DE1643014C3 - Process for the production of cardenolides - Google Patents
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Description
Es wurde gefunden, daß man Cardenolide in überraschend einfacher Weise durch eine Wittig-Reaktion darstellen kann. *° It has been found that cardenolides can be prepared in a surprisingly simple manner by means of a Wittig reaction. * °
Die Synthese von Cardenoliden, von denen einige wegen ihrer guten Wirkung bei Herzkrankheiten sehr wichtige Arzneimittel geworden sind, ist von großer Bedeutung. Es sind bereits einige Herstellungsverfahren bekanntgeworden, die alle im Prinzip so verlaufen, daß man zunächst in der 20-SteIlung eines Steroides durch C-C-Verknüpfung einen Säurerest einführt und anschließend in den so erhaltenen Verbindungen den Ringschluß zum Cardenolid bewirkt. Diese Reaktion hat jedoch technisch keine Anwendung gefunden, weil die Ausbeute der Reaktion gering ist.The synthesis of cardenolides, some of which because of their good effects on heart diseases very have become important medicines is of great importance. There are already some manufacturing processes became known, which in principle all proceed in such a way that one starts with a Steroides introduces an acid residue by C-C linkage and then in the compounds thus obtained causes the ring closure to the cardenolide. However, this reaction has no technical application found because the yield of the reaction is low.
Es wurde nun gefunden, daß man weitaus bessere Ausbeuten an Cardenoliden erhält, wenn man den Ringschluß vornimmt ausgehend von Pregnanderivaten, die den »Ring« in der 21-Stellung vorgebildet haben.It has now been found that far better yields of cardenolides are obtained if the Performs the ring closure starting from the pregnan derivatives, which precede the "ring" in the 21 position to have.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Triphenyl-[20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonylalkyl(l')]-phosphoniumsalze, die am Steroidrest substituiert sein können, in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit einer starken Base umsetzt.The invention relates to a process for the production of cardenolides, characterized in that triphenyl- [20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonylalkyl (l ')] -phosphonium salts, which are substituted on the steroid residue can be, in a solvent inert to the reactants with a strong base implements.
Als Pregnanderivate kommen vorzugsweise solche in Frage, die dieselben Substituenten tragen wie die in der Natur vorkommenden herzaktiven Steroide, oder solche, die Doppelbindungen, Acyloxygruppen oder Ketogruppen besitzen. Unter »Alkyl« ist vorzugsweise niederes Alkyl zu versetehen. Als starke Basen für die erfindungsgemäße Reaktion dienen Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallhydroxide, vorzugsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallamide, wie z. B. Natriumamid. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid benutzt werden.As pregnane derivatives are preferably those which have the same substituents as Naturally occurring cardiac steroids, or those that contain double bonds, acyloxy groups or have keto groups. "Alkyl" is preferably understood to mean lower alkyl. As strong Bases for the reaction according to the invention serve alkali metal hydrides, preferably sodium hydride, Alkali metal alcoholates, preferably potassium tert-butoxide, Alkali metal hydroxides, preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide, or alkali metal amides, such as B. sodium amide. As inert solvents, for example, dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric acid triamide to be used.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 1000C mit optimaler Ausbeute. Die Reaktion kann zwar auch bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, es ist dann jedoch die Abspaltung des Triphenylphosphinoxids aus dem Reaktionskomplex erschwert. Bei höheren Temperaturen ist unter Umständen mit Nebenreaktionen zu rechnen.The reaction generally proceeds at temperatures of about 100 ° C. with optimum yield. Although the reaction can also be carried out at lower temperatures, it is then more difficult to split off the triphenylphosphine oxide from the reaction complex. Side reactions can be expected at higher temperatures.
Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch den Luftsauerstoff Nebenreakticnen begünstigt werden.It is advisable to carry out the reaction with the exclusion of atmospheric oxygen, since the atmospheric oxygen Side reactions are favored.
Daß die Cardenolidsynthese nach der Wittig-Methode so lauge dei Fachwelt entgangen ist. hat seinen Grund vermutlich darin, daß nicht zu erwarten war, daß sich solche sauerstofflialtigen Heterocyclen überhaupt ausbilden würden, weil bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall als Zwischenstufe ein Bicyclus auftritt. Dip Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoff-Atome eine ganz bestimmte Stellung zueinander einnehmen müssen, war aus ste-ischen Gründen nicht ohne weiteres zu erwarten.That the cardenolide synthesis by the Wittig method has so far escaped the experts. This is probably due to the fact that it was not to be expected that such oxygen-containing heterocycles would form at all, because in such a case a bicycle occurs as an intermediate in the Wittig reaction. Di p formation of such a bicyclic compound in which to the mutually reacting phosphorus and oxygen atoms need to take a certain position to one another was not to be expected from ste-regard reasons readily.
Die Herstellung der Triphenyl-[20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl-alkyl(l')]phosphoniumsalze und deren Derivate kann erfolgen durch Veresterung von 20-0x0-21-hydroxypregnanderivaten mit »-Halogencarbonsäuren und anschließenden Austausch des Halogenatoms gegen den Phospihoniumsalzrest.The preparation of the triphenyl- [20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl-alkyl (l ')] phosphonium salts and their derivatives can be carried out by esterification of 20-0x0-21-hydroxypregnanderivaten with »-halocarboxylic acids and subsequent replacement of the halogen atom by the phosphihonium salt residue.
Bei Steroiden mit 3-Keto-zl»-Struktur erhält man je nach der Menge des Basenüberschusses steigende Anteile von 3-Keto-zf5-cardadienoliden, um einheitlich 3-Keto-^4-cardadienolide zu erhalten, lagert man gegebenenfalls durch geeignete Maßnahmen (z.B. durch Adsorption an saurem Al2O3) die Doppelbindung zur Konjugation zurück.In the case of steroids with a 3-keto-zl »structure, depending on the amount of excess base, increasing proportions of 3-keto-zf 5 -cardadienolides are obtained, in order to obtain uniform 3-keto- ^ 4 -cardadienolides, if necessary, they are stored by suitable measures (e.g. by adsorption on acidic Al 2 O 3 ) the double bond back to conjugation.
A. Herstellung der AusgangsmaterialienA. Preparation of raw materials
10 mMol des 20-Oxo-21-hydΓoxy-pΓegnanclerivates werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 mi (15 Mol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf einer Stunde 1,1ml (12 mMol) Bromacelylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 90fl/o. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate herstellen.10 mmol of the 20-oxo-21-hydΓoxy-pΓegnanclerivates are taken up in 50 ml of absolute dioxane, and 1.2 ml (15 mol) of pyridine are added. 1.1 ml (12 mmol) of bromacelyl bromide, dissolved in 25 ml of absolute ether, are added dropwise over the course of one hour, and the mixture is stirred for about 15 hours at room temperature. It is diluted with ether, washed three times with water, the ether phase is dried, the solvent is stripped off in vacuo and the ester crystallizes or precipitates. The yields are about 90 fl / o. Other halogen derivatives can be produced accordingly.
10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3.2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml Nitromethan 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man eng; das Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 900O.10 mmol of the ester thus obtained are stirred with 3.2 g (12 mmol) of triphenylphosphine in 200 ml of nitromethane for 48 hours at room temperature. Man tight; the vacuum and then precipitates the phosphonium salt with absolute ether. The yield is about 90 ° .
B. Beispiel 1B. Example 1
Man löst 58 mg 5O°/oige Natriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 100° C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 820 mg Triphenyl-(3 ßbenzoyloxy-20-oxo-z)5-pregnen-21-yl-oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 130°C, Zersetzung) in 15 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt bei 100° C noch 4 Stunden unter Stickstoff nach. Man gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, nitriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Man reinigt an Silicagel und erhält 400 mg (69 «/0) 3/?-Benzoiyloxyvl5'20<2i!>-14a-cardanienolid, das bei 232 bis 234° C schmilzt.58 mg of 50% sodium hydride suspension are dissolved under nitrogen at 100 ° C. in 5 ml of dimethyl sulfoxide. In this solution, a solution of 820 mg triphenylphosphine in 2 hours (3 ß benzoyloxy-20-oxo-z) 5 -pregnen-21-yl-oxycarbonylmethyl) phosphonium bromide (melting point 130 ° C, decomposition) in 15 ml Dimethyl sulfoxide is added with stirring and the mixture is stirred at 100 ° C. for a further 4 hours under nitrogen. It is poured into acidified saline solution, nitrated, the residue is washed with water, taken up in ether, the ether phase is washed with water, dried and the solvent is distilled off. It is purified on silica gel and 400 mg (69 “/ 0) 3 /? - Benzoiyloxyvl 5 '20 < 2i! > -14a-cardanienolid, which melts at 232 to 234 ° C.
In eine unter Stickstoff gerührte Lösung von 350 mg Natriumhydrid-Ölsuspension (50%ig) inIn a stirred solution of 350 mg sodium hydride oil suspension (50%) in
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15 ml Dimethylsulfoxid von 100° C tropft man in 2 bis 3 Stunden eine Lösung von 3,4 g Triphenyl-(3,20 dioxo-16 a-methyl-44-pregnen-21 -yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 122 bis 125° C [Zersetzung]) in 45 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden bei 100° C. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man absorbiert den Rückstand an saurem Aluminiumoxid und reinigt ihn chromatographisch. Man erhält »ach dem Umkristallisieren aus Essigester (58 0Zo 3-Oxo-16 α-methykd4·20«22)-14 a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 215,5 bis 216,5° C. A solution of 3.4 g of triphenyl (3.20 dioxo-16 a-methyl-4 4 -pregnene-21 -yloxycarbonylmethyl) phosphonium bromide (melting point 122 to 125) is added dropwise to 15 ml of dimethyl sulfoxide at 100 ° C. in the course of 2 to 3 hours ° C [decomposition]) in 45 ml of dimethyl sulfoxide with stirring and, after the addition, stirred for a further 4 hours at 100 ° C. The mixture is cooled, poured into acidified sodium chloride solution, filtered off, the precipitate was washed with water and dried. The acidic aluminum oxide residue is absorbed and purified by chromatography. Obtained "oh recrystallization from Essigester (58 0 Zo 3-oxo-16 α-methykd 4 x 20" 22) -14 a-cardadienolid a melting point of 215.5 to 216.5 ° C.
5 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstof! mit 116 mg SOVoiger Natriumhydrid-Öisuspension vertetzt und auf etwa 100° C erwärmt. Man tropft eine Lösung von 1,43 g Triphenyl-(3,20-dioxo-5 /?-pregtan - 21 -yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 115,5 bis 119° C [Zersetzung]) in 20 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 2 bis 3 Stunden unter Rühren hinzu und erwärmt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden auf etwa 100° C. Man kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet den Rückstand und unterwirft ihn der chromatographischen Reinigung an Silicagel. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 480 mg = 67,4% 3-OxO-^20122I-14 ct-cardenolid vom Schmelzpunkt 233 bis 234,5° C.5 ml of dimethyl sulfoxide are under nitrogen! mixed with 116 mg SOVoiger sodium hydride oil suspension and heated to about 100 ° C. A solution of 1.43 g of triphenyl (3,20-dioxo-5 /? - pregtan - 21 -yloxycarbonylmethyl) - phosphonium bromide (melting point 115.5 to 119 ° C [decomposition]) in 20 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise Add 2 to 3 hours with stirring and after the addition it is heated for a further 4 hours to about 100 ° C. The reaction mixture is cooled, poured into acidified sodium chloride solution, filtered off, washed with water, the residue is dried and subjected to chromatographic purification on silica gel. After recrystallization from ethyl acetate 480 mg = 67.4% 3-OxO- ^ 20122 I-14 ct-cardenolide with a melting point of 233 to 234.5 ° C. are obtained.
20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 470 mg 5O°/oiger Natriumhydrid-Öisuspension versetzt und auf 100° C erwärmt. Man tropft im Laufe von 2 bis 3 Stunden eine Lösung von 5,8gTriphenyI-(3,20 - dioxo - A* - pregnen - 21 - yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 116 bis 121° C [Zersetzung]) in 80 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt nach beendeter Zugabe weitere 4 Stunden bei 100° C nach. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn und chromatographiert an saurem Aluminiumoxid. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 51 % 3-Oxo- ^4.20(22)_i4 a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5° C.20 ml of dimethyl sulfoxide are mixed with 470 mg of 50% strength sodium hydride suspension under nitrogen and the mixture is heated to 100 ° C. A solution of 5.8 g triphenyl (3.20 - dioxo - A * - pregnen - 21 - yloxycarbonylmethyl) phosphonium bromide (melting point 116 ° to 121 ° C. [decomposition]) in 80 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise over the course of 2 to 3 hours and after the addition has ended, it is stirred for a further 4 hours at 100.degree. It is cooled, poured into acidified sodium chloride solution, filtered off, the precipitate is washed with water, dried and chromatographed on acidic aluminum oxide. After recrystallization from ethyl acetate, 51% of 3-oxo- ^ 4.20 (22) _i4 a-cardadienolide with a melting point of 234 to 235.5 ° C. is obtained.
Bespiel 5Example 5
Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch mit einer Suspension von 100 mg Natriumhydroxidpulver in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base. Man erhält 58 0Zi 3-Oxo-zJ20<2ä>-14 a-cardenolid.The procedure is as in Example 3, but with a suspension of 100 mg of sodium hydroxide powder in 5 ml of dimethyl sulfoxide as the base. Obtained 58 0 Zi 3-oxo-z J 20 <2A> -14 a-cardenolide.
Man verfährt gemäß Beispiel 3, jedoch mit 270 mgThe procedure is as in Example 3, but with 270 mg
Kalium-tert.-butylat in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base, und erhält nach Chromatographie an Silicagel 53% 3-Oxo-J20<22)-14«-cardenolid neben 17% 5p1-Pregnan-21 -ol-3,20-dion.Potassium tert-butoxide in 5 ml of dimethyl sulfoxide as the base, and after chromatography on silica gel, 53% 3-Oxo-J 20 < 22 ) -14'-cardenolide and 17% 5p 1 -pregnan-21 -ol-3.20 are obtained -dion.
Man löst il6mg 50°/oige Natriumhydrid-Mineralölsuspension unter Stickstoff bei 100° C in 5 mi Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 1,6 g Triphenyl(! 1 ßhydroxy-3,20 -dioxo- J4- pregnan -21-yloxycarbony!- methyl) - phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 144° C) in 15 m Dimethylsulfoxid und rührt noch 4 Stunden bei 1000C nach. Man rührt nach Kühlen auf Raumtemperatur in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 610O 11 /?-Hydroxy-3-oxo-zi4'20<22»-14 a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 237 bis 239° C.6 mg of 50% sodium hydride mineral oil suspension is dissolved under nitrogen at 100 ° C. in 5 ml of dimethyl sulfoxide. A solution of 1.6 g of triphenyl (! 1 ß hydroxy-3.20-dioxo-I 4 -pregnan -21-yloxycarbony! -Methyl) -phosphonium bromide (decomposition point 144 ° C.) in 15 m dimethyl sulfoxide and stir at 100 ° C. for a further 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture is stirred into acidified sodium chloride solution, filtered off, washed with water, dried and purified by chromatography on silica gel. 61 0 O 11 /? - Hydroxy-3-oxo-zi 4 '20 < 22 "-14 a-cardadienolide with a melting point of 237 to 239 ° C. is obtained.
Ausgehend von Triphenyl-[3,20-dioxo-.14-pregnen-21-yioxy-carbonyl-äthyl(l)]-phosphoniumbromid (F. 110° C [unter Zersetzung]) verfährt man analog Beispiel 3 und erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 51 % 3-Oxo-22-methyl-J420'22)-14a-carcladienolid vom Schmelzpunkt 237 bis 239° C.Starting from triphenyl- [3,20-dioxo-.1 4 -pregnen-21-yioxy-carbonyl-ethyl (l)] -phosphonium bromide (mp 110 ° C [with decomposition]) the procedure is analogous to Example 3 and is obtained after Recrystallization from ethyl acetate 51% 3-oxo-22-methyl-J 420 '22 ) -14a-carcladienolide with a melting point of 237 to 239 ° C.
Ausgehend von Triphenyl-(14a-hydroxy-3,20-dioxo-J4-pregnen-21 -yloxycarbonylmethyty-phosphoniumbromid (F. 140 bis 1460C — unter Zersetzung) verfährt man analog Beispiel 3 und erhält nach chromatographischer Reinigung 59% rohes 14a-Hydroxy-3-oxo-zl420<22t-14a-cardienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 238 bis 245° C schmilzt.Starting from triphenyl- (14a-hydroxy-3,20-dioxo-J 4 -pregnen-21 -yloxycarbonylmethyty-phosphonium bromide (mp 140 to 146 0 C - with decomposition) The procedure of Example 3 to give, after chromatographic purification, 59% crude 14a-Hydroxy-3-oxo-zl 420 < 22t -14a-cardienolide, which melts at 238 to 245 ° C after recrystallization from acetone.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| DESC040364 | 1967-03-10 | ||
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