DE10209985A1 - Oral pharmaceutical composition comprises the thrombin inhibitor ethyl 3-(2-(4-(hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)-2-pyridylamino)propionate and an organic acid - Google Patents

Oral pharmaceutical composition comprises the thrombin inhibitor ethyl 3-(2-(4-(hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)-2-pyridylamino)propionate and an organic acid

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Abstract

Pharmaceutical composition for oral administration comprises ethyl 3-(2-(4-(hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)-2-pyridylamino)propionate (I), or a salt of (I), and an organic acid (II) with a water-solubility of more than 1 g/250 ml at 20 degreesC. Independent claims are also included for: (1) production of such a composition by forming cores from (II), optionally with addition of binders or other additives, by: (a) granulation, pelletization or extrusion/spheronization; (b) coating the cores with an insulating layer comprising a water-soluble polymer and optionally plasticizer, release agent and/or pigment; (c) applying a dispersion containing (I), binder and optionally release agent and simultaneously or subsequently drying the dispersion; (d) optionally applying a coating of film former, plasticizer and optionally pigment; and (e) filling hard capsules with the resulting pellets; (2) the methanesulfonate salt of (I).

Description

Die Erfindung betrifft eine oral zu applizierende Darreichungsform für den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen pharmakologisch verträglichen Salze. Dieser Wirkstoff mit der chemischen Formel


ist bereits aus der WO 98/37075, in der Verbindungen mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, unter dem Namen 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid bekannt. Bei der Verbindung der Formel I handelt es sich um ein Doppel-Prodrug der Verbindung


d. h. die Verbindung der Formel I wird erst im Körper in die eigentlich wirksame Verbindung, nämlich die Verbindung der Formel II, umgewandelt. Hauptindikationsgebiet der Verbindung der chemischen Formel I ist die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen. The invention relates to an oral administration form for the active ingredient 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine- 2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester and its pharmacologically acceptable salts. This active ingredient with the chemical formula


is already known from WO 98/37075, in which compounds having a thrombin-inhibiting and thrombin-prolonging action are disclosed, under the name 1-methyl-2- [N- [4- (Nn-hexyloxycarbonylamidino) phenyl] amino- methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N- (2-pyridyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amide known. The compound of formula I is a double prodrug of the compound


ie the compound of formula I is only converted in the body into the actually active compound, namely the compound of formula II. The main indication for the compound of chemical formula I is the postoperative prophylaxis of deep vein thrombosis.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte Formulierung zur oralen Anwendung für die Verbindung der Formel I (die im folgenden auch als "Wirkstoff" bezeichnet wird) bereitzustellen. The object of the invention is to provide an improved formulation for oral use for the compound of formula I (hereinafter also referred to as "active ingredient" will provide).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der Einsatz pharmazeutisch akzeptabler organischer Säuren mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g J 250 ml bei 20°C, vorzugsweise von > 1 g/160 ml bei 25°C, in festen oralen Darreichungsformen zu einer deutlich verbesserten Formulierung von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2- yl-amino]-propionsäure-ethylester sowie von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen führt. Surprisingly, it has now been found that the use is pharmaceutical acceptable organic acids with a water solubility of> 1 g J 250 ml at 20 ° C, preferably from> 1 g / 160 ml at 25 ° C, in solid oral dosage forms a significantly improved formulation of 3 - [(2 - {[4- (Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl) phenylamino] methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2- yl-amino] -propionic acid ethyl ester and its pharmaceutically acceptable Salting leads.

Pharmazeutisch geeignete Säuren im Sinne dieser Erfindung sind beispielsweise Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure einschließlich deren Hydraten und sauren Salzen. Besonders geeignet im Sinne dieser Erfindung sind Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Pharmaceutically suitable acids for the purposes of this invention are, for example Tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid including its hydrates and acid salts. Especially tartaric acid, fumaric acid, succinic acid are suitable for the purposes of this invention and citric acid.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine multipartikuläre Darreichungsform, in der die einzelnen Partikel wie in Fig. 1 aufgebaut sind. A preferred embodiment of the invention is a multiparticulate dosage form in which the individual particles are constructed as in FIG. 1.

Fig. 1 stellt den schematischen Aufbau der pharmazeutischen Zusammensetzung anhand eines Schnitts durch ein für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung geeignetes Pellet dar. Der annähend kugelförmige/sphärische Kernbereich dieses Pellets enthält/besteht aus der pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure. Dann folgt eine Schicht, die den Säure-Kern von der wirkstoffhaltigen Schicht trennt, die sog. Isolierschicht. Die Isolierschicht wiederum ist von der ebenfalls kugelschalenförmigen Wirkstoffschicht umgeben, die ihrerseits von einem Überzug umschlossen sein kann, der die Abriebfestigkeit und die Lagerstabilität der Pellets erhöht. Fig. 1 illustrates the schematic structure of the pharmaceutical composition by means of a section through a suitable for the preparation of the pharmaceutical composition of the invention pellet. The roughly spherical / spherical core portion of this pellet contains / consists of the pharmaceutically acceptable organic acid. This is followed by a layer that separates the acid core from the active substance-containing layer, the so-called insulating layer. The insulating layer, in turn, is surrounded by the active substance layer, which is also spherical in shape, which in turn can be enclosed by a coating which increases the abrasion resistance and the storage stability of the pellets.

Ein Vorteil der so aufgebauten Darreichungsform ist die räumliche Trennung von organischer Säure und Wirkstoff durch die Isolierschicht. Ein weiterer Vorteil des oben beschriebenen Aufbaus der Pellets ist die Tatsache, dass die organische Säure erst nach Applikation der Darreichungsform in Lösung geht und dann ein saures Mikroklima erzeugt, in dem sich der Wirkstoff auflösen kann. An advantage of the dosage form constructed in this way is the spatial separation of organic acid and active ingredient through the insulating layer. Another advantage of The structure of the pellets described above is the fact that the organic acid only after application of the dosage form goes into solution and then an acidic one Generates microclimate in which the active ingredient can dissolve.

Als Kernmaterial wird eine pharmazeutisch akzeptable organische Säuren mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g/250 ml bei 20°C, wie z. B. Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure einschließlich deren Hydraten und sauren Salzen, verwendet, der gegebenenfalls ein geringer Anteil von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 6 Gew.-% eines geeignete Bindemittels zugesetzt wird. Die Verwendung eines Bindemittels ist z. B. dann erforderlich, wenn die Säurestarter in einem Kessel-aufbau-verfahren hergestellt werden. Bei Verwendung eines Extrusions- oder Sphäronisierungs-Verfahrens benötigt man an Stelle von Bindemitteln andere technologische Hilfsstoffe, beispielsweise mikrokristalline Cellulose. Es ist auch denkbar, reine (100%-ige) Säure als Startmaterial zu verwenden, wenn man diese in hinreichend enger Korngrößenverteilung beschaffen kann. Als pharmazeutisch akzeptable organische Säure werden bevorzugt Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure eingesetzt; besonders bevorzugt ist Weinsäure. Als Bindemittel können Gummi arabicum oder ein partial- oder vollsynthetischem Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copolymerisate aus N- Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden; bevorzugt ist Gummi arabicum. Das sphärische Kernmaterial hat vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 0,4-1,5 mm. Der Gehalt der pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure liegt üblicherweise zwischen 30 und 100% im Kernmaterial, was einem Anteil von zwischen 20 und 90%, vorzugsweise von zwischen 20 und 80% im fertigen Pellet (d. h. in der pharmazeutischen Zusammensetzung) entspricht. A pharmaceutically acceptable organic acid with a Water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C, such as. B. tartaric acid, fumaric acid, Succinic acid, citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid including their hydrates and acid salts, which may be used small proportion of 1 to 10 wt .-%, preferably 3 to 6 wt .-% of a suitable Binder is added. The use of a binder is e.g. B. then required if the acid starters are manufactured in a boiler build-up process. When using an extrusion or spheronization process you need instead of binders, other technological auxiliaries, for example microcrystalline cellulose. It is also conceivable to use pure (100%) acid as the starting material to use if you have a sufficiently narrow grain size distribution can procure. Preferred pharmaceutically acceptable organic acids are preferred Tartaric acid, fumaric acid, succinic acid or citric acid are used; especially tartaric acid is preferred. Gum arabic or a partial or fully synthetic polymer from the group of hydroxypropyl celluloses, the Hydroxypropylmethyl celluloses, methyl celluloses, hydroxyethyl celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, copolymers of N- Vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers are used become; gum arabic is preferred. The spherical core material has preferably an average diameter of 0.4-1.5 mm. The salary of the pharmaceutically acceptable organic acid is usually between 30 and 100% Core material, which accounts for between 20 and 90%, preferably of between 20 and 80% in the finished pellet (i.e. in the pharmaceutical Composition).

Zur Erhöhung der Lagerstabilität des Fertigproduktes ist es vorteilhaft, das Kernmaterial vor dem Auftrag des Wirkstoffes mit einer Isolierschicht basierend auf einem wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymer zu beschichten. Als solches wasserlösliches Polymer kommen beispielsweise Gummi arabicum oder ein partial- oder vollsynthetischem Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copolymerisate aus N- Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, oder Kombinationen dieser Polymere in Frage. Bevorzugt wird Gummi arabicum oder eine Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Gegebenenfalls kann die Beschichtung mit dem wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymer unter Zusatz geeigneter Weichmacher, Trennmittel und Pigmente erfolgen, wie beispielsweise Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triacetin, Polyethylenglykole (Weichmacher), Talkum, Kieselsäure (Trennmittel), Titandioxid oder Eisenoxidpigmente (Pigmente). To increase the storage stability of the finished product, it is advantageous that Core material before applying the active ingredient with an insulating layer based on a to coat water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer. As such water-soluble polymer come, for example, gum arabic or a partial or fully synthetic polymer from the group of hydroxypropyl celluloses, the Hydroxypropylmethyl celluloses, methyl celluloses, hydroxyethyl celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, copolymers of N- Vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers in question. Gum arabic or a hydroxypropylmethyl cellulose is preferably used. If necessary, the coating with the water-soluble, pharmaceutical acceptable polymer with the addition of suitable plasticizers, release agents and Pigments are made, such as triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, Polyethylene glycols (plasticizers), talc, silicic acid (release agent), titanium dioxide or Iron oxide pigments (pigments).

Die Wirkstoffschicht enthält den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester (BIBR 1048) oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie Binde- und gegebenenfalls Trennmittel. Ein bevorzugtes Salz des Wirkstoffs ist das Mesylat der Verbindung der Formel I. Als Bindemittel können beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden. Vorzugsweise wird Hydroxypropylcellulose oder Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat eingesetzt. Der Zusatz von Trennmitteln wie z. B. Talkum oder Kieselsäure dient dazu, ein Zusammenwachsen der Partikel während des Prozesses zu verhindern. Der Wirkstoffgehalt beträgt 5 bis 60%, vorzugsweise 10 bis 50% der pharmazeutischen Zusammensetzung. The active substance layer contains the active substance 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino- methyl) phenylamino] methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl- amino] propionic acid ethyl ester (BIBR 1048) or one of its pharmaceutical acceptable salts and binders and, if necessary, release agents. A preferred one Salt of the active ingredient is the mesylate of the compound of formula I. As a binder For example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, Methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, Copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate or combinations of these Polymers are used. Preferably hydroxypropyl cellulose or Copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate used. The addition of Release agents such as B. talc or silica is used to grow together to prevent the particles during the process. The active substance content is 5 to 60%, preferably 10 to 50% of the pharmaceutical composition.

Die optionale äußerste Schicht, die zur Verminderung eines erhöhten Abriebs bei der Abfüllung in Kapseln und/oder zur Erhöhung der Lagerstabilität dient, besteht aus pharmazeutisch üblichen Filmbildnern, Weichmachern und gegebenenfalls Pigmenten. Als Filmbildner können beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polymerisate und Copolymerisate der Acryl- und Methacrylsäure und deren Estern, oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden. Als Weichmacher kommen unter anderem Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triacetin oder Polyethylenglykole in Frage. Als Pigmente können z. B. Titandioxid oder Eisenoxidpigmente eingesetzt werden. Bevorzugt besteht der äußere Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Methylcellulose, gegebenenfalls unter Zusatz von Polyethylenglykolen als Weichmacher. The optional outermost layer, which is used to reduce increased wear on the Filling in capsules and / or for increasing storage stability consists of pharmaceutically customary film formers, plasticizers and optionally Pigments. For example, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polymers and copolymers of acrylic and Methacrylic acid and its esters, or combinations of these polymers used become. Triethyl citrate, tributyl citrate, Triacetin or polyethylene glycols in question. As pigments such. B. Titanium dioxide or iron oxide pigments can be used. The outer coating is preferably present from hydroxypropylmethyl cellulose and / or methyl cellulose, optionally under Addition of polyethylene glycols as plasticizers.

Die Pellets können nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
Das säurehaltige Kernmaterial besteht entweder aus Kristallen der jeweils zur Verwendung kommenden organischen Säure oder vorteilhafter aus annähernd sphärischen Partikeln in der gewünschten Größe mit einem hohen Gehalt an organischer Säure, die mittels Verfahren hergestellt werden können, die in der pharmazeutischen Technologie bekannt und etabliert sind. In Frage kommen insbesondere der Aufbau des Kernmaterials in Kesselverfahren, auf Pelletiertellern, oder mittels Extrusion/Sphäronisierung. Anschließend kann das so erhaltenen Kernmaterial durch Sieben in Fraktionen mit dem gewünschten Durchmesser geteilt werden. Geeignetes Kernmaterial hat einen mittleren Durchmesser von 0,4 bis 1,5 mm, bevorzugt von 0,6 bis 0,8 mm. The pellets can be produced by the process described below:
The acidic core material consists either of crystals of the organic acid used in each case or, more advantageously, of approximately spherical particles of the desired size with a high content of organic acid, which can be produced by processes which are known and established in pharmaceutical technology. In particular, the construction of the core material in boiler processes, on pelletizing plates, or by means of extrusion / spheronization are possible. The core material thus obtained can then be divided into fractions of the desired diameter by sieving. Suitable core material has an average diameter of 0.4 to 1.5 mm, preferably 0.6 to 0.8 mm.

Auf dieses säurehaltige Kernmaterial wird zunächst die Isolierschicht aufgetragen. Dies kann durch übliche Verfahren, z. B. durch Auftragen einer wäßrigen Dispersion des wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymers gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, Trennmitteln und/oder Pigmenten in der Wirbelschicht, in Dragierkesseln oder in üblichen Filmcoatinganlagen, geschehen. Falls erforderlich, kann anschließend erneut gesiebt werden. The insulating layer is first applied to this acidic core material. This can be done by conventional methods, e.g. B. by applying an aqueous dispersion of the water-soluble, pharmaceutically acceptable polymer optionally under Addition of plasticizers, release agents and / or pigments in the fluidized bed, in coating pans or in conventional film coating systems. If necessary can then be screened again.

Daran anschließend wird der Wirkstoff aus einer bindemittel- und ggf. trennmittelhaltigen Dispersion aufgetragen. Das flüchtige Dispersionsmittel wird während des Prozesses und/oder daran anschließend durch Trocknen entfernt. Als Bindemittel in der Dispersion kann beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Kombinationen dieser Polymere verwendet werden. Vorzugsweise wird Hydroxypropylcellulose oder Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat eingesetzt. Als Trennmittel eignen sich z. B. Talkum oder Kieselsäure; vorzugsweise wird Talkum verwendet. Als Dispersionsmittel kommen beispielsweise Ethanol, 2-Propanol, Aceton oder Mischungen dieser Lösungsmittel miteinander oder mit Wasser, bevorzugt 2-Propanol in Frage. Der Wirkstoffauftrag auf das Kernmaterial kann mittels in der pharmazeutischen Technologie bekannter und etablierter Verfahren z. B. in Dragierkesseln, konventionellen Filmcoatinganlagen oder in der Wirbelschicht erfolgen. Anschließend kann erneut ein Siebprozess durchgeführt werden. Then the active ingredient is made up of a release agent-containing dispersion applied. The volatile dispersant is used during the Process and / or subsequently removed by drying. As a binder in the dispersion can, for example, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, Polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate or Combinations of these polymers can be used. Hydroxypropyl cellulose is preferred or copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate. As Release agents are suitable for. B. talc or silica; talcum is preferred used. Examples of dispersing agents are ethanol, 2-propanol, acetone or Mixtures of these solvents with one another or with water are preferred 2-propanol in question. The application of active substance to the core material can be done in the pharmaceutical technology known and established methods such. B. in coating pans, conventional film coating systems or in the fluidized bed. Subsequently a screening process can be carried out again.

Zur Verminderung eines erhöhten Abriebs bei der Abfüllung in Kapseln oder zur Erhöhung der Lagerstabilität kann das System abschließend noch mit einer Schicht aus pharmazeutisch üblichen Filmbildnern, Weichmachern und ggf. Pigmenten überzogen werden. Dies kann mit Hilfe von üblichen Verfahren erfolgen, wie sie bereits bei der Beschreibung des Aufbringens der Isolierschicht erwähnt wurden. To reduce increased abrasion when filling in capsules or Finally, the system can increase storage stability with one shift from pharmaceutically customary film formers, plasticizers and possibly pigments be covered. This can be done using standard procedures such as those have already been mentioned in the description of the application of the insulating layer.

Bei Verwendung von Kernmaterial mit einem mittleren Durchmesser von 0,4-1,5 mm werden durch das oben beschriebene Verfahren wirkstoffhaltige Pellets erhalten, die anschließend beispielsweise in Hartkapseln abgefüllt werden können. Dazu wird eine der Dosierung entsprechende Vielzahl dieser Einheiten auf Standard-Kapselfüllmaschinen in Hartkapseln gefüllt. Als geeignete Hartkapseln kommen beispielsweise Hartgelatinekapseln oder Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Frage. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt 5 bis 60%, vorzugsweise 10 bis 50%; der Gehalt der pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure liegt üblicherweise zwischen 20 und 90%, vorzugsweise zwischen 20 und 80%. When using core material with an average diameter of 0.4-1.5 mm pellets containing active substance are obtained by the process described above, which can then be filled into hard capsules, for example. This will a plurality of these units corresponding to the dosage Standard capsule filling machines filled in hard capsules. Suitable hard capsules are, for example Hard gelatin capsules or hard capsules made of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) in Question. The active ingredient content of the pharmaceutical composition is 5 to 60%, preferably 10 to 50%; the content of pharmaceutically acceptable organic acid is usually between 20 and 90%, preferably between 20 and 80%.

Soweit nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den Prozentangaben stets um Gewichtsprozente. Sämtliche Angaben über den Wirkstoffgehalt beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf die Wirkstoffbase der Formel I (nicht auf ein bestimmtes Salz). Unless otherwise noted, the percentages are always Weight. All information about the active ingredient content relates to unless otherwise stated, on the active ingredient base of the formula I (not on a certain salt).

Klinische PrüfungenClinical trials

Bei den ersten Probanden-Versuchen mit konventionellen Tabletten enthaltend die Verbindung der Formel I war festgestellt worden, daß hochvariable Plasmaspiegel bis hin zu vereinzelten Malabsorptionen auftraten. Die Variabilität der Plasmaspiegelverläufe ist nach Applikation der Verbindung der Formel I als oral applizierte Lösung deutlich niedriger; eine Malabsorption wurde hierbei nicht beobachtet. In the first test with conventional tablets containing the Compound of Formula I had been found to be highly variable plasma levels up to occasional malabsorption occurred. The variability of After application of the compound of formula I, plasma level profiles are administered orally Solution significantly lower; malabsorption was not observed.

Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verbindung der Formel I in Wasser bei niedrigen pH-Werten verhältnismäßig gut löslich ist, während sie bei pH-Werten über 5 gemäß der Definition des europäischen Arzneibuches praktisch unlöslich ist. Daher wurde den Probanden in einem Behandlungsast der klinischen Prüfungen Pantoprazol verabreicht, welches dazu dient, einen erhöhten Magen-pH hervorzurufen. Studies have shown that the compound of formula I in water low pH is relatively soluble, while at pH above 5 is practically insoluble according to the definition of the European Pharmacopoeia. Therefore was the subjects in a treatment branch of the clinical trials Pantoprazole administered, which serves to cause an increased gastric pH.

Beispielsweise wurden die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Beispiele 1 und 2 auf ihre Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer konventionellen Tablette hin getestet. For example, the pharmaceutical compositions according to the Examples 1 and 2 on their bioavailability compared to a conventional one Tablet tested.

Dazu wurde die gemäß Beispiel 1 hergestellte Formulierung mit einem Gehalt an Wirkstoffbase von 50 mg pro Kapsel an insgesamt 15 Probanden im Hinblick auf ihre Bioverfügbarkeit klinisch geprüft. In einem Behandlungsast erhielten die Probanden die Zusammensetzung nüchtern per os (= orale Gabe) ohne eine Vorbehandlung. In einem weiteren Behandlungsast wurden die gleichen Probanden vor per os-Applikation der Zusammensetzung zur Erhöhung des Magen-pH drei Tage lang mit 40 mg Pantoprazol b. i. d. (= zwei mal täglich) per os vorbehandelt; die Behandlung mit Pantoprazol wurde während der Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierung fortgeführt. For this purpose, the formulation prepared according to Example 1 with a content of Active substance base of 50 mg per capsule on a total of 15 test subjects with regard to their Clinically tested bioavailability. The subjects received in a treatment branch the composition is fasted orally (= oral administration) without pretreatment. In the same subjects were subjected to another treatment branch before os application of the composition to increase the gastric pH for three days with 40 mg Pantoprazole b. i. d. (= twice a day) pretreated by os; treatment with Pantoprazole was used during the administration of the formulation of the invention continued.

Das Ausmaß der Absorption wurde über die quantitative Bestimmung der Urinausscheidung des wirksamen Metaboliten der Formel II ermittelt. The extent of absorption was determined via the quantitative determination of the Urinary excretion of the active metabolite of formula II determined.

Die relative Bioverfügbarkeit nach Vorbehandlung mit Pantoprazol lag im Vergleich zur Applikation ohne vorhergehende Vorbehandlung im Mittel bei 94%. The relative bioavailability after pretreatment with pantoprazole was in comparison for application without previous pretreatment on average at 94%.

Unter vergleichbaren Applikationsbedingungen liegt die relative Bioverfügbarkeit (basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit Kurve) einer 50 mg Wirkstoff enthaltenden Tablette, die nach dem Stand der Technik entwickelt und hergestellt wurde und keine wasserlösliche organische Säure enthält, nach entsprechender Vorbehandlung mit Pantoprazol bei 18%. Die folgende Liste gibt die genaue Zusammensetzung der verwendeten Tablette an:


Under comparable application conditions, the relative bioavailability (based on the area under the plasma concentration-time curve) of a tablet containing 50 mg of active ingredient, which was developed and manufactured according to the state of the art and contains no water-soluble organic acid, after appropriate pretreatment with pantoprazole is 18 %. The following list gives the exact composition of the tablet used:


Die relative Bioverfügbarkeit wurde durch Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung also ca. um den Faktor 5 verbessert. The relative bioavailability was determined using the invention Wording improved by a factor of 5.

Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Formulierung mit einem Gehalt an Wirkstoffbase von 50 mg pro Kapsel wurde ebenfalls an insgesamt 15 Probanden im Hinblick auf ihre Bioverfügbarkeit klinisch geprüft. In einem Behandlungsast erhielten die Probanden die Zusammensetzung nüchtern per os ohne eine Vorbehandlung. In einem weiteren Behandlungsast wurden die gleichen Probanden vor per os-Applikation der Zusammensetzung zur Erhöhung des Magen-pH drei Tage lang mit 40 mg Pantoprazol b. i. d. per os vorbehandelt; die Behandlung mit Pantoprazol wurde während der Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierung fortgeführt. The formulation prepared according to Example 2 with an active substance base content of 50 mg per capsule was also given to a total of 15 subjects their bioavailability has been clinically tested. They received in a treatment branch Subjects soberly soaked orally without pretreatment. In one The same subjects underwent further treatment prior to per os application the composition to increase gastric pH at 40 mg for three days Pantoprazole b. i. d. pretreated by os; treatment with pantoprazole was continued during the administration of the formulation according to the invention continued.

Das Ausmaß der Absorption wurde über die quantitative Bestimmung der Urinausscheidung des wirksamen Metaboliten der Formel II ermittelt. The extent of absorption was determined via the quantitative determination of the Urinary excretion of the active metabolite of formula II determined.

Die relative Bioverfügbarkeit nach Vorbehandlung mit Pantoprazol lag im Vergleich zur Applikation ohne vorhergehende Vorbehandlung im Mittel bei 76%. The relative bioavailability after pretreatment with pantoprazole was in comparison for application without previous pretreatment on average at 76%.

Unter vergleichbaren Applikationsbedingungen liegt die relative Bioverfügbarkeit (basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit Kurve) einer 50 mg Wirkstoff enthaltenden Tablette, die nach dem Stand der Technik entwickelt und hergestellt wurde und keine wasserlösliche organische Säure enthält, nach entsprechender Vorbehandlung mit Pantoprazol bei 18%. Die folgende Liste gibt die genaue Zusammensetzung der verwendeten Tablette an:


Under comparable application conditions, the relative bioavailability (based on the area under the plasma concentration-time curve) of a tablet containing 50 mg of active ingredient, which was developed and manufactured according to the state of the art and contains no water-soluble organic acid, after appropriate pretreatment with pantoprazole is 18 %. The following list gives the exact composition of the tablet used:


Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung wurde die relative Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs gegenüber herkömmlicher Formulierungen also ca. um den Faktor 4 verbessert. Die Bioverfügbarkeit der beiden erfindungsgemäßen Formulierungen im Vergleich zur oben beschriebenen Tablette mit bzw. ohne gleichzeitige Gabe von Pantoproazol ist in Fig. 2 graphisch dargestellt. By using the formulation according to the invention, the relative bioavailability of the active ingredient compared to conventional formulations was improved by a factor of approximately 4. The bioavailability of the two formulations according to the invention in comparison with the tablet described above with or without simultaneous administration of pantoproazole is shown graphically in FIG. 2.

Die klinischen Prüfung zeigen einen weiteren Vorteil des erfindungsgemäßen Darreichungsform enthaltend die Verbindung der Formel I, der darin besteht, eine ausreichende, gegenüber einer konventionellen pharmazeutischen Zubereitung verbesserte sowie vom Magen-pH weitgehend unabhängige Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu gewährleisten, Schwankungen der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu vermindern und Malabsorptionen zu verhindern. Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist ihre Eignung für alle Patienten, also auch für solche Personen, bei denen der Magen-pH durch normale physiologische Variabilität, durch eine Krankheit oder durch eine Komedikation mit Arzneimitteln, die den Magen-pH erhöhen, erhöht ist. The clinical testing shows a further advantage of the invention Dosage form containing the compound of formula I, which consists in a sufficient compared to a conventional pharmaceutical preparation improved bioavailability of the To ensure active ingredient fluctuations in the bioavailability of the active ingredient diminish and prevent malabsorption. Another beneficial property the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for all patients, including those for whom the gastric pH is due normal physiological variability, due to disease or comedication with medicines that increase gastric pH.

Die Dosierung beträgt bei oraler Gabe zweckmäßigerweise 25 bis 300 mg der Wirkstoffbase (pro Kapsel), vorzugsweise 50 bis 200 mg, besonders bevorzugt 75 bis 150 mg der Wirkstoffbase, jeweils 1 bis 2 mal täglich. The dosage in the case of oral administration is expediently 25 to 300 mg of Active substance base (per capsule), preferably 50 to 200 mg, particularly preferably 75 to 150 mg the active ingredient base, 1 to 2 times a day.

Das bevorzugte Säure-Wirkstoffverhältnis beträgt ca. 0,9 : 1 bis ca. 4 : 1, besonders bevorzugt ist ein Verhältnis von ca. 1 : 1 und von ca. 3 : 1. Bevorzugt wird mindestens 1 Equivalent Säure pro Mol der Verbindung der Formel I verwendet. Die Obergrenze von ca. 4 : 1 (Säure zu Wirkstoff), wird in der Regel durch die maximal akzeptable Größe der Darreichungsform bei den gewünschten Dosierungen bestimmt (Menge der Pellets pro Kapsel). The preferred acid-drug ratio is about 0.9: 1 to about 4: 1, especially a ratio of about 1: 1 and about 3: 1 is preferred. At least 1 is preferred Equivalent acid used per mole of the compound of formula I. The upper limit of approx. 4: 1 (acid to active ingredient), is usually the maximum acceptable Size of the dosage form determined at the desired dosages (amount of pellets per capsule).

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1

a) Aufbau von weinsäurehaltigem Kernmaterial Zusammensetzung Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Weinsäure 20 Gewichtsteile The following examples are intended to illustrate the invention: Example 1

a) Structure of tartaric core material composition Gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight

In 4 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser von 50°C wird unter Rühren 1 Gewichtsteil Gummi arabicum gelöst. In dieser Lösung werden anschließend unter Rühren 5 Gewichtsteile Weinsäure gelöst. In 4 parts by weight of purified water at 50 ° C with stirring 1 part by weight Gum arabic loosened. In this solution, 5 Parts by weight of tartaric acid dissolved.

In einer geeigneten, mit einer Zu- und Ablufteinrichtung versehenen Dragieranlage werden 8,3 Gewichtsteile Weinsäurekristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 0,4 bis 0,6 mm vorgelegt und der Kessel in Rotation versetzt. Bei einer Zulufttemperatur von 60°-80°C werden die Weinsäurekristalle im Intervallbetrieb mit der Weinsäure- Gummi arabicum-Lösung besprüht und mit insgesamt 6,7 Gewichtsteilen pulverförmiger Weinsäure bepudert, so dass annähernd sphärische Partikel entstehen. In a suitable coating system with a supply and exhaust system 8.3 parts by weight of tartaric acid crystals with an average particle size of 0.4 up to 0.6 mm and the boiler is set in rotation. At a supply air temperature from 60 ° -80 ° C the tartaric acid crystals are operated in intervals with the tartaric acid Sprayed gum arabic solution and with a total of 6.7 parts by weight Powdered tartaric acid powdered, so that almost spherical particles are formed.

Das sphärische Weinsäurekernmaterial wird anschließend im rotierenden Kessel bei einer Zulufttemperatur von 60°-80°C nachgetrocknet. The spherical tartaric acid core material is then added to the rotating bowl a supply air temperature of 60 ° -80 ° C after-dried.

Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit Siebböden mit einer nominalen Maschenweite von 0,6 und 0,8 mm fraktioniert. Die Gutfraktion zwischen 0,6 und 0,8 mm wird im weiteren Prozess verwendet. b) Isolierung des weinsäurehaltigen Kernmaterials Zusammensetzung Weinsäurehaltiges Kernmaterial 23 Gewichtsteile Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Talkum 2 Gewichtsteile The core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm. The good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process. b) Isolation of the tartaric core material composition Tartaric core material 23 parts by weight Gum arabic 1 part by weight talc 2 parts by weight

In einer Mischung aus 6,7 Gewichtsteilen Ethanol 96% und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst. Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert. In a mixture of 6.7 parts by weight of ethanol 96% and 13.5 parts by weight purified water, 1 part by weight of gum arabic is dissolved with stirring. Then 2 parts by weight of talc are in the solution with stirring dispersed.

In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 35°-40°C mit der Gummi arabicum- Talkum-Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. In a fluidized bed process plant, 23 parts by weight contain tartaric acid Core material at a supply air temperature of 35 ° -40 ° C with the gum arabic Talcum dispersion sprayed in the bed spray process.

Das isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40°C über 8 Stunden nachgetrocknet. The isolated tartaric core material is then in the Circulating air drying cabinet dried at 40 ° C for 8 hours.

Zur Entfernung von Agglomeraten wird das getrocknete isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,0 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 mm) wird weiterverarbeitet. c) Aufbau der Wirkstoffschicht Zusammensetzung Isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial 91 Gewichtsteile Hydroxypropylcellulose 5 Gewichtsteile Talkum 4 Gewichtsteile Wirkstoff (Mesylat von BIBR 1048) 25 Gewichtsteile To remove agglomerates, the dried, isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm. The good fraction (grain size <1 mm) is processed further. c) Structure of the active substance layer composition Insulated tartaric core material 91 parts by weight hydroxypropyl 5 parts by weight talc 4 parts by weight Active ingredient (mesylate from BIBR 1048) 25 parts by weight

In 168 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren dispergiert. Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 168 parts by weight of 2-propanol with stirring and then in this solution the active ingredient and talc with stirring dispersed.

In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 91 Gewichtanteile isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufltemperatur von 20°-30°C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. 91 parts by weight are isolated in a fluidized bed process plant core material containing tartaric acid at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C with the sprayed active ingredient-containing dispersion in the bed spray process.

Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet. The pellets containing the active ingredient are then placed in a circulating air drying cabinet at 35 ° C dried over 8 hours.

Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1,25 mm) wird weiterverarbeitet. To remove agglomerates, the active ingredient-containing pellets are cleaned with a Sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm. The good fraction (grain size <1.25 mm) is processed further.

d) Abfüllung in Kapselnd) Filling in capsules

Eine jeweils 50 bzw. 100 mg Wirkstoffbase enthaltende Menge an wirkstoffhaltigen Pellets wird mittels einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 1 bzw. der Größe 0 elongated abgefüllt. Beispiel 2

a) Aufbau von weinsäurehaltigem Kernmaterial Zusammensetzung Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Weinsäure 20 Gewichtsteile A quantity of active substance-containing pellets each containing 50 or 100 mg of active substance base is filled into hard gelatin capsules of size 1 or size 0 elongated using a capsule filling machine. Example 2

a) Structure of tartaric core material composition Gum arabic 1 part by weight tartaric acid 20 parts by weight

In 4 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser von 50°C wird unter Rühren 1 Gewichtsteil Gummi arabicum gelöst. In dieser Lösung werden anschließend unter Rühren 5 Gewichtsteile Weinsäure gelöst. In 4 parts by weight of purified water at 50 ° C with stirring 1 part by weight Gum arabic loosened. In this solution, 5 Parts by weight of tartaric acid dissolved.

In einer geeigneten, mit einer Zu- und Ablufteinrichtung versehenen Dragieranlage werden 8,3 Gewichtsteile Weinsäurekristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 0,4 bis 0,6 mm vorgelegt und der Kessel in Rotation versetzt. Bei einer Zulufttemperatur von 60°-80°C werden die Weinsäurekristalle im Intervallbetrieb mit der Weinsäure- Gummi arabicum-Lösung besprüht und mit insgesamt 6,7 Gewichtsteilen pulverförmiger Weinsäure bepudert, so dass annähernd sphärische Partikel entstehen. In a suitable coating system with a supply and exhaust system 8.3 parts by weight of tartaric acid crystals with an average particle size of 0.4 up to 0.6 mm and the boiler is set in rotation. At a supply air temperature from 60 ° -80 ° C the tartaric acid crystals are operated in intervals with the tartaric acid Sprayed gum arabic solution and with a total of 6.7 parts by weight Powdered tartaric acid powdered, so that almost spherical particles are formed.

Das sphärische Weinsäurekernmaterial wird anschließend im rotierenden Kessel bei einer Zulufttemperatur von 60°-80°C nachgetrocknet. The spherical tartaric acid core material is then added to the rotating bowl a supply air temperature of 60 ° -80 ° C after-dried.

Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit Siebböden mit einer nominalen Maschenweite von 0,6 und 0,8 mm fraktioniert. Die Gutfraktion zwischen 0,6 und 0,8 mm wird im weiteren Prozess verwendet. b) Isolierung des weinsäurehaltigen Kernmaterials Zusammensetzung Weinsäurehaltiges Kernmaterial 23 Gewichtsteile Gummi arabicum 1 Gewichtsteil Talkum 2 Gewichtsteile The core material is fractionated using a tumbler sieve with sieve trays with a nominal mesh size of 0.6 and 0.8 mm. The good fraction between 0.6 and 0.8 mm is used in the further process. b) Isolation of the tartaric core material composition Tartaric core material 23 parts by weight Gum arabic 1 part by weight talc 2 parts by weight

In einer Mischung aus 6,7 Gewichtsteilen Ethanol 96% und 13,5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst. Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert. In a mixture of 6.7 parts by weight of ethanol 96% and 13.5 parts by weight purified water, 1 part by weight of gum arabic is dissolved with stirring. Then 2 parts by weight of talc are in the solution with stirring dispersed.

In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 35°-40°C mit der Gummi arabicum- Talkum-Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. In a fluidized bed process plant, 23 parts by weight contain tartaric acid Core material at a supply air temperature of 35 ° -40 ° C with the gum arabic Talcum dispersion sprayed in the bed spray process.

Das isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40°C über 8 Stunden nachgetrocknet. The isolated tartaric core material is then in the Circulating air drying cabinet dried at 40 ° C for 8 hours.

Zur Entfernung von Agglomeraten wird das getrocknete isolierte weinsäurehaltige Kernmaterial mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,0 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1 mm) wird weiterverarbeitet. c) Aufbau der Wirkstoffschicht Zusammensetzung Isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial 57 Gewichtsteile Hydroxypropylcellulose 10 Gewichtsteile Talkum 8 Gewichtsteile Wirkstoff (Mesylat von BIBR 1048) 50 Gewichtsteile To remove agglomerates, the dried, isolated tartaric core material is sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.0 mm. The good fraction (grain size <1 mm) is processed further. c) Structure of the active substance layer composition Insulated tartaric core material 57 parts by weight hydroxypropyl 10 parts by weight talc 8 parts by weight Active ingredient (mesylate from BIBR 1048) 50 parts by weight

In 335 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend in dieser Lösung der Wirkstoff und Talkum unter Rühren dispergiert. Hydroxypropyl cellulose is dissolved in 335 parts by weight of 2-propanol with stirring and then in this solution the active ingredient and talc with stirring dispersed.

In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 91 Gewichtanteile isoliertes weinsäurehaltiges Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20°-30°C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. 91 parts by weight are isolated in a fluidized bed process plant core material containing tartaric acid at a supply air temperature of 20 ° -30 ° C with the sprayed active ingredient-containing dispersion in the bed spray process.

Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet. The pellets containing the active ingredient are then placed in a circulating air drying cabinet at 35 ° C dried over 8 hours.

Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1,25 mm) wird weiterverarbeitet. To remove agglomerates, the active ingredient-containing pellets are cleaned with a Sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm. The good fraction (grain size <1.25 mm) is processed further.

d) Abfüllung in Kapselnd) Filling in capsules

Eine jeweils 50 bzw. 150 mg Wirkstoffbase enthaltende Menge an wirkstoffhaltigen Pellets wird mittels einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 2 bzw. der Größe 0 abgefüllt. An amount of active ingredient-containing each containing 50 or 150 mg of active ingredient base Pellets are filled into size 2 hard gelatin capsules using a capsule filling machine or size 0 bottled.

Claims (14)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Applikation umfassend mindestens a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze und b) eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptable organische Säuren mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g/250 ml bei 20°C. 1. Pharmaceutical composition for oral administration comprising at least a) 3 - [(2 - {[4- (Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid- ethyl ester or one of its pharmaceutically acceptable salts and b) one or more pharmaceutically acceptable organic acids with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei denen die pharmazeutisch akzeptable organische Säure Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure oder eines von deren Hydraten oder sauren Salzen ist. 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, Citric acid, malic acid, glutamic acid and aspartic acid or one of their hydrates or acid salts. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch akzeptable organische Säure Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure ist. 3. Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that that the pharmaceutically acceptable organic acid tartaric acid, fumaric acid, Is citric acid or succinic acid. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch akzeptable organische Säure Weinsäure ist. 4. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that that the pharmaceutically acceptable organic acid is tartaric acid. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der der Gehalt an 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester oder dessen Salzen in der pharmazeutischen Zusammensetzung 5 bis 60% beträgt. 5. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 4, in which the content of 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] - methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester or its salts in the pharmaceutical composition 5 to Is 60%. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5, bei der der Gehalt an pharmazeutisch akzeptabler organischer Säure 20 bis 90% beträgt. 6. Pharmaceutical composition according to claims 1 to 5, wherein the The pharmaceutically acceptable organic acid content is 20 to 90%. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 6 umfassend ein annähernd sphärisches Kernmaterial, das aus der pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure besteht oder diese enthält, und eine binde- und gegebenenfalls trennmittelhaltige Wirkstoffschicht, die das Kernmaterial umschließt. 7. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 6 comprising a approximately spherical core material, which from the pharmaceutically acceptable organic acid exists or contains it, and a binding and optionally release agent-containing active substance layer which surrounds the core material. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der das Bindemittel aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder aus Kombinationen dieser Polymere besteht. 8. A pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the binder from the group of hydroxypropyl celluloses, hydroxypropyl methyl celluloses, methyl celluloses, hydroxyethyl celluloses, carboxymethyl celluloses, the polyvinyl pyrrolidones, the copolymers of N-vinyl pyrrolidone and Vinyl acetate or combinations of these polymers. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der das Kernmaterial eine mittlere Partikelgröße von 0,4 bis 1,5 mm aufweist. 9. A pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the core material has an average particle size of 0.4 to 1.5 mm. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der das Kernmaterial und die Wirkstoffschicht durch eine Isolierschicht bestehend aus einem wasserlöslichen Polymer, ggf. unter Zusatz geeigneter Weichmacher, Trennmittel und Pigmente, voneinander getrennt sind. 10. A pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the core material and the active substance layer by an insulating layer consisting of a water-soluble polymer, optionally with the addition of suitable plasticizers, release agents and Pigments, separated from each other. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der das wasserlösliche Polymer aus Gummi arabicum oder einem partial- oder vollsynthetischem Polymer aus der Gruppe der Hydroxypropylcellulosen, der Hydroxypropylmethylcellulosen, der Methylcellulosen, der Hydroxyethylcellulosen, der Carboxymethylcellulosen, der Polyvinylpyrrolidone, der Copolymerisate aus N- Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, oder aus Kombinationen dieser Polymere besteht. 11. The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the water-soluble polymer from gum arabic or a partial or fully synthetic polymer from the group of hydroxypropyl celluloses, the Hydroxypropylmethylcelluloses, the methylcelluloses, the hydroxyethylcelluloses, the Carboxymethyl celluloses, polyvinyl pyrrolidones, copolymers of N- Vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, or from combinations of these polymers consists. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der das wirkstoffhaltige Produkt in Hartkapseln abgefüllt wird. 12. The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the product containing active ingredient is filled into hard capsules. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester Mesylat als Wirkstoff verwendet wird. 13. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 12, in the 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1- methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionate Mesylate is used as an active ingredient. 14. Verfahren zur Herstellung einer oral zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]- propionsäure-ethylester oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, umfassend die Schritte: a) Aufbau des Kernmaterials aus einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen organischen Säure(n) mit einer Wasserlöslichkeit von > 1 g/250 ml bei 20°C, gegebenenfalls unter Zusatz von Bindemitteln oder anderer technologischer Hilfsstoffe, in Kesselverfahren, auf Pelletiertellern oder mittels Extrusion/Sphäronisierung, b) Auftragen einer Isolierschicht bestehend aus einem oder mehreren wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Polymeren gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, Trennmitteln und/oder Pigmenten auf das Kernmaterial, c) Auftragen des Wirkstoffs aus einer bindemittel- und gegebenenfalls trennmittelhaltigen Dispersion und gleichzeitiges und/oder anschließendes Trocknen zur Entfernung des Dispersionsmittels, d) gegebenenfalls Aufbringen eines Überzugs aus Filmbildnern, Weichmachern und gegebenenfalls Pigmenten und e) Abfüllung der so erhaltenen wirkstoffhaltigen Pellets in Hartkapseln. 14. A process for producing an orally administered pharmaceutical composition containing 3 - [(2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) - phenylamino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl) pyridine -2-yl-amino] - ethyl propionate or one of its physiologically tolerable salts, comprising the steps: a) Construction of the core material from one or more pharmaceutically acceptable organic acid (s) with a water solubility of> 1 g / 250 ml at 20 ° C, optionally with the addition of binders or other technological auxiliaries, in boiler processes, on pelletizing plates or by means of extrusion / spheronization, b) applying an insulating layer consisting of one or more water-soluble, pharmaceutically acceptable polymers, optionally with the addition of plasticizers, release agents and / or pigments to the core material, c) applying the active ingredient from a dispersion containing binder and optionally release agent and simultaneous and / or subsequent drying to remove the dispersion medium, d) optionally applying a coating of film formers, plasticizers and optionally pigments and e) Filling the pellets containing the active ingredient thus obtained into hard capsules.
DE10209985A 2002-03-07 2002-03-07 Oral pharmaceutical composition comprises the thrombin inhibitor ethyl 3-(2-(4-(hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl)-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)-2-pyridylamino)propionate and an organic acid Withdrawn DE10209985A1 (en)

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CL2009001915A CL2009001915A1 (en) 2002-03-07 2009-09-29 3 - [(2 - {[4- (hexylcarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino acid ethyl ester methanesulfonate ] -propionic; Useful as an antithrombotic (divisional of the application cl 425-2003).
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