DE102007048591A1 - Implant and method for its production - Google Patents
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Abstract
Implantat, das einen Träger und Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikel aufweist.An implant comprising a carrier and nucleic acid-functionalized calcium phosphate nanoparticles.
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Implantat und auf ein Verfahren zur Herstellung des Implantates.The The invention relates to an implant and to a method for Production of the implant.
Der nicht-virale Transfer von Nukleinsäuren in Zellen („Transfektion") ist mit Hilfe Nukleinsäure-funktionalisierter Calciumphosphat-Nanopartikel durchführbar. Dort können die Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikel beispielsweise die Bildung therapeutisch wirksame Proteine steuern. Allgemein ist durch die Einführung von DNA die gezielte Anregung der Produktion von Proteinen möglich, während durch die Einführung von small interfering RNA (siRNA) das gezielte Abschalten der Produktion von Proteinen möglich ("Antisense" oder "Gene silencing"). Im Folgenden werden die beiden Alternativen DNA und siRNA zusammenfassend als Nukleinsäuren bezeichnet, wobei auch Kombinationen beider Stoffe nicht ausgeschlossen sind. Weiterhin ist verkürzt von der Induktion der Produktion von Proteinen (durch DNA) die Rede, wenn auch eine gezielte Abschaltung von Proteinen (durch siRNA) möglich ist. Diese Genübertragung könnte beispielsweise für die somatische Gentherapie genutzt werden. Hierzu wird auf folgende wissenschaftliche Veröffentlichungen verwiesen:
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Welzel T, Radtke I, Meyer-Zaika W, Heumann R, Epple M. Transfection of cells with custom-made calcium phosphate nanoparticles coated with DNA. J Mater Chen 2004; 14: 2213–2217 -
Sokolova V, Prymak O, Meyer-Zaika W, Cölfen H, Rehage H, Shukla A, Epple M. Synthetis and characterisation of DNA-functionalised phosphate nanoparticles. Mat-wiss u Werkstofftech 2006; 37: 441–445 -
Sokolova VV, Radtke I, Heumann R, Epple M. Effective transfection of cells with multi-shell calcium phosphate-DNA nanoparticles. Biomaterials 2006; 27: 3147–3153
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Welzel T, Radtke I, Meyer-Zaika W, Heumann R, Epple M. Transfection of cells with custom-made calcium phosphate nanoparticles coated with DNA. J Mater Chen 2004; 14: 2213-2217 -
Sokolova V, Prymak O, Meyer-Zaika W, Cölfen H, Rehage H, Shukla A, Epple M. Synthesis and characterization of DNA-functionalized phosphate nanoparticles. Mat-wiss u Werkstofftech 2006; 37: 441-445 -
Sokolova VV, Radtke I, Heumann R, Epple M. Effective transfection of cells with multi-shell calcium phosphate DNA nanoparticles. Biomaterials 2006; 27: 3147-3153
Für die Einführung der Nanopartikel in den Körper bietet sich das Einspritzen oder Infundieren an. Hierbei ist nachteilig, dass sich die Nanopartikel im Körper unkontrolliert verteilen, so dass eine Steuerung der Proteinproduktion schwierig und der Erfolg der Therapie in Frage gestellt wäre.For the introduction of nanoparticles into the body offers the injection or infusion. This is disadvantageous that the nanoparticles are distributed uncontrollably in the body, making control of protein production difficult and successful Therapy would be questioned.
Davon ausgehend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Technik für eine kontrollierte Zuführung von Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikeln zu dem zu behandelnden Organ zur Verfügung zu stellen.From that the invention is based on the object, a technique for a controlled delivery of nucleic acid-functionalized Calcium phosphate nanoparticles to the organ to be treated to deliver.
Die Aufgabe wird durch ein Implantat gelöst, das einen Träger und Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel aufweist.The Task is solved by an implant, which is a carrier and nucleic acid functionalized calcium phosphate nanoparticles having.
Das erfindungsgemäße Implantat kann gezielt in den Körper eines Menschen oder Tieres eingebracht werden. Die Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikel („Nanopartikel") können von dem Träger in Zellen in der Nachbarschaft des Implantates wandern. Somit werden diesen Zellen die Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikel gezielt zugeführt. Ferner ist es möglich, das Implantat zu entnehmen, um die Zufuhr zu unterbrechen. Es ist aber auch möglich, den Träger so mit Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikeln auszustatten, dass diese erst nach einer bestimmten Zeit abwandern und/oder über einen definierten Zeitraum abwandern und/oder dass in verschiedenen Zeitabschnitten verschieden Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel abwandern. Das Implantat kann zum Einen ausschließlich als Depot für die gezielte Zufuhr der Nanopartikel zum Körper des Patienten dienen. Es ist aber auch möglich, dass das Implantat weitere Körperfunktionen unterstützt oder ersetzt, die zu der Produktion der Proteine hinzukommen, für die die Nukleinsäure codiert. Beispielsweise kann das Implantat ein Implantat zur Behandlung von Knochenbrüchen (Osteosynthese), ein Zahnimplantat, ein Herzschrittmacher oder ein Stent sein. Die Wirkung dieser Implantate kann durch die Nanopartikel unterstützt werden.The implant according to the invention can be targeted in the Body of a human or animal are introduced. The Nucleic acid functionalized calcium phosphate nanoparticles ("Nanoparticles") may be from the carrier migrate in cells in the vicinity of the implant. Thus be These cells contain the nucleic acid-functionalized calcium phosphate nanoparticles targeted fed. Furthermore, it is possible that Remove implant to interrupt the supply. But it is also possible, the carrier with nucleic acid-functionalized To equip calcium phosphate nanoparticles that these only after migrate over a certain time and / or over a defined time Period migrate and / or that in different time periods different nucleic acid-functionalized calcium phosphate nanoparticles migrate. The implant can on the one hand exclusively as a depot for the targeted delivery of nanoparticles for Serve the patient's body. But it is also possible that the implant supports further bodily functions or substitutes that are added to the production of proteins for which encodes the nucleic acid. For example, the implant an implant for the treatment of bone fractures (osteosynthesis), a dental implant, a pacemaker or a stent. The The effect of these implants can be supported by the nanoparticles.
Die Nukleinsäure-funktionalisierten Nanopartikel auf Calciumphosphat-Basis haben den Vorteil, im menschlichen oder tierischen Organismus hervorragend biokompatibel zu sein. Dies unterscheidet sie von viralen, liposomalen und kationischen Transfektionsagenzien. Des weiteren ist bei der Gabe von mehreren therapeutischen Dosen keine Immunantwort wie bei einer viralen Transfektion zu erwarten. Die Nukleinsäure lagert sich um das Calciumphosphat-Nanopartikel und wird immobilisiert, ohne degradiert zu werden. Des weiteren kann das Nanopartikel zusätzlich mit kationischen, stickstoffhaltigen Polymeren wie Polyethylenimin (PEI) funktionalisiert werden. Die Adsorption der negativ geladenen Nukleinsäure erfolgt dann auf dieser Polymerschicht.The Nucleic acid functionalized calcium phosphate-based nanoparticles have the advantage of being outstanding in human or animal organism to be biocompatible. This distinguishes them from viral, liposomal and cationic transfection agents. Furthermore, at the Administration of several therapeutic doses no immune response as in to expect a viral transfection. The nucleic acid deposits on the calcium phosphate nanoparticles and is immobilized, without being demoted. Furthermore, the nanoparticle may additionally with cationic, nitrogen-containing polymers such as polyethyleneimine (PEI) are functionalized. Adsorption of negatively charged Nucleic acid then takes place on this polymer layer.
Gemäß einer Ausgestaltung weist das Implantat Mittel zum Halten der Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikel auf, die ein Wandern der Nanopartikel in benachbarte Zellen zulassen, wenn das Implantat in den Körper eines Patienten eingesetzt ist. Die Mittel zum Halten können verschieden ausgeführt sein.According to one Embodiment, the implant has means for holding the nucleic acid-functionalized Calcium phosphate nanoparticles undergo a migration of nanoparticles in adjacent cells, allow the implant into the body a patient is used. The means for holding can be different be executed.
Gemäß einer Ausgestaltung weist der Träger mindestens einen Hohlraum auf, in dem die Nanopartikel angeordnet sind. Der mindestens eine Hohlraum kann permanent durch mindestens eine für die Nanopartikel durchlässige Öffnung nach außen geöffnet sein und/oder eine Wand aufweisen, die kurz vor dem Einbringen in den Körper des Patienten geöffnet werden kann oder sich im menschlichen oder tierischen Körper zumindest teilweise öffnet, beispielsweise weil sie vom Körper resorbiert wird. Beispielsweise ist der Träger eine Kapsel mit einem Hohlraum, der von einer porösen oder resorbierbaren Membran teilweise verschlossen ist. Gemäß einem anderen Beispiel ist der Träger ein poröser Körper, dessen Hohlräume zumindest teilweise mit den Nanopartikeln gefüllt sind.According to one embodiment, the carrier has at least one cavity in which the nanoparticles are arranged. The at least one cavity can be permanently opened to the outside by at least one opening permeable to the nanoparticles and / or have a wall which can be opened shortly before introduction into the body of the patient or at least partially opens in the human or animal body For example, because it is absorbed by the body. For example, the carrier is a capsule with a cavity which is partially closed by a porous or resorbable membrane. According to another example, the carrier is a porous body whose cavities are at least partially filled with the nanoparticles.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung sind Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel auf einer Oberfläche des Trägers immobilisiert. Die Immobilisierung ist so beschaffen, dass die Nanopartikel in der Lage sind, vom Körper des Patienten von der Oberfläche des Trägers weg in benachbarte Zellen zu wandern. Die Immobilisierung ist beispielsweise durch Adsorption der Nanopartikel an der Oberfläche des Trägers gegeben.According to one Another embodiment is nucleic acid-functionalized Calcium phosphate nanoparticles on a surface of the vehicle immobilized. The immobilization is such that the nanoparticles are able to move away from the patient's body from the surface to move the wearer away into adjacent cells. Immobilization is for example due to adsorption of the nanoparticles on the surface given to the carrier.
Die Nanopartikel können auf verschiedene Weise auf die Oberfläche aufgebracht sein. Beispielsweise kann der Träger in eine Lösung aus Nanopartikeln eingetaucht worden sein, so dass diese nach Verdampfen des Lösungsmittels die Oberfläche des Trägers belegen. Ein zusätzliches Bindemittel kann diese Anhaftung bewirken.The Nanoparticles can affect the surface in different ways be upset. For example, the carrier in a Solution of nanoparticles have been immersed, so that this after evaporation of the solvent the surface of the Occupy carrier. An additional binder can cause this attachment.
Gemäß einer Ausgestaltung besteht der Träger zumindest an der Oberfläche aus einem elektrisch leitfähigen Material und wurden Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel elektrophoretisch auf der Oberfläche abgeschieden. Durch elektrophoretische Abscheidung können gezielt Oberflächen von Trägern mit Nanopartikeln beschichtet werden. Die Elektrophorese kann auch in alkoholischer Dispersion durchgeführt werden. Überraschenderweise wird die Nukleinsäure hierbei nicht denaturiert. Die Nanopartikel können durch Adsorption an der Oberfläche immobilisiert werden. Die Transfektion wird hierdurch nicht unterbunden. Die Nanopartikel können direkt in die umgebenden Zellen wandern.According to one Embodiment consists of the carrier at least on the surface made of an electrically conductive material and have been nucleic acid-functionalized Calcium phosphate nanoparticles electrophoretically on the surface deposited. By electrophoretic deposition can targeted surfaces of carriers with nanoparticles be coated. Electrophoresis can also be used in alcoholic Dispersion can be performed. Surprisingly the nucleic acid is not denatured. The nanoparticles can be immobilized by adsorption on the surface become. The transfection is not prevented by this. The nanoparticles can migrate directly into the surrounding cells.
Alle polarisierbaren bzw. elektrisch leitfähigen Substanzen, glatt, rau oder porös, lassen sich elektrophoretisch mit Nanopartikeln belegen. Als elektrisch leitfähige Materialien kommen insbesondere Metalle, Halbleiter und Legierungen in Betracht.All polarizable or electrically conductive substances, smooth, rough or porous, can be electrophoretically Nanoparticles prove. As electrically conductive materials In particular, metals, semiconductors and alloys may be considered.
Gemäß einer Ausgestaltung besteht der Träger insgesamt aus elektrisch leitfähigem Material. Der Träger besteht beispielsweise aus Titan. Entsprechend ausgestaltete Titanimplantate können zusätzlich der Versorgung von Knochenbrüchen dienen.According to one Embodiment, the carrier consists of a total of electrical conductive material. The carrier is for example made of titanium. Correspondingly designed titanium implants can additionally serve the care of bone fractures.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung besteht der Träger aus einem keramischen Material mit einer elektrisch leitfähigen Schicht an der Oberfläche. Dieses Implantat kann beispielsweise als Zahnimplantat ausgestaltet sein.According to one In another embodiment, the carrier consists of a ceramic Material with an electrically conductive layer on the Surface. This implant can be used, for example, as a dental implant be designed.
Gemäß einer Ausgestaltung weist das Implantat mindestens eine Schicht umfassend Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel auf der Oberfläche des Trägers auf. In der Schicht kann eine große Anzahl Nanopartikel bereitgestellt werden. Die Schicht kann auch andere Substanzen umfassen, die beispielsweise die Immobilisierung und/oder Freisetzung der Nanopartikel im Körper des Patienten steuern. Auch kann die Schicht elektrisch leitfähige Substanzen enthalten, um das Aufbringen einer weiteren Schicht durch elektrophoretische Abscheidung zu fördern.According to one Embodiment, the implant comprises at least one layer Nucleic acid functionalized calcium phosphate nanoparticles on the surface of the carrier. In the layer can a large number of nanoparticles are provided. The Layer may also include other substances, for example the immobilization and / or release of nanoparticles in the body control of the patient. Also, the layer may be electrically conductive Contain substances to the application of another layer by promote electrophoretic deposition.
Gemäß einer Ausgestaltung weist das Implantat verschieden Nukleinsäurefunktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel auf. Mit diesem Implantat kann die Produktion verschiedener Proteine gesteuert werden, die zur Therapie einer oder mehrerer Krankheiten benötigt werden.According to one Embodiment, the implant has different nucleic acid functionalized Calcium phosphate nanoparticles on. With this implant, the Production of various proteins are controlled for therapy one or more diseases are needed.
Hierfür weist das Implantat gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Gemisch umfassend verschieden Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel auf. Der Einsatz dieses Implantates kann die gleichzeitige Produktion verschiedener Proteine bewirken.Therefor has the implant according to another embodiment a mixture comprising various nucleic acid functionalized Calcium phosphate nanoparticles on. The use of this implant can cause the simultaneous production of various proteins.
Gemäß einer Ausgestaltung weist das Implantat mehrere Schichten auf der Oberfläche des Trägers auf, die sich dadurch unterscheiden, dass sie verschieden Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel umfassen. Die mehreren Schichten können Nukleinsäure umfassen, die für verschiedene Proteine codieren. Nach dem Abwandern der Partikel einer oben liegenden Schicht können die Partikel der darunter liegenden Schicht abwandern. Auf diese Weise wird beispielsweise eine Stufentherapie ermöglicht.According to one Embodiment, the implant has multiple layers on the surface of the wearer differing in that they are different Nucleic acid functionalized calcium phosphate nanoparticles include. The multiple layers may be nucleic acid which code for various proteins. To the migration of the particles of an overlying layer can the particles of the underlying layer migrate away. To this For example, a step therapy is possible.
Gemäß einer Ausgestaltung weist das Implantat mindestens eine Calciumphosphat-Nanopartikel umfassende Schicht auf der Oberfläche des Trägers auf, die nicht Nukleinsäure-funktionalisiert sind. Beispielsweise wird eine Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel enthaltende Schicht mit einer Schicht nicht Nukleinsäure-funktionalisierte Nanopartikel enthaltenden Schicht überdeckt. Die Nanopartikel der „vergrabenen Schicht" können erst abwandern, wenn die nicht-Nukleinsäure-funktionalisierten Nanopartikel abgewandert sind. Beispielsweise kann das Implantat so ausgestaltet sein, dass im Falle einer Entzündung der im Gewebe ansteigende pH die oberste Schicht abwandern läßt, so dass danach die Nukleinsäure-funktionalisierten Nanopartikel abwandern können.According to one Embodiment, the implant comprises at least one calcium phosphate nanoparticles comprehensive layer on the surface of the carrier which are not nucleic acid functionalized. For example becomes a nucleic acid-functionalized calcium phosphate nanoparticle containing layer with a non-nucleic acid functionalized layer Covered nanoparticle-containing layer. The nanoparticles the "buried layer" can first move away, when the non-nucleic acid-functionalized nanoparticles have migrated. For example, the implant can be designed in such a way that in case of inflammation the tissue increasing in the pH allows the top layer to migrate, so that then the nucleic acid-functionalized nanoparticles can migrate.
Gemäß einer Ausgestaltung codiert die Nukleinsäure der Nukleinsäure-funktionalisierten Calciumphosphat-Nanopartikel Proteine, welche den Wundheilungsprozeß oder das Knochenwachstum fördern und/oder Zellen und/oder das Zellwachstum beeinträchtigen und/oder deren Bereitstellung Ziel einer Gentherapie ist. Die Förderung des Wundheilungsprozesses oder Knochenwachstums ist insbesondere bei einem Implantat von Vorteil, das zusätzlich der Versorgung von Knochenfrakturen dient. Die Beeinträchtigung von Zellen und/oder des Zellwachstums kommt beispielsweise bei Ausführung des Implantats als Stent in Betracht, um ein unerwünschtes Zusammenwachsen des Bindegewebes um den Stent herum ("Restenose) zu verhindern. Ein Implantat für die Gentherapie kann beispielsweise als Plättchen („Chip") ausgeführt sein.In one embodiment, the nucleic acid of the nucleic acid-functionalized calcium phosphate nanoparticles encodes proteins that promote the wound healing process or bone growth promote and / or impair cells and / or cell growth and / or the provision of which is the goal of gene therapy. The promotion of the wound healing process or bone growth is particularly advantageous in the case of an implant which additionally serves to supply bone fractures. Impairment of cells and / or cell growth is considered, for example, as a stent when the implant is designed to prevent unwanted conglomeration of connective tissue around the stent ("restenosis.") An implant for gene therapy can be used, for example, as a "chip". ).
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Implantat hergestellt, indem Nukleinsäure-funktionalisierte Nanopartikel elektrophoretisch auf einer Oberfläche eines Trägers abgeschieden werden.According to the The method according to the invention becomes an implant prepared by nucleic acid-functionalized nanoparticles electrophoretically on a surface of a support be deposited.
Gemäß einer Ausgestaltung wird mindestens ein Gemisch unterschiedlich Nukleinsäure-funktionalisierter Calciumphosphat-Nanopartikel auf der Oberfläche des Trägers abgeschieden.According to one Embodiment is at least one mixture of different nucleic acid-functionalized Calcium phosphate nanoparticles on the surface of the support deposited.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung werden in mehreren Schritten verschieden Nukleinsäure-funktionalisierte Calciumphosphat-Nanopartikel und/oder Gemische verschieden Nukleinsäure-funktionalisierter Calciumphosphat-Nanopartikel auf der Oberfläche des Trägers abgeschieden.According to one Another embodiment will be different in several steps Nucleic acid functionalized calcium phosphate nanoparticles and / or Mixtures of different nucleic acid-functionalized calcium phosphate nanoparticles deposited on the surface of the carrier.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung wird eine Schicht nicht Nukleinsäure-funktionalisierter Nanopartikel elektrophoretisch auf der Oberfläche des Trägers abgeschieden.According to one In another embodiment, a layer is not nucleic acid-functionalized Nanoparticles electrophoretically on the surface of the support deposited.
Es folgen Beispiele für verschiedene denkbare therapeutische Anwendungen: Voraussetzung für eine erfolgreiche Gentherapie ist die Identifizierung des Gens, das die therapeutische Wirkung für die zu therapierende Krankheit hat. Hierbei wird zwischen einem angeborenen, vererbten Gendefekt und einem pathologischen Gendefekt unterschieden. Für eine orthopädische (pathologische) Erkrankung wie der Arthrose ließe sich die Nukleinsäure, welche Faktoren codiert, die die Degeneration des hyalinen Knorpels verlangsamt, auf die Partikel laden und anschließend über ein Implantat in den Organismus bringen. Ebenso ließe sich ein Matrix-Protein codieren, welches den Wiederaufbau des Knorpels stimuliert.It follow examples of various conceivable therapeutic Applications: a prerequisite for successful gene therapy is the identification of the gene that has the therapeutic effect for the disease to be treated. This is between a congenital, inherited genetic defect and a pathological one Genetic defect distinguished. For an orthopedic (Pathological) disease such as osteoarthritis could be the nucleic acid encoding factors affecting degeneration of the hyaline cartilage slows down, loading onto the particles and then over bring an implant into the organism. Likewise, one could encode a matrix protein that rebuilds the cartilage stimulated.
Als weiteres Beispiel sei noch die aseptische Prothesenlockerung genannt. Um bei gefährdeten Patienten eine Explantation des Implantats zu vermeiden, könnte man auf dem Implantat eine Nukleinsäure-Nanopartikelschicht aufbringen, die einen Vektor codiert, der eine Bildung der zellulären Pseudomembran im Zwischenraum von Implantat und Knochen verhindert. Bei einer Frakturheilung ließe sich ein beschichtetes Implantat direkt am Knochen verwenden. Hierbei ließe sich mit der Nukleinsäure ein Knochenwachstumsfaktor (z. B. BMP-2) codieren, der das Knochenwachstum und damit den Heilungsprozeß stimuliert.When Another example is called the aseptic prosthesis loosening. To endangered patients an explantation of the implant To avoid this, one could on the implant a nucleic acid nanoparticle layer which encodes a vector that promotes cellular formation Pseudomembrane in the space between implant and bone prevented. In fracture healing, a coated implant could be used use directly on the bone. This could be with the Nucleic acid encode a bone growth factor (e.g., BMP-2) which stimulates bone growth and thus the healing process.
Dasselbe Prinzip gilt für ein dauerhaftes Implantat (z. B. Hüftprothese, Zahnimplantat, Kniegelenk). Die Lebensdauer solcher Implantate könnte durch die Expression von Knochenwachstumsfaktoren verbessert werden.The same thing Principle applies to a permanent implant (eg hip prosthesis, Dental implant, knee joint). The lifetime of such implants could be increased by the expression of bone growth factors can be improved.
Es folgt ein Ausführungsbeispiel betreffend die Herstellung und die elektrophoretische Abscheidung der Nanopartikel auf dem Träger und den Nachweis der Transfektion von Zellen mittels des beschichteten Trägers.It follows an embodiment relating to the production and the electrophoretic deposition of the nanoparticles on the Carrier and detection of transfection of cells by means of of the coated carrier.
DNA-funktionalisierte
Calciumphosphat-Nanopartikel wurden entsprechend dem in den beiden eingangs
erwähnten Veröffentlichungen von
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