DE10045831A1 - Anticonvulsant, anxiolytic and especially analgesic medicaments, comprising new or known beta-thio-alpha-aminoacid compounds having strong affinity for gabapentin binding site - Google Patents

Anticonvulsant, anxiolytic and especially analgesic medicaments, comprising new or known beta-thio-alpha-aminoacid compounds having strong affinity for gabapentin binding site

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DE10045831A1
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Abstract

The use of beta -thio- alpha -aminoacids (I) as anticonvulsants, analgesics or anxiolytics and in the treatment of a very wide range of specific disorders (mainly pain-related, psychiatric and neuropathological disorders) is new. Some compounds (I), i.e. (I'), are new. The use of beta -thio- alpha -aminoacids of formula (I) (in the form of racemates, enantiomers, diastereomers or enantiomer or diastereomer mixtures and as free aminoacids or acid or base addition salts) in: (A) the preparation of medicaments for treating: (i) pain (especially neuropathic, chronic or acute pain), epilepsy and/or migraine; (ii) hyperalgesia and allodynia (especially thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia) or inflammatory or post-operative pain; or (iii) hot flushes, post-menopausal disorders, amyotropic lateral sclerosis, reflex sympathetic dystrophy, spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus, psychiatric or neuropathic disorders (e.g. bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood swings, manic or manic depressive behavior, depression, painful diabetic neuropathy, symptoms and pain caused by multiple sclerosis or Parkinson's disease or neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease or epilepsy), gastrointestinal damage, erythro-melalgic or post-poliomyelitic pain or trigeminal or post-herpetic neuralgia; or (B) as anticonvulsants, analgesics or anxiolytics. R1, R2 = H; or optionally unsaturated 1-10C alkyl, benzyl, aryl, 3-8C cycloalkyl or heteroaryl (all optionally mono- or polysubstituted); or R1 + R2 = (CH2)n (optionally- (i) unsaturated, (ii) branched, (iii) mono- or polysubstituted and/or (iv) having 1 or 2C replaced by S, O or NR4); n = 3-6; R3 = H, as R4, or -L-R'3; R'3 = 3-8C cycloalkyl, aryl or heteroaryl (all optionally mono- or polysubstituted); and R4 = optionally unsaturated 1-10C alkyl (optionally mono- or polysubstituted); and L = direct bond or optionally unsaturated 1-3C alkylene. Independent claims are also included for: (1) Thioaminoacid compounds of formula (I') (including enantiomers, salts etc) as new compounds; and (2) Preparation of (I'). One of R'1, R'2 = optionally unsaturated 1-6C alkyl (optionally mono- or polysubstituted); and the other is an optionally unsaturated 3-10C alkyl, phenyl, thiophenyl or 3-8C cycloalkyl (all optionally mono- or polysubstituted).

Description

Die Erfindung betrifft ausgewählte Thio-Aminosäuren sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen.The invention relates to selected thio-amino acids and methods for their manufacture, their use in the manufacture of medicinal products and drugs containing these compounds.

Das cyclische GABA-Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum. Gabapentin zeigt zudem antinociceptive Eigenschaften. Es besteht aber bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf nach Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen.The cyclic GABA analog gabapentin is a clinically proven Antiepileptic. Gabapentin also shows antinociceptive Characteristics. But it does exist with the above Indications of further need for substances in their properties Show matches with gabapentin.

Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten aufweisen, aufzufinden. Die Aufgabe wird durch eine Thio-Aminosäure ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
The object of the invention was therefore to find new structures which have affinity for the gabapentin binding site and / or have corresponding physiological activity. The task is selected by a thio amino acid from the following compounds:

rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure;
rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure;
rac-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure;
rac-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid;
rac-2-amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid;
rac-2-amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid;

in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren gelöst.in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular Mixtures of their enantiomers or diastereomers or a single one Enantiomers or diastereomers; of their bases or salts physiologically compatible acids dissolved.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Bevorzugt ist das Hydrochlorid.Under the term of having a physiologically acceptable acid formed salt is understood in the sense of this invention salts of respective active ingredient with inorganic or organic acids, the  physiological - especially when used in humans and / or Mammal - are tolerated. The hydrochloride is preferred.

Weiter bevorzugt sind auch die Threo-Formen der ausgewählten Verbindungen, insbesondere rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl- octansäure, rac-threo-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure. Ebenfalls bevorzugt sind auch die Erythro-Formen der ausgewählten Verbindungen.The threo forms of the selected ones are also more preferred Compounds, especially rac-threo-2-amino-3-mercapto-3-methyl octanoic acid, rac-threo-2-amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid. The erythro forms of the selected ones are also preferred Links.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säften, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflastern oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, den Schleimhäuten und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Thioaminosäuren in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete, perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Thio- Aminosäuren verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblichweise werden 50 bis 1000 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Thio-Aminosäure appliziert.The pharmaceuticals according to the invention contain at least one thioamino acid carrier materials, fillers, Solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of solutions for injection, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, Pellets, patches, capsules, plasters or aerosols can be administered. The Selection of the auxiliaries and the amounts to be used depends on them whether the drug is oral, oral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or locally, for example on infections on the skin, mucous membranes and on the eyes to be applied. Are suitable for oral administration Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, Drops, juices and syrups, for parenteral, topical and inhalation Application solutions, suspensions, easily reconstitutable Dry preparations and sprays. invention Thioamino acids in a depot in dissolved form or in a patch, if necessary with the addition of agents promoting skin penetration, are suitable, percutaneous application preparations. Oral or percutaneous Applicable preparation forms can the thio- Release amino acids with a delay. The to the patient too amount of active ingredient varies depending on the weight of the Patients, on the type of application, the indication and the severity  the disease. Usually 50 to 1000 mg / kg will be at least one applied thio-amino acid according to the invention.

Ein weiterer Gegenstand ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz oder Epilepsie.Another subject is the use of a Thioamino acid according to the invention for the preparation of a Medicines used to treat pain or epilepsy.

Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen, substituierten Thioaminosäuren zur Schmerzbehandlung eingesetzt. Darüber hinaus sind die Verbindungen nützlich für die Behandlung von Epilepsie.The substituted ones according to the invention are preferably used Thioamino acids used for pain treatment. Beyond that the compounds useful for the treatment of epilepsy.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Thioaminosäure, das gemäß dem nachfolgenden Schema verläuft, wobei R1 ausgewählt ist aus Benzyl, Ethyl oder H:
The invention also relates to a process for the preparation of a thioamino acid according to the invention, which proceeds according to the following scheme, R1 being selected from benzyl, ethyl or H:

Die genaueren Bedingungen der Reaktion sind einem der nachfolgenden Beispiele zu entnehmen. The more precise conditions of the reaction are one of the following Take examples.  

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken:The following examples are intended to illustrate the invention without limiting it restrict:

Beispiele Examples

Beispiel 1 example 1

rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1rac-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid hydrochloride as 1: 1 threo / erythro mixture

Beispiel 2 Example 2

rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochloridrac-threo-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid hydrochloride

Beispiel 3 Example 3

rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1rac-2-amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid hydrochloride as 1: 1 threo / erythro mixture

Beispiel 4 Example 4

rac-threo-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochloridrac-threo-2-amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid hydrochloride

Beispiel 5Example 5 Bindungsuntersuchungenbinding studies

Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewählten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z. B. als Agens gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinitäten in diesem Assay. Gabapentin zeigt eine Bindung von 60 nM.In the binding assay, gabapentin is used to bind and Check affinities of the selected compounds. The affinity of the Compounds according to the invention is based on the displacement of Gabapentin measured from its binding site. If the selected Compounds can displace gabapentin from its binding site, one can expect it to be comparable to gabapentin  pharmacological properties develop z. B. as an agent against pain or epilepsy. The compounds of the invention show good ones Affinities in this assay. Gabapentin shows a binding of 60 nM.

Tabelle 0 Table 0

Beispiel 6Example 6 Pharmakologische Untersuchungen (Schmerzrelevanz)Pharmacological examinations (pain relevance) 6.1 Writhing-Test Maus6.1 Writhing test mouse

Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 125, 237-240 (1959) an der Maus untersucht. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0.3 ml/Maus einer 0,02%igen, wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon- Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die physiologische Kochsalzlösung i. v. und Phenylchinon i. v. erhielten.The antinociceptive activity of the compounds according to the invention was modified in the phenylquinone-induced writhing test, modified according to I.C. Hendershot, J. Forsaith, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 125, 237-240 (1959) examined the mouse. Male NMRI mice with a Weight of 25-30 g used. Groups of 10 animals each Substance dose was 10 minutes after intravenous administration compound according to the invention 0.3 ml / mouse of a 0.02% aqueous solution Solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, Sigma, Deisenhofen; Preparation of the solution with the addition of 5% ethanol and storage applied intraperitoneally in a water bath at 45 ° C). The animals were individually placed in observation cages. Using a push button counter was the number of pain-induced stretching movements  (so-called writhing reactions = pushing the body through with Stretching the hind limbs) 5-20 minutes after the phenylquinone Gift counted. Animals were carried as a control physiological saline i. v. and phenylquinone i. v. received.

Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
All substances were tested in the standard dose of 10 mg / kg. The percentage inhibition (% inhibition) of the writhing reactions by a substance was calculated using the following formula:

% Hemmung = 100 - [WR behandelte Tiere/WR Kontrolle × 100].
% Inhibition = 100 - [WR treated animals / WR control × 100].

Tabelle 1 Table 1

Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus Analgesia test in the writhing test on the mouse

6.2. Formalin-Test Maus6.2. Formalin test mouse

Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Formalin-Test an männlichen Albino-Mäusen (NMRI, 25-35 g, Iffa Credo, Belgien) durchgeführt.The studies to determine the antinociceptive effect of Compounds according to the invention were in the formalin test male albino mice (NMRI, 25-35 g, Iffa Credo, Belgium) carried out.

Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0-15 min nach Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15-60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson er al. "Pain", Vol. 4, pp. 161 -174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin- Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al. "Pain", Vol. 52, pp. 259-285 (1993)).In the formalin test, the first (early) phase (0-15 min after Formalin injection) and the second (late) phase (15-60 min after Formalin injection) (D. Dubuisson er al. "Pain", Vol. 4, pp. 161 -174 (1977)). The early phase is a direct reaction to the formalin  Injection represents a model for acute pain during the late phase Model for persistent (chronic) pain is considered (T. J. Coderre et al. "Pain", vol. 52, pp. 259-285 (1993)).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.The compounds of the invention were in the second phase of Formalin tests examined to make statements about substance effects in the to get chronic / inflammatory pain.

Durch eine einmalige, subkutane Formalin-Injektion (20 µl, 1%ige, wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betroffenen Pfote äußert. Für den Untersuchungszeitraum in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests wurde das nozizeptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfaßt. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgte durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere im Untersuchungszeitraum Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigten. Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Entsprechend der Substanzversuche, bei denen die Tiere Testsubstanz vor Formalin injiziert bekommen hatten, wurde den Kontrolltieren Vehikel, d. h. Lösungmittel (z. B. 0,9%ige NaCl- Lösung), vor der Formalin-Applikation gespritzt. Das Verhalten der Tiere nach Substanzgabe (n = 10 pro Substanzdosierung) wurde mit einer Kontrollgruppe (n = 10 verglichen).By a single, subcutaneous formalin injection (20 µl, 1% aqueous Solution) in the dorsal side of the right hind paw was at freely moving experimental animals induced a nociceptive response that manifests itself in clear licking and biting of the affected paw. For the investigation period in the second (late) phase of Formalin tests were performed by observing the nociceptive behavior Animals recorded continuously. The quantification of pain behavior was done by summing the seconds in which the animals in the Investigation period showed licking and biting of the affected paw. After injection of substances that are antinociceptive in the formalin test the behavior of the animals described are effective reduced, possibly even canceled. According to the substance tests, in which the animals had been injected with test substance before formalin, The control animals were vehicle, i. H. Solvents (e.g. 0.9% NaCl Solution), injected before the formalin application. Animal behavior after administration of substance (n = 10 per substance dosage) with a Control group (n = 10 compared).

Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wurde die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung der Kontrolle in Prozent ermittelt. Die ED50-Berechnungen erfolgten mittels Regressionsanalyse.Based on the quantification of pain behavior, the substance effect in the formalin test was determined as a change in the control in percent. The ED 50 calculations were carried out using regression analysis.

Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal: 15 min, intravenös: 5 min). Depending on the type of application of the compounds according to the invention the time of application before the formalin injection was chosen (intraperitoneal: 15 min, intravenous: 5 min).  

Die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 1 zeigte eine Hemmung der durch Formalin induzierten Nociception. Die entsprechenden Ergebnisse im Formalin-Test an der Maus sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengefaßt. Gabapentin zeigt einen ED50 von 79 mg/kg.The compound according to the invention according to Example 1 showed an inhibition of the formalin-induced nociception. The corresponding results in the formalin test on the mouse are summarized in Table 2 below. Gabapentin shows an ED 50 of 79 mg / kg.

Tabelle 2 Table 2

Analgesieprüfung im Formalin-Test Maus Analgesia test in the formalin mouse test

6.3 Bennett6.3 Bennett Neuropathischer Schmerz an der RatteNeuropathic pain in the rat

Die Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im Bennett-Modell (chronic constriction injury; Bennett und Xie, 1988, "Pain", 33: 87-107) untersucht.The investigation for efficacy in neuropathic pain was carried out in Bennett model (chronic constriction injury; Bennett and Xie, 1988, "Pain", 33: 87-107).

Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 140-160 g werden unter Nembutal-Narkose mit 4 losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere entwickeln an der vom geschädigten Nerv innervierten Pfote eine Überempfindlichkeit, die nach einer Erholungsphase von 1 Woche über etwa 4 Wochen mittels einer 4°C kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie). Die Tiere werden für einen Zeitraum von 2 min. auf dieser Platte beobachtet, und die Anzahl der Wegziehreaktionen der geschädigten Pfote wird gemessen. Bezogen auf den Vorwert vor Substanzapplikation wird die Substanzwirkung über einen Zeitraum von 1 Stunde an 4 Zeitpunkten (15, 30, 45, 60 min. nach Applikation) bestimmt und die resultierende Fläche unter der Kurve (AUD) sowie die Hemmung der Kälte-Allodynie zu den einzelnen Meßpunkten in Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle (AUD) bzw. zum Ausgangswert (Einzelmeßpunkte) ausgedrückt. Die Gruppengröße beträgt n = 10; die Signifikanz einer anti-allodynischen Wirkung wird anhand der AUD-Werte über einen gepaarten T-Test (* 0.05 ≧ p < 0.01; ** 0.01 ≧ p < 0.001; *** p ≦ 0.001; Armitage und Berry, 1987, "Stat. Methods in Medical Research", London: Blackwell Scientific-Publications) bestimmt.Sprague-Dawley rats weighing 140-160 g are under Nembutal anesthesia with 4 loose ligatures of the right ischiatic nerve Mistake. The animals develop on the innervated by the damaged nerve Paw a hypersensitivity after a recovery period from 1 week over about 4 weeks using a 4 ° C cold metal plate is quantified (cold allodynia). The animals are for a period of time from 2 min. observed on this plate, and the number of Pull-away reactions of the damaged paw are measured. Related to the effect before substance application is the substance effect over a Period of 1 hour at 4 times (15, 30, 45, 60 minutes after Application) and the resulting area under the curve (AUD) as well as the inhibition of the cold allodynia to the individual measuring points in Percent effect on vehicle control (AUD) or baseline  (Single measuring points). The group size is n = 10; the The significance of an anti-allodyne effect is based on the AUD values via a paired t-test (* 0.05 ≧ p <0.01; ** 0.01 ≧ p <0.001; *** p ≦ 0001; Armitage and Berry, 1987, "Stat. Methods in Medical Research", London: Blackwell Scientific-Publications).

Die untersuchte, erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 1 zeigte eine anti-allodynische Wirkung. Die Ergebnisse sind im Vergleich zu Gabapentin in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.The investigated compound according to the invention according to Example 1 showed an anti-allodyne effect. The results are compared to Gabapentin is summarized in Table 3 below.

Tabelle 3 Table 3

Prüfung der Hemmung im neuropathischen Schmerz an der Ratte Examination of inhibition in neuropathic pain in the rat

Beispiel 7Example 7 Allgemeines Verfahren zur Darstellung der ausgewählten Thio-AminosäurenGeneral procedure for displaying the selected Thio-amino acids

Für die synthetischen Arbeiten sind in der Literatur beschriebene Reaktionen angewandt worden. For the synthetic work are described in the literature Reactions applied Service.  

Erfindungsgegenstand ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Schema 1:The subject of the invention is also a method for producing one of the Compounds according to the invention according to scheme 1:

Schema 1 Scheme 1

Die Deprotonierung des Isocyanessigsäurethylesters mit Basen, wie Butyllithium, Natriumhydrid oder Kalium.-tert.-butylat und anschließende Umsetzung mit Heptanon in Tetrahydrofuran führt zu (E,Z)-2- Formylaminooctensäureethylester. Durch Umsetzung von (E,Z)-2- Formylaminooctensäureethylestern mit P4S10 in Toluol oder mit Mercaptanen der allgemeinen Formel R1SH mit R1, ausgewählt aus Benzyl, Ethyl oder H in Gegenwart von Butyllithium in Toluol erhält man Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4. Die Reaktion der Formylamino-Ethylester der allgemeinen Formel 4 mit Salzsäure führt zu den erfindungsgemäßen Thio-Aminosäuren der Formel 1 mit R1, ausgewählt aus Benzyl, Ethyl oder H. Die Diastereomerentrennung erfolgt auf geigneter Stufe mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Die Enantiomerentrennung erfolgt auf der Endstufe gleichfalls mittels HPLC, Säulenchromatographie oder Kristallisation. Man erhält nach diesem Verfahren die erfindungsgemäßen Aminosäuren gemäß Beispiel 1-4 als Hydrochloride. Durch Basenfreisetzung oder Umfällung nach konventionellen Methoden erhält man weitere Salzformen.Deprotonation of the isocyanacetic acid ethyl ester with bases such as butyllithium, sodium hydride or potassium tert-butoxide and subsequent reaction with heptanone in tetrahydrofuran leads to ethyl (E, Z) -2-formylaminooctenoate. By reacting (E, Z) -2- formylaminooctenoic acid ethyl esters with P 4 S 10 in toluene or with mercaptans of the general formula R 1 SH with R1, selected from benzyl, ethyl or H in the presence of butyllithium in toluene, formylamino-ethyl ester is obtained general formula 4. The reaction of the formylamino-ethyl esters of the general formula 4 with hydrochloric acid leads to the thio-amino acids of the formula 1 according to the invention with R1, selected from benzyl, ethyl or H. The diastereomers are separated at a suitable stage by means of HPLC, column chromatography or crystallization. The enantiomer separation is also carried out on the final stage by means of HPLC, column chromatography or crystallization. The amino acids according to the invention from Example 1-4 are obtained as hydrochlorides by this process. By releasing the base or reprecipitation by conventional methods, further salt forms are obtained.

Beispiel 9Example 9 Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Beispiele 1 - 4Preparation of the compounds according to one of Examples 1-4

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to explain the inventive method.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.The yields of the compounds produced are not optimized.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.All temperatures are uncorrected.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.Silica gel 60 was used as the stationary phase for column chromatography (0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.

Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.The thin layer chromatographic investigations were carried out with HPTLC prefabricated plates, silica gel 60 F 254, from E. Merck, Darmstadt, carried out.

Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.The mixing ratios of the solvents for all chromatographic Examinations are always given in volume / volume.

Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.The indication ether means diethyl ether.

Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C-70°C benutzt.Unless otherwise stated, petroleum ether was used with the boiling range from 50 ° C-70 ° C.

Vorschrift 1Regulation 1

Darstellung von Beispiel 1 Representation of example 1

rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (1) rac-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid hydrochloride as a threo / erythro mixture of 1: 1 (1)

1. Glycinethylester-Hydrochlorid (2) 1. Glycine ethyl ester hydrochloride (2)

247.3 g Thionylchlorid und 130 g Glycin wurden bei -10°C in 1000 ml Ethanol gegeben. Nach Entfernen des Eisbades wurde ein weiteres Äquivalent Glycin portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wurde anschließend 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer der überschüssige Alkohol und das Thionylchlorid entfernt. Der erhaltene, weiße Feststoff wurde zweimal mit Ethanol versetzt und dieses wiederum am Rotationsverdampfer entfernt, um anhaftendes Thionylchlorid vollständig zu entfernen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man 218.6 g (90.4% d. Th.) der Titelverbindung 2.247.3 g thionyl chloride and 130 g glycine were at -10 ° C in 1000 ml Given ethanol. After removing the ice bath there was another Equivalent glycine added in portions. The mixture was then stirred under reflux for 2 h. After cooling down The excess was at room temperature on the rotary evaporator Alcohol and the thionyl chloride removed. The white solid obtained was mixed twice with ethanol and this again on Rotary evaporator removed to completely adhere to thionyl chloride to remove. After recrystallization from ethanol, 218.6 g were obtained (90.4% of theory) of the title compound 2.

2. Formylaminoessigsäureethylester (3) 2. ethyl formylaminoacetate (3)

218 g Glycinethylester-Hydrochlorid (2) wurden in 1340 ml Ethylformiat suspendiert. 223 mg Toluolsulfonsäure wurden zugegeben, und die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nun wurden 178 g Triethylamin zu der siedenen Lösung zugetropft, und die Reaktionslösung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz abfiltriert; das Filtrat wurde auf ca. 20% des Ursprungvolumens eingeengt und auf -5°C gekühlt. Das erneut ausgefallene Ammoniumchlorid-Salz wurde abfiltriert; das Filtrat erneut eingeengt und bei 1 mbar destilliert. Man erhielt so 184 g (90.3% d. Th.) der Titelverbindung 3.218 g of glycine ethyl ester hydrochloride (2) were in 1340 ml of ethyl formate suspended. 223 mg of toluenesulfonic acid were added and the mixture was heated to reflux. Now 178 g of triethylamine became the boiled solution was added dropwise, and the reaction solution was left overnight stirred under reflux. After cooling to RT, the precipitated Filtered off ammonium chloride salt; the filtrate was reduced to approx. 20% of the The original volume was concentrated and cooled to -5 ° C. That again precipitated ammonium chloride salt was filtered off; the filtrate again concentrated and distilled at 1 mbar. This gave 184 g (90.3% of theory) the title compound 3.

3. Isocyanessigsäureethylester (4) 3. ethyl isocyanacetate (4)

50 g Formylaminoessigsäureethylester (3) und 104 g Diisopropylamin wurden in 400 ml Dichlormethan gegeben und auf -3°C gekühlt. Dann wurden 70.1 g Phosphorylchlorid in 400 ml Dichlormethan hinzugetropft, und anschließend wurde eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem das Eisbad entfernt und Raumtemperatur erreicht wurde, wurde vorsichtig mit 400 ml 20%iger Natriumcarbonat-Lösung hydrolysiert. Nach 60-minütigem Rühren bei RT wurden 400 ml Wasser und dann 200 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit je 100 ml 5%iger Na2CO3-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer evaporiert, und das zurückbleibende braune Öl wurde destilliert. Man erhielt so 34.16 g (79.3% d. Th.) der Titelverbindung 4. 50 g of ethyl formylaminoacetate (3) and 104 g of diisopropylamine were placed in 400 ml of dichloromethane and cooled to -3 ° C. Then 70.1 g of phosphoryl chloride in 400 ml of dichloromethane were added dropwise, and the mixture was then stirred at this temperature for a further hour. After the ice bath was removed and room temperature was reached, it was carefully hydrolyzed with 400 ml of 20% sodium carbonate solution. After stirring at RT for 60 minutes, 400 ml of water and then 200 ml of dichloromethane were added. The phases were separated and the organic phase was washed twice with 100 ml of 5% Na 2 CO 3 solution and dried over MgSO 4 . The solvent was evaporated on a rotary evaporator and the remaining brown oil was distilled. This gave 34.16 g (79.3% of theory) of the title compound 4.

4. (E)- und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäure-ethylester (5) 4. (E) - and (Z) -2-formylamino-3-methyloct-2-enoic acid ethyl ester (5)

Zu einer Suspension von 23 g Kalium-tert.-butylat in 148 ml THF wurden bei -70°C bis -60°C unter Rühren eine Lösung von 22 g Isocyanessigsäureethylester in 49 ml THF eingetropft. Man ließ 20 min nachrühren; anschließend wurden bei dieser Temperatur 27.7 g 2- Heptanon in 24 ml THF zugetropft. Nach Erwärmen auf RT wurden 11.7 ml Eisessig hinzugefügt. 15 min nach Zugabe des Eisessigs (DC-Kontrolle: Ether : Hexan 4 : 1) wurde das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde mit 300 ml Diethylether und 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 120 ml Ether gewaschen. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit 80 ml 2 N NaHCO3-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösemittel evaporiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 200 n-Hexan digeriert. Der Feststoff wurde abfiltriert, viermal mit je 80 ml Hexan gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhielt so 34.8 g (69.9% d. Th.) (E)- und (Z)-2-Formylamino-3- methyloct-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-Verhälnis: 1 : 1) als weißen Feststoff. A solution of 22 g of ethyl isocyanate in 49 ml of THF was added dropwise to a suspension of 23 g of potassium tert-butoxide in 148 ml of THF at -70 ° C. to -60 ° C. with stirring. The mixture was allowed to stir for 20 minutes; then 27.7 g of 2-heptanone in 24 ml of THF were added dropwise at this temperature. After warming to RT, 11.7 ml of glacial acetic acid were added. 15 min after the addition of glacial acetic acid (TLC control: ether: hexane 4: 1), the solvent was evaporated. The residue was mixed with 300 ml of diethyl ether and 200 ml of water. The organic phase was separated and the aqueous phase was washed twice with 120 ml of ether each time. The combined organic phases were washed with 80 ml of 2N NaHCO 3 solution and dried over MgSO 4 . The solvent was then evaporated. The crude product thus obtained was digested with 200 n-hexane. The solid was filtered off, washed four times with 80 ml of hexane each time and dried in an oil pump vacuum. This gave 34.8 g (69.9% of theory) of (E) - and (Z) -2-formylamino-3-methyloct-2-enoic acid ethyl ester (5) (E / Z ratio: 1: 1) as white solid.

5. 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (6) 5. 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid ethyl ester as a threo / erythro mixture of 1: 1 (6)

34.8 g (E)- und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-Verhälnis: 1 : 1) wurden in 273 ml Toluol bei RT gelöst und anschließend mit 6.06 g P4S10 versetzt. Das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h bei 80°C gerührt (DC-Kontrolle: Essigester : Hexan 1 : 1). Anschließend wurde die entstandene Lösung auf RT abgekühlt und die organische Phase vom Lösemittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Diethylether aufgenommen und mit 5 ml Wasser versetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Das Wasser wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 43 g 2-Formylamino-3-mercapto-3- methyl-octansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) als gelbes Öl. Dieses wurde an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1% 25%igen Ammoniak enthielt, chromatographiert. Man erhielt so 30 g (76% d. Th.) 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) in Form eines farblosen Öls.34.8 g of (E) - and (Z) -2-formylamino-3-methyloct-2-enoic acid ethyl ester (5) (E / Z ratio: 1: 1) were dissolved in 273 ml of toluene at RT and then with 6.06 g P 4 S 10 added. The mixture was stirred with exclusion of moisture at 80 ° C. for 2 h (TLC control: ethyl acetate: hexane 1: 1). The resulting solution was then cooled to RT and the organic phase was freed from the solvent. The crude product obtained was taken up in 300 ml of diethyl ether and 5 ml of water were added. The mixture was stirred overnight. The water was separated and the organic phase was dried over MgSO 4 and then the solvent was evaporated in vacuo. This gave 43 g of 2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid ethyl ester as a threo / erythro mixture of 6: 4 (6) as a yellow oil. This was chromatographed on silica gel with diisopropyl ether containing 1% 25% ammonia. This gave 30 g (76% of theory) of 2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid ethyl ester as a threo / erythro mixture of 6: 4 (6) in the form of a colorless oil.

6. rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (1) 6. rac-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid hydrochloride as a threo / erythro mixture of 6: 4 (1)

16.7 g 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) wurden bei RT zu 606 ml 6 N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene, weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 13.3 g (94.9% d. Th.) rac-2-Amino-3-mercapto-3- methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (1).16.7 g of ethyl 2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoate as threo / erythro mixture of 6: 4 (6) were at RT to 606 ml of 6 N hydrochloric acid and then stirred under reflux for 24 h (TLC control: Dichloromethane: methanol: glacial acetic acid: 35: 5: 3). After cooling to RT was further stirred under ice cooling. The failed, white solid was suction filtered, washed with ether and then in vacuo dried. This gave 13.3 g (94.9% of theory) of rac-2-amino-3-mercapto-3- methyl octanoic acid hydrochloride as a threo / erythro mixture of 6: 4 (1).

Vorschrift 2Regulation 2 Darstellung von Beispiel 2Representation of example 2 threo-Diastereomeres zu Beispiel 1threo-diastereomer to Example 1 rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (7)rac-threo-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid hydrochloride (7)

Man erhielt rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (7), indem man analog arbeitete wie in Vorschrift 1; Teile 1, 2, 3 und 4. Änderungen traten ab Teil 5 auf.Rac-threo-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid was obtained Hydrochloride (7), by working analogously as in regulation 1; Parts 1, 2, 3 and 4. Changes occurred from part 5.

5. threo-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester (9)5. threo-2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid ethyl ester (9)

34.8 g (E)- und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäure-ethylester (5) (E/Z-Verhälnis: 1 : 1) wurden in 273 ml Toluol bei RT gelöst und anschließend mit 6.06 g P4S10 versetzt. Das Gemisch wurde unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h bei 80°C gerührt (DC-Kontrolle: Essigester : Hexan 1 : 1). Anschließend wurde die entstandene Lösung auf RT abgekühlt und die organische Phase vom Lösemittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 300 ml Diethylether aufgenommen und mit 5 ml Wasser versetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Das Wasser wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 43 g 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) als gelbes Öl. Dieses wurde an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1% 25%igen Ammoniak enthielt, chromatographiert. Man erhielt so 30 g (76% d. Th.) 2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester als threo/erythro-Gemisch von 6 : 4 (6) in Form eines farblosen Öls. Diese Mischfraktion wurde erneut an Kieselgel mit Diisopropylether, der 1% 25%ige Ammoniaklösung enthielt, chromatographiert. Man erhielt so 5 g (12.7% d. Th.) threo-2-Formylamino- 3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester (9) und 3.6 g (9.2% d. Th.) erythro-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester (10).34.8 g of (E) - and (Z) -2-formylamino-3-methyloct-2-enoic acid ethyl ester (5) (E / Z ratio: 1: 1) were dissolved in 273 ml of toluene at RT and then with 6.06 g P 4 S 10 added. The mixture was stirred with exclusion of moisture at 80 ° C. for 2 h (TLC control: ethyl acetate: hexane 1: 1). The resulting solution was then cooled to RT and the organic phase was freed from the solvent. The crude product obtained was taken up in 300 ml of diethyl ether and 5 ml of water were added. The mixture was stirred overnight. The water was separated and the organic phase was dried over MgSO 4 and then the solvent was evaporated in vacuo. This gave 43 g of 2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid ethyl ester as a threo / erythro mixture of 6: 4 (6) as a yellow oil. This was chromatographed on silica gel with diisopropyl ether containing 1% 25% ammonia. This gave 30 g (76% of theory) of 2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid ethyl ester as a threo / erythro mixture of 6: 4 (6) in the form of a colorless oil. This mixed fraction was again chromatographed on silica gel with diisopropyl ether containing 1% 25% ammonia solution. This gave 5 g (12.7% of theory) of threo-2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid ethyl ester (9) and 3.6 g (9.2% of theory) of erythro-2-formylamino-3- ethyl mercapto-3-methyl-octanoate (10).

6. rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (7)6. rac-threo-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid hydrochloride (7)

5 g threo-2-Formylamino-3-mercapto-3-methyl-octansäureethylester (9) wurde bei RT zu 183 ml 6 N Salzsäure gegeben. Es wurde anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene, weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4.2 g (94.9% d. Th.) rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure Hydrochlorid (7).5 g of ethyl threo-2-formylamino-3-mercapto-3-methyl-octanoate (9) was added to 183 ml of 6N hydrochloric acid at RT. It was then 24 h stirred under reflux (TLC control: dichloromethane: methanol: glacial acetic acid: 35: 5: 3). After cooling to RT, the mixture was cooled with ice further stirred. The precipitated, white solid was filtered off with Washed ether and then dried in vacuo. You got that 4.2 g (94.9% of theory) of rac-threo-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid Hydrochloride (7).

Vorschrift 3Regulation 3

Darstellung von Beispiel 3 Representation of example 3

rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (11) rac-2-amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid hydrochloride as a threo / erythro mixture of 1: 1 (11)

Die Vorgehensweise ist identisch zu der in Vorschrift 1; Teil 1; 2 und 3, 4. Ab Teil 5 ergaben sich Unterschiede.The procedure is identical to that in regulation 1; Part 1; 2 and 3, 4. From part 5 there were differences.

5. 3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-ethylester als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (12) 5. Ethyl 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octanoate as a threo / erythro mixture of 1: 1 (12)

0.28 ml Butyllithium wurden in 40 m absolutem THF gegeben, und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Nun wurden 2.73 g Ethylmercaptan hinzugetropft. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Lösung auf eine Temperatur zwischen -40 und 0°C gekühlt, und es wurde eine Lösung von 1 g (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäure-ethylester (E/Z- Verhältnis: 1 : 1) langsam hinzugegeben. Es wurde 2 h bei der Temperatur gerührt und danach auf 0°C erwärmt, und anschließend wurde mit 100 ml einer 5%igen Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das im Überschuß eingesetzte Mercaptan konnte mittels Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Diethylether (6 : 1) als Eluent abgetrennt werden. Man erhielt so die Titelverbindung 12 als farbloses Öl in einer Ausbeute von 1.05 g (82% d. Th.).0.28 ml of butyllithium was added to 40 m absolute THF and the mixture was cooled to 0 ° C. 2.73 g of ethyl mercaptan were then added dropwise. After stirring for 20 minutes, the solution was cooled to a temperature between -40 and 0 ° C and a solution of 1 g of (E) and (Z) -2-formylamino-3-methyloct-2-enoic acid ethyl ester ( E / Z ratio: 1: 1) slowly added. The mixture was stirred at that temperature for 2 h and then warmed to 0 ° C., and the mixture was then hydrolyzed with 100 ml of a 5% sodium hydroxide solution. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with 100 ml dichloromethane each time. The combined organic phases were dried over MgSO 4 and the solvent was removed on a rotary evaporator. The mercaptan used in excess could be separated off by chromatography on silica gel with dichloromethane / diethyl ether (6: 1) as the eluent. The title compound 12 was thus obtained as a colorless oil in a yield of 1.05 g (82% of theory).

6. rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (11) 6. rac-2-amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid hydrochloride as a threo / erythro mixture of 1: 1 (11)

1.05 g 3-Ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-ethylester als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 wurden bei RT zu 40 ml 6 N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene, weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.8 g (94.9% d. Th.) rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl- 3-methyl-octansäure Hydrochlorid als threo/erythro-Gemisch von 1 : 1 (11).1.05 g of 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octanoic acid ethyl ester as threo / erythro mixture of 1: 1 were at RT to 40 ml of 6 N hydrochloric acid and then stirred under reflux for 24 h (TLC control: Dichloromethane: methanol: glacial acetic acid: 35: 5: 3). After cooling to RT was further stirred under ice cooling. The failed, white solid was suction filtered, washed with ether and then in vacuo dried. This gave 0.8 g (94.9% of theory) of rac-2-amino-3-ethylsulfanyl 3-methyl-octanoic acid hydrochloride as a threo / erythro mixture of 1: 1 (11).

Vorschrift 4Regulation 4

Darstellung von Beispiel 4 Representation of example 4

rac-threo-2-Amino-benzylsulfanyl-methyl-octansäure Hydrochlorid (13) rac-threo-2-amino-benzylsulfanyl-methyl-octanoic acid hydrochloride (13)

Die Vorgehensweise ist identisch mit der in Vorschrift 15; Teil 1, 2, 3 und 4. Unterschiede treten ab Teil 5 auf.The procedure is identical to that in regulation 15; Part 1, 2, 3 and 4. Differences appear from part 5.

5. threo-3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure-ethylester (14) 5. ethyl threo-3-benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octanoate (14)

0.28 ml n-Butyllithium wurden in 40 ml absolutem THF gegeben, und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Nun wurden 5.5 g Benzylmercaptan hinzugetropft. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Lösung auf eine Temperatur zwischen -40 und 0°C gekühlt, und es wurde eine Lösung von 1 g (E) und (Z)-2-Formylamino-3-methyloct-2-ensäure-ethylester (E/Z- Verhältnis: 1 : 1) langsam hinzugegeben. Es wurde 2 h bei der Temperatur gerührt und danach auf 0°C erwärmt und anschließend wurde mit 100 ml einer 5%igen Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das im Überschuß eingesetzte Mercaptan konnte mittels Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Diethylether (6 : 1) als Eluent abgetrennt werden. Durch Kristallisation aus Pentan/Ethanol (10 : 1) erhielt man die Titelverbindung 14 als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 1.51 g (98% d. Th.). 0.28 ml of n-butyllithium was added to 40 ml of absolute THF and the mixture was cooled to 0 ° C. Now 5.5 g of benzyl mercaptan were added dropwise. After stirring for 20 minutes, the solution was cooled to a temperature between -40 and 0 ° C and a solution of 1 g of (E) and (Z) -2-formylamino-3-methyloct-2-enoic acid ethyl ester ( E / Z ratio: 1: 1) slowly added. The mixture was stirred at the temperature for 2 h and then warmed to 0 ° C. and was then hydrolyzed with 100 ml of a 5% sodium hydroxide solution. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with 100 ml dichloromethane each time. The combined organic phases were dried over MgSO 4 and the solvent was removed on a rotary evaporator. The mercaptan used in excess could be separated off by chromatography on silica gel with dichloromethane / diethyl ether (6: 1) as the eluent. Crystallization from pentane / ethanol (10: 1) gave the title compound 14 as a white solid in a yield of 1.51 g (98% of theory).

6. rac-threo-2-Amino-benzylsulfanyl-methyl-octansäure Hydrochlorid (13) 6. rac-threo-2-amino-benzylsulfanyl-methyl-octanoic acid hydrochloride (13)

1.51 g threo-3-Benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octansäure­ ethylester (14) wurden bei RT zu 40 ml 6 N Salzsäure gegeben und anschließend 24 h unter Rückfluß gerührt (DC-Kontrolle: Dichlormethan : Methanol : Eisessig: 35 : 5 : 3). Nach Abkühlen auf RT wurde unter Eiskühlung weitergerührt. Der ausgefallene, weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 0.9 g (94.9% d. Th.) rac-threo-2-Amino-benzylsulfanyl­ methyl-octansäure Hydrochlorid (13).1.51 g of threo-3-benzylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-octanoic acid ethyl ester (14) was added to 40 ml of 6N hydrochloric acid at RT and then stirred under reflux for 24 h (TLC control: dichloromethane: methanol: glacial acetic acid: 35: 5: 3). After cooling to RT, was under Ice cooling continued to stir. The precipitated white solid became suction filtered, washed with ether and then dried in vacuo. This gave 0.9 g (94.9% of theory) of rac-threo-2-amino-benzylsulfanyl methyl octanoic acid hydrochloride (13).

Claims (8)

1. Thioaminosäure, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
  • - rac-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure,
  • - rac-2-Amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octansäure,
  • - rac-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.1. Thioamino acid selected from the following compounds:
  • rac-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid,
  • rac-2-amino-3-ethylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid,
  • - rac-2-amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid
in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; their bases or salts of physiologically acceptable acids. 2. Thioaminosäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet, daß es sich um die Threo-Formen der ausgewählten Verbindungen, insbesondere rac-threo-2-Amino-3-mercapto-3-methyl-octansäure oder rac-threo-2-Amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octansäure handelt.2. thioamino acid according to claim 1, characterized in that it the threo forms of the selected compounds, especially rac-threo-2-amino-3-mercapto-3-methyl-octanoic acid or rac-threo-2-amino-3-benzylsulfanyl-3-methyl-octanoic acid is. 3. Thioaminosäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet, daß es sich um die Erythro-Formen der ausgewählten Verbindungen handelt.3. thioamino acid according to claim 1, characterized in that it the erythro forms of the selected ones Connections. 4. Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenzeichnet, daß das Salz ein Hydrochlorid ist.4. thioamino acid according to any one of claims 1 to 3, characterized marked that the salt is a hydrochloride. 5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Thioaminosäuren gemäß einem der Ansprüche 1-4 sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe. 5. Medicament containing at least one of the thioamino acids according to one of claims 1-4 and optionally additional and / or auxiliary substances.   6. Verwendung einer Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.6. Use of a thioamino acid according to one of the claims 1-4 for the manufacture of a medicament for the treatment of Pain. 7. Verwendung einer Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.7. Use of a thioamino acid according to one of the claims 1-4 for the manufacture of a medicament for the treatment of Epilepsy. 8. Verfahren zur Herstellung einer Thioaminosäure gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß es gemäß dem nachfolgenden Schema verläuft, wobei R1 ausgewählt ist aus Benzyl, Ethyl oder H:
8. A process for the preparation of a thioamino acid according to any one of claims 1-4, characterized in that it proceeds according to the following scheme, wherein R1 is selected from benzyl, ethyl or H:
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