DD287495A5 - Verfahren zur herstellung herterozyclischer stickstoffverbindungen - Google Patents

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Eva Winter-Mihaly
Christian Borel
Andre J Weith
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten A, R1, R2 und R3 die in den Beschreibungsunterlagen angegebene Bedeutung haben. Sie zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, speziell als Antifibrotika. Formel (I){heterocyclische Stickstoffverbindungen; substituierte Pyridinverbindungen; substituierte Isochinolinverbindungen; Arzneimittelwirkstoff; Antifibrotika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Stickstoffverbindungen, wie substituierten Pyridin- bzw. Isochinolinverbindungen, die als Wirkstoff in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik Zum Stand der Technik ist nichts bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung sind Wirkstoffe für Arzneimittel, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigen, z. B. die Collagenproduktion vermindern, ilso als Antifibrotika eingesetzt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Stickstoffverbindungen, wie substituierten Pyridin- bzw. Isochinolinverbindungen zu entwickeln.
-4- 287 49F
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I A
(I)
worin A Carbamoyl, N-{niederes Alkyl)-carbamoyl, N,N-Di-(niederes Alkyl)carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl in freier oder geschützterForm, N-(Ci-CM)-Alkoxy-N-(C|-CM)-£;lkyl-carbamoyl,-CI=N-OH)-NH2, den Carbamidoylrest-CI=NH)-NH2, den N-(niederes Alkyl)amidinorest-C(=NH)-NH(niederes Alkyl), -C(=NH)-O-(niederes Alkyl), 1-(C,-C15)-Alkoxycarbonyl-1-(niederes Alkoxy)methoxycarbonyl, CHVAIkanoyl, 1 -Hydroxyimino(niederes Alkyl), 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, 4,5-Dihydrooxazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, 1-{niederes Alkyl)-4,5-dihydrnimidazol-2-yl, Imidazolyl, 1-Acylimidazolyl, Benzothiazol-2-yl, Benzooxazol-2-yl, Benzimidazol-2-yl, 1-Acyl-benzimidazol-2-yl, Tetrazol-5-yl in freier oder geschützter Form;
oder Carboxy oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe davon, vorausgesetzt, daß R2 nicht Wasserstoff, Phenyl, Nitrophenyl, Carboxyphenyl und C,-C2-Alkoxycarbonyl-phenyl ist;
R' Carboxy oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe davon,
R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl-(niederes Alkyl), Heteroaryl-(niederes Alkyl) und Aryl, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sein können;
R3 Wasserstoff; oder
R2 und R3 zusammen
(Buta-1,3-dion-1,4-ylen)
bedeuten, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff ist, wenn
- A N-Hydroxy-carbamoyl und R1 Methoxycarbonyl; oder
- A Hydroxyiminomethyl und R' Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; oder
- A Benzimidazol-2-yl und R'Ethoxycarbonyl bedeutet; und mit der Maßgabe, daß R2 nicht Phenyl ist, wenn
- A Carbamoyl und R1 Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist; Tautomere und Salze davon.
Eine Verbindung der Formel Il
(II),
worin Bein Rest ist, der in eine Gruppe A umgewandelt werden kann, oder eine Gruppe A, wie unter Formel I definiert, C ein Rest ist, der in eine Gruppe R1 umgewandelt werden kann, oder R' ein Substituent ist, wie unter Formel I definiert, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen B und C ungleich den Gruppen A und R1 der Formel I ist, und R2 und R3 Substituenion wie unter Formel I angegeben, bedeuten, mit einem Reagens, das die Gruppe A und/oder R' bildet; und/oder, wenn gewünscht, Umwandlung der entstehenden Verbindung der Forme! I in eine andere Verbindung der Formel I und/oder Umwandlung eines entstehenden Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder Umwandlung einer entstehenden freien Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz und/oder Auftrennung eines entstehenden Gemisches von Stereoisomeren oder optischen Isomeren, z. B. eines Diastereomerengemischas in die einzelnen Stereoisomeren, optischen Isomeren oder Enantiomerengemische und/oder Spaltung von Enantiomerengemischen, z. B. von Racematon, in die optischen Isomere.
Eine Gruppe B, die in eine Gruppe A umgewandelt werden kann, ist vorzugsweise freies oder funktionell modifiziertes Carboxy, ζ. B. auch freies oder funktionell modifiziertes Fornvl. Funktionell modifiziertes Carboxy ist z. B. Cyan, verestertes Carboxy, wie niederes Alkoxycarbonyl, Halogencarbonyl wie Chlorformyl (-COCI), Anhydrid oder gemischtes Anhydrid mit einem niederen Alkoxycarbonylhalogenid wie Chlorameisensäureethylester oder mit einem niederen Alkanoylhalogenid, z. B. Pivaloylchlorid. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, zuerst Cyan in lmino(n'ederes Alkoxy)methyl umzuwandeln, z. B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat oder Natriumethylat (vgl. Chem. Rev. 61,1979 [19611).
lminofniederes Alkoxy)methyl ist normalerweise reaktiver als Cyan und kann entweder in situ dargestellt oder isoliert werden, bevor es nötigenfalls einer Umwandlungsreaktion in andere unter A genannte Substituenton unterworfen wird.
Eine Gruppe C, die in eine Gruppe R1 umgewandelt werden kann, ist vorzugsweise funktionell modifiziertes Carboxy wie Cyan, Halogencarbonyl oder gemischtes Anhydrid mit Carboxy wie oben definiert. Außerdem kommen in Betracht z. B. Halogen, Methyl, Hydroxymethyl, verethertes oder verestertes Hydroxymethyl, Halogenmethyl, freies oder funktionell modifiziertes Formyl oder niederes Alkanoyl.
Beispiele für geeignete Reagenzien zur Bildung der Gruppen A und/oder R' sind unten zu finden, wo einige der möglichen Umwandlungen B —> A und C —> R' beschrieben werden.
Verbindungen der Formel I, worin ACarbamoyl, N-(niederes A!ky!)carbamoyl oder N,N-Di-(niederes Alkyljcarbamuyl bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel Il oder I1 worin B (A) Carboxy, funktionell modifiziertes Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, mit Ammoniak bzw. einem Mono- oder Difniederes Alkyl)-amin.
Weiterhin können Verbindungen der Formel I, worin A Carbamoyl bedeutet, z. B. aus der entsprechenden Verbindung dor Formel II, worin B Cyan ist, z. B. durch vorsichtige Hydrolyse, z. B. mit 96%iger Schwefelsäure, oder durch Behandlung mit e'nem Alkalimetallhydroxid, z. B. mit verdünnter wäßriger NaOH-Lösung und Wasserstoffperoxid dargestellt werden. Verbindungen der Formel 1(11), worin A (B) und/oder R1 (niederes) Alkoxycarbonyl oder substituiertes (niederes) Alkoxycarbonyl, d. h.
verestertes Carboxy, bedeuten, können auch dargestellt werden ü. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin B und/oder R1 Cyan bedeuten, mit einem gegebenenfalls substituierten (niederen) Alkanol und anschließende vorsichtige
Hydi olyse mit Wasser.
Verbindungen der Formel I, worin A Hydroxxyimino(amino)methyl bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il oder I, worin B (A) Cyan oder Imino-Iniedares Alkoxylmethyl bedeuten, mit Hydroxylamin oder einem Salz, z. B. dem Hydrochlorid oder Sulfat derselben.
Verbindungen der Formel I, worin A Carbamidoyl oder N-(niedares Alkyl)amidino bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel Il oder I, worin B (A) Cyan oder Iminofniederes Alkoxylmethyl bedeutet, mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin. Verbindungen der Formel I, worin A 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, 4,5-Dihydrooxazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl, 1-(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzooxazol-2-yl oder Benzimidazol-2-yl bedeutet, können allgemein hergestellt werden z. B. durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel Il oder I, worin B (A) Carboxy oder Vorzugs1 -· funktionell modifiziertes Carboxy entsprechend obiger Definition ist,
speziell Cyan oder Iminofniederes Alkoxylmethyl. m ino-ethanthiol, 2-Amino-ethanol, 1,2-Diaminoe\han, 1-(niederes
Alkylamino)-2-amino-ethan, 2-Amino-thiophenol,
2-Aminophenol oder 1,2-Diamino-benzen (vgl. Chem. Rev. 61,179-211 [1960] oder Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVc, M. F. Ansell [Hrsg.), Elsevier, Amsterdam et al. 1986, S. 156-158,197-200. G17-320,347-348,429 und 456).
Verbindungen der Formol I, worin A Tetrazol-5-yl bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Kondensation einer Verbindung der Formel II, worin B Cyan oder aktiviertes Cyan (z. B. in Form von lmino(niederes Alkoxylmethyl) wie oben beschrieben mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einer Verbindung, die Stickstoffwasserstoffsäure freisetzt, z. B. einem Metallazid oder Ammoniumazid, vorzugsweise einem Alkalimetallazid wie Natriumazid oder Ammoniumazid, umgesetzt wird.
Besagte Kondensation wird nach bekannten Methoden durchgeführt, z. B. wie beschrieben in Barton et al., Comprehensive Organic Chemistry Vol.4. S.407-409 (1979), vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, ζ. B. Salzsäure, oder Ammoniumchlorid (vgl. auch Synthesis 1973,80 und J. Amer. Chem. Soc. 80, 3908 (1958)).
Verbindungen der Formel I, worin A Hydroxycarbamoyl bedeutet, können z.B. durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel Il oder I, worin B (A) Carboxy, funktionell modifiziertes Carboxy entsprechend obiger Definition oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben dargestellt werden. Als Beispiel kann niederes Alkoxycarbonyl mit Hydroxylamin unter basischen Bedingungen behandelt werden (vgl. J. Med. Chem. 22,589 (1979]).
Verbindungen der Formel I, worin A N-(Ci-C2o)-Alkoxy-N-(C|-CM)-alkyl-carbamoyl bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer anderen Verbindung der Formel I, worin A Hydroxycarbamoyl bedeutet, mit einem C,-C2o-Alkanol z. B.
in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure.
Verbindungen der Formel I, worin A Thiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, lmidazol-2-yl oder 1 -Acyl-imidazol-2-yl bedeutet, können dargestellt werden z.B. durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formel Il oder I, worin B (A)4,5-Dihydrothiazol-2-yl, 4,5-Dihydrooxazol -2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl oder 1 -Acyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl bedeutet (vgl. z. B. J. Amer. Chem. Soc.
96,246311974]).
Verbindungen der Formel I, worin A 4(5)-lmidazolyl bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel II, worin B Acetyl ist, mit einem niederen Formimidsäurealkylester, z. B. HCI=NH)OC2H5, in Gegenwart von Ammoniak (vgl. Arch. Pharm. 307,972 [1974]).
Verbindungen der Formel Il oder!, worin B (A) niederes Alkanoyl bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin B vorzugsweise Cyan ist, mit vorzugsweise einer Grignard-Verbindung der Formel Ci-C6-Alkyl-Mg-Hal (Hai = Halogen). Nach saurer Hydrolyse wird die gewünschte Ketoverbindung erhalten.
Verbindungen der Formel I, worin A1 -Hydroxyimino-fniedores Alkyl) bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel Ii oder I, worin B (A) Formyl oder C2-C7-Alkanoyl bedeutet, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben.
Verbindungen der Formel I, worin A1 -Acyl-imidazol-(2- oder 4)-yl, 1 -Acyl-benzitnidazol-2-yl, 2-Acyl-tetrazol-5-yI, O-Acyl- oder Ν,Ο-Diacyl-N-hydroxycarbamoyl bedeutet, können z. B. dargestellt werden durch Umsetzung einer anderen Verbindung der Formel i, worin A lmidazol-2- oder 4(5)-yl, Benzimidazol-2-yl, Tetrazol-5-yl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, das die gewünschte(n) Acylgruppe(n) einführt, z. B. einem Säurehalogenid, Anhydrid oder gemischtem Anhydrid wie oben genannt.
Acylierungsmittel, die für die Acylierung von TeUazol-5-yl in Betracht kommen, sind z. B. Säurechloride der Forme' Ί-CO-X (X = niederes Alkyl, Aryl, O-(niederes Alkyl), O-Aryl), Isocyanate, ζ B. Fhenylisocyanat, Diketen oder Bromcyan. Nu./nalerweise wird Tetrazol-5-yl in 2-Stellung acyliert oder alkyliert.
Acylierungsmittel, die zur Acylierung von Hydroxamsäuren (N-Hydroxy-carbamoyl) in Betracht kommen, sind z. B.
Säurechloride, Säureanhydride, Isocyanate, Diketen oder Difniederes AlkyO-acetale.
0-Monoalkylierung von Hydroxycarbamoyl erfolgt z.B. durch Behandlung mit einem niederen Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z. B. Natrium-methylat. Dialkyüerung von Hydroxycarbamoyl kann z. B. erreicht werden durch Reaktion seines Kalziumsalzes mit einem niederen Alkylhalogenid.
Verbindungen der Formel I, worin R1 (und/oder A) eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe ist, werden z. B. dargestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R' (und/oder A) Carboxy ist, oder einer Verbindung der Formel II, worin C funktionell modifiziertes Carboxy ist und B eine Gruppe A gemäß der Definition für Formel I (oder funktionell modifiziertes Carboxy) ist, mit dem entsprechenden Alkohol.
Die Veresterung freier Carboxygruppen erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines sauien wasserabspaltenden Katalysators, wie z. B. einer protischen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid-etherat, im Überschuß des verwendeten Alkohols und/oder in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls mit Entfernung des bei der Reaktion freigesetzten Wassers, z.B. durch azeotropo Destillation. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von wasserbindenden Kondensationsmitteln wie geeigneten substituierten Carbodiimiden, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden, gegebenenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln. Funktionell modifiziertes Carboxy, ζ. 3. gemischte Anhydride oder Säurehalogenide, werden z. B. in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z. B. organischen Basen, speziell tertiären Stickstoffbasen wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder Pyridin, oder auch anorganischen Basen, z. B. Alkalimetall, oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -carbonaten wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydroxid, mit Alkoholen oder Alkoholaten, z. B. Alkalimetallniederen Alkoholaten, umgesetzt.
Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I, worin R' (und/oder A) eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe ist, dargestellt werden durch Kondensation einer anderen Verbindung der Formel I, worin R' (und/oder A) Carboxy ist, mit einem Veresterungsmittel der Formel III
R4-Z (III)
Z Hydroxy oder eine reaktive veresterte Hydroxygruppe und R4 eine der oben definierten Estergruppen ist.
Eine reaktive veresterte Hydroxygruppe Z in einer Verbindung der Formel III ist eine Hydroxygruppe, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert ist. Entsprechende Z-Gruppen sind speziell Halogen, z. B. Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod, auch S'ilfonyloxygruppen, wie niedere Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen, z. B. Methan-, Ethan-, Benzenoder Toluensulfonyloxygruppen.
Die Veresterung der Carboxygruppe R1 (und/oder A), gegebenenfalls als Salz, in einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel III, worin Z eine reaktive veresterte Hydroxygruppe ist, erfolgt nach bekannter Methode, z. B. in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. einem organischen Amin, z. B. einem tertiäien Amin wie Trilniederes Alkyljamin, z. B. Trimethylamin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, einem N,N-Di(niederes AlkyOanilin, z. B. Ν,Ν-Dimethyl-anilin, einem cyclischen tertiären Amin wie einem N-(niederes AlkyD-morpholin, z. B. N-Methyl-morpholin, einer Base vom Pyi idintyp, z. B. Pyridin, einer anorganischen Base, z. B. Hydroxiden, Carbonaten oder Hydrogencarbonaten von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder einer quartären Ammoniumbase, wie z. B. einom Tetraalkylammonium-hydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, worin Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder ähnliches ist.
Die Verbindung der Formel I, worin R1 (und/oder A) Carboxy ist, wird vorzugsweise zuerst in ein Salz einer der genannten organischen oder anorganischen Basen, speziell in das Natrium- oder Kaliumsalz übergeführt und wird dann mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach bekannton Methoden hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel III, worin Z eine reaktive veresterte Hydroxygruppe ist, kann in situ dargestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel III, worin Z Chlor ist, durch Behandlung mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Acetonitril, in eine Verbindung der Formel III, worin Z Jod ist, übergeführt werden; oder die Veresterung kann mit einer Chlorverbindung der Formel IM in Gegenwart von Natriumiodid durchgeführt werden. Die gleichen Reaktionen, wio oben für die Umwandlung von Carboxy in pharmazeutisch verträgliche Estergruppen davon beschrieben, können auch für die Umwandlung von A = Tetrazol-5-yl in A = geschütztes Tetrazol-5-γΙ angewendet werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin A 2-[1-(C|-Cis-Alkoxycarbonyl)-1 -(niederes Alkoxy)methyll-tetrazol-5-yl bedeutet, dargestellt werden, indem eine andere Verbindung der Formel I, worin A Tetrazol-5-yl bedeutet, mit einum 2-Halogen-2-(niederos Alkoxylessigsäure-C^C^-alkylester, z. B. in Gegenwart einer Base wie Triethylamin umgesetzt wird. Die meisten der Ausgangsverbindungen sind Derivate des bekannten 2,5-Dicarboxy-pyridins. 5-Carboxy-2-cyan-pyridin, auch mit zusätzlichen Substituenten in 4- oder 3,4-Stellung, können I. B. dargestellt werden aus 3-Formyl-pyridin oder 3-Carboxypyridin, jeweils gegebenenfalls in 4- oder 4,5-Stellung substituiert, durch
1. Oxydation des entsprechenden 3-Carboxy-pyridin-N-oxids;
2. Behandlung des 3-Carboxy-pyridin-N-oxids mit einem Alkalimotallcyanid, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanid, nach der Reissert-Henze-Methode oder einem verwandten Verfahren (vgl. Heterocycles 22,2375 (1984)). Cyanierung der substituierten Pyridin-N-oxide kann z. B. erfolgen durch Umsetzung mit Trimethylsilylcyanid und Dimethylcarbamoylchlorid über die 1-Methoxy-pyridiniumionen (vgl. Heterocycles 22,93 (1984)).
Die Einführung des Substituenten R', z. B. niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl-(niederes Alkyl), Heteroaryl-(niederes Alkyl) oder Aryl, in die 4-Stellung von 3-Formyl-pyridin kann z. B. erfolgen wie folgt: (1) Schutz der Formylgruppe, z. B. als Ethylendioxyacetal; (2) Behandlung mit Chlorameisensäurephenylester, wobei ein N-Phenoxycarbonyl-pyridiniumsalz erhalten wird;
3. Reaktion mit R2MgHaI (R2 = Substituent, Hai = Halogen), wobei 4-R2-1,4-dihydropyridin erhalten wird;
4. Oxydation z. B. mit Schwefel, wie P8, wobei das freie 4-R2-substituierte Pyridin erhalten wird (der N-Phenoxycarbamoylsubstituent wird abgespalten);
5. Entfernen der Schutzgruppe an der Formylgruppe, z. B. durch saure Hydrolyse, wobei das gewünschte 4-R2-3-Formyl-pyridin erhalten wird (vgl. Heterocycles 22, 339 (1984]).
3-Carboxy- oder 3-Formyl-pyridin, das in 4,5-Stellung mit einem Benzoring anelliert ist, entspricht dem bekannten 4-Carboxy- oder 4-Formyl-isochinolin.
3-Carboxy-pyridine, die in 4-Stellung durch eine Gruppe R2 (außer Wasserstoff) substituiert sind, können z. B. auch dargestellt werden durch Totalsynthese des Pyridinriny es in bekannter Weise. Beispielsweise liefert die Umsetzung eines ß-Ketosäurealkylesters der Formel R2COCH2COOAIk mit Cyanacetamid ein 2,6-Dihydroxy-4-R2-3-cyan-pyridin, das durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. POCI3 in das entsprechende 2,6-Dichlor-4-R2-3-cyan-pyridin umgewandelt werden kann. Bei diesem können die beiden Chlorsubstituenten z. B. durch Wasserstoffbehandlung in Gegenwart von Pd (z. B. aus PdCI3) abgespalten werden. Das entstehende 4-R2-3-cyan-pyridin wird zu dem gewünschten 4-R2-3-carboxy-pyridin verseift. (Vgl. J. Org. Chem. 25,560 [1960] oderTetrahedron 33,113 [1S77]).
Verbindungen der Formel II, worin B Formyl bedeutet und C Carboxy ist, sind bekannt (vgl. JP-A-77-42,883 = CA. 87,117786y [1977]) oder können z. B. aus einer entsprechenden Verbindung der Formel Il dargestellt werden, worin B Cyan ist, z. B. durch selektive Reduktion mit SnCI2/HCI nach Org. Synth. Coll. Vol. 3,626 (1955).
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I (II), worin A (B) und/oder R1 z. B. niederes Alkoxycarbonyl, Cyan oder anderweitig funktionell modifiziertes Carboxy bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin A und/oder R' Carboxy ist, erfolgt vorteilhaft durch Hydrolyse mit anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren oder Schwefelsäure oder mit wäßrigen Alkalien, vorzugsweise Alkalimetallhydroxiden wie Lithium- oder Natriumhydroxid.
Wenn irgendwelche der genannten Zwischenprodukte störende reaktive Gruppen enthalten, z. B. Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, können diese vorteilhaft zeitweilig geschützt werden in jedem Stadium mit leicht entfernbaren Schutzgruppen. Die Wahl der Schutzgruppen für eine bestimmte Reaktion hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. der Art der zu schützenden funktioneilen Gruppe, der Struktur und Stabilität des Moleküls, an der sich der Substituent als funktioneile Gruppe befindet, und den Reaktionsbedingungen. Schutzgruppen, die diesen Bedingungen entsprechen, und ihre Einführung und Entfernung sind bekannt und sind z.B. beschrieben in J. F.W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973.
Je nach Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der Formel I entweder in freier Form oder als Salze erhalten. Jede entstehende Base kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz umgewandelt werden, vorzugsweise unter Verwendung einer therapeutisch brauchbaren Säure oder eines Anionenaustauschpräparats, oder erhaltene Salze können in die entsprechende freie Base umgewandelt werden, z. B. unter Verwendung oiner stärkeren Base, wie z. B. einem Metall- oder Ammoniumhydroxid oder einem basischen Salz, z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonut oder einem Kationenaustauschpräparat. Andererseits können Verbindungen der Formel I, uie saure Gruppen, z. B. Carboxy oder eine phenolische Hydroxygruppe enthalten, in bekannter Weise in Salze umgewandelt werden, indem sie mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder Alkoholat, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, z. B. Natriumhydrogencarbonat, Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin behandelt werden. Die freien Verbindungen können durch Behandlung solcher Salze mit einer Säure erhalten werden. Wegen der engen Beziehungen zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Salzform ist immer auch das Salz mit gemeint, wenn ein solches möglich ist oder unter den entsprechenden Umständen geeignet ist. Verbindungen der Formel I, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können sowohl als (R)- und (S)-Enantiomere sowie als Enantiomerengemische, speziell als Racemat, vorkommen. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle d'".sa Formen, ebenso weitere Isomere und Gemische von mindestens zwei Isomeren, z. B. ein Diastereomerengemisch oder Enantiomerengemisch, welchos möglich wird, wenn ein oder mehrere weitere asymmetrische Zentren im Molekül vorhanden sind. Entstehende Diastereomerengemische, Gemische von Racematen oder geometrischen Isomeren können auf Grund der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in einzelne Diastereomere, Raccmate oder geometrische Isomere getrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionelle Kristallisation.
Entstehende Enantiomerengemische, wie z. B. Racemate, können nach bekannten Methoden in die optischen Isomeren (Antipoden) aufgespalten werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen oder z. B. durch Umsetzung eines sauren Endprodukts mit einer optisch aktiven Base, die mit der racemischen Säure Salze bildet, und Auftrennung der so erhaltenen Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, in die di&stereomeren Salze, aus denen die optisch aktiven Carbonsäureantipoden durch Ansäuern freigesetzt werden können. Die oben genannten Reaktionen werden nach Standardmethoden durchgeführt, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reagenzien inert sind und als Lösungsmittel für dieselben dienen, von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder anderen genannten Reagenzien und/oder Inertatmosphären, bei niedrigen Temperaturen, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, z. B, im Temperaturbereich von -20'C bis +200°C, vorzugsweise beim Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, und bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck. Die bevorzugten Lösungsmittel, Katalysatoren und Reaktionsbedingungen werden in den angefügten Beispielen dargelegt. Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form von Hydraten oder anderen Solvaten entsprechend den verwendeten Lösungsmitteln zur Umkristallisation erhalten werden. Die Erfindung umfaßt ferner jede Variante des vorliegenden Verfahrens, bei dem ein Zwischenprodukt, das in irgendeinem Stadium desst. η erhalten werden kann, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Stufen durchgeführt werden, oder bei dem das Verfahren bei irgendeiner Stufe unterbrochen wird oder bei dem ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird oder bei dem ein Reaktionspartner in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet wird. Meistens werden bei den genannten Reaktionen diejenigen Ausgangsmaterialien verwendet, die zur Bildung der oben als besonders brauchbar bezeichneten Verbindungen führen.
Die benutzten allgemeinen Definitionen haben die folgende Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Der Begriff „niederes" bedeutet, daß die so definierten Gruppen vorzugsweise bis einschließlich 7, speziell bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Rest -Cf=N-OH)-NH2 kann Amino(hydroxyimino)methyl genannt werden. Der Rest -C(=NH)-O-(niederes Alkyl) kann lmino(nicderes Alkoxy)methyl bzw. (niederes Alkoxy)(imino)methyl genannt werden. Alkyl ist vorzugsweise C1-C20-AIkYl, wie Hexadecyl oder niederes Alkyl wie oben definiert.
Niederes Alkyl ist z. B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl oder Heptyl, vorzugsweise Ethyl und speziell Methyl
Imidazolyl bedeutet z. B. lmidazol-2-yl oder lmidazol-4(5)-yl.
1 -Acyl-imidazolyl ist vorzugsweise 1 -Acyl-imidazol-2-oder 4-yl. Acyl ist vorzugsweise niederes Alkanoyl, kann jedoch auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-tnieaeres Alkoxycarbonyl), z. B. Benzyloxycarbonyl, sein. Die möglichen Substituenien für Benzoyl oder PhenyMniederes Alkoxycarbonyl) sind die gleichen wie weiter unten für Arylreste genannt.
Ca-C7-Alkanoyl ist z.B. Propionyl, Butyryl, Pivaloyl oder Valeryl. Niederes Alkanoyl umfaßt außerdem Formyl und Acetyl. 1 -Hydroxyinvno-lniederes Alkyl) bedeutet die Oxime der genannten niederen Alkanoylgruppen der Formel -CH=N-OH oder -C(=N-OH)-(Ci-Ce-Alkyl) und ist z.B. Hydroxyiminomethyl oder 1-Hydroxyimino-ethyl, -propyl oder -butyl. Eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe von Carboxy ist vorteilhaft ein Ester, der durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen in die freie Carbonsäure umgewandelt werden kann, z. B. C^Cjo-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise niederes Alkoxycarbonyl; (Amino-, Mono- oder DKniederes Alkyl)amino)-substituiertes niederes Alkoxycarbonyl; Carboxysubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl, z. B. a-Carboxy-substituiertes niederes Alkoxycarbonyl; (niederes AlkoxycarbonyDsüb.nituiertes (niederes Alkoxycarbonyl), z. B. α (niederes AlkoxycarbonyD-substituiertes (niederes Alkoxycarbonyl); arylsubstituicrtes niederes Alkoxycarbonyl, z. B. gegebenenfalls (Halogen-, niederes Alkyl- oder niederes Alkoxyl-substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl; (Hydroxy-, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkoxyl-substituiertes niederes Alkoxycarbonyl, z.B. Pivaloyloxymethoxycarbonyl; (Hydroxy-, niederes Alkanoyloxy-oder niederes Alkoxyl-substituiertes niederes Alkoxymethoxycarbonyl; 1 -Alkoxycarbonyl-1 -(niederes Alkoxylmethoxycarbonyl, vorzugsweise 1-(Ci-Ci5-Alkoxycarbonyl)-1-(C|-C7-Alkoxy)methoxycarbonyl, speziell i-ICt-Cis-Alkoxycarbonyll-i-ethoxymethoxycarbonyl und speziell i-Ethoxycarbonyl-i-ethoxy-methoxycarbonyl (vgl. Synth. Commun. 16,1431 [19861); Phthalid-3-yloxycarbonyl; (niederes Alkyl-, niederes Alkoxy-, Halogen)-substituiertes Phthalid-3-yloxycarbonyl, (niederes Alkuxycarbonyloxy)-(niederes Alkoxycarbonyl), z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethoxycarbonyloder 1-Ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, z. B. Phenoxycarbonyl oder Phenoxycarbonyl, welches in o-Stellung günstig durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert ist. Bevorzugt als pharmazeutisch verträgliche Estergruppen sind 1-(Ci-C15-AlkoxycirbonyD-i-ICi-^-alkoxylmethoxycarbonyl und Ci-Cjo-Alkoxycarbonyl, speziell niederes Alkoxycarbonyl. Tetf azol-5-yl kann geschützt sein z. B. analog der Carboxygruppe. Alle Reste R, die zur Veresterung von Carboxy zum Erhalt einer pharmazeutisch verträglichen Estergruppe von Carboxy benutzt werden, wie oben genannt, können ebenso zum Schutz der NH-Gruppe von Tetrazol-5-yl verwendet werdan. 3o entsprechen die oben erwähnten pharmazeutisch verträglichen Estergruppen von Carboxy, COOR, direkt dem Tetrazol-5-yl in geschützter Form,
Außerdem kann Tetrazol-5-yl durch Acylgruppen wie oben definiert geschützt w n. Bevorzugt als Tetrazol-5-yl in geschützter Form sind 2-[1 -(C1-C)5-Alkoxycarbonyl)-1 -(niederes Alkoxy)methyl-tetrazol-5-yl J '2-(niederes AlkanoyD-tetrazol-5-yl. N-Hydroxy-carbamoyl in geschützter Form bedeutet z. B. mono- oder diacyliertes oder mono- oder di-(niedrig alkyliertes) N-Hydroxy-carbamoyl. Bei Monoacylierung oder Monoalkylierung wird normalerweise die OH-Gruppe acyliert. Wird eine zweite Acyl-oder Alkylgruppe eingeführt, wird auch die NH-Gruppe acyliert oder alkyliert.N-Hydroxy-carbamoyi in geschützter Form ist vorzugsweise O-(niederes Alkanoyl)-N-hydroxy-carbamoyl, *· '-Di(niederes Alkanoyll-N-hydroxy-carbamoyl, O-(niederes Alkyll-N-hydroxy-carbamoyl oder N,O-Di(niederes Alkyl)-N-hydroxy-carbamoyl.
Cycloalkyl hat z. B. 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Aryl ist ein mono-, bi- oder polycarbocyclischer avomatischer Rest, z. B. Naphthyl, vorzugsweise Phenyl. Heteroaryl ist ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Rest, der mindestens ein Heteroatom im Ring enthält, vorzugsweise aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Bevorzugt sind monocyclische heterocyclische Reste sowie monocyclische heterocyclische Reste, welche vorzugsweise einen anellierten carbocyclischen Ring, speziell einen Benzoring, haben. Die heterocyclischen Rinpe bestehen aus etwa 3-7, vorzugsweise 5 und 6 Ringgliedern und können als Ringglieder bis »υ Λ gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten.
Bevorzugt als fünfgliedrige Heteroarylreste sind Monoaza-, Diaza-, Triaza-, Tetraza, Monooxa-, Monothia-, Oxaza-, Oxadiaza-, Thiaza- und Tbiadiazacyclischo Reste, wie Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolylreste, während sechsgliedrige Heteroarylreste z. B. die entsprechenden Monoaza-, Piaza- oder Triazacyclischen Reste sind, wie Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinylreste. Monocyclische heterocyclischa Reste mit einem anellierten Benzoring sind z. B. Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, ßenzothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Chinolyl oder Isochinolylroste.
aDie niederen Alkylreste, Cycloalkylreste, Arylreste und Heteroarylreste sind vorzugsweise unsubstituiert, können jedoch auch substituiert sein. Als Substituentcn kommen in Betracht z. B. freie, veretherte oder veresterte Hydroxygruppen wie Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy; Cj-Cu-Alkoxygruppen, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxygruppen unterbrochen wird; veretherte Mercaptogruppen wie niederes Alkylthio; Amino; sekundäres oder tertiäres Amino wie niederes Alkylamino, Ditniederes AlkyDamino, C4-C6-Alkylenamino, Aza-, Oxa- oder Thia-C3-C5-alkylenamino, N-(niederos Alkyl- oder niederes Alkanoyl)-aza-C]-Cs-alkylenamino oder Acylainino, vorzugsweise niederes Alkanoylamino; C]-CH-Alkyl imino, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxy- und/oder Iminogruppen unterbrochen wird; Halogen; freies oder funktionell modifiziei tes Carboxy wie Cai boxy, niederes Alkoxycarbonyl, CarbarnoyI, N-Mono- oder N,N-Di(niederes AlkyO-carbamoyl oder Cyan; Nitro; Sulfo, niederes Alkoxysulfonyl oder amidierte? Sulfo wie Sulfamoyl, N-(niederes Alkyl!-, N,N-Di(niederes Alkyl)- oder N-Phonylsulfamoyl. Niederes Alkyl kann außerdem substituiert sein z.B. durch Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl. Darüber hinaus kann Cycloalkyl substituiert sein z. B. durch niederes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl; und Aryl und Heteroaryl können außerdem substituiert sein z. B. durch niederes Alkyl, Cycloalkyl oder 1,2-Methylendioxy. Bevorzugte Substituenten an niederem Alky! sir d Morpholino, Piperazino, C3-CM-Alkoxy, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxygruppen unterbrochen ist, und Cj-Cu-Alkylamino, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxy- und/oder Iminogruppen unterbrochen ist. Bevorzugte Substituenten an Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl sind nieoeres Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy und Halogen.
Cr-Cu-Alkoxy, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxygruppen unterbrochen wird, ist ζ. B. -0-(CH2CH2O)n- (C,-C,)alkyl (η = 1-5), vorzugsweise -0-(CHjCH2O)n-CH3, speziell der letztere Rest mit η = 1 oder 2.
Cr-Cu-Alkylamino, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxy- und/oder Iminogruppen unterbrochen wird, ist z. B. -NH-(CH2CH2X)n-(C,-C4)-alkyl (n = 1-5, X = O oder NH), vorzugsweise -NH-(CH2CH2X)n-CH3 und speziell der letztere Rest mit η = 1 oder 2.
Halogen ist vorzugsweise Fluor oder Chlor, kann jedoch auch Brom oder Jod sein.
Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze, speziell Metall-oder Ammoniumsalze der genannten Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe, spezieller Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze; oder vorteilhaft leicht kristallisierende Ammoniumsalze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Trifnioderes Alkyl, niederes Cycloalkyl oder niederes Hydroxyalk1, l)aminen, niederen Alkylendiamin on oder niederen (Hydroxyalkyl oder Aralkyl)alkylanmonium-bvdroxiden, z.B. Methylamin, Diethylamin,Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Methyl-D-glucamin oder Benzyltrirr ethylammonium-hydroxid. Die genannten Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe bilden Säureadditionssalze vorzugsweise mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. mit starken Mineralsäuren, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, z. B. Salzsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure.
Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch unverträgliche Salze verwendet werden. Therapeutisch werden nur pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze verwendet, und diese werden daher bevorzugt. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R2 Wasserstoff oder einen Rest aus der Gruppe niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl-niederes Alkyl, Heteroaryl-niederes Alkyl, und Aryl, die jeweils unsubstituiert oder durch Amino, niederes Alkylamino, Di(niederes AlkyDamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 4-(niederes Alkyl oder niederes AlkanoyD-piperazino, niederes Alkoxy, C3-C14-AIkOXy, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxygruppen unterbrochen wird, oder Cr-Cu-Alkylamino, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxy- und/oder Iminogruppen unterbrochen ist, substituiert sein können; R3 Wasserstoff; oder
R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten
Ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A N-(niederes Alkyljcarbamoyl, N,N-Di(niederes Alkyljcarbamoyl, Hydroxycarbamoyl, N-(C|-C2o)-Alkoxy-N-(C,-C20)-alkylcarbamoyl, der Rest-C(=N-OH)-NH2, der N-(niedßresAlkyl)amidino-Rest-C(=NH)-NH(niederes Alkyl), der Rest-CI=NH)-O-(niederes Alkyl), 1 -(niederes AlkoxycarbonyD-1 -(niederes Alkoxyjmethoxycarbonyl, C3-C7-Alkanoyl, 1 -Hydroxy-imino-(niederes Alkyl), 4,5-Dihydro-thiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl, Thiazo"-2-yl, lmidazol-2-yl, 1-(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 2-(niederes Alkanoyl)-tetrazol-C-yl, oder 2-(1 -niederes Alkoxycarbonyl-1 -niederes Alkoxy-methyl)tetrazol-5-yl; oder Carboxy oder Ct-C^-Alkoxycarbonyl, vorausgesetzt, daß R2 nicht Wasserstoff odar unsubstituiertes Phenyl ist;
R1 Carboxy, C,-C20-Alkoxycarbonyl oder 1 -(niederes AlkoxycarbonyD-1 -(niederes Alkoxylmethoxycarbonyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, C6-C7-Cycloalkyl, Phenyl-niederes Alkyl oder Phenyl, wobei bei den letzten beiden Resten Phenyl unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff ist, wenn A Hydroxycarbamoyl und R1 Methoxycarbonyl ist; R3 Wasserstoff; oder
R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten, sowie Tautomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
A Hydroxycarbamoyl, N-(C,-C20)-Alkoxy-N-(C,-C20)alk l-carbamoyl, der Rest-C(=N-OH)-NH2, der N-(niederes AlkyOamidinorest C(=NH)-NH(niederes Alkyl), der Rest-C(=NH)-O(niederes Alkyl)-, 1 -(niederes AlkoxycarbonyO-1 -(niederes Alkoxyimethoxycarbonyl, Cr-C7-Alkanoyl, 1-Hydroxy-imino-nioderos Alkyl, 4,5-Dihydrothiazol-2-vl, 4,5-Dihydrooxazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, lmidazol-2-yl, 1 -(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl, !3enzothiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 2-(niederesAlkanoyl)tetrazol-5-yl oder 2-[1-(niederes Alkoxycarbonyll-1-(niederes Alkoxy)methyl]-totrazol-5-yl; oder Carboxy oder Ci-Cw-Alkoxycarbonyl, vorausgesetzt, daß R2 nicht Wasserstoff oder Phenyl ist; R1 Carboxy, C^Cw-Alkoxycarbonyl oder 1-(niederesAlkoxycarbonyl)-1-(niederes Alkoxylmethoxycarbonyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cj-CrCycloalkyl oder Phenyl, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff, wenn A Hydroxycarbamoyl und R' Methoxycarbonyl ist; R3 Wasserstoff; oder
R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten, sowie Tautomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin A Hydroxycarbamoyl in freier oder geschützter Form, Tetrazol-5-yl in freier oder geschützter Form oder Carboxy oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe davon, R1 Carboxy oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe davon; R2 und R3 Wasserstoff oder zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten,
mit der Maßgabe, daß R2 und R3 zusammen Buta-I.S-dien-i^-ylen sein müssen, wenn A Hydru.<ycarbamoyl und R1 Methoxycarbamoyl ist oder wenn A Carboxy oder niet eres Alkoxycarbonyl ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel '·, worin A N-(niederes AlkyDcarbamoyl, N,N-Di(niederes AlkyDcarbamoyl, Hydroxycarbamoyl, den Rost-C)=N-OH)-NH2, den N-(niederes Alkyl)amidino-Rest-C(=NH)-NH(niederes Alkyl), den Rest-C(=NH)-O(niederes Alkyl), Cr-C7-Alkanoyl, 1-Hydroxyimino-Cr-Cralkyl, 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl, 1-(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl, lmidazol-2-yl, 4,5-Dihydrooxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl oder Tetrazol-5-yl;
R' Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl;
R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl-(niederes Alkyl) oder Phenyl, wobei bei den beiden letzten Resten Phenyl unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff, wenn A Hydroxycarbamoyl und R' Methoxycarbonyl und R3 Wasserstoff bedeutet; oder R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bilden Tautomore und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
A Hydroxycarbamoyl, TetrazoI-5-yl oder Carboxy;
R1 Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl;
R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
jedoch niederes Alkyl sein muß, wenn A Hydroxycarbamoyl und R' Methoxycarbonyl ist oder wenn A Carboxy und R3 Wasserstoff bedeuten,
sowie pharamzeutisch verträgliche Salze davon.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die in den Beispielen beschrieben sin'J, sowie pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind z. B. Inhibitoren der Collagen-prolinhydroxylase und vermindern die Collagenproduktion; sie sind daher als Antifibrotika zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen, wie Leberfibrose und -Zirrhose, Lungenfibrose, Nephrosklerose, Arteriosklerose, Skleroderma-Myelofibrose, chronischer Arthritis, rheumatischer Arthritis, hypertrophischer Narbenbildung, Osteoarthritis oder Keloiden geeignet.
Zur Messung der Prolyl-4-hydroxylaseaktivität kann Propyl-4-hydroxylase aus einer Ammoniumsulfatfraktion von Hühnerembryonen nach der Methode von I.Tuderman et al. (Eur. J. Biochem. 52,9-16 (1975)) gewonnen werden. Die Prolyl-4-hydroxylaseaktivität kann z. B. in vitro bestimmt werden nach der Methode, die auf der Decarboxylierung von 2-Oxo-1-HC-glutarat beruht, nach K. I. Kivirikko et al.. Methods in Encymology 82A, 245-304 (1982). Die IC50-WeTtO (Arzneii nittelkonzontration, die eine 50%ige Verminderung der Enzymreaktion bewirkt) für die Verbindungen der Erfindung wurden bestimmt und betragen etwa 0,5μΜ oder darüber.
Die Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I auf die Kollagensynthese kann in vitro z. B. an Eiembryo-Fibroblastenkulturen nach M. Duchene et al., FEBS Letters 135,119-122 (1981) untersucht werden. Nach 24 Stunden Arzneimittolinkubation kann das im Medium abgesonderte Kollagen Typ I durch Radioimmunassay (z. B. mit einem Bestimmungssatz vcm Centre de Radioanalyse, Institut Pasteur, Lyon, Frankreich) bestimmt werden. Die Inhibition des gebildeten Kollagens Typ I, die durch die untersuchte Verbindung bewirkt wird, kann aus den erhaltenen Werten berechnet werden.
Die pharmakologisch verträglichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die eine wirksame Menge des Wirkstoffs allein oder zusammen mit anorganischen oder organischen festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten. Die pharmazeutischen Präparate dienen z. B.
zur enteralen (oralen oder rektalen), örtlichen (transdermalen) und parenteralen (z.B. intraperitonealen, intramuskulären oder intravenösen) Anwendung bei warmblütigen Tieren einschließlich Menschen.
Zur oralen Anwendung dienen z. B. Tabletten oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B.
Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol und/oder Cellulose, und Gleitmitteln, z. B. Kieselerde, Talkum, Stearinsäure oder deren Salzen, wia Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol enthalten; Tabletten enthalten auch Bindemittel, z. B. Stärken, wie Mais-, Weizen, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn gewünscht, Trennmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie z. B. Natriumalginat, und/oder z. B. Schäumungsmischungen, Adsorbenzien, Farbstoffe, Aromastoffe oder Süßungsmittel.
Zur parenteralen Anwendung speziell geeignet sind Infusionslosungen, vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wenn möglich, vor Gebrauch herzustellen, z. B. aus gefriergetrockneten Präparaten, die den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem Träger, z. B. Mannitol, enthalten. Solche Präparate können sterilisiert sein und/oder Zusätze enthalten, z. B.
Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgatoren, Solubilisatoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer.
Zur örtlichen und transdermmalen Anwendung werden vorzugsvreise Hydi ogele, Emulsionen wie Cremes und Salben sowie Mikroemulsionen wie isotrope transparente Emulsionsgele verwendet. Solche Präparate enthalten den Wirkstoff zusammen mit z.B. Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Verdickungsmitleln, Emulgatoren, Ölen. Solubilisatoren und Durchdringungsförderern.
Die genannten pharmazeutischen Präparate, die, falls erwünscht, andere pharmakologische Wirkstoffe enthalten können, werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch herkömmliches Mischen, Granulieren, Tablettieren, Übet ziehen, Lösen, Konfektionieren oder Gefriertrocknen, und enthalten von etwa 0,1 bis 100%, speziell von etwa 1 bis etwa 50%, oder im Fall von gefriergetrockneten Produkten bis zu 100% Wirkstoff.
Je nach der Art der Störung, dem individuellen Zustand des Organismus und der Anwendungsweise beträgt die Tagesdosis zur Behandlung eines warmblütigen Tieres (Mensch oder Tier) von etwa 70kg Gewicht zwischen etwa 5mg bis etwa 3g, speziell von 50mg bis 1 g.
Ausführungsbeispiele
Anwendung
Die fo'genden Beispiele sollen die Herstellung einiger typischer Anwendungsformen illustrieren, stellen jedoch keinesfalls die einzigen Möglichkeiten dieser Anwendungsformen dar.
1. 250g Wirkstoff werden mit 550g Lactose, 100g mikrokristalliner Cellulose und 100g Maisstärke gemischt, das Gemisch mit einer wäßrigen Paste aus 100g Maisstärke befeuchtet und granuliert, indem es durch ein Sieb gegeben wird. Nach dem Trocknen werden tOg Talkum, 10g Magnesiumstearat und 20g kolloide Kieselerde zugegeben und das Gemisch zu 10000 Tabletten von je 119mg gepreßt, die je 25mg Wirkstoff enthalten und, wenn gewünscht, mit Teilkerben versehen sein können, rm eine feinere Dosierung zu ermöglichen.
2. Aus 100g Wirkstoff, 600g Lactose, 300g Cellulose, 200g Maisstärke und einer wäßrigen Pasto von 120g Maisstärke wird ein Granulat hergestellt. Nach dem Trocknen wird dieses mit 30g kolloider Kieselerde, 90g Talkum und 15g Magnesiumstearat gemischt und zu 10000 Kernen für überzogene Tl. .Her» verarbeitet. Diese Kerne werden dann mit einer wäßrigen Suspension
von 20g niedrigsubstituierter Hydroxypropylmethylcellulose, 15g Talkum und 10g Titandioxid überionen und getrocknet. Die entstandenen filmüberzogenen Tabletten wiegen je 150mg und enthalten 10mg Wirkstoff.
3. Eine sterile Lösung von 5,0g Wirkstoff in 5000 ml v' sstilliertem Wasser wird in 5-ml-Ampu!len gefüllt, wobei diese dann 5 mg Wirkstoff in 5 ml Lösung enthalten.
4. 25g Wirkstoff und 19/5g Suppositorienmasse (z.B. Kakaobutter) werden sorgfältig gemischt und geschmolzen. Aus der Schmelze, die durch Rühren homogen gehalten wird, weiden 1000 Suppositorien von 2g gegossen. Sie enthalten je 25mg Wirkstoff.
5. 25 g Wirkstoff und 120 g granulierter Lactose, z. B. Tablettose®, 9C g mikrokristalline Cellulose, z.B. Avicel* PH-102,7 g kolloides Silicagel und 3g Magnesiumstearat werden intensiv gemischt. Das entstehende Pulver wird dann gesiebt und in 250-mg-Portionon in 1000 Gelatinekapseln gefüllt.
6. 400g Wirkstoff werden in 241 destilliertem Wasser dispergiert unter Zusatz von 70 g Konsen'ierungsmittel, z.B. Methyl'paraben, und 530g Verdi' ^.ungsmittol, z. B. C jrbomer 940, und der entsprechenden taenge 1 N Natriumhydroxidlösung. 6000g Rohvaseline werden mit 6000g eines Fettalkohols, z.B. Stearylalkohol unter Zugabe von 3000g eines Emulg&tors, z.B. Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat, gemischt. Dia Öl- und die Wasserphase werden separat auf 700C erhitzt und dann vermischt. Nach dor Homogenisierung und Abkühlung werden 1000 Tuben mit je 40g Öl/Wasser-Salbe gefüllt. Herstellung
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und sind nicht als Einschränkung dazu zu verstehen.
Beispiel I
5-Carboxy-2-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)pyridin
In einen Kolben mit 75ml Ethanol werden 11 mmol I trium gegeben. Wenn sich das Natrium gelöst hat, werden lOmmol 5-Carboxy-2-cyan-pyridin und 11 mmol 2-Amino-eth_nt'niol zugegeben und die Lösung 24 h unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung mit 25ml Wasser verdünnt, mit 2 N HCI angesäuert (pH-Wert 5) nd eingedampft. Der Rückstand wird in 100ml heißem Chloroform gelöst, die Salze abfiltriert, und das Filtrat liefert beim Abkühlen Kristalle der genannten Verbindung,
F. 234-235°C.
Das Ausgangsmate, ial wird folgendermaßen dargestellt.
Zu einer Lösung von 0,7 g (5 mmol) Nicotinsäure-N-oxid in 10 m! Dichiormethap worden 0,55 g (5,5 mmol) Trimethylsilylcyanid zugegeben und die Lösung 5min gerührt. Dann werden 0,54g (5mmol) Dimethylcarbamoylchlorid zugegeben und weitere 5 Tage unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft uncJ der Rückstand in 50ml heißem Wasser gelöst. Nach Stehenlassen über Nacht wird der weiße Niederschlag abfiltriert und durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Ethanol 1:1) gereinigt, wobei 5-Carboxy-2-cyan-pyridin, F. 194-1950C, R| = 0,54 erhalten
Beispiel Il
5-Carboxy-2-(thlazol-2-yl)pyridin
Ein Gemiscn von 500mg (2,4mmol) 5-Carboxy-2-(4,5-dihydroth! jzol-2-yl)pyridin, 50mg 10%iges Pt auf Kohle und 5g Diphenylether werden 4 h unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch mit Methanol verdünnt und der Katalysator abfiltriert.
Das Methanol wird abgedampft und dem Rückstand etwas Hexan zugesetzt. Der Diphenylether löst sich, und es verbleibt ein Feststoff, der abfiltriert und mit Hexan gewaschen wird. Der Rückstand wird nochmals in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Abdampfen des Methanols wird dio oben genannte Verbindung, F. > 300°C, erhalten.
Beispiel III
2-(Nenzothlazol-2-yl)-5-carboxy-pyrldin
In eilten Kolben mit 70 ml Ethanol werden 7,7 mmol Natrium gegeben. Wenn das Natrium gelöst ist, werden 7 mmol 5-Carboxy-2-cyan-pyridin und 8,4 mmol 2-Amino-thiophenol zugegeben und die Läsung 24 h unter Rückfluß gekocht. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, erneut in Ethanol und Wasser gelöst, die Lösung wird mit 2 N HCI angesäuert (pH-Wert 3) und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100ml heißem Ethylacetat gelöst, die Salze werden abfiltriert, und das Filtrat liefert beim Abkühlen Kristalle der oben genannten Verbindung, F. > 300 C.
Beispiel IV
5-Carboxy-2-(4,5-dlhydrooxaiol-2-yl)pyridin
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 12 mmol Natrium in einen Kolben mit 10ml wasserfreiem Methanol gegeben. Nachdem das Natrium sich gelöst hat, wird tropfehweise eine Lösung von Γ oirnol 5-Carboxy-2-cyan-pyridin in 5ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 h auf 5C°CerhiUt. Man läßt das Gemisch abkühlen und gibt tropfenweise eine Lösung von 10 mmol Ethanolamin in einem Gemisch von 5 ml Methanol und 1,5ml konzertiert r Salzsäure zu. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 2h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abge jdmplt, der Rückstand in 45ml heißem Ethanol gelöst, die Salze abfiltriert, und das Filtrat liefert beim Abkühlen Kristalle der oben genannten Verbindung, F. 286-287°C.
Beispiel V
B-Cnrboxy^-ltetrazol-S-yOpyridln.
Zu einer gerührten Lösung von 22,0g (0,15mol) 5-Carboxy-2-cyan-pyridin in 375ml trockenem Dimethylformamid werden 12g (0,18mol) Natriumazidund 1,5g wasserfreies Ammoniumchlorid zug'geben. Das Rüaktionsgemisch wird auf 8O0C erhitzt und 24h bei dieser Temperatur gehalten. Danach werden weitete 6,0g (0.' nol) Natriumazid zugegeben und weitere 24h orhilzt. Dann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnt mit 560ml Wasser. Diese Lösung wird mit 5 N Salzsäure auf pH-Weit 3 angesäuert und bei diesem pH-Wert 30min gorührt. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert und 15 min in 60ml siedendem Wasser gerührt. Dann wird erneut filtriert, 5mal mit je 20 ml Dichlormethan gewaschen und bei 60"C im Vakuum getrocknet, wobei die genannte Verbindung als leichter Feststoff erhalten wird, F. 257-2590C.
Baispiel VI
5-Carboxy-2-(4,5-dlhydrolmldazol-2-yl)pyrldln
Durch vorsichtige Zugabe von 13,6g (0,59mol) metallischem Natrium in einen Kolben mit 50OmI gerührtem Methanoi wird eine Lönung von Natriummethylat erhalten. Zu dem Natriummethylat wird eine Lösung von 36,0g (0,24mol) 5-Carboxy-2-cyanpyridin in 200ml Methanol zugegeben und das Gemisch 2h auf 5O0C erhitzt. Danach werden 28,8g (0,48mol) frisch destilliertes Ethylendiamin und β< ml konzentrierte Salzsäure zu der Lösung zugegeben, die dann 2,5h auf 80°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 15 min in 75 ml heißem Wasser aufgeschlämmt, filtriert, mit 2 χ 25 ml kaltem Methanol gewaschen und bei 6O0C im Vakuum getrocknet, wobei die genannte Verbindung erhalten wird, F. 344-3450C.
Beispiel VII
5-Carboxy-2-(4,5-dlhydro-1-ethyl-lmldazol-2-yl)pyrldln
In einen Kolben mit 20ml Methanol worden 12mmol Natrium zugegeben. Nachdem das Natrium sich gelöst hat, wird tropfenweise eine Lösung von 5mmol 5-Carboxy-2-cyan-pyridin in 10ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 3h auf 5O0C erhitzt. Dann werden 5mmol 2-Ethylamino-ethylamin und 1,5ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und weitere 3h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abkühlen gelassen, der entstehende Niederschlag abfiltriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan/25%iges wäßriges Ammoniak (6/4/0,1) als Eluent gereinigt. So wird die oben genannte Verbindung, F, 254-2560C, erhalten.
Beispiel VIII S-Carboxy-pyridin^-carbimidsäuremethylester In einen Kolben mit 20ml Methanol werden 12mmol Natrium gegeben. Nachdem sich das Natrium gelöst hat, werden 5mmol
5-Carboxy-2-cyan-pyridin zugegeben. Das Gemisch wird 6h auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
Wasserverdünntundmit2 N HCI auf pH-Wert 5 angesäuert. Der Feststoff wird abgetrennt und getrocknet. Er entspricht der oben
genannten Verbindung, F. 284-2860C.
Beispiel IX B-Carboxy^-tethylamlnollmlnolmethylJpyrldin-hydrochlorid In einen Kolben mit 30ml Methanol werden 12mmol Natrium gegeben. Nachdem sich das Natrium gelöst hat, werden 5 mmol S-Carboxy^-cyan-pyridin zugegeben. Das Gemisch wird 6h auf 5O0C erhitzt. Dann werden lOmmol einer Lösung von Ethylamin-
hydrochlorid in 10 ml Ethanol tropfenweise zugegeben und die Temperatur 17 h auf 80°C erhöht. Nach dem Abkühlen wird die
Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 30ml Wasser gelöst und der pH-Wert auf 3 eingestellt. Der Feststoff wird
abgetrennt und getrocknet und entspricht der herzustellenden Verbindung, F. > 29O0C.
Beispiel X
1-(5-Carboxy-pyrldin-2-yl)butan-1-on
Zu einer gerührten Lösung von 67,5 mmol Propylmagnesiumbromid In 80ml Ether werden 30,7 mmol 5-Carboxy-2-cyan-pyridin
in 100ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 20h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden10ml Wasser und 65 ml 5 N H2SO4 zugegeben. Die Extraktion der wäßrigen Phase mit Ether und Eindampfen des Lösungsmittelsliefert 3,5g Rohprodukt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/HCOOH 7/3/0,1) liefert dieherzustellende Verbindung, F. 128-13O0C.
Beispiel Xl
1-(5-Carboxy-pyrldin-2-yl)butan-1-onoxlm
Zu einer gerührten Lösung von 2mmol 1-(5-Carboxy-pyridin-2-yl)-butan-1-on in 20ml Pyridin werden 4mmol Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wirH 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird
abdestillierl und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, F. 203-2050C.
Beispiel XII S-Carboxy-pyridln^-carbonsäureamldoxlm In einen Kolben mit 20ml Ethanol werden 18mmol Natrium gegeben. Nachdem sich das Natrium gelöst hat, worden 3,8mmol
5-Carboxy-2-cyan-pyridin und 18mmol Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben und die Lösung 5 h unter Rückfluß gekocht. Nachdem Abkühlen wird der entstehende Niederschlag abfiitriert und aus Wasser umkristallisiert, F. > 3000C.
Beispiel XIII
5-Caiboxy-2-hydroxycarbamoyl-pyridin
Unter Rühren werden langsam 300ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung zu einem Gemisch von 49,2g (0,3mol) Hydroxylaminsulfat und 50g Eis gegeben. 60g Natriumsulfit und danach 54,3g (0,3mol) 5-Carboxy-2-methoxycarbonyl-pyridin (vgl. z. B. CA. 68,6884h [1968]) werden zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird 24 h bei 45-5O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 5 N Salzsäure auf pH-Wert 3 angesäuert. Es fällt öin beigefarbener Niederschlag aus. Dieser Feststoff wird abfiltriert und in 250ml heißem Wasser (70-800C) für 15min aufgeschlämmt. Das Produkt wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser (25-5OmI) gewaschen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet, wobei die herzustellende Verbindung als leichter Feststoff erhalten wird, F. 219-2230C.
Beispiel XIV
lsochinolln-1,4-dicarbonsäuro
Eine gerührte Lösung von 1,98g (0,01 mol) 1-Cyan-isochinolin-4-carbonsäure in 15ml 32%iger wäßriger NaOH wird 3h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 5 N HCI auf pH-Wert 3 angesäuert. Der entstehende Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und liefert die gewünschte Verbindung, F. 228-2290C.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen dargestellt.
a) 10g (0,058mol) 4-Carboxy-isochlriolin (J. Amer. Chem. Soc. 67,1268 [1945]) wird über Nacht in 100ml Essigsäure, die 13ml 30%lges Wasserstoffperoxid enthält, unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird dia Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol/Ameisensäure 3/2/1) gereinigt und liefert 4-Carboxyisochinolin-N-oxid, F. 280-2830C, R, = 0,3.
b) Zu einer Suspension von 0,65g (3,4mmol) 4-Carboxy-isochinolin-N-oxid in 20ml Dichlormethan werden 0,7g (7mmol) Trimethylsilylcyanid zugegeben und weitere 5rnin gerührt. Danach werden 0,75g (7 mmol) Dimethylcarbamoylchlorid zugegeben und die Lösung 5 Tage unter Rückfwß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50ml eir js heißen Gemisches von Ethanol/Wasser gelöst und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet und sind i-Cyan-isochinolin-4-carbonsäure, F. 216°C.
Beispiel XV
4-Carboxy-1-(tatrazol-5-yl)isochinolin
Die vorgenannte Verbindung, F. 2920C, wird analog Beispiel V dargestellt, wobei als Ausgangsverbindung 1-Cyan-isochinolin-4-carbonsäure anstelle von ö-Carboxy^-cyan-pyridin verwendet wird.
Beispiel XVI
4-Carboxy-lsochinolin-1-carbonsauremethylesterundlsochlnolln-1,4-dlcarbonsäuredimethylester Zu einer gerührten Lösung von 4,1 g (18,9mmol) Isochinolin-i^-dicarbonsäure in 200ml Methanol wird 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 200ml kaltes Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aceton/Methanoi/Ameisensäure 9/1/0,1) gereinigt. 4-Carboxy-isochinolin-icarbonsäurearylester (F. 1890C, R1 = 0,88) und Isochinolin-IAdicarbonsäuredimethylester (F. 69 bis 70°C, R, 0,96) werden als separate Fraktionen erhalten.
Beispiel XVII
5-Carboxy-2-(lmldazol-2-yl)pyridin
0,5g (2,6mmol) 5-Carboxy-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)pyridin werden in 50ml Diphenylether gelöst und 50mg Pd/C (10%) zugegeben. Das Gemisch wird 8h unter Rückfluß gekocht und dann filtriert. Der Feststoff, der die Aktivkohle und das Produkt enthält, wird in heißem Methanol gelöst und filtriert. Das Methanol wird abgedampft, und man eiha!: die gewünschte Verbindung, F. > 3000C.
Beispiel XVIII
4-Butyl-5-carboxy-2-(tetrazol-5-yl)pyridin
Die gewünschte Verbindung, F. > 3000C, wird analog zu Beispiel V dargestellt, wobei von 4-Butyl-5-carboxy-2-cyan-pyridin anstelle von 5-Carboxy-2-cyan-pyridin ausgegangen wird.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen dargestellt.
a) 10g (0,061 mol) 4-Butyl-pyridin-3-carbaldehyd (vgl. Heterocycles 22,339-344 (1984)) werden in 100ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird mit einer kalten Lösung von 26,3g (0,15mmol) m-Chlor-perbenzoesäure in 200ml THF gemischt, und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit THF gewaschen und getrocknet und liefert 4-Butyl-3-carboxy-pyridin-N-oxid, F. 164-1650C.
b) Zu einer Suspension von 600mg 4-Butyl-3-carboxy-pyridin-N-oxid (3 mmol) in 15 ml Dichlormethan werden 595 mg (6mmol) Trimethylsilylcyanid zugegeben, und die Lösung wird 5min gerührt. Dann werden 645mg (6mmol) Dimethylcarbamoylchlorid zugegeben und weitere 4 Tage unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 3/1) gereinigt, wobei 4-Butyl-5-carboxy-2-cyan-pyridin, F. 267-2680C, Rt = 0,3, erhalten wird.
Beispiel XIX
4-Butyl-pyridin-2,5-dicarbonsäure
Eine Lösung von 4-Butyl-5-carboxy-2-<:yan-pyridin (500mg, 2,4mmol) in 10ml wäßriger NaOH (32%) wird 3 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2 N HCI auf pH-Wert 3 angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird aus heißem Wasser umkristallisieit und liefert die Titelverbindung.. F. 2390C.
Beispiel XX
5-Carboxy-4-phenyl-2-(tetrazol-5-yl)pyridin
Die gewünschte Verbindung, F. > 3000C, wird analog wie in Beispiel V dargestellt, wobei von 5-Carboxy-3-cyan-4-phenyl-pyridin anstelle von 5-Carboxy-2-cyen-pyridin ausgegangen wird.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen largostellt.
a) 53g (0,25mol)4-Phenyl-nicotinsäuremethylester (vgl. Heterocycles 22,151-157(1984]), 100ml 5N wäßrige NaOH-l.ösung und 100ml Methanol werden zusammen unter Rühren 1 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abkühlen gelassen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Weri 4 angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in .'5ml heißem Ethanol aufgeschlämmt, filtriert, und die Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in kaltem Essigester (30ml) aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet und liefert 4-Phenyl-nicotinsäurehydrochlorid, F. 239-2410C.
b) 2,4g (0,01 mol) 4-Phenyl-nicotinsäure-hydrochlorid werden in 50ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von 5 N wäßriger NaOH auf pH-Wert 10-11 eingestellt. Bei Raumtemperatur wird vorsichtig eine Lösung von Peressigsäuro (40% Gew.-%, 15,2g) zugegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15min gerührt und dann 4 h auf 50X erhitzt. Danach wird das Gemisch abkühlen gelassen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in 2OmI heißem Ethanol aufgeschlämmt und filtriert und die Fütrate im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 4-Phenylnicotinsäure-N-oxid erhalten wird.
c) Zu einer Lösung von 8,4g (0,04mol) 4-Phenyl-nicotinsäure-N-oxid, 6,45g (0,13mol) Natriumcyanid und 26,2ml (0,19mol) Diethylamin in wasserfreiem Dimethylformamid (200ml) werden 23,8ml {0,19mol)Chlortrimethylsilan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 26h auf 100-11O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 200 ml Wasser gegossen und der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Das Gemisch wird mit Essigester extrahiert und die Extrakte konzentriert. Der dunkle Rückstand wird in 150ml Essigester gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Dieser Extrakt wird mit konzentrierter HCI auf pH-Wert 4 angesäuert und erneut mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte worden zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat/ Methanol (1:1) an Florisil·8 (Magnesiumsilicat (30-60mesh, Fluka, Buchs, OH]) chromatographiert, wobei 5-Carboxy-2-cyan-4-phenyl-pyridin, F. 270-272°C, R| = 0,6, erhalten wird.
Beispiel XXI
B-Carboxy^-cyclohexyl^-itetrazol-S-yOpyridin
Die herzustellende Verbindung, F. 278°C, wird analog wie in Beispiel V dargestellt, wobei anstelle von 5-Carboxy-2-cyan-pyridin 5-Carboxy-2-cyan-4-phenyl-pyridin als Ausgangsverbindung eingesetzt wird.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen dargestellt.
a) 23,6g (0,11 mol) 4-Cyclohexyl-nicotinsäuremethylester (vgl. Heterocycles 22,151-157 (19811), 100ml 5 N wäßrige NaOH-Lösung und 50ml Methanol werden zusammen 1 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wird abkühlen gelassen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH-Wert 4 angesäuert. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml heißem Ethanol aufgeschlämmt, filtriert und die Filtrate im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25ml kaltem Essigester aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, wobei 4-Cyclohexyl-nicotinsäurehydrochlorid erhalten wird.
b) 4,5g (0,018mol) 4-Cyclohexyl-nicotinsäure-hydrochlorid werden in 40ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit einer kalten Lösung von 10,82g (0,063mol) m-Chlor-perbenzoesäure in 80ml Methylenchlorid gemischt und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ether suspendiert, der Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet und liefert S-Carboxy^-cyclohexyl-pyridin-N-oxid, F. 168-1690C.
c) Zu einer Lösung von 3,09g (0,014mol) S-Carboxy^-cyciohexyl-pyridin-N-oxid, 2,47g (0,05mol) Natriumcyanid und 7,08g (0,07mol) Triethylamin in 50ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 7,6g (0,07mol) Chlortrimethylsilan zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 28h auf 850C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Salze abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und das Filtrat bei 5O0C im Vakuum eingedampft. Der dunkle Rückstand wird durch Chromatographie an Florisil® (Ethylacetat/Methanol 4:1) gereinigt und liefert 5-Carboxy-2-cyan-4-cyclohexyl-pyridin, F. 225-23O0C, Ri = 0,55.
Beispiel XXII
5-Carboxy-2-(2-acetyl-tolrazol-5-yl)pyr!din
Ein Gemisch von 500mg (2,6mmol) 5-Carboxy-2-(tetrazol-5-yl)-pyridin und 50mg Magnesiumperchlorat in 10ml Acetanhydrid wird 1 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan suspendiert, filtriert und getrocknet und liefert die oben genannte Verbindung, F. 305-3080C.
Beispiel XXIII
2-(Tetrazol-5-yl)pyridln-5-carbonsSurehoxadecylester
Ein Gemisch von 1,65g (8,6mmol) 5-Carboxy-2-(tetrazol-5-yl)pyridin, 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 3,64g (15mmol) Hexadecan-1-ol in 50ml Toluen wird 48h unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird zur Abtrennung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials filtriert. Beim Abkühlen liefert das Filtrat Kristalle der herzustellenden Verbindung, F. 139-14O0C.
Beispiel XXIV
2-(lmidazol-2-yl)pyridin-5-carbonsäurehexadocyloster
1,89 g (0,01 mol) 5-Carboxy-2-(imidazol-2-yl)pyridin in 10 ml Thionylchlorid werden 2 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch von 2,68g (0,011 mol) Hexadecan-1-ol in 1,6ml Pyridin zugegeben. Nach 17h bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus Toluen umkristallisiert und liefert die gewünschte Verbindung, F. 97-980C.
Beispiel XXV
5-Hexadecyloxycarbonyl-2-(N-hexadecyl-hoxadecyloxycarbamoyl)-pyridin
1,82g (0,01 mol) 5-Carboxy-2-hydroxycarbamoyl-pyridin wird zusammen mit 2,66g (0,011 mol) Hexadecan-1-ol und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 50ml Toluen über Nacht unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Hexan/Essigester umkristallisiert, wobei die herzustellende Verbindung,
F. 93-95°C, erhalten wird.
Beispiel XXVI
IsochinolirM^-dicarbonsäuredihexadecylester
1,08g (5mmol) Isochinolin-i^-dicarbonsäure werden in 10ml Thionylchlorid 2h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch von Hexadecan-1-ol (2,90g, 12 mmol) in 1 ml Pyridin zugegeben. Nach 19h bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Toluen/Etlianol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt, und dabei die gewünschte Verbindung, F. 80,7-81,40C, erhalten.
Beispiel XXVII
4-[Ethoxycarbonyl{ethoxy)methoxycarbonyl]-1-[2-[ethoxycarbonyl(ethoxy)methyl]tetrazol-5-yl]lsochlnolin 0,69g (2,9 mmol)4-Carboxy-1-(tetrazol-5-yl)isochinolin werden in 15ml Dichlormefnan gelöst. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 1,2ml Triethylamin und 1,8ml (8,6mmol)2-Brom-2-ethoxy-essigsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Dichlormethanlösung mit Wasser extrahiert, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt und liefert zwei Diastereomere der oben genannten Verbindung: (a): R, = 0,68, F. 97°C und (b) R, = 0,5, Harz (IR (NaCI-FiIm): 1730 (CO), 1755 (CO) cm"' J.
Beispiel XXVIII
Pyrldin-2,5-dlcarbonsäureb!s[ethoxycarbonyl-(ethoxy)methyl]ester
1,67 g (0,01 mol) 2,5-Dicarboxy-pyridin werden in 40 ml Dichlormethan suspendiert. Zunächst werden tropfenweise 2.8 ml Triethylamin, dann 4,02g (0,02mol)2-Brom-2-ethoxy-essigsäureethylester zugegeben. Die Lösung wird bei Rauiiueniperatur 2h gerührt. Danach wird die Dichlormethanlösung filtriert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat) gereinigt und liefert die gewünschte Verbindung als Harz; IR (NaCI-FiIm): 1730 (CO), 1765 (CO) cm"'.

Claims (12)

  1. ACarbar^.^yl, N-(niederes AlkyOcarbamoyl, N,N-Di(niederes AlkyDcarbamoyl, Hydroxycarbamoyl in freier oder geschützter Form, N-iCr^oJAlkoxy-N-fCH^oJalkyl-carbamoyl, den Rest-C(=N-OH)-NH2, den Carbamimidoylrest-Cf=NH)-NH2, den N-(niederesAlkyl)amidinorest-C(=NH)-NH(niederes Alkyl), den Rest-C(=NH)-O(niederes Alkyl), 1-(C,-C15-Alkoxycarbonyl)-1-(niederes Alkoxy)methoxycarbonyl, Cs-Cv-Alkanoyl, Hydroxyiminolniederes Alkyl), 4,5-Dihydr thiazol-2-yl, 4,5-Dihydrooxazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl,Thiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, 1 -(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl), Imidazolyl, 1-Acyl-imidazolyl, Benzothiazol-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, 1-Acy!-benzimidazol-2-yl,Tetrazol-5-yl in freier oder geschützter Form; oder Carboxy oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon, vorausgesetzt, daß R2 nicht Wasserstoff, Phenyl, Nitrophenyl, Carboxyphenyl, oderC,-C2-Alkoxycarbonylphenyl ist; R1 Carboxy oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe; R2 Wasserstoff oder einen Rest der Gruppe niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl(niederes Alkyl), Heteroaryl(niederes Alkyl), und Aryl, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sein können; R3 Wasserstoff; oder
    R2 und R3 zusammen
    (Buta-l,3-dien-l,4-ylen)
    bedeuten, wobei R2 nicht Wasserstoff, wenn
    - A Hydroxycarbamoyl und R1 Methoxycarbonyl, oder
    - A Hydroxyiminomethyl und R1 Methoxycarbonyl bzw. Ethoxycarbonyl, oder
    - A Benzimidazol-2-yl und R1 Ethoxycarbonyl darstellen und R2 nicht Phenyl ist, wenn
    - A Carbamoyl und R1 Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeuten,
    oder ein Tautomer bzw. Salz davon sowie gegebenenfalls eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Il
    (ID,
    worin B ein Rest ist, der in einen Substituenten A umgewandelt werden kann, oder einen Substituenten A darstellt, C ein Rest ist, der in einen Substituenten R1 umgewandelt werden kann oder einen Substituenten R1 darstellt, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen B und C nicht gleich den Gruppen A und R1 von Formel I ist, und R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Substanz, die die Gruppe A und/oder R1 bildet; und/oder, wenn gewünscht, Umwandlung einer gebildeten Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I und/oder Umwandlung eines gebildeten Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder Umwandlung einer gebildeten freien Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz und/oder Trennung eines gebildeten Gemisches von Stereoisomeren
    oder optischen Isomeren, wie eines Diastereomerengemisches, in die einzelnen Stereoisomeren, optischen Isomeren oder Enantiomerengemische und/oder Auftrennung von Isomerengemischen wie Racematen in die optischen Isomeren, sowie gegebenenfalls die hergestellte Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Saiz derselben zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern verarbeitet wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I1 worin R2 Wasserstoff oder einen Rest der Gruppe niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl(niederes Alkyl), Heteroaryl(niederes Alkyl) und Aryl, die jeweils unsubstituiert oder durch Amino, niederes ' Alkylamino, Di(niederes AlkyDamino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 4-(niederes Alkyl oder niederes Alkanoyljpiperazino, niederes Alkoxy, C3-C14-Alkoxy, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxygruppen unterbrochen ist, oder Ca-C^-Alkylamino, worin die Alkylkette durch 1-5 Oxy- und/oder Iminogruppen unterbrochen ist, substituiert sein können, und R3 Wasserstoff oder
    R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten, hergestellt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin A N-(niederes AlkyDcarbamoyl, N,N-Di(niederes AlkyD-carbamoyl, Hydroxycarbamoyl, N-(C1-CjoJ-Alkoxy-N-ld-CMi-alkylcarbamoyl, den Rest~C(=N-OH)-NH2, den N-(niederes Alkyl)amidinorest,-C(=NH)-NH(niederes Alkyl), den Rest-C(=NH)-O(niederes Alkyl), 1-(niederes Alkoxycarbonyl)-1-(niederes Alkoxy)methoxycarbonyl, Cs-Cy-Alkanoyl, 1-Hydroxyimino(niederes Alkyl),
    4,5-Dihydrothiazol-2-yl, 4,5-Dihydrooxazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, lmidazol-2-yl, 1-(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl,Tetrazol-5-yl, 2-(niederes Alkanoyl)tetrazol-5-yl oder 2-(1-(niederes Alkoxycarbonyl)-1-(niederes Alkoxy)methyl)tetrazol-5-yl; oder Carboxy oder C1-C2O-AIkOXyCaTbOnYl, vorausgesetzt, daß R2 nicht Wasserstoff oder unsubstituiertes Phenyl ist;
    R1 Carboxy, C1-C2O-AIkOXyCaTbOnYl oder 1-(niederes AlkoxycarbonyO-i-fniederes Alkoxy)methoxycarbonyl, und
    R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, C6-C7-CyClOaIkYl, PhenyKniederos Alkyl) oder Phenyl, wobei bei den beiden letzten Resten Phenyl unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff, wenn A Hydroxycarbamoyl und R1 Methoxycarbonyl sind und
    R3 Wasserstoff;
    R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten, oder ein Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin A Hydroxycarbamoyl, N-(C,-C20)-Alkoxy-N-(C,-C20)-alkylcarbamoyl, den Rest-CI=N-OH)-NH2, den N-(niederesAikyl)-amidinorest-C(=NH)-NH-(niederos Alkyl), den Rest-C(=NH)-O(niederes Alkyl), 1-(niederes AlkoxycarbonyO-i-fniederes Alkoxy)methoxycarbonyl, Cj-C7-AILanoyl, 1-Hydroxy-imino-(niederes Alkyl), 4,5 üihydrothiazol-2-yl,
    ^ö-Dihydrooxazol^-yl^ö-Dihydroimidazol^-yl, Thiazol-2-yl, lm;dazol-2-yl, 1-(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 2-(niederes Alkanoyl)-tetrazol-5-yl oder 2-(1-(niederes AlkoxycarbonyO-1-(niederes Alkoxy)methyl)tetrazoi-5-yl; oder Carboxy oder C1-C20-Alkoxycarbonyl, vorausgesetzt, daß R2 nicht Wasserstoff oder Phenyl ist; R1 Carboxy, ^-C^-Alkoxycarbonyl oder 1-(niederes Alkoxycarbonyl)-1-(fiiederes Alkoxy)methoxycarbonyl, und
    R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cs-Cy-Cycloalkyl oder Phenyl, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff ist, wenn A Hydroxycarbamoyl und R1 Methoxycarbonyl ist;
    R3 Wasserstoff; oder
    R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten, oder ein Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz daVon hergestellt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin A Hydroxycarbamoyl in freier oder geschützter Form, Tetrazol-5-yl in freier oder geschützter Form oder Carboxy oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe davon, R1 Carboxy oder eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe davon, R2 und R3 Wasserstoff, oder
    R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten, mit der Maßgabe, daß R2 und R3zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bilden müssen, wenn A Hydroxycarbamoyl und R1 Methoxycarbonyi, oder wenn A Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl ist,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I1 worin A N-(niederes AlkyOcarbamoyl, N,N-Di(niederes AlkyD-carbamoyl, Hydroxycarbamoyl, den Rest -C(=N-OH)-NH2, den M-(niederes Alkyl)amidinorest-C(=NH)-NH(niederes Alkyl), den Rest -C(=NH)-O-(niederes Alkyl), Qj-Cy-Alkanoyl, I-Hydroxyimino-CH^-Alkyl, 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4,5-Dihydroimidazol-2-yl, "!-(niederes Alkyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl, lmidazol-2-
    ' yl, 4,5-Dihydrooxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl oderTetrazol-5-yl, R1 Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl,
    R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, PhenyKniederes Alkyl) oder Phenyl, wobei bei den beiden letzten Resten Phenyl unsubstituiert oder durch niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff, wenn A Hydroxycarbamoyl und R1 Methoxycarbonyi ist;
    R3 Wasserstoff; oder
    R2 und R3 zusammen Buta-1,3-dien-1,4-ylen bedeuten, oder ein Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin A Hydroxycarbamoyl, Tetrazol-5-yl oder Carboxy,
    R1 Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl,
    R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, jedoch niederes Alkyl sein muß, wenn A Hydroxycarbamoyl und R1 Methoxycarbonyi ist oder wenn A Carboxy ist;
    R3 Wasserstoff bedeutet,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B-Carboxy^-hydroxycarbamoylpyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Carboxy-1-(tetrazol-5-yl)isochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Carboxy-2-(tetrazol-5-yl)pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-(Tetrazol-5-yl)pyridin-5-carbonsäurehexadecylester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Pyridin-2,5-dicarbonsäurebis/ ethoxycarbonyl(ethoxy)methylester/ oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
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