DE1123437B

DE1123437B - Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelformen

Info

Publication number: DE1123437B
Application number: DER19604A
Authority: DE
Inventors: Charles Louis Levesque
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1955-09-09
Filing date: 1956-09-08
Publication date: 1962-02-08
Also published as: GB833458A; FR1207404A; BE575343A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelformen für orale Applikationen unter Verwendung von Kunstharzen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse, wodurch Reizwirkungen der Wirkstoffe auf den Magen weitgehend vermieden und eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hinweg sicher gewährleistet wird. Bislang hat man diese Probleme in der Weise gelöst, daß man die Wirkstoffe mit mehr oder weniger schwerlöslichen Überzügen versah. Eine Gruppe dieser Überzüge bilden die enteralen Überzüge, die gegenüber den sauren Magensekreten widerstandsfähig sind und sich erst in den alkalischen Darmsekreten lösen, um z. B. säureempfindliche Wirkstoffe gegen die Magensekrete oder den Magen gegen Wirkstoffe mit Reizwirkung auf die Magenschleimhaut zu schützen (vgl. schweizerische Patentschrift 283 585).

Eine andere Gruppe bilden die Überzüge, die erst nach einer längeren Zeit von den gastro-intestinalen Flüssigkeiten zerstört werden und mit denen eine Depotwirkung des eingeschlossenen Wirkstoffs erzielt werden soll.

Um eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hinweg zu erreichen, wurden nach einer weiteren Variante die Wirkstoffe mit Überzügen verschiedener Dicke oder Löslichkeit versehen. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgte in allen diesen Fällen dadurch, daß die Überzüge unter der Einwirkung der gastro-intestinalen Flüssigkeiten zerstört wurden oder zumindest platzten, in dem sie abgebaut oder zum Quellen gebracht wurden. Infolgedessen konnten für die Herstellung derartiger Überzüge nur solche Kunstharze oder Kunstharzmischungen verwendet werden, die in den gastro-intestinalen Flüssigkeiten das notwendige Lösungs- und/oder Quellvermögen zeigten.

Es wurde jedoch die Beobachtung gemacht, daß insbesondere mit Überzügen, mit denen eine Depotwirkung des Wirkstoffs erzielt werden soll, nicht immer der gewünschte Effekt gewährleistet werden kann, weil die Überzüge auf eine durchschnittliche Zusammensetzung der gastro-intestinalen Flüssigkeiten abgestimmt sind und bei längerer Verweilzeit im Magen-Darm-Trakt die individuellen Unterschiedlichkeiten in den gastro-intestinalen Flüssigkeiten stärker zur Auswirkung kommen, so daß im ungünstigsten Fall der Überzug vorzeitig platzt und damit der Wirkstoff vorzeitig freigesetzt wird. Es wurde gefunden, daß man diese Schwierigkeiten bei den Arzneimittelformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe dadurch sicher umgehen kann, daß man als Kunst-Verfahren zur Herstellung
von Arzneimittelformen

Anmelder:

Rohm & Haas Company,
Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. G. W. Lotterhos

und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Lichtensteinstr. 3

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 9. September 1955 (Nr. 533 504)

Charles Louis Levesque, Philadelphia, Pa.

(V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

harze solche Polymersubstanzen verwendet, die im Gegensatz zu den für die verschiedenen Überzugstypen benutzten Kunstharzen den gastrointestinalen Flüssigkeiten gegenüber resistent sind, darin nicht quellen, aber für diese Flüssigkeiten permeabel sind und aus diesen Polymersubstanzen mit den Wirkstoffen einen festen Körper bildet, der den Wirkstoff in gleichmäßiger Verteilung enthält, der dann zerkleinert und eventuell in bekannter Weise zu Arzneimittelformen, wie Tabletten usw. verarbeitet wird.

Als Wirkstoffe können Verbindungen oder Kombinationen von Verbindungen, die sich in wäßrigen Flüssigkeiten zumindest in gewissem Ausmaß lösen, verwendet werden, jedoch solchen, die sich in Wasser schnell lösen, wird der Vorzug gegeben. Einige Beispiele hierfür sind Methamphetaminsalze, p-Aminobenzoesäure, Ephedrin, Mannit, Amphetamin, Erythromycin, Penicillin, Atropin, Theophyllin, Sexualhormone, Hydantoine, Vitamin B und C und/oder Toluidin-blau 0. Als Polymersubstanz eignen sich für das Verfahren der Erfindung alle Polymere, die den gastro-intestinalen Flüssigkeiten gegenüber resistent

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und permeabel sind, jedoch in ihnen nicht quellen ander, die Diffusions- und Auslaugegeschwindigkeit und bei den bei der Lagerung auftretenden Tempe- des Wirkstoffs in einfacher Weise zu regeln und auf die raturen weder sintern noch zu einem Block zusammen- vorhandenen Voraussetzungen einzustellen,
schmelzen. Die Polymersubstanzen können gummi- Eine weitere Möglichkeit zur Durchführung des beartiger Natur sein, jedoch den harten Polymeren, d. h. 5 anspruchten Verfahrens besteht darin, daß man den denen, die bei gewöhnlicher Temperatur in glasigem Wirkstoff in einem oder mehreren flüssigen Mono- oder kristallinem Zustand vorliegen, wird wegen der meren dispergiert, die erhaltene Masse zu einem festen leichteren Verarbeitung der Vorzug gegeben. Körper polymerisiert und auf die gewünschte Form

Einige Beispiele aus der großen Anzahl von Poly- und Größe zerkleinert. Nach einer Variante können

meren und Mischpolymeren, die dieser Forderung i° dem flüssigen Monomer bzw. der flüssigen Monomer-

entsprechen und gemäß Erfindung Verwendung finden mischung polyfunktionelle Monomere zugefügt wer-

können, sind für Polymere, die in kristallinem Zustand den, die befähigt sind, bei dem Polymerisationsvorgang

vorliegen: Polyäthylen, für Polymere, die in amorphem Querverbindungen zu bilden, die die Polymersubstanz

Zustand vorliegen, tert. Butylacrylat, verschiedene in den meisten Lösungsmitteln unlöslich machen. Bei

Methacrylsäureester, wie z. B. der Methyl-, Äthyl-, 15 Anwendung dieser Verfahrenstechnik können als

Isopropyl- und der Isobutylester, Mischpolymere von Monomere auch solche, die gewöhnlich sehr hydro-

Acrylsäurenitril und Methacrylsäurenitril, Misch- phile Polymere bilden, wie die Acrylsäure, verwendet

polymere von Styrol und Methylstyrol sowie Poly- werden,

vinylchlorid und dessen Mischpolymere. Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann ein

Die gemäß Erfindung angewendeten Polymer- 20 Wirkstoff selbst begrenzter Wasserlöslichkeit nach dem

substanzen sollen für die gastro-intestinalen Flüssig- Vermählen in einer Latex- oder wäßrigen Suspension

keiten zumindest bis zu einem solchen Ausmaß der Polymersubstanz suspendiert bzw. gelöst werden,

permeabel sein, daß der größte Teil des Wirkstoffs, die Latex bzw. Polymersubstanzsuspension oder

den die Polymersubstanz in gleichmäßiger Verteilung Lösung zu einer festen Krume koaguliert und aus der

enthält, innerhalb der normalen Verweilzeit der 25 erhaltenen Krume gegebenenfalls die gewünschte

Arzneimittelform im menschlichen Körper ausge- Teilchengröße herausgesiebt werden,

schieden wird. Man kann aber auch die Latexsuspension oder die

Es soll darauf hingewiesen werden, daß auch Poly- wäßrige Suspension der Polymersubstanz, die den mersubstanzen, die wie das Polyäthylen eine relativ gewünschten Wirkstoff in Suspension oder Lösung geringe Wasserpermeabilität aufweisen, befriedigende 30 erhält, sprühtrocknen oder in einer Trommel trocknen, Ergebnisse liefern. Durch Zusatz von Natriumchlorid das erhaltene Produkt vermählen und gegebenenfalls oder anderen wasserlösliche Elektrolyte bildenden aus ihm die gewünschte Korngröße heraussieben.
Substanzen kann die Permeabilität der Polymer- Eine weitere Variante besteht darin, die Polymersubstanz erhöht werden. substanz in einem Lösungsmittel zu lösen, den Wirk-

Die Polymersubstanzen können auf dem Wege der 35 stoff in dieser Lösung zu dispergieren oder zu lösen, Massen-, Lösungs-, Suspensions- oder Emulsions- die erhaltene Suspension oder Lösung zu einem Film polymerisation hergestellt werden. Bei Anwendung der zu vergießen, dann zu vermählen und aus dem erletztgenannten Methode kann die Polymersubstanz haltenen Mahlgut die gewünschte Korngröße herauszu festen Teilchen koaguliert werden, die mit einem zusieben.

Wirkstoff schnell vermischt oder denen der Wirkstoff 40 Die Wirkstoffmenge, die in der Polymersubstanz

vor der Koagulation zugemischt wird, was weiter unten gleichmäßig verteilt wird, kann auch nach Wunsch

beschrieben ist. innerhalb des Mengenbereiches, bei dem gerade noch

Bei den Polymerisationsverfahren hat es sich in eine pharmakologische Wirkung erzielt wird, bis zu einzelnen Fällen als zweckmäßig erwiesen, eventuell der Menge, bei welcher der Wirkstoff beginnt, die vorhandene Verunreinigungen in einer oder mehreren 45 charakteristischen Eigenschaften der Polymersubstanz Stufen in bekannter Weise zu entfernen. Dies betrifft zu beeinflussen, variiert werden.
z. B. Inhibitoren, restliche Monomere oder sonstige Die Konzentration des Wirkstoffs in der Polymer-Substanzen, mit denen Polymerisationen eingeleitet substanz stellt einen weiteren Faktor dar, mit welchem werden. neben der Wasserpermeabilität der Polymersubstanz

Das Verfahren der Erfindung kann in verschiedener 50 und der Teilchengröße die Wirkstoffabgabe geregelt

Weise durchgeführt werden. Eine Möglichkeit besteht werden kann.

darin, die pulverförmige Polymersubstanz mit kristal- Die gemäß Erfindung erhaltenen, den Wirkstoff in linem oder körnigem Wirkstoff gründlich zu ver- gleichmäßiger Verteilung enthaltenden Polymerkörper mischen und dann einer Hitze- und Druckbehandlung können nach Zerkleinerung auf die gewünschte Teilzu unterwerfen, wobei die Polymersubstanz in einen 55 chengröße in ein Trägermaterial für pharmazeutische festen Körper bzw. eine feste Masse übergeführt wird, Präparate eingemischt, eingearbeitet oder damit verdie den Wirkstoff in Dispersion enthält. Die erhaltene bunden werden. Die Polymer-Wirkstoff-Teilchen feste Dispersion wird dann durch Mahlen, Schneiden können in üblicher Weise mit Tablettierungshilfsoder in sonst irgendeiner Weise zu Teilchen der ge- mitteln z. B. zu Tabletten verarbeitet werden,
wünschten Größe zerkleinert. 60 Hierbei muß jedoch darauf geachtet werden, daß

Die Teilchengröße ist für die Depotwirkung der unter den Verarbeitungsbedingungen keine Verändegemäß Erfindung erhaltenen Arzneimittelformen von rung der Teilchengrößen, etwa durch Zusammengroßer Bedeutung, da die Geschwindigkeit, mit der der schmelzen oder Zusammenbacken, eintritt. Zu diesem Wirkstoff aus der festen Polymersubstanz ausgelaugt Zweck können noch Tablettierungshilfsmittel und wird, bei kleinen Teilchen schneller vor sich geht als 65 Gleitmittel verwendet werden. Mit den Teilchen bei großen. Dies ermöglicht es, durch Verwendung können auch die in der pharmazeutischen Industrie von Teilchen verschiedener Größe und Variation des üblichen Kapseln gefüllt werden. Sie können aber Verhältnisses der einzelnen Teilchengrößen unterein- auch in trockner Form verpackt werden und kurz vor

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der Einnahme in Wasser oder irgendeiner anderen die Teilchen, die den Wirkstoff in der Polymersubstanz

geeigneten Flüssigkeit suspendiert werden. enthalten, und die Gleitmittel miteinander und ver-

Mit den folgenden Beispielen sollen die Verfahren preßt sie zu Tabletten, der Erfindung sowie die Eigenschaften der gemäß

Erfindung erhaltenen Produkte beschrieben werden. 5 Beispiel 3

. 75 mg einer festen Dispersion, die aus Polyäthylen-Beis pieI 1 teilchen besteht, in welchen 20 Gewichtsprozent MeIh-Etwa 50 Gewichtsteile p-Aminobenzoesäure und amphetamin dispergiert ist, wird in eine kleine, für die 50 Gewichtsteile Polyäthylen werden gründlich mit- orale Applikation geeignete Hartgelatinekapsel geeinander vermischt und die Mischung zu Folien von i° geben.

einer Dicke zwischen etwa 0,9 und 1,9 mm verpreßt, Beispiel 4 indem man sie in Lagen bei etwa 104 bis 126 ⁰C und

bei einem durchschnittlichen Druck zwischen etwa Eine Mischung, die 10% Methamphetamin und

14,06 und 42,18 kg/cm² preßt. Eine Probe von 1,9 mm 90°/₀ granuliertes Polyäthylen enthält, wird in einer

Dicke wurde in Stücken von 1 cm Länge und etwa 15 Kugelmühle vermählen und getrocknet. Die Mischung

0,2 mm Breite geschnitten. Eine andere Probe von wird unter Druck auf einer 6 · 6-Carver-Presse

etwa 1,9 mm Dicke wurde in Stücke von 1 cm Länge (703,1 kg/cm² auf 25,4 bis 6,3 mm Preßkolben bei

und etwa 0,5 mm Breite geschnitten. 13O⁰C für 2 Minuten) zu Folien verschiedener Dicke

Untersuchungen der Ausscheidungen von Menschen, von 127 mm² verformt. Ähnliche Proben wurden in

die die beschriebene, etwa 0,2 mm breite Arzneimittel- 2° derselben Weise unter Verwendung von 2O°/o Meth-

form eingenommen hatten, zeigten, daß die Zeit, die amphetamin mit 80% Polyäthylen und 40% Meth-

benötigt wurde, um 50% der mit der Arzneimittelform amphetamin mit 60% Polyäthylen hergestellt. Im

eingenommenen Dosis an p-Aminobenzoesäure auszu- allgemeinen kann gesagt werden, daß die Freisetzung

scheiden, etwa 2,1 mal so lang wie diejenige ist, um 50% des Wirkstoffs aus diesen Arzneimittelformen der

einer Kontrolldosis desselben Wirkstoffs p-Amino- 25 Konzentration der Droge direkt und der Teilchen-

benzoesäure auszuscheiden. Dieses Verhältnis ist von größe des Materials, das bei der Zerkleinerung der be-

der Größe der Dosis praktisch unabhängig. sagten Folien erhalten wird, umgekehrt proportional ist.

Bei Verwendung der etwa 0,5 mm breiten Arznei- · 1 ς mittelform (1,9 mm · 1 cm) ist die Zeit, die benötigt Beispiel 5 wird, um 50% der Dosis an p-Aminobenzoesäure aus 30 Eine Mischung, die 10% Methamphetamin und 90% dieser Zusammensetzung auszuscheiden, 2,8- bis 3mal eines 1 : 1 -Mischpolymeren von Methacrylsäuremethylso lang wie diejenige, um 50% der Kontrolldosis aus- ester—Acrylsäuremethylester enthält, wird gründlich zuscheiden. Dieses Ergebnis bestätigt die Theorie, daß durchgemischt und auf der Carver-Presse (vgl. Beidie Teilchengröße bei der Freisetzung des Wirkstoffs spiel 4) bei 150⁰C 3 Minuten verpreßt. Ähnliche Proaus der plastischen Masse einen bedeutenden Faktor 35 ben wurden in derselben Weise aus 20 % Methamphetdarstellt. Die Geschwindigkeit der Freisetzung ist amin und 80% des Mischpolymers und aus 40% umgekehrt proportional der Teilchengröße. Methamphetamin und 60% des Mischpolymers her-Das 0,2-mm-Material (1,9 mm ■ 1 cm) weist etwa bei gestellt. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den gleichem Gewicht nahezu den 2,75fachen Oberflächen- Teilchen, welche nach der Zerkleinerung der Proben bereich des 0,5-mm-Materials (1,9 mm · 1 cm) auf, und 40 erhalten worden war, entsprach den allgemeinen aus ihm wird in Wasser innerhalb von 6 Minuten etwa Regeln, die im Beispiel 4 angegeben sind. 3,1 mal so viel p-Aminobenzoesäure wie aus dem . 0,5-mm-Material freigesetzt. Beispiel 6

Aus einer 2,54-cm-National-Rubber-Machinery-Co.-

Be 1 spiel 2 ₄₅ Ausstoßapparatur wurde ein Stab bei Temperaturen

Nach folgenden Angaben werden Tabletten her- zwischen etwa 140 und 170⁰C ausgestoßen. Das Ma-

gestellt, wobei die Mengenverhältnisse sich auf die terial stellte eine Mischung von 40% Methamphetamin,

Tablettenbasis beziehen: 59% Polyäthylen und 1 % Stearinsäure dar. Der Stab

Methamphetamin 20 Gewichtsprozent, ™"*^e ^zu ^kl*'^me _A ^r Teilchengröße zerkleinert. Aus dem

eingebettet in Polyäthylenteilchen, ⁵° ^^haIlef^{en Produkt wurd} _D ^{e der} Wirkstoff in derselben

die durch ein Sieb mit 10 bis 16 Ma- ^Weise ^gesetzt wie im Beispiel 4.

sehen pro 2,54 linear cm gehen 75 mg Beispiel 7

Lactose 300 mg _{T T} ..... ....... .. „ _ „

2Q ° Um die Auflosungsgeschwindigkeit der gemäß Erfin-

j _cc 55 dung hergestellten Tabletten mit solchen zu ver-

16 mg gleichen, zu deren Herstellung die bisher üblichen

Stärke trocken 60 mg Polymersubstanzen verwendet worden sind, wurden

Magne'siumstearat '[[[Y.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. 4 mg ^fol|_T ^ende Versuche durchgeführt

Nach der beanspruchten Verfahrensweise wurden

Man stellt ein Granulat der Lactose mit einer Stärke- 60 vier verschiedene, Desoxyephedrinhydrochloride als paste, die 30 mg Stärke enthält, und dem Wasser her. Wirkstoff enthaltende Tabletten hergestellt, die sich Dann preßt man die Masse durch ein Sieb mit 4 Ma- untereinander hauptsächlich dadurch unterschieden, schenöffnungen pro 2,54 linear cm, trocknet sie und daß für die Variante A eine gemäß der Erfindung verpreßt sie durch ein Sieb mit 16 Maschenöffnungen pro wendbare Polymersubstanz, nämlich Methylacrylat-2,54 linear cm. Dann mischt man Talk, Trockenstärke 65 methyl-methacrylat, und für die Varianten B bis D als und Magnesiumstearat zusammen und gibt die Mi- Polymersubstanz wechselnde Mengen an Polyvinylschung durch ein Sieb mit 40 Maschenöffnungen pro acetat verwendet wurden. Die Zusammensetzung der 2,54 linear cm. Man vereinigt das Lactosegranulat, Tabletten ist nachfolgender Tabelle zu entnehmen:

Ingredienzen	Variante A Menge pro Tablette	Variante B Menge pro Tablette	Variante C Menge pro Tablette	Variante D Menge pro Tablette
Desoxyephedrin · H Cl Methylacrylat-methyl-methacrylat Polyvinylacetat Zucker	15 mg 69,8 mg 24,4 mg 3,4 mg 0,8 mg	15 mg 69,8 mg 24,4 mg 3,4 mg 0,8 mg	15 mg 94,2 mg 3,4 mg 0,8 mg	15 mg 19,8-mg 74,4 mg 3,4 mg 0,8 mg
Talcum
Magnesiumstearat

Die Tabletten wurden in der Weise hergestellt, daß die Polymersubstanz das Desoxyephedrin-hydrochlorid der Zucker, das Talcum und das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit 30 Maschen pro 2,54 cm geschickt, gut vermischt und agglomeriert, die erhaltenen Klumpen durch ein Sieb mit 20 Maschen pro 2,54 cm vermählen, erneut vermischt und zu Tabletten und mit Hilfe einer flachen abgeschrägten (beveled) 71 144-mm-Stanze gepreßt wurden, so daß jede Tablette 114 mg wog.

Die Zerfallzeit der Tabletten wurde nach dem Zerfalltest für überzugsfreie Tabletten (beschrieben in US Pharmacopeia, S. 934 [I960]) durchgeführt, der folgende Ergebnisse lieferte:

	Zerfallzeit
Variante A	vollkommen intakt nach 8 Stunden 9 Minuten
Variante B	1,5 Minuten
Variante C	5,25 Minuten
Variante D

30

Danach beträgt die Zerfallzeit der Polyvinylacetat als Polymersubstanz enthaltenden Tabletten weniger als 9 Minuten, während die Methylacrylat-methylmethacrylat enthaltenden Tabletten noch nach 8 Stunden völlig intakt waren. Daß der Zerfall einer Tablette mit der Freisetzung des Wirkstoffs einhergeht, zeigt diese Gegenüberstellung; bei Verwendung von Polyvinylacetat, das unter der Einwirkung der gastrointestinalen Flüssigkeit angegriffen wird, wird der gesamte Wirkstoff einer Tablette nach spätestens 9 Minuten freigesetzt, während bei Verwendung von Methylacrylat-methyl-methacrylat als Polymersubstanz noch nach 8 Stunden eine graduelle Wirkstoffabgabe gewährleistet wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelformen für orale Applikationen unter Verwendung von Kunstharzen als die Wirkstoffabgabe verzögernde Einbettungsmasse, dadurch gekennzeichnet, daß eine gegenüber gastro-intestinalen Flüssigkeiten resistente, darin nicht quellende, aber für diese Flüssigkeiten permeable Polymersubstanz mit den Wirkstoffen in eine feste Dispersion übergeführt wird, in der die Polymersubstanz die kontinuierliche und der Wirkstoff die disperse Phase bildet und die dann zerkleinert und gegebenenfalls in bekannter Weise auf feste Arzneimittelformen, wie Tabletten, verarbeitet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einem oder mehreren flüssigen Monomeren dispergiert, die erhaltene Masse zu einem festen Körper polymerisiert und auf die gewünschte Form und Größe zerkleinert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einer Latexdispersion oder einer wäßrigen Dispersion der Polymersubstanz suspendiert oder löst, die Polymersubstanz zu einer feinteiligen, festen Krume koaguliert und aus der erhaltenen Krume gegebenenfalls die gewünschte Größe heraussiebt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Latexdispersion oder die wäßrige Dispersion der Polymersubstanz, die den Wirkstoff in Suspension oder Lösung enthält, sprühtrocknet oder in einer Trommel trocknet, das erhaltene feste Produkt vermahlt und gegebenenfalls aus ihm die gewünschte Korngröße heraussiebt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polymersubstanz in einem Lösungsmittel löst, den Wirkstoff in dieser Lösung suspendiert oder löst, die erhaltene Suspension oder Lösung in bekannter Weise zu einem Film vergießt, den erhaltenen Film mahlt und aus dem erhaltenen Mahlgut die gewünschte Korngröße heraussiebt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Dispersion unter Anwendung von Druck und Hitze auf das Gemisch von Polymer und Wirkstoff hergestellt wird.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymersubstanzen Polyäthylen, tert. Butylacrylat, Methacrylsäureester, wie der Methyl-, Äthyl-, fsopropyl- oder Isobutylester, Mischpolymere von Acrylsäurenitril und Methylacrylsäurenitril, Mischpolymere von Styrol und Methylstyrol sowie Polyvinylchlorid und dessen Mischpolymere verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erhöhung der Permeabilität der Einbettungsmasse der Polymersubstanz wasserlösliche, Elektrolyse bildende Stoffe, wie Natriumchlorid, zugesetzt werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 631 201;
schweizerische Patentschrift Nr. 283 585·

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.