DE10104880A1 - Multiparticulate pharmaceutical form, containing at least two differently coated pellet forms - Google Patents

Multiparticulate pharmaceutical form, containing at least two differently coated pellet forms

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DE10104880A1
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Abstract

The invention relates to a multi-particulate form of medicament, suitable for the uniform release of a pharmaceutical agent in the upper intestine and the lower intestine, containing at least two forms of pellets, A and B, the core of which contains a pharmaceutical agent and with different polymer coatings which permit the release of the agent at different pH values. Said forms are characterised in that pellet form A is provided with an inner polymer coating, permitting a sustained release of agent and an external coating, resistant to gastric juice, which rapidly dissolves at a pH above 5.5. Pellet form B is provided with a polymer coating, which releases less than 20 % of the agent at pH 6.8 in 6 hours according to the USP release test and at pH 7.2 releases more than 50 % in 6 hours. The invention further relates to a method for production of the multi-particulate form of medicament and the use of pellet forms A and B for the production of the form of medicament.

Description

Die Erfindung betrifft eine multipartikuläre Arzneiform, die mindestens zwei unterschiedlich überzogene Pelletformen enthält und eine weitgehend gleichmäßige Wirkstofffreisetzung über den gesamten Darmbereich ermöglicht. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der multipartikulären Arzneiform sowie die Verwendung der Pelletformen A und B zur Herstellung der Arzneiform.The invention relates to a multiparticulate pharmaceutical form which has at least two contains differently coated pellet shapes and largely enables uniform release of active substances over the entire intestinal area. The invention further relates to a method for producing the multiparticulate drug form and the use of pellet forms A and B for the production of the dosage form.

Stand der TechnikState of the art

Multipartikuläre Arzneiformen, die durch Verpressen eines Bindemittels mit wirkstoffhaltigen, mit magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymeren überzogenen Pellets erhalten werden, sind aus Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23, bekannt.Multiparticulate pharmaceutical forms, which are formed by pressing a binder Active ingredient-containing, with gastric juice-resistant (meth) acrylate copolymers coated pellets are obtained from Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23.

(Meth)acrylat-Copolymere, die Monomere mit quaternären Ammoniumgruppen, z. B. Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid, enthalten und deren Verwendung für retardierende Arzneimittelüberzüge sind seit langem bekannt (z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 16 17 751). Die Verarbeitung erfolgt in organischer Lösung oder als wäßrige Dispersion z. B. durch Sprühen auf Arzneimittelkerne oder auch ohne Lösungsmittel in Gegenwart von Fließmitteln durch Aufbringen in der Schmelze (s. EP-A 0 727 205).(Meth) acrylate copolymers, the monomers with quaternary ammonium groups, e.g. B. trimethylammonium ethyl methacrylate chloride, and their Use for sustained release drug coatings has long been known (e.g. from EP-A 181 515 or from DE-PS 16 17 751). The processing takes place in organic solution or as an aqueous dispersion z. B. by spraying on Drug cores or without solvents in the presence of flow agents by application in the melt (see EP-A 0 727 205).

EP-A 629 398 beschreibt pharmazeutische Formulierungen, die einen Kern mit einem Wirkstoff und einer organischen Säure aufweisen, wobei der Kern zweischichtig umhüllt ist. Die innere Hülle wird dabei von einem retardierenden (Meth)acrylatcopolymer mit quaternären Ammoniumgruppen (EUDRAGIT® RS) gebildet, während die äußere Hülle einen magensaftresistenten Überzug aufweist, beispielweise ein Copolymer von Typ EUDRAGIT® L30D-55 (Ethylacrylat/Methacrylsäure, 50 : 50). Die erzielte Freisetzungscharakteristik kann durch eine zeitverzögerte, rasche Wirkstofffreissetzung bei erhöhten pH- Wert beschrieben werden.EP-A 629 398 describes pharmaceutical formulations which have a core have an active ingredient and an organic acid, wherein the core is covered in two layers. The inner shell is thereby of a retarding (Meth) acrylate copolymer with quaternary ammonium groups (EUDRAGIT® RS) formed while the outer shell has an enteric coating has, for example, a copolymer of type EUDRAGIT® L30D-55 (Ethyl acrylate / methacrylic acid, 50:50). The release characteristic achieved can be caused by a time-delayed, rapid release of active ingredient at elevated pH Value.

EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure.EP 0 704 207 A2 describes thermoplastics for those soluble in intestinal juice Pharmaceutical casings. These are copolymers of 16 to 40% by weight Acrylic or methacrylic acid, 30 to 80 wt .-% methyl acrylate and 0 to 40% by weight of other alkyl esters of acrylic acid and / or methacrylic acid.

EP 0 704 208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.EP 0 704 208 A2 describes coating and binding agents for those soluble in intestinal juice Pharmaceutical casings. These are copolymers of 10 to 25% by weight Methacrylic acid, 40 to 70% by weight methyl acrylate and 20 to 40% by weight Methyl methacrylate. The description mentions single-layer coatings also multi-layer coating systems. These can consist of a core, e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient, have an insulating layer of another coating material, such as Cellulose ether, cellulose ester or a cationic polymethacrylate e.g. B. of type EUDRAGIT®, u. a. also EUDRAGIT® RS and RL, on and become then additionally with the above-mentioned casing-soluble coating Mistake.

Multipartikuläre Arzneiformen in Form von Kapsels oder verpreßten Tabletten sind hinlänglich bekannt. Auch ist es bekannt in multipartikulären Arzneiformen Pellets mit verschiedenen Polymerüberzügen einzubringen, um so zu kombinierten Freisetzungprofilen zu gelangen. Multiparticulate dosage forms in the form of capsules or compressed tablets are well known. It is also known in multiparticulate dosage forms Pellets with different polymer coatings, so as to combined release profiles.  

Aufgabe und LösungTask and solution

Es besteht ein Bedarf an Arzneiformen, die Wirkstoffe im Darmtrakt freisetzen und dabei spezielle Wirkstofffreisetzungsprofile erfüllen.There is a need for pharmaceutical forms that release active substances in the intestinal tract and fulfill special drug release profiles.

Es sollte eine Arzneiform bereitgestellt werden, die im Magen nahezu keinen Wirkstoff abgibt und eine möglichst gleichmäßige und langanhaltende Wirkstoffabgabe sowohl im Dünndarm als auch im Dickdarmbereich ermöglicht. Die Arzneiform soll z. B. geeignet sein zur Therapie von entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und insbesondere Morbus Crohn.A dosage form should be provided that has almost none in the stomach Dispenses active ingredient and a long-lasting and even as possible Active ingredient delivery possible in the small intestine as well as in the large intestine. The dosage form is said to B. be suitable for the therapy of inflammatory Bowel diseases such as ulcerative colitis and especially Crohn's disease.

Die Aufgabe wird gelöst durch eine
Multipartikuläre Arzneiform, geeignet zur gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm, enthaltend mindestens zwei Formen von Pellets A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Pelletform A mit einem inneren Polymerüberzug versehen ist, der eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe ermöglicht, und einen äußeren magensaftresistenten Überzug aufweist, der sich oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst und
die Pelletform B mit einen inneren Polymerüberzug versehen ist, der im Freisetzungstest nach USP bei pH 6,8 in 6 Stunden weniger als 20% des Wirkstoffs freisetzt und bei pH 7,2 in 6 Stunden mehr als 50% des Wirkstoffs freisetzt.The task is solved by a
Multiparticulate pharmaceutical form, suitable for the uniform release of a pharmaceutical active substance in the small intestine and in the large intestine, containing at least two forms of pellets A and B which contain a pharmaceutical active substance in the core and have different polymer coatings which determine the release of the active substance at different pH values,
characterized in that
the pellet form A is provided with an inner polymer coating, which enables a continuous release of active ingredient, and has an outer gastric juice-resistant coating, which dissolves quickly above about pH 5.5 and
the pellet form B is provided with an inner polymer coating which releases less than 20% of the active ingredient in 6 hours in the release test according to USP at pH 6.8 and releases more than 50% of the active ingredient in pH 7.2 in 6 hours.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform, indem man die unterschiedlichen Pelletformen A und B mittels Überziehens von wirkstoffhaltigen Kernen mit den angegebenen Polymerüberzügen herstellt, miteinander mischt und durch Einfüllen in eine Kapsel oder Verpressen zu einer Tabletteneinheit in Gegenwart von Hilfsstoffen in eine multipartikuläre Arzneiform überführt.The invention further relates to a method for producing a multiparticulate drug form by the different pellet forms A and B by coating active substance-containing cores with the specified Manufactures polymer coatings, mixed together and by filling in a Capsule or compression into a tablet unit in the presence of auxiliary substances converted into a multiparticulate pharmaceutical form.

Die Erfindung betrifft ebenso die Verwendung der beschriebenen Pelletformen A und B im beanspruchten Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform mit einer gleichmäßigen Wirkstoffabgabe im pH-Bereich von 6,8 und 7,2, entsprechend den Verhältnissen in Dünn- und Dickdarm, insbesondere zur Behandlung von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.The invention also relates to the use of the pellet forms described A and B in the claimed process for producing a multiparticulate Dosage form with a uniform release of active ingredient in the pH range of 6.8 and 7.2, according to the conditions in the small and large intestine, especially for Treatment of Crohn's disease or ulcerative colitis.

Ausführung der ErfindungImplementation of the invention

Die Multipartikuläre Arzneiform kann in Form einer mit Pellets gefüllten Kapsel, z. B. einer Gelatinekapsel, vorliegen oder es kann sich um eine Tablette handeln, in der die Pellets zusammen mit üblichen Hilfsstoffen zur Tabletteneinheit verpreßt wurden.The multiparticulate pharmaceutical form can be in the form of a capsule filled with pellets, e.g. B. a gelatin capsule, or it can be a tablet act in which the pellets together with usual auxiliaries for Tablet unit were pressed.

Die Multipartikuläre Arzneiform ist geeignet zur weitgehend gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm und enthält mindestens zwei Formen von Pellets, A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, aber unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen. In vitro erhält man im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) bei pH 6,8 und bei pH 7,2 Mischprofile die zwischen den individuellen Freisetzungskurven der beiden Pelletformen A und B liegen. In vivo dominiert im Dünndarm das Freisetzungsprofil der Pelletform A und während im Dickdarmbereich die Wirkstoffreigabe aus dem Pelletform B einsetzt.The multiparticulate pharmaceutical form is suitable for largely uniform Release of a pharmaceutical ingredient in the small and large intestine and contains at least two forms of pellets, A and B, one in the core contain active pharmaceutical ingredient, but different polymer coatings have the release of the active ingredient at different pH values determine. In vitro, the release test according to USP (USP 23, Method 2) at pH 6.8 and at pH 7.2 mixed profiles between the individual release curves of the two pellet forms A and B. In In vivo the release profile of pellet form A and dominates in the small intestine while in the large intestine the release of active ingredient from pellet form B starts.

Die Pelletkerne bestehen ganz oder teilweise aus einem pharmazeutischen Wirkstoff. Die Kerne sind in der Regel sphärisch oder rund und haben Durchmesser im Bereich von etwa 0,3 bis 2 mm. Die Polymerüberzüge liegen im Bereich von etwa 2 bis 16 mg Polymer pro cm2 Oberfläche der Kerne.The pellet cores consist entirely or partially of an active pharmaceutical ingredient. The cores are usually spherical or round and have a diameter in the range of approximately 0.3 to 2 mm. The polymer coatings range from about 2 to 16 mg polymer per cm 2 surface of the cores.

Pelletform APellet form A

Die Pelletform A ist mit einen inneren Polymerüberzug und einem äußeren Polymerüberzug versehen.Pellet form A has an inner polymer coating and an outer one Provided with polymer coating.

Innerer PolymerüberzugInner polymer coating

Der innere Polymerüberzug ermöglicht eine weitgehend pH-unabhängige kontinuierliche Wirkstofffreigabe. Es wird ein Wirkstofffreigabeprofil angestrebt, bei dem im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) bei pH 6,8 nach 2 Stunden etwa 40 bis 70%, bevorzugt 40 bis 60% und nach 4 Stunden 60 bis 100%, bevorzugt 80 bis 100% des Wirkstoffs freigesetzt werden. Dies leitet sich von der durchschnittlichen Verweildauer im Dünndarm, die etwa 4 Stunden beträgt, ab.The inner polymer coating enables a largely pH-independent continuous drug release. An active ingredient release profile is sought, in the USP release test (USP 23, method 2) at pH 6.8 after 2 Hours about 40 to 70%, preferably 40 to 60% and after 4 hours 60 to 100%, preferably 80 to 100% of the active ingredient are released. This guides differ from the average length of stay in the small intestine, which is about 4 hours is, from.

Der innere Polymerüberzug der Pelletform A kann aus einem (Meth)acrylat- Copolymer, aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest bestehen.The inner polymer coating of pellet form A can be made from a (meth) acrylate Copolymer, from radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic  or the methacrylic acid and (meth) acrylate monomers with a quaternary Ammonium group exist in the alkyl radical.

Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 16 17 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or known from DE-PS 16 17 751. It is independent of the pH value soluble or swellable polymers that are suitable for drug coatings are. Bulk polymerization is a possible production process in Presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture call. Likewise, the polymer can also by means of solution or Precipitation polymerization can be produced. The polymer can on this Way can be obtained in the form of a fine powder, which at the Substance polymerization by grinding, in solution and precipitation polymerization e.g. B. can be reached by spray drying.

Das (Meth)acrylat-Copolymer setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.The (meth) acrylate copolymer consists of 85 to 98% by weight of free radicals polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary Ammonium group together in the alkyl radical.

Bevorzugte C1- bis C4-Alkylester der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are Methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and Methyl methacrylate.

Als (Meth)acrylat-Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.As (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups 2-Trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred.

Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet (Typ (EUDRAGIT® RL).Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less as 93 wt .-% C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary Ammonium group to be built up in the alkyl radical. Such (meth) acrylate Monomers are commercially available and have long been used for retarders Coatings used (type (EUDRAGIT® RL).

Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL).A specifically suitable copolymer contains e.g. B. 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL).

Die gewünschte Freisetzungscharakteristik kann z. B. durch die Dicke der Überzugsschicht von Polymerüberzügen vom oben beschriebenen "Typ EUDRAGIT® RL" erreicht werden. Diese wird z. B. bei einem 5- bis 15%-igem Überzug von EUDRAGIT® RL auf wirkstoffhaltigen Kernen mit 0,8 bis 1,2 mm Durchmesser erreicht. Die gewünschte Freisetzungscharakteristik kann auch bei anderen Schichtdicken durch Zumischen eines Copolymers, aus 50-70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20-40 Gew.-% Ethylacrylat und 7-2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein ("Typ EUDRAGIT® RS") erreicht werden. Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2- Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS). Die Typen EUDRAGIT® RL und RS können z. B. in den Verhältnissen 10 zu 1 bis 1 zu 10 gemischt werden. Bevorzugt sind höhere Anteile des "EUDRAGIT® RL-Typs", z. B. 60 bis 90 Gew.-% in der Mischung.The desired release characteristic can e.g. B. by the thickness of the Coating layer of polymer coatings of the "type described above EUDRAGIT® RL "can be achieved. This is, for example, with a 5 to 15% Coating EUDRAGIT® RL on cores containing active ingredients with 0.8 to 1.2 mm Diameter reached. The desired release characteristic can also at other layer thicknesses by admixing a copolymer, from 50-70% by weight Methyl methacrylate, 20-40% by weight ethyl acrylate and 7-2% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride ("Typ EUDRAGIT® RS ") can be achieved. Contains a specifically suitable copolymer 65% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 5% by weight 2- Trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS). The types EUDRAGIT® RL and RS can e.g. B. in the ratios 10 to be mixed 1 to 1 to 10. Higher proportions of the "EUDRAGIT® RL type", e.g. B. 60 to 90 wt .-% in the mixture.

Der innere Polymerüberzug kann auch aus einem (Meth)acrylat-Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat, Ethylcellulose oder Polyvinylacetat bestehen. The inner polymer coating can also be made from a (meth) acrylate copolymer from 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and 60 to 80% by weight of methyl methacrylate, Ethyl cellulose or polyvinyl acetate exist.

Äußerer PolymerüberzugOuter polymer coating

Der äußere Polymerüberzug ist ein magensaftresistenter Überzug, der sich erst oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst. Der Überzug soll somit eine Wirkstofffreisetzung im weitgehend Magen verhindern, d. h. diese soll nach USP 23 höchstens 10, bevorzugt nur 5% betragen. Beim Übergang in den Dünndarm soll sich der äußere Polymerüberzug rasch auflösen, so daß die Freigabecharakteristik ab diesem Zeitpunkt vom inneren Polymerüberzug bestimmt wird. Ist der äußere Polymerüberzug zu dünn, wird bereits im Magen zu viel Wirkstoff freigesetzt. Ist der äußere Polymerüberzug zu dick aufgetragen, behindert er die unmittelbare Wirkstofffreisetzung im Dünndarm. Geeignete Schichtdicken liegen z. B. im Bereich von 15 bis 150 µm, bevorzugt z. B. bei 20 bis 60 µm. Bezogen auf das Gewicht des mit dem inneren Polymerüberzug versehenen Kerns mit einem Durchmesser von 0,8 bis 1,25 mm, ist in der Regel ein Polymerauftrag (bezogen auf Trockensubstanz) im Bereich von 8 bis 40 Gew.-%, bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-%, geeignet.The outer polymer coating is an enteric coating that is dissolves quickly above about pH 5.5. The coating should therefore be a Prevent drug release in the largely stomach, d. H. this should follow USP 23 is at most 10%, preferably only 5%. When transitioning to The small intestine should quickly dissolve the outer polymer coating so that the Release characteristics from this point on of the inner polymer coating is determined. If the outer polymer coating is too thin, it is already in the stomach too much active ingredient released. If the outer polymer coating is too thick applied, it hinders the immediate release of active ingredient in the small intestine. Suitable layer thicknesses are e.g. B. in the range of 15 to 150 microns, preferred e.g. B. at 20 to 60 microns. Based on the weight of the inside Polymer-coated core with a diameter of 0.8 to 1.25 mm, is usually a polymer application (based on dry matter) in the Range from 8 to 40 wt .-%, preferably from 10 to 25 wt .-%, suitable.

Der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A kann aus einem säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymer, das z. B. Acrylsäure-, bevorzugt jedoch Methacrylsäure-Reste aufweist.The enteric polymer coating of pellet form A can consist of one Acid group-containing (meth) acrylate copolymer, the z. B. acrylic acid, however, preferably has methacrylic acid residues.

Das (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und kann 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten. The (meth) acrylate copolymer consists of 40 to 100, preferably 45 to 99, in particular 85 to 95% by weight of free-radically polymerized C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and can be 0 to 60 , preferably 1 to 55, in particular 5 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical.

C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.

Geeignet sind z. B. auch neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE), wenn sie in Mischung mit säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymeren verwendet werden.Are suitable for. B. also neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight Ethyl acrylate and 60 to 80% by weight methyl methacrylate (Typ EUDRAGIT® NE) when mixed with acid groups (Meth) acrylate copolymers can be used.

Besonders geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).(Meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight are particularly suitable. Methacrylic acid and 60 to 40% by weight methyl methacrylate or 60 to 40% by weight % Ethyl acrylate (types EUDRAGIT® L or EUDRAGIT® L100-55).

Geeignet sind im Prinzip auch anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).In principle, anionic (meth) acrylate copolymers from 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate (Typ EUDRAGIT® S).

Auch geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.- %, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).(Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight are also suitable. %, Methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight Methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS).

Der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A kann auch aus Schellack, HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), CAP (Celluloseacetatpththalat), HPMC-AS (Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat- Succinat) oder Polyvinylacetatephthalat bestehen.The enteric polymer coating of pellet form A can also be made of Shellac, HPMCP (hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), CAP (Cellulose acetate phthalate), HPMC-AS (hydroxypropyl methyl cellulose acetate) Succinate) or polyvinyl acetate phthalate.

In jedem Fall ist jedoch darauf zu achten, daß der Überzug zum Beispiel in Bezug auf Schichtdicke und ggf. Mischung mit anderen Polymeren so eingestellt wird, daß er sich nach Übergang in den Dünndarm zügig auflöst. In any case, however, it must be ensured that the coating, for example in Regarding layer thickness and possibly mixing with other polymers like this is set so that it dissolves quickly after transition into the small intestine.

Pelletform BPellet shape B

Die Pelletform B setzt bei pH 6,8 im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) nach 2 Stunden nicht mehr als 10%, bevorzugt nicht mehr als 5% und nach 4 Stunden nicht mehr als 20, bevorzugt nicht mehr als 10% des Wirkstoffs frei. Bei pH 7,2 werden nach 3 Stunden etwa 40 bis 60% und nach 60 Stunden etwa 80 bis 100 des Wirkstoffs freigesetzt.Pellet form B sets at pH 6.8 in the release test according to USP (USP 23, Method 2) after 2 hours not more than 10%, preferably not more than 5% and after 4 hours not more than 20, preferably not more than 10% of the Active ingredient free. At pH 7.2, about 40 to 60% and after 3 hours 60 hours released about 80 to 100 of the active ingredient.

Der Polymerüberzug für die Pelletform B kann ein (Meth)acyrlat-Copolymer sein, das sich aus 60 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzt.The polymer coating for pellet form B can be a (meth) acylate copolymer which is composed of 60 to 95% by weight of free-radically polymerized C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 40% by weight (Meth) acrylate monomers composed with an acid group in the alkyl radical.

Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat-Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).(Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight Methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS).

Ebenso geeignet sind (Meth)acrylat-Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).Also suitable are (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight Methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S).

Die Pelletform B ist bevorzugt mit nur einem Polymerüberzug versehen, kann jedoch wenn das Freigabeprofil im Dickdarm modifiziert werden soll, auch wie die Pelletform A zusätzlich mit einem inneren Polymerüberzug versehen werden, der eine weitgehend pH-unabhängige kontinuierliche Wirkstofffreigabe bedingt. Dies kann sinnvoll sein, wenn es erforderlich ist, die Wirkstofffreigabe im Dickdarm (Colon) auf 6 bis 12 oder bis zu 24 Stunden auszudehnen. The pellet form B is preferably provided with only one polymer coating however, if the release profile in the colon is to be modified, also how Pellet form A is additionally provided with an inner polymer coating be a largely pH-independent continuous release of active ingredient conditionally. This can be useful if it is necessary to release the active ingredient in the colon (colon) to extend to 6 to 12 or up to 24 hours.

WirkstoffeActive ingredients

Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verabreichung einer Vielzahl pharmazeutischer Wirkstoffe, die im Dünndarm und im Dickdarm freigesetzt werden sollen, und insbesondere solcher Wirkstoffe, die mit Vorteil in retardierter Form verabreicht werden können, wie Antidiabetika, Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika, Antihypotonika, Antihypertonika, Psychopharmaka, Tranquilizer, Antiemetika, Muskelrelaxantien, Glucocorticoide, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, Antiallergika, Antibiotika, Antiepileptika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Diuretika, Proteine, Peptide, Enzyme, Enzyminhibitoren, Gichtmittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Herzglykoside, Immuntherapeutika und Zytokine, Laxantien, Lipidsenker, Migränemittel, Mineralstoffpraparate, Otologika, Parkinsonmittel, Schilddrüsentherapeutika, Spasmolytika, Thrombozytenaggregationshemmer, Vitamine, Zytostatika und Metastasenhemmer, Phytopharmaka, Chemotherapeutika und Aminosäuren.The formulation according to the invention is suitable for the administration of a Variety of active pharmaceutical ingredients in the small and large intestine should be released, and especially those active ingredients that are beneficial can be administered in a delayed form, such as antidiabetic, analgesic, Anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, anti-hypotensive drugs, anti-hypertensive drugs, Psychotropic drugs, tranquilizers, antiemetics, muscle relaxants, Glucocorticoids, agents used to treat ulcerative colitis or Crohn's disease, Antiallergics, antibiotics, antiepileptics, anticoagulants, antifungals, Antitussives, arteriosclerotic agents, diuretics, proteins, peptides, enzymes, Enzyme inhibitors, gout agents, hormones and their inhibitors, cardiac glycosides, Immunotherapeutics and cytokines, laxatives, lipid-lowering agents, migraine drugs, Mineral supplements, otologics, Parkinson's drugs, thyroid therapeutics, Antispasmodics, antiplatelet agents, vitamins, cytostatics and Metastasis inhibitors, phytopharmaceuticals, chemotherapy drugs and amino acids.

Beispiele in Frage kommender Wirkstoffe sind Acarbose, Antigene, Betarezeptorenblocker, Nichtsteroidale Antirheumatia, Herzglykoside, Acetylsalicylsäure, Virustatika, Aclarubicin, Acyclovir, Cisplatin, Actinomycin, alpha- und beta-Sympatomimetika, (Dmeprazol, Allopurinol, Alprostadil, Prostaglandine, Amantadin, Ambroxol, Amlodipin, Methotrexat, S-Aminosa­ licylsäure, Amitriptylin, Amoxicillin, Anastrozol, Atenolol, Azathioprin, Balsalazid, Beclomethason, Betahistin, Bezafibrat, Bicalutamid, Diazepam und Diazepamderivate, Budesonid, Bufexamac, Buprenorphin, Methadon, Calciumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Candesartan, Carbamazepin, Captopril, Cefalosporine, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Ursodeoxycholsäure, Theophyllin und Theophyllinderivate, Trypsine, Cimetidin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol, Clonidin, Cotrimoxazol, Codein, Coffein, Vitamin D und Derivate von Vitamin D, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cumann und Cumarinderivate, Cystein, Cytarabin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cyproteron, Cytarabin, Dapiprazol, Desogestrel, Desonid, Dihydralazin, Diltiazem, Mutterkornalkaloide, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipyridarnoi, Domperidon und Domperidanderivate, Dopamin, Doxazosin, Doxorubizin, Doxylamin, Dapiprazol, Benzodiazepine, Diclofenac, Glykosidantibiotika, Desipramin, Econazol, ACE-Hemmer, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Epoetin und Epoetinderivate, Morphinane, Calciumantagonisten, Irinotecan, Modafinil, Orlistat, Peptidantibiotika, Phenytoin, Riluzole, Risedronat, Sildenafil, Topiramat, Makrolidantibiotika, Estrogen und Estrogenderivate, Gestagen und Gestagenderivate, Testosteron und Testosteronderivate, Androgen und Androgenderivate, Ethenzamid, Etofenamat, Etofibrat, Fenofibrat, Etofyllin, Etoposid, Famciclovir, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fentanyl, Fenticonazol, Gyrasehemmer, Fluconazol, Fludarabin, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, Formoterol, Fosfomicin, Furosemid, Fusidinsäure, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo, Johanniskraut, Glibenclamid, Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Glucagon, Glucosamin und Glucosaminderivate, Glutathion, Glycerol und Glycerolderivate, Hypothalamushormone, Goserelin, Gyrasehemmer, Guanethidin, Halofantrin, Haloperidol, Heparin und Heparinderivate, Hyaluronsäure, Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazidderivate, Salicylate, Hydroxyzin, Idarubicin, Ifosfamid, Imipramin, Indometacin, Indoramin, Insulin, Interferone, Jod und Jodderivate, Isoconazol, Isoprenalin, Glucitol und Glucitolclerivate, Itraconazol, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Levodopa, Levomethadon, Schilddrüsenhormone, Liponsäure und Liponsäurederivate, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lomustin, Loperamid, Loratadin, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Mefloquin, Meloxicam, Mepindolol, Meprobamat, Meropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metformin, Methotrexat, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Miconazol, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizolastin, Moexipril, Morphin und Morphinderivate, Nachtkerze, Nalbuphin, Naloxon, Tilidin, Naproxen, Narcotin, Natamycin, Neostigmin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nisoldipin, Adrenalin und Adrenalinderivate, Norfloxacin, Novaminsulfon, Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Olanzapin, Olsalazin, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Oxaceprol, Oxacillin, Oxiconazol, Oxymetazolin, Pantoprazol, Paracetamol, Paroxetin, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pentoxifyllin, Perphenazin, Pethidin, Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Barbitursäurederivate, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimozid, Pindolol, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Ranitidin, Reproterol, Reserpin, Ribavirin, Rifampicin, Risperidon, Ritonavir, Ropinirol, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Rutosid und Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salmeterol, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralion, Silikate, Sildenafil, Simvastatin, Sitosterin, Sotalol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavudin, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sultamicillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, Taliolol, Tamoxifen, Taurolidin, Tazaroten, Temazepam, Teniposid, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin, Terlipressin, Tertatolol, Tetracycline, Tetryzolin, Theobromin, Theophyllin, Butizin, Thiamazol, Phenothiazine, Thiotepa, Tiagabin, Tiaprid, Propionsaurederivate, Ticlopidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tioxolon, Tiropramid, Tizanidin, Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Topotecan, Torasemid, Antiestrogene, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromin, Trapidil, Trazodon, Triamcinolon und Triamcinolonderivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triprolidin, Trifosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Troxerutin, Tulobuterol, Tyramin, Tyrothricin, Urapidil, Ursodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valproinsäure, Vancomycin, Vecuroniumchlorid, Viagra, Venlafaxin, Verapamil, Vidarabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Warfarin, Xantinolnicotinat, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zidovudin, Zolmitriptan, Zolpidem, Zoplicon, Zotepin und dergleichen.Examples of possible active substances are acarbose, antigens, Beta-blockers, nonsteroidal anti-inflammatory disorders, cardiac glycosides, Acetylsalicylic acid, antivirals, aclarubicin, acyclovir, cisplatin, actinomycin, alpha and beta sympatomimetics, (dmeprazole, allopurinol, alprostadil, Prostaglandins, amantadine, ambroxol, amlodipine, methotrexate, S-aminosa licylic acid, amitriptyline, amoxicillin, anastrozole, atenolol, azathioprine, balsalazide, Beclomethasone, betahistine, bezafibrate, bicalutamide, diazepam and Diazepam derivatives, budesonide, bufexamac, buprenorphine, methadone, Calcium salts, potassium salts, magnesium salts, candesartan, carbamazepine, Captopril, cefalosporins, cetirizine, chenodeoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, Theophylline and theophylline derivatives, trypsins, cimetidine, clarithromycin, Clavulanic acid, clindamycin, clobutinol, clonidine, co-trimoxazole, codeine, Caffeine, vitamin D and derivatives of vitamin D, colestyramine, Cromoglicic acid, cumann and coumarin derivatives, cysteine, cytarabine, Cyclophosphamide, ciclosporin, cyproteron, cytarabine, dapiprazole, desogestrel, Desonide, dihydralazine, diltiazem, ergot alkaloids, dimenhydrinate, Dimethyl sulfoxide, Dimeticon, Dipyridarnoi, Domperidon and Domperidan derivatives, dopamine, doxazosin, doxorubizine, doxylamine, Dapiprazole, benzodiazepines, diclofenac, glycoside antibiotics, desipramine, Econazole, ACE inhibitor, enalapril, ephedrine, epinephrine, epoetin and Epoetin derivatives, morphinans, calcium channel blockers, irinotecan, modafinil, Orlistat, peptide antibiotics, phenytoin, riluzole, risedronate, sildenafil, Topiramate, macrolide antibiotics, estrogen and estrogen derivatives, progestogen and Progestogen derivatives, testosterone and testosterone derivatives, androgen and Androgen derivatives, ethenzamide, etofenamate, etofibrate, fenofibrate, etofylline, Etoposide, famciclovir, famotidine, felodipine, fenofibrate, fentanyl, fenticonazole, Gyrase inhibitors, fluconazole, fludarabine, flunarizine, fluorouracil, fluoxetine, Flurbiprofen, ibuprofen, flutamide, fluvastatin, follitropin, formoterol, Fosfomicin, furosemide, fusidic acid, gallopamil, ganciclovir, gemfibrozil, Gentamicin, ginkgo, St. John's wort, glibenclamide, urea derivatives as oral Antidiabetic, glucagon, glucosamine and glucosamine derivatives, glutathione, Glycerol and glycerol derivatives, hypothalamic hormones, goserelin, Gyrase inhibitors, guanethidine, halofantrine, haloperidol, heparin and Heparin derivatives, hyaluronic acid, hydralazine, hydrochlorothiazide and Hydrochlorothiazide derivatives, salicylates, hydroxyzine, idarubicin, ifosfamide, Imipramine, indomethacin, indoramine, insulin, interferons, iodine and iodine derivatives, Isoconazole, isoprenaline, glucitol and glucitol clerivate, itraconazole, ketoconazole, Ketoprofen, ketotifen, lacidipine, lansoprazole, levodopa, levomethadone, Thyroid hormones, lipoic acid and lipoic acid derivatives, lisinopril, lisuride, Lofepramine, lomustine, loperamide, loratadine, maprotiline, mebendazole, Mebeverin, meclozin, mefenamic acid, mefloquine, meloxicam, mepindolol, Meprobamate, meropenem, mesalazine, mesuximide, metamizole, metformin, Methotrexate, methylphenidate, methylprednisolone, metixen, metoclopramide, Metoprolol, metronidazole, mianserin, miconazole, minocycline, minoxidil, Misoprostol, mitomycin, mizolastine, moexipril, morphine and morphine derivatives, Evening primrose, nalbuphin, naloxone, tilidine, naproxen, narcotin, natamycin, Neostigmine, nicergoline, nicethamide, nifedipine, niflumic acid, nimodipine, Nimorazole, nimustine, nisoldipine, adrenaline and adrenaline derivatives, norfloxacin, Novamine sulfone, noscapine, nystatin, ofloxacin, olanzapine, olsalazine, Omeprazole, omoconazole, ondansetron, oxaceprol, oxacillin, oxiconazole, Oxymetazoline, pantoprazole, paracetamol, paroxetine, penciclovir, oral Penicillins, pentazocin, pentifylline, pentoxifylline, perphenazine, pethidine, Plant extracts, phenazone, pheniramine, barbituric acid derivatives, Phenylbutazone, phenytoin, pimozide, pindolol, piperazine, piracetam, pirenzepin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverine, propranolol, propyphenazone, prostaglandins, protionamide, Proxyphylline, quetiapine, quinapril, quinaprilat, ramipril, ranitidine, reproterol, Reserpine, ribavirin, rifampicin, risperidone, ritonavir, ropinirole, roxatidine, Roxithromycin, ruscogenin, rutoside and rutoside derivatives, Sabadilla, Salbutamol, salmeterol, scopolamine, selegiline, sertaconazole, sertindol, Sertralion, silicates, sildenafil, simvastatin, sitosterol, sotalol, spaglumic acid, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavudin, Streptomycin, sucralfate, sufentanil, sulbactam, sulfonamides, sulfasalazine, Sulpirid, Sultamicillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, taliolol, tamoxifen, taurolidine, tazarotene, temazepam, teniposide, Tenoxicam, terazosin, terbinafine, terbutaline, terfenadine, terlipressin, Tertatolol, Tetracycline, Tetryzolin, Theobromin, Theophyllin, Butizin, Thiamazole, phenothiazine, thiotepa, tiagabin, tiapride, propionic acid derivatives, Ticlopidine, timolol, tinidazole, tioconazole, tioguanine, tioxolone, tiropramide, Tizanidine, tolazoline, tolbutamide, tolcapone, tolnaftate, tolperisone, topotecan, Torasemide, antiestrogens, tramadol, tramazoline, trandolapril, tranylcypromine, Trapidil, trazodone, triamcinolone and triamcinolone derivatives, triamterene, Trifluperidol, trifluridine, trimethoprim, trimipramine, tripelennamine, triprolidine, Trifosfamide, tromantadine, trometamol, tropalpin, troxerutin, tulobuterol, Tyramine, tyrothricin, urapidil, ursodeoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, Valaciclovir, valproic acid, vancomycin, vecuronium chloride, Viagra, Venlafaxine, verapamil, vidarabine, vigabatrin, viloxazin, vinblastine, vincamine, Vincristine, vindesine, vinorelbine, vinpocetine, viquidil, warfarin, xantinol nicotinate, Xipamide, zafirlukast, zalcitabine, zidovudine, zolmitriptan, zolpidem, zoplicon, Zotepin and the like.

Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.If desired, the active compounds can also be pharmaceutical acceptable salts or derivatives are used, and in the case of chiral Active substances can be optically active isomers as well as racemates or Mixtures of diastereoisomers are used. If desired, the Compositions according to the invention also two or more contain active pharmaceutical ingredients.

Als Wirkstoffe, die geeignet sind zur Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind insbesondere solche zu nennen, die im Darm, insbesondere kurz vor oder erst im Dickdarmbereich möglichst konstant freigesetzt werden sollen. Der pharmazeutische Wirkstoff kann ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid oder ein Glucocorticoid sein, insbesondere sind 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid zu nennen.As active ingredients that are suitable for the treatment of ulcerative colitis and disease Crohn are particularly worth mentioning those in the intestine, especially short should be released as constant as possible before or only in the colon area. The active pharmaceutical ingredient can be an aminosalicylate, a sulfonamide or be a glucocorticoid, in particular 5-aminosalicylic acid, olsalazine, To name sulfalazine, prednisone or budesonide.

Die folgende Tabelle faßt geeignete Wirkstoffe zur Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zusammen. The following table summarizes suitable agents for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease together.  

Wirkstoffe für die Therapie der Colitis ulcerosaActive substances for the therapy of ulcerative colitis

Mesalazin
Sulfasalazin
Bethamethason-21-dihydrogenophosphat
Hydrocortison-21-acetat
Cromoglicinsäure
Dexamethason
Olsalazin-Na
Budesonid
Bismunitrat, Karaya Gummi
Methylprednisolon-21-hydrogensuccinat
Prednison
Myhrre, Kaffekohle, Kamillenblüttenextrakt
10% Suspension von HumanplacentaMesalazine
Sulfasalazine
Bethamethasone 21 dihydrogenophosphate
Hydrocortisone 21 acetate
Cromoglicic acid
Dexamethasone
Olsalazin-Na
Budesonide
Bismunitrate, Karaya Gum
Methylprednisolone-21-hydrogensuccinate
Prednisone
Myhrre, coffee coal, chamomile flower extract
10% suspension from Humanplacenta

Weitere geeignete WirkstoffeOther suitable active ingredients

Balsalazid
Oral verabreichte Peptide (z. B. RDP 58)
Interleukin 6
Interleukin 12
Ilodecakin (Interleukin 10)
Nicotintartrat
5-ASA Konjugate (CPR 2015)
Monoclonaler Antikörper gegen Interleukin 12
Diethyldihydroxyhomospermin (DEHOHO)
Diethylhomospermin (DEHOP)
Cholecystokinin (CCK) Antagonist (CR 1795)
15 Aminosäure-Fragment eines 40 kd Peptids aus Magensaft (BPC 15)
Glucocorticoidanalogon (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
N-de-Acetyliertes Lysoglycosphingolipid (WILD 20)
Azelastine
Tranilast
Sudismase
Phosphorothioat Antisensoligonucleotid (ISIS 2302)
Tazofelone
Ropivacaine
5 Lipoxygenaseinhibitor (A 69412)
SucralfatBalsalazide
Oral peptides (e.g. RDP 58)
Interleukin 6
Interleukin 12
Ilodecakine (Interleukin 10)
Nicotine tartrate
5-ASA conjugates (CPR 2015)
Monoclonal antibody against interleukin 12
Diethyldihydroxyhomospermin (DEHOHO)
Diethyl homospermin (DEHOP)
Cholecystokinin (CCK) antagonist (CR 1795)
15 amino acid fragment of a 40 kd gastric juice peptide (BPC 15)
Glucocorticoid analog (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
N-de-acetylated lysoglycosphingolipid (WILD 20)
Azelastine
Tranilast
Sudismase
Phosphorothioate antisense oligonucleotide (ISIS 2302)
Tazofelone
Ropivacaine
5 lipoxygenase inhibitor (A 69412)
Sucralfate

ApplikationsformenApplication forms

Die beschriebene (orale) Arzneiform kann als Tablette aus verpreßten Pellets oder in Form von Pellets vorliegen, die in eine Kapsel, z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten, eingefüllt sind.The (oral) dosage form described can be a tablet made of compressed pellets or in the form of pellets which are placed in a capsule, e.g. B. made of gelatin, Starch or cellulose derivatives are filled.

Pharmazeutisch übliche HilfsstoffePharmaceutical excipients

Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Überzugsmittel enthalten sein. In the production of the pharmaceutical form, pharmaceutically customary auxiliaries can be used in a known manner. These auxiliary substances can in the core or be contained in the coating agent.  

Trockenstellmittel (Antihaftmittel)Drying agents (non-stick agents)

Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen polare Comonomere enthalten.Drying agents have the following Properties: they have large specific surfaces and are chemical inert, free-flowing and finely divided. Because of these properties they lower the stickiness of polymers that act as functional groups contain polar comonomers.

Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat und Cellulose.Examples of drying agents are:
Aluminum oxide, magnesium oxide, kaolin, talc, silica (Aerosile), barium sulfate and cellulose.

TrennmittelRelease agent

Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide, aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc. Übliche Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Copolymere.Examples of release agents are:
Esters of fatty acids or fatty acid amides, aliphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, particularly mentionable are glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid esters, cetyl alcohol, palmitic acid, cannula wax, beeswax, etc. 05% by weight to 5, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the copolymer.

Weitere pharmazeutisch übliche HilfsstoffeOther pharmaceutically customary auxiliaries

Hier sind z. B. Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 100 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf den Polymerüberzug vorliegen.Here are e.g. B. stabilizers, Dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents, etc. They serve primarily as processing aids and are intended to be a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability can be guaranteed. Other pharmaceutically customary auxiliaries can in amounts of 0.001% by weight to 100% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight based on the polymer coating.

WeichmacherPlasticizers

Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 35, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-%.-%, bezogen auf das (Meth)acrylat- Copolymere.Substances suitable as plasticizers usually have one Molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable ones Plasticizers are alkyl citric acid esters, glycerol esters, Alkyl phthalates, alkyl sebacates, sucrose esters, sorbitan esters, Dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4000 to 20,000. Preferred Plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, Dibutyl sebacate and diethyl sebacate. The quantities used are between 1 and 35, preferably 2 to 10% by weight, based on the (meth) acrylate Copolymers.

Wirkstoffhaltige PelletsActive substance-containing pellets

Wirkstoffhaltige Pellets können hergestellt werden indem man mittels eines Layeringprozesses Wirkstoff aufbringt. Dazu wird Wirkstoff gemeinsam mit weiteren Hilfsstoffen (Trennmittel, ggf. Weichmacher) homogenisiert und in einem Bindemittel (z. B. EUDRAGIT L 30 D-55) gelöst oder suspendiert. Mittels eines Wirbelschichtverfahrens kann die Flüssigkeit auf Placebopellets oder sonstige geeignete Trägermaterialien aufgebracht werden, wobei das Lösungs- oder Suspendiermittel verdunstet wird (Literatur: International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23). Nach dem Herstellverfahren kann sich ein Trocknungsschritt anschließen. Der Wirkstoff kann in mehreren Schichten aufgebracht werden.Active substance-containing pellets can be produced by using a Layering process applies active ingredient. For this purpose, the active ingredient is used together with other auxiliaries (release agents, if necessary plasticizers) homogenized and in a binder (e.g. EUDRAGIT L 30 D-55) dissolved or suspended. Means a fluidized bed process, the liquid can be placed on placebo pellets or other suitable carrier materials are applied, the solution or suspending agent is evaporated (literature: International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23). According to the manufacturing process, a Connect drying step. The active ingredient can be in several layers be applied.

Alternativ können wirkstoffhaltige Pellets über ein Extrusions-Sphäronisations- Verfahren hergestellt werden. Dies kann z. B. wie folgt ausgeführt werden: Lactose (20%) und Wirkstoff (80%; Mesalazine = 5-ASA) wurden in einem Hochgeschwindigkeits-Mischer (High Speed Mixer, DIOSNA Typ P10, Osnabrück, Germany) gemischt und eine wäßrige Lösung enthaltend den Hilfsstoff Kollidon 25 wurde in kleinen Mengen zugegeben, bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt. Anschließend wurden daraus Pellets mit Hilfe eines Spheronizer Typ 15 (Caleva, Ascot, UK) geformt.Alternatively, active ingredient-containing pellets can be extruded through a spheronization Processes are made. This can e.g. B. be carried out as follows: Lactose (20%) and active ingredient (80%; Mesalazine = 5-ASA) were combined in one High-speed mixer (high-speed mixer, DIOSNA type P10, Osnabrück, Germany) mixed and an aqueous solution containing the  Excipient Kollidon 25 was added in small amounts until a homogeneous Mass was obtained. The wet powder mixture was sieved. Then pellets were made using a Spheronizer Type 15 (Caleva, Ascot, UK) shaped.

Die Beschichtung mit dem FS-Polymer erfolgte in einem Glatt-Coater (Typ WSG5 oder GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lörrach, Germany). Es wurde eine 20%-ige Schicht (bezogen auf Trockengewicht) auf die Pellets mit der Top-Spray- Methode in an sich üblicher Weise aufgebracht.The coating with the FS polymer was carried out in a Glatt coater (type WSG5 or GPCG1, Glatt GmbH, Binzen / Lörrach, Germany). there has been a 20% layer (based on dry weight) on the pellets with the top spray Method applied in a conventional manner.

Einige Wirkstoffe, z. B. Acetylsalicylsäure, sind in Form von Wirkstoffkristallen handelsüblich und können in dieser Form anstelle von wirkstoffhaltigen Pellets eingesetzt werden.Some active ingredients, e.g. B. acetylsalicylic acid, are in the form of drug crystals commercially available and can be used in this form instead of active ingredient-containing pellets be used.

Filmüberzüge auf wirkstoffhaltige Pellets werden üblicherweise in Wirbelschichtgeräten aufgebracht. Rezepturbeispiele sind in dieser Anmeldung erwähnt. Filmbildner werden üblicherweise mit Weichmacher und Trennmittel nach einem geeigneten Verfahren gemischt. Hierbei können die Filmbildner als Lösung oder Suspension vorliegen. Die Hilfsstoffe für die Filmbildung können ebenfalls gelöst oder suspendiert sein. Organische oder wässrige Löse- oder Dispergiermittel können verwendet werden. Zur Stabilisierung der Dispersion können zusätzlich Stabilisatoren verwendet werden (Beispiel: Tween 80 oder andere geeignete Emulgatoren bzw. Stabilisatoren).Film coatings on active ingredient-containing pellets are usually used in Fluid bed devices applied. Recipe examples are in this application mentioned. Film formers are usually made with plasticizers and release agents mixed by an appropriate method. Here, the film formers as Solution or suspension. The auxiliaries for film formation can also be dissolved or suspended. Organic or aqueous solvents or Dispersants can be used. To stabilize the dispersion additional stabilizers can be used (example: Tween 80 or other suitable emulsifiers or stabilizers).

Beispiele für Trennmittel sind Glycerolmonostearat oder andere geeignete Fettsäurederivate, Kieselsäurederivate oder Talkum. Beispiele für Weichmacher sind Propylenglykol, Phthalate, Polyethylenglykole, Sebacate oder Citrate, sowie andere in der Literatur erwähnte Substanzen. Examples of release agents are glycerol monostearate or other suitable ones Fatty acid derivatives, silicic acid derivatives or talc. Examples of plasticizers are propylene glycol, phthalates, polyethylene glycols, sebacates or citrates, as well as other substances mentioned in the literature.

Allgemeine Bedingungen der Freisetzungstests (z. B. USP 23): pH 1,2: Simulierter Magensaft ohne Pepsin (SGF-sp), pH 6,8 und pH 7,2: Phosphatpuffer nach DAB 10. ERWEKA Typ DT 80 Apparatur (Paddle); 900 ml Testmedium bei 37°C, 100 Upm. Die Versuche wurden jeweils dreifach durchgeführt.General conditions of the release test (e.g. USP 23): pH 1.2: Simulated gastric juice without pepsin (SGF-sp), pH 6.8 and pH 7.2: Phosphate buffer according to DAB 10. ERWEKA type DT 80 apparatus (paddle); 900 ml Test medium at 37 ° C, 100 rpm. The attempts were tripled carried out.

Herstellung multipartikulärer ArzneiformenManufacture of multiparticulate dosage forms

Die Herstellung der multipartikulären Arzneiform erfolgt durch Mischen der unterschiedlichen Pelletformen A und B, je nach enthaltener Wirkstoffmenge z. B. in Verhältnis 1 : 1 oder einem anderen Verhältnis, Einfüllen in eine Kapsel oder durch Verpressen zu einer Tabletteneinheit in Gegenwart von Hilfsstoffen in die multipartikuläre Arzneiform.The multiparticulate dosage form is produced by mixing the different pellet forms A and B, depending on the amount of active ingredient contained, for. B. in a ratio of 1: 1 or another ratio, filling into a capsule or by pressing into a tablet unit in the presence of auxiliary substances into the multiparticulate dosage form.

Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13-23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben.The production of multiparticulate dosage forms by pressing one pharmaceutically customary binder with particles containing active ingredient is e.g. B. Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets ", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23, and in WO 96/01624 described in detail.

Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den überzogenen Partikeln führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den überzogenen Partikeln erforderlich sein. Durch Vormischung mit den überzogenen Partikeln mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.Mixtures for the production of tablets from coated particles are by mixing the pellets with suitable binders for tableting, if necessary the addition of decay promoting substances and if necessary the Prepared addition of lubricants. Mixing can be done in suitable Machines take place. Mixers that damage the mixer are unsuitable lead coated particles, e.g. B. ploughshare mixer. To achieve Suitable short disintegration times can be a special order when adding  of the auxiliaries to the coated particles may be required. By Premix with the coated particles with the lubricant or Mold release agent magnesium stearate can make its surface hydrophobic and thus sticking can be avoided.

Zum Tablettieren geeignete Mischungen enthalten üblicherweise 3 bis 15 Gew.- % eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.Mixtures suitable for tableting usually contain 3 to 15 parts by weight. % of a disintegrant, e.g. B. Kollidon CL and z. B. 0.1 to 1 wt .-% of a Lubricant and mold release agent such as magnesium stearate. The proportion of binder is determined by the required proportion of coated particles.

Typische Bindemittel sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.Typical binders are e.g. B. Cellactose®, microcrystalline cellulose, Calcium phosphates, Ludipress®, lactose or other suitable sugars, Calcium sulfates or starch derivatives. Substances with less are preferred Bulk density.

Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.Typical disintegrants (disintegrants) are cross-linked starch or Cellulose derivatives, as well as cross-linked polyvinyl pyrrolidone. Likewise are Suitable cellulose derivatives. By choosing a suitable binder the use of disintegrants is eliminated.

Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z. B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z. B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.Typical lubricants and mold release agents are magnesium stearates or other suitable salts of fatty acids or in the literature for this purpose Listed substances (e.g. lauric acid, calcium stearate, talc, etc.). At Use of suitable machines (e.g. tablet press with external Lubrication) or suitable formulations, the use of a There is no lubricant or mold release agent in the mixture.

Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.). The mixture can optionally be used as a flow improver be added (e.g. highly disperse silica derivatives, talc, etc.).

Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10-20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.Tableting can be done on conventional tablet presses, eccentric or Rotary tablet presses are carried out, with pressing forces in the range from 5 to 40 kN, preferably 10-20 kN. The tablet presses can use external systems Lubrication. Special systems may be used Die filling used, the die filling by means of stirring blades avoid.

Unter der Auftragsmenge versteht man den Anteil der aufgesprühten Trockensubstanz des funktionellen filmbildenden Polymers in Gew.-%. Sie liegt bei über 15 bis 38, besonders bevorzugt 18 bis 36, insbesondere 20 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Partikelgewicht.The order quantity means the proportion of the sprayed on Dry matter of the functional film-forming polymer in% by weight. she lies at more than 15 to 38, particularly preferably 18 to 36, in particular 20 to 30% by weight based on the particle weight.

Unter dem Partikelanteil versteht man den Gewichtsanteil der überzogenen Partikel am Gesamtgewicht der Arzneiform, der verpreßten Tabelle, in Gew.-%. Der Partikelanteil der Arzneiform liegt bei 35-90, besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.-%. Partikelanteile von 70 bis 90 Gew.-% lassen sich insbesondere erreichen, wenn man sogenannte weiche Kerne anstelle von Zuckerpellets einsetzt. The particle fraction is the weight fraction of the coated Particles on the total weight of the dosage form, the compressed table, in wt .-%. The particle proportion of the pharmaceutical form is 35-90, particularly preferably 40 to 70% by weight. Particle fractions of 70 to 90% by weight can be found in particular achieve if you have so-called soft kernels instead of sugar pellets starts.  

BEISPIELEEXAMPLES Beispiel 1example 1 Pelletform A, Innerer PolymerüberzugPellet form A, inner polymer coating

Handelsübliche Kerne, enthaltend den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, mit einem Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 1,25 mm werden mit einem 12%-igen Überzug aus einem Copolymer aus 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL) überzogen.Commercial cores containing the active ingredient 5-aminosalicylic acid, with a Diameters in the range of 0.8 to 1.25 mm are with a 12% Coating made from a copolymer of 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight Ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL) coated.

Dazu werden zu 200 g einer 30%-igen Dispersion des Copolymers (EUDRAGIT® RL 30D) 30 g Talkum, 12 g Triethylcitrat und 268 g Wasser gegeben (Feststoffgehalt 20,4 5). Die Beschichtung der Kerne erfolgt in einem Wirbelschichtgerät (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Schweiz) mit einer Düsenanordnung im "Bottom-Spray-Mode" und einem Düsendurchmesser von 0,8 mm und einem Sprühdruck von 1,4 bis 1,5 bar. 500 g Pellets, Lufteingangstemperatur 32-36°C, Luftausgangstemperatur 25-30°C, Sprührate 2,4 g/min.For this purpose, 200 g of a 30% dispersion of the copolymer (EUDRAGIT® RL 30D) 30 g talc, 12 g triethyl citrate and 268 g water given (solids content 20.4 5). The cores are coated in one Fluid bed device (STREA 1, Aeromatic-Fielder AG, Bubendorf, Switzerland) with a nozzle arrangement in "bottom spray mode" and a nozzle diameter of 0.8 mm and a spray pressure of 1.4 to 1.5 bar. 500 g pellets, Air inlet temperature 32-36 ° C, air outlet temperature 25-30 ° C, Spray rate 2.4 g / min.

Beispiel 2Example 2 Pelletform A, Äußerer PolymerüberzugPellet form A, outer polymer coating

Die überzogenen Kerne aus Beipiel 1 werden mit einem äußeren Polymerüberzug aus einem (Meth)acrylat Copolymere aus 50 Gew.-% Methacrylsäure und 50 Gew.-% Ethylacrylat (EUDRAGIT® L100-55 bzw. Dispersion EUDRAGIT® L 30 D-55).The coated cores from Example 1 are with an outer Polymer coating from a (meth) acrylate copolymer from 50% by weight Methacrylic acid and 50% by weight ethyl acrylate (EUDRAGIT® L100-55 or Dispersion EUDRAGIT® L 30 D-55).

Dazu werden zu 166 g einer 30%-igen Dispersion des oben genannten Copolymers (EUDRAGIT® L30D-55) 25 g Talkum, 5 g Triethylcitrat und 204 g Wasser gegeben (Feststoffgehalt 20,4%). Die Beschichtung der Kerne erfolgt in wie in Beispiel 1 angegeben im Wirbelschichtgerät. Es wird ein 20%-iger Polymerauftrag (Polymertrockensubstanz bezogen auf das überzogene Pellet) aufgesprüht.For this purpose, 166 g of a 30% dispersion of the above Copolymers (EUDRAGIT® L30D-55) 25 g talc, 5 g triethyl citrate and 204 g Water added (solids content 20.4%). The cores are coated in as specified in Example 1 in a fluidized bed device. It will be a 20%  Polymer application (dry polymer substance based on the coated pellet) sprayed on.

Beipiel 3Example 3 Pelletform BPellet shape B

Wirkstoffhaltige Pellets werden wie in Beispiel 1, jedoch mit einem (Meth)acrylat-Copolymeren, bestehend aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure (EUDRAGIT® FS) überzogen.Active substance-containing pellets are as in Example 1, but with a (Meth) acrylate copolymers, consisting of 25% by weight methyl methacrylate, 65% by weight Methyl acrylate and 10% by weight methacrylic acid (EUDRAGIT® FS) overdrawn.

Dazu werden zu 166 g einer 30%-igen Dispersion des oben genannten Copolymers (EUDRAGIT® FS 30 D) 4 g Glycerolmonostearat, 2 g Polysorbat 80, 2,5 g Triethylcitrat und 185 g Wasser gegeben (Feststoffgehalt der Sprühdispersion 20%). Die Beschichtung der Kerne erfolgt in wie in Beispiel 1 angegeben im Wirbelschichtgerät. Es wird ein 20%-iger Polymerauftrag (Polymertrockensubstanz bezogen auf das überzogene Pellet) aufgesprüht.For this purpose, 166 g of a 30% dispersion of the above Copolymers (EUDRAGIT® FS 30 D) 4 g glycerol monostearate, 2 g polysorbate 80, 2.5 g of triethyl citrate and 185 g of water (solids content of the Spray dispersion 20%). The cores are coated as in Example 1 specified in the fluidized bed device. It will be a 20% polymer application (Dry polymer substance based on the coated pellet) sprayed on.

Beispiel 4Example 4 Rezeptur für eine multipartikuläre Arzneiform aus den Pelletformen A und B gemäß den Beispielen 2 und 3Recipe for a multiparticulate drug form from pellet forms A and B according to Examples 2 and 3 TablettenrezepturTablet formulation

Pelletform APellet form A 250,0 g250.0 g Pelletform BPellet shape B 250,0 g250.0 g CellactoseCellactose 417,5 g417.5 g Kollidon CLKollidon CL 80,0 g80.0 g MagnesiumstearatMagnesium stearate 2,5 g2.5 g

Die Mischung kann direkt auf einer geeigneten Tablettenpresse unter Anwendung von z. B. 15 kN Preßkraft zu Tabletten verpreßt werden.The mixture can be taken directly on a suitable tablet press Application of e.g. B. 15 kN pressing force to tablets.

Claims (13)

1. Multipartikuläre Arzneiform, geeignet zur gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm, enthaltend mindestens zwei Formen von Pellets A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten und unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen, dadurch gekennzeichnet, daß
die Pelletform A mit einem inneren Polymerüberzug versehen ist, der eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe ermöglicht, und einen äußeren magensaftresistenten Überzug aufweist, der sich oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst und
die Pelletform B mit einem Polymerüberzug versehen ist, der im Freisetzungstest nach USP bei pH 6,8 in 6 Stunden weniger als 20% des Wirkstoff freisetzt und bei pH 7,2 in 6 Stunden mehr als 50% des Wirkstoffs freisetzt.1. Multiparticulate pharmaceutical form, suitable for the uniform release of a pharmaceutical active substance in the small intestine and in the large intestine, containing at least two forms of pellets A and B which contain a pharmaceutical active substance in the core and have different polymer coatings which release the active substance at different pH values determine, characterized in that
the pellet form A is provided with an inner polymer coating, which enables a continuous release of active ingredient, and has an outer gastric juice-resistant coating, which dissolves quickly above about pH 5.5 and
the pellet form B is provided with a polymer coating which releases less than 20% of the active ingredient in 6 hours in the release test according to USP at pH 6.8 and releases more than 50% of the active ingredient at pH 7.2 in 6 hours. 2. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A aus einem säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymer, Schellack, HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), CAP (Celluloseacetatpththalat), HPMC-AS (Hydroxypropylmethylcellulose- Acetat-Succinat), oder Polyvinylacetatephthalat besteht. 2. Multiparticulate dosage form according to claim 1, characterized in that that the enteric polymer coating of pellet form A from an acidic (meth) acrylate copolymer, shellac, HPMCP (hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), CAP (Cellulose acetate phthalate), HPMC-AS (hydroxypropyl methyl cellulose Acetate succinate), or polyvinyl acetate phthalate. 3. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß für magensaftresistenten Polymerüberzug der Pelletform A ein (Meth)acrylat-Copolymer aus 40 bis 60 Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat eingesetzt wird.3. Multiparticulate dosage form according to claim 2, characterized in that that for enteric polymer coating of pellet form A (Meth) acrylate copolymer of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 up to 40% by weight of methyl methacrylate or 60 to 40% by weight of ethyl acrylate is used. 4. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der innere Polymerüberzug der Pelletform A aus einem (Meth)acrylat-Copolymer, aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat- Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest, einem (Meth)acrylat-Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat, Ethylcellulose oder Polyvinylacetat besteht.4. Multiparticulate dosage form according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the inner polymer coating of pellet form A from a (meth) acrylate copolymer, from radical polymerized C1 bis C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and (meth) acrylate Monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical, one (Meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and 60 up to 80% by weight of methyl methacrylate, ethyl cellulose or polyvinyl acetate consists. 5. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß für den inneren Polymerüberzug der Pelletform A ein (Meth)acrylat- Copolymer aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest eingesetzt wird.5. Multiparticulate dosage form according to claim 4, characterized in that that for the inner polymer coating of pellet form A a (meth) acrylate Copolymer of 85 to less than 93 wt .-% C1 to C4 alkyl esters Acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15% by weight (Meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the Alkyl radical is used. 6. Multipartikuläre Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerüberzug für die Pelletform B ein (Meth)acrylat-Copolymer eingesetzt wird, das sich aus 60 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat- Monomeren mit einer Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzt. 6. Multiparticulate pharmaceutical form according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that a (meth) acrylate copolymer is used as the polymer coating for the pellet form B, which consists of 60 to 95 wt .-% radical-polymerized C 1 - bis C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 40 wt .-% (meth) acrylate monomers with an acid group in the alkyl group. 7. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß für den Polymerüberzug der Pelletform B ein (Meth)acrylat- Copolymer, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-% Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure eingesetzt wird.7. Multiparticulate pharmaceutical form according to claim 6, characterized in that that for the polymer coating of pellet form B a (meth) acrylate Copolymer consisting of 10 to 30 wt .-% methyl methacrylate, 50 to 70% by weight of methyl acrylate and 5 to 15% by weight of methacrylic acid is used. 8. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Pelletform B zusätzlich mit einem inneren Polymerüberzug versehen ist, der eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe ermöglicht.8. Multiparticulate dosage form according to claim 6 or 7, characterized characterized in that the pellet shape B additionally with an inner Polymer coating is provided, the continuous release of active ingredient enables. 9. Multipartikuläre Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der enthaltene pharmazeutische Wirkstoff ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid, ein Hormon, ein Peptid, ein Interferon oder ein Glucocorticoid ist.9. Multiparticulate dosage form according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that the pharmaceutical contained Active ingredient an aminosalicylate, a sulfonamide, a hormone, a peptide Is interferon or a glucocorticoid. 10. Multipartikuläre Arzneiform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid ist.10. Multiparticulate dosage form according to claim 9, characterized in that that the pharmaceutical active ingredient 5-aminosalicylic acid, olsalazine, Sulfalazine, prednisone or budesonide. 11. Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die unterschiedlichen Pelletformen A und B mittels Überziehens von wirkstoffhaltigen Kernen mit den angegebenen Polymerüberzügen herstellt, miteinander mischt und durch Einfüllen in eine Kapsel oder Verpressen zu einer Tabletteneinheit in Gegenwart von Hilfsstoffen in eine multipartikuläre Arzneiform überführt. 11. Method for producing a multiparticulate pharmaceutical form according to a or more of claims 1 to 10, characterized in that the different pellet shapes A and B by coating drug-containing cores with the specified polymer coatings manufactures, mixes and by filling in a capsule or Compress into a tablet unit in the presence of auxiliary substances in transferred a multiparticulate dosage form. 12. Verwendung der Pelletformen A und B gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 in einem Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform mit einer gleichmäßigen Wirkstoffabgabe im pH-Bereich von 6,8 und 7,2, entsprechend den Verhältnissen in Dünn- und Dickdarm.12. Use of pellet forms A and B according to one or more of the Claims 1 to 10 in a method according to claim 11 for Production of a multiparticulate pharmaceutical form with a uniform Active ingredient delivery in the pH range of 6.8 and 7.2, corresponding to the Ratios in small and large intestine. 13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die multipartikuläre Arzneiform zur Behandlung von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa geeignet ist.13. Use according to claim 12, characterized in that the Multiparticulate drug form for the treatment of Crohn 's disease or Ulcerative colitis is suitable.
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