DE10148425A1

DE10148425A1 - Chromane

Info

Publication number: DE10148425A1
Application number: DE10148425A
Authority: DE
Inventors: Dietrich Scherling; Wolfgang Karl; Dietrich Seidel; Corinna Weinz; Rudolf Schohe-Loop; Frank Mauler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-10-01
Filing date: 2001-10-01
Publication date: 2003-04-17
Also published as: CA2462142A1; WO2003029250A1; JP2005507901A; EP1434777A1; US20040259924A1; US6919360B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als Mittel zur Bekämpfung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.

Description

Aus der DE-A-195 43 476, der EP-A-0 352 613, der EP-A-0 749 970 und der WO 99/26621 sind Chromane mit Affinität bzw. agonistischer Wirkung am Serotonin- Rezeptor vom Subtyp 5HT₁ bzw. 5HT_1A insbesondere zur Behandlung von Krankheiten des Zentralen Nervensystems bekannt.

BAY x3702, (-)-2-(4-{[(2R)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl]amino}butyl)-1,2- benzisothiazol-3(2H)-on 1,1-dioxid Hydrochlorid (generischer Name: Repinotan Hydrochlorid), wird für die Indikationen Schädel-Hirn-Trauma und Schlaganfall klinisch entwickelt (De Vry et al. Drugs Fut. 1997, 22, 341-349).

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Metaboliten des Repinotans ebenfalls an den 5HT_1A-Rezeptor binden.

Die Erfindung betrifft daher neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher
die Reste R¹, R² und R³ die folgende Bedeutung haben:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Hydrate und/oder Solvate vorliegen.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Wasser.

Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel. gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in der 2-Position des Chroman-Rests die R-Konfiguration haben.

Die R-Konfiguration in der 2-Position des Chroman-Rests kann durch die folgende Formel verdeutlicht werden:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können wie in den folgenden Formelschemata veranschaulicht und wie in den Ausführungsbeispielen beschrieben hergestellt werden: Schema 1

Schema 2

Schema 3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Stoffe haben eine besonders hohe Affinität zu cerebralen S-Hydroxy-tryptamin-Rezeptoren vom 5-HT_1A-Typ.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen somit Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten dar, die durch Störungen des serotoninergen Systems, insbesondere bei Involvierung von Rezeptoren vom 5-HT_1A- Typ, gekennzeichnet sind. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. Weiterhin sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.

Weiterhin eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Modulierung des cardiovaskulären Systems. Sie greifen auch in die Regulation der cerebralen Durchblutung ein und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die sich aus diesen Verbindungen ableitenden pharmazeutische Zusammensetzungen, wie für andere 5HT_1A-Liganden in der WO 99/26621 gezeigt, zur post-akuten therapeutischen Behandlung vielfältiger neurologischer Zustände angewendet werden, bei denen verschiedene Zelltypen des Nervensystems als Folge von neurodegenerativen Erkrankungen oder Eingriffen oder Expositionen degeneriert sind und/oder beschädigt wurden. Insbesondere können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden zur Behandlung von Folgezuständen, in denen Schädigungen von Zellen des Nervensystems durch chirurgische Eingriffe, Infektionen, Exposition gegenüber toxischen Agenzien, Tumoren, Ernährungsdefizite oder metabolische Erkrankungen aufgetreten sind. Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden zur Behandlung der Folgen von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinsonschen Erkrankung, der Multiplen Sklerose, der Amyotrophen Lateralsklerose, der Epilepsie, Drogenmissbrauch oder Drogensucht (Alkohol, Kokain, Heroin, Amphetamin oder ähnliche), Rückenmarkserkrankungen und/oder -verletzungen, Dystrophie oder Degeneration der neuralen Retina (Retinopathien) und peripheren Neuropathien, wie der diabetischen Neuropathie und/oder der durch Toxine induzierte peripheren Neuropathien. Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit chirurgischen Implantationen von Geweben und/oder Prothesen zur Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung oder anderer neurologischer Erkrankungen und/oder Fehlfunktionen, bei denen eine Implantation angezeigt ist, verwendet werden.

Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

1. Affinität zum 5-HT_1A-Rezeptor

(Dompert et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1985, 328, 467-470).

Bei diesem Test wird die Bindung von [³H]-8-OH-DPAT an 5-HT_1A-Rezeptoren in Ratten-Hippocampus-Membranen gemessen. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Radioliganden um die Bindung konkurrieren und diese hemmen. Tabelle B

Bei dem Bindungstest werden IC₅₀-Werte ermittelt, die angeben, bei welcher Konzentration an Testsubstanz 50% der Bindung des Radioliganden verdrängt wird. Unter Berücksichtigung der Dissoziationskonstanten und der Konzentration an Radioliganden werden daraus die Inhibitionskonstanten K_i berechnet.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von beispielsweise Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:

2. Permanente fokale cerebrale Ischämie

Tiermodell: permanente fokale cerebrale Ischämie ("middle cerebral artery occlusion" = MCA-O). Die MCA-Occlusion in Nagern ist ein breit akzeptiertes Tiermodell des Schlaganfalls. Literatur: Bederson et al., Stroke, 1986, 17, 472-476.

Um eine permanente fokale cerebrale Ischämie hervorzurufen wird in Ratten die linke Arterie cerebri media durch Elektrokoagulation okkludiert. Das resultierende Infarktvolumen in cortikalen (subcorticalen) Regionen, die von der mittleren cerebralen Arterie versorgt werden, wird als Maß für die Größe der Schlaganfallinduzierten neuronalen Schäden herangezogen.

Substanzapplikation: Nach der Okklusion als kontinuierliche i. v. Infusion (4 Stunden) der Testsubstanz, direkt nach der Operation beginnend. Die Tiere werden 7 Tage nach der Operation zur Auswertung getötet.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

(R)-(-)-2-(4-{[(7-Hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]- amino}butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid

Stufe a)

Ethyl 7-(benzyloxy)-6-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylat

Zu 1.1 ml einer Natriumethylat-Lösung, hergestellt aus 0.5 g Natrium in 30 ml Ethanol, wird eine Mischung von 0.37 mmol 1-[2-Hydroxy-5-methoxy-4-(phenylmethoxy)phenyl]-ethanon [Beutler et al., J. Med. Chem. 41, 2333 (1998)] und 1.38 mmol Oxalsäurediethylester in 2 ml Ethanol innerhalb von 5 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3 Stunden Erhitzen auf Rückfluss werden 0.55 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und weitere 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit Ethanol wird von Feststoff abgetrennt, welcher verworfen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, mit Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient 10 : 1 bis 1 : 1) gereinigt. Man erhält so Ethyl 7-(benzyloxy)-6-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylat in 58% Ausbeute als farblosen Feststoff.
Fp. 168°C. Stufe b) Ethyl 7-hydroxy-6-methoxy-2-chromancarboxylat
Eine Lösung von 7.5 mmol Ethyl 7-(benzyloxy)-6-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2- carboxylat in 60 ml Essigsäureethylester und 30 ml Eisessig wird in Gegenwart von 1.2 g 10% Palladium auf Aktivkohle bei 3 bar und 50°C hydriert. Nach 4 Tagen wird die Hydrierung beendet und mit Essigsäureethylester verdünnt. Es wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man Ethyl 7-hydroxy-6-methoxy-2-chromancarboxylat in 94% Ausbeute als farbloses Öl, das direkt weiter umgesetzt wird. Stufe c) Ethyl 7-(benzyloxy)-6-methoxy-2-chromancarboxylat
1.86 g Ethyl 7-hydroxy-6-methoxy-2-chromancarboxylat in 23 ml Dimethylformamid werden unter Argon in Portionen mit 8.9 mmol 60%-iger Natriumhydrid-Suspension in Paraffinöl versetzt. Nach 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 8.1 mmol Benzylbromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur wässrigen Aufarbeitung (dreimaliges Waschen mit Wasser, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung) wird mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Cyclohexan ergibt reines Ethyl 7-(benzyloxy)-6- methoxy-2-chromancarboxylat; weitere Produktfraktionen erhält man aus den Mutterlaugen der Umkristallisationen durch präparative HPLC-Reinigung (Säule: Chromsil, Laufmittel: Acetonitril/Wasser).
Gesamtausbeute: 72% d. Th.
Fp. 100°C. Stufe d) (+)- und (-)-Ethyl 7-(benzyloxy)-6-methoxy-2-chromancarboxylat
Durch präparative HPLC-Trennung des racemischen Ethyl 7-(benzyloxy)-6- methoxy-2-chromancarboxylats an chiraler Phase (Chiracel OD 500 × 20 mm; Isohexan/Isopropanol 6 : 4) erhält man das (S)-(-)-Enantiomer [Fp. 95°C, α 20|D = -12.2° (c = 0.6, Dichlormethan)] und das (R)-(+)-Enantiomer [Fp. 94°C, α 20|D = +11.5° (c = 0.5, Dichlormethan)] als farblose Feststoffe. Stufe e) (R)-(-)-[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methanol
2.6 mmol (R)-(+)-Ethyl 7-(benzyloxy)-6-methoxy-2-chromancarboxylat werden in 9 ml Toluol gelöst und zu einer Lösung von 6.5 mmol Natrium-bis(2-methoxyethoxy)- aluminiumdihydrid in 18 ml Toluol unter Argon bei Raumtemperatur zugetropft.
Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Essigsäureethylester verdünnt. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wird von Ungelöstem abfiltriert und das Filtrat nochmals mit Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum ergibt ein erstarrendes Öl, das durch Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 2 : 1) gereinigt wird. Man erhält so in 89% Ausbeute (R)-(-)-[7-(Benzyloxy)-6-methoxy- 3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methanol.
Fp. 109-112°C
α 20|D = -71° (c = 0.5, Dichlormethan)
optische Reinheit > 99.5% (HPLC an chiraler Säule Chiral OD-H). Stufe f) (R)-[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl-methan-sulfonat
Zur Lösung von 1.8 mmol (R)-(-)-[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H- chromen-2-yl]methanol in 0.35 ml Pyridin und 5 ml Dichlormethan werden 245 mg Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird mit Dichlormethan verdünnt. Wässrige Aufarbeitung (Waschen mit Wasser und Kochsalzlösung), Trocknen und Einengen ergibt ein Rohprodukt, das durch Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Toluol/Essigsäureethylester, Gradient 10 : 1 bis 1 : 1) gereinigt wird. Die nach Eindampfen erhaltene Produktfraktion wird aus Dichlormethan/Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so in 93% Ausbeute (R)-[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl-methan-sulfonat.
Fp. 147°C. Stufe g) (R)-(-)-[N-Benzyl-N-{[7-(benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]- methyl}amin
Eine Mischung aus 1.4 mmol (R)-[7-(Benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H- chromen-2-yl]methyl-methansulfonat, 15 mg Natriumiodid und 1.6 ml Benzylamin wird 14 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Toluol verdünnt und von ausfallendem Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird von flüchtigen Anteilen, zuletzt bei 100°C und einem Vakuum von ca. 1 mbar, befreit. Die Lösung des Rückstandes in Essigsäureethylester wird wässrig aufgearbeitet (Waschen mit Wasser und Kochsalzlösung) und getrocknet. Den nach Einengen erhaltenen Rückstand reinigt man durch Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Toluol/Essigsäureethylester, Gradient 2 : 1 bis 1 : 1). Behandeln der eingedampften Produktfraktionen mit Cyclohexan ergibt einen Feststoff, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Nach Waschen mit Pentan erhält man in 83% Ausbeute (R)-(-)-[N-Benzyl-N-{[7-(benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amin als farblose Kristalle.
Fp. 94°C
α 20|D = -76.5° (c = 0.5, Methanol). Stufe h) (R)-(-)-[2-[4-(Benzyl{[7-(benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]- methyl}amino)-2-butynyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
Eine Lösung von 1.1 mmol (R)-(-)-[N-Benzyl-N-{[7-(benzyloxy)-6-methoxy-3,4- dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amin in 3 ml Dioxan wird nacheinander bei Raumtemperatur unter Argon mit 42 mg Paraformaldehyd, 14 mg Kupfer(II)acetat und 308 mg 2-(2-Propynyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (erhalten aus dem Natriumsalz des Saccharins und Propargylbromid) versetzt und dann 90 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach Verdünnen mit Essigsäureethylester wird wässrig aufgearbeitet (Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Flashchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) liefert ein Rohprodukt, das nochmals chromatographiert wird (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan, dann Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 2). Auf diese Weise erhält man in 90% Ausbeute (R)- (-)-[2-[4-(Benzyl{[7-(benzyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]- methyl}amino)-2-butynyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid als Öl.
α 20|D = -35,2° (c = 0.5, Methanol). Stufe i) (R)-(-)-2-(4-{[(7-Hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]- amino}butyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid
Eine Mischung aus 0.88 mmol (R)-(-)-2-[4-(Benzyl{[7-(benzyloxy)-6-methoxy-3,4- dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-2-butynyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on- 1,1-dioxid und 0.1 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 7 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Salzsäure wird ohne äußere Kühlung bei Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden wird nochmals die gleiche Menge Katalysator nachgegeben und weitere 4 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen erhaltene Öl wird mit wenig Dichlormethan in der Hitze aufgenommen und mit Cyclohexan versetzt. Abdestillation des Dichlormethans unter vermindertem Druck führt zur Kristallbildung. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so in 64% Ausbeute (R)-(-)-[2-(4-{[(7-Hydroxy-6- methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}butyl)-1,2-benzisothiazol- 3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid.
Fp. 195-198°C (unter Zersetzung)
α 20|D = -65.7° (c = 0.5, Methanol)
MS (ESI pos): m/z = 447 [M + H]⁺
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.5-2.2 (m, 6H), 2.6-3.2 (m, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.9-8.15 (m, 3H), 8.3 (m, 1H), 8.6-9.0 (breit, 2H). Beispiel 2 2-[4-({[(2R)-6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)butyl]-1,2- benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid

Stufe a) Benzyl (2R)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl[4-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)butyl]carbamat
Eine Suspension von 1.2 g (5 mmol) (-)-(R)-2-[4-[[(3,4-Dihydro-2H-1-chromen-2- yl)methyl]amino]butyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid (EP 352 613 B1) in 40 ml Diethylether wird mit 40 ml Wasser und 2.5 g (30 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Mischung wird auf 0°C gekühlt. Bei maximal 5°C Innentemperatur wird eine Lösung von 1.0 g (6 mmol) Benzyloxy-carbonylchlorid in 5 ml Diethylether zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Toluol/Essigsäureethylester, Gradient 1 : 0 bis 5 : 1) erhält man 2.6 g (90% d. Th.) Benzyl (2R)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl[4-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol- 2(3H)-yl)butyl]carbamat als Öl, das direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
R_f (Kieselgel, Toluol/Ethylacetat 3 : 1) = 0.70 Stufe b) Benzyl [(2R)-6-acetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl[4-(1,1-dioxido-3-oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)butyl]carbamat
12.7 g (95 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 10 ml 1,2-Dichlorethan suspendiert. Bei 0°C werden zunächst 5.9 ml (82 mmol) Acetylchlorid zugegeben. Hierzu wird bei 0°C eine Lösung von 34 g (63 mmol) Benzyl (2R)-3,4-dihydro-2H- chromen-2-ylmethyl[4-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)butyl]- carbamat in 100 ml 1,2-Dichlorethan langsam zugetropft. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Gießen auf Eiswasser wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Toluol/Essigsäureethylester 3 : 1) gereinigt. Man erhält 9.6 g (26.5% d. Th.) Benzyl [(2R)-6-acetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl[4-(1,1-dioxido-3- oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)butyl]carbamat.
R_f (Kieselgel, Toluol/Ethylacetat 3 : 1) = 0.32 Stufe c) (2R)-2-({[(Benzyloxy)carbonyl][4-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)- butyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-acetat
2.9 g (5 mmol) Benzyl [(2R)-6-acetyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl[4-(1,1- dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)butyl]carbamat in 30 ml Dichlormethan werden bei 0°C und unter Lichtausschluss mit 2.2 g (13 mmol) m-Chlorperoxy-benzoesäure versetzt. Bei dieser Temperatur werden dann 570 mg (5 mmol) Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Toluol/Essigsäureethylester, Gradient 1 : 0 bis 3 : 1) erhält man 2.8 g (94% d. Th.) (2R)-2-({[(Benzyloxy)carbonyl][4-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)butyl]- amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-acetat als Öl.
R_f (Kieselgel, Toluol/Ethylacetat 3 : 1) = 0.44 Stufe d) 2-[4-({[(2R)-6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)butyl]-1,2- benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid
11.2 g (19 mmol) (2R)-2-({[(Benzyloxy)carbonyl][4-(1,1-dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)butyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl-acetat in 200 ml Eisessig und 67 ml konzentrierter Salzsäure werden mit 2 g 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt und 4 Stunden bei 3 bar und Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators werden 5 ml 25%-iges Ammoniakwasser zugegeben und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Ethanol, Gradient 1 : 0 bis 5 : 1) gereinigt. Die so erhaltenen Produktfraktionen werden durch Einengen vom Lösemittel befreit, in Ethanol aufgenommen und vorsichtig mit 10 ml einer 4 N Lösung von HCl-Gas in Ethanol versetzt. Nach Abkühlen in Eis wird der erhaltene Feststoff abgesaugt, in 550 ml Ethanol in der Hitze gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wird auf ca. 100 ml eingeengt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3.15 g (37% d. Th.) 2-[4-({[(2R)-6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2- yl]methyl}-amino)butyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Hydrochlorid als farblose Kristalle.
Fp. 220 bis 222°C
MS (FAB): m/z = 417 [M + H]⁺
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.5-2.1 (m, 6H), 2.6-3.2 (m, 6H), 3.75 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 6.45-6.65 (m, 3H), 7.9-8.15 (m, 3H), 8.3 (m, 1H), 8.6-9.0 (breit, 2H)
Elementaranalyse: C₂₁H₂₅ClN₂O₅S
berechnet: C 55.7; H 5.6; N 6.2; S 7.1
gefunden: C 56.0; H 5.7; N 6.2; S 7.1 Beispiel 3

Stufe a) 4-Hydroxychroman-2-carbonsäure
1 g (5.2 mmol) Chromon-2-carbonsäure wird in 25 ml 1,4-Dioxan und 5 ml trockenem Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 1 g (26.3 mmol) Natriumborhydrid wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 ml 1 M Salzsäure und anschließend mit 4.5 ml 6 M Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 20 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in einem Lösungsmittelgemisch von 1.5% Essigsäure und 5% Methanol (v/v) in Dichlormethan gelöst und das Produkt chromatographisch unter folgenden Bedingungen isoliert: Säule Lobar® LiChroprep® Si 60 Größe B, Säulentemperatur Raumtemperatur, Laufmittel 1.5% Essigsäure und 5% Methanol (v/v) in Dichlormethan, Fluss 15 ml/min., UV-Detektion bei 230 nm. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 420 mg (37% d. Th.)
GC/MS (nach Methylierung): m/z = 208 [M]⁺ (Methylester)
GC/MS (nach Silylierung): m/z = 338 [M]⁺ (Bistrimethylsilyl-Derivat)
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, mit CD₂HOD eingestellt auf δ = 3.30): δ = 2.16 (H-3a, 1H, ddd); 2.48 (H-3e, 1H, ddd); 4.79 (H-2a, 1H, dd); 4.88 (H-4a, 1H, dd); 6.86 (H-8, 1H, d); 6.92 (H-6, 1H, dt); 7.16 (H-7, 1H, dt); 7.37 (H-5, 1H, d). Stufe b) 4-Hydroxychroman-2-carbonsäuremethylester
250 mg 4-Hydroxychroman-2-carbonsäure werden in 4.5 ml Diethylether suspendiert, eine Lösung von ca. 4.5 mmol Diazomethan in 4.5 ml Diethylether zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen zur Trockne wird das Produkt als öliger Rückstand erhalten.
Ausbeute: 268 mg (quant.)
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, mit CD₂HOD eingestellt auf δ = 3.30): δ = 2.26 (H-3a, 1H, ddd); 2.66 (H-3e, 1H, ddd); 3.67 (CH₃O, 3H, s); 4.79 (H-2a, 1H, dd); 4.92 (H-4a, 1H, dd); 6.9 (H-8/H-6, 2H, m); 7.2 (H-7/H-5, 2H, m). Stufe c) 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-chroman-2-carbonsäurebenzylamid

Methode 1

55 mg (0.24 mmol) 4-Hydroxychroman-2-carbonsäuremethylester werden in 0.25 ml Ethylenglycoldimethylether gelöst. Nach Zugabe von 0.15 ml (1.37 mmol) Benzylamin und 5 mg (0.04 mmol) Lithiumiodid wird das Gemisch 3 Stunden bei 60°C gerührt. Das Produkt wird mit 1 ml 0.1 M Salzsäure gefällt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator über Blaugel getrocknet.
80 mg (0.28 mmol) des auf diese Weise erhaltenen 4-Hydroxychroman-2-carbonsäurebenzylamids werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und mit 150 µl (1.29 mmol) 2,6-Lutidin versetzt. Dann werden 150 µl (0.65 mmol) Trifluormethan-sulfonsäure- tert.-butyldimethylsilylester zugegeben und die Lösung 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reaktionsabbruch durch Zugabe von 0.53 ml 10%-ige Ammoniumchlorid-Lösung werden noch 0.5 ml Dichlormethan zugegeben. Die produkthaltige organische Phase wird 7-mal mit je 0.73 ml 0.1 M Salzsäure und anschließend mit 0.29 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und dann zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird durch HPLC gereinigt (s. u.).

Methode 2

268 mg (1.2 mmol) 4-Hydroxychroman-2-carbonsäuremethylester werden in 2.5 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0.6 ml (5.15 mmol) 2,6-Lutidin und 0.6 ml (2.61 mmol) Trifluormethansulfonsäure-tert.-butyldimethylsilylester wird die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reaktionsabbruch durch Zugabe von 2 ml einer 10%-igen Ammoniumchlorid-Lösung wird die produkthaltige organische Phase 7-mal mit je 3 ml 0.1 M Salzsäure und anschließend mit 1 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und dann zur Trockne eingeengt.
430 mg (1.33 mmol) des auf δiese Weise erhaltenen 4-(tert.-Butyldimethyl-silanyloxy)-chroman-2-carbonsäuremethylesters werden in 1.25 ml Ethylenglycoldimethylether gelöst und mit 0.765 ml (7 mmol) Benzylamin versetzt. Nach Zugabe von 25.5 mg (0.19 mmol) Lithiumiodid wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 70°C gerührt. Das Produkt wird durch Zugabe von 5 ml 0.1 M Salzsäure gefällt. Der Überstand wird abdekantiert und der Rückstand mit 2 ml Wasser gewaschen. Dann wird der Rückstand in 1 ml Dichlormethan gelöst und die produkthaltige organische Phase zur Trockne eingeengt.
Die nach Methode 1 und Methode 2 erhaltenen Rohprodukte werden vereinigt und durch präparative HPLC-Chromatographie unter folgenden Bedingungen gereinigt: Säule Nucleosil® 100 C-18, 125 × 16 mm (Korngröße 7 µm), Säulentemperatur Raumtemperatur, Laufmittel 75% Acetonitril/25% Wasser (v/v), Fluss 6 ml/min., UV-Detektion bei 230 nm. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 265 mg (46% d. Th.)
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, mit CD₂HOD eingestellt auf δ = 3.30): δ = 0.20/0.23 (Dimethylsilyl, 3H, s/3H, s); 0.96 (t-Butyl, 9H, s); 1.97 (H-3a, 1H, m); 2.54 (H-3e, 1H, ddd); 4.41/4.50 (CH₂-Phenyl, 2H, AB); 4.72 (H-2a, 1H, dd); 5.09 (H-4a, 1H, dd); 6.91 (H-8, 1H, d); 6.94 (H-6, 1H, t); 7.15 (H-7, 1H, t); 7.20-7.35 (H-5 und Phenyl, 6H, m). Stufe d) Benzyl-[4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-chroman-2-ylmethyl]amin
Eine Lösung von 265 mg (0.66 mmol) 4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-chroman-2- carbonsäurebenzylamid in 2 ml Toluol wird im Eisbad gekühlt und mit 2 ml Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid (70%-ige Lösung in Toluol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 60°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden portionsweise 10 ml 1 M Natronlauge zugesetzt und das Gemisch mit 20 ml Dichlormethan und nochmals mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird als öliger Rückstand erhalten.
Ausbeute: 226 mg (89% d. Th.)
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, mit CD₂HOD eingestellt auf δ = 3.30): δ = 0.17/0.21 (Dimethylsilyl, 3H, s/3H, s); 0.96 (t-Butyl, 9H, s); 1.75 (H-3a, 1H, m); 2.18 (H-3e, 1H, ddd); 2.77 (H-9, 1H, dd); 2.90 (H-9', 1H, dd); 3.84 (CH₂-Phenyl, 2H, s); 4.30 (H- 2a, 1H, m); 5.01 (H-4a, 1H, dd); 6.76 (H-8, 1H, d); 6.86 (H-6, 1H, t); 7.10 (H-7, 1H, t); 7.20-7.45 (H-5 und Phenyl, 6H, m). Stufe e) 2-(4-{Benzyl-[4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-chroman-2-ylmethyl]amino}butyl)- 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on
Eine Lösung von 224 mg (0,58 mmol)) Benzyl-[4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)- chroman-2-ylmethyl]amin in 1.25 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon wird mit 380 mg (1.19 mmol) 2-(4-Brombutyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3- on und 263 µl (1.51 mmol) N-Ethyldiisopropylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 120°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 2 ml Wasser zugegeben, wobei ein dunkelfarbiges dickflüssiges Produkt ausfällt. Der Überstand wird abdekantiert und der Rückstand zweimal mit je 1.5 ml Wasser gewaschen. Dann wird das Produkt in 3 ml Dichlormethan gelöst, die Wasserreste durch Trocknung entfernt und die Lösung zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird durch HPLC-Chromatographie unter folgenden Bedingungen gereinigt: Säule Nucleosil® 100 C-18, 125 × 16 mm (Korngröße 7 µm), Säulentemperatur Raumtemperatur, Laufmittel 85% Acetonitril/15% Wasser (v/v), Fluss 6 ml/min., UV-Detektion bei 230 nm. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 2.5 ml Ethanol und 6 ml Aceton gelöst und erneut zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird in einem Exsikkator über Blaugel getrocknet.
Ausbeute: 121 mg (33% d. Th.)
MS (EI): m/z = 621 [M + H]⁺
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD, mit CD₂HOD eingestellt auf 8 = 3.30): δ = 0.11/0.16 (Dimethylsilyl, 3H, s/3H, s); 0.92 (t-Butyl, 9H, s); 1.51 (H-3a, 1H, m); 1.63 (H-11, 2H, m); 1.88 (H-12, 2H, m); 2.26 (H-3e, 1H, ddd); 2.6 (H-9 und H-10/H-10', 3H, m); 2.76 (H-9', 1H, dd); 3.58/3.73 (CH₂-Phenyl, 2H, AB); 3.74 (H-13, 2H, t); 4.17 (H-2a, 1H, m); 4.91 (H-4a, 1H, dd); 6.67 (H-8, 1H, d); 6.82 (H-6, 1H, t); 7.04 (H-7, 1H, t); 7.15-7.40 (H-5 und Phenyl, 6H, m); 7.90 (H-16, 1H, dt); 7.95 (H-15, 1H, dt); 8.03 (H-14/H-17, 2H, d). Stufe f) 2-(4-{[4-tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-chroman-2-ylmethyl]amino}butyl)-1,1- dioxo-1,2-dihydro-1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on
120 mg (0.19 mmol) 2-(4-{Benzyl-[4-(tert.-butyldimethylsilanyloxy)-chroman-2- ylmethyl]amino}butyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on werden in 2 ml Methanol und 1 ml Essigsäure gelöst und mit 100 mg Pearlman-Katalysator (20% Pd(OH)₂ auf Aktivkohle) versetzt. Es wird 4 Stunden lang Wasserstoff bei Raumtemperatur eingeleitet. Nach Filtration wird die Mutterlauge zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 107 mg
MS (EI): m/z = 531 [M + H]⁺ Stufe g) 2-{4-[(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)amino]butyl}-1,1-dioxo-1,2-dihydro-1λ⁶- benzo[d]isothiazol-3-on
81 mg 2-(4-{[4-tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-chroman-2-ylmethyl]amino}butyl)- 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1λ⁶-benzo[d]isothiazol-3-on werden in 4 ml 1 M Salzsäure und 4 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mit Natriumbicarbonat wird ein pH-Wert von 8 eingestellt und das Gemisch anschließend dreimal mit je 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer Lösung von 16 mg Produkt aus einem Vorversuch vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 74 mg
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD, mit CD₂HOD eingestellt auf δ = 3.30): δ = 1.68 (H-11, 2H, m); 1.74 (H-3a, 1H, ddd); 1.89 (H-12, 2H, m); 2.24 (H-3e, 1H, ddd); 2.85 (H-9, 1H, dd); 2.75 (H-10/H-10', 3H, t); 2.93 (H-9', 1H, dd); 3.81 (H-13, 2H, t); 4.29 (H-2a, 1H, m); 4.87 (Dieser Wert wurde bei 50°C gemessen.) (H-4a, 1H, dd); 6.77 (H-8, 1H, d); 6.88 (H-6, 1H, t); 7.10 (H-7, 1H, t); 7.41 (H-5, 1H, dd); 7.93 (H-16, 1H, dt); 7.98 (H-15, 1H, dt); 8.05 (H-14, 1H, m); 8.07 (H-17, 1H, m).

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher
die Reste R¹, R² und R³ die folgende Bedeutung haben:

und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen in der 2-Position des Chroman-Rings die R-Konfiguration haben.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur therapeutischen Anwendung.

4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 sowie übliche Hilfs- und Zusatzstoffe.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Behandlung von Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma.

6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe in eine geeignete Applikationsform überführt.

7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.

8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schlaganfall oder Schädel- Hirn-Trauma.