DE1593760A1 - Process for the production of new benz-epine derivatives - Google Patents
Process for the production of new benz-epine derivativesInfo
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Description
Case 1/262Case 1/262
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Benz-epinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to the production of new benz-epine derivatives the general formula
die auch in Form von Racematen und reinen Stereoisomeren vorliegen können,which also exist in the form of racemates and pure stereoisomers can,
sowie ihrer Säureadditionssalze. In dieser Formel bedeuten:as well as their acid addition salts. In this formula:
v ι ? 196η. v ι? 196η.
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R- und Ep, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, oder Halogenatome, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Trifluormethyl-, Nitril- oder Hydroxygruppe oder zusammen mit dem aromatischen Hing einen Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Methylendioxyphenyl- oder Benzodioxanylrest; B, ein Wasserstoff atom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe;R- and Ep, which can be the same or different, hydrogen, or halogen atoms, a lower alkyl or alkoxy group, the Trifluoromethyl, nitrile or hydroxyl group or together with the aromatic Hing a naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, Methylenedioxyphenyl or benzodioxanyl radical; B, a hydrogen atom, the methyl or ethyl group or a phenyl group optionally substituted one or more times with a lower alkyl group;
E^ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl·- oder Alkoxygruppe substituiert ist; Β,- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituiert ist; Bg ein Wasserstoffatom, eine niejdere Alkylgruppe oder zusammen mit Ec und dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls an seinem zweiten Stickstoffatom mit einer Methyl- oder Äthylgruppe oder einer gegebenenfalls durch Halogen, Methyl und/oder Äthyl ein- oder mehrfach substituierten Phenylgruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylengruppe,' wobei das 4-Amino-7i8-dimethyl-5-hydroxy-2,3,z'-,5-tetra-E ^ is a hydrogen atom, the methyl or ethyl group or a phenyl group which is optionally substituted by a halogen atom, a lower alkyl or alkoxy group; Β, - a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which is optionally substituted by a halogen atom and / or a lower alkyl group; Bg a hydrogen atom, a lower alkyl group or together with Ec and the nitrogen atom the pyrrolidine, piperidine or morpholine ring or a 5- or 6-membered heterocycle with two nitrogen atoms, which optionally on its second nitrogen atom with a methyl or ethyl group or an optionally can be substituted by halogen, methyl and / or ethyl mono- or polysubstituted phenyl group, and X is an oxygen or sulfur atom or the methylene group, 'where the 4-amino-7i8-dimethyl-5-hydroxy-2,3, z ' -, 5-tetra-
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hydro-1-benzoxepin und das 4-Amino--5-hydroxy-?.,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin ausgenommen sind. Unter niederen Alkylresten bzw. Alkoxygruppen sind vorzugsweise solche mit 1-4-Kohlenstoffatomen zu verstehen.hydro-1-benzoxepine and the 4-amino-5-hydroxy-?., 3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepine with exception of. Lower alkyl radicals or alkoxy groups are preferably those with 1-4 carbon atoms to understand.
Die erfindungemäßen Verbindungen enthalten mindestens zwei Asymmetriezentren, nämlich die Kohlenstoffatome 4 und 5 der Formel I. Sie können dementsprechend in vier stereoisomeren Formen existieren, von denen je zwei ein Paar optisch aktiver Antipoden darstellen. In dem einen Paar befinden sich die 5-ständige Hydroxylgruppe und die 4-ständige Aminogruppe in trans-, in dem anderen in cis-Stellung.The compounds according to the invention contain at least two Centers of asymmetry, namely the carbon atoms 4 and 5 of the Formula I. Accordingly, they can exist in four stereoisomeric forms, two of which are optically active pairs Represent antipodes. One pair contains the 5-position hydroxyl group and the 4-position amino group in trans, in the other in cis position.
Wenn R^+ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, so besitzen die erfindungemäßen Verbindungen ein weiteres Asymmetriezentrum. Die Zahl der stereoisomeren Formen erhöht sich dann auf 8.If R ^ + has a meaning other than hydrogen, the compounds according to the invention have a further center of asymmetry. The number of stereoisomeric forms then increases to 8.
Die jeweiligen optisch aktiven Antipoden bilden in üblicherweise Racemate.The respective optically active antipodes usually form Racemates.
Die erfindungemäßen Substanzen lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen:The substances according to the invention can be according to customary Manufacturing process:
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1.) Besonders bewährt hat sich dabei die reduktive Einführung des Restes R, unter gleichzeitiger Anlagerung eines Wasserstoffatoms an das Sauerstoffatom der Ketogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel1.) The reductive introduction of the radical R with simultaneous addition of a hydrogen atom has proven particularly useful to the oxygen atom of the keto group in compounds of the general formula
(II)(II)
in der R,, R«, Ra bis Rg und X die oben genannten Bedeutungen haben. Als zweiter Reaktonspartner kommt dabei beispielsweise katalytisch erregter Wasserstoff, bei der Reaktion von Natrium mit einem niederen Alkohol entwickelter Wasserstoff. Aluminium! sopropylat, ein komplexes Metallhydrid wie Lithiumalanat oder Natriumboranat, ein Methyl-, Äthyl- oder ein Phenylmagnesiumhalogenid in Frage, das gegebenenfalls an der Phenylgruppe ein- oder mehrfach mit einer niederen Alkylgruppe substituiert 1st. Wenn man als Reduktionsmittel Wasserstoff, Aluminium! sopropylat oder komplexe Metallhydride verwendet, so erhält man Verbindungen der Formel I mit R, = H. Bei Verwendung einer Grignardverbindung als Reaktionskomponente werden Verbindungen der Formel I mit R, = Methyl, Äthyl oderin which R ,, R «, Ra to Rg and X have the meanings given above to have. The second reactant partner is catalytically excited hydrogen, for example, in the reaction of sodium hydrogen evolved with a lower alcohol. Aluminum! sopropylate, a complex metal hydride like lithium alanate or sodium boranate, a methyl, ethyl or a phenyl magnesium halide in question, which is optionally substituted one or more times on the phenyl group with a lower alkyl group 1st. If the reducing agent is hydrogen, aluminum! sopropylate or complex metal hydrides are used, so one obtains compounds of the formula I with R, = H. When using a Grignard compound as a reaction component compounds of formula I with R, = methyl, ethyl or
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- 5 gegebenenfalls substituiertem Phenyl erhalten.- 5 optionally substituted phenyl obtained.
Nach diesem Verfahren entstehen nebeneinander die Racemate der eis- und der trans-Form. Eine Trennung der beiden Racemate kann durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel erfolgen. Die Verbindungen, bei denen einer der Reste R= und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet (sekundäure Aminoverbindungen), können auch durch Behandlung des Isomerengemisches mit Aldehyden oder Ketonen, vorzugsweise mit Benzaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd aufgetrennt werden, da die trans-Verbindungen der Formelvfcit di-e-seö Suias^feaiizen zu.. Oxazolidinen reagieren, während die. cis-Verbindungen dabei unverändert bleiben. Das gebildete Oxazolidin läßt sich aufgrund seiner stark veränderten Lösungseigenschaften leicht von der unveränderten cis-Verbindung abtrennen und anschließend wieder durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure in die Ausgangs-Komponenten zerlegen.According to this process, the racemates of the cis and the trans form arise side by side. A separation of the two racemates can be done by fractional crystallization or chromatography on silica gel. The connections where one of the radicals R = and R ^ is a hydrogen atom (secondary acid amino compounds) can also be obtained by treating the isomer mixture with aldehydes or ketones, preferably be separated with benzaldehyde or p-nitrobenzaldehyde, since the trans compounds of the formula vfcit di-e-seö Suias ^ feaiizen to .. Oxazolidines react while the. cis connections unchanged stay. The oxazolidine formed can be easily removed from the due to its greatly altered solution properties Separate unchanged cis compound and then again by treatment with dilute mineral acid in the starting components disassemble.
Die Racemate der eis- bzw. trans-Form können ihrerseits nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Salzbildung mit optisch aktiven Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D-weinsäure oder (+)3-Bromcampher-8-sulfonsäure, anschließende fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze und Freisetzung der Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden übergeführt werden.The racemates of the cis or trans form can for their part according to customary processes, for example by salt formation with optically active auxiliary acids such as dibenzoyl-D-tartaric acid or (+) 3-bromocamphor-8-sulfonic acid, subsequent fractional crystallization of the diastereomeric salts and release of the bases, are converted into their optically active antipodes.
Die hier beschriebenen Trennmethoden können analog auf die nach den andc -...*. Verfahren erhaltenen Verbindungen angewandt werden.The separation methods described here can be applied analogously to the according to the andc -... *. Method obtained compounds applied will.
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Die für die reduktive Einführung des Restes FU benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich ausgehend von Verbindungen der FormelThe starting compounds of the general formula II required for the reductive introduction of the radical FU can be starting from compounds of the formula
IIIIII
in der R^, R2, R^ und X die oben genannten Bedeutungen haben, auf drei verschiedenen Wegen erhalten. Zunächst ist es möglich, die jeweilige Verbindung der Formel III in Nachbarstellung zur Ketogruppe am siebengliedrigen Ring d.h. in 4-Stellung zu bromieren und das Bromatom anschließend durch Umsetzung mit dem der Gruppein which R ^, R 2 , R ^ and X have the meanings given above, obtained in three different ways. First of all, it is possible to brominate the respective compound of the formula III in the position adjacent to the keto group on the seven-membered ring, ie in the 4-position, and then to brominate the bromine atom by reaction with that of the group
j entsprechenden sekundären Amin gegen diese Gruppej corresponding secondary amine against this group
auszutauschen. Ein weiterer Weg besteht darin, analog Beispiel I des US-Patentes 3 243 439 eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Hilfe von Hydroxylamin der in 5-Stellung befindlichen Ketogruppe zu oximieren, anschließend gemäß Beispiel II dieses Patentes das erhaltene Oxim mit Toluolsulfochlorid umzusetzen und dann das entstandene O-p-tosyl-Oxim analog Beispiel III des genanntesn US-Patentes in die korres pondierende freie Aminoverbindung der allgemeinen Formel II to exchange. Another way is analogous to Example I of US Pat. No. 3,243,439 to oximate a compound of the general formula III with the aid of hydroxylamine of the keto group in the 5-position, then, according to Example II of this patent, to react the oxime obtained with toluenesulfonyl chloride and then the resulting optosyl oxime analogously to Example III of the US patent mentioned in the corresponding free amino compound of the general formula II
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zu überführen. Eine dritte Möglichkeit, die Verbindungen der allgemeinen Formel II aus Verbindungen der allgemeinen Formel III herzustellen, besteht darin, gemäß einer Vorschrift von O. Dann und W.D. Arndt in Liebigs Annalen 587 S.50 (1954) in das Ausgangsmaterial der Formel III mit Hilfe eines organischen Nitrits eine Oximinogruppe am siebengliedrigen Ring in Nachbarschaft zur Ketogruppe (d.h. in 4-Steilung) einzuführen und die erhaltene Verbindung mit katalytisch erregtem Wasserstoff in die korrespondierende Verbindung der Formel II mit primärer Aminogruppe umzuwandeln.to convict. A third possibility, the compounds of the general formula II from compounds of the general To prepare formula III consists in following a procedure by O. Dann and W.D. Arndt in Liebigs Annalen 587 page 50 (1954) an oximino group on the seven-membered ring in the starting material of the formula III with the aid of an organic nitrite in the vicinity of the keto group (i.e. in 4-position) and the compound obtained with catalytically excited To convert hydrogen into the corresponding compound of formula II with a primary amino group.
2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Rg ein Wasserstoffatom und Rc eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, bedeuten, lassen sich auch dadurch erhalten, daß man die Alkylgruppe oder die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe In die (im übrigen gleich gebaute) Substanz mit primärer Aminogruppe (d.h. R,-=Rg=H) einführt. (Hierzu kommen als Ausgangsmaterial auch die beiden als Endprodukte ausgenommenen Verbindungen in Frage). Dies kann mit Hilfe von üblichen Alkylierungsmitteln, z.B. mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfonsäureestern oder mit Aceton bzw. Methyläthylketon und katalytisch erregtem Wasserstoff geschehen bzw. mit üblichen Benzylierungsmitteln.2.) Compounds of general formula I in which Rg a Hydrogen atom and Rc is a lower alkyl group or a Benzyl group, which is optionally substituted by a halogen atom and / or a lower alkyl group, can also be obtained by adding the alkyl group or the optionally substituted benzyl group Introduces into the (otherwise identical) substance with a primary amino group (i.e. R, - = Rg = H). (For this The two compounds excluded as end products can also be used as starting material). This can be done with Using common alkylating agents, e.g. with alkyl halides, Alkyl sulfonic acid esters or with acetone or methyl ethyl ketone and catalytically excited hydrogen done or with customary benzylating agents.
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3.) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rg das Wasser stoffatom bedeutet, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel3.) Compounds of general formula I in which Rg the Hydrogen means atom can also consist of compounds the general formula
Rf R f
. R. R.
IVIV
in der R1 eine übliche hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch Abspaltung der Schutzgruppe erhalten werden. Als Schutzgruppe kommen beispielsweise ein Acyl- oder der Benzylrest in Betracht. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Rc einen Benzylrest bezeichnet, sind nur Ausgangsverbindungen mit einer hydrolytisch abspaltbaren Schutzgruppe geeignet.in which R 1 denotes a customary hydrolytically or hydrogenolytically cleavable protective group, can be obtained by cleavage of the protective group. An acyl or benzyl radical, for example, can be used as a protective group. For the preparation of compounds of the formula I in which Rc denotes a benzyl radical, only starting compounds with a hydrolytically cleavable protective group are suitable.
4.) Tertiäre Amine der Formel I, in denen also K1- und Rg dasselbe wie oben, Jedoch nicht Wasserstoffatome bedeuten, können aus den entsprechenden sekundäuren Aminen (Rc oder Rg gleich Wasserstoffatorn) durch Einführung eines niederen Alkylrestes bzw. der gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedrige Alkyl-substituierten Benzylgruppe nach üblichen Verfahren hergestellt4.) Tertiary amines of the formula I, in which K 1 - and Rg mean the same as above, but not hydrogen atoms, can be obtained from the corresponding secondary amines (Rc or Rg equal hydrogen atoms) by introducing a lower alkyl radical or, if appropriate, by a Halogen atom and / or a lower alkyl-substituted benzyl group prepared by conventional methods
werden.will.
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Zur Herstellung solcher tertiärer Amine, in denen FU und Rg den gleichen Alkylrest bedeuten, erfolgt die Einführung der ersten und der zweiten Alkylgruppe zweckmäßig in einem Zuge. Dazu wird die Alkylierung gemäß Verfahren 2.) über die Stufe der Monoalkylierung hinaus bis zur Dialkylierung fortgeführt. Als Alkylierungsmittel· dienen dabei vorzugsweise Alkylhalogenide oder Alkylester von Sulfonsäuren.For the production of such tertiary amines, in which FU and Rg denote the same alkyl radical, the introduction takes place the first and the second alkyl group expediently in one go. For this purpose, the alkylation is carried out according to procedure 2.) continued beyond the stage of monoalkylation to dialkylation. Serve as alkylating agent preferably alkyl halides or alkyl esters of sulfonic acids.
Die nach den Verfahren 2.) bis 4.) erhaltenen Verbindungen werden gewünschtenfalls, wie unter Verfahren 1.) beschrieben, in die einzelnen Racemate oder die'einzelnen optischen Antipoden aufgetrennt.The compounds obtained by processes 2.) to 4.) are, if desired, as described under process 1.), into the individual racemates or the individual optical antipodes separated.
Die vorstehend beschriebenen Alkylierungs- und Abspaltungsreaktionen lassen sich sowohl in der eis- als auch in der trans-Reihe ausführen. Dabei können sowohl racemische als auch optisch aktive Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.The alkylation and cleavage reactions described above can be carried out both in the ice and in the perform trans series. Both racemic and optically active starting materials can be used here.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I sind infolge der Anwesenheit einer Aminogruppe im Molekül Basen und werden daher für eine therapeutische Anwendung zweckmäßig in üblicherThe substances of general formula I are due to the presence an amino group in the molecule bases and are therefore expedient for therapeutic use in the usual
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Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. Dies kann beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren geschehen. Als geeignete Säuren kommen z.B. in Frage: Salzsäure, Bromwassersto ffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder saure Harze vom vernetzten Polystyrol-Typ, die Sulfonsäuregruppen enthalten, wie Zeo-Ka: 225 (eingetragenes Warenzeichen).Way converted into their physiologically acceptable acid addition salts. This can be done, for example, through implementation done with suitable acids. Suitable acids are, for example: hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, methanesulfonic acid or acidic resins from the crosslinked Polystyrene type that contain sulfonic acid groups, such as Zeo-Ka: 225 (registered trademark).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 haben interessante pharmakologische, insbesondere antidepressive und antikonvulsive Eigenschaften bei geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei die Verbindungen der trans-Reihe erwiesen, und zwar insbesondere solche, bei denen R1, R2 und Rc eine niedere Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl) und R, und Rg Wasserstoffatome bedeuten, während R/ und X die oben angegebene Bedeutung haben (dabei kann auch lediglich einer der Reste R1 und R2 niederes Alkyl sein, während der andere eine der übrigen für R1 und R2 möglichen Bedeutungen hat). Eine besonders ausgeprägte antidepressive WirkungThe compounds of general formula 1 have interesting pharmacological, in particular antidepressant and anticonvulsant properties with low toxicity. The compounds of the trans series have proven to be particularly valuable, in particular those in which R 1 , R 2 and Rc are a lower alkyl group (preferably methyl) and R and Rg are hydrogen atoms, while R / and X are the above have given meaning (only one of the radicals R 1 and R 2 can be lower alkyl, while the other has one of the other possible meanings for R 1 and R 2). A particularly pronounced antidepressant effect
haben beispielsweise die optischen Antipoden und das Racemat der trans-Form des 4-Methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-hydrochlorids, des 4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxep in- hydrochlorids, des 4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzocycloheptens und des 4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepinhy£rochlorids, gezeigt; während sich die optischen Antipoden und das Racemat der trans-Form des 4-Methyla«ino- have, for example, the optical antipodes and the racemate of the trans form of 4-methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepine hydrochloride, of 4-methylamino 5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine hydrochloride, des 4-methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl- 2,3,4,5- tetrahydro-1-benzocycloheptene and 4-dimethylamino -5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine hydrochloride are shown; while the optical antipodes and the racemate of the trans form of 4-methyla «ino-
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3,7,8-trimethyl-5-hydroxy-2,3,A,5-tetrahydro-lbenzoxepins als gute Antikonvulsiva herausgestellt haben.3,7,8-trimethyl-5-hydroxy-2,3, A, 5-tetrahydro-benzoxepins proved to be good anticonvulsants.
Als Dosis für die orale Anwendung der trans-Verbindungen der Formel I werden 1 bis 250 mg als Einzeldosis und 30 bis 500 mg als Tagesdosis vorgeschlagen; für die drei formelmäßig bezeichneten Racemate und ihre optisch aktiven Antipoden kommt beispielsweise eine Einzeldosis von 2 bis 75 mg und eine Tagesdosis von 30 bis 150 mg in Frage.As a dose for oral use of the trans compounds of formula I, 1 to 250 mg as a single dose and 30 to 500 mg as a daily dose are proposed; for the three Formula-based racemates and their optically active antipodes comes, for example, a single dose of 2 to 75 mg and a daily dose of 30 to 150 mg are possible.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Sympathicomimetika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.The compounds obtainable according to the invention can alone or in combination with other active ingredients according to the invention, optionally also in combination with other pharmacological agents active ingredients such as sympathomimetics or psychotropic drugs are used. Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, Solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can, for example, by mixing the or the Active ingredients with known auxiliaries, for example inert Diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, Binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining a depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate will.
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Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.The tablets can also consist of several layers. Correspondingly, coated tablets can be made by coating analog cores produced in the tablets with agents commonly used in dragee coatings, for example Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Can do the same The coated tablet shell also consists of several layers to achieve a depot effect, the above with the tablets mentioned auxiliaries can be used.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cylamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacktsverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondeneationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active ingredients or combinations of active ingredients according to the invention You can also use a sweetener such as saccharin, cylamate, glycerin or sugar, as well as a flavor-enhancing one Contain agents, e.g. flavorings such as vanillin or orange extract. You can also Suspension aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, Wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or Contain protective substances such as p-hydroxybenzoates.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessig säure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Injection solutions are prepared in the usual way, for example with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
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Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzmcker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.Capsules containing the active ingredient (s) or active ingredient combinations can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, mixed and encapsulated in gelatin capsules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be created, for example, by mixing the active ingredients or active ingredient combinations provided for this purpose with conventional carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:The following examples illustrate the invention without restricting it:
4.N-Benzyl-N-methvlamino-^-hydroxv-7,8-dimethyl-2, 314,5-tetra4. N-Benzyl-N-methvlamino - ^ - hydroxv-7,8-dimethyl-2,314,5-tetra hydro-1-benzoxepinhydro-1-benzoxepine
0,2 Mol = 61,8 g racemisches 4-N-Benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on (Fp. 85-87°C), gelöst in 1 1 Methanol, werden ohne Kühlung unter Rühren während 10-15 Minuten mit 15 g Natriumboranat versetzt. Unter Aufschäumen erwärmt sich das Reaktionsgemisch allmählich. Anschließend wird noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt 60-62 g des kristallinen Isomerengemisches. Durch wiederholtes Kristallisieren aus Methanol0.2 mole = 61.8 g of racemic 4-N-benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one (Mp. 85-87 ° C.), dissolved in 1 l of methanol, are admixed with 15 g of sodium boronate for 10-15 minutes while stirring, without cooling. The reaction mixture gradually warms up with foaming. It is then refluxed for a further 1 hour boiled, evaporated in vacuo, diluted with water and extracted with methylene chloride. After evaporation of the solvent 60-62 g of the crystalline isomer mixture remains. By repeated crystallization from methanol
209824/1181 BADORIGmAL209824/1181 BADORIGmAL
kann man die racemische trans-Komponente erhalten. Es ist aber günstig, das Gemisch über eine Säule von 400 - 500 g thermisch aktiviertes Kieselgel zu Chromatographieren, wobei sich eine Mischung Isopropyläther/Diäthylamin 50 : 1 als Fließmittel bewährt hat.the racemic trans component can be obtained. It is but cheap, the mixture over a column of 400 - 500 g thermally activated silica gel for chromatography, a mixture of isopropyl ether / diethylamine 50: 1 has proven itself as a superplasticizer.
Man erhält 25-30 g racemisches trans-4-N-Benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-lbenzoxepin vom Schmp. 111-112°C; bei weiterem Eluieren 10-15 g des entsprechenden Racemats der cis-Verbindung vom Schmp. 94-950C.25-30 g of racemic trans-4-N-benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxylbenzoxepine with a melting point of 111-112 ° C. are obtained; upon further elution 10-15 of the corresponding racemate of the cis compound g of mp. 94-95 0 C.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:The starting material is obtained as follows:
3,4-Dimethylphenol kann entweder nach O.Dann und W.D. Arndt, Liebige Annalen 587, S. 50 oder besser als Natriumsalz mit Butyrolacton nach B. Dotzauer, Diss. Marburg (1959) S.55,in 3,4-Dimethylphenoxybuttersäure überführt und mit Polyphosphorsäure cyclisiert werden.3,4-Dimethylphenol can either according to O.Dann and W.D. Arndt, Liebige Annalen 587, p. 50 or better as sodium salt with butyrolactone according to B. Dotzauer, Diss. Marburg (1959) p.55, in 3,4-Dimethylphenoxybutyric acid and converted with polyphosphoric acid be cyclized.
0,5-Mol β 95 g Tte-Dimethyl^^^^-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on werden in 500 ecm Chloroform mit 80 g Brom bromiert. Die sofort einsetzende Reaktion ist nach 15 Minuten beendet. Man dampft i.V. zur Trockne. Der feste Rückstand wird mit 121 g N-Benzyl-N-methylamin und 400 ecm Xylol oder Toluol 30 Min. unter Rttckfluß gekocht; das N-Benzyl-N-methylamin-0.5 mol β 95 g Tte-dimethyl ^^^^ - tetrahydro-1-benzoxepin-5-one are brominated in 500 ecm of chloroform with 80 g of bromine. The reaction, which starts immediately, is over after 15 minutes. It is evaporated to dryness i.V. The solid residue is mixed with 121 g of N-benzyl-N-methylamine and 400 ecm of xylene or toluene Boiled under reflux for 30 min; the N-benzyl-N-methylamine
209 82 A/1 181209 82 A / 1 181
-Xk--Xk-
hydrobromid mit Wasser ausgeschüttelt und das Reaktionsprodukt mit 2 η Salzsäure extrahiert. Alkalisieren der salzsauren Extrakte, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Umkristallisieren aus Methanol ergibt 78-85 g = 50-55 % d.Th. an racemischem 4-N-Benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on, F.; 85-87°e.extracted hydrobromide with water and extracted the reaction product with 2 η hydrochloric acid. Alkalizing the hydrochloric acid extracts, shaking out with methylene chloride and recrystallization from methanol gives 78-85 g = 50-55 % of theory. on racemic 4-N-benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one, F .; 85-87 ° e.
4-iMethylamino-5-hydroxy-7.8-dimethyl-2, 3.4.5-tetra4-iMethylamino-5-hydroxy-7.8-dimethyl-2, 3.4.5-tetra hydro-1-benzoKepinhydro-1-benzoKepin
30 g der nach Beispiel 1 erhaltenen racemischen trans-Benzylverbindung werden in 200-250 ecm Eisessig mittels Pd-Kohl· hydriert, nach Filtration, Eindampfen, Lösen mit Wasser und Fällen mit Ammoniak erhält man 70-80 % d.Th. an farblosen Kristallen vom Schmp. 117-1180C.30 g of the racemic trans-benzyl compound obtained according to Example 1 are hydrogenated in 200-250 ecm of glacial acetic acid using Pd-Kohl. After filtration, evaporation, dissolution with water and precipitation with ammonia, 70-80 % of theory are obtained. of colorless crystals of mp. 117-118 0 C.
Mit alkoholisch-ätherischer Salzsäure wird das farblose Hydrochlorid der racemischen trans-Titelverbindung vom Schmp. 210°C erhalten.With alcoholic-ethereal hydrochloric acid, the colorless hydrochloride of the racemic trans-title compound is from Melting point 210 ° C.
In analoger Weise wird das cis-Isomere hydriert und die erhaltene racemisch· cis-Base der Titelverbindung, F. 15O-151°C in das Hydrochlorid, F. 175-1760C, überführt.In an analogous manner, the cis isomer is hydrogenated, and the resulting racemic · cis-base of the title compound, mp 15O-151 ° C into the hydrochloride, m.p. 175-176 0 C, transferred.
209824/1181 BAD 0R}GiNAL209824/1181 BAD 0R} Gi NAL
Abaway
4-Methylamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro-1-bcnzoxepln4-methylamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro-1-bcnzoxepln
Das nach der Borhydridreduktion gemäß Beispiel 1 verbleibende Gemisch der isomeren Racemate des 4-N-Benzyl-N-methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l benzoxepins (60-62g) wird direkt in Eisessig hydriert und das Reaktionsprodukt mit Ammoniak gefällt (3O-35g). Das Gemisch aus eis- und trans-Racemat der Titelverbindung wird mit 30 g p-Nitrobenzaldehyd in 400 ecm Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man dampft, im Vakuum ein und gibt über eine kurze Säule aus Kieselgel (Fließmittel Isopropyläther). Als erste Fraktion werden 15-20 g des korrespondierenden Oxazolidins vom Schmp. 101-1020C erhalten. Das Oxazolidin wird mit InSalzsäure 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Aus dem Filtrat erhält man mit Ammoniak die gewünschte racemische trans-Base vom Schmp. 114-1160C.The mixture of isomeric racemates of 4-N-benzyl-N-methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 benzoxepins (60- 62g) is hydrogenated directly in glacial acetic acid and the reaction product is precipitated with ammonia (3O-35g). The mixture of cis and trans racemate of the title compound is boiled with 30 g of p-nitrobenzaldehyde in 400 ecm of xylene for 2 hours on a water separator. It is evaporated in vacuo and passed through a short column of silica gel (isopropyl ether as eluent). The first fraction 101-102 0 C are 15-20 g of the corresponding oxazolidine of mp. Obtained. The oxazolidine is heated with 1N hydrochloric acid on a water bath for 15 minutes. Is obtained from the filtrate with ammonia the desired racemic trans-base of mp. 114-116 0 C.
ftxIsopropvlamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2.ft x isopropvlamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2. 3,3, 4.5-tetrahydro-4.5 tetrahydro 1-benzoxepln1-benzoxepln
Eine Suspension von 0,1 Mol » 31,4 g racemischem 4-Isopropylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin- A suspension of 0.1 mol »31.4 g of racemic 4-isopropylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine
209824/1181 bad orig.nal209824/1181 bad orig.nal
5-on-hydrochlorid (Schmp. 225-227 C) in 1 Ltr. Isopropanol gibt man zu einer Mischung von 16,6 g Natriumboranat mit 1 Ltr. Isopropanol und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 100 ecm Wasser wird 1 Stunde weitergerührt, und anschließend abgesaugt. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand wie bei Beispiel la.5-one hydrochloride (melting point 225-227 C) in 1 liter isopropanol are added to a mixture of 16.6 g of sodium boronate 1 liter isopropanol and stir for 48 hours at room temperature. After adding 100 ecm of water, stirring is continued for 1 hour, and then sucked off. The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed as in Example la.
Ausbeute: an racemischer trans-Base.'5-7 g,Schmp. 115-1170CYield: of racemic trans base. 5-7 g, m.p. 115-117 0 C
an racemischer cis-Basef3-4 g.Schmp. 141-142°Cof racemic cis-Basef3-4 g. Schmp. 141-142 ° C
Herstellung des AusgangsmaterialstProduction of the starting material
0,5 Mol β 95 g^,e-Dimethyl^^^^-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on wird analog Beispiel 1 bromiert, der Rückstand in 500 cmm Benzol mit 120 g Isopropylamin (lÖO#ig) 75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Isopropylaminhydrobromid und Aminüberschuß werden dann mit Wasser ausgewaschen. Nach Zugabe von 2n Salzsäure fällt das relativ schwer lösliche 4-Isopropylamino-7,8-dimethyl-2,3f 4,S-tetrahydro-l-benzoxepin-S-onhydrochlorld aus. Ausbeute: 75-8Og:, F.:225-2270C0.5 mol β 95 g ^, e-dimethyl ^^^^ - tetrahydro-l-benzoxepin-5-one is brominated analogously to Example 1, the residue in 500 cmm benzene with 120 g isopropylamine (lÖO # ig) for 75 hours Room temperature stirred. Isopropylamine hydrobromide and excess amine are then washed out with water. After adding 2N hydrochloric acid, the relatively sparingly soluble 4-isopropylamino-7,8-dimethyl-2,3 f 4, S-tetrahydro-1-benzoxepine-S-onhydrochlorld precipitates. Yield: 75-8Og :, F.:225-227 0 C
4-Dlmethvlamino-5-hvdroxv-2.3.4.5-tetrahydro-l-benzothlepln4-Dlmethvlamino-5-hvdroxv-2.3.4.5-tetrahydro-l-benzothlepln
0,1 Mol » 22,2 g 4-Dimethylamino-2,3f4,5-tetrahydro-l-benzothi«pin-5-on (erhalten durch Bromierung von 2,3,4,5-Tetrahydro-l-benzothiepin-5-on - Schmp. der 4-Bromverbindung 85-870C - und anschließende Aminierung mit 10#iger Dimethylaminlösung 20 Stunden bei 55-600C) werden in 250 ecm0.1 mol. 22.2 g of 4-dimethylamino-2,3f4,5-tetrahydro-1-benzothi-pin-5-one (obtained by bromination of 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-5 -on - melting point of the 4-bromine compound 85-87 0 C - and subsequent amination with 10 # dimethylamine solution for 20 hours at 55-60 0 C) are in 250 ecm
209824/1 181 8^D original209824/1 181 8 ^ D original
Methanol!wie bei Beispiel 1 mit 7,5 g Natriumboranat reduziert. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Trennung erhält man die racemische trans-Base mit dem Schmp. 146-1480C und die racemische cis-Base mit dem Schmp. 86-870C.Methanol! Reduced as in Example 1 with 7.5 g of sodium boronate. After working up and chromatographic separation to obtain the racemic trans-Base; mp. 146-148 0 C and the racemic cis-Base; mp. 86-87 0 C.
4-Dimethylamino-5-hydroxY-5.7.8-trimethyl-2.3.4.5-tetrahydro-4-dimethylamino-5-hydroxY-5.7.8-trimethyl-2.3.4.5-tetrahydro- 1-benzoxepln1-benzoxepln
Zu einer Grignardlösung aus 1,8 g Magnesium, 10 g Methyl-Jodid und 25 ecm Äther gibt man 5,0 g 4-Dimethylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (erhalten aus der korrespondierenden 4-Bromverbindung mit benzolischer Dimethylaminlösung) in 25 ecm Äther, kocht 30 Minuten, gibt in der Kälte Aamonchloridlösung zu, trennt ab und chromatographiert den Rückstand der Ätherlösung wie in Beispiel 1 beschrieben.5.0 g of 4-dimethylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5 are added to a Grignard solution of 1.8 g of magnesium, 10 g of methyl iodide and 25 ecm of ether -on (received from the corresponding 4-bromine compound with benzene dimethylamine solution) in 25 ecm of ether, boils for 30 minutes Aamon chloride solution is added in the cold, separated off and the residue of the ether solution is chromatographed as described in Example 1.
Ausbeute: 20 % d.Th. an racemischer trans-Base vom Schmp. 88-900C.Yield: 20 % of theory of racemic trans-base of mp. 88-90 0 C.
-?.8-dl—thvl-2.3.4.5-t«trahydro-- ?. 8-dl-thvl-2.3.4.5-t «trahydro-
benzocvcloheptenbenzocvclohepten
Analog Beispiel 1 wurden 0,2 Mol 7,8-Dimethyl-benzosuberan-5-on voa Kp0 ^ : 102rl04°C (hergestellt durch Umsetzung von o-Xylol mit Glutarsäureanhydrid/Aluminiumchlorid, ReduktionAnalogously to Example 1, 0.2 mol of 7,8-dimethyl-benzosuberan-5-one at boiling point 0 ^: 10204 ° C. (produced by reacting o-xylene with glutaric anhydride / aluminum chloride, reduction
20982A/118120982A / 1181
BAD ORfGiNALBAD ORfGiNAL
der entstehenden Ketoverbindung und anschließender Cyclisierrung mit Polyphosphorsäure) bromiert und mit Benzylmethylamin aminiert. Reduktion mit Natriumboranat, chromatographische Trennung und reduktive Entbenzylierung ergaben die racemische trans-Base der Titelverbindung vom Schmp. 149-15O0C, (Hydrochlorid: F. 212-2130C)the resulting keto compound and subsequent cyclization with polyphosphoric acid) brominated and aminated with benzylmethylamine. Reduction with sodium borohydride, chromatographic separation and reductive debenzylation the racemic trans-base of the title compound of mp 149-15O 0 C,. (Hydrochloride: mp 212-213 0 C)
8-Chlor-4-methylamino-5-hvdroxy-2.3«4.5-tetrahydro-l-benzoxepin8-chloro-4-methylamino-5-hydroxy-2.3 «4.5-tetrahydro-1-benzoxepine
11 g racemisches trans-e-Chlor-^-benzylmethylamino-iJ-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-hydrochlorid (hergestellt analog Beispiel 1) werden in 100 ecm Wasser und 50 ecm Methanol nach Zugabe von 1,5 g Kohle und 15 ecm 2 %igen Palladiumchlorürlösung bei 60° und 5 atm hydriert. Nach 3 bis 5 Minuten sind 90 % des zur Abspaltung der Benzylgruppe nötigen Wasserstoffs aufgenommen und die Hydrierung wird wesentlich langsamer. Man bricht ab und arbeitet analog Beispiel 1 auf.11 g of racemic trans-e-chloro - ^ - benzylmethylamino-iJ-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine hydrochloride (prepared analogously to Example 1) are in 100 ecm of water and 50 ecm of methanol after adding 1.5 g of carbon and 15 ecm of 2% palladium chloride solution hydrogenated at 60 ° and 5 atm. After 3 to 5 minutes, 90 % of the hydrogen required to split off the benzyl group has been absorbed and the hydrogenation becomes much slower. One breaks off and works up analogously to Example 1.
Ausbeute: 75 % d.Th. farblose Kristalle aus Isopropyläther; F. 121-122°C (trans-Base).Yield: 75 % of theory colorless crystals from isopropyl ether; M.p. 121-122 ° C (trans base).
4-Dimethylamino-5-hvdroxy-718-dimethyl~2.3.4.5-tetrahydro-4-dimethylamino-5-hydroxy-718-dimethyl ~ 2.3.4.5-tetrahydro- 1-benzoxcpln1-benzoxcpln
0,5 Mol = 95 g y.e-Dimethyl^^^^-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on wird analog Beispiel 1 bromiert und mit 500 ecm einer 0.5 mol = 95 g of ye-dimethyl ^^^^ - tetrahydro-l-benzoxepin- 5-one is brominated analogously to Example 1 and with 500 ecm one
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BAD ORIGJNALBAD ORIGJNAL
15337601533760
10 #igen benzolischen Dimethylaminlösung 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 50° C aminiert; die anschließende Reduktion und Trennung erfolgt analog Beispiel 1.10 # benzene dimethylamine solution for 1 hour Room temperature and aminated for 2 hours at 50 ° C; the subsequent reduction and separation takes place analogously to the example 1.
Man erhält die racemische trans-Base vom Schmp. 103-1040C (Hydrochlorid: F. 131-1320C) und die racemische cis-Base vom Schmp. 142-143°C (Hydrochlorid, F. ,215-2170C).This gives the racemic trans-Base mp 103-104 0 C. (Hydrochloride: mp 131-132 0 C), and the racemic cis-Base mp 142-143 ° C (hydrochloride, m.p., 215-217 0. C).
4-Morpholino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2,3.4.5-tetrahydro-4-morpholino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2,3.4.5-tetrahydro- !«»benzoxepin! "" Benzoxepine
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on,
das man bromiert, anschließend mit Morpholin umgesetzt, dam mit Natriumboranat reduziert und ohromatographisch
trennt. Man erhält hierbei;
Racemische trans-Bases F. 135-136°Ce Racemische cis-Bases F, 145-146°C.The preparation is carried out as described in Example 1, starting from 7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one, which is brominated, then reacted with morpholine, then reduced with sodium borate and ohromatographically separates. One obtains here;
Racemic trans bases F. 135-136 ° C e Racemic cis bases F. 145-146 ° C.
Beispiel 11 ■ Example 11 ■
4-Piperidino-5-hydroxy-7f 8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepin4-piperidino-5-hydroxy-7 f 8-dimethyl-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepine
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on das bromiert, anschließend mit Piperidin umgesetzt, dannThe preparation takes place as described in Example 1, starting from 7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one the brominated, then reacted with piperidine, then
209824/1181 ßÄD ORiqiNal 209824/1181 ßÄD ORiqi Nal
mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt wird. Man erhält hierbei ι ■ .is reduced with sodium boronate and separated by chromatography. This gives ι ■ .
Racemische trans-Base: F. 82-840C.
Racemische cis-Baeej F. 1750C.Racemic trans base: F. 82-84 0 C.
Racemic cis-Baeej F. 175 0 C.
4°Ν^Ρη@ηγ1ρ lpe r a.zi no~5~h3rdr ox^
h^dro-1-benzoxepin 4 ° Ν ^ Ρη @ ηγ1ρ lpe r a.zi no ~ 5 ~ h 3rdr o x ^
h ^ dro-1 -benzoxepine
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben,, ausgehend von 7P8-Dimethyl=2„3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-onj das bromiert, anschließend mit "N-Phenylplperazln urnge setzt, dann mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt wirdo Man erhält hierbei! Racemische cis--Base,' F.. 205-2070C (Hydro chi ο rids F. 231-233°C)O The preparation takes place as described in Example 1, starting from 7 P 8-dimethyl = 2, 3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one, which is brominated, then reacted with "N-phenylperazln, then with sodium boronate is reduced and separated by chromatography. This gives! Racemic cis -base, 'F. 205-207 0 C (Hydro chi ο rids F. 231-233 ° C) O
Bei-»ρ Lei 15 . ■ 'At- »ρ Lei 15. ■ '
benzo Kgpip. [ benzo Kgpip. [
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben^ wobei man Phenol in Phenoxybuttersäure überführtj diese mit Polyphosphorsäur® cyeXisl©rt9 das erhaltene-2,3-, 4·» 5-' T0trahyaro-l-=«b®n2oxepin«=5--on bromiert, ■ anechließend. mit N=Benzyl=NH£a®thylaain umsetzt und mit Natriumboranat reduziort xxnd ehiOmatographisch tr@mito Man erhält hierbeiProduction takes place as described in Example 1, whereby phenol is converted into phenoxybutyric acid, this with Polyphosphorsäur® cyeXisl © rt 9 the obtained-2,3-, 4 · »5- 'T0trahyaro-l - =« b®n2oxepin «= 5- -on brominated, ■ then. reacted with N = benzyl = NH £ a®thylaain and reduced with sodium boranate xxnd ehiOmatographisch tr @ with o One obtains here
■209824/1181■ 209824/1181
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
racemische trans-Base: F. 84-85°C racemische cis-Base: F. 107-108°Cracemic trans base: m.p. 84-85 ° C racemic cis base: m.p. 107-108 ° C
4-Methylamlno-^-hyd.roxy-2t3i4t^-tetrahydro-l-benzoxepin Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von den entsprechenden Endprodukten des Beispiels 13. Man erhält hierbei! 4-Methylamlno - ^ - hyd.roxy-2 t 3i4 t ^ -tetrahydro-1-benzoxepine The preparation takes place as described in Example 2, starting from the corresponding end products of Example 13. This gives!
Racemisch.:· trans-Tltel-Verbindung (Base): F. 99-1000C. (Hydrochloric^ F.I96-1970C)Racemisch.:· trans-Tltel compound (base): 99-100 0 C. F. (Hydrochloric ^ F.I96-197 0 C)
RacemLsche cis-Titel-Verbindung (Base); F. 12?-L2ö°C (Hydrochloric!: F. 0 RacemL cis title compound (base); F. 12? -L2ö ° C (Hydrochloric !: F. 0
4-N-BenzyL-N-methylamino-5-hydroxy-8-me thoxy-2,3.4.4-N-BenzyL-N-methylamino-5-hydroxy-8-methoxy-2,3.4. ff te trahydro-1-benzoxeplnte trahydro-1-benzoxepln
Die Herstellung erfolgt, ausgehend vom Renorclnmonomethylächer. wit in Beispiel 1 beschrieben, wobei man die 3-Methoxyphenoxybuttersäure mit Polyphosphorsäure zum 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on cyclisiert, dieses in 4-Stellung bromiert, anschließend mit N-Benzyl-N-methylamin umsetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch trennt. Man erhält hierbei: The production takes place starting from the Renorclnmonomethylächer. wit described in Example 1, wherein the 3-methoxyphenoxybutyric acid is cyclized with polyphosphoric acid to form 8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one, this is brominated in the 4-position , then with N-benzyl -N-methylamine reacted, reduced with sodium boronate and separated by chromatography. One obtains:
Racemiscbe cis-BasetF. 82-84°C. Racemiscbe cis-Base F. t 82-84 ° C.
2 ü y 8 2 4 / 1 1 B Ί 2 ü y 8 2 4/1 1 B Ί
-Z,3t 4.5-tetrahydro--Z, 3t 4.5-tetrahydro-
1-benzoxepin1-benzoxepine
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2, ausgehend von den entsprechenden Endprodukten des Beispiels 15.Production takes place analogously to Example 2, starting from the corresponding end products of Example 15.
Man erhält hierbei:One obtains:
Racemische trans-Titel-Verbindung (Base): F. 102-1030C (Hydrochlorid: F. 200-2020C)Racemic trans title compound (base): F. 102-103 0 C (hydrochloride: M. 200-202 0 C)
Racemische cis-Titel-Verbindung (Base): F. 125-126°C (Hydrochlorid: F. ca.1500C. )Racemic cis title compound (base): mp 125-126 ° C (hydrochloride: mp about 150 0 C.)
4-N-BenzYl-N-methYlamlno-5-hydroxv-7.9-dimethyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepin4-N-BenzYl-N-methYlamine-5-hydroxv-7.9-dimethyl-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepine
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben,
ausgehend von 2,4-Xylenol, das in die 2,4-Dimethylphenoxybuttersäure
überführt wird. Diese wird mit Polyphosphorsäure cyclisiert, das erhaltene 7f9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-on
vom K^ 0,2 * 116-1180C bromiert, anschließend
mit N-Benzyl-N-methylamin umgesetzt, mit
Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt.
Als Endprodukt erhält man:
Die eacemische trans-Base: F. 105-1070C, bzw. die racemieche cis-Base: F. 89-910C.Production takes place as described in Example 1, starting from 2,4-xylenol, which is converted into 2,4-dimethylphenoxybutyric acid. This is cyclized with polyphosphoric acid, the obtained 7 9 f-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrol-benzoxepin-5-one from K ^ 0.2 * brominated 116-118 0 C, then treated with N-benzyl-N -methylamine reacted, reduced with sodium borate and separated by chromatography. The end product is:
The eacemic trans base: F. 105-107 0 C, or the racemic cis base: F. 89-91 0 C.
2 0 9 8 2 A / 1 1 8 1 BAD 0RIG1NAL 2 0 9 8 2 A / 1 1 8 1 BAD 0RIG1NAL
^Methylamino-S-hYdroxv--?» 9-dimethvl~2.3. 4. 5-tetrahydro-^ Methylamino-S-hYdroxv--? » 9-dimethvl ~ 2.3. 4.5-tetrahydro- 1-benzoxepin1-benzoxepine
ausgehend von den Benzy!verbindungen des Beispiels 17.starting from the Benzy! compounds of Example 17.
(Hydrochlorid 185-1860C)(Hydrochloride 185-186 0 C)
Racemische cis-Titel-Verbindung (Base):F. 114-1150C (Hydrochlorid: F. 215-2l6°C) Racemic cis-title compound (base): F. 114-115 0 C (hydrochloride: mp 215-2l6 ° C)
4-Dimethylamino-5-hydroxy-8-chlor-2.3.4.4-dimethylamino-5-hydroxy-8-chloro-2.3.4. 5-tetrahydro-l5-tetrahydro-l benzoxepinbenzoxepine
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 3-Chlorphenol über die 3-Chlorphenoxybuttersäure und das 8-Chlor-2,3,4,5-=feetrahydro-l-benzoxepin-5-on. Letzteres wird bromiert, mit Dimethylaminlösung umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt. Man erhält hierbei:Production takes place as described in Example 1, starting from 3-chlorophenol via 3-chlorophenoxybutyric acid and 8-chloro-2,3,4,5- = feetrahydro-1-benzoxepin-5-one. The latter is brominated, reacted with dimethylamine solution, reduced with sodium boronate and separated by chromatography. You get here:
Racemische trans-Base: F. 6l-63°C, Racemische cis-Base: F. 134-1350C.Racemic trans-Base: F. 6l-63 ° C, Racemic cis-Base: F. 134-135 0 C.
209824/1181209824/1181
4-Dlmethvlamino-5-hydroxy-7-chlor-2.3.4.5-tetrahydro-l4-Dlmethvlamino-5-hydroxy-7-chloro-2.3.4.5-tetrahydro-l benzoxepinbenzoxepine
Die Herstellung erfolgt wie In Beispiel 1 angegeben, ausgehend von 4-Chlorphenol über die 4-Chlorphenoxybuttersäure und das 8-0110^2,3,4, S-tetrahydro-l-benzoxepin-fj-on. Letzteres wird bromiert, mit Dimethylamin umgesetzt, mit Natriumboranat reduziert und chromatographisch getrennt. Man erhält hierbei: Racemisch« trans-Baa·: F. 119-1200C Racemische cis-BasetF. 118-1200C.Production takes place as indicated in Example 1, starting from 4-chlorophenol via 4-chlorophenoxybutyric acid and 8-0110 ^ 2,3,4, S-tetrahydro-1-benzoxepin-fj-one. The latter is brominated, reacted with dimethylamine, reduced with sodium borate and separated by chromatography. Here we have: Race Mixing "trans-Baa ·: F. 119-120 0 C Racemic cis-BasetF. 118-120 0 C.
4-Dimethvlamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro4-Dimethvlamino-5-hvdroxv-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro benzocvcloheptenbenzocvclohepten
das 7,8-Diaethyl-benzoeuberan-5-on und die entsprechende7,8-Diaethyl-benzoeuberan-5-one and the corresponding 4-Brom-Yerbindung, die mit Dimethylamin umgesetzt, mit4-bromine compound, which reacted with dimethylamine, with
wird. Man erhält hierbei!will. You get here!
209824/118! BADOR1G1NAL209824/118! BADOR 1 G 1 NAL
Beiapiel 22Example 22
A-N-Benzyl-N-methvlamino-0.7. e-trimethyl-^-hydroxy-2.3.4.5-tetrahvdro-l-benzoxepin Ausgehend von 3,4-Dimethylphenol und γ-Brom-ßmethylcrotonsäureäthylester wird, wie In Beispiel 1 beschrieben, 3,7,8-Trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-on vom Kp0 « 110-H2°C hergestellt. Bromierung, Umsetzung mit N-Benzyl-N-methylamin und ' Reduktion mit Natriumbor anat führt nach säulenchromatographischer Trennung zu den öligen eis- und trans-Verbindungen. AN-Benzyl-N-methvlamino-0.7. e-trimethyl - ^ - hydroxy-2.3.4.5-tetrahydro-l-benzoxepine Starting from 3,4-dimethylphenol and γ-bromo-ß-methylcrotonic acid ethyl ester, as described in Example 1, 3,7,8-trimethyl-2,3, 4,5-tetrahydro-lbenzoxepin-5-one "110-H2 ° C made of boiling 0th Bromination, reaction with N-benzyl-N-methylamine and reduction with sodium borate lead to the oily cis and trans compounds after separation by column chromatography.
hvdro-1-benzoxepinhvdro-1-benzoxepine
Die nach Beispiel 22 erhaltene trans-Verbindung wird analog Beispiel 2 entbenzyliert. Schmp. der Verbindung: 111-' 113°C The trans compound obtained according to Example 22 is debenzylated analogously to Example 2. Mp. Of the compound: 111-113 ° C
4-N-Benzγl-N-methylamlno-8-methvl-5-hγdroχy-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepln4-N-Benzγl-N-methylamlno-8-methvl-5-hγdroχy-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepln
209824/ 1181209824/1181
Beispiel 1 beschrieben,die Titel-Verbindung erhalten. Trans-Verbindung: F. 58-6O0C t cis-Verbindung: F. 99-1000C.Example 1 described obtaining the title compound. Trans connection: F. 58-6O 0 C t cis connection: F. 99-100 0 C.
4-Methvlamino-8-methyl-5-hydroxv-2.3.4.5-tetrahydro-l-4-Methvlamino-8-methyl-5-hydroxv-2.3.4.5-tetrahydro-l-
benzoxepinbenzoxepine
Durch Entbenzylierung der nach Beispiel 24 hergestellten Verbindungen entsprechend Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung. Trans-Base: F. 81-820C (Hydrochlorid: F.: 231-232°C) cis-Base: F. 146-1480C (Hydrochlorid: F. 182-183°C)The title compound is obtained by debenzylating the compounds prepared according to Example 24 in accordance with Example 2. Trans-Base: F. 81-82 0 C (hydrochloride: m.p .: 231-232 ° C) of cis-Base: F. 146-148 0 C (hydrochloride: mp 182-183 ° C)
4-N-Benzγl-N-methylamino-7-chlor-9-methvl-5-hydroxy-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepin4-N-Benzγ1-N-methylamino-7-chloro-9-methyl-5-hydroxy-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepine
Ausgehend von 2-Methyl-4-chlorphenol und Butyrolacton wird analog Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten. Trans-Base: F. 14O-141°C cis-Base: F. 91-92°C.Starting from 2-methyl-4-chlorophenol and butyrolactone the title compound is obtained analogously to Example 1. Trans base: m.p. 140-141 ° C cis base: mp 91-92 ° C.
209824/1181209824/1181
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
a?a?
^,3.4.5-tetra-^, 3.4.5-tetra-
hydro-1-benzoxepinhydro-1-benzoxepine
Schonende katalytische Entbenzylierung der nach Beispiel 26 erhaltenen Trans-Baee in Wasser/Methanol analog Beispiel 8 ergibt die Titelverbindung; F. 141-142°C.Gentle catalytic debenzylation of the Trans-Baee obtained according to Example 26 in water / methanol analogous to Example 8 gives the title compound; 141-142 ° C.
Trans-4-Amino--7.9-dime thvl-5-hvdroxy-2.3.4.5-te trahydro-1-benzoxepinTrans-4-Amino-7.9-dimethvl-5-hvdroxy-2.3.4.5-th trahydro-1-benzoxepine
38,Og 4-Amino-7 ,9-dimethy1-2,3 ,4-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ronThydrochlorid werden mit 15 g Raney-Nickel in 500 ml Wasser bei 5 Atm. und 60° hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Base mit Ammoniak freigesetzt und mit viel Äther ausgeschüttelt. Die getrocknete Ätherlösung wird auf ca. 300 ml eingedampft, wobei die gewünschte trans-Form auskristallisiert· Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 5 - 8 g der Titelverbindung vom F. 138-1400C. Das hieraus hergestellte Hydrochlorld schmilzt bei 245-2480C.38, Og 4-Amino-7, 9-dimethy1-2,3, 4-tetrahydro-1-benzoxepine-5-rone-hydrochloride are mixed with 15 g of Raney nickel in 500 ml of water at 5 atm. and hydrogenated at 60 °. After the catalyst has been suctioned off, the base is released with ammonia and extracted with plenty of ether. The dried ether solution was evaporated to approximately 300 ml to give the desired trans-form crystallized · After recrystallization from isopropyl ether to obtain 5-8 g of the title compound, melting at 138-140 0 C. The therefrom Hydrochlorld produced melts at 245-248 0 C.
Das Ausgangematerial wurde wie folgt erhalten: 19 g 7,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (siehe Beispiel 17) werden nach O.Dann und W.D. Arndt, Liebigs Annalen 587, S. 50 (1954) oximiert. Man erhält 18,4 g der Oxi mino-Verbindung vom F. 153-154°. Durch Hydrierung mit Palladium in Methanol - HCl erhält man hieraus 9 g 4-Amino-7,9-dimethyl-2,3,4,5~tetrahydro-l-b6nzoxepin-5-on-hydro- The starting material was obtained as follows: 19 g of 7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one (see Example 17) are according to O.Dann and W.D. Arndt, Liebigs Annalen 587, p. 50 (1954). 18.4 g of the Oxi are obtained mino connection from the F. 153-154 °. By hydrogenation with Palladium in methanol - HCl gives 9 g of 4-amino-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-b6nzoxepin-5-one-hydro-
209824/1 181209824/1 181
Trans-4-Methylamino-5-hydroxy-7.9-dimethyl-2.3.4.5-tetrahvdro-1-benzoxepinTrans -4-methylamino-5-hydroxy-7.9-dimethyl-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepine
30 g 4-Methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-on-hydrochlorid werden in 300 ml Wasser mit 10 g Raney-Nickel bei 5 Atm. und 60° hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Base mit Ammoniak freigesetzt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man dampft die Methylenchloridlösung ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Isopropylather um. Man erhält 15 g der Titelverbindung vom F. 112-115°.30 g of 4-methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one hydrochloride are added to 300 ml of water 10 g Raney nickel at 5 atm. and hydrogenated at 60 °. After suction of the catalyst, the base is released with ammonia and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is evaporated and the residue is crystallized twice from isopropyl ether. 15 g of the title compound are obtained from the m. 112-115 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten; 80 g 2,9-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on (siehe Beispiel 17 ) werden bromiert und anschließend mit N-Benzyl-N-methylamin umgesetzt, wobei 88 g 4-N-Benzyl-N-methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4,S-tetrahydro-l-benzoxepin^- on vom F. 78-79° erhalten werden.The starting material was obtained as follows; 80 g of 2,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-one (see Example 17) are brominated and then reacted with N-benzyl-N-methylamine, with 88 g of 4-N-benzyl-N-methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4, S-tetrahydro-l- benzoxepine ^ - on from the F. 78-79 ° can be obtained.
Das Keton wird in 600 ml Wasser, 150 ml 2 η HCl und 350 ml Methanoliin Gegenwart von 2 g Kohle und 50 ml 2 #iger Palladiumchlorid-Lösung bei 6o° und 5 Atm hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4,S-tetrahydro-l-benzoxepin-S-onhydrochlorid, in einer Ausbeute von 75 g, F. 223-225°.The ketone is dissolved in 600 ml of water, 150 ml of 2 η HCl and 350 ml Hydrogenated methanol in the presence of 2 g of charcoal and 50 ml of 2 # palladium chloride solution at 60 ° and 5 atm. After suction of the catalyst, the solution is evaporated and the residue is recrystallized from methanol. The 4-methylamino-7,9-dimethyl-2,3,4, S-tetrahydro-1-benzoxepin-S-one hydrochloride is obtained in a yield of 75 g, mp 223-225 °.
209824/1181209824/1181
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
•iO• OK
1-benzoxepin1-benzoxepine
Wird die trans-Bast aus Beispiel 26 in Methanol soweit hydriert, daß 2 Mol Wasserstoff verbraucht werden, erhält man die enthalogenierte Titelverbindung·If the trans bast from Example 26 in methanol so far hydrogenated so that 2 moles of hydrogen are consumed, the dehalogenated title compound is obtained
Sie ist ebenfalls durch reduktive Enthalogenierung der trans-Base aus Beispiel 27 zugänglich. trans-Basex F.79-80°.It is also accessible by reductive dehalogenation of the trans base from Example 27. trans-Basex F. 79-80 °.
hvdro-1-benzoxepinhvdro-1-benzoxepine
Ausgehend von 2,3-Dimethylphenol und Butyrolacton wird analog Beispiel 1 die ölige Benzylverbindung erhalten. Katalytisch - reduktive Entbenzylierung in Eisessig oder Methanol analog Beispiel 8 ergibt die Titelverbindung. trans-Base, F. 103-104° trane-Hydrochlorid F. 218-219°Starting from 2,3-dimethylphenol and butyrolactone is obtained analogously to Example 1, the oily benzyl compound. Catalytic - reductive debenzylation in glacial acetic acid or Methanol analogous to Example 8 gives the title compound. trans base, m.p. 103-104 ° trane hydrochloride m.p. 218-219 °
209824/1181 ^0 0FtlQ'NAL 209824/1181 ^ 0 0Ftl Q'N AL
4-( 2- C o~Toly 1^p iperazino) -9-hydroxy-718-dimethyl-2,3*4.5-tetrahydro-1-benzoxepin4- (2- C o ~ Toly 1 ^ p iperazino) -9-hydroxy-718-dimethyl-2,3 * 4,5-tetrahydro-1-benzoxepine
Die Herstellung erfolgt "gemäß Beispiel 12. Das nach dem dort beschriebenen Weg zugängliche 4-(2-[o-Tolyl]-piperazino)-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-on vom Fp. 115-116°C wird entweder mit Natriumboranat reduziert oder in Gegenwart von Raney-Nickel katalytisch hydriert. Man erhält in beiden Fällen überwiegend das cis-Isomere. Fp. der Base: 220-2220C.The preparation takes place "according to Example 12. The 4- (2- [o-tolyl] -piperazino) -7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5 accessible by the route described there . -one, mp 115-116 ° C is reduced with either sodium borohydride or catalytically hydrogenated in the presence of Raney nickel Fp is obtained in both cases mainly the cis isomer of the base... 220-222 0 C.
4-N-Methylpiperazino-5-hydroxy-7.8-dimethvl-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepin4-N-Methylpiperazino-5-hydroxy-7.8-dimethyl-2.3.4.5-tetrahydro-1-benzoxepine
Diese Verbindung wird analog Beispiel 32 gewonnen. Das Keton schmilzt bei 72-740Cj die Base des cis-Isomeren der Titelverbindung bei 172-173°C.This compound is obtained analogously to Example 32. The ketone melts at 72-74 0 C j, the base of the cis isomer of the title compound at 172 to 173 ° C.
♦ 4-Attino-5-hvdroxY-7«e-dimethyl-2.314.5-tetrahvdro-l-benzthiepin ♦ 4-Attino-5-hvdroxY-7 «e-dimethyl-2.314.5-tetrahydro-1-benzthiepin
Ausgehend vom 3,4-Dimethylthiophenol wird mit Hilfe von Butyrolacton die 3,4-Dimethylphenylmercaptobuttersäure aufgebaut, die nach Cyclisierung mit Polyphosphorsäure das 7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzthiepin-5-on vom Fp. 72-75° ergibt, Starting from 3,4-dimethylthiophenol, 3,4-dimethylphenylmercaptobutyric acid is built up with the help of butyrolactone, which after cyclization with polyphosphoric acid gives 7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzthiepin-5-one from Mp. 72-75 ° results,
209824/1181 bad ORIGINAL209824/1181 bad ORIGINAL
Mit Amylnitril in Äther erhält man hieraus die 4-Nitrosoverbindung vom Pp. 186-1880C. Reduktion mit Palladiumkohle in Methanol/Salzsäure ergibt 4-Amino-7,8-dimethy1-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzthiepin-5-on-hydrochlorid vom Fp. 253-2540C. Die hieraus freigesetzte Base schmilzt bei 84-870C. With Amylnitril in ether there is obtained therefrom 4-nitroso compound of Pp. 186-188 0 C. Reduction with palladium on carbon in methanol / hydrochloric acid gives 4-amino-7,8-dimethy1-2,3,4,5-tetrahydro-l- benzthiepin-5-one hydrochloride, mp. 253-254 0 C. The base liberated from this melts at 84-87 0 C.
Reduktion mit Natriumboranat in Isopropanol ergibt die Titelverbindung vom Pp. 129-13O0C,Reduction with sodium borohydride in isopropanol gives the title compound from Pp. 129-13O 0 C,
209824/1 181209824/1 181
16937601693760
Die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten
Verbindungen erwiesen sich bei NMR-spektroskopischer
Untersuchung als eterisch einheitlich.Those prepared according to the previous examples
Compounds were found by NMR spectroscopy
Investigation as uniformly heterogeneous.
1. Dragees 1. Dragees
Zusammensetzung:Composition:
1 Drageekern enthält1 dragee contains
4-M«thylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-4-methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-
50,0 mg50.0 mg
BAD ORIGINAL 209824/1181 BAD ORIGINAL 209824/1181
Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 #igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bis 4O°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.Production: The mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is made with a 10 # aqueous gelatin solution Granulated through a sieve with a mesh size of 1 mm, dried to 40 ° C. and rubbed through a sieve again. That Granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed. The cores thus obtained are more common Way covered with a shell made with the help of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic is applied. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax. Final coated weight: 100 mg.
2. Tropfen 2nd drop
Zusammensetzung: 100 ml Tropfenlösung enthalten:Composition: 100 ml drop solution contain:
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,035 gmethyl p-hydroxybenzoate 0.035 g
p-Hydroxybenzoeeäure-propylester 0,015 gp-Hydroxybenzoic acid propyl ester 0.015 g
Anisol 0,05 gAnisole 0.05 g
Menthol 0,06 gMenthol 0.06 g
4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-l-benzoxepin-hemisuccinat 1,00 g4-methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1-benzoxepine hemisuccinate 1.00 g
Glycerin 15,0 gGlycerin 15.0 g
bidtst. Wasser ad 100,0 mgbidtst. Water ad 100.0 mg
20982A/118120982A / 1181
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Herstellung: Die p-Hydroxybenzoesäure-ester, das Anisol sowie das Menthol werden in dem Äthanol gelöst (Lösung A). Die Puffersubstanzen,die Wirksubstanz sowie das Natriumcyclamat werden in dest. Wasser gelöst und das Glycerin zugefügt (Lösung B).Production: The p-hydroxybenzoic acid ester, the anisole and the menthol are dissolved in the ethanol (solution A). The buffer substances, the active substance and the sodium cyclamate are in dest. Dissolved water and added the glycerine (solution B).
Lösung A wird in Lösung B eingerührt und die Mischung mit bidest. Wasser auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt. Die fertige Lösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert.Solution A is stirred into solution B and the mixture with double distilled. Water filled to the specified volume. The finished solution is filtered through a suitable filter.
3. Suppositorlen 3. Suppositories
1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:
4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-4-dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-
2,3,4,5-tetrahydro-l-l-benzoxepin-methansul-2,3,4,5-tetrahydro-l-l-benzoxepine-methanesul-
fonat 25 mgfonat 25 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45; ein Triglyceridgemisch) 1675 mgSuppository mass (e.g. Witepsol W 45; a triglyceride mixture) 1675 mg
Herstellung: Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°Cabgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masee wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.Production: The finely powdered substance is melted and on with the help of an immersion homogenizer 40 ° Cab-cooled suppository mass stirred in. The Masee will Poured into slightly pre-chilled molds at 35 ° C.
20982Λ/1 181 ßAD 20982Λ / 1 181 ßAD
4. Ampullen 4. Ampoules
1 Ampulle enthält1 ampoule contains
4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzocyclohepten 20,0 mg4-methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzocycloheptene 20.0 mg
Zitronensäure 7,0 mgCitric acid 7.0 mg
Natriumphosphat sek.-2 H2O 3,0 mgSodium phosphate sec-2 H 2 O 3.0 mg
Natriumpyrosulfit 1,0 mgSodium pyrosulfite 1.0 mg
bidest. Wasser ad 1,0 mlbidist. Water to 1.0 ml
Herstellung: In ausgekochtem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie das Natriumpyrosulfit
gelöst. Man füllt mit, abgekochtem Wasser auf das angegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.Production: The buffer substances, the active substance and the sodium pyrosulphite are dissolved one after the other in boiled water. It is made up to the specified volume with boiled water and filtered pyrogen-free.
Sterilization: 20 minutes at 120 ° C.
209824/1 181209824/1 181
Claims (1)
Rg ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit Rc und dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring oder einen 5- .oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls an seinem zweiten Stickstoffatom mit einer Methyl- oder Äthylgruppe oder einer gegebenenfalls durch Halogen, Methyl und/ oder Äthyl ein-, oder mehrfach substituierten Phenylgruppe
substituiert sein kann, undRc is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which is optionally substituted by a halogen atom and / or a lower alkyl group, *
Rg is a hydrogen atom, a lower alkyl group or, together with Rc and the nitrogen atom, the pyrrolidine, piperidine or morpholine ring or a 5- or 6-membered heterocycle with two nitrogen atoms, which optionally on its second nitrogen atom with a methyl or ethyl group or a phenyl group optionally substituted one or more times by halogen, methyl and / or ethyl
can be substituted, and
a) in eine Verbindung der allgemeinen FormelX denotes an oxygen or sulfur atom or the methylene group, optionally in the form of racemates or pure stereoisomers, and their acid addition salts, with the proviso that 4-amino-7,8-dimethyl-.5-hydroxy-2,3 »^ i 5-tetrahydro-1-benzdepine and 4-amino-5-hydroxy-2,3 »4,5-tetrahydro-1-benzothiepin are excluded, characterized in that one
a) into a compound of the general formula
oder daß manintroduces the radical R, reductively with simultaneous addition of a hydrogen atom to the oxygen of the keto group
or that one
oder daß manb) for the preparation of compounds of the general formula I, in which R ^ is a hydrogen atom and Rc is a lower alkyl group or the benzyl group optionally substituted by a halogen atom and / or a lower alkyl group, into the (otherwise identical) substance with a primary amino group , introduces the corresponding alkyl or benzyl group
or that one
Formel I, worin R,- und Rg die oben angegebene Bedeutungen besitzen, jedoch nicht Wasserstoffatome bedeuten, in ein entsprechendes sekundäres Amin, in dem entweder
Rc oder Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, einen niederen Alkylrest bzw. den gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine niedere Alkylgruppe substituierten
Benzylrest einführt
und daß man gewtinschtenfallsd) for the preparation of tertiary amines of the general
Formula I, in which R, - and Rg have the meanings given above, but are not hydrogen atoms, in a corresponding secondary amine in which either
Rc or Rg denotes a hydrogen atom, a lower alkyl radical or which is optionally substituted by a halogen atom and / or a lower alkyl group
Introduces benzyl radical
and that if you wish
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