V mit R₁ = COQ₁Hj)

Mun löst 6,62 g 2-Oxo-3-carboxy-l7//-bcnzoy1oxy-A-nor-östru-3(5),9-dicn (V mit R₁ = COC_(lH_s) in 44 ecm wasserfreiem, unter Stickstofiatmosphäre gebrachtem Chinolin, fügt 0,44 g Kupferchromit zu und erhitzt die Reaktionsmischung bei etwa 130 bis 13S⁰C. Man hält diese Temperatur ¹A Stunde bei, kühlt ab und nimmt mit Methylenchlorid und Wasser auf. Man dekantiert die organische Phase, die man mit 1 n-Chlorwasserstoffeäure, dann mit Wasser wäscht, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne •in. Der RUokstand wird durch Passieren Über Magnesiumsilikat und Bluieren mit Methylenchlorid

Jereinigt. Das erhaltene Produkt wird in warmem athyläther ongeteigt und liefert 3,67 g (das ist 62%) 2· Oxo· 17/)>benzoyloxy<A*nor-ustra-S( IO),9( 11 )-dlen (Vl mit R, - C0C.H,), F. 173-176"C. Es ist ein in Chloroform, Äthanol und Dtinzol lösliches, in Athyläther sehr wenig lösliches r.udukt.

UV-Spektrum (in Äthanol):

A_max234m^ EU = 782,
A_in/,250m^ Eu = 385,
A_in/, 272 ιημ, Ej 1 = 73,

C 292 mi E'l = 43!
A_W(335m|x, EU= 14.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

b) des 2-Oxo-3-carboxy-17/^hydroxy-A-noröstra-3(5),9-diens (V mit R, = H)

Man löst 29,3 g 2-Oxo-3-carboxy-17/i-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9-dien (V mit R₁ = H) in 190ccm wasserfreiem Chinolin, fügt 1,9 g Kupferchromit zu und erhitzt die gebildete Mischung ¹I₂ Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei 130—135°C. Man läßt abkühlen, kühlt mit Eis, fügt Wasser, dann Methylenchlorid zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren, wäscht sie mit 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure. dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Durchleiten durch eine Magnesiumsilikalsäule und Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt, man erhält 17,3 g kristallisiertes Produkt, F. etwa 140⁰C, das im wesentlichen aus 2 - Oxo - 17/i - hydroxy - A - nor - östra-5(10),9(ll)-dien(VImitR, = H) besteht.

UV-Spektrum (in Äthanol):

A_inII gegen 227-228 ηΐμ. Eil = 503,
⁷W bei 236 πΐμ, E₁ ¹I = 580,
λ_ηαχ bei 242 πΐμ, Ej 1 = 601,
λ_Ιηη gegen 250 ηΐμ, Ej 1 = 424,
X_max bei 286-287 m^ Ej 1 = 92,
λ_1κ/, gegen 311 ηΐμ, Ej 1 = 44.

Soweil bekannt, is! diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E

Einführung des Systems der drei Doppelbindungen 3(5),9(IO),II(I2)

u) Im Falle des 2-Oxo-l7/i-bcnzoyloxy-A-noröstra-5(10),9(ll)-dicns

Man führt 125 mg 2-Oxo-17/i-benzoyIoxy-A-noröstra-S(l()),9(ll)-dien in 2,5ecm Dloxan ein, fügt

SS 132 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-bonzochinonzu und rührt die gebildete unter Stickstoffatmosphäre gebrachte Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur, Man flitriert, fügt zu dem Flltrat 5 ecm Benzol, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonallösung,

ao die eine geringe Menge Natriumhyposulfit enthält, dann mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf Sillclumdioxyd. Man erhält 35 mg (das sind 28%) 2-Oxo-17/U-benzoyl-

fts oxy-A*nor-ösira-3(5),9(ll)-trien, P. 13S⁰C. Das Produkt IUIIt in Form hellgelber Kristalle an, die in Äthanol und Chloroform löslich, In Petroläther unlöslich sind.

UV-Spektrum (in Äthanol):

Α_Μαχ232ηΐμ, Ε}* = 520,
262 Ε·* = 158,

λ_(η/,283πΐμ, Ei* = 195,
A_maJ(329mix, Ei* =696.

Das Produkt ist mit einer Probe aus einer anderen Synthese identisch.

b) Im Falle des 2-Oxo-17/?-hydroxy-A-noröstra-5(10),9(U)-diens

Man löst 8 g des in Stufe D, b erhaltenen Produkts in 80 ecm wasserfreiem Dioxan, fügt 7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon zu und rührt die unter Stickstoffatmosphäre gebrachte Reaktionsmischung 3 Stunden 45 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 12° C. Man filtriert, fügt zu dem Filtral 400 ecm Benzol, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, die eine geringe Menge Natriumhydrogensulfit enthält, dann mit Wasser. Man trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 6,4 g Produkt, das hauptsächlich aus 2-Oxon.f-hydroxy-A-nor-östra^S^ll-triend mit R = H) besteht.

Das Produkt ist mit einer Probe aus einer anderen Synthese identisch.

Beispiel 2

überführung des 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-

17/J-benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-diens

ausschließlich in das Benzoat des 2-Oxo-

17/<-hydroxy-A-nor-östra-5( 10),9( 11 )-diens

Anstatt die Mischung von 2-Oxo-3-carboxy-17/i-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9-dien und seinem Benzoat zu trennen, kann man sie der Decarboxylierung und anschließenden Veresterung des vorhandenen Alkohols unterwerfen, um das 2-Oxo-17/f-benzoyloxy-A-noröstra-5(10),9(l l)-dien zu erhalten.

Man verfährt wie folgt:

Man löst 84 g 2-Oxo-3-äthoxycarbonyl-17^(-benzoyloxy-A-nor-östra-3(5),9-dien in 1,751 Dioxan, fügt 0,851 Wasser und 0,851 Chlorwasserstoffsäure {d: 1,18) zu, rührt und bringt zum Rückfluß. Man hält 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Man säuert die alkalische Phase durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus einer Mischung von 2-Oxo-3-carboxy-17/9-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9-dien und dem entsprechenden Benzoat.

Die Decarboxylierung wird durchgeführt auf analoge Weise zu der des Beispiels 1, Stufe D, und liefert 65 g der Mischung von l-Oxo-n/Miydroxy-A-noröstra-5(10),9(ll)-dien und des entsprechenden Benzoats.

Man löst dieses Produkt in 300 ecm wasserfreiem, unter Stickstoffatmosphäre gebrachtem Benzol, fügt 100 ecm Pyridin zu, kühlt dann auf 0⁰C und führt 65 ecm Benzoylchlorid ein. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Kühlung gerührt. Man fügt sodann Wasser zu und rührt 2 Stunden. Die organische Phase wird dann dekantiert, man wäscht sie mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit

einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert aus Äther und liefert 45 g 2-OxO-H^bCnZOyIoXy-A-HOr-OsIrO-s 5(10),9(ll)-dien, das mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3

ίο Herstellung von 2-Oxo-17/i-acetoxy-A-nor-

östra-3(5),9,ll-trien (1 mit R = COCH₃),
ausgehend von dem entsprechenden freien Alkohol

Man führt 8,1 g rohes, gemäß Beispiel 1 erhaltenes 2-Oxo-170-hydroxy-A-nor-östra-3(5),9,!l-trien in 80 ecm wasserfreies Pyridin ein, fügt 32 ecm Essigsäureanhydrid zu und rührt 3 Stunden 45 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt sodann auf eine Wasser/ Eis-Mischung und extrahiert mit Methylenchlorid. ίο Die Extrakte werden mit 2,5 n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel in einer Benzo!/Essigsäure»thylester-Mischung(7:3) gereinigt. Man erhält 2,1 g 2-Oxo-17/3-acetoxy-A-nor-östra-3(5),9,ll-trien, F. 149 bis 150⁰C, das mit einer Produktprobe aus einer anderen Synthese identisch ist.

Beispiel 4

Herstellung von 2-Oxo-17/i-methallyloxy-A-noröstra-3(5),9,i I-trien

ImUR = CH₃-C

CH₃

ausgehend von 2-Oxo-17/?-hydroxy-A-noröstra-5(10),9(ll)-dien (VI mit R₁ = H)

Stufe A

Schutz der Ketofunktion in 2-Stellung durch
Bildung des Äthylenketals

Man führt 6,1g --Oxo-17/3-hydroxy-A-nor-östra-5(10),9(ll)-dien in 305 ecm Chloroform ein, fügt 30,5 ecm Äthylenglykol und 1,22 g Pyridinhydrochlorid zu und erhitzt 7 Stunden unter Rückfluß, wobei man regelmäßig 1,20 g Pyridinhydrochlorid viermal während des Erwärmens zugibt. Nach Abkühlen gießt man in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand liefert nach Chromatographieren über Silicagel 2,17 g (das sind 30%) 2-Äthylendioxy-17/?-hydroxy-A-nor-östra-5(10),9(l l)-dien, F. 166°C, [*]?? = +173° (c = 0,5%, Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₆O₃ = 302,40:

Berechnet ... C 75,46, H 8,67%;
gefunden .... C 75,6, H 8,8%.

UV-Spektrum (in Älhanol):

/_mu, 228 πΐμ, Eil = 487,
A_imx 235 πΐμ, Ej* = 668,
A_m(U243m^ Ej* = 731.
/,„„,251 252 m,x, E|* = 475. ^s

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B
Verätherung der Alkoholfunktion in I7-Stellung

Man führt 3 g ^-Äthylendioxy-n/i-hydroxy-A-noröstra-5nO),9(ll)-dien in 30 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran ein, fügt 1,2 g 50% Natriumhydrid in Paraffinöl zu und bringt die gebildete Suspension 30 Minuten unter Rückfluß, wobei man unter Stick stoffatmosphäre arbeitet. Man fügt sodann 10 ecm Methallylchlorid zu und hält das Erwärmen unter Rückfluß 5 Stunden bei. Nach Abkühlen gießt man in mit Natriumbicarbonat gesättigtes Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und mit einer Äther/Petroläther-Mischung (1:1) eluiert. Man erhält 2,8 g (das sind 79%) 2 - Äthylendioxy - 170 - methallyloxy - A - noröstra-5(10),9(ll)-dien. Es ist ein blaßgelbes Produkt, das gegen 50' C schmilzt und in Chloroform löslich ist. Das Infrarotspektrum in Chloroform bestätigt die Abwesenheit der Hydroxylgruppe und die Anwesenheit von Banden bei 1654 cm ~^l und 904 cm"¹, die der Allylgruppe zuzuschreiben sind. Das Produkt ist ohne weitere Reinigung für die weitere Synthese zu verwenden.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

die unter Stickstoffatmosphäre gebrachte Reaktionsmischung 5 Stunden bei einer Temperatur von +10° bis +12⁰C. Man filtriert, wäscht den unlöslichen Teil mit Benzol, vereinigt die Benzollösungen mit dem Filtral und wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, die eine geringe Menge Natriumhyposulfit enthält, dann mit Wasser. Man trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel. Man eluiert mit Äther, der 33% Petroläther enthält. Das erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und über eine Magnesiumsilikaträule geleitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Isopropyläther 656 mg (das sind 27%) 2-Oxo-17/?-methallyloxy - A - nor - östra - 3(5),9,11 - trien, F. 86⁰C, [«]» = -66,6° (Chloroform). Das Produkt fällt in Form gelber Kristalle an, die in Chloroform und Äthanol löslich sind.

Analyse fiir C₂₁H₂₆O₂ = 310,42:
Berechnet ... C 81,24, H 8,44%;
gefunden .... C 81,1, H 8,7%.

UV-Spektrum (in Äthanol):

A_mo;c 239-240 mn, Ej*. = 244,
λ_ίη/ι 246 ΐημ, Eu = 225,
λ262Έ\* 159

35

Stufe C
Spaltung des Ketals

Man führt 2,8 g 2-Äthylendioxy-17ß-methallyloxy-A-nor-östra-5(10),9(ll)-dien in 120 ecm Essigsäure, die 25% Wasser enthält, ein und rührt die Reaktionsmischung 6 Stunden bei Raumtemperatur.

Man gießt in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, man wäscht die Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2,46 g 2-Oxo-17/i-methallyloxy-A-noröstra-5(10),9(ll)-dien, das man als solches in der weiteren Synthese verwendet. Es ist ein festes amorphes in Chloroform lösliches Produkt.

IR-Spektrum:

Keton bei 1747 cm ',

C = CH₂-Gruppe 1654 cm ~', 904 cm "'.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D
Einführung des Systems der drei Doppelbindungen λ^ 27 S ταμ, Ε}*.= 174,
X_max 331— 332 ηιΐμ, E[*_m = 872.

Zirkulardichroismus (in Äthanol):

^e357n^ +2,90'

^^βΟιημ -2,53' ^ε225ΐημ +3,09·

NMR-Spektrum (ι·₀ = 60 MHz):
— Me 18 61,5Hz,

-CH₃-C= 108—109Hz,
-CH₂ in 1-Stellung 18O,5Hz,

-OCH₂-C= 239,5Hz,

C = CH₂ 296—302 Hz,

H₃ 358,5 Hz,

H₁₁H₁₂ 362—372—386,3—396 Hz.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 5

Herstellung von 2-Äthylendioxy-17/?-hydroxy-

A-nor-östra-5(10),9(l l)-dien, ausgehend von

2-Oxo-17/J-benzoyloxy-A-nor-östra-5( 10),9(11 )-dien

Stufe A
Bildung des Äthylenketals in 2-Stellung

Man führt 2,4 g 2-Oxo-l7/^methallyloxy-A-noröstra-5(10),9(l l)-dien in 24 ecm Dioxan ein, fügt 2,1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon zu und rührt Man löst 396 mg
östra-5(IO),9(li)-dien in 20 ecm Chloroform, fügt 2 ecm Ä" thylenglykol und 40 mg wasserfreies Pyridinhydrochlorid zu und erhitzt die so gebildete Mischung

unter Rühren unter Sticksloffalmosphäre zum Rückfluß, wobei man dafür Sorge trägt, daß das rückfließende Lösungsmittel getrocknet wird. Nach der zweiten, vierten und sechsten Stunde fügt man jeweils 40 mg Pyridinhydrochlorid zu, dann wird s das Erhitzen unter Rühren noch I8V2 Stunden fortgesetzt.

Nach Abkühlen gießt man in eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, reinigt durch Passieren über eine Magnesiumsilikatsäule und erhält nach Umkristallisieren aus Äthyläther 300 mg (das sind 67%) farbloser Kristalle, F. 142^r'C, von I-Äthylendioxy-n/J-benzoyloxy-A-noröstra-5(10),9(l l)-dien. In Chloroform und Äthanol lösliches Produkt.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

20 Stufe B

Verseifung des Benzoats in 17-Stellung

Man führt 5,2 g 2-Äthylendioxy-17ß-benzoyloxy-A-nor-östra-5(10),9(ll)-dien, F. 142°C, in 104ccm Methanol und 5,2 ecm Kaliumcarbonat ein.

Die gebildete Suspension wird während 30 Minuten zum Rückfluß gebracht; man kühlt ab, gießt in Wasser und extrahiert in Essigsäureäthylester. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand, aufgelöst in Methylenchlorid, wird über eine Magnesiumsilikatsäule geleitet. Man erhält 3,6 g (das sind 93%) 2-Äthylendioxy-170-hydroxy-A-nor-östra-5(lO),9(ll)-dien, F. = 164° C. Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um (Ausbeute beim Umkristallisieren 65%) und erhält eine Probe vom F. 166"C, die mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch ist.

Wie oben angegeben, besitzt 2-Oxo-17/J-methallyloxy-A-nor-östra-3(5),9(ll)-trien interessante pharmakologische Eigenschaften. Es besitzt insbesondere eine bedeutende anabolische und androgene Aktivität.

Es kann verwendet werden zur Behandlung von Störungen des Proteinstoffwechsels, Asthenie, Magersucht, osteoporosis, Andropause, Seneszenz, Verzögerungen der Konsolidation von Frakturen, Stoffwechselstörungen bei längeren Corticotherapien, adiposogenitalem Syndrom, funktionalen Meno-metrorrhegien, Fibromen, Endometriose, als zusätzliche Behandlung von Brustkrebs und als Vernarbungsmittel bei der Behandlung von Krampfadergeschwüren.

Das 2 - Oxo - 17// - methallyloxy - A - nor - östra-3(5),9Jl-trien wird vorzugsweise auf buccalem Weg verwendet. Es kann ebenfalls auf perlingualem Weg, parenteralem Weg oder lokalem Weg in topischer Applikation auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg verwendet werden. Es kann vorliegen in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Suppositorien, Kapseln, Salben, Cremes und topischen Pudern in Pulverform.

Die Dosis staffelt sich zwischen 0,5 mg und 20 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation.

Die pharmazeutischen Formen, wie trinkbar oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Suppositorien, Kapseln, Salben, Cremes und topische Puder in Pulverform werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.

Hierzu 1 Biatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Neues Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroidderivaten mit modifiziertem A-Ring der Formel I

JP

OR

(D

IO

worin R ein Wasserstoffatom, den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamin der Formel II

(H)

worin R₁ ein Wasserstoffatom, den Rest einer Esterfunktion oder den Rest einer Ätherfunktion, A einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkenylrest oder einen Aralkylrest, B einen niedrigen Alkylrest bedeuten, wobei A und B zusammen einen niedrigen Alkylenrest oder den Äthylenoxyäthylenrest bedeuten, mit einem niedrig-Alkyly-halogen-/3-alkoxykrotonat kondensiert, die sich ergebende Verbindung der Formel III

35

40

(III)

COOR₂

worin R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt und R₂ einen niedrig-Alkylrest bedeutet, durch Einwirkung eines alkalischen Agens cyclisiert, die erhaltene Verbindung der Formel IV

(IV)

60 sitzen, einer sauren Hydrolyse unterwirft, die sich ergebende Verbindung der Formel V

COOH

worin Ri die vorstehende Bedeutung besitzt, decarboxyliert, ein dekonjugiertes Dienketon der Formel VI

(Vl)

worin R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, erhält, letzteres der Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons unterwirft und das gewünschte 2-Oxo-A-nor-3(5),9,l 1-trien-steroidderivat isoliert.

2. Variante des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Alkenyloxyfunktion in 17-Stellung auf eine Verbindung der Formel VI, worin R₁ = H ist, nach vorherigem Schutz der Ketofunktion in 2-Stellung, ein Alkenylhalogenid einwirken läßt und sodann durch Einwirkung eines substituierten p-Benzochinons das System der drei Doppelbindungen 3(5),9(10),l 1(12) einführt.

3. Verbindungen der Formel III

(Hl)

COOR₂

worin R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen.

4. Verbindungen der Formel IV

(IV)

COOR₃

COOR₂

worin Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung beworin R₍ und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen.

5, Verbindungen der Formel V

OR₁

(V)

COOH

worin Ri die vorstehende Bedeutung besitzt.

6. Verbindungen der Formel Vl