DE1284426B - 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-1, 2, 4-triazolone-(5) und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-1, 2, 4-triazolone-(5) und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1284426B
DE1284426B DEG44646A DEG0044646A DE1284426B DE 1284426 B DE1284426 B DE 1284426B DE G44646 A DEG44646 A DE G44646A DE G0044646 A DEG0044646 A DE G0044646A DE 1284426 B DE1284426 B DE 1284426B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
group
nitro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEG44646A
Other languages
English (en)
Inventor
Hook Wilfred Herbert
Green Jack Raymond
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Publication of DE1284426B publication Critical patent/DE1284426B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/74—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by hydrazino or hydrazono or such substituted radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 5-Nitrofurfurols der allgemeinen Formel I
CH==N — N
in der R ein Wasserstoffatom, eine durch eine Hydroxylgruppe oder durch ein Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine niedere Alkenoylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet. Die in der Definition für R genannte Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig und beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl- oder Isoamylgruppe sein.
Bedeutet R eine halogensubstituierte Alkylgruppe, so kann das Halogen Fluor oder Jod sein, ist jedoch vorzugsweise Chlor oder Brom. Bedeutet die Gruppe R eine Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe, so kann sie beispielsweise eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, n-Valeryl-, n-Caproyl- oder Crotonylgruppe sein. Bedeutet die Gruppe R eine Alkoxycarbonylgruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe.
Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise 5-Nitrofurfurol oder ein unter den Reaktionsbedingungen 5-Nitro-furfuroI lieferndes Derivat davon mit einem substituierten 4-Aminotriazolon der allgemeinen Formel II
allgemeinen Formel HI eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Benzylgruppe. Zur Reaktion kann man beispielsweise den Orthoester III mit dem Carbohydrazid unter Rückfluß erhitzen und den entstandenen Alkohol RiOH, vorzugsweise durch Destillation, entfernen. Der Orthomonocarbonsäurealkylester kann ein Äthyl-ortho-monocarboxylat, beispielsweise Äthyl-ortho-formiat, sein.
Die als Reaktionsteilnehmer verwendeten, substituierten4-Aminotriazolone der allgemeinen Formel II, in der R eine durch Hydroxyl substituierte, gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch UmSetzung des entsprechenden Halogenids der allgemeinen Formel IV
mit der entsprechenden arylidensubstituierten Verbindung der allgemeinen Formel V
,CO —N —M
A = N — N
<N
Jr
CO-N —R
H2N N
(II)
in der R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz dieser Verbindung kondensiert.
Zu diesem Zweck kann beispielsweise das 5-Nitrofurfurol oder sein funktionelles Derivat zusammen mit dem substituierten 4-Aminotriazolon oder einem SaIz dieser Verbindung in einem unter den Reaktionsbedingungen praktisch inerten organischen Lösungsmittel erhitzt werden. Es empfiehlt sich, die Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittel unter Rückfluß auf Siedetemperatur zu erhitzen. Das organische Lösungsmittel kann beispielsweise Äthanol sein. Das Reaktionsgemisch kann innerhalb eines weiten zeitlichen Spielraums erhitzt werden, doch beträgt die Erhitzungszeit vorzugsweise wenige Minuten bis zu 1 Stunde.
Das als Reaktionsteilnehmer verwendete 4-Aminotriazolon der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Carbohydrazid mit dem entsprechenden Orthoester der allgemeinen Formel III
Ja
Min Ulli
hergestellt werden, in der Ri eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet. Vorzugsweise bedeutet die Gruppe Ri in den Orthoestern der und Hydrolyse der A = N —-Gruppe zu einer Aminogruppe hergestellt werden, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, A eine Arylidengruppe, vorzugsweise eine Benzylidengruppe, M ein Natrium-, Lithium- oder Kaliumatom, vorzugsweise aber ein Natriumatom, R eine durch Hydroxyl substituierte, gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Eine Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ^er K eme Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, acyliert.
Die Acylierung kann unter Verwendung eines üblichen Acylierungsmittels beispielsweise durch Erhitzen mit dem Anhydrid, dem gemischten Anhydrid oder dem Säurechlorid der entsprechenden Monocarbonsäure erfolgen. Verwendbar sind beispielsweise die Anhydride von Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, n-Valeriansäure oder n-Capronsäure, ein gemischtes Anhydrid davon oder ein gemischtes Anhydrid von Ameisensäure. Vorteilhaft werden die Reaktionsteilnehmer zusammen unter Rückfluß auf Siedetemperatur des Gemisches erhitzt.
Eine Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Formaldehyd oder einer unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd liefernden Verbindung hydroxymethyliert. Zum Beispiel erhitzt man zu diesem Zweck mit wäßriger Formaldehydlösung, wobei man die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise unter Rückfluß kocht. Die Konzentration des Formaldehyds in der wäßrigen Lösung beträgt vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Lösung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine halogensubstituierte Alkylgruppe bedeutet, können durch Ersatz der Hydroxylgruppe der entsprechenden hydroxyalkylsiibstituierten Verbindung durch Halogen erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, können durch Carbalkoxylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Reaktion kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Verbindung mit einem Chlorkohlensäurealkylester, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin als Reaktionsmedium und/oder in einem unter den Reaktionsbedingungen praktisch inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Nitrieren in an sich bekannter Weise der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI
,CO —N — R
- CH = N — N
(VI)
erhalten werden, in der R und die unto/ Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die Nitrierung kann mit Salpetersäure unter für die Nitrierung substituierte Furanderivate üblichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels; das wasserbindende Mittel kann beispielsweise Schwefelsäure sein, ist aber vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Gewünschtenfalls kann auch eine entsprechende Menge Essigsäure im Reaktionsgemisch anwesend sein.
Die Nitrierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht mehr als 15 C unter Verwendung konzentrierter oder rauchender Salpetersäure durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch in an sich bekannter Weise durch Cyclisierung des entsprechenden S-Nitro-furfiirol-carbohydrazons der Formel VII
O2N-1
L-CH = N-HN
,CO-N-H
NH2
(VII)
mit einem Orthoester der allgemeinen Formel III H C(ORi).! (III)
in der Ri die oben unter Formel III angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. Zu diesem Zweck können die Reaktionsteilnehmer beispielsweise zusammen erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluß gekocht werden, worauf der entstandene Alkohol RiOH, vorzugsweise durch Destillation, entfernt wird.
Die erlindungsgemäßen Verbindungen besiizen wertvolle pharmakologische und insbesondere anlimikrobielle Eigenschaften; sie sind wertvolle antibakteriell, fungizid, anthelmintisch oder coccidiostatisch wirkende Mittel zur äußeren Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Die Verbindungen können aber auch zum Schutz eines der Zersetzung durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroorganismen ausgesetzten Materials verwendet werden, wobei man dieses Material mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt.
ίο Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, stellt ein besonders wertvolles, antimikrobiell wirkendes Mittel dar, das z. B. in lebenden Organismen aktiv gegen allgemeine Staphylokokken-Infektionen ist.
Durch Vermischen eines antimikrobiell wirksamen Anteils an einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff bzw. einem flüssigen Verdünnungsmittel erhält man therapeutisch verwendbare Stoff-Zusammenstellungen.
Schließlich umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zum Schutz eines dem Befall durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroorganismen ausgesetzten organischen Materials, das dadurch gekennzeichnet ist. daß das Material mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt wird. Das organische Material kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige Verbindung, ein Kohlenhydrat oder ein daraus hergestelltes natürliches oder synthetisches Faseroder Textilmaterial sein.
Die Herstellung der erfindiingsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist im folgenden an Hand der Beispiele näher erläutert.
B e i s ρ i e 1 1
Einer Lösung von 10 g 4-Amino-l,2.4-triazolon-(5) in 120 ml normaler wäßriger Salzsäure werden 14,1g 5-Nitrofurfurol in 200 ml Äthanol beigefügt.
Die Mischung wird kurze Zeit unter Rückfluß erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der sich bildende kristalline gelbe Niederschlag wird abfiltriert, aus Dimethylformamid umkristallisiert und im Vakuum bei 100 C getrocknet. Das Produkt ist 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-5 mit ejnem Schmelzpunkt von 216 C (Zersetzung).
Beispiel 2
Eine Mischung aus 15 g 4-(5'-Nitro-2'-furfurylidenamino)-l,2,4-triazolon-(5) und 50 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Minute unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und stehengelassen, die hellbraunen Kristalle werden abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 100 C getrocknet.
Als Produkt erhält man l-Acetyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-1.2,4-triazolon-(5), Schmelzpunkt 205 C.
Beispiel 3
Man verfährt, wie im Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch unter sonst im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingiingen an Stelle von Essig- <>5 säureanhydrid Propionsäureanhydrid.
Als Produkt erhält man l-PropionyI-4-(5'-nitro-2' - furfuryliden - amino) - 1.2.4 - triazolon - (5) vom Schmelzpunkt 204 'C.
Beispiel 4
Man verfahrt, wie ■■" Beispiel 2 beschrieben, verwendet · jedoch unier seilst im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von Essigsäureanhydrid n-Buttersäureanhydrid.
Als Produkt erhält man l-n-Butyryl-4-(5'-nilro-2' - furfuryliden - amino) - 1,2,4 - triazolon - (5) vom Schmelzpunkt 174'C.
Beispiel 5
Man verfährt, wie im Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch unter sonst im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von Essigsäureanhydrid n-Valeriansäureanhydrid.
Als Produkt erhält man l-n-Valeryl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5), Schmelzpunkt 154 C.
Beispiel 6
Man verfährt, wie im Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch unter sonst im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von Essigsäureanhydrid n-Capronsäureanhydrid.
Als Produkt erhält man l-n-Caproyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5), Schmelzpunkt 144 bis 145 C.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 10,8 g 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) und 565 ml 5"/oiger wäßriger Formaldehydlösung wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der kristalline gelbe Rückstand wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 80 C getrocknet.
Als Produkt erhält man l-Hydroxymethyl-4-(5'-nitro - 2' - furfuryliden - amino) - 1.2,4 - triazolon - (5). Schmelzpunkt 189 C (Zersetzung).
Beispiel 8
5 g Chlorkohlensäureäthylester werden langsam einer Suspension von 7.7 g 4-(5'-Nitro-2'-furfurylidenamino)-1.2.4-triazolon-(5) in 78 ml Pyridin bei 0 bis 10 C beigefügt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 0 bis 10 C und 21^ Stunden bei 25 C gerührt und die entstandene Suspension unter Kühlung in 180 ml 2 n-Salzsäurelösung gegossen.
Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid—Äthanol (50 : 50) umkristallisiert.
Als Produkt erhält man 1-Äthoxycarbonyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryIiden-amino)-1.2.4-triazoIon-(5). Schmelzpunkt 207 C (Zersetzung).
Beispiel 9
Ein Gemisch von 5.6 g l-Hydroxymethyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-1.2.4-triazolon-(5). 4.2 g Thionylchlorid und 14 ml Benzol wird während einer Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die entstandenen gelben Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen, aus Benzol umkristallisiert und bei 60 C im Vakuum getrocknet.
Als Produkt erhält man l-Chlormethyl-4-(5'-nilro-2' - fiirfiii\liden - ammo) - 1.2.4 - triazolon - (5) vom Schmelzpunkt 154 bi-> 156 C.
Bei Verwendung von Thionylbromid an Stelle
von Thionylchlorid unter sonst im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen erhält man 1-Brommethyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-tri- azolon-(5).
Bei Verwendung von Thionylchlorid und von 1 - (2' - Hydroxyaryl) - 4 - (5" - nitro - 2" - furfurylidenamino)-l,2,4-triazolon-(5) an Stelle von 1-Hydroxymethyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) unter sonst im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen erhält man l-(2'-ChloräthyI)-4-(5"-nitro-2"-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazoIon-(5).
Beispiel 10
Ein Gemisch von 2,13 g l-(5'-Nitrofurfuryliden)-carbohydrazid und 3,24 g Triäthyl-ortho-formiat wird während 26 Stunden bei 1001C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und bei 80 C im Vakuum getrocknet.
Man erhält 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5), identisch mit dem Produkt des Beispiels 1.
Beispiel 11
Eine Suspension von 10 g 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) in 150 ml Pyridin wird während 15 Minuten bei 25 bis 30 C mit einem Gemisch von 5 g Crotonylchlorid und 150 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raun-wemperatur gibt man 250 ml Wasser dazu.
Die entstandene feste kristalline Substanz wird filtriert, aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Dimethylformamid umkristallisiert und bei 100 C im Vakuum getrocknet. Als Produkt erhält man 1 - Crotonyl - 4 - (5' - nitro -T- furfuryliden - amino)-l,2.4-triazolon-(5) vom Schmelzpunkt 217 bis 219 C.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 20g4-Benzyliden-amino-1.2,4-lriazolon-(5) in 500 ml Dimethylformamid wird mit 5.1 g 50°iiigem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Reaktion des Natriumhydrids am Rückfluß erhitzt. 9.6 g 2-Chlor-älhanol werden anschließend zugegeben und das Gemisch 17 Stunden bei 120 C unter Rühren erhitzt. Das Dimethylformamid wird hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Anwesenheit verdünnter Schwefelsäure wasserdampfdestilliert. Die entstandene wäßrige Lösung wird mit einem Gemisch von 10.6 g 5-Nitrofurfurol in 100 Teilen Äthylalkohol umgesetzt.
Die erhaltene gelbe kristalline Substanz wird filtriert, aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Dimethylformamid umkristullisierl und bei 100 C im Vakuum getrocknet. Als Produkt erhält man 1 -(2'- Hydroxyäthyl)-4-(5"-nitro-2"-furfiirylidenamino)-1.2.4-triazolon-(5) vom Schmelzpunkt 158
• bis 160 C.
Beispiel 13
Unter Verwendung \on 3-ChIorpropanol an Stelle des 2-Chloräthanols wird, wie im Beispiel 12 beschrieben, vorgegangen, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen gleich sind.
Als Produkt erhält man l-(3'-Hydroxypropyl)-4-(5"-nitro-2"-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C.
Beispiel 14
Unter Verwendung von l-(3'-Hydroxypropyl)-4-(5"-nitro-2"-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) an Stelle von l-Hydroxymethyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) wird, wie im Beispiel beschrieben, vorgegangen, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen gleich sind.
Als Produkt erhält man l-(3'-Chlorpropyl)-4-(5"-nitro-2"-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) vom Schmelzpunkt 141 bis 143°C.
Beispiel 15
Die nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung kann auch durch Nitrierung von 4-(2'-Furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) mit einem Gemisch von konzentrierter Sälpetersäure und, als wasserbindendem Mittel, Essigsäureanhydrid erhalten werden, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches so kontrolliert wird, daß sie 15°C nicht überschreitet.
Als Produkt erhält man 4-(5'-Nitro-2'-furfurylidenamino)-l,2,4-triazolon-(5) vom Schmelzpunkt 216°C (Zersetzung).
Beispiel 16
Ein Gemisch von 5 g 4-Amino-l,2,4-triazolon-(5), 12,1 g 5-Nitrofurfurol-diacetat, 50 ml 1 n-Salzsäure und 80 ml Äthanol wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 15'C wird der erhaltene Niederschlag filtriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Als Produkt erhält man 4-(5'-Nitro-2'-furfurylidenamino)-l,2,4-triazolon-(5) vom Schmelzpunkt 216"C (Zersetzung).
Ein mit erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführter Vergleichsversuch zeigte, daß die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der gleichen Größenordnung wie die der aus der russischen Patentschrift 156162 bekannten Vergleichsverbindung 4-(5'-Nitro-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazol [Furazonal] liegt. Einige der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind sogar hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit der Vergleichsverbindung überlegen. Auch in bezug auf ihre akuten Toxizitäten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichsverbindung eine deutliche Überlegenheit. Besonders im Vergleich zur curativen Dosis sind die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen gering.
Versuchsbericht
A. Es wurde die antibakterielle Wirkung der folgenden Verbindungen untersucht und miteinander verglichen:
I l-Propionyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-amino)-1,2,4-triazolon-(5);
I a l-Hydroxymethyl-4-(5'-nitro-2'-furfuryliden-
amino)-1,2,4-triazolon-(5);
II l-n-Valeryl-4-(5'-nitro-2 -furfuryliden-amino)-1,2.4-triazolon-(5);
III I-ÄtJioxycarbonyl-4-(5'-nitro-2'-furfurylidenamino)-1.2.4-triazolon-(5);
IV l-(3'-Chlorpropyl)-4-(5"-nitro-2"-furfuryIiden-. amino)-l,2,4-triazolon-(5); V l-CrotonyM-iS'-nitro^'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5);
VI 4-(5-Nitro-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazol (Furazonal) (russische Patentschrift 156 162).
B. An Hand vom ausgeführten Standardtest (Bestimmung der 50%igen curativen Dosis [CD50] nach R e e d s, L. J. und H. M u e η c h (Am. J. ' Hyg. 27, 493 [1938]) kann die aiitibakterielle Wirksamkeit in vivo der obengenannten Verbindungen durch folgende Resultate in der Tabelle wiedergegeben werden.
Ver
bindungen		 Staphylokokkus aureus
in vivo (Maus)
CD50P-O. mg/kg, 4. Tag		 DL50
akute Toxizität
Maus p. 0. mg/kg
I .... 225 5000
Ia .... 41 2680
II .... 240 2980
III .... 400 5000
IV .... 400 5000
V .... 320 5000
VI .... 400 2400
D. Schlußfolgerung
Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbin-' düngen I, II, HI, IV und V liegt in der gleichen Größenordnung wie die der zu vergleichenden Verbindung VI (Furazonal). Die erfindungsgemäßen Verbindungen I, II und V sind hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit der Vergleichsverbindung VI sogar überlegen. Im bezug auf ihre akuten Toxizitäten jedoch zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen I, III, IV und V gegenüber der Vergleichsverbindung VI eine deutliche Überlegenheit. Besonders im Vergleich zur curativen Dosis sind die Toxizitäten der Verbindung I bis V gering.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-l,2,4-triazolon-(5) der allgemeinen Formel-
/CO-N—R
CH = N-N
= N
in der R ein Wasserstoffatom, eine durch eine Hydroxylgruppe oder durch ein Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine niedere Alkenoylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5-Nitro-furfurols der allgemeinen Formel I
809640/1695
in welcher R ein Wasserstoffatom, eine durch Hydroxyl oder durch ein Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgrüppe, eine niedere Alkenoylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) 5-Nitro-furfurol oder ein unter den Reaktionsbedingungen 5-Nitro-furfurol lieferndes, funktionelles Derivat davon mit einem substituierten 4-Aminotriazolon der allgemeinen Formel II
,CO —N —R
H,N — N
(Π)
= N
15
20
in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung unter Austritt eines Wassermoleküls kondensiert,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formell, in welcher R ein Wasserstorfatom bedeutet, durch Behandlung mit einem üblichen Acylierungsmittel in an sich bekannter Weise acyliert,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandlung mit wäßriger Formaldehydlösung oder einer unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd abgebenden Verbindung hydroxymethyliert,
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
,CO —Ν —Μ
= N-N
(V)
40
= N
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R-X
(IV)
in welcher X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, A eine Arylidengruppe, M ein Na-
trium-, Lithium- oder Kaliumatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die Arylidengruppe hydrolytisch abspaltet und die entstandene Aminoverbindung oder ein Salz einer solchen Verbindung mit 5-Nitro-furfurol oder einem unter den Reaktionsbedingungen 5-Nitrofurfurol liefernden, funktionellen Derivat davon unter Austritt eines Wassermoleküls kondensiert,
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R eine durch Hydroxyl substituierte niedere Alkylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einer zum Austausch der Hydroxylgruppe gegen Halogen geeigneten Verbindung reagieren läßt,
O eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem niederen Chlorkohlensäurealkylester unter Austritt eines Moleküls Chlorwasserstoff kondensiert,
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
,CO-N —R
LCH = N-N
= N (VI)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, durch Behandlung mit Salpetersäure in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung, der allgemeinen Formel I nitriert, h) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
O2N
CH=N-HN
,CO-N-H
NH2
(VII)
mit einem Orthomonocarbonsäureester der allgemeinen Formel III
H-C(ORi)3 (IH)
in welcher Ri eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet.
DEG44646A 1964-09-12 1965-09-10 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-1, 2, 4-triazolone-(5) und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1284426B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB37390/64A GB1060586A (en) 1964-09-12 1964-09-12 Nitrofurans

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1284426B true DE1284426B (de) 1968-12-05

Family

ID=10396105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEG44646A Pending DE1284426B (de) 1964-09-12 1965-09-10 4-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-1, 2, 4-triazolone-(5) und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3396163A (de)
AT (3) AT252229B (de)
BE (1) BE669474A (de)
CH (3) CH457471A (de)
DE (1) DE1284426B (de)
ES (1) ES317320A1 (de)
FR (1) FR4990M (de)
GB (1) GB1060586A (de)
NL (2) NL6511837A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3884910A (en) * 1972-11-30 1975-05-20 Shell Oil Co Triazolinones
WO2003020736A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Pharmacia Corporation Crystaline clindamycin free base
CN102993189B (zh) * 2011-09-15 2015-04-08 中国中化股份有限公司 一种含腙的三唑啉酮类化合物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU156162A1 (de) *

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3001992A (en) * 1961-09-26 S-niteo-z-fubftjewdene
BE671241A (de) * 1964-10-23

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU156162A1 (de) *

Also Published As

Publication number Publication date
FR4990M (de) 1967-04-10
CH462182A (de) 1968-09-15
GB1060586A (en) 1967-03-08
AT252230B (de) 1967-02-10
AT252228B (de) 1967-02-10
NL6511837A (de) 1966-03-14
CH457470A (de) 1968-06-15
US3396163A (en) 1968-08-06
AT252229B (de) 1967-02-10
BE669474A (de) 1966-03-10
CH457471A (de) 1968-06-15
ES317320A1 (es) 1966-04-16
NL126594C (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH648037A5 (de) Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit.
DE1284426B (de) 4-(5&#39;-Nitro-2&#39;-furfuryliden-amino)-1, 2, 4-triazolone-(5) und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1300117B (de) 5-Sulfonyl-1, 2-dithiol-3-one
DE2620777A1 (de) Neue derivate des 1-hydroxy-benzo-2,3, 1-diazaborins und verfahren zu deren herstellung
DE2005959A1 (de) 7-Nitro-8-hydroxychinolinester, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1223846B (de) Verfahren zur Herstellung von entzuendungs-hemmenden 1, 2, 3-Benzotriazin-4(3H)-onen
DE1906087A1 (de) Oxodihydrobenzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1258412B (de) Verfahren zur Herstellung von 5, 5-Bis-(p-hydroxyphenyl)-imidazolinonen-(4) und ihren Salzen
DE2167258C2 (de) s-Triazolyl-benzophenon-Derivate
DE1445494C3 (de) Eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl) vinyl eckige Klammer zu pyndin Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1287584B (de) Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten
DE1960026A1 (de) Neue Derivate des 3-Amino-1,2-benzisothiazols und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
AT230378B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen diquartären α,ω-Bis-[pyridyl-(4)-thio]-alkanen und -dialkyläthern
DE1620054C (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolindenvaten sowie diese Ver bindungen enthaltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1470047
DE2252323B2 (de) 3,6-Dialkyl-23-dihydro-2,9-dioxo-6H,9H-thiazolo [5,4-fJ chinolin-e-carbonyl- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bakterizide
AT236966B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatisch-heterocyclischen quaternären Ammoniumverbindungen
AT206899B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden
DE1470047C (de) Chinohndenvate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
AT239440B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure
DE2065157C3 (de) 7-Nitrochinoline. Ausscheidung aus: 2005959
DE1958238C (de) l-Oxy-S^-dibrom-ö-halogen-thiochromanone
AT244333B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten
AT203509B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden
AT247331B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäuresalzen von Mono- oder Diestern organischer Mono- oder Dicarbonsäuren und 8-Oxychinolinen
DE1224319B (de) Verfahren zur Herstellung des antibakteriell wirksamen 4-(p-Aminobenzolsulfonamido)-1-phenyl-1, 2, 3-triazols und seiner N-Nieder-alkanoylderivate