CZ240297A3 - Transdermální přípravek - Google Patents
Transdermální přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ240297A3 CZ240297A3 CZ972402A CZ240297A CZ240297A3 CZ 240297 A3 CZ240297 A3 CZ 240297A3 CZ 972402 A CZ972402 A CZ 972402A CZ 240297 A CZ240297 A CZ 240297A CZ 240297 A3 CZ240297 A3 CZ 240297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- xanomeline
- parts
- weight
- transdermal
- formulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Transdermální přípravek
Oblast techniky
Předložený vynález vytváří novou formulaci s transdermálním působením obsahující farmaceuticky účinnou sloučeninu 3-[4-(hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-3-ylJ-1,2,5,6-tetrahydro-l-methylpyridin (xanomelin).
Dosavadní stav techniky
Xanomelin, popsaný v US patentu č. 5 043 345, je sloučenina mající muskarinický účinek, která může být užitečná pro léčení Alzheimerovy nemoci. Jak bylo uvedeno v tomto US patentu č. 5 043 345, xanomelin může být připraven v pevné formě pro orální použití, ve formě čípků pro rektální aplikaci nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální podávání. Je uvedeno složení typické tablety, ale patent nenavrhuje, že by bylo možné nebo žádoucí připravit formulaci na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením.
Podstata vynálezu
Původci tohoto vynálezu objevili, že formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle tohoto vynálezu vykazuje překvapivý prospěšný účinek. Předmětný vynález předkládá způsob léčení Alzheimerovy nemoci s menšími vedlejšími účinky než jaké bývají běžně spojeny s muskarinickými agonistiky jako je xanomelin.
Formulace s transdermálním působením podle tohoto vynálezu poskytuje konzistentní dávkování účinné složky, dosahuje dlouhodobě stabilní plazmovou koncentraci farmaceuticky účinné substance a povzbuzuje pacientovu ochotu spolupracovat.
Předmětný vynález vytváří formulaci na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, obsahující účinné množství xanomelinu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, 29 až 50 dílů hmotnostních vody, od 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a od 1 do 5 dílů hmotnostních Klucel HF.
Dále se předkládá formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, obsahující účinné množství xanomelinu a od asi 70 do 99,8 % akrylátového adhesiva. Je předložena rovněž náplast s transdermálním působením, u níž je xanomelin rovnoměrně rozptýlen v matrici.
Navíc je předložena formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením zahrnující účinné množství xanomelinu, od 85 do 97 dílů ethanolu a od 2 do 14,9 dílů Klucel HF.
A konečně je předložen způsob léčení Alzheimerovy nemoci zahrnující transdermální aplikaci xanomelinu za použití formulace ve formě náplasti.
Zde použitý xanomelin se týká volné báze, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu. Preferovaná je volná báze. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle předmětného vynálezu vykazuje překvapivé prospěšné vlastnosti. Xanomelinová tableta je spojena s nežádoucími parasympatomimetickými
účinky, když se aplikuje u lidí. Původci objevili, že kompozice pro náplasti s transdermálním působením může minimalizovat tyto účinky, přestože poskytuje trvalejší plazmovou hladinu farmaceuticky účinné substance.
Ačkoliv formulace pro náplasti s transdermálním působením zde nárokované jsou výhodné pro transdermální dodávání xanomelinu, mohou být použity i jiné formulace s transdermálním působením. Perkutánní nebo transdermální dodávání farmakologicky účinných substancí se v minulých letech značně usnadnilo především díky jejich nosičům, které umožňují lepší pronikání těchto substancí do povrchu těla, na které jsou aplikovány. Takové substance, které mohou být užitečné pro přípravu formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, zahrnují dimethylsulfoxid (US patent č. 3 551 554), různé 1-substituované azacykloalkan-2-ony, jako je azon (US patenty č. 4 562 075,
405 616, 4 326 893 a 3 989 816), estery cukrů v kombinaci se sulfoxidem nebo fosfinoxidem (US patenty č. 4 130 667,
130 643, 4 046 886, 3 952 099 a 3 896 238), nižší alkylamidy (US patent č. 3 472 931), určité alifatické sulfoxidy (US patent č. 3 903 256), směs obsahující glycerolmonooleát, ethanol a isopropylmyristat (US patent 4 335 115), binární směs l-dodecylazacykloheptan-2-onu a sloučeniny vybrané z diolu nebo sekundárního N-substituovaného azacykloalkyl-2-onu (US patent č. 4 557 934) a polyethylenglykolmonolaurátu (US patent č. 4 568 343), přičemž uvedený výčet není výčtem omezujícím. US patenty č. 3 551 554, 4 562 075, 4 405 616,
326 893, 3 989 816, 4 130 667, 4 130 643, 4 046 886,
952 099, 3 896 238, 3 472 931, 3 903 256, 4 335 115,
557 934 a 4 568 343 jsou zde tímto celé zahrnuty do literárních odkazů.
Předpokládá se, že formulace pro náplasti s transdermálním působením podle tohoto vynálezu najdou použití jak pro lidi, tak pro zvířata, to znamená, že budou mít jak lékařské tak veterinární použití pro zvýšení perkutánní absorpce farmaceuticky účinné substance. Výraz perkutánní se zde používá ve smyslu pronikání takových substancí kůží (běžně neporušenou).
Formulace s transdermálním působením podle předmětného vynálezu mohou být aplikovány za použití různých zařízení, která jsou v oboru popsána. Takovými zařízeními mohou
| například být zařízení popsaná v | US patentech č. | 3 598 122, |
| 3 598 123, 3 710 795, 3 731 683, | 3 742 951, 3 814 | 097, |
| 3 921 636, 3 972 995, 3 993 072, | 3 993 073, 3 996 | 934 , |
| 4 031 894, 4 060 084, 4 069 307, | 4 077 407, 4 201 | 211, |
| 4 230 105, 4 292 299 a 4 292 303 | , které jsou celé | tímto zde |
zahrnuty do literárních odkazů, přičemž tento výčet není omezující. Dávkové formy podle předmětného vynálezu mohou inkorporovat určité farmaceuticky přijatelné ingredience, které jsou v oboru běžně známé. Ty zahrnují gelovací přípravky, krémové a mastové základy a podobně, přičemž tento výčet není výčtem omezujícím.
Xanomelin by měl být přítomen v nárokovaných dávkovačích formách v účinném množství. Výraz účinné množství má představovat množství vypočítané tak, aby se dosáhla a udržovala taková hladina v krvi, která přinese požadovaný prospěšný či terapeutický účinek po celý požadovaný časový interval. Tato množství se budou měnit v závislosti na množství farmakologicky účinné substance požadované k dosažení žádoucího prospěšného nebo terapeutického účinku, na skutečnosti, zda je aplikována jedna náplast nebo více náplastí simultánně, na konkrétní formulaci náplasti, na « · «· «· <1 ·« · · • · · · · · · ·' · ·« · • · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ···«• · · 9 9 9 9 9
9999 9999 99 999 99 9-9 stáří a stavu léčeného pacienta a a podobých okolnostech.
K určení množství přítomného xanomelinu v elementární farmaceutické dávkovači formě pro všechny konkrétní situace lze použít běžných dávkovačích titračních metod, které odborník v oboru ovládá.
Farmakologicky účinný xanomelin se aplikuje známými metodami, jako je umístění náplasti obsahující uvedenou substanci a formulaci s transdermálním působením na povrch těla a udržování tohoto zdroje na povrchu těla v substanci a kompozici ve stavu, kdy dochází k vysílání substance a kompozice do povrchu těla.
Jedna z formulací na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením používá ethanol, vodu, azon a popřípadě propylenglykol ke zvýšení pronikání farmakologicky účinného xanomelinu. Jak je uvedeno výše, je známé, že azon je užitečný ke zvýšení transdermálního pronikání. Azon je chemickým složením l-dodecylazacykloheptan-2-on. Azon lze připravit způsobem popsaným v US patentu č. 4 316 893, který je tímto zahrnut mezi literární odkazy.
Formulaci nárokovaných složení lze získat běžnými metodami, jako je vzájemné jednoduché promíchání všech složek. Odborník ocení, že kompozice obsahující dioly jiné než propylenglykol a alkoholy odlišné od ethanolu (to jest 2-propanol) mohou najít použití ve formulacích na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením. V rozsahu, v němž tato formulace vykazuje vlastnosti předmětných kompozic, se má za to, že tyto formulace spadají do rozshu předmětného vynálezu.
Předmětný vynález předkládá formulaci na bázi φ φ o ♦· φ φ φ * φ φ φ · » φ • · » φ · φ φ · · φφφφ···· φφ φ φ» φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφ • β φ · φ φ .-φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením obsahující účinné množství xanomelinu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, do 29 do 50 dílů hmotnostních vody, od 0 to 30 hmotnostních dílů propylenglykolu a od 1 do 5 dílů hmotnostních Klucel HF. Výhodná rozmezí pro formulace zahrnují od 2 do 4 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 55 dílů hmotnostních ethanolu, od 0 do 20 hmotnostních dílů propylenglykolu, od 35 do 45 dílů vody a od 2,5 do 3,5 dílů hmotnostních Klucel HF. Jedno výhodné provedení je s vynecháním propylenglykolu z formulace.
Předkládá se formulace pro náplasti s transdermálním působením, kde účinné množství xanomelinu je rovnoměrně rozptýlené v matrici. Jednou takovou výhodnou matricí je adhesivo citlivé na tlak (samolepicí adhesivo).
Dále se předkládá formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením obsahující účinné množství xanomelinu a od asi 50 do 99,9 % hmotnostních akrylového adhesiva. Výhodné rozmezí akrylového adhesiva je od asi 65 do asi 99,8 % hmotnostních akrylového adhesiva. Další výhodné rozmezí akrylového adhesiva je od asi 70 do asi 98 % hmotnostních akrylového adhesiva. Jiné výhodné rozmezí pro akrylátové adhesivo je od asi 80 do 98 dílů hmotnostních. Akrylátové adhesivo je komerčně dostupné a lze je koupit například od the National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807, USA, katalogové číslo 80-1054. Akrylátové adhesivo běžně obsahuje 48 % pevných látek v 33 % ethylacetátu/28 % heptanu/34 % isopropanolu/5 % toluenu, přičemž všechna uvedená % jsou měněna hmotnostně.
Ještě dalším předmětem je formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením obsahující účinné »» 9 9 9 9 > 9 9 9 9
9 9 9 9· 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ····..·
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 999 99 9 · množství xanomelinu, od 85 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od 2 do 14,9 dílů hmotnostních Klucel HF. Klucel HF je komerčně dostupný gelovací přípravek. Například lze Klucel HF koupit od firmy Aqualon. Odborník v oboru může vybrat jiné vhodné gelovací přípravky. Výhodná rozmezí pro formulaci jsou 92 až 96 hmotnostních dílů ethanolu a 2,5 až 3,5 dílů Klucel HF nebo jiného vhodného gelovacího přípravku. Ještě další výhodné rozmezí pro takové formulace je od asi 93 do asi 95 hmotnostních dílů ethanolu a od asi 3 do asi 3,5 dílů gelovacího přípravku.
Sloučenina xanomelin může být připravena, jak je popsáno v US patentu č. 5 043 345, Sauberg. a kol., který je celý tímto zahrnut mezi literární odkazy. Jak je popsáno v US patentu č. 5 043 345, xanomelin může být užitečný pro léčení Alzheimerovy nemoci, vážných bolestivých stavů, glaukomu a pro stimulaci poznávací funkce předního mozku a hippokampu.
Formulace na bázi xanomelinu ve formě tablet byla podána pacientům s mírnou a středně vážnou Alzheimerovou nemocí. Při podávání skupině subjektů byly tyto tablety xanomelinu spojeny s nežádoucími parasympatomimetickými účinky. Nyní nárokované formulace na bázi xanolinu s transdermálním působením mohou překvapivě minimalizovat nebo eliminovat takové účinky při udržování konzistentní požadované plazmové koncentrace farmaceuticky účinné substance.
Tento vynález vytváří způsob působení na stavy spojené s modulací muskarinového receptoru s minimálními nebo žádnými parasympatomimetickými účinky zahrnující aplikaci xanomelinu transdermálně. Příklady takových stavů spojených s modulací muskarinového receptoru zahrnují sníženou poznávací
| • 9 | 9 9 | 9 ·♦ | a a | * | |
| » · | 9 9 | 9 | • · | a · | |
| 9 | 9 9 9 | 9 | • ··· | • | 1» |
| 9 | 9 9 | 9 | • | • | • |
| 9 99 99 | 9 » | 9 99 | 9 | a· |
schopnost, Alzheimerovu nemoc a vážné bolestivé stavy, přičemž tento výčet není nijak limitující. Výhodné formulace pro náplasti s transdermálním působením zahrnují, aniž by šlo o výčet omezující, účinné množství xanomelinu, azon, ethanol, vodu, popřípadě propylenglykol a Klucel HF, účinné množství xanomelinu rovnoměrně rozptýleného v matrici, účinné množství xanomelinu a akrylové adhezivo, a účinné množství xanomelinu, ethanol a Klucel FH, zde popsané.
Jak je zde uvedeno, plazmové hladiny byly určeny za použití chromatografických metod odborníkům v oboru dobře známých. Odborník může stanovit vhodné podmínky pro chromatograf ické analýzy, avšak jeden soubor navrhovaných podmínek zahrnuje následující:
Kapilární kolona 30 cm x 0,25 um (například J &
W Scientific), průtok vodíku 3,2 ml/min, průtok helia 14,3 ml/min a průtok vzduchu 115,0 ml/min. Teplotní gradient kolony je navržen na 90 až 270 °C, detektor je nastaven na 250 °C a injektor je nastaven na 250 °C. Navrhovaný typ detekce je dusík-fosfor. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že i jiné podmínky budou stejně tak účinné, avšak tyto podmínky jsou uvedeny jako návod napomáhající odborníkům ve výběru nejvhodnějších parametrů pro stávající podmínky.
Dalšími přísadami zlepšujícími účinek mohou být alkoholy jako 1,2-propandiol, 1,3-butylenglykol, 1-hexadekanol, alifatické 2-hydroxyalkoholy, 2-oktyldodekanol, 2-propanol, benzylalkohol, cetylstearylalkohol, diethylenglykol, dipropylenglykol, dodekanol, ethanol, glycerol, hexandiol, oktanol, oleylalkohol, panthenol, fenylethanol, polyethylenglykoly nebo polypropylenglykoly, nebo mastné kyseliny jako kyselina kaprinová, kyselina linolová, kyselina ·
99 9 9
9 9 99 « • · 9 9 9 « 9 <···...·
9 9 9
9 9 9 · 99 laurová, kyselina myristová, kyselina n-valerová, kyselina pelargonová, a také jiné fyziologicky přijatelné kyseliny o nízké molekulové hmotnosti jako například kyselina 3-fenylpropionová, kyselina octová, kyselina adipová, kyselina benzoová, kyselina salicylová nebo jejich soli kompatibilní s kůží.
Podobně lze s výhodou použít sulfáty a sulfonáty mastných kyselin, jako cetylstearylsulfát sodný a laurylsulfát sodný. Do kompozice lze přidat estery obecného vzorce [CH3(CH2)mCOO]nR, kde m je celé číslo od 8 do 16, výhodně od 8 do 12, n je 1 nebo 2, výhodně 1, a R je nižší alkyl (skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), ale také sloučeniny jako 1,3-diacetin, triglycerid kyseliny kaprinové/kaprylové, diisopropyladipát, ethyloleát, ethylenglykol(di)stearát, ethylenglykolmonostearát, glycerolhydroxystearát, glycerolmonostearát, hydrogenovaný ricinový olej, estery kyseliny olejové, triacetin, také ester kyseliny ftalové jako diethylftalát nebo di-(2-ethylhexyl)ftalát.
Jinými sloučeninami příznivě působícími na prostup lékové substance kůží jsou sulfoxidy, například dimethylsulfoxid nebo dodecylmethylsulfoxid, amidy jako diethyl-m-toluamid, dimethylformamid, diethanolamid mastné kyseliny, Ν,Ν-dimethylacetamid, aminy jako diethanolamin nebo triethanolamin, deriváty ethylenglykolu jako ethoxylovaný ricinový olej, oleylalkohol/PEG-5-ether, ethery glycerolu s polyethylenglykolem, diethylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonoethylether, terpeny a terpenoidy jako menthol, thymol, cineol, isobornylacetát, limonen a konečně další sloučeniny nepatřící do konkrétně definovaných chemických skupin, ale jejichž použití pro tento účel je odborníkům v oboru známé, například dimethikon, skvalen,
| 9 9 · · | 9 .4 | 9 | 99 | 4 4 | ||
| • · | 9 | 9 | • | 9 | 9 | • 9 |
| • · · | 9 | 9 | 9 | 4 99 | 9 | 9 -Λ |
| • 9 9 9 9 9 ·»·· | 4 9 4 | 9 | 9 9 9* | • 4 | 4 | 9 9 9 9 |
dimethylisosorbid, lecithin, glykofurol, močovina a N-methylpyrrolidon.
Akrylové kopolymery
Akrylovými kopolymery se konkrétněji rozumí kopolymery připravené z esterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové s alkoholy obsahujícími 1 až 18 atomů uhlíku, dimethylaminoethanolem nebo jinými vhodnými alkoholickými složkami, vinylacetátem, vinylpyrrolidonem, styrenem, butadienem, akrylonitrilem nebo jinými vhodnými sloučeninami s vinylovou skupinou.
Dále zařazené příklady jsou uvedeny k bližší ilustraci nárokovaného vynálezu. Příklady jsou uvedeny jen pro ilustraci a žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Formulace s transdermálním působením obsahující volnou bázi
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 0,5 g byl rozpuštěn v 9,25 g ethanolu (stupňovitost lihu 200 proof, přičemž 1 proof odpovídá přibližně 0,5 %). Vzorek azonu o hmotnosti 0,75 g a alikvotních 5,0 g propylenglykólu bylo za míchání přidáno do ethanolové směsi. Do směsi byl přidán vzorek vody o hmotnosti 10 g. Vzniklou směsí byla kalná suspenze. Nakonec bylo do směsi přidáno 0,75 g Klucelu a směs byla míchána tak dlouho, dokud nebyl Klucel dispergovaný.
Směs byla ponechána ustát po dobu 24 hodin. 2,0 g vzorku formulace, připravené jak zde popsáno, bylo injekční • ·
44 44 •4 4 44 «
4 4 44
4 ····,.·
4 4 4 •44 44 44
- 11 stříkačkou nadávkováno do transdermálního adhezivního systému v provedení jako zásobník.
Čas hodiny po aplikaci
Koncentrace u psa ng/ml plazmy
3 průměr ± SEM*
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 |
| 3 | 19 | 11 | 10 | 10,7 ± 6,0 |
| 6 | 27 | 16 | 16 | 19,7 ± 4,5 |
| 9 | 26 | 17 | 15 | 19,3 ± 4,2 |
| 12 | 16 | 13 | 14 | 14,3 ± 1,1 |
| 15 | 12 | 10 | 12 | 11,3 ± 0,8 |
| 24 | 7 | 8 | 10 | 8,3 ± 1,1 |
| 28 | 6 | 8 | 9 | 7,7 ± 1,1 |
| 32 | 4 | 7 | 8 | 6,3 ± 1,5 |
| 48 | 3 | 6 | 8 | 5,7 ± 1,8 |
| 54 | 0 | 4 | 5 | 3,0 ± 1,8 |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 |
SEM v celém tomto spisu označuje směrodatnou odchylku
Příklad 2
Formulace s transdermálním působením bez polyethylenglykolu
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 0,5 g byl rozpuštěn v 13,0 g ethanolu (200 proof). Vzorek azonu o hmotnosti 0,75 g byl za míchání přidán do ethanolové směsi Do směsi byl přidán vzorek vody o hmotnosti 11,25 g. Vzniklou směsí byl čirý roztok. Nakonec bylo do směsi přidáno 0,75 g Klucelu a směs byla míchána tak dlouho, dokud nebyl Klucel dispergovaný. Směs byla ponechána ustát po dobu 24 hodin. Vzorek formulace o hmotnosti 2,0 g připravené jak zde bylo • · 9 9 9 9 9.
9 9 9 99
9 9 999 9 -,9
9 9 9 9 9
999 99 99
- 12 popsáno bylo injekční stříkačkou nadávkováno do transdermálního adhezivního systému v provedení jako zásobník.
Čas hodiny po aplikaci
Koncentrace u psa ng/ml plasmy
| 1 | 2 | 3 | průměr : | ± SEM | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 | |
| 3 | 19 | 12 | 4 | 11,7 ± | 5,3 |
| 6 | 24 | 17 | 6 | 15,7 ± | 6,4 |
| 9 | 18 | 11 | 4 | 11,0 ± | 4,9 |
| 12 | 12 | 9 | 5 | 8,7 ± | 2,5 |
| 15 | 9 | 8 | 3 | 6,7 ± | 2,3 |
| 24 | 6 | 5 | 3 | 4,7 ± | 1,1 |
| 28 | 9 | 4 | 0 | 4,3 ± | 3,2 |
| 32 | 7 | 3 | 0 | 3,3 ± | 2,5 |
| 48 | 3 | 0 | 3 | 2,0 ± | 1,2 |
| 54 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 | |
| 72 | 0 | 0 | 0 | 0 ± 0 |
| Čas hodiny po aplikaci | Koncentrace u psa | |||||
| 1 | ng/ml 2 | plasmy | ||||
| 3 | průměr | + | SEM | |||
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | + | 0 |
| 3 | 50 | 59 | 65 | 58 | + | 5,3 |
| 6 | 44 | 50 | 59 | 51 | + | 5,3 |
| 8 | 39 | 45 | 45 | 43 | + | 2,5 |
| 12 | 25 | 42 | 41 | 36 | + | 6,7 |
| 15 | 25 | 34 | 37 | 22 | + | 11,8 |
| 24 | 14 | 13 | 16 | 14, | 3 | ± 1,1 |
| 28 | 12 | 8 | 8 | 9, | 3 | ± 1,6 |
| 32 | 9 | 7 | 7 | 7, | 7 | ± 0,8 |
·· ·· A A
A A * A »
AA A
A ...MA
A A
- 13 Čas hodiny po aplikaci
Koncentrace u psa ng/ml plasmy
123 průměr ± SEM
4,7 ± 0,4 2 ± 0 0 ± 0
Náplasti byly aplikovány na vyholenou hruď každé opice makak rhesus.
Příklad 3
Xanomelin s transdermálním působením v gelu
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 1,0 g byl roz- puštěn v 47,5 g ethanolu (200 proof). Potom byl vzorek Klucel gelovacího přípravky la o hmotnosti 1,5 g přidán do roztoku a směs byla míchána tak dlouho, dokud gelovací přípravky lo nebylo dispergované. Gel byl ponechán ustát po dobu 24 hodin. Vzorek formulace takto připravené o hmotnosti 2,0 g byl injekční stříkačkou nadávkován do transdermálního adhezivního systému v provedení jako zásobník.
Náplasti připravené tímto způsobem byly aplikovány krysám. Krysy byly zabity po dvojicích v různých časových intervalech od aplikace a pak jim byl výjmut mozek a zmražen. Byla určována vazba antagonistického ligandu Ml, 3H-pirenzepinu, s muskarinovými receptory v mozku. Oslabená vazba indikuje přítomnost léku nebo účinného metabolitu v mozku. Účinek léku po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procenta kontrolovaných ex vivo pirenzepinových vazeb po 6 hodinách
| • · · ♦ | «« · | ·· | • 4 | ||
| • · | • | • | • | 4 · | • · |
| * · ♦ | • | • | ♦ ·· · | • ...J | |
| • · | • | • | • | • | • 4 |
| • » · · · · · · | ·* | • · · | • · | • 4 |
byla 33 %, po 12 hodinách 15, po 24 hodinách 26 % a po 48 hodinách 53 %. Průměrná plazmová koncentrace při použití této formulace ve formě náplasti byla následující:
Čas Průměrná plazmová koncentrace (ng/ml) ± SEM
| 6 | 109,8 | + | 35,53 |
| 12 | 152,4 | + | 30,18 |
| 24 | 115,9 | + | 43,02 |
| 48 | 28,07 | + | 5,995 |
Příklad 4
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Vzorek xanomelinové volné báze o hmotnosti 600 mg byl rozpuštěn v 41,6 g samolepícího akrylového adhesiva (katalogové číslo 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807, USA). Směs byla míchána po dobu 2 hodin v tříválcovém mlýně. Směs byla rozprostřena po délce uvolňovací podložky o tloušťce 0,076 mm (3 mil) za použití a nožového povlékacího zařízení majícího štěrbinu 0,508 mm (20 mil). 0,508 mm mezera poskytuje účinné povlečení uvolňovací podložky vrstvou formulace o tloušťce 0,508 mm. Vzorek byl potom sušen vzduchem po dobu 24 hodin. Vzorek byl potom laminován na polyesterovou podložku.
Náplasti připravené tímto způsobem byly aplikovány krysám. Krysy byly zabity po dvojicích v různých časových intervalech od aplikace a pak jim byl výjmut mozek a zmražen. Byla určována vazba antagonistického ligandu Ml, 3H-pirenzepinu, s muskarinovými receptory v mozku. Oslabená vazba indikuje přítomnost léku nebo účinného metabolitu v mozku.
Účinek léku po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procenta kontrolovaných ex vivo pirenzepinových vazeb po 6 hodinách byla 101 %, po 12 hodinách 89 %, po 24 hodinách 75 % a po 48 hodinách 105 %.
Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením v akrylovém adhesivu byla připravena v podstatě jak uvedeno výše s tím rozdílem, že formulace ve formě náplasti obsahovala 10,8 g xanomelinu na m2 (18 % hmotnostních) a 60 g akrylového adhesiva na m2 (82 % hmotnostních). Jednotlivě byly připraveny náplasti o ploše 25 cm2 tak, aby obsahovaly 27,2 mg xanomelinové volné báze na náplast. Náplasti byly aplikovány na vyholené břicho krys a vyholenou hruď opic. Náplasti byly odstraněny za 24 hodin.
Průměrná plazmová koncentrace u krysy Čas (ng/ml) ± SEM N
| 1,00 | 4,635 | + | 1,750 | 3 |
| 2.00 | 7,198 | + | 0,986 | 3 |
| 4.00 | 11,211 | + | 0,883 | 3 |
| 6.00 | 10,398 | + | 1,251 | 3 |
| 8.00 | 8,261 | + | 1,193 | 3 |
| 10.00 | 9,576 | + | 0,000 | 1 |
| 15.00 | 12,284 | + | 3,107 | 3 |
| 18.00 | 9,435 | + | 1,540 | 3 |
| 24.00 | 10,870 | + | 0,319 | 3 |
| 30.00 | 0,522 | + | 0,268 | 3 |
Dvě takové adhezivní náplasti byly aplikovány na vyholenou hruď každé opice. Náplasti byly odstraněny za 24 hodin.
♦ · * * ·····♦·· ·· · ·· »· • · »· 9 9 9 9
9 9 9 9 99 · · 9 ····...,* * « · « · » • 4 999 9 9 9 9
- 16 Průměrná plazmová koncentrace u opice
| Čas | (ng/ml) | + | SEM | N |
| 1.50 | 25,750 | + | 2,160 | 3 |
| 3.00 | 35,467 | + | 1,840 | 3 |
| 6.00 | 31,070 | ± | 2,352 | 3 |
| 9.00 | 31,300 | + | 1,578 | 3 |
| 12.00 | 30,230 | + | 3,413 | 3 |
| 24.00 | 27,037 | + | 1,868 | 3 |
| 28.00 | 8,917 | + | 3,301 | 3 |
| 32.00 | 4,867 | + | 2,622 | 3 |
| 48.00 | 1,080 | + | 0,571 | 3 |
Jedna taková adhezivní náplast byla aplikována na vyholenou hruď každé opice. Náplasti byly odstraněny za 24 hodin.
Průměrná plazmová koncentrace u opice Čas (ng/ml) ± SEM N
| 1.50 | 6,940 | + | 0,205 | 3 |
| 3.00 | 9,897 | + | 1,642 | 3 |
| 6.00 | 9,757 | + | 0,802 | 3 |
| 9.00 | 9,433 | + | 1,140 | 3 |
| 12.00 | 9,760 | + | 1,160 | 3 |
| 24.00 | 9,330 | + | 0,589 | 3 |
| 28.00 | 1,793 | + | 0,101 | 3 |
| 32.00 | 0,800 | + | 0,055 | 3 |
| 48.00 | 0,123 | + | 0,072 | 3 |
φφ φφ ♦ φ φ · • φφφ « φ φ φ - „ · φ φ · φφ φφ
Příklad 5
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Xanomelinová volná báze o hmotnosti 9,0 g se rozpustila v 91 g roztoku akrylového adhesiva (obsah pevných látek 50,0 %, katalogové číslo 901-1052, National Starch &
Chemical, Zutphen, Nizozemsko). Směs se míchala po dobu 30 minut a poté byla rozprostřena na uvolňovací podložku ze silikonizovaného polyethylentereftalátu o tloušůce 0,1016 mm (4 mil), tak aby vznikla vrstva 60 g/m2 (vztaženo na vysušenou hmotu). Mokrá vrstva se sušila po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom 10 minut při teplotě 50 °C. Vzorek byl nalaminován na rubovou stranu vrstvy polyethylentereftalátu o tlouštce 0,0254 mm (1 mil).
Vzorky o přibližně 5 cm2 se perforovaly pro zkoumání pronikání kůží in vitro na kůži celé tlouštky vepřového ucha (difuzní komora typu Franz, při teplotě 37 °C, fosfátový pufr pH 4,4 jako kapalný receptor). Po 24 hodinách bylo průměrné (n=3) celkové proniknuté množství xanomelinu rovné 46 ug.
Příklad 6
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Xanomelinová volná báze o hmotnosti 14,3 g se rozpustila v 85,7 g roztoku akrylového adhesiva (obsah pevných látek 50,0 %, katalogové číslo 901-1052, National Starch & Chemical, Zutphen, Nizozemsko).
Směs se míchala po dobu 30 minut a rozprostřela na uvolňovací podložkou ze silikonizovaného polyethylentere···..·% .. .
.»· .*. · : ·: ·*·..··„
- lň *··♦.:♦. ·,/ ; ·
-to - ·« ... ·, ·· ·· ftalátu o tloušťce 0,1016 mm (4 mil), tak aby vznikla vrstva 60 g/m2 (vztaženo na vysušenou hmotu). Mokrá vrstva se sušila po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom 10 minut při teplotě 50 °C. Vzorek byl nalaminován na rubovou stranu vrstvy polyethylentereftalátu o tloušťce 0,0254 mm (1 mil).
Vzorky o ploše přibližně 5 cm2 se perforovaly pro zkoumání pronikání kůží in vitro na kůži celé tloušťky vepřového ucha (difuzní komora typu Franz, při teplotě 37 °C, fosfátový pufr pH 4,4 jako kapalný receptor). Po 24 hodinách bylo průměrné (n=3) celkové proniknuté množství xanomelinu rovné 102 gg.
Příklad 7
Formulace s transdermálním působením v akrylovém adhesivu
Xanomelinová volná báze o hmotnosti 18,0 g se rozpustila v 82 g roztoku akrylového adhesiva (obsah pevných látek 50,0 %, katalogové číslo 901-1052, National Starch &
Chemical, Zutphen, Nizozemsko).
Směs se míchala po dobu 30 minut a rozprostřela na uvolňovací podložkou ze silikonizovaného polyethylentereftalátu o tloušťce 0,1016 mm (4 mil), tak aby vznikla vrstva 60 g/m2 (vztaženo na vysušenou hmotu). Mokrá vrstva se sušila po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom 10 minut při teplotě 50 °C. Vzorek byl nalaminován na rubovou stranu vrstvy polymethakrylového kopolymeru o tloušťce 0,0254 mm (1 mil) .
Zkušební vzorky o ploše přibližně 5 cm2 se perforovaly pro zkoumání pronikání kůží in vitro na kůži celé tloušťky • · ········ ·· · ·* ·· • » ·· 9 9 9 9
9 9 9 9 99
9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 ' '9
999 99 99
- 19 vepřového ucha (difuzní komora typu Franz, při teplotě 37 °C, fosfátový pufr pH 5,5 jako kapalný receptor). Po 24 hodinách bylo průměrné (n=2) celkové proniknuté množství xanomelinu rovné 332 μ9.
Příklady 5 až 7 ilustrují závislost rychlosti pronikání xanomelinu na koncentraci léku.
Podle Fickova zákona by se očekával lineární nárůst v rychlosti difúze (a pronikání) s rostoucí koncentrací léku. Avšak následující výsledky vycházející z příkladů ukazují neočekávaný vzrůst.
Koncentrace xanomelinu v suché Proniknuté množství adhezivní matrici (% hmot./hmot.) po 24 h (pg/cm2)
| 18 | 46 | (příklad | 5) |
| 28,5 | 102 | (příklad | 6) |
| 36 | 332 | (příklad | 7) |
Hodnoty byly získány z čistého roztoku léku v adhesivu. Naneštěstí saturační limit kolem 23 až 28 % hmotnostních v tomto polymeru limituje využití této neočekávané výhody vysoce obohacených xanomelinových přípravků. Z těchto neočekávaných výsledků vyplývá, že optimální formulace musí pro nej lepší působení obsahovat mírně podnasycené, nasycené nebo dokonce přesycené množství xanomelinu.
Claims (20)
1. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu, od asi 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od asi 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, od asi 29 do 50 dílů hmotnostních vody, od asi 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a od asi 1 do 5 dílů hmotnostních gelovacího přípravku.
2. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že formulace obsahuje 0 dílů hmotnostních propylenglykolu.
3. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že gelovacím přípravkem je Klucel HF.
4. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu a od asi 88 do 99,8 % akrylátového adhesiva.
5. Xanomelinová náplast s transdermálním působením podle nároku 4,vyznačující se tím, že formulace obsahuje od asi 80 do 98 % akrylového adhesiva.
6. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu, od asi 80 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od asi 2 do 20 dílů
9 · • 999 9999
9 9 9 9 9 9
99 «
- 21 gelovacího přípravku.
7. Xanomelinová náplast s transdermálním působením podle nároku 6,vyznačující se tím, že hmotnost ethanolu je od asi 85 do 97 dílů a gelovacího přípravku je asi 2 až 15 dílů gelovacího přípravku.
8. Formulace na bázi xanomelinu pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že gelovacím přípravkem je Klucel HF.
9. Použití xanomelinu k transdermálnímu působení formulace ve formě náplasti podle některého z nároků 1 až 8, pro léčení stavů spojených s modulací muskarinového receptoru.
10. Formulace podle nároku 9,vyznačuj ící se t í m, že tímto stavem je snížená poznávací schopnost.
11. Formulace podle nároku 9,vyznačuj ící se t í m, že tímto stavem je Alzheimerova nemoc.
12. Formulace pro náplasti s transdermálním působením, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství xanomelinu.
13. Formulace ve formě náplasti podle nároku 12, vyznačující se tím, že xanomelin je rovnoměrně rozptýlen v matrici.
14. Formulace ve formě náplasti podle nároku 12 nebo 13,vyznačující se tím, že matrice obsahuje • · · · · ···· ···· ·· ···
- 22 adhesivo citlivé na tlak.
15. Formulace ve formě náplasti podle nároků 12 až 14,vyznačující se tím, že adhesivo citlivé na tlak obsahuje akrylové adhesivo.
16. Formulace ve formě náplasti podle nároků 12 až 14,vyznačující se tím, že matrice obsahuje adhesivo citlivé na tlak, vybrané ze souboru sestávajícího z polymerů a kopolymerů alkylesterů kyseliny akrylové a methakrylové, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 18 atomů uhlíku, ethylenových kopolymerů vinylacetátu s ethylenem nebo s jakýmkoliv z výše zmíněných esterů kyseliny akrylové a methakrylové, polyvinylpyrrolidonu a kopolymerů vinylpyrrolidonu, vinylacetátu nebo s jakýmkoliv z výše zmíněných esterů kyseliny akrylové a methakrylové.
17. Formulace pro náplasti s transdermálním působením podle nároků 12 až 16,vyznačující se tím, že dále obsahuje přísadu zlepšující pronikání.
18. Formulace pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 17, vyznačující se tím, že přísada zlepšující pronikání je přítomna v množství od 0,1 do 10 dílů hmotnostních, vztaženo na celkové množství matrice, xanomelinu a jiných složek matrice, kromě přísady zlepšující pronikání.
19. Formulace pro náplasti s transdermálním působením podle nároku 17 nebo 18,vyznačující se tím, že přísadou zlepšující pronikání je azon.
20. Formulace pro náplasti s transdermálním působením • · · · · ········ ·· >··
- 23 podle nároků 12 až 19,vyznačující se tím, že xanomelin je přítomnen v množství od 0,1 do 35 %, vztaženo na celkovou hmotnost matrice.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38047895A | 1995-01-30 | 1995-01-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ240297A3 true CZ240297A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=23501315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972402A CZ240297A3 (cs) | 1995-01-30 | 1996-01-16 | Transdermální přípravek |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5980933A (cs) |
| EP (1) | EP0723781A3 (cs) |
| JP (1) | JPH10513181A (cs) |
| KR (1) | KR19980701730A (cs) |
| AR (1) | AR001790A1 (cs) |
| AU (1) | AU709379B2 (cs) |
| BR (1) | BR9600216A (cs) |
| CA (1) | CA2210711A1 (cs) |
| CO (1) | CO4700420A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ240297A3 (cs) |
| EA (1) | EA001083B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9800832A3 (cs) |
| IL (1) | IL116895A (cs) |
| NO (1) | NO973471L (cs) |
| NZ (1) | NZ301197A (cs) |
| PE (1) | PE17397A1 (cs) |
| PL (1) | PL321686A1 (cs) |
| RO (1) | RO117146B1 (cs) |
| TR (1) | TR199700711T1 (cs) |
| TW (1) | TW304167B (cs) |
| WO (1) | WO1996023463A1 (cs) |
| YU (1) | YU5196A (cs) |
| ZA (1) | ZA96530B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0821956A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-04 | Eli Lilly And Company | Method for treating disruptive behavior disorders |
| US6117890A (en) * | 1996-08-01 | 2000-09-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating bipolar disorder |
| US6090829A (en) * | 1996-08-01 | 2000-07-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating excessive aggression |
| EP0821954A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-04 | Eli Lilly And Company | Method for treating mental retardation |
| US6043258A (en) * | 1996-08-01 | 2000-03-28 | Eli Lilly And Company | Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline |
| US6034108A (en) * | 1997-07-28 | 2000-03-07 | Eli Lilly And Company | Method for treating mental retardation |
| US6193993B1 (en) * | 1998-03-03 | 2001-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Suppository containing an antidementia medicament |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| JP5106715B2 (ja) * | 1999-09-24 | 2012-12-26 | アルロン・ジャパン株式会社 | Ｌ−アスコルビン酸、ｌ−アスコルビン酸誘導体の皮膚真皮層への放出方法に使用するための組成物 |
| JP3962684B2 (ja) * | 2000-11-06 | 2007-08-22 | サムヤン コーポレイション | 改善された水分吸収能および接着性を有する経皮投与剤 |
| EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| DE102005050431A1 (de) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe |
| US20070259859A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-08 | De Bruin Natasja M W J | Muscarinic agonists to treat impulse control disorders |
| DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
| WO2012094360A2 (en) | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Gordon Chiu | Biotherapeutics for the treatment of infectious diseases |
| EP3265067A4 (en) | 2015-03-06 | 2018-09-12 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin-xanomeline transdermal therapeutic system combinations |
| CA2996717A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
| MY102980A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-31 | Pfizer | Transdermal flux enhancing compositions |
| ATE76584T1 (de) * | 1987-08-28 | 1992-06-15 | Lilly Co Eli | Die permeation verbessernde zusammensetzung. |
| IT1233860B (it) * | 1988-02-08 | 1992-04-21 | Isf Spa | Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa |
| DE3843239C1 (cs) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| IE82916B1 (en) * | 1990-11-02 | 2003-06-11 | Elan Corp Plc | Formulations and their use in the treatment of neurological diseases |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5238933A (en) * | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
-
1995
- 1995-02-17 TW TW084101515A patent/TW304167B/zh active
-
1996
- 1996-01-16 PL PL96321686A patent/PL321686A1/xx unknown
- 1996-01-16 NZ NZ301197A patent/NZ301197A/en unknown
- 1996-01-16 CZ CZ972402A patent/CZ240297A3/cs unknown
- 1996-01-16 HU HU9800832A patent/HUP9800832A3/hu unknown
- 1996-01-16 WO PCT/US1996/000504 patent/WO1996023463A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 AU AU46565/96A patent/AU709379B2/en not_active Ceased
- 1996-01-16 EA EA199700151A patent/EA001083B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 TR TR97/00711T patent/TR199700711T1/xx unknown
- 1996-01-16 KR KR1019970705126A patent/KR19980701730A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 JP JP8523556A patent/JPH10513181A/ja active Pending
- 1996-01-16 RO RO97-01416A patent/RO117146B1/ro unknown
- 1996-01-16 CA CA002210711A patent/CA2210711A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-22 ZA ZA96530A patent/ZA96530B/xx unknown
- 1996-01-25 CO CO96003054A patent/CO4700420A1/es unknown
- 1996-01-25 BR BR9600216A patent/BR9600216A/pt active Search and Examination
- 1996-01-25 IL IL11689596A patent/IL116895A/xx active IP Right Grant
- 1996-01-25 EP EP96300535A patent/EP0723781A3/en not_active Withdrawn
- 1996-01-26 AR AR33519696A patent/AR001790A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 YU YU5196A patent/YU5196A/sh unknown
- 1996-02-02 PE PE1996000080A patent/PE17397A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-28 NO NO973471A patent/NO973471L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-09-29 US US08/942,141 patent/US5980933A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5980933A (en) | 1999-11-09 |
| EA001083B1 (ru) | 2000-10-30 |
| IL116895A0 (en) | 1996-05-14 |
| KR19980701730A (ko) | 1998-06-25 |
| HUP9800832A2 (hu) | 1999-01-28 |
| RO117146B1 (ro) | 2001-11-30 |
| EP0723781A3 (en) | 1996-08-07 |
| AU709379B2 (en) | 1999-08-26 |
| AR001790A1 (es) | 1997-12-10 |
| EA199700151A1 (ru) | 1997-12-30 |
| CO4700420A1 (es) | 1998-12-29 |
| JPH10513181A (ja) | 1998-12-15 |
| IL116895A (en) | 2000-08-31 |
| PE17397A1 (es) | 1997-05-21 |
| WO1996023463A1 (en) | 1996-08-08 |
| NZ301197A (en) | 1999-09-29 |
| PL321686A1 (en) | 1997-12-22 |
| NO973471L (no) | 1997-09-19 |
| NO973471D0 (no) | 1997-07-28 |
| BR9600216A (pt) | 1998-01-06 |
| YU5196A (sh) | 1998-08-14 |
| AU4656596A (en) | 1996-08-21 |
| ZA96530B (en) | 1997-07-23 |
| TW304167B (cs) | 1997-05-01 |
| EP0723781A2 (en) | 1996-07-31 |
| HUP9800832A3 (en) | 2000-07-28 |
| TR199700711T1 (xx) | 1998-01-21 |
| CA2210711A1 (en) | 1996-08-08 |
| MX9705723A (es) | 1997-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2135925C (en) | Use of glycerin in moderating transdermal drug delivery | |
| CZ240297A3 (cs) | Transdermální přípravek | |
| KR19990028787A (ko) | 펜타닐 함유 경피 투여 테이프 제제 | |
| EP1150675B1 (en) | A transdermal composition of an antivomiting agent and a preparation containing the same | |
| CA2101496A1 (en) | Base for transdermal administration | |
| US5858393A (en) | Transdermal formulation | |
| JP4624978B2 (ja) | 血小板血症治療用製剤および治療方法 | |
| US5605701A (en) | Transdermal formulation | |
| KR101168449B1 (ko) | 침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계 | |
| JPH10231248A (ja) | ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤 | |
| HU205722B (en) | Method for producing self-adhesive device serving for percutaneous feeding agent | |
| US9254325B2 (en) | Percutaneously absorbed preparation | |
| US5869088A (en) | Transdermal administration preparation of a 9-aminocyclopenta (b) quinoline | |
| US5248674A (en) | Percutaneous administration of 3'-azide'-deoxythymidine | |
| EP1787648A1 (en) | Medicinal composition for percutaneous perospirone administration | |
| KR100390870B1 (ko) | 경피투여용 항구토제 조성물 및 이를 포함하는 제제 | |
| JPH06321771A (ja) | 経皮投与用基剤 | |
| MXPA97005723A (en) | Transderm formulation | |
| JP2003160489A (ja) | オンダンセトロン経皮吸収用医薬組成物 | |
| MXPA97006143A (en) | Transderm formulation | |
| KR20190065184A (ko) | 프라미펙솔 경피 전달 시스템 및 그 사용 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |