DE1171929A

DE1171929A - Verfahren zur Herstellung von D- und L-Morphinanderivaten

Info

Publication number: DE1171929A
Application number: DE1960S0071867
Authority: DE
Inventors: Ashiya-shi Hyogo Shin Maeda Amagasaki-shi Hyogo und Naoki Tsuji Takaishi-cho Osaka Yoshiro Sawa (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Filing date: 1960-12-29
Publication date: 1964-06-11

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 d

Deutsche Kl.: 12 ρ-14

Nummer: 1171 929

Aktenzeichen: S 71867 IVd/12 ρ

Anmeldetag: 29. Dezember 1960

Auslegetag: 11. Juni 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D- und L-Morphinanderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
D- und L-Morphinanderivaten

^-N-R₁

X--

in der R niedere Alkylgruppen, R₁ ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppen und R₂ und R₃ Wasserstoffatome, Hydroxy-, niedere Alkyl-, Alkoxy-, oder Äthylendioxygruppen bedeuten und der Ring C des Morphinangerüstes ungesättigt sein kann, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man Morphinanderivate der allgemeinen Formel

Anmelder:

Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Wittek, Patentanwalt,

Heidelberg-Schlierbach, Im Grund 20

Als Erfinder benannt:
Yoshiro Sawa, Ashiya-shi, Hyogo,
Shin Maeda, Amagasaki-shi, Hyogo,
Naoki Tsuji, Takaishi-cho, Osaka (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 29. Dezember 1959 (41 351

und 41 352)

RO

HO—U

-N-R₁

in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und außerdem die Cyangruppe darstellen kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R₄X

in der R₄ gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Chinolylreste und X Halogenatome bedeutet, in Gegenwart von basischen Lösungsmitteln und Kupferpulver bei Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Chlorwasserstoffsäure undamalgamiertem Zink behandelt und die erhaltenen Äther der 4-Hydroxymorphinanderivate mit Alkali- oder Erdalkalimetallen in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen von —33 bis -7O⁰C umsetzt.

Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln geeignet und können auch selbst als Sedativa, Analgetica sowie hustenreizmildernde Mittel Verwendung finden.

Es sind bereits viele Verbindungen hergestellt worden, deren Struktur eng mit der des Morphiums verwandt ist und die sedative und analgetische Eigenschaften besitzen, jedoch keine krankhafte Gewöhnung und keine depressive Manie hervorrufen. Unter diesen Verbindungen befinden sich viele, die keine Substituenten in der 4-Stellung des Morphinangerüstes aufweisen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können aus den in der Natur vorkommenden Morphinanalkaloiden, z. B. Thebainderivaten, derartig wirksame, in 4-Stellung unsubstituierte Morphinanderivate erhalten werden.

Bei der Umsetzung des Morphinanderivates mit einem Arylhalogenid können als basische Lösungsmittel Pyridin oder ähnliche Basen oder Lösungsmittel, die eine anorganische Base enthalten, vorzugsweise Pyridin mit einem Gehalt an Alkalicarbonat, verwendet werden.

Beispiele für die verwendeten Arylhalogenide sind Phenylhalogenide, Methylphenylhalogenide, Methoxyphenylhalogenide, Naphthylhalogenide, Pyridylhalogenide, Chinolylhalogenide usw., Chloride, Bromide und Jodide.

409 599/31&

Die Reduktion wird mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Lithium. Natrium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen von —33 bis -7O⁰C, vorzugsweise bei etwa —50°C, durchgeführt. In dem flüssigen Ammoniak können gegebenenfalls geeignete nichtpolare Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan. Tetrahydrofuran oder Toluol, als Lösungshilfsmittel anwesend sein.

Zur Abspaltung von Substituenten des Ringes C des Morphinangerüstes kann der Äther des 4-Hydroxymorphinanderivates mit Chlorwasserstoffsäure und amalgamiertem Zink behandelt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen in weiteren Einzelheiten die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

a) 47,01 g von L-3,6-Dimethoxy-4-oxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan (Dihydro-thebain-Φ), das aus dem Thebain nach der von K. W. B e η 11 e y und Mitarbeitern in The Journal of the Chemical Society, 1952, S. 958 bis 966, beschriebenen Methode hergestellt worden ist, wird in 240 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden 31,10 g Kaliumcarbonat, 4,7 g Kupfer in Pulverform und 47,1 g Brombenzol hinzugefügt und das Gemisch während 15 Stunden bei 150 bis 155°C unter Rückfluß gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion werden die anorganischen Substanzen durch Filtrieren entfernt und wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach der Zugabe von wenig Wasser zu diesem Rückstand wird das Gemisch zur Entfernung von flüchtigen Substanzen nochmals destilliert. Hiernach wird der Rückstand mit Benzol extrahiert und chromatographisch auf Tonerde gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol erhält man 36,12 g L-3,6-Dimethoxy-4 - phenoxy - N - methyl - 5,8 - didehydro - morphinan in einer 61,8%igen Ausbeute; F. = 137⁰C. [oc]i° = +34,1^c (0,973% in Äthanol). Pikrat: F. = 187 bis 188⁰C (Zersetzung).

b) Ein Stück Natrium wird zu 600 ml flüssigem Ammoniak gegeben, und es wird auf —50 bis —60° C gekühlt. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch von 15 g L-3,6-Dimethoxy-4-phenoxy-N-methyl-5,8-didehydromorphinan und 150 ml wasserfreiem Toluol langsam, während etwa 50 Minuten, zugetropft. Während der tropfenweisen Zugabe wird das Natrium nach und nach zersetzt. In Gegenwart eines Überschusses an Natrium wird das Gemisch während einer Stunde gerührt, wonach das zurückgebliebene Natrium durch Zugabe von Ammoniumchlorid zersetzt wird. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit Toluol nach dem Hinzufügen von ein wenig Wasser extrahiert und die Extrakte mit In-NaOH gewaschen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch auf Tonerde gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 10,31 g L-S^-Dimethoxy-N-methyl-S^-didehydro-morphinan in 90%iger Ausbeute; F. = 85 bis 87° C. [%YJ = -24,9° (2% in Äthanol).

Beispiel 2

Gemäß der im Beispiel 1 unter a) angegebenen Arbeitsweise wird L-3,6-Dimethyl-4-phenoxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan hergestellt.

Ein Stück Lithium wird in 100 ml flüssiges Ammoniak gegeben und die Lösung auf —50 bis —55° C gekühlt. Zu der Lösung wird ein Gemisch von 2,0 g L^^-Dimethoxy^-phenoxy-N-rnethyl-S.S-didehydromorphinan und 20 ml wasserfreiem Toluol langsam, während etwa 20 Minuten, hinzugetropft. Während der tropfenweisen Zugabe wird das Lithium nach und nach entfernt. In Gegenwart eines Überschusses an Lithium wird das Gemisch während einer Stunde gerührt. Das unverbrauchte Lithium wird danach durch das Zufügen von Ammoniumchlorid zersetzt.

ίο Der Lithiumverbrauch beträgt 0,25 g. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit Benzol nach der Zugabe von wenig Wasser extrahiert. Die Benzollösung wird chromatographisch auf Tonerde gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 1,23 g L-S.o-Dimethoxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan mit F. = 86 bis 87° C.

Beispiel 3

Ein Stück Calcium wird zu 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben, und es wird auf — 55^c C gekühlt. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch von 2,0 g L-3,6-Dimethoxy^-phenoxy-N-methyl-S^-didehydro-morphi- nan und 20 ml wasserfreiem Toluol langsam hinzugetropft. Während der tropfenweisen Zugabe wird Calcium nach und nach zersetzt. In Gegenwart eines Überschusses von Calcium wird das Gemisch während einer Stunde gerührt und der Rest des Calciums durch die Zugabe von Ammoniumchlorid zersetzt. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit Benzol nach der Zugabe von wenig Wasser extrahiert. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 1,23 g L-3,6-Dimethoxy-N-methyl-5,8-didehydromorphinan; F. = 86 bis 87⁰C.

Beispiel 4

a) Eine Mischung aus 12,52 g L-3,6-Dimethoxy-4-oxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan, 8,88 g 4-Nitro-l-brombenzol. 6,0 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Kupfer in Pulverform und 40 ml Pyridin wird während 10 Stunden bei 150C unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 9,9 g L-3,6-Dimethoxy-4-(4-nitro-phenoxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan mit F. = 97 bis 108⁰C (nach dem Umkristallisieren aus Äther), [λ]!? - -17,7° (0,990% in Äthanol).

b) 1,50g L-3,6-Dimethoxy-4-(4-nitro-phenoxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan werden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 80 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei —55 bis —60°C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,177 g L-S^-Dimethoxy-N-methyl-S.S-didehydro-morphinan, welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 5

a) Eine Mischung aus 12,55 g L-3,6-Dimethoxy-4-oxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan, 7,53 g 4-Bromtoluol, 6,2 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Kupfer in Pulverform und 40 ml Pyridin wird während 15 Stunden bei 15O⁰C unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt; man erhält 8,47 g L-3,6-Dimethoxy-4-(4-methyl-phenoxy)- N -methyl -5,8-didehydro-mor-

phinan; F. = 159 bis 160⁰C (nach dem Umkristallisieren aus 99%igem Äthanol). [rx]f = +36,4° (1,094% in Äthanol).

b) 1,00 g L-3,6-Dimethoxy-4-(4-methyl-phenoxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan wird in 20 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei —50 bis -55⁰C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,75 g L-3,6-Diwasserfreiem Toluol gelöst und in 70 ml flüssigem Ammoniak bei —50 bis —55°C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,58 g L-S.o-Dimethoxy-N-methyl-S^-didehydro-morphinan, welches mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 9 a) Eine Mischung aus 12,52 g

L-3,6-Dimethoxy-

methoxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan, das mit io 4-oxy-N-methyl-5,8-didehydlΌ-rnorphinan, 9,16 g dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. 4-Bromchinolin, 6,2 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Kupfer

_ . . . , in Pulverform und 40 ml Pyridin wird während

^ö ^e * ^{s p} ' ^e ^{l b} 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Auf-

a) Eine Mischung aus 12,52 g L-3,6-Dimethoxy- arbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. 4-oxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan, 8,32 g 15 Man erhält 5,6 g L-3,6-Dimethoxy-4-(4-chinolyloxy)-4-Bromanisol, 6,2 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Kupfer in N-methyl-5,8-didehydro-rnorphinan. Der Schmelz-Pulverform und 40 ml Pyridin wird während 15 Stun- punkt des Dimethiodids beträgt 226 bis 227 ⁰C (unter den bei 15O⁰C unter Rückfluß erhitzt. Das Aufarbeiten Zersetzung). [«]!? = -12,5° (0,624% in H₂O).
erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält b) Das L-3,6-Dimethoxy-4-(4-chinoryloxy)-N-me-

6,18 g L - 3,6 - Dimethoxy - 4 - (4 - methoxy - phenoxy) - 20 thyl-5,8-didehydro-morphinan wird in 30 ml wasser-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan; F. = 128 bis freiem Toluol gelöst und in 100 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei —55 bis — 60°C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Es werden 0,51 g L-3,6-Dioxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan werden in 25 methoxy-N-methyl-S^-didehydro-morphinan erhalten.

17 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 80 ml . .

Beispiel

aus

Äther).

129 ⁰C (nach dem Umkristallisieren [α]*» = +27,1° (1,019% in Äthanol), b) 0,954 g L-3,6-Dimethoxy-4-(4-methoxy-phen-10

flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei

—55 bis —60°C reduziert. Das weitere Aufarbeiten a) Eine Mischung aus 1,0 g L-3,6-Dimethoxy-4-oxy-

erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1; es werden N-methyl-5-dehydro-morphinan (Dihydro-thebainon-

0,72 g L-3,6-Dimethoxy-N-methyl-5,8-didehydro- 30 enol-methyl-äther), 1,0g Brombenzol, 1,0g Kalium-

morphinan erhalten, welches mit dem im Beispiel 1 carbonat, 1,0 g Kupfer in Pulverform und 40 ml erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 7 a) Eine Mischung aus 12,52 g [oc]% = -55,4°

L-3,6-Dimethoxy-

4 - oxy - N - methyl - 5,8 - didehydro - morphinan, 9,1 g 2-Bromnaphthalin, 6,2 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Kupfer in Pulverform und 40 ml Pyridin wird während 15 Stunden bei 150°C unter Rückfluß erhitzt. Das

weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im 40 5-dehydro-morphinan wird in 400 ml flüssigem Am-Beispiel 1. Man erhält 9,64 g ι-3,6-Dimethoxy- moniak, welches Natrium enthält, bei—50 bis—60°C

Pyridin wird während 15 Stunden bei 115 bis 12O⁰C unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,30 g L-3,6-Dimethoxy-4-phenoxy-N-methyl-5-dehydromorphinan; F. = 106 bis 107⁰C (nach dem Umkristallisieren aus Petroläther). (2,069% in Äthanol),
b) 1,0 g L-3,6-Dimethoxy-4-phenoxy-N-methyl-

4-(2-naphthyloxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan; F. = 204 bis 205,5° C (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat). [α]|⁹ = +28,0° (1,05% in Chloroform).

b) 1,00 g L - 3,6 - Dimethoxy - 4 - (2 - naphthyloxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan wird in 30 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 100 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei —55 bis —6O⁰C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,48 g L-3,6-Dimethoxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan, welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,699 g L-3,6-Dimethoxy - N - methyl - 5 - dehydro - morphinan mit F. = 103,5 bis 104,5⁰C (umkristallisiert aus Petroläther). [!x]l° = -70,5° (1,039% in Äthanol).

identisch ist.

Beispiel 8

a) Eine Mischung aus 12,52 g L-3,6-Dimethoxy-4 - oxy - N - methyl - 5,8 - didehydro - morphinan, 7,0 g 2-Brompyridin, 6,2 g Kaliumcarbonat, 1,3 g Kupfer in Pulverform und 40 ml Pyridin wird während 15 Stunden bei 15O⁰C unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 6,63 g L-3,6-Dimethoxy-4-(2-pyridyloxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan; F. == 153 bis 154⁰C (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat). [«]» = +14,7° (1,066% in Äthanol).

b) 1,00 g L - 3,6 - Dimethoxy - 4 - (2 - pyridyloxy)-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan wird in 15 ml

Beispiel 11

a) 3,0 g L-3,6-Dimethoxy-4-phenoxy-N-methyl-5,8-didehydro-morphinan werden zu 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wird kräftig unter Erwärmen auf einem Wasserbad gerührt. Zu diesem Gemisch fügt man die Hälfte von amalgamiertem Zink, das aus 20 g Zink hergestellt worden ist, allmählich innerhalb von einer Stunde zu. Nach der Zugabe von 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird das Gemisch während einer Stunde gerührt. Danach wird die andere Hälfte des amalgamierten Zinks hinzugefügt und das Gemisch während weiterer 3 Stunden unter der Zugabe von 5 Portionen von je 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Das rohe Produkt wird chromatographisch auf Tonerde gereinigt und liefert 1,24 g

L-S-Methoxy-^phenoxy-N-methyl-morphinan; F. = 92 bis 93⁰C. [x]% = -6,7° (2% in Äthanol).

b) 2,34 g L-S-Methoxy^-phenoxy-N-methyl-morphinan werden in 10 ml wasserfreiem Äther gelöst und nach der Zugabe von Natrium in 100 ml flüssigem Ammoniak bei —55 bis -6O⁰C reduziert. Das weitere Aufarbeiten wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält 1,702 g L-3-Methoxy-N-methyl-morphinan; F. = 106 bis 108° C. [*]? = -45,9° (2% in Äthanol).

Beispiel 12

a) Eine Mischung aus 5,74 g D-3-Methoxy-4-oxy-N-methyl-morphinan, 6,28 g Brombenzol, 3,14 g Kaliumcarbonat, 1,0 g Kupfer in Pulverform und 40 ml Pyridin wird während 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt wie im Beispiel 1. Man erhält 3,76 g D-3-Methoxy-4-phenoxy-N-methyl-morphinan; F. = 94°C. Pikrat: F. = 215 bis 216°C.

b) 0,97 g D-S-Methoxy^-phenoxy-N-methyl-morphinan werden in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst und in 500 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei —55 bis — 6O⁰C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,688 g D-3-Methoxy-N-methylmorphinan; F. = 109 bis 111°C (umkristallisiert aus Äther). [*]f = +48,1° (0,915% in Äthanol). 0,3 g Kupfer in Pulverform und 30 ml Pyridin wird während 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 1,7 g D-3-Methoxy-4-phenoxy-morphinan in Form einer öligen Substanz. Hydrobromid: F. = 105° C (umkristallisiert aus Wasser).

b) 0,7 g D-3-Methoxy-4-phenoxy-morphinan werden in 14 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 80 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, reduziert. Das Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,53 g D-3-Methoxy-morphinan in Form einer öligen Substanz. Hydrobromid: F. = 285° C (umkristallisiert aus Wasser), [«]£ = +11,5° (1,203% in Äthanol).

B ei s pi el 13

a) Eine Mischung aus 2 g L-3-Methoxy-4-oxy-6*-oxy-N-methyl-morphinan, 3,1 g Brombenzol, 1,8 g Kaliumcarbonat, 0,2 g Kupfer in Pulverform und 20 ml Pyridin wird während 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 1,72 g L-3-Methoxy-4-phenoxy-6a-oxy-N-methyl-morphinan als ölige Substanz. Hydroiodid: F. = 237 bis 238°C.

b) 0,95 g L-3-Methoxy-4-phenoxy-6a-oxy-N-me-

Beispiel 16

a) Eine Mischung aus 2 g D-3-Methoxy-4-oxy-N-cyano-morphinan, 3 g Brombenzol, 1,8 g Kaliumcarbonat, 0,3 g Kupfer in Pulverform und 30 ml Pyridin wird während 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Es werden 1,5 g D-3-Methoxy-4-phenoxy-N-cyano-morphinan in Form einer öligen Substanz erhalten, die eine starke, der Cyanogruppe zugeschriebene Absorptionsbande bei 2220 cm~^x aufweist.

b) 0,5 g D^-Methoxy^-phenoxy-N-cyano-morphinan werden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 50 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei —50° C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,227 g D-3-Methoxy-morphinan, da die N-ständige Cyanogruppe gleichzeitig abgespalten worden ist.

Beispiel 17

a) Eine Mischung aus 1 g D-3-Methoxy-4-oxy-N-äthyl-morphinan, 1,5g Brombenzol, Ig Kaliumcarbonat, 0,1 g Kupfer in Pulverform und 2OmI Pyridin wird während 10 Stunden unter Rückfluß

thyl-morphinan werden in 10 ml wasserfreiem Toluol 40 erhitzt. Das Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise

gelöst und mit 100 ml flüssigem Ammoniak, das Natrium enthält, reduziert. Das Aufarbeiten geschieht in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,57 g L-3-Methoxy-6«-oxy-N-methyl-morphinen; F. = 134 bis 135⁰C (umkristallisiert aus Äther). [«]« = -31,3° (2,049% in Äthanol).

Beispiel 14

a) Eine Mischung aus 2 g D-3-Äthoxy-4-oxy-N-methyl-morphinan, 3 g Brombenzol, 1,8 g Kaliumcarbonat, 0,3 g Kupfer in Pulverform und 30 ml Pyridin wird während 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten geschieht in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 1,9 g D-3-Äthoxy-4-phenoxy-N-methyl-morphinan als farblose ölige Substanz. Phosphat: F. = 234 bis 235⁰C (umkristallisiert aus Wasser). [«]» = + 8,4° (1,090% in Äthanol).

b) 0.42 g D-S-Äthoxy^-phenoxy-N-methyl-morphinan werden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 50 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, bei —40 bis —50°C reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,30 g D-3-Äthoxy-N-methyl-morphinan als ölige Substanz. Phosphat: F. = 227 bis 228°C.

Beispiel 15

a) Eine Mischung aus 2 g D-3-Methoxy-4-oxymorphinan, 3,2 g Brombenzol, 2 g Kaliumcarbonat, wie im Beispiel 1. Es werden 0,7 g D-3-Methoxy-4-phenoxy-N-äthyl-morphinan in Form einer öligen Substanz erhalten. Hydrobromid: F. = 257 bis 260⁰C, unter Zersetzung (umkristallisiert aus Wasser). [oc[% = +32,6° (1,140% in Äthanol).

b) 1,07 g D-S-Methoxy^-phenoxy-N-äthyl-morphinan werden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,76 g D-3-Methoxy-N-äthyl-morphinan in Form einer öligen Substanz. Hydrobromid: F. == 225 bis 227°C (umkristallisiert aus Wasser). [«]£ = +66,8° (1,175% in H₂O).

Beispiel 18

a) Eine Mischung aus 2,3 g D-3-Methoxy-4-oxy-N-phenethyl-morphinan, 3 g Brombenzol, 1,8 g Kaliumcarbonat, 0,3 g Kupfer in Pulverform und 40 ml Pyridin wird während 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 1,9 g D-3-Methoxy-4-phenoxy-N-phenethyl-morphinan; F. = 140 bis 142° C (umkristallisiert aus Äthanol). [x\*§ = —85,6° (0,548% in Äthanol).

b) 0,727g D-3-Methoxy-4-phenoxy-N-phenethylmorphinan werden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 60 ml flüssigem Ammoniak, welches Natrium enthält, reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in

analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,58 g D-3-Methoxy-N-phenethyl-morphinan in Form einer öligen Substanz. Oxalat: F. = 204 bis 205⁰C, unter Zersetzung (umkristallisiert aus Wasser).

Beispiel 19

a) Eine Mischung aus 1,3 g D-3-Methoxy-4-oxy-N-phenacetyl-morphinan, 1,5 g Brombenzol, 0,9 g Kaliumcarbonat, 0,2 g Kupfer in Pulverform und 20 ml Pyridin wird während 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 1. Man erhält 0,9 g D-3-Methoxy-4-phenoxy-N-phenacetyl-morphinan als ölige Substanz, die eine starke, derCarbonylgruppe zugeschriebene Absorptionsbande bei 1630Cm^-1 aufweist.

b) 0,439 g D-S-Methoxy^-phenoxy-N-phenacetylmorphinan werden in 15 ml wasserfreiem Toluol gelöst und in 50 ml flüssigem Ammoniak, das Natrium enthält, reduziert. Das weitere Aufarbeiten erfolgt in analoger Weise zu Beispiel 1. Man erhält 0,317 g D - 3 - Methoxy - N - phenacetyl - morphinan als ölige Substanz.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von D- und L-Morphinanderivaten der allgemeinen Formel

RO

-N-R₁

35

10

atom, Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppen und R₂ und R₃ Wasserstoffatome, Hydroxy-, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Äthylendioxygruppen bedeuten und der Ring C des Morphinangerüstes ungesättigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Morphinanderivate der allgemeinen Formel

RO-

HO

in der R niedere Alkylgruppen, R₁ ein Wasserstoff-

40 in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und außerdem die Cyangruppe darstellen kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R₄X

in der R₄ gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Chinolylreste und X Halogenatome bedeutet, in Gegenwart von basischen Lösungsmitteln und Kupferpulver bei Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Chlorwasserstoffsäure und amalgamiertem Zink behandelt und die erhaltenen Äther der 4-Hydroxymorphinanderivate mit Alkali- oder Erdalkalimetallen in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen von —33 bis —70⁰C umsetzt.

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