DE10233022A1

DE10233022A1 - Process and system for solving tasks in adaptive chemistry

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Publication number: DE10233022A1
Application number: DE10233022A
Authority: DE
Inventors: Peter Zinn
Original assignee: Zinn Peter Dr
Current assignee: Zinn Peter Dr
Priority date: 2002-07-20
Filing date: 2002-07-20
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2022-07-21
Also published as: WO2004010347A3; AU2003257481A8; AU2003257481A1; WO2004010347A2; DE10233022B4

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anlage zur adaptiven Analyse oder Synthese von Verbindungen und Stoffgemischen im Bereich der Chemie. Hierbei werden zunächst zufällige Ausgangspopulationen hergestellt und mit Hilfe von Meßgeräten untersucht. Die dabei erhaltenen Ergebnisse werden mit einer Zielvorgabe verglichen, wobei ein Fitneßwert als Maß für die Übereinstimmung mit der Zielvorgabe ermittelt wird. Auf Basis dieser Fitneßwerte werden genetische Algorithmen verwendet, um die Zusammensetzung der Population der nächsten Generation festzulegen. Dieses Verfahren wird über so viele Generationen wiederholt, bis die ermittelten Fitneßwerte zumindest für ein Individuum der Population eine hinreichend große Übereinstimmung mit der Zielvorgabe zeigen. Die erfindungsgemäße adaptive Chemie kann im Bereich der Auffindung von Produktformulierungen oder zur Auffindung neuer Verbindungen mit gewünschten Eigenschaften angewandt werden.The invention relates to a method and a system for adaptive analysis or synthesis of compounds and mixtures in the field of chemistry. Here, random initial populations are first produced and examined with the aid of measuring devices. The results obtained are compared to a target, a fitness value being determined as a measure of the agreement with the target. Based on these fitness values, genetic algorithms are used to determine the composition of the next generation population. This process is repeated over so many generations until the fitness values determined show a sufficiently large agreement with the target, at least for one individual in the population. The adaptive chemistry according to the invention can be used in the field of finding product formulations or for finding new compounds with desired properties.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anlage zur Analyse und Herstellung von Stoffgemischen und Verbindungen. Hierbei kommt ein iteratives Verfahren zum Einsatz, um die Analyse bzw. den Herstellungsprozeß zu optimieren.The present invention relates to a method and a plant for the analysis and production of mixtures and connections. An iterative process is used here, to optimize the analysis or the manufacturing process.

Die Entwicklung neuer Produkte in der chemischen und pharmazeutischen Industrie ist mit einem erheblichen Forschungs- und Entwicklungsaufwand verbunden. Auch im Bereich der Kosmetik- und Parfümindustrie sieht man sich oft mit komplizierten Fragestellungen bei der Analyse und Neukomposition von Stoffen und Stoffgemischen konfrontiert. Ein typisches Beispiel ist die Entwicklung neuer Farbkompositionen oder Duftstoffe, die sich aus einer Vielzahl einzelner Komponenten zusammensetzen. Der betriebene Aufwand ist häufig so groß, daß hohe Kosten entstehen, deren Amortisation nicht immer sichergestellt ist. Da sich insbesondere in der pharmazeutischen Industrie die Verwertbarkeit einer Neuentwicklung in der Regel erst nach einer mehrjährigen Testphase abschätzen läßt, ist die Forschungsarbeit auf diesem Gebiet mit einem erheblichen finanziellen Risiko behaftet.The development of new products in The chemical and pharmaceutical industries are facing a significant Research and development expenses connected. Also in the area of Cosmetics and perfume industry one often sees oneself with complicated questions during the analysis and recomposing of substances and mixtures of substances. A typical example is the development of new color compositions or fragrances that are made up of a large number of individual components put together. The effort involved is often so great that there are high costs Amortization is not always ensured. Because in particular the usability of a new development in the pharmaceutical industry can usually only be estimated after a multi-year test phase research in this area with a significant financial risk afflicted.

Die klassische Chemie mit ihrem analytischen Ansatz, der darauf basiert, daß allgemein gültige Prinzipien aus experimentellen Beobachtungen abgeleitet und für die Herstellung neuer Moleküle herangezogen werden, scheint dabei an ihre Grenzen zu stoßen. Insbesondere ist ein typischer organischer Chemiker lediglich in der Lage, eine sehr begrenzte Anzahl neuer Verbindungen pro Tag herzustellen, die im Anschluß auf ihre Verwendbarkeit überprüft werden müssen.Classic chemistry with its analytical Approach based on that general valid Principles derived from experimental observations and for manufacturing new molecules seem to be reaching their limits. In particular a typical organic chemist is only able to very limited number of new connections per day that following on their usability will be checked have to.

Um die geschilderten Probleme zu überwinden, wurden in den letzten Jahren verschiedene Ansätze zur Automatisierung im Rahmen der chemischen Synthese gemacht. So sind heute mit Mitteln der kombinatorischen Chemie Substanzbibliotheken zugänglich, die einige zehn- oder hunderttausend Substanzen umfassen.To overcome the problems outlined Various approaches to automation have been developed in recent years Framework made of chemical synthesis. So today are the means of combinatorial chemistry substance libraries accessible, some tens or include a hundred thousand substances.

Auch diese Methode weist jedoch erhebliche Nachteile auf. So ist die Untersuchung einer solchen Vielzahl von Stoffen mit einem immensen Aufwand verbunden. Darüber hinaus ist die Diversität einer derartigen kombinatorischen Substanzbibliothek von Natur aus begrenzt, da in der Regel nur entweder Substituenten um ein feststehendes Grundgerüst variiert werden oder man sich auf Substanzklassen beschränken muß, bei denen die Moleküle aus einer Vielzahl einzelner Monomereinheiten aufgebaut sind, wie z. B. Peptide oder Oligonucleotide. Verbunden mit der eingeschränkten Diversität ist eine im Vergleich zu rein zufälligen Substanzbibliotheken verringerte Wahrscheinlichkeit, Substanzen mit der gewünschten Aktivität zu finden.However, this method also has considerable disadvantages on. So is the study of such a variety of substances associated with immense effort. In addition, the diversity is such combinatorial substance library inherently limited because in usually only either substituents varied around a fixed backbone be or you have to limit yourself to substance classes in which the molecules from a variety individual monomer units are constructed, such as. B. peptides or Oligonucleotides. Linked to the limited diversity is one compared to just random Substance libraries decreased likelihood of substances with the one you want activity to find.

Ziel der Erfindung ist es daher, ein neues Verfahren vorzustellen, das sowohl die Limitierungen der klassischen Chemie als auch die Probleme der Kombinatorik überwindet. Zugleich soll eine Anlage zur Durchführung des Verfahrens vorgestellt werden.The aim of the invention is therefore to present a new procedure that both limits the classical chemistry as well as the problems of combinatorics. At the same time, an installation for carrying out the method is to be presented become.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren der adaptiven Chemie, das die kombinatorische Chemie mit Prinzipien der Zielorientierung und Selbstorganisation verbindet, sowie durch die entsprechende Anlage. Die Erfindung ist sowohl auf Probleme der chemischen Analyse als auch der Synthese anwendbar.The object is achieved by a method of adaptive chemistry that is combinatorial chemistry combines with principles of goal orientation and self-organization, as well as through the corresponding system. The invention is based on both Problems of chemical analysis as well as synthesis applicable.

Die Erfindung wird zunächst für die chemische Analyse beschrieben. Zur Analyse eines Stoffgemisches, dessen Komponenten Teil einer Gesamtheit von bekannten, möglichen Komponenten sind, die sich im unbekannten Verhältnis zueinander befinden, wird zunächst eine Ausgangspopulation von zufälligen Stoff gemischen aus wenigstens zwei Komponenten der Gesamtheit in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen erstellt. Anschließend wird für jedes der hergestellten Stoffgemische mindestens eine Meßgröße ermittelt und mit der entsprechenden Meßgröße des zu analysierenden Stoffgemisches verglichen. Typischerweise handelt es sich hierbei um ein spektroskopisches Verfahren; andere Verfahren sind jedoch ebenfalls denkbar. Aus den Vergleichen der Meßgrößen mit denen des zu analysierenden Stoffgemisches wird für jedes Mitglied der Population ein Fitneßwert als Maß für die Übereinstimmung abgeleitet. In der Regel sind die Mischungen der Startgeneration in bezug auf die Probe wenig angepaßt. Da jedoch einige Mischungen geringfügig bessere Fitneßwerte aufweisen als andere, können unter Verwendung genetischer Algorithmen die Mischungen der nächsten Generation festgelegt werden. Nun wird eine neue Generation von Stoffgemischen generiert, mit denen verfahren wird wie zuvor. Dieses Procedere wird über so viele Generationen fortgesetzt, bis für mindestens ein Mitglied der Population der Fitneßwert eine ausreichend große Übereinstimmung mit dem zu analysierenden Stoffgemisch nachweist.The invention is first used for chemical Analysis described. For the analysis of a mixture of substances and their components Are part of an assembly of known, possible components that yourself in an unknown relationship to each other is first an initial population of random Mixture of at least two components of the whole in different mixing ratios created. Subsequently will for each determined at least one measured variable of the mixtures of substances produced and with the corresponding measurand of analyzing mixture of substances compared. Typically acts it is a spectroscopic method; other procedures are also conceivable. From the comparison of the measured variables with that of the substance mixture to be analyzed becomes for each Member of the population has a fitness score as a measure of compliance derived. As a rule, the mixtures are of the starter generation little adapted to the sample. However, since some mixtures slightly better fitness values have than others, can under Using genetic algorithms the next generation blends be determined. Now a new generation of mixtures of substances generated, which is used as before. This procedure is about so many generations continued until for at least one member of the Population of fitness a sufficiently large match with the substance mixture to be analyzed.

Gegebenenfalls kann bei der Herstellung der Startgeneration der Suchraum der Mischungen durch Randbedingungen, wenn diese bekannt sind, eingegrenzt werden.If necessary, during production the start generation the search space of the mixtures through boundary conditions, if known, be narrowed down.

Durch die Verwendung genetischer Algorithmen können die Anzahl herzustellender Kombinationen von Mischungsspektren im Vergleich zur rein kombinatorischen Analyse erheblich reduziert werden. Führt man beispielsweise eine 5-Komponentenanalyse mit einem Spektrometer durch, das die Unterscheidung von 128 Konzentrationsstufen erlaubt, so erhält man 128⁵ = 34,4 Mrd. Kombinationen von Mischungsspektren, die gemessen werden müßten, um mit 100 %iger Sicherheit das Probenspektrum zu treffen. Im Falle der erfindungsgemäßen adaptiven Analyse wären für ein typisches Beispiel, bei dem über 15 Generationen Stoffgemischpopulationen mit jeweils 16 Mitgliedern generiert werden, lediglich 240 Messungen durchzuführen.By using genetic algorithms, the number of combinations of mixture spectra to be produced can be significantly reduced compared to purely combinatorial analysis. For example, if you perform a 5-component analysis with a spectrometer that allows the differentiation of 128 concentration levels, you get 128 ⁵ = 34.4 billion combinations of mixture spectra that would have to be measured in order to be able to hit the sample spectrum with 100% certainty , In the case of the adaptive analysis according to the invention, for a typical example in which more than 15 generations of substance mixture populations with 16 members each are generated, only 240 measurements would have to be carried out.

Für die geschilderte adaptive Analyse eröffnet sich ein breites Feld von Anwendungen, insbesondere bei der Auffindung von Produktformulierungen. Beispielsweise ist die Analyse eines Parfüms durch adaptive Anpassung einer Bibliothek von Duftstoffen unter Verwendung von Geruchssensoren o. ä. denkbar.Open for the described adaptive analysis There is a wide range of applications, especially when it comes to finding product formulations. For example, the analysis of a perfume by adaptively adapting a library of fragrances using odor sensors or the like is conceivable.

Neben der oben geschilderten Möglichkeit der adaptiven Analyse besteht ein weiteres Merkmal der Erfindung darin, daß die adaptive Chemie auch zu Synthesezwecken verwendet werden kann. Der wesentliche Unterschied zum oben geschilderten Analyseverfahren besteht darin, daß bei der Synthese die Anpassung an eine Größe der Probesubstanz nicht möglich ist, da eine solche nicht vorhanden ist. Die Zielorientierung muß entsprechend auf andere Weise erfolgen.In addition to the possibility of adaptive analysis is another feature of the invention that the adaptive chemistry can also be used for synthetic purposes. The essential The difference to the analysis method described above is that that at the synthesis does not adapt to a size of the test substance possible is because there is no such. The goal orientation must be accordingly done in another way.

Auch bei der adaptiven Synthese wird jedoch zunächst eine Startpopulation von Verbindungen oder Stoffgemischen erzeugt, bevor für jedes Mitglied der Population bestimmte Meßgrößen ermittelt werden. Für jedes Mitglied der Population wird nun durch Vergleich mit einer Zielvorgabe ein Fitneßwert als Maß der Übereinstimmung mit der Zielvorgabe ermittelt. Durch die Anwendung genetischer Algorithmen können, da in aller Regel einige Mitglieder der Population zufällig eine geringfügig bessere Fitneß aufweisen als andere, die Mischungsverhältnisse zur Herstellung der nächsten Generation von Verbindungen oder Stoffgemischen abgeleitet werden. Nach Herstellung einer neuen Generation von Stoffgemischen bzw. Verbindungen wird in der gleichen Weise verfahren wie zuvor. Dieser Ablauf wird über so viele Generationen wiederholt, bis für mindestens eine Verbindung bzw. ein Stoffgemisch eine hinreichend große Übereinstimmung mit der Zielvorgabe über den Fitneßwert ermittelt wird.Even with adaptive synthesis however first generates a starting population of compounds or mixtures of substances, before for each member of the population can be determined certain parameters. For each The population now becomes a member by comparison with a target a fitness level as a measure of agreement determined with the target. By using genetic algorithms, because usually some members of the population happen to have one slight have better fitness than others, the mixing ratios to make the next Generation of compounds or mixtures of substances can be derived. After producing a new generation of substance mixtures or Connections are handled in the same way as before. This Expiration will over repeated so many generations until for at least one connection or a mixture of substances determines a sufficiently large agreement with the target via the fitness value becomes.

Ein Beispiel für die adaptive Synthese ist die Entwicklung von Farbstoffen, bei der als Zielvorgabe bestimmte Farbkoordinaten dienen. Ausgehend von einem Grundgerüst können z. B. unterschiedliche Seitenketten angekoppelt werden. Die Eigenschaften der synthetisierten Farbstoffe werden dabei von Generation zu Generation den vorgegebenen Farbkoordinaten besser angepaßt.An example of adaptive synthesis is the development of dyes, where the target set Color coordinates serve. Starting from a basic framework, e.g. B. different side chains can be coupled. The characteristics of the synthesized dyes are generated from generation to generation better adapted to the given color coordinates.

Im Bereich der Wirkstofforschung sind als Zielvorgabe Antikörper-Antigen-Wechselwirkungen möglich, die über Immunoassays detektiert werden können.In the field of drug discovery As a target, antibody-antigen interactions are possible using immunoassays can be detected.

Durch Verwendung genetischer Algorithmen ist die „Züchtung" neuer Wirkstoffe möglich.By using genetic algorithms the "breeding" of new active substances possible.

Erfindungsgemäß werden zur Lösung der Probleme genetische Algorithmen verwendet. Im Gegensatz zu herkömmlichen Algorithmen, die darauf ausgerichtet sind, ein vorgegebenes Problem exakt zu lösen, ahmen die genetischen Algorithmen die Natur nach, um eine möglichst „gute" Lösung zu finden. Sie arbeiten nach den aus der natürlichen Evolution bekannten Prinzipien der Selektion, Kreuzung und Mutation. Auf diese Weise werden mit der Zeit, d. h. von Generation zu Generation immer bessere Lösungen generiert.According to the invention to solve the problems genetic algorithms used. In contrast to conventional ones Algorithms aimed at a given problem to solve exactly The genetic algorithms imitate nature in order to find a "good" solution Find. They work according to those known from natural evolution Principles of selection, crossing and mutation. In this way will grow over time, i.e. H. better and better from generation to generation solutions generated.

In der Natur wird bei der Paarung zweier Tiere ihre genetische Information kombiniert und neu zusammengesetzt. Infolge dieses Kreuzungsprozesses sind die Nachkommen ihren Eltern zwar ähnlich, aber nicht identisch. Zusätzlich können spontane Änderungen (sogenannte Mutationen) auftreten, die die genetische Information ebenfalls verändern. Dies kann z. B. durch äußere Umwelteinflüsse geschehen.In nature, when mating two animals combined and reassembled their genetic information. As a result of this crossbreeding process, the offspring are their parents similar, but not identical. additionally can spontaneous changes (so-called mutations) occur that carry the genetic information also change. This can e.g. B. happen through external environmental influences.

Schließlich erfolgt als weiterer Schritt eine natürliche Selektion. Die Überlebensfähigkeit der Lebewesen mit ihren genetischen Informationen, die durch Kreuzungen und Mutationen eine zufällige Zusammensetzung haben, hängt stark von der Anpassung an die gerade herrschenden Umgebungsbedingungen ab. Stark vereinfacht läßt sich sagen, daß die überlebensfähigsten Exemplare die größte Anzahl an Nachkommen haben und somit die Entwicklung der Gattung am meisten beeinflussen werden. Im Laufe einer Vielzahl von Generationen gelangt man so durch die Kombination der Merkmale Kreuzung, Mutation und Selektion schließlich zu Lebewesen, die ihren Umweltbedingungen recht gut angepaßt sind. Durch die Verwendung genetischer Algorithmen versucht man die natürliche Evolution auf den Computer zu übertragen. Man setzt sie zur Lösung von Optimierungsproblemen ein, bei denen eine exakte Lösung mit vertretbarem Aufwand nicht ermittelbar ist und aus einer zunächst sehr großen Menge von möglichen Lösungen eine möglichst gute herausgefunden werden soll. Hierzu werden vom Computer zunächst eine Reihe möglicher Problemlösungen erstellt. Diese Menge wird Population genannt, ihre Bestandteile bezeichnet man als Individuen. Nun werden die oben beschriebenen Evolutionsprinzipien angewandt:

– Selektion: die natürliche Selektion wird simuliert, indem die schlechteren Individuen aus der Population entfernt werden.
– Kreuzung: aus jeweils zwei Individuen werden neue Individuen zusammengesetzt.
– Mutation: Mutationen werden durch punktuelle Änderungen der Individuen hervorgerufen.

Finally, a natural selection takes place as a further step. The survivability of living beings with their genetic information, which due to crossings and mutations have a random composition, depends heavily on the adaptation to the prevailing environmental conditions. To put it simply, it can be said that the most viable specimens have the greatest number of offspring and will therefore have the greatest influence on the development of the genus. Over the course of a multitude of generations, the combination of the characteristics of crossing, mutation and selection finally leads to living beings that are quite well adapted to their environmental conditions. By using genetic algorithms, one tries to transfer natural evolution to the computer. They are used to solve optimization problems in which an exact solution cannot be determined with reasonable effort and the best possible solution should be found out of a very large number of possible solutions. To do this, the computer first creates a number of possible solutions. This set is called the population, its components are called individuals. Now the evolutionary principles described above are applied:

- Selection: the natural selection is simulated by removing the worse individuals from the population.
- Intersection: new individuals are composed of two individuals each.
- Mutation: Mutations are caused by selective changes in individuals.

Die Selektion läuft dabei in zwei Schritten ab. Im ersten Schritt wird die Güte der Anpassung jedes Individuums durch einen Zahlenwert, die Fitneß, wiedergegeben. Je größer diese Zahl, desto besser ist das entsprechende Individuum an die Erfordernisse angepaßt. Im zweiten Schritt erfolgt die eigentliche Selektion. Dabei überlebt jedes Individuum mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit, die um so höher ist, desto größer die Fitneß ist.The selection runs in two steps from. The first step is goodness the adaptation of each individual by a numerical value, the fitness. The bigger this Number, the better the corresponding individual is adapted to the requirements. In the second Step is the actual selection. Survived every individual with a certain probability, the more so the higher the bigger the Is fitness.

Da im Rahmen der adaptiven Chemie eine Vielzahl von Verfahrensschritten häufig wiederholt wird, ist es zweckmäßig, die Vorgehensweise zu automatisieren.As part of adaptive chemistry it is a large number of process steps that are frequently repeated expedient, the Automate procedure.

Sowohl für die adaptive Analyse als auch für die adaptive Synthese ist es sinnvoll, die einzelnen Stoffgemische bzw. Verbindungen in voneinander getrennten Kompartimenten herzustellen. Auf diese Weise wird es möglich, die der Bestimmung der Fitneßwerte dienenden Messungen durchzuführen, ohne einen gesonderten Aufreinigungs- bzw. Separationsschritt vorschieben zu müssen.For the adaptive analysis as well as for the adaptive synthesis it makes sense to separate the individual substance mixtures or compounds from each other to produce separate compartments. In this way it is possible to carry out the measurements used to determine the fitness values without having to advance a separate purification or separation step.

Besonders vorteilhafterweise wird zur Herstellung der Stoffgemische bzw. Verbindungen ein Probenroboter verwendet. Dieser Probenroboter führt die Mischungs- bzw. Syntheseschritte für die einzelnen Komponenten durch und transportiert die Produkte und Vergleichsproben weiter. Derartige Probenroboter sind aus dem Stand der Technik bekannt und finden z. B. in der pharmazeutischen Industrie bei der kombinatorischen oder parallelen Synthese einer Vielzahl von Verbindungen Verwendung.It is particularly advantageous a sample robot to produce the substance mixtures or compounds used. This sample robot performs the mixing or synthesis steps for the individual Components through and transported the products and comparative samples further. Such sample robots are known from the prior art and find z. B. in the pharmaceutical industry in combinatorial or parallel synthesis of a variety of compounds use.

Ein solcher im Rahmen der adaptiven Chemie eingesetzter Probenroboter sollte Vorrichtungen zur Durchführung chemischer Standardoperationen aufweisen. Zu diesen typischen chemischen Standardoperationen gehören Schritte wie die Dosierung von Edukten, Reagenzien oder Katalysatoren und die effektive Durchmischung der Stoff- bzw. Reaktionsgemische. Im Falle der adaptiven Synthese sind weitere Merkmale sinnvoll. So sollte der Probenroboter auch über eine Möglichkeit zur Temperierung verfügen, um ein Reaktionsgemisch bei einer bestimmten Temperatur zu halten. Da in aller Regel nach der erfolgreichen Durchführung einer Synthese noch weitere Aufarbeitungsschritte erforderlich sind, ist auch hier eine Automatisierung wünschenswert. So können z. B. vorteilhafterweise einfache Aufarbeitungsschritte wie die Extraktion in den Probenroboter implementiert werden.Such as part of the adaptive Chemistry sample robots should be used to carry out chemical devices Have standard operations. About these typical chemical standard operations belong Steps such as the dosing of starting materials, reagents or catalysts and the effective mixing of the substance or reaction mixtures. In the case of adaptive synthesis, further features are useful. The sample robot should also have a temperature control option feature, to keep a reaction mixture at a certain temperature. As a rule, after the successful completion of a synthesis there are still more Refurbishment steps are necessary here, too, is an automation desirable. So can z. B. advantageously simple refurbishment steps like that Extraction can be implemented in the sample robot.

Neben der oben beschriebenen Verwendung eines Probenroboters umfaßt die Anlage zur Durchführung des Verfahrens sinnvollerweise auch die Verwendung eines Analysatorsystems, mit dem die Meßgrößen ermittelt werden können, anhand derer die Fitneßwerte als Maß für die Übereinstimmung der Meßgrößen mit einer Zielvorgabe festgelegt werden.In addition to the use of a Sample robot includes the facility for implementation the method also makes sense to use an analyzer system, with which the measured variables are determined can be based on which the fitness values as a measure of agreement of the measurands with set a target.

Ein solches Analysatorsystem kann z. B. ein Spektrometer der unterschiedlichsten Art, einen Chromatographen oder auch einen elektro- oder biochemischen Detektor oder Sensor umfassen. Insbesondere im Bereich der Spektroskopie sind dabei unterschiedlichste Meßverfahren denkbar. So kann das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung eines UV-, NMR-, Fluoreszenz- oder Massenspektrometers umfassen. Die genaue Auswahl des Gerätes richtet sich dabei nach der exakten Aufgabenstellung und der Zusammensetzung der Stoffgemische bzw. Verbindungen. Selbstverständlich können auch mehrere Analyseverfahren gekoppelt sein. Als Beispiel hierfür sei die LC-MS-Kopplung genannt.Such an analyzer system can z. B. a spectrometer of all kinds, a chromatograph or an electro- or biochemical detector or sensor include. In the field of spectroscopy, in particular, there are many different types measurement methods conceivable. The method according to the invention can thus be used a UV, NMR, fluorescence or mass spectrometer. The exact selection of the device judges the exact task and the composition the substance mixtures or compounds. Of course, several analysis methods can also be used be coupled. An example of this is the LC-MS coupling.

Vorteilhafterweise ist der verwendete Probenroboter auch in der Lage, Proben und Vergleichsproben zum Analysatorsystem zu transportieren. Während herkömmliche Analysatorsysteme oftmals für Routineanalysen speziell angepaßte Probengeber verwenden, wird durch die Einbindung eines frei beweglichen Probenroboters in ein modular aufgebautes Gesamtsystem ein Maximum an Flexibilität erzielt, um die Bearbeitung unterschiedlichster Aufgaben der adaptiven Chemie zu ermöglichen.The one used is advantageous Sample robots also able to take samples and comparative samples Transport analyzer system. While conventional analyzer systems are often used for routine analyzes specially adapted Using a sampler is done by integrating a freely movable one Sample robots in a modular overall system a maximum achieved in flexibility, to work on a wide variety of tasks in adaptive chemistry to enable.

Sowohl Probenroboter als auch Analysatorsystemen aus dem Stand der Technik ist gemein, daß die Reihenfolge der durchzuführenden Schritte von vornherein durch den Anwender festgelegt werden muß. Es ist zwar prinzipiell auch mit derartigen Systemen möglich, nach Erledigung eines oder mehrerer Schritte das System anzuhalten und die Reihenfolge der nächsten Aufgaben neu festzulegen. Dadurch wird aber letztlich die vollautomatische Durchführung des Gesamtprozesses aufgegeben und die weitere Festlegung der Schritte den Kenntnissen und Erfahrungen des Anwenders überlassen. Systeme aus Probenrobotern und Analysatorsystemen, die aufgrund implementierter Strategien autonom vom Anwender die Reihenfolge der durchzuführenden Schritte festlegen, sind bislang nicht bekannt.Both sample robots and analyzer systems It is common from the prior art that the order of the to be carried out Steps must be determined from the outset by the user. It is in principle also possible with systems of this type, once a or more steps to stop the system and the order of the next Redefine tasks. This ultimately makes it fully automatic Implementation of the Abandoned overall process and further defining the steps left to the knowledge and experience of the user. Systems from sample robots and analyzer systems based on implemented strategies autonomously by the user the sequence of the steps to be carried out are not yet known.

Zur Überwindung dieses Problems aus dem Stand der Technik wird die Verwendung einer übergeordneten Ablaufsteuerung vorgeschlagen. Diese sollte sowohl die Arbeit des Probenroboters als auch die des Analysatorsystems kontrollieren und entsprechend den Fortschritt der Anpassung festlegen. Die Ablaufsteuerung soll die verschiedenen ablaufenden Prozesse synchronisieren und den Gesamtprozeß autonom steuern.To overcome this problem the use of a superordinate is known from the prior art Sequence control proposed. This should be both the work of the Check the sample robot as well as that of the analyzer system and set the progress of the adjustment accordingly. The sequence control should synchronize the different processes and the entire process autonomously Taxes.

Die verwendeten Probenroboter und Analysatorsysteme werden zweckmäßigerweise als Module innerhalb eines rückgekoppelten Systems verwendet. Um die Zusammenstellung der einzelnen Geräte als Module zu ermöglichen, sollten die Geräte makrofähig sein. Durch Mechanismen der Programminteraktion werden von der übergeordneten Ablaufsteuerung direkt Makro-Befehle an die geräteseitige Steuersoftware geschickt. Über Makro-Schnittstellen empfängt die Ablaufsteuerung wiederum Daten von den verwendeten Geräten.The sample robots used and Analyzer systems are useful as modules within a feedback Systems used. To put together the individual devices as modules to allow should the devices macro capable his. Mechanisms of program interaction are used by the parent Process control directly macro commands sent to the control software on the device. The receives via macro interfaces Sequence control in turn data from the devices used.

Teil dieser übergeordneten Ablaufsteuerung ist der Softwarekern, der mit genetischen Algorithmen arbeitet und so die Zusammensetzung der Mitglieder der Population festlegt. Die Ablaufsteuerung sollte über Schnittstellen Informationen und Daten vom Probenroboter bzw. Analysatorsystem erhalten, so daß sie in die Lage versetzt wird, autonome Entscheidungen zu treffen und Steuerbefehle an die übrigen Systemkomponenten weiterzuleiten. Die dazu notwendigen Analysator- bzw. Robotersteuerprogramme sind kommerziell erhältlich.Is part of this higher-level process control the software core that works with genetic algorithms and such determines the composition of the members of the population. The Sequence control should be about Interfaces Information and data from the sample robot or analyzer system received so that they is enabled to make autonomous decisions and Control commands to the rest Forward system components. The necessary analyzer or robot control programs are commercially available.

Die Ablaufsteuerung sollte zweckmäßigerweise so beschaffen sein, daß sie selbständig im Falle der adaptiven Analyse die als Maß für die Übereinstimmung der Meßgrößen der hergestellten Stoffgemische mit denen des zu analysierenden Stoffgemisches dienenden Fitneßwerte mit Hilfe von genetischen Algorithmen auswertet und daraufhin die Zusammensetzungen der Stoffgemische der nächsten Generation festlegt. Analog dazu sollte die Ablaufsteuerung im Falle der adaptiven Synthese die Fitneßwerte für die hergestellten Stoffgemische oder Verbindungen, die ein Maß für die Übereinstimmung mit der Zielvorgabe bilden, mit Hilfe von genetischen Algorithmen auswerten, um die Bedingungen zur Herstellung der Verbindungen der nächsten Generation festzulegen. Auf diese Weise wird mit der erfindungsgemäßen Anlage die autonome Durchführung von adaptiven Analysen oder Synthesen möglich, ohne daß der Anwender zwischenzeitlich eingreifen muß.The sequence control should expediently be designed in such a way that, in the case of adaptive analysis, it evaluates the fitness values serving as a measure for the correspondence of the measured quantities of the substance mixtures produced with those of the substance mixture to be analyzed with the aid of genetic algorithms and then the compositions of the substance mixtures of the next ones Generation. Similarly, in the case of adaptive synthesis, the sequential control system should use genetic algorithms to evaluate the fitness values for the substance mixtures or compounds produced, which form a measure of conformity with the target, in order to determine the conditions for producing the compounds of the next generation. In this way, the system according to the invention enables the autonomous implementation of adaptive analyzes or syntheses without the user having to intervene in the meantime.

Die beigefügte Zeichnung soll die Erfindung verdeutlichen. Es zeigt:The accompanying drawing is intended to illustrate the invention. It shows:

1 eine Rückkopplungsschleife, die die allgemeine Vorgehensweise bei der adaptiven Chemie zeigt. 1 a feedback loop showing the general approach to adaptive chemistry.

Das der Erfindung zugrundeliegende Verfahren der adaptiven Analyse bzw. Synthese wird in 1 noch einmal verdeutlicht. Nach der Herstellung einer Startpopulation werden für jedes Mitglied dieser Population eine oder mehrere Meßgrößen bestimmt. Diese Meßgrößen werden mit einem Sollwert verglichen, der sich im Falle der Analyse aus der entsprechenden Meßgröße für das zu analysierende Gemisch ergibt und für den Fall der Synthese aus Basis des Syntheseziels vorgegeben werden muß. Durch Vergleich mit dem Sollwert werden als Maß für die Übereinstimmung mit diesem Fitneßwerte ermittelt. Auf Basis dieser Fitneßwerte schließlich werden genetische Algorithmen verwandt, um die Bedingungen für die Herstellung der Population der nächsten Generation festzulegen. Dieser Zyklus kann so lange wiederholt werden, bis nach X Generationen mindestens ein Mitglied der Population einen hinreichend guten Fitneßwert aufweist.The method of adaptive analysis or synthesis on which the invention is based is described in 1 clarified again. After the production of a starting population, one or more parameters are determined for each member of this population. These measured variables are compared with a target value which, in the case of analysis, results from the corresponding measured variable for the mixture to be analyzed and, in the case of synthesis, must be specified on the basis of the synthesis target. By comparison with the target value, a measure of the agreement with this fitness value is determined. Finally, on the basis of these fitness values, genetic algorithms are used to determine the conditions for the production of the next generation population. This cycle can be repeated until after X generations at least one member of the population has a sufficiently good fitness level.

Als Beispiel für die adaptive Analyse sei die spektralphotometrische Mehrkomponentenanalyse beschrieben. Hierbei handelt es sich um ein übliches Verfahren zur Analyse von Gemischen, bei dem die Additivität der Extinktionen der Komponenten ohne Auftrennung in Einzelkomponenten ausgenutzt wird.As an example for adaptive analysis described the spectrophotometric multi-component analysis. in this connection it is a common procedure for the analysis of mixtures, in which the additivity of the extinctions of the components is used without separation into individual components.

Im Rahmen der adaptiven Analyse werden nun die Spektren neu hergestellter Mischungen schrittweise an das Probenspektrum angepaßt. Dazu wird zunächst eine Startgeneration von Mischungen nach dem Zufallsprinzip hergestellt. Für jedes Stoffgemisch wird ein Spektrum gemessen und mit dem Spektrum der Probe unbekannter Zusammensetzung verglichen. Aus dem Vergleich werden für jede Probe Fitneßwerte abgeleitet, die eine Aussage über die Übereinstimmung mit dem Probenspektrum machen. In der Startpopulation werden in aller Regel diese Fitneßwerte keine gute Übereinstimmung mit der zu analysierenden Probe zeigen.As part of the adaptive analysis now the spectra of newly produced mixtures step by step to the sample spectrum customized. This will be done first a starting generation of mixtures made at random. For each A mixture of substances is measured and with the spectrum of Sample of unknown composition compared. From the comparison be for every sample fitness derived a statement about the match with the spectrum of samples. In the starting population, in generally these fitness values not a good match with the sample to be analyzed.

Für einige der untersuchten Mischungen wird jedoch die gemessene Fitneß besser sein als für andere. Aufgrund dieser Unterschiede werden dann unter Verwendung genetischer Algorithmen die Mischungen der nächsten Generation festgelegt. Dieser Prozeß wird über so viele Generationen wiederholt, bis die Anpassung an das Probenspektrum mit einer gewünschten Fitneß erreicht ist.For however, some of the blends examined improve their measured fitness be than for others. Because of these differences, they are then made using genetic Algorithms the blends of the next Generation set. This process is repeated over so many generations until the adaptation to the sample spectrum with a desired Fitness achieved is.

Bei der Anwendung von genetischen Algorithmen sind verschiedene Parameter anpaßbar. Dies ist insbesondere im Rahmen der Kreuzung die sogenannte Crossover-Rate, die eine Aussage darüber trifft, mit welcher Wahrscheinlichkeit zwei willkürlich aus der Population herausgenommene Individuen „gepaart" oder unverändert wieder zurück in die Population gelegt werden.When using genetic Various parameters can be adapted to algorithms. This is particularly so in the context of the intersection the so-called crossover rate, which is a statement about that hits, with what probability two arbitrarily Individuals removed from the population are "paired" or returned unchanged to the population be placed.

In ähnlicher Weise kann für die Mutation ein weiterer Parameter eingestellt werden. Diese Mutationsrate macht eine Aussage darüber, mit welcher Wahrscheinlichkeit zufällig an einer Stelle innerhalb des Individuums eine Änderung vorgenommen wird.Similarly, for the mutation another parameter can be set. This mutation rate makes a statement about with what probability happens to be somewhere within the Individual a change is made.

Claims

Method for the analysis of a mixture of substances Components part of a set of known, possible Components in unknown proportions are characterized by a) Production of a starter generation of random mixtures of substances from at least two components of the whole in different Mixing ratios, where the search space of the mixtures by known boundary conditions can be narrowed down b) Determination of one or more Measured variables for each the mixtures of substances produced, c) Comparison of those for the manufactured Mixtures determined with of the measured variable (s) analyzing mixture of substances, d) creating a measurement for each of the substance mixtures produced for the correspondence of the measurand / s with the / those of the mixture of substances to be analyzed, e) Use genetic algorithms taking into account the dimensions from step d) to determine the compositions of the next-generation mixtures, f) Production of a new generation of mixtures based on from step e), g) repetition of steps b) to f) to the measurand / s for at least a component of the manufactured generation of substance mixtures a deviation from the measured variable (s) for the has analyzing substance mixture that is smaller than a predetermined Value.

Process for the discovery and production of new compounds or substance mixtures from components, associated with the establishment of a total of suitable starting materials and reaction conditions, characterized by a) production of a starting generation of different compounds or substance mixtures by varying the starting materials, the ratios of the starting materials and / or the Reaction conditions from the above as a whole, b) determination of one or more measured variables for each of the compounds produced or each of the substance mixtures produced, c) comparison of the measured variables determined for the compounds or substance mixtures produced with a target, d) preparation of a measure for each of the compounds or each produced the mixtures of substances produced for the correspondence of the measurand / s with the target, e) use of genetic algorithms taking into account the degree of correspondence from step d) for determining the conditions for the production of the compounds or mixtures of substances of the next generation, f) production of a new generation of Compounds or mixtures of substances based on step e), g) repeating steps b) to f) until the measurement variable / s for at least one component of the generation of compounds or mixtures of substances produced has a deviation from the target which is less than e in given value.

Method according to one of claims 1 or 2, characterized in that that the Compounds or mixtures of substances in separate compartments getting produced.

Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that that for Production of the substance mixtures or compounds at least one sample robot is used.

A method according to claim 4, characterized in that the Sample robot devices for performing standard chemical operations such as dosing, mixing, tempering or extracting.

Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that that for Determination of the measurands for the individual Mixtures or compounds of at least one analyzer system is used.

A method according to claim 6, characterized in that this Analyzer system a spectrometer, a chromatograph or a includes electro- or biochemical detector or sensor.

Method according to one of claims 1 to 7, characterized in that that a higher-level sequence control is used.

A method according to claim 8, characterized in that the parent Sequence control the work of the sample robot and the work of the Analyzer system controls according to the progress of the adjustment and controls the timing.

Plant for carrying out a process according to Claim 1 or 2, the at least one sample robot for production of mixtures or compounds and at least one analyzer system for Determination of measurands for the individual substance mixtures or includes connections, characterized in that the Attachment about a feedback Sequence control, the work of the sample robot and the work of the analyzer system autonomously controls and controls the chronological sequence.

Installation according to claim 10, characterized in that the Sequence control uses genetic algorithms based on the match of the measurands for the manufactured Mixtures or the compounds produced with those of the compositions to be analyzed or the target the mixtures of substances or the conditions for the preparation of the compounds the next Generation.

Plant according to claim 10 or 11, characterized in that that the Compounds or mixtures of substances in separate compartments getting produced.

System according to one of claims 10 to 12, characterized in that that the Sample robot devices for performing standard chemical operations such as dosing, mixing, tempering or extracting.

System according to one of claims 10 to 13, characterized in that that this Analyzer system a spectrometer, a chromatograph or a includes electro- or biochemical detector or sensor.

System according to one of claims 10 to 14, characterized in that that the Sequence control has interfaces, via the data with the sample robot and the analyzer system.

System according to one of claims 10 to 15, characterized in that that the Sequence control has interfaces via which the sequence control commands to the sample robot and the analyzer system.