CZ224797A3 - Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ224797A3
CZ224797A3 CZ972247A CZ224797A CZ224797A3 CZ 224797 A3 CZ224797 A3 CZ 224797A3 CZ 972247 A CZ972247 A CZ 972247A CZ 224797 A CZ224797 A CZ 224797A CZ 224797 A3 CZ224797 A3 CZ 224797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
halogen
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ972247A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam Mudumbai Venkatesan
Jay Donald Albright
George Theodore Grosu
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ224797A3 publication Critical patent/CZ224797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových tricyklických diazepinových nepeptidových antagonistů vasopressinu, které je možno po užít k léčení stavů, při nichž je žádoucí snížit hladinu vasopressinu. Jde například o městnavé srdeční selhání a1 různé stavy s příliš vysokým zpětným vstřebáváním vody a také stavy se zvýšeným cévním odporem a koronární vaso- . konstrikcí. ’ . . .
Dosavadní stav techniky
Vasopressin je(uvolňován ze zevního laloku hypofýzy jako reakce na zvýšený osmotický tlak krevní plasmy, zjištěný osmoreceptory v mozku něco jako reakce na snížení krevního oo jemu a krevního tlaku po zjištění tohoto stavu receptářů pro snížení tlaku a baroreceptory v tepnách. Hormon vykonává svůj účinek prostřednictvím dvou dobře definovaných podtypů receptorů. 'Jde o cévní receptory V1 a receptory V^ v ledvinách. Snížení množství moči, k němuž dochází působením receptorů V? napomáhá udržet krevní objem i tlak a normálníosmotický tlak v krevní plasmě.
Vasopressin se účastní při vzniku některých typů městnavéhoterdečního selhání, při němž je zvýšen periferní odpor. Látky, antagonizující receptory V^ mohou snížit systemický cévní odpor, zvýšit srdeční výkon a zabránit koronární vaseokonstrikci, vyvolané vasopressinem. Při zvýšení cévního odporu a změnách místního prokrvení mohou tedy být Látky, anúaganizující receptory V^ účinnými léčivy vzhledem k tomu, že mohou krevní tlak snížit a tím léčit některé typy zvýšeného krevního tlaku. ..
a a a · • a · « · a a a * a a · a aaaa aa ·· ··*♦
Blokáda receptoru Vg je vhodná při léčení chorob, charakterizovaných přebytkem zpětného vstřebávání vody v' ledvinách. Tvorba moci je řízena uvolněním vasopressinu (antidiuretického hormonu) v hypothalamu, hormon se pak váže na specifické receptory v ledvinových kanálcích.
Touto vazbou dochází ke stimulaci adenylylcykíázy a ke vzniku pórů pro zpětné vstřebání vody působením cAMP v povrchu buněk kanálků. Látky, antagonizující receptory Vg mohou upravit příliš vysokou reterici vody u městnavého srdečního· selháníjaterní cirhosy, nefritického syndromu, u poraněnícentrálního, nervového systému, u plicních onemocnění a při hyponatremii.
Zvýšené hladiny vasopressinu je možno pozorovat u městnavého srdečního selhání, které je častější u starších nemocných s chronickým srdečním selháním. U nemocných, kteří mají navíc sníženou koncentraci sodíku a zvýšenou kon- centraci vasopressinu, mohou látky, antagonizující' receptory Vg působit příznivě tím, že antagonizují účinek an.tidiuretického hormonu a tak vyvolávají vylučování vody. Na bázi biochemických a farmakologických účinků uvedeného hormonu je možno Očekávat, že látky, antagonizující vasopressin budou vhodné při léčení a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, křečí koronárních cév, ischemii srdečního svalu, spasmů ledvinových cév, jaterní cirhosy, městnavého srdečního selhání, nefritického syndromu, otoku mozku, mozkové ischemie, v případe mozkové mrtvice s krvácením, trombózy a u abnormálních stavů retence vody.
Peptidové antagonisty vasopressinu popisují četné publikace, například M. Manning a další, J. Med. Chem., 35,
332, 1992, M. Manning a další, J. Med. Chem,, 35, 3895, 1992, H. Gavras a B. Lammek, U. S. patent č. 5 070 137, 1991, M. Manning a W. H. Sawyer, U.S. patent č. 5 055 448, 1991,
F. E. Ali, U.S.patent č. 4 766 108, 1983, R.R.Ruffolo a další,
- 3 ·· ····
Drug News and Perspective, 4(4), 217, květen 1991. P. D. Williams a další, J. Med. Chem., 35, 3905, 1992 popisují účinnou hexapeptídovou antagonizující látku oxytocin, která má rovněž slabý antagonistický účinek na vazbu vasopressinu na receptory a V^· Látky peptidové povahy, antagonizující vasopressin však nejsou účinné při perorálním podání a řada těchto látek také není selektivní vzhledem k tomu,že mají také Částečný agonistický účinek. .
Látky nepeptidové povahy, antagonizující vasopressin byly v poslední době popsány v publikacích Y. Yamamura a další, Science, 252, 579, 1991, Y. Yamamura a další, Br. J. Pharmacol., 105, 787, 1992. Ogawa a další, Otsuka Pharm Co., LTD., EP 514667-Al, JP 4154765-A, EP 382135-A2, WO 91/05549 a US 5 258 510, WO 94/04525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd.;.;
WO 94/20473, WO 94/12476, WO 94/14796, Fuj isawa' Co . , Ltd.,
E? 620216-A1 Ogawa a další, Otsuka Pharm. Co., EP 470514A, jsou popsány karbostyťílové deriváty a farmaceutické prostředky, které je obsahují. Nepeptidové látky, antagonizující oxytocin a vasopressin byly popsány v Merck a Co., M. G. Bock a P. D. Williams, E? 533242A, M.. G. Bock a další, E? 533244A, J. M.-Erb, D. F. Verber, P.D. Williams, E? 5332*0A a K. Gilbert a další, EP 533243A.
Předčasný porod může způsobit zdravotní problémy až zvýšenou úmrtnost u novorozenců, klíčovým mediátorem mechanismu porodu je peptidový hormon oxytocin. Na bázi jeho farmakologického účinku jsou látky, antagonizující tento hormon použitelné při prevenci předčasného porodu podle Β. E. Evans a další, J. Med. Chem., 36, 3919, 1992, J. Med. Chem., 36, 3993, 1993 a podle literárních údajů v těchto publikacích. Sloučeniny podle vynálezu antagonizují oxytocin a je možno je použít k prevenci předčasného porodu.
·· ·»·»
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových tricyklických derivátů s antagonistickým účinkem na receptorech V^ a/nebo V2 a s účinností proti vasopressinu in vivo'. Uvedené látky mají také antagonistický účinek na receptorech pro oxytocin.
Podstatu vynálezu tvoří tricyklioké diazepinové deriváty obecného vzorce I
(i) kde
Y znamená skupinu -(CH„) -, kde n znamená celé číslo 0 2 m nebo 1,
A-B znamená skupinu, zvolenou ze skupin
kde m znamená celé Číslo 1 nebo 2 a skupina
·· ·· • · · · · ·· ♦ · 9 ··· · * · · ·« 9« * · · ·«·♦ • · · · · · · ·«·· *· ···*·· ·· · ·♦ 9999 znamená
1) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma sub stituenty ze skupiny alkyl o 1 .až 3 atomech uhl-ku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
2) 5-členný (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující . jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík a síra,
3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku, .
4) 5- nebo 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku,
5) 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a mimoto atom kyslíku nebo.
přičemž 5- nebo 6-členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina
znamená 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, D, Ξ a F se volí ze skupiny uhlík nebo dusík a atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COClg, -COCFg,
»» »»·· • t · • · · •••φ ·· ο
II —CO—(alkyl ο 1 až 3 ' atomech uhlíku) 1
-(0-^) -N
(CK,) -Π—(alkyl o 1 až 3 v _r v atomech uhlíku) 1 Η/a
O lí —k alkyl o 1’ až 3 atomech uhlíku)
C“£N
N — 071^ < .· \)=^ * {CH,)_-/\J |\J
-CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -CONH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CON-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) 2>
R, nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, b
R znamená skupinu obecného vzorce
O
II —C Ar .
-7-^kde Ar znamená skupinu «· ·· k · · • ··· « · ···
I ♦ ··· • ·· ·
p;
h, ___r.
kde L znamená O, S, SO, SOg, -00-, -CHg-, -C=C-,
K znamená CH nebo N,
X znamená 0, S, nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
W znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
N-ůenzyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
R a R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, » · » «'· ·· « * « «»· · · · · • · · · · · · ··· · « « · · · ♦ ♦ ··«» *· ··· ··· ·· · a Ar znamená skupinu
kde R° znamená některou ze skupin
f;
Κ’-^-Ί
--ζο>
X
F/ kde K', X, L, R5, R7, R3 a R9 mají svrchu uvedený význam.
Další výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty látky, v nichž v obecném vzorci I
Y znamená skupinu -(CHg) -, kde n = 0 nebo 1,
A-B znamená skupinu nebo .
• ·· · • · · ♦ * · · · • · · · · · · ·*·· ·· «*· ··« ·· ·
- 8 5
R znamená vodík, alkyl nebo aikoxyskupinu vždy o 1 az 3 atomech uhlíku, skupinu -O-CH2-CH=CH2 nebo atom halogenu, v
R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1. až 3 atomech uhlíku nebo CFg,
9
R a R- se nezávisle volí ze- skupiny vodík, alkyl o 1 až . 3—atoni'ech'uh.'l’íktr—-S-aíkyl—o—l- až- -3—atomech-uhlí-ku~,-------atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, -QCFg, -OH, -CN, -S-CFg, -N02, -NH2, -0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo CF^ , a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Ze sloučenin, vyjádřených obecným vzorcem I jsou v širším smyslu výhodné některé skupiny látek. V tomto smys-”*** - 3 lu jsou výhodné například sloučeniny, v nichž R znamena skupinu
O ti ~C-Ar a Ar znamená skupinu
kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R znamená skupinu
O
II • '------------—C“ Af• t ·· · • · · ·· * • · · · • · - · · · • · · · , Λ ♦·♦♦ ·* *·· ·
- LO -
a K', X, L, R3, R5, R6, R7, R3 a R9 mají svrchu uvedený význam a m znamená celé číslo 1 nebo 2.
Zvláště výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří také. ty látky,, v.nichž.
Ύ’1' ‘ ''znamená -CCHp^-, ^de nTžňáměna*lLr’ J' J A-B znamená skupinu 1 , , I
N nebo ín — f\f—Cr£— znamená skupinu ·
—C-Ar
Ar znamená, některou ze skupin
• φ φ · φ φ φφ • φ φ φ ΦΦΦ ···· «φφ φφ« ·* ·
η
Λ kde κ' ,’Χ, L, Á R7'/' RSá 'R9řnají' švrchúuvedený~významt----Další v širším smyslu velmi výhodnou, skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Y znamená skupinu -(CHg)^-, kde n = 0 nebo 1, skupina znamená fenyl, popřípadě substituovaný, thiofenový, furanový pyrrolový nebo pyridinový kruh,.
A-B znamená některou ze skupin
-(0Κ,)ΓΝ- a ~N-(OymI ί p <=3 m znamená 1 v případě, že η = 1 nebo m znamená 2 v případe, že n = 0,
D, E, F, K', L, X, R3, a R5 ař R9 mají svrchu uvedený význam
Zvláště výhodnou skupinu sloučenin tvoří také ty látky obecného vzorce I, v nichž R3 znamená skupinu ·· * • · · · * ··· • · · · • · * ···· «· ♦ • ·τ* « ·· ·
- 12 —C~Af
Ar znamená skupinu
R6 je
\x
K'f
L·
R
Κ°>Α
X * 5 7 8 9 kde K , L, X, R , R , R a R mají svrchu uvedený význam.
Zvlášteí/ýhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Y znamená skupinu -(CHg)n-, kde n = 1,
A-B znamená skupinu nebo R””“N— nebo *» znamená skupinu
O
II
-C-Ar
Ar znamená skupinu
p;
R c9 H
K’
L-O kde K', X, L, R5, R7, R3 a Ry mají svrchu uvedený význam.
Zvláště výhodné jsou také sloučeniny podle vynálezu, které je možno vyjádřit vzorcem
a l rt á
• » · · • ♦ · • · · · *
• · * • · · • 4 · · • · « · · kde skupina znamená fenylový, thiofenový,. furanový, pyrřólóvý nebo pyridinový kruh, q
R znamena skupinu li —C~Ar
X a · » » · ·
- 15 5 7 8 9 kde Κ, L, X, R , R , R a R mají svrchu uvedený význam.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce
znamená fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový kruh,
R znamena skupinu
II
-C-Ar
Ar znamená některou ze skupin • · · · • · * · · ♦
o
- 16 ·«·· « · · ·
ukde K', L, X, R5, Ev, Ra a R mají svrchu uvedený význam,
Ještě další velmi výhodnou skupinu látek tvoři sloučeniny obecného vzorce
kde R° znamená skupinu
II 'C-Ar - .................
* «
- 17 Ar znamená skupinu
kde K', L, X, R5, R7, R8 a R9 mají svrchu uvedený 1 význam.
Další zvláště výhodnou skupinu sloučenin tvoří slou ceniny obecného vzorce
kde R· znamena skupinu· • · · v ·· · * · • ·
- ía 0.
II
- C-Ar
R' L\O<
m = 2,
K', L, X, R5, R7, R3 a R9 mají svrchu uvedený význam.
Ještě výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce
ΦΦ ···Φ
« a φ Φ Φφ * ·
-rt· ·< - ηΛΦ'· ™>ι·τΐΛ···. 1 * T w kde skupina < .^r “W J'K|. *f - »1#·· 1» . · -*l >. If'
znamená fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový kruh, znamená skupinu
W» ww W ♦ · · ·* • ··· « • « · · · • · · · ·«·· ·· ··
- 21 - · ' ' ·* · · • ·
kde K', L., X, Γ, R,R8 a RS majísvrchu uvedený význam·.
Tricyklické diazepinové deriváty podle vynálezu je . možno připravit tak,, jak .'.je znázorněno v následujícím· schématu I reakcí tricyklických derivátů vzorce. 3a a 3b, v nichž Z,. Y., D, E, F a m mají svrchu uvedený význam, se substituovaným nebo nesubstítuovaným 4-jodbenzoylchloridem vzorce 4a nebo se'substituovaným nebo nesubstituovaným 65 7
-jodpyridin-3-karbonylchloridem vzorce 4b, kde R a R mají svrchu uvedený význam za vzniku meziproduktů vzorce 5a a 5b.. Reakcí těchto meziproduktů s- deriváty tributylcínu 5 7 3 9 * vzorce Sa, 8b nebo 8c, v nichž.R, R , R . R , K a X mají svrchu, uvedený význam, je možno získat výsledné produkty vzorce 7a a 7b.
tM
8c »·* ·9·
Schéma I - pokrao.
Sloučeniny vzorce 3a, 3b a 3c je možno připravit podl následujícího schématu II z odpovídajících brómovaných vý* 5 7 S θ chozích látek vzorce 6a, 6b a 6c, v nichž R , R , R > R »
K* a X mají svrchu uvedený význam nejprve reakcí s butyllithiem s následnou reakcí s chloridem trí-n-butylcínu za vzniku požadovaných derivátu cmu vzorce 8a, 8b a 8c.
·««
- 24 SCHÉMA IX • » ·« * Er .R5
'Λ
8r
R’ (3 u
1) cuLi
Sn(Eu), u
— R=
R‘
8b
2) Sn(Su)3Cl
cd
R' 1) r _2Ž
K'^3 - -c R —< n-j-Sfi(Eu)
Sr—cO/r 2) Sn(Eu)3Cl <O>
X x £c
8c ♦ · 4« ·
• · • a ··· aaa
4·4 · 4 • · · ·
4 · · • * · »«·» 4·
4 ·« 4
Je také možno postupovat tak, jak je znázorněno v následujícím schématu III. Brómované deriváty vzorce 9a a 9b, v nichž A', Z, Y, D, E, F,.R5, R7 a m mají svrchu uvedený význam (připravené reakcí sloučenin.vzorce 3a a 3b s
7chloridem kyseliny vzorce 8d, v němž R , R a A mají svrchu uvedený význam) se nechají reagovat s tetrakis(trifenylfosfirt)paladiem (0) a s bis(tributylcínem) v přítomnosti chloridu lithného za vzniku cínových meziproduktů vzorce 11a a 11b. .Následujícíreakcí tributylcínových derivátů ' vzorce' 11a a 11b s brómovanými deriváty vzorce 10a,. 10b . nebo 10c, v,nichž M* znamená atom bromu. nebo. .jodu a K , X, R5, R7, R8 a R9 mají svrchu uvedený význam se v. přítomnosti tetrakistrifenylfosfinpaladia (0) získají výsledné látky vzorce-12a a 12b. .
t
- 27 Schéma III - pokrač.
11a ·· · · v · · · • »«* · • · ♦ · • · · ♦ »«·· ·· ···
11b ·· ····
O x ·* ·· • · « • ♦ * · • · » · · · *999 «♦
• · 9 99 ····
Jak je zřejmé z následujícího schématu IV je možno reakcí hromovaných derivátů vzorce 9a a 9b, v nichž Z, Y, c *1
D, E, F, A', ,R , R a n mají svrchu uvedený význam s dew 5 7 ' riváty tributylcínu vzorce 13a* 13b a 13c, v nichž R , R , . .
. RS, R9, ť a X mají svrchu uvedený význam získat deriváty vzorce 14a a 14b, v nichž spojovací skupinou mezi dvěma aromatickými kruhy je methylenová skupina -CH,,-. Deriváty ..
. tributyÍcínu obecného vzorce 13a, 13b a 13c je možno připravit běžnýríli postupy, popsanými v literatuře. .
Deriváty obecného vzorce 14a a 14b-je možno připravit také tak, že·se nechají reagovat deriváty tributylcínu obec. I ného vzorce 11a, 11b s brommethylovými nebo jodmethylovými .„57 deriváty obecného'vzorce 15a, 15b a 15c, v nichž R , R ,
R8,. R9 ,. X a,,K'„.mají,sypehu uvedený význam, a M znamená atom jodu nebo bromu. ..Tento postup je znázorněn v dalším schématu V.
«V *·« »· *· * · · • ·♦· • · » * • · » ··«« ··
- 29 • »#
SCHÉMA IV
ΠΛν z O
M^n /
zO =0
A π n5
R^— TR
RBr.
A' je ČR nebo· A' je Ν’
9a
YN /
0=Ί
- A
Br
Qh
14a
4h tt aaaa aa ·· • · · a a ·· aaa aaa aaaa aa ·, . · « a, · a a * a a · a * a a· a a a a · a a a a aaa aaa aa '*
- 30 Schéma IV - pokrac.
-<
O.x
4444 ·+
- 31 SCHÉMA V
113
JQ —O z
Fr
Al.
jo
14¾
·4 * 4
4 4 ·· 4 ·
444 4' * · 4 4 4
4* 4 4
4444 ·» 4·4 444
11b
CH.M'
Z
A‘ je CH l nebo I
A’ je N to
R
φφ φφφφ «φ ·· • φ φ • *·· * » « φ · • · ·· · · · ··«· • · · · ·
Φ··· φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ ·
- 32 Sloučeniny tributylcínu vzorce 13a, 13b a 13c, v
7 8 nichž L znamená methylenovou skupinu a Κ , X, R , R , R a R9 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit reakcí hydridu třibutýlcínu s' butyllithiem s následnou re- akcí s brommethylovými deriváty vzorce 15a, 15b nebo 15c,
.. .. _ . v nichž .M.' znamená atom bromu, jak je znázorněno v následujícím schématu VI.
. - -.-I.. ,
Sloučeniny 17a a 17b podle vynálezu, v. nichž L znamená 0, S, SO, SOg, CO nebo -CHg- je s výhodou možno připravit reakcí tricyklických diazepinových derivátů vzorce 3a nebo 3b s předem vytvořenými karboxylovými kyselinami vzorce 16a, s výhodou předem aktivovanými tvorbou chloridů vzorce 16b, jak je znázorněno v dalším schématu VII.
iih.
Ο» ·· · · • O · ··' · · • ·*» · · • » to · · • 00» » ··«· ο» ·*» »»» · ···* • · ·
V»
SCHÉMA VI.
ilIrMlfilb) . - r · 5-r , g ip if ’ — ,, Λ í> - (5u)3SnK/SuLi
CH2Si(Bu): ···♦ ·· * • « · · • » · » • » · « » · • · · · ·♦ ·
Μ· ♦ ♦
SCHÉMA VII
H 3b
A' je CH nebo A' je N r1' = OH; 16a
17a
L
17b
·» »· • * « • ·· · « · ♦ • · · »··« ·· • · · • * · ··« · •
·· ·
- 35 Karboxylové kyseliny vzorce 18a, s výhodou aktivované tvorbou chloridu kyseliny vzorce 18b je možno vyjádřit obecným vzorcem
18a : R11 = OH 18b : R11 = Cl A' je CHneboN kde
R5, R7 a A'' mají svrchu uvedený význam a R znamená některou ze skupin
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a je možno- je připravit podle schématu VIII reakcí sloučeniny 19, v níž R^2 je ochranná skupina (alkyl nebo benzyl), s deriváty tributylcínu 8a, 8b a 8c v přítomnosti paladia (0) za vzniku meziproduktu vzorce 20 ·« ·· «««· ·· ·» Μ·· ι · « » · * ·»· · • · • · *
ρ;
Bu3Sn ζΧ
η ρ’
8b
SCHÉMA VIII
Eu.Sn Κ'
Ο,
Ύ
R'
8c Λ fUOjC.
ί <
7X •ť 8s. 8b, .nebo 8c
Fd(O) n12ó.c £
r5=
9
_ z Λ 1 n R‘ 12
X «· ···· ·· ·· · · • · · · ·'· · · »·#» · « ·· * ·· · · · · · ···· • · «. ♦' * · · «··* ·» ··» «·» ·· ·
- 37 SCHÉMA XX
NBS/hv
R O.C p: ‘ W
A' je. CH A'je N , A' CH.Br
Z ·
8a.
p;
Korn
Bromací sloučeniny vzorce 21, v němž R , R a R mají svrchu uvedený význam působením N-bromsukcinimidu v přítomnosti ultrafialového světla se získá brómovaný meziprodukt vzorce 22, který se způsobem, popsaným ve schématu IX nechá reagovat se sloučeninami vzorce 8a, 8b a 8c v pří tomnosti paladia (0) za vzniku meziproduktu vzorce 23, v němž a' znamená skupinu CH nebo atom dusíku.
• ·« • · * • ··· • · • · * «*«« ·* · • · * ·
Τ «Γ.
Φ· «··· • « · ··« « «
«· *
- 38 ί.»3Μ
Další meziprodukty, nutné pro vazbu na tricyklické deriváty vzorce 3a a 3b, v nichž 2, Y, D, E, F a m mají svrchu uvedený význam, je možno vyjádřit vzorcem 25, v němž R5, R6, R7, R8,. R9 a R12 mají svrchu uvedený význam a L znamená skupinu ^“^sa^Tyto^meziprodukty^-vzorce^SS—j^e«možno»připrav! t »zpu-. sobem, popsaným v následujícím schématu X
SCHÉMA X r‘o2c
- A' a 26a, 26 b. 26c
A‘; je CH nebo N
t
R
Ff
6c
26a
26c • Φ φφ φ « · .
• φφφ φφ ΦΦΦ· • « φ φφ φ · «φ ·φ] · · φ φ · φ φ β φ φ φ φ ·♦· φ φ φ · φ
ΦΦΦ Μ· ΦΦ Φ
- 39 Acetylenové meziprodukty vzorce 26a, 26’o a 26c, v „ 5 7 8 9 nichž R , R , R a R mají svrchu uvedený význam, připravené z odpovídajících aldehydů reakcí s tetrabrommethanem a trifenylfosfinem v methylenchloridu a pak s butyllithiem je,možno nechat reagovat s jodovaným meziproduktem vzorce 5 7 i?
2-4,-v němž-R ,R a- R ma-jí svrchu-uvedený význam v- pří-tomnošti paladia (0) za vzniku produktů vzorce 26a, 26b a 26c , v nichž L' znamená skupinu ' ,
Podle následujícího schématu XI je. možno připravit také další meziprodukty pro'.vazbu na tricyklické deriváty vzorce 3a a 3b, v nichž L znamená atom kyslíku nebo. síry aZ, Y, D, E, F am' mají svrchu uvedený význam. Tyto látky 5 o 7 je možnovyjádřit 'vzorcein;'30, >.31-a 32, kde R ,..R , R a ;
, ,
R mají svrchu uvedeny1 význam.
·· ·· ·· • · « • ··· • · · « · · ·· · · · ·*.'·· · » · « · * · · • ····«· • · · ♦ ··» ·«» ·· «
- 40 SCHÉMA XX
Na-
·· • 9 9
9 99
9
9
9999 99 ··♦
Reakcí sloučeniny vzorce 27, v němž A, R , Rz a Rx mají svrchu uvedený význam se sodnou solí vzorce 28 nebo 29 ve vhodném rozpouštědle, například DMF se získají meziprodukty vzorce 30 a 31. Další reakcí.derivátu vzorce 31 .. s jedním molem kyseliny.3-chlorperbenzoové se jako meziprodukt získá sulfoxid vzorce 32a a jeho .reakcí se dvěma moly kyseliny 3-chlorperbenzoové se. získá sulfon vzorce 32b“.
E*Další-c.enné^meziprodukty_tpro_ výrobu^slouČenin podle vynálezu, v nichž- spojovacím atomem mezi arylovou a heteroarylovou nebo heteroarylovou a heteroarylovou skupinou vevýznamu L je atom'kyslíku, -tak jak je znázorněno ve vzorcích 34a, 34b a 37 je možno připravit podle následujících/ schémat XII a XIII. . Reakce se provádějí v inertních rozpouštědlech, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, l-methyl-2-oyrrolidinonu a podobně, MH znamená hydrid kovu,, například, hydrid lithia, draslíku nebo sodíku. Podle schémat XII a XIII,'je reakci možno provádět také tak, že se nejprve vytvoří anionty vzorce 33a, 33b a 35 reakcí příslušného alkoxidu, například reakcí s terč.butoxidem draslíku. > ' * · · « ··* • · · · **·· ·· »· · » * · *· ·
SCHÉMA XII
A' je CH nebo N
MH
aaa a aa a* a a a a aaa a a « a a « aaaa aa aaa a
£5
SCHÉMA XIII
2- nebo 4-substituovaný (Cl, Br, F) ··
40a b
*· · · • « · · · · « • · » · * * * ···· ·· ·· ·ί· · ·
- 45 Schéma XIV - pokrač.
Sloučeniny podle vynálezu je podle schématu XIV možno připravit reakcí tricyklických derivátů vzorce 3a a 3b, v nichž Z, Y, D, E, F am mají svrchu uvedený význam, s chloridem kyseliny vzorce 36, v němž R a W mají svrchu uvedený význam, za vzniku meziproduktů vzorce 39a a 39b.
Reakcí meziproduktů vzorce 39a a 39b s deriváty tributyl5 7 3 9 * cínu vzorce 8a, 8b a 8c, v nichž R,R,R,R,K.aX mají svrchu uvedený význam se získají produkty 40a a 40b.
·* «*··
*. * ·'
» * *· »» * · · • « · · • · · • · * >»e« ·»
- 47 SCHÉMA XV - pokrač.
Jak j.e znázorněno ve schématu XV, je také možno nechat reagovat brómované deirváty 39a a 39b, v nichž obecné symboly mají svrchu uvedený význam, s tetrakístrifenylfosfinpaladiem (0) a bis(tributylclnem) v přítomností chloridu lithného za vzniku meziproduktů 41a a 41b. Další reakcí těchto derivátů s brómovanými deriváty 10a, 10b nebo 10c, kde M* je atom bromu nebo jodu a ostatní obecné symboly mají svrchu uvedený význam v přítomnosti tetrakistrifenylfosfiňpáIádia(O’J—sěží skají ~produkty-42a-a-42b·.·-------------------• · ·Φ · · φ φ φ · φ φ φ » φ φ φ φ · φ * φ » φ · · .· ·. φ · φ
-» φ · 9 Φ · Φ ··» φ
Φ · Φ Φ · » φ
Φ·Φ· ·Φ ΦΦΦ ΦΦΦ «Φ *
- 48 SCHÉMA XVI
Ha 13b
Κ' ρ;
R-IQ TCK2Sn(=u) X
3c
43a 43b »·
·* #··♦
Jak je zřejmé ze schématu XVI, je možno reakcí brómovaných derivátů vzorce 39a a 39b s deriváty tributylcínu vzorce 13a, 13b a 13c získat deriváty vzorce 43a a 43b, v nichž spojovací jednotkou mezi dvěma aromatickými kruhy je methylenová skupina -CHg-. Deriváty tributylcínu vzorce -13.a.,__i.3b_a...1.3.c...l.2e„.p_řip_rayit postupy, popsanými v literatuře.
»· *· • · ♦ • · · « * • · 9999 99
- 50 SCHÉMA XVII
Tak jak je znázorněno· v následujících schématech
XVII a XVIII, je sloučeniny podle vynálezu možno připravit 5 12 také reakcí sloučenin vzorce. 44, v nichž W , R a R ma-ji svrchu uvedený význam s deriváty trihutylcínu vzorce 8a,
8b nebo 8c., kde R5, R7, R3, R9, fC a X mají svrchu uvedený význam. Reakcí se získají meziprodukty vzorce 45, v nichž R3 má svrchu uvedený význam. Reakcí meziproduktů vzorce 45 s tricykliokými deriváty vzorce 3a a 3b, v nichž 2, Y, D, E, F a m mají svrchu uvedený význam, je možno získat produkty vzorce 46a a 46b.
• ·
V 9 «« • · · * · * · « · • · · ♦ · · »· ll«f * · • * β· · · «
·· *
- 51 SCHÉMA XVIII
- 53 v* *· • · · • · ·* • » I • * « « · ft * « · » ♦ · • · · > «· * · » · ·« ♦
SCHÉMA XX
Y~ zO
zO.
/
N
2'm ,
H
3a
£óZHr7 ch2-
o
o ·· ·»♦» • · ··· ·*» * · fr · · *· • · * • » * ···» «« • · » • * · ··· fr » · *
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit také způsoby, které jsou uvedeny ve schématech XIX a XX. Rev , 5 , akci sloučenin vzorce 44, v nichž W a R mají svrchu uvedený význam a R má rovněž svrchu uvedený význam s butyllithiem a chloridem tributylcínu, je možno získat meziprodukty vzorce 47, které se nechají reagovat s deriváty vzorce 15a. 15b nebo 15c, v nichž jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, čímž se získají produkty vzorce 48, v nichž R má svrchu uvedený význam. Reakci sloučeniny vzorce 48 s tricyklickými deriváty vzorce 3a a 3b, v nichž jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, je možno připravit výsledné produkty vzorce 49a a 49b,
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají· sloužit k omezení rozsahu .vynálezu,. . ’ .
* * ··♦··· ·· ·· · > j • ·, a » a * ♦ * aaaa ♦ · a a »«· aaa aa a
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
10,ll-dihydro-10-(4-jodbenzoyl)-5H-pyrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin
Do míchaného roztoku 1,8 g 10,ll-dihydro-5H-pyrolo• [2,1-c][1,4]benzodiazepinu a 3 ml trietylaminu ve 100 ml metylenchloridu se při teplotě 0°C přidá roztok 2,8 g 4-jodbenzoylchloridu ve 25 ml metylenchloridu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, odpařuje se ve vakuu a zbytek se rozdělí do vody a chloroformu. Organický'podíl se suší nad síranem sodným, filtruje se a zahustí odpařováním ve- vakuu za vzniku hnědého .zbytku, který se nechá, krystalizovat ze směsi eteru a: hexanu, .za vzniku 3,0 g požadovaného produktu:
Hmotové spektrum: 323(M+H).
Referenční příklad 2
10,ll-dihydro-10-[4-(tributylstanyl)benzoyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Směs 4,1 g 10,ll-dihydro-10-(4-jodbenzoyl)-5H-pyrolo[2,1-c] [1,4]- benzodiazepinu, 200 mg tetrakis(trifenylfosfín)paladia (0), 11,6 g bis(tribytyl)cínu a 4,0 g chloridu lithného ve 100 ml bezvodého dioxanu se 24 hodin refluxuje. Reakční směs se filtruje a zbytek se promyje dioxanem. Sloučené filtráty se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbcí na sloupec silikagelu čistí čKróiňatografií při -eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 5,0 g pevné látky požadované sloučeniny.
Hmotové spektrum: 583(M+H).
Referenční příklad 3
2-(tributylstanyl)toluen
Do míchaného roztoku 3,4 g 2-bromtoluenu ve 100 ml bezvoóého- tetrahydrofuranu se při teplotě -78°C pomalu přidá 8 ml 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Reakční směs se 30 minut míchá a přidá se roztok 6,5 g tri-n-butyl.chloridu cínu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se další 1 hodinu mí.chá, reakce se ukončí- přidáním vody a extrahuje,.se eterern. Éterový extrakt se suší nad síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku 7,0 g zbytku.
Hmotové spektrum: 381(M+H).
Referenční příklad 4
1-(2-nitrofenyl)-lH-pyrolo-2-karboxalaehyd
Za stálého míchání se do roztoku 3,76 g 1-(2-nitrofenyl )pyrolu ve 20 ml N,N-dimetylformamidu při teplotě 0°C po kapkách přidá 3 ml oxychloridu fosforečného. Po 30 minutách míchání se reakční směs 1 hodinu zahřívá na teplotu 90eC, zchladí se na teplotu místnosti a přidá se drcený led. Přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného se pH směsi upraví na pH 12 a vzniklá suspenze se filtru9 · « * je, promyje se vodou a suší se za vzniku 5,81 g požadovaného produktu jako světle žluté pevné látky o teplotě tání 119-120’C.
Referenční příklad 5
4,5-dihydropyrolo[1,2-a]chinoxalin
Do roztoku 1,0 g 1-(2-nitrofenyl)-lH-pyrol-2-karboxyaídehydu ve 40 ml etylalkoholu a 40 ml etylacetátu se v atmosféře argonu přidá 40'mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se 2 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa a následně se filtruje přes ínfusiorovou hlinku. Filtr.át se zahustí ve vakuu, zbytek se , rozpustí v eteru a-, přidá ,se-hexan.. Vznikne 0,35 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání l08-110eC.
Referenční příklad 6
N-(2-nitrobenzoyl)pyrol-2-karboxaldehyd
Do roztoku 5,6 g 2-pyrolkarboxaldehydu ve 40 ml tetrahydrofuranu, chlazeného v ledové lázni, se přidá 2,4 g' 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Teplota reakční směsi se zvýší na 40°C, reakční směs se 20 minut míchá a během dalších 20 minut se po kapkách přidá 11,0 g 2-nitrobenzoylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs míchá a chladí 45 minut, vlije se na směs ledové vody a eteru, a pak se filtruje. Filtrační koláč se promyje dalším eterem. Oddělí « » *9 «9 • · · » • ·«· * ♦ · · • · · ···· «· ·
999· • · » • * • ··· · ♦ * • ·· · se dva podíly filtrátu. Éterový podíl se suší a zahustí se ve vakuu za vzniku 10 g zbytku jako tmavého sirupu, který se rozetře s etanolem za vzniku krystalů, které se sbírají filtrací, promyjí se eterem a suší še za vzniku 3,2 g pevné látky o teplotě tání 95-99°C.
Referenční příklad 7
10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1—c][1,4]benzodiazepín-5-on
V Párově hydrogenačním zařízení se v atmosféře vodíku 2 hodiny protřepává směs 1,5 g N-(2-nitrobenzoyl)pyrol-2-karboxaldehydu v 50 ml etylacetátu, 2 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,3 g 10%.roztoku paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se filtruje přes infusiorovou'hlinku., a:..filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku 1,0 g žlutého oleje. Zbytek se čistí po absorbci chromatografií na silné vrstvě při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 4:1 za vzniku 107 g olejovité pevné látky výsledné sloučeniny.
Referenční příklad 8
1-(2-nitrobenzoyl)-2-pyrolkarboxaldehyd
Do 5,56 g třikrát hexanem promyté 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se v atmosféře argonu přidá 300 ml N, N-dimetylformamidu. Reakční směs se zchladí v ledové lázni a pomalu se přidá 13,2 g pyrol-2-karboxaldehydu. Reakční směs jako roztok se míchá dalších 10 minut, a pak se za stálého míchání pomalu přidá 30,0 g 2yniťroběnzylbřomidu. Po ukončení adice se reakční směs
4«
V 4
4 ů «4«
4 4 4 — 59 — 444 ** ** 444444 minut míchá, ledová lázeň se odstraní a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu vznikne zbytek, který se 1 hodinu míchá se směsí ledu a vody. Vzniklá pevná látka se sebere, suší se na vzduchu, a pak ve vakuu za vzniku 30,64 g požadovaného produktu jako žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 128-132°C.
4
44· 4
4 • 44 4
Referenční příklad 9.
10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Směs 30,6 g 1-(2-nitrobenzyl)-2-pyrolkarboxaldehydu a 3,06 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí ve 400 mi etylacetátu a 400 ml etylalkoholu se 13 hodin hydrogenuje. Reakční směs se filtruje přes infusiorovou hlinku. Na filtrát se působí aktivním uhlím a znovu se filtruje přes infusiorovou hlinku. Po zahuštění filtrátu ve vakuu vznikne zbytek, který se rozpustí v metylenchloridu, který obsahuje etylalkohol. Roztok se nechá projít vrstvou silikagelu a vrstva se promyje roztokem hexanu a etylacetátu v poměru 7:1. Vznikne 16,31 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 145-148°C.
Referenční příklad 10
1-(o-nitrobenzyl)imidazol-2-karboxaldehyd
Do 2,0 g dvakrát pentanem promyté 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se v atmosféře argonu přidá 110 ml Ň, N-dimetylfóřmámidu.' Během míchání a zevného » »9 * β β * • ··· • · · * • · « ···· ·· * ν« ««« 9 0 ♦ • · · ·« · · • 9 chlazení se přidá 4,80 g 2-imidazolkarboxaldehydu, a pak se chladící lázeň. Malé zevní zahřívání způsobí vznik žlutého roztoku. Reakční směs se zchladí ledem a přidá se 10,8 g 2-nitrobenzylbromidu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě 0°C, těkavý podíl se odstraní ve vakuu a zbytek se míchá se směsí ledu a vody. Po filtrací se filtrační koláč se dostatečně promyje vodou, a pak se suší za odsávání. Po sušení vznikne 10,9 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 141-144’C.
Hmotové spektrum: 232(MH+).
Referenční příklad 11
10,ll-dihydro-5H—imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Ve 150 ml horkého- etylalkoholu se rozpustí 5,0 g l-(o-nítrobenzyl)imidazo-2-karboxalčehydu, Zchladí se na teplotu místnosti a filtruje se. Do filtrátu se přidá 0,5 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a směs se 4 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,336 MPa. Po přidání dalších 0,5 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí se směs 25 hodin hydrogenuje při tlaku 0,455 MPa. Směs se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrační koláč se promyje etylacetátem. Filtrát se odpařuje ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí v metylenchloridu. Na roztok se působí aktivním uhlím a směs se filtruje přes infusiorovou hlinku. Do filtrátu'o teplotě varu se přidá hexan za vzniku 1,86 g krystalické pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 164-17O°C.
999 • · * • ·· 9 * 9 9
9 9 •999 «9
999 999
Referenční příklad 12
10.11- dihydro-SH-imidazo(2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do suspenze 4 mmol lithíumaluminiumhydridu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1 mmol roztoku
10.11- dihydro-ll-oxo-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu a směs se 24 hodin refluxuje. Po zchlazení na teplotu 0°c se do směsi po kapkách přidá 0,12 ml vody a 6 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se extrahuje etylacetátem a rozpouštědlo se odstraní za.vzniku požadovaného produktu jako pevné látky. Krystalizací ze směsi metylenchloridu a hexanu vzniknou krystaly o teplotě tání 164-170°C. .
Referenční příklad 13...
10- [.( 6-brom-3-pyridinyl) karbonyl] -10,11-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do roztoku 1,0-g 10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu a 10 ml trietylaminu v 50 ml dichlormetanu se v atmosféře argonu přidají 3 g 6-brompyridin-3-karbonylbromidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do 100 ml vody. Organický podíl se oddělí a promyje se 2% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu. Vznikne pevná látka výsledného produktu.
• · · • · « * 4 ·»·» 99
Referenční příklad 14
9,10-dihydro-4H-furo-[2,3-e]pyrolo[1,2-a][1,4]diazepin
Do suspenze 4 mmol lithiumaluminiumhydrídu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1 mmol 9,10-dihydro-4H-furo-[2,3-e]pyrolo[1,2-a][1,4]diazepin-9-onu, Reakční směs se refluxuje 12 hodin a přes noc se nechá stát. Do reakční směsi se po kapkách přidá 0,12 ml vody, a pak se přidá 6 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs'se extrahuje etylacetátem a extrakt se suší nad síranem sodným. Podíl tekavých látek se odstraní ve vakuu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny.
Referenční příklad115
9,lO-dihydro-4H-furo-[2,3-e]pyrolo[1,2-a][1,4]diazepín
Roztok 1 mmol -4H-furo-[2, 3-e] pyrolo [1,2-a] [1, 4 ] diazepinu a 0,2 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí v 10 ml etanolu se 18 hodin hydrogenuje. Reakční směs se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku pevné látky výsledné sloučeniny.
Referenční příklad 16
10-[(6-jod-3-pyričinyl)karbonyl]-10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepín
Do roztoku 1,0 g 10,ll-dlhydro-5H-pyrolo[2,l-c][l,.4]benzodiazepinu a 10 ml trietylaminu v 50 ml
000 • 0 «0 0 · 00 Β • 0 0 0 0 «00 0
0··· 0» *00 dichlormetanu se v atmosféře argonu přidají 3,2 g
6-jodpyridin-3-karbonylchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do 100 ml vody. Organický podíl se oddělí a promyje se 2% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při elucí směsí etylacetátu a hexanu. Vznikne pevná látka výsledného produktu.'
Referenční příklad 17
9,10-dihvdro-4H-pyrolo-[1,2-a]thieno[2,3-e][1,4]diazepin:
Do směsi'‘7,0 g 9-oxo—9,10-dihydro-4H-pyrolo[l,2-a]thieno[2,3-e] [1,4]diazepinu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 9 ml 10 M roztoku bor-dimetylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se refluxuje 6 hodin, roztok se zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 25 ml metanolu. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a do vytvořeného zbytku se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 5 hodin refluxuje a filtruje. Pevná látka se extrahuje dichlormetanem a extrakt se promyje 2N roztokem kyseliny citrónové, vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pevné lát-ky výsledné sloučeniny.
·· »
Referenční příklad 18
4,10-dihydro-5H-pyrolo[l, 2-a] thieno[3,2-e][1,4]diazepin
Do suspenze 7,0 g 5-oxo-4,5-díhydropyrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][1,4]diazepřnu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 9 ml 10M roztoku bor-dímetylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 6 hodin refluxuje, roztok se zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 25 ml metanolu. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a do vytvořeného zbytku se přidá 100 mi 2N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 5 hodin refluxuje a po filtraci se pevný podíl extrahuje dichlormétanem. Extrakt se promyje 2N roztokem kyseliny citrónové, vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní 2a vzniku pevné látky výsledné sloučeniny.
Referenční příklad 19
5,6-díhydro-4H-[1,2, 4] triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazepin
Do směsi 7,0 g 5,6-dihydro-4H-[1,2,.4 ] triazolo [4,3-a][1,5]benzodiazepin-5-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 9 ml 10M roztoku borandimetylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 6 hodin refluxuje, roztok se zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 25 ml metanolu. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a do vytvořeného zbytku se přidá 100 ml 2N hydroxidu sodného. Reakční směs se 5 hodin refluxuje a po zchlazení se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se promyje 2N roztokem kyseliny citrónové, vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku pevné látky, »· »· • * · • · ·· ♦ · · * • · · ···· ·« ** ···» · « · « • · · · • · ·*· « • · · ··» 14 1 která se po absorbci na silikagel Čistí chromatografií za vzniku výsledné sloučeniny.
Referenční příklad 20
1-(2-nitrofenyl·)-lH-pyrolo-2-karboxaldehyd
V atmosféře argonu se hexanem promyje 4,7 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, a pak se přidá se 200 ml bezvodého N,N-dimetylformamídu.. a..smes se,zchladí na . teplotu 0°C.'Do reakční směsi se po malých částech přidá 10,11 g pyrol-2-karboxyaldehydu. Směs se 10 minut míchá a po kapkách se přidá 15,0 g l-fluor-2-nitrobenzenu. Po ukončení adice se reakční směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti a směs se zahustí při teplotě 65 ŮC ve vysokém vakuu. ^.Do vytvořeného zbytku se přidá 400 ml dichlorme.tanu... a směs se promyje 150 ml vody, 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žluté pevné látky, ze které krystalizaci ze směsi etylacetátu a hexanu v poměru 9:1 vznikne 17,0 g světle žlutých krystalů o teplotě tání 119-122°C.
Referenční příklad 21
4,10-dihydro-5H-pyrolo[1,2-a]thieno[3,2-e][1,4]diazepin
Do ledově studené směsí 2,1 g pyrol-2-karboxylové kyseliny a 3,-2 g metyl-3-aminothiofen-2-karboxylátu ve 40 ml bezvodého dichlormetanu se přidají 4 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplo-tě místnosti a .filtruje se. Filtrační koláč se ** ···» • * · ·· «« 4 φ *··· * « « ♦ » • · · · · · · »»» ft
CC _ · · · * ♦ · · — QQ — ·«·· «· ··· ·φ « promyje dichlormetanem, a pak se dvakrát extrahuje 60 ml acetonu. Acetonový extrakt se zahustí dosucha za vzniku 0,8 g pevné látky o teplotě tání 214-218’C,
Do suspenze 1,19 g této sloučeniny ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,2 g 60% disperze hydridu sodného v oleji. Po vývoji vodíku se směs míchá a 4,5 hodiny refluxuje, pak se zchladí a vlije se do směsi ledu a vody. Pevná látka jako sraženina se oddělí 'filtrací a rozetře se s petroleterem (teplota varu 30-60’C) za vzniku 0,75 g pevné látky 4,10-dihydro-4,10-dioxo-5H-pyrolo[1, 2-a]thieno[3,2-e] [1,4]diazepinu o teplotě tání 280-290°C.
Do ÍM roztoku diboranu v tetrahydrofuranu chlazeného ve směsi ledu a vody se přidá 0,362 g shora uvedené .sloučeniny. a;, směs se 65 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zahustí dosucha a do vytvořeného zbytku se přidá směs ledu a vody. Směs se okyselí ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, míchá se, a pak se přivede na zásadité pH přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se filtruje za vzniku 0,223 g pevné látky jako pěny o teplotě tání 90-85’C.
Referenční příklad 22
10,ll-dihydro-5H-l,2, 4-triazolo[3,4-c] [1,4]benzodiazepin
Směs 2,2 g 2-kyanoanilinu, 2,0' g metylbromacetátu a 1,3 g .uhličitanu draselného ve 12 ml bezvodého N,N-dimetyl'formamidu se 40 minut zahřívá při teplotě 150-155°c. Chlazená směs se vlije dů směsí ledu’ a vody a' směs se
filtruje za vzniku 2 g metyl-[N-(2-kyanofenyl)amino]acetátu jako žluté pevné látky o teplotě táni 70-78°C.
Do roztoku 0,5 g metoxidu sodného v 50 ml metanolu se přidají 2,0 g této sloučeniny a reakční směs se v atmosféře vodíku 19 hodin protřepává za přítomnosti Raney-Ni jako katalyzátoru. Reakční směs se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrát se odpaří. Do vytvořeného zbytku se přidá voda a směs se filtruje za vzniku '2,3,4,5-tetrahydro-ÍH-l, 4-benzodiazepin-3-onu jako žluté pevné látky o teplotě tání 167-170’C.
Pří teplotě 80-85°C se 15 minut míchá 1,6 g shora uvedené sloučeniny a 0,84 g sirníku fosforečného v 10 ml.bezvodého pyridinu (sušeného nad hydroxidem draselným). Reakční.směs se vlije do vody a 30 minut se míchá. Po filtraci vznikne 1,0 g 1,2,4,5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodia’zepin-3-thionu jako žluté pevné látky o teplotě tání 150-153oC.
Směs 0,5 g této sloučeniny a 0,5 g N-formylhydrazrnu v 6 ml bezvodého n-butanolu se 16 hodin refluxuje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek jako pryžovitá látka se rozetře se studenou vodou a směs se filtruje. Pevná látka se rozetře s acetonem za vzniku 0,19 g žluté pevné látky o teplotě tání 232-237°C.
Referenční příklad 23
4,5-dihydro-6H- (1,-2-, 4 ] triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazepin
Směs 0,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-thionu a 0,30 g N-fbřmylhydrazinu v 8 ml n-butanolu »· ·« • · · • ·· • · • * ♦ ·« ··· · se odstraní látky se za vzniku
- 68 se 18 hodin míchá a refluxuje. Rozpouštědlo ve vakuu a do vytvořeného zbytku jako pevné přidá ledová voda. Reakční směs se filtruje
0,312 g šedé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 162-165°C.
Referenční příklad 24
4,5-dihydro-6H-imidazo[1,2-ajýl,5]benzodiazepin
V parní lázní se 1,5 hodiny zahřívá směs 30 g kyseliny akrylové a 33 g o-fenylendiaminu. Chlazená černá směs se rozetře s ledovou vodou a vodný podíl se dekantuje. Do zbytku se přidá led a vodný roztok hydroxidu amonného. Reakční směs se extrahuje dichlormetanem a', extrakt se zahustí; dosucha. .Vytvořený zbytek se rozetře s tetrachlormetanem a. filtruje se. Olejovitá pevná látka se rozetře s malým množstvím etanolu za vzniku
9,7 g pevné látky. Rozetřením pevné látky s etylacetátem vznikne 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on jako pevná látka o teplotě tání 75-107°C.
Při teplotě přibližně 80°C se 20 minut míchá 11,3 g shora uvedené sloučeniny a 5,9 g sirníku.fosforečného v 70 ml bezvodého pyridinu. Reakční směs se vlije do vody a 30 minut se míchá. Po filtraci vznikne 3,6 g 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 5-benzcdiazepin-2-thionu jako pevné látky o teplotě tání 154-157°C.
Směs 0,70 g shora uvedené sloučeniny, 1,0 g aminoacetaldehyddimetylacetalu a 15 mg monohydrátu 4-metylbenzensulfonylové kyseliny v 6 ml bezvodého n-butanoiu se- 4 hodiny refluxuje' a rozpouštědlo' se • · * · ♦ ♦ · * ··»· ·· «*· odstraní ve vakuu. Vzniklý zbytek se 55 minut refluxuje s 10 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Do chlazené směsi se přidá led a přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného se přivede na zásadité pH. Reakční směs se pak extrahuje dichlormetanem a extrakt se suší nad síranem, sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku oranžového sirupu, který stáním tuhne. Olej ovitá pevná látka se rozetře s acetonem za vzniku 0,185 g světle žluté pevné látky.o-teplotě.tání 119-122eC., . . .
Referenční příklad 25 etylester kyseliny 1-(2-nitrofenyl)-2-pyroloctové
Do míchané směsi 1,88 g l-'(2-nitrofenyl)pyrolu, 4,80 g etyi.jodacetátu/.a 2.,22. g FeSO4 · TH.O ve 40 ml dimetylsulfoxidu se.· při'udržování teploty směsi na teplotě místností použitím lázně studené vody po kapkáchpřidá 10 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se při' teplotě místno’sti míchá 1 den, a následně se přidá 2,4 g etyljodacetátu, 1,1 g FeSO„ 7H.0 a 5 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se opět míchá při teplotě místnosti 1 den. Po zředění směsi vodu se extrahuje dietyleterem a organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a 2,12 g zbytku se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí.etylacetátu a hexanu v poměru 1:4 za vzniku 0,30 g hnědé pryže výsledné sloučeniny.
·· ·*
• <
• * Φ·*· φ φ « ··♦
Referenční příklad 26
6,7-dihydro-5H-pyrolo-[l,2-a][1,5]benzodiazepin-6-on
Do roztoku 0,8 mol etylesteru kyseliny l-(2-nitrofenyl)-2-pyroloctové ve 3 ml etanolu se v lázni studené vody přidá roztok dihydrátu chloridu cínatého (SnCl,· H20) ve 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a zchladí se v ledové lázni.· Pomalu se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného za vytvoření pevné látky jako sraženiny, která se oddělí filtrací a promyje se vodou. Po extrakci etyiacetátem se etylacetátový extrakt suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vzniku 0,16 g pevné látky, která se rozetře s· eterem za vzniku 0,11 g špinavě bílé pevné látky výsledné, sloučeniny. ,
Referenční příklad 27
6,7-dihydro-5H-pyrolo-[1,2-a][1,5]benzodiazepin
Do roztoku 0,070 g 6,7-dihydro-5H-pyroio-[1,2-a]- [1,5]benzodiazepin-6-onu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,45 ml 2,0 M roztoku diboran-dimetylsulfidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 3 hodiny refluxuje, vlije se do vody a přivede se na bazické pH přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu za vzniku vodné směsi, která se extrahuje dietyleterem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 0,065 g bezbarvého oleje, který vytváří při chromatografií na tenké vrstvě při «· ft* · · « · · *· ·· • «·· · o • · · · · I • ♦ · · « ···· '·· ··« ·»«
Mif eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:2 jedinou skvrnu.
Rf =0,81
Referenční příklad 28 . .
1-[2-nitro-5-(etoxykarbonyl)benzyl]pyrol-2-karboxaldehyd
Do míchané a v ..hexanu promyté 60% disperze 2,2 g hydridu sodného v oleji v tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0°C roztok 4,5 g pyrol-2-ksrboxaldehydu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení adice se pomalu v atmosféře dusíku přidá roztok 15 g etyl-4-nitro-3-brommetylbenzoátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs.se.. 8 hodin míchá při teplotě 20’C a reakce se ukončí opatrným přidáním vody. Reakční směs se extrahuje chloroformem, promyje se vodou a suší se naď síranem sodným. Po zahuštění ve vakuu vznikne 12 g požadovaného produktu jako pevné látky.
Hmotové spektrum: 349(M+H).
Referenční příklad 29
1-[2-nitro-4-(etoxykarbonyl)benzyl]pyrol-2-karboxaldehyd
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu referenčního příkladu 28 za použití 3-nitro-4-brommetylbenzoátu. Vznikne 13,0 g pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové „sp.ektruini;...._34 9.ÍM+H.}..____________ ___________________________ « · • · · · · · • « · · « • · · · · • · · « *·«« · · ··· «
- 72 Referenční příklad 30 etyl 10,11.-dihydro-5H-pyrol[2,1-c][l,4]benzodiazepin-7-karboxylát
Roztok 10,0 g 1-[2-nitro-5-(etoxykarbonyl)benzyl]pyrol-2-karboxaldehydu ve 150 ml absolutního -etanolu s obsahem 1,0 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí se 16 hodin hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa, a následně se » <„ - filtruje- přes vrstvu infusiorové hlinky. Filtrát se zahustí ve vakuu. Vznikne 5,5 g pevné'látky, výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 255(M+H).
Referenční příklad 31 '.
etyl 10, ll-dihydro.-5H-pyrol [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-8-karboxylát
Podle postupu hydrogenace v referenčním příkladě 30 a za použití 1-[2-nitro-4-(etoxykarbonyl)benzyl]pyrol-2-karbo-xaldehydu vznikne 5,0 g pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 255 (M+H).
Referenční příklad 32 .
4-[(4-metylfenyl)thio]benzoová kyselina
Při teplotě místnosti se v atmosféře dusíku 10 minut míchá směs 6,0 g 4-merkaptotoluenu a 9,2 g t-butoxidu draselného v 50 ml dimetylsulfoxidu. Přidá se 11,5 g kyseliny 4-brombenzoové a 0,2 -g. kovové, mědi . Reakční ··»* se vlije hlinku.
• · · « • · ·· • · « · • · · ···· ·· ·
- 73 směs se 16 hodin míchá při teplotě 210°C, pak na drcený led a filtruje se přes Ínfusiorovou
Filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a vzniklá pevná látka se sebere a promyje vodou a 60 ml petroleteru. Vznikne 8,5 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 105-l07°C.
Hmotové spektrum: 245(M+H).
Referenční příklad 33
4-(fenylthio)benzoová kyselina
Podle postupu uvedeného v příkladě-32 a za použití 6,0. g merkaptobenzenu, 12,22 g t-butoxidu draselného a 13,15 g 4-brombenzoové kyseliny se připraví 12,0 g pevné, látky požadované-.sloučeniny, o teplotě tání
101-10'3°C.
Hmotové spektrum.: 231 (M+H) .
Referenční příklad 34
-(fenylthio)benzoylchlorid
Roztok 2,0 g výsledné sloučeniny referenčního příkladu 33 ve 30 ml thionylchloridu se 40 minut refluxuje v atmosféře dusíku. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát odpaří s 30 ml tetrachlormetanem za vzniku požadovaného produktu jako zbytku, který se rozpustí ve 30 ml metyíenchloridu a použij.e v následující přípravě.
• fr · fr
- 74 frfrfrfr «« • · · ·· * « · • · fr* · fr « fr fr · ·
Referenční příklad 35
4- [ (4-metylfenyl) thio] benzoylchloridPodle postupu uvedeného v referečním příkladě.34. a za. použití 2,0 g výsledného produktu referenčního příkladu 32 a 30 ml thionylchloridu vznikne 2,16 g požadovaného produktu jako roztoku ve 30 ml metylenchloridu.
Referenční příklad 36
4-(benzoyl)benzoylchlorid
Podle postupu uvedeného v referečním příkladě 34 a za použití 2,0 g 4-benzoylbenzoové kyseliny.a 30 ml thionylchloridu vznikne· požadovaný-fprodukt jako- roztok ve 30 ml metylenchloridu.,
Referenční příklad 37 — [. (4-metylfenyl) sulf onyl] benzoylchlorid
Podle postupu uvedeného v referečním příkladě 34 a za použití 2,0 g výsledného produktu referenčního příkladu 38 a 30 ml thionylchloridu vznikne požadovaný produkt jako roztok ve 30 ml metylenchloridu.
Referenční příklad 38
4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]benzoová kyselina
V atmosféře dusíku se 16 hodin refluxuje a míchá směs 4,0 g výsledného produktu refenčního příkladu 32 a 11,3 g kyseliny m-chlorperbenzoové ve.100 ml.chloroformu.
• φ
ΜΜ *« ·
Reakční směs se vlije do vody a organický podíl se oddělí, promyje se 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organický podíl se suší nad síranem sodným a odpařuje se dosucha za vzniku 6,5 g nažloutlého oleje výsledné sloučeniny.
Referenční příklad 39
4-(fenylsulfonyl)benzoová kyselina
V atmosféře dusíku se 16 hodin refluxuje a míchá směs 7,0 g výsledného produktu referenčního příkladu 33 a 11,5 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 80 ml chloroformu. Reakční směs Se odpařuje ve vakuu a vzniklý zbytek se uvede do suspenze ve 200 ml ledové vody. Vzniklý nerozpustný podíl se oddělí a suší se ve vakuové peci při,teplotě 60°C. Vznikne 7,2 g požadovaného produktu o teplotě tání 128-132’C.
Hmotové spektrum: 263 (M+H).
Referenční příklad 40 metylester 4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]benzoové kyseliny
Roztok 6,5,g výsledného produktu referenčního příkladu 38 ve 200 ml metylalkoholu s obsahem několika kapek kyseliny sírové se 16 hodin refluxuje. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu a do vytvořeného zbytku se přidá 150 ml ledové vody. Filtrací se sebere vzniklá pevná látka a promyje se 200 ml vody. Pevný podíl se suší 16 hodin ve vakuu při teplotě 60°C. Vznikne 3,5 g bílé
...ylo.čkovi.t.é.. látky...____________________________________________________ «9 • 9 ·
9·· ···«
- 76 • · ♦ 9 99 · · • 9 • · 9
Hmotové spektrum: 291,1(M+H); 313,1(M+Na).
Referenční příklad 41
4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]benzoová kyselina
Reakční směs 2,5 g výsledné sloučeniny referenčního příkladu 40 se rozpustí v 60. ml směsi vody a metanolu v poměru 1:1 s 20 ml 5% roztoku hydroxidu sodného, a pak se míchá 8 hodin pří teplotě místnosti. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se míchá v 50 ml ledové vody a okyselí se přidáním přibližně 20 ml 10N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená pevná látka se .sebere, promyje se 200 ml vody a suší se ve vakuu při teplotě 60°C za vzniku.2,0 g požadovaného produktu.
Hmotové spektrum: 277(M+H).
Referenční přiklad 42
4-((4-metylfenyl)sulfonyl]benzoylchlorid
Reakční směs 2,0 g výsledného produktu referenčního příkladu 41 a 30 ml thionylchloridu se 45 minut pod dusíkem zahřívá na teplotu 45flC. Těkavý podíl se odstraní ve vakuu za vzniku zbytku, který se odpaří s toluenem a tetrachlormetanem. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 30 mí metylenchloridu za vzniku produktu, který se použije v následujícím' příkladě.
•· ···· • 44 •444 44
Referenční příklad 43 etylester kyseliny 4(2-propenyloxy)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové
Ve 100 ml acetonu se pod dusíkem rozpustí 10,0 g etylesteru 4'-hydroxy-[1,1'-bifenyl]- 4-karboxylové kyseliny, a pak se přidá 8,02 g alylbromidu. Za stálého míchání se přidá 15,0 g uhličitanu draselného a reakční směs se 16 hodin refluxuje. Reakční směs se zchladí na 0“C, vlije se do 200 ml směsi ledu a vody a extrahuje se třikrát 150 ml chloroformu. Sloučené' extrakty se
I promyji IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou a suší se nad síranem sodným. Po odpařování ve vakuu vznikne' 12,0 g požadovaného produktu o teplotě tání J 89-92°C. Hmotové spektrum: 283(M+H).
Referenční příklad 44 kyselina 4(2rpropenyloxy)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová
Při teplotě místnosti se 4 hodiny míchá směs 6,0 g výsledné sloučeniny referenčního příkladu 43 v 60 ml etanolu a 30 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Směs se viije do 200 ml ledové vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou, třikrát se extrahuje 150 ml chloroformu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický podíl se suší nad. síranem sodným a odpařuje se ve vakuu za vzniku 4,4 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 360°C.
Hmotové .spektrum.: 255. (M+H) .. ...
• 0 «0 0 0 ► a 0
0 00
0 0·· 0000 00
000«
0 0
0«
Referenční příklad 45
4(2-propenyloxy)- [1,1'-bifenyl]-4-karbonylcnlorid
Pod dusíkem se 45 minut refluxuje směs 9,0 g výsledné sloučeniny referenčního příkladu 44 ve 45 mi thionylchloridu. Těkavý podíl se dvakrát odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se dvakrát odpařuje ve vakuu ž 30 ml'tetrachlormetanu. Zbytku se rozpustí ve 30· ml metylenchloridu a vzniklý produkt se použije v syntéze následujícího příkladu.
Referenční příklad. 4 6 tributyl-[2^(trifluormetyl)fenyl]cínan
V lázni suchého ledu a acetonu se pod dusíkem chladí roztok 10,0 g 2-bromtrifluorme.tylbenzenu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Do chlazeného roztoku se stříkačkou po kapkách přidá 30,6 ml 1,6 M roztoku butyllithia. Po 1 hodině míchání se po kapkách přidá 15,9 g chloridu tributylcínu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po někělika hodinách míchání se reakce ukončí přidáním 20 ml vody. Směs se 20 minut míchá, třikrát se extrahuje 100 ml chloroformu, organický podíl se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický podíl se suší nad síranem sodným a odpařuje se ve vakuu za vzniku 16,8 g požadovaného produktu.
Hmotové spektrum: 379,1.
···
Referenční příklad 47
2-(tributylstanyl)pyridin
V lázni suchého ledu a acetonu se pod dusíkem chladí roztok 10,0 g 2-brompyridinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Do chlazeného roztoku se stříkačkou po kapkách přidá 47,0 ml 1,6 M roztoku butyllithia. Po 1 hodině míchání se po kapkách přidá 24,7 g chloridu tributvlcínu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině míchání se reakce ukončí přidáním 20 ml vody, a následně 100 ml vody. Směs se 20 minut míchá, třikrát se extrahuje 100 ml chloroformu, organický podíl se filtruje přes infusiorovou hlinku a filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický podíl se suší nad .síranem sodným a odpařuje se ve vakuu za vzniku 21,2 g požadovaného produktu.
Hmotové spektrum: 379,1.
Referenční příklad 48
2-(tributylstanyl)thiazol·
V lázni suchého ledu a acetonu se pod dusíkem chladí roztok 10,0 g 2-bromthiazolu v 50 ml tetrahydrofuranu. Do chlazeného roztoku se stříkačkou po kapkách přidá 36,6 mi 1,6 M roztoku butyllithia. Po 1 hodině míchání se po kapkách přidá 29,8 g chloridu tributylcínu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině míchání se reakce ukončí přidáním 20 ml vody, a následně se přidá 5Ό ml vody, Směs se 20 minut míchá a třikrát- se- extrahuje 60
- 80 99 99
9»
9 9 9 9 9«
9 ·
9999 99 ·♦ 9 · 9 ·· 9 9
9.99 9 * 9 99· 9 • 9 9 >. 999 «9 9 ml chloroformu. Organický podíl se suší nad síranem sodným a odpařuje se ve vakuu za vzniku 11,7 g požadovaného produktu.
Referenční příklad 49
10-í(6-chlor-3-pyridinyl)karbonyl]-10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin .
Do roztoku 1,0 g 10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4Jbenzodiazepinu v 50 ml bezvodého metylenchloridu a 7 ml trietylaminu se v atmosféře dusíku přidá 1,43' g
6-chlorpyridin-3^karbonylchloridu. Reakční směs ^se .16 hodin míchá při ..teplotě-místnosti, a pak se vlije do 100 ml vody. Organický podíl se oddělí a promyje se 2% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší. se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů od 7:1 do 1:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 1,76 g nažloutlé krystalické pevné látky výsledného produktu. Hmotové spektrum: 324 (M+H).
Referenční příklad 50
4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-(2-thienyl)oxazol
Do roztoku 25,0 g 12-thiofenkarboxylchloridu ve 125 ml metylenchloridu se při udržování teploty pod 20°C po kapkách'' přidá řoztó k 30,4 ~ g. 2-amino -2 -met y 1 -ΐ-ρ rop anoiu *9 99 • 9 9 • 999 • · · 9
9 9
9999 99 *9 999*
999 • 9 • · • 99 • 9 ve 125 ml metylenchloridu. Reakční směs se při teplotě místnosti 2 hodiny míchá a promyje se vodou. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se ve vakuu za vzniku zbytku, který se uvede do suspenze v metylenchloridu a po kapkách se přidá 67,7 g thionvlchloridu, přičemž teplota se udržuje pod 30°C. Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se těkavý podíl se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se přivede na zásadité pH přidáním IN roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se sterem Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a . zahustí se ve vakuu za- vzniku 31,1 g nažloutlého oleje výsledné sloučeniny. '
Referenční příklad 51
4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-[3-{tributylstanyl)-(2-thienyl]oxazol
Do roztoku 5,0 g 4,5-dihydro-4,4-dimetyl-2-(2-thienyl)oxazolu ve 20 ml eteru se pod dusíkem a při teplotě -70 °C po kapkách přidá za stálého míchání 18,75 ml butyllithia. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě 70°c a 30 minut při teplotě 0°C. Reakční směs se zchladí na teplotu -70°C a přidá se 10,0 g chloridu tributylcínu. Reakční směs se ukončí přidáním vody a extrahuje se eterem. Organický podíl se dvakrát promyje 100 ml vody, suší se a odpařuje se ve vakuu za vzniku
17,4 g zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí
I · · • « • ··· • * · · chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 7:1. Vznikne 12,4 g nažloutlého oleje, který se použije v příkladě 19.
Hmotové spektrum: 472' (M+H).
Referenční příklad 52
4-(4-metylfenoxy)benzoová kyselina
V atmosféře dusíku se do roztoku 4,36 g 4-metylfenolu v 70 ml bezvodého dimetylsulfoxidu za stálého míchání přidá 9,0 g t-butoxidu draselného. Po 15 minutách míchání se přidá 0,1 g kovové mědi, a pak 10,0 g 4-jodbenzoové kyseliny. Reakční činidla se 13' hodin míchají při .teplotě '210°C pod dusíkem. Zchlazená reakční směs se dvakrát extrahuje 900 ml chloroformu a zbývající vodná fáze se okyselí během chlazení v ledové lázni přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na ρΗ·3. Vznikne 8,1 g požadovaného produktu.
Hmotové spektrum: 229,0 (M+H).
Referenční příklad 53
4-(4-metylfenoxy}benzoylchlorid
Do roztoku 2,0 g 4-(4-metylfenoxy)benzoové kyseliny ve 30 ml metylenchloridu se přidá 1,67 g oxalylchloridu a reakční směs se 30 minut míchá a zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Po odpaření ve vakuu vznikne zbytek, který se dvakrát odpařuje 30 ml tetrachlormetanu.
,.83 »* ·· · ·· ···♦ • ·· «a ·· « « » • ··* · · » · « • · ♦ r · »«···· • · · * ♦ i · ·*·· a« ·«» (M ,· «
Referenční příklad 54
4-(4-propylfenylJbenzoylchlorid
Směs 2,0 g 4-(4-propylfenyl)benzoové kyseliny a 3 ml thionylchloridu se 45 minut míchá a zahřívá pod refluxem. Reakční směs se odpařuje ve vakuu za vzniku zbytku, který se dvakrát odpařuje z 50 ml tetrachlormetanu. Vznikne zbytek, který se rozpustí v metylenchloridu.
Referenční příklad 55 metvlester kyseliny 6-hydroxynikotinové
Při teplotě 0-5°C se 30 minut nechá probublávát plynná kyselina chlorovodíková 500 ml metylalkoholu. Rozzok se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 50 g kyseliny 6-hydroxynikotinové. Reakční směs se 2 dny refluxuje a míchá. Ve vakuu se odstraní metylalkcho1 a zbytek se uvede do suspenze ve 200 ml vody a vlije se do 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Filtrací se oddělí nerozpustné krystaly, promyjí se 500 ml vody a suší se ve vakuu při teplotě 60’C za vzniku 53,9 g požadovaného produktu.
Referenční příklad 56 o-triflát metyl-6-hydroxypyridin-3-karboxylátu
Pod dusíkem se chladí na teplotu 0°C roztok 8,0 g pyridinu a 5,0 g metylesteru kyseliny 6-hydroxynikotonové v 50 ml metylenchloridu. Během chlaz-éní se k« Φ · ·«
- 84 přidá 22,0 g anhydridu kyseliny trifluorsulřonové. Reakční směs se zahřívá pod refluxem 16 hodin, odpařuje se ve vakuu za vzniku zbytku, který se míchá s 200 ml ledové vody. Oddělí se pevný podíl ', který se suší ve vakuové pecí při teplotě 30aC za vzniku 7,0 g požadovaného produktu.
Referenční příklad 57 '
2-(tributylstanýl)thiofen
Do chlazeného roztoku 3,4 g thiofenu ve 200, ml, eteru o teplotě 0°C se pod dusíkem za stálého.míchání přidá stříkačkou po‘-kapkách 48,0 g butyllithia. Po 1 hodině míchání .se reakční směs zchladí na teplotu,-78aC a po kapkách se stříkačkou přidá 35,0 ml, chloridu tribufcylcínu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním 60 ml vody. Směs se vlije na drcený led a třikrát se extrahuje 200 ml eteru. Organický podíl se suší a odpařuje ve vakuu ža vzniku 46,2 g zbytku jako požadovaného produktu.
Referenční příklad 58 metyi-6-(2-thienyl)pyridin-3-karboxylát
Pod dusíkem se 16 hodin za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paladia (0) míchá a zahřívá pod refluxem roztok 2,0 g o-triflátu metyl-6-hyďroxypyrid'in-3-karboxylátu a 5,23 g 2-(tributylstanyl)thiofenu v 50 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se zředí 50 ml chloroformu a filtruje se přes vrstvu infusíóróvé'
9· 99 * · 9 • · · · • · 1 • · «
VtM ··
999 hlinky. Filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se dvakrát extrahuje a dekantuje 100 ml směsi eteru a petroleteru.v poměru 1:1. Sloučené extrakty se odapří ve vakuu za vzniku 1,6 g požadovaného produktu.
Referenční příklad 59
6-(2-thienyl)pyridín-3-karboxylová kyselina
Pod dusíkem se 16 hodin míchá při teplotě místnosti roztok 2,0 g metyl-6-(2-thienyl)pyridin-3-karboxylátu ve 100 ml metylalkoholu a 50 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs odpařuje ve vakuu asi na jednu čtvrtinu objemu, a pak se zředí 150 ml studené vody. Přidáním kyseliny octové se směs okyselí na pH 4 a sebere se požadovaný produkt jako bílá látka, která se promyje 400 ml studené vody při dosažení neutrálního pH. Pevná látka se promyje 50 ml petroleteru a suší se ve vakuu při teplotě 40°C za vzniku požadovaného produktu.
Referenční příklad 60
6-(2-thienyl)pyridin-3-karbonylchlorid
Reakční směs 1,8 g 6-(2-thienyl)pyridin-3-karboxyiové kyseliny v 50 ml thionylchloridu se 1 hodinu refluxuje za nepřístupu vody. Po odpařování reakční směsi dosucha a jejím následném odpařování z '50 ml tetrachlormezanu vznikne zbytek, který se rozpustí v 60 ml metylenchloridu a použije pro následující syntézu.
• 0 • 0 0
00«
0·0
0Φ «000 ·* k
«•0
Příklad 1
10,ll-dihydro-10- [4- (2-thienyl)benzoyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Směs 1,64 g l0,ll-dihydro-10-(4-jodbenzoyl}-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu, 200 mg tetrakis(trifenylfosfín)paladía(0) a 1,9 g 2-tri-n-butylstanylthiofenu ve 200 ml toluenu se 16 hodin refluxuje v atmosféře dusíku. Reakční směs.se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí etylacetatu a hexanu v poměru 5:1. Vznikne 1,2 g pevné látky požadované sloučeniny.
Hmotové spektrum: 371 (M+H).
Příklad 2
10,ll-dihydro-10-(4-(2-nitrofenyl)benzoyl]-5H-pyrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin
Směs 3,0 g 10,ll-dihydro-10-[4-(tributylstanyl)benzoyl] -5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu, 200 mg tetrakis ( trifenylfosfin) paladia (0) a 2,0 g l-brom-2-nitrobenzenu ve 200 ml toluenu se 16 hodin refluxuje. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 1,2 g pevné látky požadované sloučeniny.
Hmotové spektrům': 410 (Μ+Ή) . ' • « ·· φφφ φ • ι·· • φ · * « φ φ «φφφ ·· «
Příklad 3
10,ll-dihydro-10-[4-(3,5-difluorfenyl)benzoyl]-5Η-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Směs 1,5 g 10,ll-dihydro-10-[4-(tributylstanyl)benzoyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1, 4]benzodiazepinu, 200 mg tetrakis (trifenyiíosřin)paladia (0.) a 1 ml-3,5-difluor-1-brombenzenu ve 200 ml toluenu se 16 hodin refluxuje. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na.sloupec silikagelu čistí chromatografií pří eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 700 mg pevné látky požadované sloučeniny.
Hmotové spektrum: 401 (M+H).
Příklad 4
10,ll-díhydro-10-[4-(fenyletynyl)-5H-pyrolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepin
Směs 2,0 g 10,ll-dihydro-10-(4-jodbenzoyl)-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu,' 200 mg chloridu paladnatého a 1,0 g fenylacetylenu ve 250 ml acetnitrilu se 4 hodin refluxuje. Reakční směs se chladí na teplotu místnosti, žlutá krystalická pevná látka se sebere, suší a nechá se krystalizovat z metylalkoholu. Vznikne 1,2 g požadované sloučeniny.
Hmotové spektrum: 389 (M+H).
• v · ··· «· ·· • * · ·* · * ♦ · • ··· ♦ * * ♦ fr • « · · fr ····*· • · · · · · « frfrfr* frfr ··· ··« frfr ·
Příklad 5
10,ll-dihydro-10-[4-(2-metylfenyl)benzoyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Směs 2,0 g 10,ll-dihydro-10-[4-jodbenzoyl)-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu, 200 mg tetrakis(trífenylfosfin)paladia(0) a.3,0 g 2-(tributylstanyl)toluenu ve 200 ml toluenu se 16 hodin refluxuje. Reakční směs se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci 30% roztokem'etylacetátu v hexanu. Vznikne 1,0 g pevné látky požadované sloučeniny.
Hmotové spektrum: 379 (M+H).
Příklad 6
10,ll-dihydro-3-[(dimetylamino)metyl]-10-[4-(2-thienyl)benzoyl]-3H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Směs 400 mg 10,'ll-dihydro-10-[4-(2-thienyl)benzoyl] -5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepínu, 10 ml 40% roztoku formalinu a 10 ml 40% roztoku N,N-dimetylaminu v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a metylalkoholu v poměru 1:1 se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Reakční směs se odpaří ve vakuu za vzniku zbytku, který se extrahuje chloroformem, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu vznikne zbytek, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci 30% roztokem etylacetátu v hexanu. Vznikne 300 mg pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 4 28 . (M+H.) .
• t ·· • * · • ··· • · « v··· *· ·* no
Příklad 7
5- ( [1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-5,10-dihydro-4H-pyrazol[5,1-c][1,4]benzodiazepin
Do míchaného roztoku 185 mg 5,10-dihydro-4H-pyrazol[5,1-c][1,4]benzodiazepinu v 50 ml metylenchloridu, který obsahuje 2,0 ml trietylaminu, se pomalu při teplotě místnosti přidá roztok 300 mg 4-bifenylkarbonylchloridu v 10 ml’metylenchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a odpařuje se ve vakuu za vzniku zbytku, který se extrahuje chloroformem., promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření filtrátu ve vakuu, vznikne zbytek, který se po- absorbci na silikagel' čistí chromatografií při eluci 30% roztokem· etylacetátu v hexanu. Vznikne 250 mg pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové, spektrum: 366 (M+H).
Příklad 8
10,ll-dihydro-10-[[2'-(trifluormetyl)-[1,1'-bifenyl]-4yl]karbonyl-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do roztoku 2,0 g 10,ll-dihydro-10-(4-jodbenzoyl)-5Hpyrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepínu a 4,2 g m-trifluormetyltribUtylcínu ve 100 ml toluenu a 30 ml N,N-dimetylformamidu se v atmosféře dusíku přidá 0,5 g tetrakis (trifenylfosfin) paladia a vytvořená reakční směs se 12 hodin zahřívá na teplotu 120eC. Toluen se odpaří ve vakuu a zbytek jako olej se- zředí -5-0 ml chloroformu a • 4 4« ► «4
4 44
- 90 444 4 «4 • * ·· 4444 • 4 4 · 4 · · · « « «·.' 9 · 4 4 4 4 · · 4 4 •4» ·»« «· · filtruje se přes infusiorovou hlinku. Filtrát se třikrát promyje 50 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpařuje se ve vakuu za vzniku 2bytku, který se po absorbcí na silikagel čistí chromatografií při eluci' gradientem poměru od 7:1 do 1:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 1,75 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě táni 138-141°C.
Hmotové spektrum: 433, 4 (M+H) ; .455,4 (M+Na).
Příklad 3
10,ll-dihydro-10-[4-(2-pyridinyl)benzoyl]-5H-pyrolo[2,1 -c][i,4]benzodiazepin
Do roztoku 2,0'g 10,ll-dihydro-10-(4-jodbenzoyl)-5Hpyrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepinu a 4,39 g 2-[(tri-n-butyl)stanyl]pyridinu v 30 ml toluenu se v atmosféře dusíku přidá 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia a vytvořená reakční směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 120°C. Po odpaření toluenu ve vakuu se zbytek jako olej zředí 50 ml chloroformu a promyje se vodou. Suší se nad, síranem sodným, filtruje se přes infusiorovou hlinku a odpařuje se ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbcí na silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů od 7:1 do 1:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 1,44 g pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 17O-172°C.
Hmotové spektrum: 366,1 (M+H); 388,1 (M+Na).
• · φφ φφ φφφφ φ φ·· φ φ • φ φφφφ φ*
Příklad 10
10.11- dihydro-10-[4-(2-thiazolyl)benzoyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do roztoku 1,1 g 10,ll-dihydro-10-(4-jodbenzoyl)-5Hpyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu a 1,49 g 2-(tributylstanyl)thiazolu (referenční příklad.48) v 50 ml toluenu se v atmosféře dusíku přidá 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia a vytvořená reakční směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 120°C. Toluen se odpaří ve vakuu a zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při elucí gradientem poměrů od 7:1 do 1:1 směsi etylačetátu a hexanu. Vznikne 0,62 g pevné’ amorfní látky výsledné sloučeniny. - .· , ....... .
Hmotové spektrum: 372,3 (M+H); 395,3 ”(M+Na) .
Příklad 11· '
10.11- dihydro-10-[4-[(4-metylfenyl)thio]benzoyl-5H-pyrclo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do roztoku chlazeného na teplotu 0°C 1,0 g 10,11-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4}benzodiazepinu v 50 ml bezvodého metylenchloridu se pod dusíkem po kapkách přidá roztok 2,50 g 4-[{4-metylfenyl)thio]benzoylchloridu ve 30 ml metylenchloridu. Přidá se 5,0 ml trietylaminu a reakční směs se 16 hodin míchá pří teplotě místnosti. Po zředění 50 ml chloroformu a promyje se 50 ml vody, 50 ml 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Organický ·· «« • · • ···
I · ·
I · *·« ·
9999 *· podíl se suší nad síranem sodným a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů od 7:1 do 3:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne'1,96 g pevné látky výsledně sloučeniny. Hmotové spektrum: 411,2 (M+H);'433,2 (M+Na).
Příklad 12
10, ll-dihydro-10-[4-fenylsulfonyl]benzoyl]-5H-pyrolo [2,1-c] [1,.4]benzodiazepin
Do roztoku chlazeného na teplotu 0°C 1,0 g 10,11-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepinu ve '30 ml bezvodého metylenchloridu. se pod dusíkem po kapkách přidá roztok 1,82 g 4-(fenylsulfonyl)benzoylchloridu ,ve 30 ml metylenchloridu. Přidá se 7,0 ml trietylaminu a reakční směs se .16 hodin míchá při teplotě místnosti.
Po zředění 50 ml chloroformu se reakční směs promyje 50 ml vody, 50 ml 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody, 50 mi nasyceného roztoku'hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Organický podíl se suší nad síranem sodným a vzniklý zbytek se po absorbci na. silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů od 7:1 do 3:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 2,2 g pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 429,2 (M+H); 451,2 (M+Na).
ΒΒ «··· ·· ·· • · · ·· β Β · · Β • ··· * · Β · « • ♦ · · · 9 9 999 9
9 9 9 φ « · ♦ ··· ·· Β·· ΒΒΒ «Β ·
Příklad 13
10,ll-dihydro-10-[4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]benzoyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Směs 2,13 g [4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]benzoylchloridu (referenční příklad 42) a 1,0 g 10,ll-dihydro-5Hpyrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepinu ve 30 ml bezvodého metylenchloridu, která obsahuje 7 ml trietylaminu, se pod dusíkem 16 hodin míchá. Po zředění ? ml chloroformu se směs promyje 2N-roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický podíl se suší nad síranem sodným a vzniklý zbytek, se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem, .poměrů od. 7 :1 *do 3:1 směsi .etylacetátu a hexanu. Vznikne 1,2 g pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 443,2 (M+H); 465,2 (M+Na).
Příklad 14
10,ll-dihydro-10-[[4(2-propenyloxy)[1,1'-bifenyl]4-yl]karbonyl]-5H-pyrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin
Do roztoku chlazeného na teplotu 0°C 3,3 g 10,11-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c] [1, 4]benzodiazepinu v 60 ml bezvodého metylenchloridu se pod dusíkem přidá 22,0 ml trietylaminu, a následně roztok 1,2 ekv. 4'-(2-propenyloxy)[1,1'-bifenyl]-4-karbonylchloridu ve 20 ml metylenchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Po zředění 50 ml chloroformu se reakční směs promyje 50 ml vody, 50 ml 2N roztokem • · ·« ·· ► · · ♦ » ·· ·· ··» · » · · » · · • · ·« * kyseliny chlorovodíkové, 50 ml'vody, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Organický podíl se suší nad síranem sodným a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů od 7:1 do 3:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 4,8 g pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 421,2 (M+H); 443,2 (M+Na).
Příklad 15·
10, ll-dihydro-10-[4-(fenylthio )benzoy,l]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do roztoku chlazeného na,teplotu .0°C 1,0 g 10,11-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu v 50 ml bezvodého metylenchloridu se.pod dusíkem přidá 5,0 ml trietylaminu, a následně roztok 2,16 g 4-(fenylthio)benzoylchloridu (referenční příklad 34) ve 30 ml metylenchloridu. Reakční směs.se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Po zředění 50'ml chloroformu se reakční směs promyje 50 ml vody, 50 ml· 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové; 50 ml vody, 50 ml nasyceného řož foku- hydřdgěnuh'1'rč'Ú tanu—sodného' ~a— 5Ό“ ml— v od y r----Organický podíl se suší nad síranem sodným a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci gradientem poměrů od 7:1 do 3:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 1,92 g pevné látky výsledné sloučeniny.
Hmotové spektrum: 397,1 (M+H); 419,1 (M+Na).
t ·» ···· «« o* • · · · · · · ·· · ♦ ··· · · · · « • · · · · · · ··« » • · · · · · » *··· «· ·«· Μ» t« <
Příklad 16
10-(4-benzoylbenzoyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1.4] benzodiazepin
Směs 2,16 g 4-(benzoyl)benzoylchloridu (referenční příklad 36) a 1,0 g 10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1.4] bénzodiazepinu ve 30 ml metylenchloridu, která obsahuje 7 ml trietylaminu, se pod.dusíkem 16 hodin míchá. Po zředění 50 ml chloroformu se směs promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou..Organický podíl se suší nad síranem sodným a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií'při eluci gradientem poměrů od -7:1 -do 3:1 směsi..etylace.tátu a hexanu. Vznikne l,8.g pevné látky výsledné' sloučeniny. Hmotové spektrum.: =393,2 (M+H)?; 415,2 (M+Na).
Příklad 17·
5-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-4,5-dihydropyrolo(1,2-a]chinoxalin
Do směsi 0,5 g 4,5-dihydropyrolo-[1,2-a]chinoxalinu a 0,96 g 4-bifenylkarbonylchloridu v 50 ml metylenchloridu se v atmosféře argonu přidá 7 ml trietylaminu a vzniklá reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Po zředění 50 ml chloroformu se směs promyje vodou, ,2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický podíl se suší nad síranem sodným a vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci *0 0000
00
0 0
000« 00 • 0 0 0 0 00 000 0 «
00 0 gradientem poměrů od 7:1 do 1:1 směsi etylacetátu a hexanu. Vznikne 0,87 g pevné látky výsledné sloučeniny. Hmotové spektrum: 351,2 (M+H); 373,2 (M+Na).'
Příklad 18
10,ll-dihydro-10-[4-(4-metylfenoxy)benzoyl]-5H-pyrolo[2, l-c].[l, 4]benzodiazepin ;
Do .míchaného roztoku, . chlazeného na teplotu 0eC,
1,0 g 10,ll-dihydro-5H-pyroló[2,1-c][1,4Jbenzodiazepinu ve 30 ml .metylenchloridu se pod dusíkem přidá po kapkách-30 ml trietylaminu, a. následně roztok 1,2 ekv. -4- (4-met-ylfenoxy) benzoylchloridu.. (výsledná sloučenina .·, referenčního- příkladu 53 vyrobená z výsledné-sloučeniny referenčního ' příkladu:/,52 a thionylchloridu) v 10 ml metylenchloridu. Reakční směs. se. 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a při teplotě místnosti a zahustí se··' ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí- v metylenchloridu, promyje se vodou, 2N roztokem kyseliny'chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým se vzniklý zbytek odpařuje ve vakuu. Vznikne 2,2 g výsledné “sloučeniny. ‘ Hmotové spektrum: 395,1 (M+H).
Příklad 19
10-([1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do roztoků' 0, 9- g TO, ll-díhýdřó-5'H-pyrolo [2; 1-c] - 97
44 · 4 44 «4 «4 4
4444 4 4 44 4 • · · * · 44 44· 4
4 4 4 4 · · •444 44 444 444 44 4
1,4]benzodiazepinu ve 30 ml metylenchloridu chlazeného na teplotu 0°C se přidá 1,6 ml trietylaminu, a následně roztok 1,2 ekv. 4-bifenylkarbonylchloridu v 10 ml metylenchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Po zředění 50 ml chloroformu se reakční směs promyje 20 ml vody, 20 ml 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody. Organický podíl se suší á Odpařuje ve vakuu za vzniku zbytku, který se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:3. Vznikne 1,5 g výsledné -sloučeniny.
Příklad 20
10-((1,1'-bifenyl]-4-ylkarbonyl)-10,11-dihydro-N,N-dimetyl-SH-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3—metanamin
V atmosféře dusíku se míchá roztok 0,6 g 10-([1,1'-bifenyl] -4-ylkarbonyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrolo[2,1-c][1, 4]benzodiazepinu v 50 ml směsi metylalkoholu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1. Do reakční směsí se pod dusí-kem—z-a-3ΐ-έί-έ·Ηο^ί-οΗ.Α·η-ί-ρτ-1άέ--1-0-m-l—)30·%—roz-te-ku-formaldehydu, 10 ml 40% roztoku dimetylaminu a 2 kapky kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, třikrát se extrahuje 100 ml chloroformu a organický podíl se- dvakrát promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 50 ml vody. Po sušeni a odpařování ve vakuu vznikne 0,68 g zbytku, kt-erý se míchá s petroleterem za
I · • 9
999 ··< ♦
- 98 * · ·· ··*·
99 9 9 9
9 9 9 9 « » » »· B * * * · »·· ·«» ·♦ · vzniku O,62 g krystalické pevné látky o teplotě tání
85-87°C.
Příklad 21
10.11- dihydro-10-[(4'-propyl[1,1'-bifenyl]-4-yl)karbonyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do míchaného roztoku, chlazenéhona teplotu·0°C, 2,0 g
10.11- dihydro-5H-pyrolo[2,1-c] [1, 4]benzodiazepinu ve 30 ml metylench.loridů se pod dusíkem přidá po kapkách 30 ml trietylaminu., a následně roztok 4 (propyl) [1,1/-bifenyl]-4-karbonylchloridu v 10 ml metylendichloridu.
Fleakční-směs se 1:6 hodin míchá při teplotě .místnosti, an. pak se vlije..do ledové,vody a třikrát se extrahuje 50 ml metylenchlóridu·.: Organický podíl se promyje vodou,
2N roztokem kyseliny.citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší se nad síranem horečnatým. Vzniklý zbytek se odpařuje ve'vakuu za vzniku 1,4 g krystalické pevné výsledné sloučeniny o teplotě tání 118-12QeC.
Hmotové spektrum: 407,3 (M+H); 429,3 (M+Na).
Příklad 22
10, ll-dihydro-10-[2-(2-thienyl)pyridin-5-yl)karbonyl]-5H-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
Do roztoku 5' mmol ΙΌ, ll-dihydr'o-5H-pyrazolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepinu ve 30 ml metylenchloridu, chlazeného na teplotu 0’C, se přidá 10,0 mmol trietylaminu, a následně roztok 6' ‘mmol ' vyšlědhé'sloučeniny příkladu 60, · ......
• « • 9
9· * *
• 9*9 •
• 99
9 «
9
9·
9 99 9 • •99 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 B 999 9 • 9 9 9 •9 9 999 99 9
6-(2-thienyl)pyridin-3-karbonylchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se zředí 60 ml chloroformu a promyje se 40 ml vody, 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml vody . Organický podíl se suší a odpařuje se ve vakuu. Vzniklý zbytek se se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 3:1 za vzniku výsledné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biologickým zkouškám, jejichž výsledky budou dále. uvedeny.
Zkoušky na vazbu na receptory V1 v játrech krys
Plasmaz ické membrány z krysích jater, u nichž dochází k expresi podtypu V. receptoru pro vasopressin se izolují pomocí sacharosového gradientu způsobem podle publikace Lesko a další, 1972. Membrány se pak rychle uvedou do suspenze v 50,0 mM zris.HCi pufru o pH 7,4 s obsahem .0,2 % sérového albuminu skozu 3SA a 0,1 mM fenylmethyisulfonyl·;luoridu PMSF a pak se uchovávají ve zmrazeném stavu při teplotě -70 °C až do použití ke zkouškám. Při provádění pokusů se do vyhloubení mikroZizrační plotny s 96 vyhloubeními uloží ‘in
100 mikroiizrů 100,0 mM tris.HCl pufru, který obsahuje ješz 10,0 mM chloridu horečnatého, 0,2 % 3SA, ínaktivovaného zeplem a směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,LO-fsnanzhrolin 2,0 mg %, inhibitor zrypsinu 10,0 mg %, a 0,1 mM PMSr a mimoto 20,0 mikroiitrů 0,3 nM (fenylalanyl-3,4,5-“H)vasopressinu se specifickou aktivizou ·* ««»· » · · • · · ·*· · • i ·· 9
- 100 ** *♦ • · · • ··* • » « • ♦ « e··· ·* ··· »··
45,1 Ci/mmol a reakce se zahájí přidáním 30 mikrolitrů suspenze tkáňových membrán s obsahem 20 mikrogramů tkáňové bílkoviny. Plotny se uloží v klidu při teplotě místnosti na 120 minut k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifické vzorky se analyzují v přítomnosti 0,1 mikromoí neznačeného antagonismy fenylalanylvasopressinu, přidaného v objemu 20,0 mikrolitrů do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů.
Zkoumané' látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxidu a ořidají v objemu 20,0 mikrolitrů. takže konečný inkubační· objem, zkoumaného vzorku látky je 200 mikrolitrů..
Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje při použiti přístroje arandel1 cell Harvester (Gaithersburg, MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči v kom-' plexu vazné· látky a- receptoru se, stanoví, pomocí kapalinové scir.tilace při. použiti počítače Packárd 15 Counteřs účinností pro tricíum: 65 %. Údaje /.jsou vyjádřeny jako hodnoty IC_ při použití' prqgramuyLUND.ONřZ pro kómpetici (LUNDON
SOFTWARE, OH).
• 9 *·♦♦
101 · · 99 9 9 » I • ♦·· * * 9 i 9 • · · 9 · 9 9 9 9 9 9 • · * * ♦ · · •999 99 999 999 99 í
Vazba na receptory Vg dřeně krysích ledvin
Dřeň. krysích ledvin se vyjme, rozdělí na malé části a uloží do roztoku 0,154 mM chloridu sodného s obsahem 1,0 mM EDTA, kapalná fáze se několikrát vymění, až je roztok prostý krve. Pak se materiál homogenizuje v 0,25 M roztoku sacharosy s obsahem 1,0 mM EDTA a 0,1 mM PMSF při použití homogenizátoru Potter-Elvehjem s teflonovým pístem. Homogenát se zfiltruje pres čtyři vrstvy mulu. filtrát se znovu homogenizuje homogenizátorem s těsně lnoucím místem. Výsledný homogenizát se odstředí 15 minut při 1500 g. Usazenina buněčných jader se odloží a supernatant se znovu odstředí 30 minut při 40 000 g. Výsledná usazenina je tvořena tmavou vnitřní. Částí a zevní svetlerůžovou částí. Tato růžová část se uvede do suspenze v malém množství 30,0 mM tris.HCl pufru o pK4;' Obsah bílkovin-se stanoví-podle publikace Lowry a další', J. Biol. Chem,, 1953. Suspenze membrán, se uchovává při ..teplotě -70 °C v 50,0 mM tris.HCl s obsahem 0,2 % inaktivovaného 3SA a 0,1 mM PMSF po podílech 1,0 ml s obsahem 10,0 mg bílkoviny na ml suspenze až do použití při pokusech na vazbu.
Při provádění pokusů na vazbu se do vyhloubení mikrotitraČní plotny s 96 vyhloubeními přidá 100,0 mikrolítrů 100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu horečnatého a směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu 10,0 mg % a 3 8
0,1 mM PMSF a mimoto 20,0 mikrolítrů H-arginin vasoprsssínu se specifickou aktivitou 75,0 Ci/mmol při koncentraci 0,8 nM a reakce se zahájí přidáním 30,0 mikrolítrů suspenze tkáňových membrán s obsahem 200,0 mikrogramů tkáňových bílkovin. Plotny se nechají v klidu stát 120 minut při teplotě místnosti k dosažení rovnovážného stavu. Nespecifická «· *· * ♦ ♦ • ♦ « · • · « ·
- 102 » ·« «·«· ·· ·· · 1 ♦ • · A · · » C> · ♦ <
• · » t •·· ··« ·· 4 vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky, přidané v objemu 20 mikrolitru. Zkoumané látky se rozpustí v 50% dimethylsulfoxidu DMSO a přidají v objemu 20,0 mikrolitru do konečného inkubačního objemu 200 mikrolitrů. Po ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfíltruje při použití přístroje Brandel cell Harvester (Gaithersburg. MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptorů se stanoví kapalinovou scintilací pří použití počítače Packard LS Counter, se 55% účinností pro tricium. Údaje se vyhodnotí jako hodnoty IC5Q při použití programu Lundon-2 pro kompetici LUNDON SOFTWARE, OH). Výsledky jsou v tabulce I.
Pokusy s vazbou radioaktivně značené vazné Látky z membrán lidských krevních destiček
Zdroj destiček: Hudson. Valley 31ood Services,
Westchester ..Medical. Center, Valhalla, NY.
Příprava membrán krevních destiček:
Zmrazená plasma, bohatá na krevní destičky, PRP, získaná od Hudson Valley Blood Services se nechá rozmrznout při teplotě místnosti. Zkumavky, obsahující PRP se odstředí při teplotě 4 °C celkem 10 minut při 15 000 g a supernatant se odloží. Destičky se znovu uvedou do suspenze ve stejném objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,5 5 obsahem 120 mM chloridu sodného a 20,0 mM EDTA. Suspenze se znovu odstředí 10 minut při 16 000 g a popsané promytí se ještě jednou opakuje. Promývací kapalina se odloží a rozrušené pelety se homogenizují v pufru s malou iontovou silou, jde o 5,0 mM tris.HCl o pH 7,5 s obsahem 5,0 mM EDTA. Homogenát se odstředí 10 minut při 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 70,0 mM tris.HCl pufru o pK 7,5 a • ·♦ ·
103 • · ·· · « · • > · · · · a a • * a · a a a« a a
4 9 9 4 9 · ni· a· ··· a«a aa I pak se znovu odstředí 10 minut pří 39 000 g. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCI pufru o pH 7,4 s obsahem 120 mM NaCl a 5,0 mM HCI, materiál obsahuje 1,0 až 2,0 mg bílkoviny na i ml suspenze.
Vazba na podtyp V^ receptorů pro vasopressin v membránách lidských krevních destiček
Do vyhloubení mikrotitračni plotny s 96 vyhloubeními se přidá 100 mikrolitrů 50,0 mM trís-HCl pufru s obsahem 0,2 % BSA a směsi inhibitoru proteázy jako svrchu. Pak se přidá 20 mikrolitrů H-vazné látky (Manning nebo Arg Vasopressin) do konečné koncentrace v rozmezí 0,01 až 10,0 nM. Vazba se zahájí přidáním 80,0 mikrolitrů.suspenze destiček, přibližně 100 mikrogramů bílkoviny. Reakční složky se promísí několikrát pomocí pipety. Nespecifická'vazba se měří v pří tomnos.ti 1,0 mikroM;neznačené vazné látky (Manning nea bo Arg Vasopressin.)'. Směs- se nechá v klidu stát při tepiote místnosti 90 minut. Po této době se směs rychle zfiltruje za odsávání při použití filtru C-F/3 a přístroje 3randel^ Harvester. Radioaktivita, zachycená na filtračních kotoučích se měří po přidání scintilační kapaliny pomocí scintilačního poc í tače.
Vazba na membrány buněčné linie myších fibroblastů LV-2 po transfekci cDNA, takže dochází k expresi lidského receptorů V2 pro vasopressin
Příprava membrán
Z lahví s objemem 175 ml, obsahujících buněčný materiál v souvislé vrstvě se odsaje živné prostředí. Lahve s lnoucími buňkami se pak vypláchnou 2 x 5 ml fyziologického roztoku s obsahem fosfátového pufru, PBS a kapalina se •9 9999
- 104
99 9 9 • 99 »9 9 9 99
9·· 9 9 · f · 9 9 9 99999
9 9 · 9 * «·9· 99 ··· 99· 99 pokaždé odsaje. Nakonec se přidá 5 ml Hanksova disocíačního prostředí, prostého enzymů (Specialty Media, lne., Lafayette, NJ) a lahve se nechají 2 minuty v klidu stát.
Pak se obsah všech lahví vlije do zkumavky pro odstředivky a odstředí 15 minut při 300 g k usazení buněk. Hanksovo prostředí se odsaje a buněčný materiál se homogenizuje pomocí polytronového homogenizátoru, nastaveného na hodno-tu 6 celkem 10 sekund v 10,0 mM tris.HCl pufru o pH 7,4 3 obsahem 0,25 M sacharosy a 1,0 mM EDTA. Homogenízovaný materiál se odstředí 10 minut při 1500 g k odstranění buněčných stěn. Pak se supernatant odstředí 50 minut při 100 OOOg k usazení bílkoviny receptoru. Po odstředění se usazenina znovu uvede do suspenze v malém objemu 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4. Obsah bílkoviny se stanoví Lowryno metodou a membrány s obsahem receptoru se uvedou do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,1 mM fenylmethylsuifonyifluoridu PMSF a 0,2 % sérového albuminu Skotu 3SA, získá se 2,5 mikrogramů .bílkoviny.; recep.to.ruuna 1 mi suspenze.
Vazba na receptor
Při zkouškách na vazbu se do vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními vloží 100,0 mikrolitrů.100,0 mM tris.HCl pufru s obsahem 0,2 % ΒΞΑ, inaktivovaného teplem, 10,0 mM chloridu hořečnatého, směs inhibitorů proteáz: leupeptin 1,0 mg %, aprotinin 1,0 mg %, 1,10-fenanthrolin 2,0 mg %, inhibitor trypsinu 10,0 mg %, 0,1 mM PMSF, mimoto se přidá 20,0 mikrolitrů 0,8 nM H-arginin vasopressinu se specifickou aktivitou 75,0 Ci/mmol a reakce se zahájí přidáním 30,0 mikrolitrů tkáňových membrán (200,0 mikrogramů bílkoviny). Plotny se nechají v klidu stát 120 minut k dosaženi rovnovážného stavu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikroM neznačené vazné látky, přidané v objemu 20 mikrolitrů. Zkoumané látky se rozpustí v 50%
105 <·* 44* dimethylsulfoxidu DMSO a. přidají v'objemu 20,0 mikroiitrú do konečného inkuoačniho objemu 200 mikroiitrú. ?o ukončení vazby se obsah každého vyhloubení zfiltruje.při použití přístroje 3randel* cell Harvester (Gaithersburg,.MD). Radioaktivita, zachycená na filtračním kotouči komplexem vazné látky a receptoru se stanoví pomocí kapalinové scintilace při použití počítače Rackard LS Counter, se 65% účinností pro tricium. Údaje se analyzují k získáni, hodnoty IC-. tři použiSí programu LUND0N^2 pro kcmpetici (LjNDON SOFTWAREřGK) .
• « «V • * · ί
• Ϊ · ··♦ ···
- 106 TABULKA
Zkouška na vazbu na receptory V.' v játrech krysy a receptory V? z dřeně krysích ledvin nebo vazba na řece?car V. lidských krevních destiček a na 'membránu myši buněčné linie iibroblasců LV-2 po transfekci pomoc; cDNA pro expresi lidského recebcoru, V,
0,096
2,5
MS
MM
1* -
c
- 109 ·· ♦ 9 9
9 99 ♦ * « ♦ * · '
Μ · · « ·
• » · 9'
9
10/UM(42 %)' 10^(66 %)
1/UMC51 %) >
o-ck2ch=ch;
1O/UM(82 %)* 1/UM(42 %)
c.
• ··
0 · · a * » a a* a*
- 111
000 0 0 0
0
1/UM(5O %)** \ lýuM(58%) ;
0.0029* 0.39** •t **·
• fr frfr··
- 113 • fr frfr fr · · « ··· • frfr • · · • frfr frfr * fr ♦ fr ·« • *.Μ· - * ·' · ··· fr ♦ ». * fr ··· ··· frfr ·
Účinnost antagonisty receptoru V7 pro vasooressin u adicích hydratovaných krys .
Bdícím hydratovahým krysám se podávají zkoumané látky peroráině nebo jinak v nosném prostředí v dávce G,í až 100 mg/kg. Pro každou sloučeninu se užijí 2 aŽ 4 krysy. Po jedné hodině se intraperitoneálně podá argininvasopressin (AV?, antidiuretický hormon, ADH) rozpuštěný v arašídovém.oleji, dávka je 0,4 mikrogram/kg. V každé skupině se dvěma krysám nepodá argininvasopressin, nýbrž couze arašídový olej jako nosné prostředí ,·-aby bylo možno získat kontrolu, jíž se podá pouze nosné prostředí. Po 20 minutách se každé kryse peroráině podá 20 ml/kg dionisované vody pomocí sondy a krysy se pak jednotlivě umístí'do me tabel ických.· klecí-,-vybavených nálevkou a odměrným válcem a 4 hodiny se shromažďuje meč. Stanoví ee objem moči.a osmotický tlak při použití osmometru Fiske One-Ten (Piske Assoc., JJorwcod, MA OSA). Koncentrace sodíku, draslíku a chloridů v moči ,se· stanoví při použiti nespecifických elektrod pomoci analyzátoru 3eckman Ξ3 (elektrolyt 3). ·.
V následujících výsledcích jsou snížený objem moči a snížený osmotický tlak oproti AVP-kontrole průkazem účinnosti. Výsledky této zkoušky jsou pro některé sloučeniny podle vynálezu uvedeny v tabulce II.
• 4 ··» *
4« 44
4 4 44 44 4 4 4
4444 4 4 444
4 4 4 4 4 , ·»· «
4 4 4 4. 4 4
4444 44 444 44« 44 4
- 114 Tabulka II
Účinek, antagonizující účinnost vasopressinu Vg u bdících hydratovaných krys
Př.č. dávka mg/kg N objem moci. ml/4h osmotický mOsm/kg
jí 78 13,3±0,3 229±6
5Í« 6 12,lil 487±53
' ' 4 12,4±0,8 361±30
3Í3ÍJÍ 76 2±0,2 1226±58
1 10 2 . 5 . 1148
2 10 2 ' 5,5 1257
3 10 2 . 5,9 . ' l205
4 10 .3· 6,3 1033
5 10 2 • 992
7 10 2 7,5 1005
8 10 2 8 887
9 10 2 8,3 857
11 10 2 11 825
12 10 2 5,6 1254
13 10 2 5,5 1380
14 10 2 4 1247
15 10 2 4 1278
16 10 2 6 1022
17 10 2 10,3 929
18 10 2 5,3 919
19 10 2 3,5 1598
»«
115 ·· • ·
10 2 3,5
10 2 4,5
1650
1347 kontrola - zatížení vodou kontrola - zatížení vodou + DMSO (10%) kontrola AVP
Účinnost antagonistů receptorů V. pro vasooressln u bdících krys
3dící krysy se zajistí v poloze břichem vzhůru pomocí elastického pásu. Oblast kořene ocasu se místně umrtví infiltrací 0,2 ml 2% prokaínu.. Za aseptických podmínek .se izoluje ventráíní' ocasní tepna a touto tepnou se do spodní části břišní aorty zavede kanyla, vyrobená ze stavených úseků ΡΞ 10 a.20. Kanyla. se . taj isti , neparínizujepři.použití 1000 jednotek/ml, načež se rána uzavře jedním nebo dvěma stehy Dexonu a-q. Do odpovídající žíly.se rovněž zavede kanyla pr.o· nitrožiiní podávání účinných látek. Chirurgický zákrok trvá přibližně 3 minut; V případě potřeby se ooeracní oblast znovu umrtví 2% trokainem nebo lidckainem.
Zvířata se umístí do kleci z plastické hmoty ve vzpřímené poloze. Kanyla se připojí na převaděč tlaku Statham P22Db a zaznamenává se pulzující krevní tlak. Zvýšení systoiického krevního tlaku jako odpověď na podání 0,01 a 0,2 mezinárodní jednotky I D vasooressinu (350 IU - 1 mg) se zaznamená před podáním jakékoliv účinné látky. Pak se každé- kryse perorálné podá -zkoumaná účinná látka v dávce.0,1 az 100 mg/kg a v objemu 10 ml/kg nebo se účinná látka podává nitrožilně v dávce 0,1 až 30 mg/kg a objemu 1 ml/kg. Injekce vasooressinu se opakují ještě po 30, 50, SC, 120, 13G,“240 a 300 minutách.' Antagonismus účinných látek se vyφφ φ··» • Φ ·· « φ φ ·· ·· φ φ φ • · ·· · · Φ · 9
Φ Φ Φ Φ · Φ · φφΦ Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ ·ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ ·· Φ
- 116 jadřuje v procentech odpovědi na vasopressin před podáním účinné látky, tato odpověď se považuje ta 100 %.
Výsledky uvedených zkoušek pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou. uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Účinek na receptory pro vasopressin
Př.Č. dávka mg/kg Max inhibice % čas
1 30 p.o. 53 120
3 10 i.v.. 92- ' 30
4 30 i.v. 30 90
7 10 i.v. 90 30
9 . 10 i.v. 70 30
11 30 i.v. 54 300
14 . 30 i.v. 50 90
16 10 i.v. 67 240
17 30 i.v. 63 60
13 30 i.v. 36 300
19 10 i.v. 60 30
20 10 i.v. 61 240
Vazba na receptory oxytocinu
a) Priorava membrán
Krysí samice kmene Spracue-Dawley s· hmotnosti přibližné 200 až 250 g se předem ošetří nitrosvalovou injekci (i.m.} 0,3 mg/kg hmotnosti diethylstilbestrolu ΟΕΞ. ?o 13 hodinách se krysy usmrtí pentooarbitalovou narkosou. Zálohy se vyjmou, zbaví se tuku a pojivově tkáně a Omyji' v » Β·»ν
Β·Β BBf » B k · ···
B
Β B
Tkáně ze tris-HCl
It ·» « · * • Β·Β » Β Β • · · •··* ··
- 117 50 ml fyziologického roztoku chloridu sodného S krys se spojí, homogenizují v 50 tni 0,01 mM pufru s obsahem 0,5 mM dithiothreitolu a 1,0 mM EDTA, pH se upraví na 7,4, k homogenizaci se užije poiytronový hcmogenizátor s nastavením na hodnotu 6, užijí se tři průchody přístrojem vždy po dobu 10 sekund. Materiál se zfiltruje přes dvě vrstvy mulu a filtrát se 10 minut odstředí při 1000 g. Čirý supernatant se odstraní a znovu odstředí 30 minut při 165 000 g, Usazenina, obsahující receptory se znovu uvede do suspenze v 50,0 mM tris.HCl pufru o pH
7,4 s obsahem 5,0 mM MgCl^, koncentrace bílkovin j,e 2,5 mg/ml. Materiál se užije ke zkouškám na vazbu na receptory
A pro' JH-oxytocin.
b). Vazba na radioaktivně značený oxytocin·
3
Vazba 3,5- H-oxytocinu, .H-OT .na jeho receptoru se provádí na mikrotitračních plotnách při různých koncentracích uvedené látky v pufru 50,0 mM tris.HCl o pH 7,4 s obsahem 5,0 mM MgCl^ a směs se inhibitorů proteáz: BSA 0,1 mg, aprotiniri, 1,0 mg, 1,10-fenantrolin 2,0 mg, trypsin 10,0 mg a PMSF 0,3 mg/100 ml pufru. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1,0 mikromol neznačeného 0T- Vazná reakce se ukončí, po 60 minutách při 22 °C rychlou filtrací přes filtr ze skelných vláken oři použití přístroje Brandel cell Harvester (Biomedical· Research and Developme.nt Laboratories,. Inc., Gaithersburg, MD). Pokusy s kompeticí se provádějí při použití 1,0 nM H-OT a různé koncentrace inhibi3 torů. Koncentrace inhibitoru, nahrazující 50 % H-OT, -C50’ se vypočítá pomocí programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE lne., Ohio, USA).
Výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce iv.
118 * ·** ν· • ·· »· »··* • · · • * • · · * • ·
Tabulka IV
Zkoušky na vazbu oxytocinu
Př.č. dávka Inhibice % ICgQ /1^ /UM : při 10/UM '
2 10 100 0,094±0,003
3 10 89 2,6
4 10 62
6 . 10 100 0,33 .
7 10 100 0,23
8 10 95 1,27 '
I . » -ri » flr * ·*) ri.
9 10 100 0,13
10 10 77 2,5
11 10 86 1,3
12 10 69
13 10, 67
14 . 10 57
15 10. 98 2,1
16 10 100 0,11
17 10 92 1,09
18 10· 99 0,12
19 10 81 0,043
20 10 100 0,11
21 10 68
22 10 98 0,43
Sloučeniny podle vynálezu je možno použit ve formě
solí, odvozených od farmaceuticky přijatelných kyselin
nebo baží. Jde například o soli s anorganickými kyselina-
mi, jako kyselinou chlorovodíkovou , sirovou, dusičnou ne-
ba fosforečnou nebo s organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, scavelovou, jantarovou nebo maleinovou. I dalších solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických, zemin, jako, do li sodné, draselné, váce-... natě nebo horečnaté nebo soli s organickými bázemi. ŠIou-
- 119 » 99*0 · 0
0.0
00* 0 ' 0
0 0 ceniny podle vynálezu je rovněž možno použít ve formě esterů, karbamátů a dalších běžných prekursorových1' forem, které se po podání in vivo mění tak, že dochází k uvolnění účinné složky.
V případě, že se sloučeniny podle vynálezu užívají ke svrchu uvedeným účelům, je možno je mísit s farmaceutickými nosiči, jako rozpouštědly, ředidly a podobně a podávat perorálně v běžných lékových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelně prášky, granuláty nebo suspenze, obsahující například 0,05 až 5 % suspenzního činidla, si- rupy s obsahem· například 10 až/ 50 % cukru- a elixíry s~obsahem například 20 až 50 % ethanolu a podobně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podáváš také parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí,obsahujícich’ 0,05 až 5 % suspenzního. činidla, v isotonickém prostředí. Tyto farmaceutické prostředky obsahují například 25 až 90 % účinné složky v kombinaci s nosičem, s výhodou 5 až 60 % hmotnostních účinné složky.
Účinná látka sloučeniny podle vynálezu, může záviset na použité látce, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění. Obecně je však možno dosáhnout uspokojivých výsledků při podávání sloučenin podle vynálezu v denních dávkách přibližně 0,5 až 500 mg/kg hmotnosti, s výhodou rozděleně 2x až 4x denně nebo ve formě se zpomaleným uvolněním účinné látky. V případě většiny velkých savců bude denní dávka v. rozmezí 1 až 100, s výhodou 2 až 80 mg. Lékové formy pro vnitřní podání budou obsahovat 0,5 až 500 mg účinné látky, homogenně promísené s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem. Pří použití uvedených dávek po jejich případné úpravě je možno dosáhnout optimálních léčebných výsledků. Je například možno podat několik dílčích dávek v průběhu dne nebo dávky snižovat podle výsledků léčení.
»· ·· · » · « ·* • ··* · • · · · • * · · • t«t ♦♦ *·*
- 120 «» HM ·· » * * • · * · • r · · · · • · · ··* «» ·
Účinné látky je možno podávat perorálně, nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně. 2 pevných nosičů je možno uvést škrob, laktosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, sacharosu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, netoxická smáčedla a jedlé oleje, jako kukuřičný, arašídový a sezamový olej podle povahy účinné složky a způsobu podání. Obvykle se užívají také pomocné látky,· jako látky pro úpravu chuti, barviva, konzervační látky a antioxidační Činidla, jako jsou vitamin Ξ, kyselina askorbová, BHT a BHA .
'Výhodné'farmaceutické prostředky z- hlediska· snadné1 výroby a podávání jsou pevné prostředky, zvláště tablety a kapsle s pevnou nebo kapalnou náplní. Nejvýhodnější je perorální podání.
Účinné látky je však možno podat také parenterálně nebo intraperitoneálně .· Roztoky nebo suspenze účinných látek ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky'přijatelných solí je možno připravit ve vodě s obsahem smáčedla, jako hydroxypropylcelulosy. Je také možno připravit disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a směsích těchto látek s různými oleji. Za podmínek běžného skladování a použití budou tyto prostředky obsahovat konzervační látky k zábraně růstu mikroorganismu.
Farmaceutickými lékovými formami, vhodnými pro injekční použití jsou například sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Ve všech případech musí být forma sterilní a natolik tekutá, aby ji bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být také stálá v prbéhu výroby nebo skladování a musí být chráněna proti kontaminaci mikroorganismy, jako bakteriemi a houbami.
- 121 ·· • · »
• ·· · * · · · ♦ ·
9 ti 9
999 999
9999 ·
♦ · · » · • · ·· ft
Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní prostředí, obsahující například vodu, alkohol, jako ethanol, glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol, směsi těchto látek nebo rostlinné oleje.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení chorob, při nichž by bylo žádoucí snížit koncentraci vasopressinu, jako je městnavé srdeční selhání nebo k léčení chorob s příliš vysokým zpětným vstřebáváním vody v .ledvinách a také u stavů še zvýšeným cévním odporem- a -s koronární vasokonstrikcí.
Nové látky je zvláště možno použít k Léčení'a/nebo prevenci zvýšeného krevního tlaku, srdeční nedostatečnosti, • křečí-koronárních cév,»ischemie srdečního ..svalu,,, spasmů ledvinových cév, jaterní. c irhosyměstnavého , srdečního. selhání, nefrítického; syndromu, ocoku mozku, mozkové ischemie, mrtvice, spojené.s krvácením, thrombosy a abnormálních stavů retence vody,.
Látky, antagonizu jící. oxytoein je moz.no použít k ' prevenci předčasného porodu, který je významnou příčinou zdravotních problémů a zvýšené úmrtností novorozenců.

Claims (3)

0000 · · * 5 „ „ R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o i az 3 atomech uhlíku, skupinu -O-CHg-CH-CH^ nebo atom halogenu, η R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyi o 1 až 3 atomech uhlíku nebo CF„, O 00 00 · 0 00 0 0 0 · · · · · 0 0 • »·· ♦ · 'ί'. · 0 ♦ ·· 00 · ·' · 000« 0 · 0 ·· 0 0 0000 00 0*0 00« 00 0 - 123 znamená
1) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskup inu o 1 až 3 atomech uhlíku,
1 ó kde R° se volí ze skupin kde L znamená 0, S, SO, SO^, -00-, -CH^-, -C=C-, k znamená CH nebo N,
X znamená 0, S, nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
W znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
N-benzyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 as 3 atomech uhlíku)·,
R a R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, • 9 ί
999
- 152 R8 znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu -O-CH^-CHsCHg nebo atom halogenu,
R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, 0-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo CF~,
3 9
R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyL o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o i až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyí o 1 až 3. atomech uhlíku,
-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-^^3» ~OH, -ON, -S-C?3, -NO^, -ΝΚ7, -0-alkyi o i až 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo CF, ', a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
20. Tricyklické diaspinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, (i)
Y znamená skuoinu -(CH,) kde n znamená ceíé číslo 0 2 m nebo 1,
A-3 znamená skupinu, zvolenou zs skupin
-(OjVn- 3 -(‘(CÍLF :
F ·· 0000
0 0 0 0 · 0 * *
0 0 0 0 0 ·, 0 · 0-0 0 * · ·♦ «00 0 0 0 0 0 0 0 0 00«· 00 000 000 00 0
- 153 -
1 2
R a R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, «t «« » · *··»·* *44 4 4 · · 4« · • 444 · ♦, 4 4 4
4444 · * 4 444 4
4 · · · · · ·
444« 4* «44 444 4« 4
126
O Λ ’
R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vády o I až 3 atomech uhlíku, skupinu -O-CH^-CH^H^ nebo atom halogenu,
R znamena vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo CR„,
3 n
R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -3-alkyl o I až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),, -OCR,, -OK, -CM, -3-GR^, -NOj, -NH^, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
.. -C0-(alkyI o-l až'3- atomech uhlíku) neboCRq , ' a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
1) fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupinu o 1 až' 3 atomech uhlíku,
1. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I (I) kde
Y znamená nebo 1, skupinu -(OK.) 2 m kde n znamená celé A-3 znamená Skupinu, zvolenou ze skupin x 2'm -N— 1
K kde m znamená celé číslo 1 nebo 2 a skupina
O «000
2) 5-členný (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík a síra,
3) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku,
4) 5- nebo 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh,, obsahující 2 atomy dusíku, ' '
5) 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a mimoto atom kyslíku nebo síry, přičemž5-.nebo. 6-Členné heterocyklické kruhy jsou popřípadě .substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech'·’uhlíku/ atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina , znamená 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, D, E a F se volí ze skupiny uhlík nebo dusík a atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až
3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COC1„, -COCF*, o o „N n _ “Τ»'Ί---β-φ-.t-M · · ··♦ '^·γ :$: · ··· l>
«· ····_
I- ·“ ' ·'“
- 160 ··* ·»
II ~C“0 —(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) ’ o
-R>a-o(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) 1 —(Oý)a—CH
O
II •C—(alkyl o- 1' až 3 , —CH—Natomech uhlíku) N ' -CrTN N
Cý-N
G“t£N •N 'RVn
N-F, / 4 ’
-CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina olaž3 atomech uhlíku, -CONH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CON-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) 2,
Rg nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R znamena skupinu obecného vzorce
O
II —C-Ar • ·
ÍM ·'· « · • · +' »W · ·»·· ««
- 161 kde Ar znamená skupinu ze skupin
R
K’r z X
V-R' .·· MH
I · » · · ··· « * · ·« « kde L znamená O, S, SO, SO,?, -C0-, -CH,,-, -0=0-,
K znamená CH nebo N,
X znamená 0, S, nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
W znamená 0, Ξ, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
N-benzyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), ]_ 2 ........
R a R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, jary* ·♦ t
0 0 0
0*0
- 162 I · 00*
2 a skupina znamená 6-Členný aromaticlý (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku, skupina zD,
N E znamená 5-členný‘aromatický (nenasycený) 'heterocyklický. kruh, v němž D znamená atom dusíku a E a F znamenají atomy uhlíku, popřípadě substituované- substituentem ze1skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a- alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená skupinu vzorce 0 II —C-Ar kde Ar znamená skupinu .·* ··.
i'· · ·'· • · · · ···· ·· • ·· ···« ' · · · » « • * · · ♦ · ««· *' • » · • ·» · i
- 154 kde R6 se volí z9 skupin kde L znamená 0,
S, SO, SO^i -00-,
K znamená .CH ne’oo N,
X znamená 0, S, nebo N-aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
W' znamená 0, 3, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo N-benzyl,, ..
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
R a R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu -0-0Η2-0Η=0Η2 nebo atom halogenu,
7 , . ~
R znamena vodík, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, atom· halogenu, O-alkyl o 1 až 3' atomech uhlíku nebo CFg,
8 9
R a R se nezávisle volí zs skupiny vodík, alkyl o 1 až 3, atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, .atom. halogenu.,. -NH-alkyl .o 1 .až.. 3 atomech uhlíku, • ··· ·
- 155 -N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2« -OH, -CN,
-S-CFg, -NO2, -NH^, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo CF^ , a farmaceuticky přijatelné solí těchto sloučenin.
21. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku. 15, 10,ll-dihydro-10-/4-(2-thienyl)benzoyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
22. Tricyklický diazepinový'derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-(2-nitrofenyl)benzoyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
23. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-(3,5-difluorfenyl)benzoyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
24. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku-15, 10,ll-dihydro-10-/4-(fenylethinyl)-5Hpyrrolo/2 , l-c//l ,4./benzodiazepin.
25. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-(2-methylfenyl)benzoyl/-5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin.
26. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-3-/(dimethylamíno)methyl/-10-/4-(2-thienyl)benzoyl/-5H-pyrrolo/2, l-c//l,4/benzodiazepin.
27. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 16, (/1,1'-bifenyl/-4-ylkarbonyl)-5,10-dihydro-4H-pyražolo/5,1-c//1,4/benzodiazepin.
· ···
'.-e · fr ' .·• fr fr •••fr frfr fr ··· fr frfr
- 156
28. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-//2'-(trifluormethyl)-/1,l-bifeny/-4-yl/karbonyl-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
29. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-(2-pyridinyl)benzoyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin. ·.
30.. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-(2-thiazolyl)ben• zoyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin. * . > 31. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, · 10, ll-dihydro-10-/4-/ (4-me thylf enyl)— .. thio/benzoyl/-5H-pyrrolo/2, l-c//l,4/benzodiazepin.·
32. Tricyklický' diazepinový.derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-fenylsulfonyl/benzoyl/-5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin.
33. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-/(4-methylfenyl)sulfonyl/benzoyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
34. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro~10-//4'-(2-propenyloxy)/1,1'-bifenyl/-4-yl/karbonyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
35. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/4-(fenylthio)benzoyl/-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
36. Tricyklický diazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10-(4-benzoylbenzoyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin.
99 9
9 9 9 9 9 9 .
» · 9 ·=
I 9 9 9 9
V 9 9 »9 ·
9 9 99 9 * 9999
- 157 37. Tricyklický díazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 5-(/1,l-bifenyl/-ylkarbonyl)-4,5-dihydropyrrolo/1,2-a/chinoxalin..
38. Tricyklický díazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15,. 10,ll-dihydro-10-/4-(4-methylfenoxy)benzoyl/-5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin.
39. Tricyklický díazepinový derivát obecného vzorce
I. podle nároku 15, 10-(/1,l’-bÍfenyl/-4-ylkarbonyl)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/-benzodiazepin.
40. Tricyklický díazepinový derivát obecného vzorce
I podle nároku 15, 10-(/1,1,-bifenyl/-4-ylkarbonyl)-10γ11-dihydro-N,N-dimethyl-5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin-3-methanamin.
41. Tricyklický, díazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/(4z-propyl/l,1-bifenyl/ -4-yl)karbonyl/-5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin.
42. Tricyklický díazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, 10,ll-dihydro-10-/5-/(2-thienyl)pyridinyl/karbonyl/-5H-pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodíazepin.
43. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, při nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách nebo pro léčení kongestivního srdečního selhání, jaterní cirhosy, nefrotíckého syndromu, poškození centrálního nervového systému, plicních onemocnění a hyponatremie u savců, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje tricyklický díazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
- 158 ·♦·
44. Způsob léčení chorob, při nichž dochází k příliš vysokému zpětnému vstřebávání vody v ledvinách, kongestivního srdečního selhání, jaterní cirhosy, nefrotického syndromu, poškození centrálního nervového systému, plicních onemocnění a hyponatremie u savců, vyznačující se t í ra , že se podává účinné množství tricyklického diazepinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.
45. Způsob výroby tricyklických diazepinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce '1 kde
Y znamená skuoinu -(CH-) kde n znamená celé číslo 0
i. m nebo 1,
A-3 znamená skupinu, zvolenou ze skupin rl kde m znamená celé číslo 1 nebo 2 a skupina jrr·.··,
9 999
- 159 *< · # . ':· •P’ « ; 9999 ··
99 99 9 9 ----a 9 > 9 “
9 9; · • 99.9 9 ·
99 9 znamená ’
- · 2 r. · · ..... ' · n znamená 0 nebo 1, I skupina znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina
D, znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D znamená atom dusíku a E a F znamenají atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhiíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl
- 133 ·· · «ι. 9 9 • 9 9 9 '·, « · 9
9 9· ••99 99 ρ 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku.
13. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená -(Crlg)^-, n znamená 0 nebo 1, skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující j.eden heteroatom ze skupiny kyslík nebo síra a popřípadě.substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1. až 3. atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupina·.. o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina znamená 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D, E a F znamenají atomy uhlíku, z nichž jeden je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COC1-, -COCF-, « * · 1 < < ·
- 134 Ο — (alkyl ο 1 až. 3 atomech uhlíku) ’ ~(c:-ya-N0 -(cý),-n.J) -Rk-N '(OL) -Q—(alkyl o 1 až 3 - σ atomech uhlíku) '
CH u,(alkyl o T az j atomech uhlíku.) , — Cr~N^<N \ — γ^-μ^*
CK-N Ν'
CK-N
N (OJ^-N Ň.—F.
ÍCH2^“N ‘.n—:
W //
-CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C3NH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CQN-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, q znamená celé číslo 1 nebo 2 a
R. nezávisle znamená vodík, methyl nebo ethyl, b
14. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená »« *9 t · · • / · a · •a·a ·»· a
aa
- 135 n znamená O nebo 1, skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl·· o 1 až 3 atomech .uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupina1 o T-až 3 atomech uhlíku,· skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D znamená atom dusíku a E a F znamenají atom uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze. skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku.
15. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I
4« . 4» ,χ::..
^ί· : : ·
4«· · 4· » 4 » 4 · 4
- 136 kde
Y znamená skuóínu -(CH„) kde n znamená celé číslo 0 i IR nebo 1,
A-3 znamená skupinu, zvolenou ze skupin
RVNfn kde tn znamená celé Číslo 1 nebo 2 a skuoina znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina ' znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D, E a F znamenají atomy uhlíku, z nichž jeden je popřípadě substituován, substituentem.ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COC1-, -COCF-,
9 * • 00 0 : · 0 j£fr 0 0·· ί 0 <·· 0 « »00 0 00
- 137 O •C-0 (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) ’
R)?C (OL) -Q—(alkyl o 1 až 3 2 9 atomech uhlíku) rt 0 Γ 11 I 'C—(alkyl o '1' až 3 , — —Nacomech uhlíku) <Κ-Ν
NC“, N ,\f '(CŮ=_M ·/—(
-CHO aminoskupina, aikoxyskucína α 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -OONK-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -OON-Calkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) q znamená 1 nebo 2,
R. nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R znamena skupinu obecného vzorce
O
II —C-Ar «φφ
- 138 kde Ar znamená skupinu
Φύ· * Φ ;v^ » φφφ v? :
Φ··· φφ kde L znamená O, S, SO, SOg, -C0-, -CHg-, -C=C-,
K znamená CH nebo N,
X . znamená 0, S, nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
W' znamená 0, S, NH, Ν-aikyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo N-benzyl,
4 ,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), 12'·
R a R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, φ
φ
139
Φ *· * φ · · · φ φ ·
Φ··· ΦΦ ΦΦΦ 9 φ φ Φ·Φ φ • Φ
R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až . 3 atomech uhlíku, skupinu -Q-CH^-CHsCH., nebo atom halogenu, η
R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyl o 1 až 3 atomech uhiíku nebo CF„,
3 9
R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),, -OCEL, -OH, -ON, -S-OFg, -NOg, -NH.,, -O-alkyl o i až 3 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o I až 3 atomech uhiíku) nebo CFg , .
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
16. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I kde
Y znamená skuoinu -(CH_) kde n znamená celé číslo 0 2 m nebo 1,
A-3 znamená skupinu, zvolenou ze skupin
-(Ou-n— kde m znamená cele číslo 1 nebo 2 a skuoina • · · · * • · · · i · • · · · ' Β * · « · · ♦ « ·' 9 •999 ·· ··· V » ··»« 9 9 «
- 140 - znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylamínoskupina o 1 až 3 atomech uhlí ku,, skupina
5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D znamená atom dusíku a E a F znamenají atomy uhlíku, popřípadě substituované substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o-1 až. 3 atomech uhlíku nebo' alkoxy skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, _3 . ,
R znamena skupinu vzorce
Λ * • *«» kde Ar znamená skupinu ·♦ «> • · · ·'· J J • ···;'« * · η»’· • 9 9 ·**· ··
- 141 - kde L znamená O, S, SO, SO^, -CQ-, -CH^-, -C=C-,
K* znamená CH nebo N,
X znamená 0, S, nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, w' znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
N-benzyl,
R4 znamená atom vodíku, alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
R a R znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
9 9 * 9
91 «1 , • · 9 ·.· ti
9 · > 9 ' • ·\<ΐ·-'·9
9 9 4 9 '
- 142 3 ~
R ' znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskup inu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu -O-CH^-CKeCH^ nebo atom halogenu,
R znamená vodík, alkyl o i až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, O-alkyí o L až 3 atomech uhlíku nebo CF^,
3 9
R a R se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku);., -OCF^, -OK, -CN, -3-CFg, -NOg, -NH2> -C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -CO—(alkyl o 1 až. 3 atomech uhlíku) nebo CF, , •J a farmaceuticky přijatelné solí. těchto .sloučenin.
17.. Tricyklické diazepinové deriváty podle'nároku 1, obecného' vzorce I kde v
A-3 znamená skuoinu -(CH.) kde n znamená celé čislo 0 • 4 m nebo 1, znamená skupinu, zvolenou ze skupin kde m znamená celé Číslo I nebo 2 a skupina «·<·* • * · (W· · · 4 · · · · 4 * ·4 4<:>ν 4 · * ·. · • ·«»·!· · * · · · · · 4 ' ' 4 ' 4 · ··
4444 44 |«* ··· ·» ·
- 143 - znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3- atomech uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupina Ο”Ί'až-3’atomech uhlíku, skupina·- * znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D, E a.F znamenají, atomy uhlíku, popřípadě substituované substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COC13, -COCF3, o
II —C'G “ (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) ’ (op -ň I -ίο,)5-[Μ —(OJ -N “(CK) o 1 až 3 2 a atomech uhlíku) '
-ÍCYv wv • · *« · ·» • · · » · *«
- 144 o
I!
~~C ('alkyl o 1’ až 3 , — atomech uhlíku) -
CH, N (cyyN · y-y //
-CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1. až 3 atomech uhlíku, -CONK-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CQN-Íalkyl o· 1 až 3 atomech uhií•<u)2, q znamená.1. nebo.2,
R, nezávisle· znamená; atom vodíku, methyl nebo ethyl, o
R8 znamená skupinu obecného vzorce kde Ar znamená skupinu
0 0 * · * *.
• ··« ·· N. } ♦ z*-· t
- 145 <— το>-ι r, kde L znamená O, S, SO, SO?, -C0-, -0=0-,
K* znamená CH ne'oo N,
X znamená 0, Ξ, nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
W* znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
N-benzyl, . . - , .
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
R a R' znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R znamená?vodík, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 az
3 atomech uhlíku, skupinu -O-CH^-CHaCH^ nebo atom halogenu,
R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, at halogenu, O-alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku nebo C7g,
3 o
R a 3 se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -S-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alky1 o 1 až 3 atomech uhlíku,
-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)2, -OCR?, -OH, -CN, -3-CFg, -N02, -NHj, -O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo C?2 , a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
18. Tricyklické diazepinové deriváty podlé nároku 1, obecného vzorce I β · < · • · * « · · · frfr* frfr· ···· «« « »
- 146 - i :
• ·· · (I) kde
Y znamená skuóinu -(CK-) kde n znamená celé číslo 0 2 m nebo 1,
Ά-3 znamená skupinu,' zvolenou ze skupin -(Cí>~y— 3 — N_ioy— n· ' 2 r, kde m. znamená;celé Číslo 1 nebo 2 a skupina znamená 5-Ólenný aromatčký (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík nebo síra, skupina ·· ·*«· »· <« « ··· • · · » « · · ' · »··· ··
- 147 znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D znamená atom dusíku a E a F znamenají atomy uhlíku, popřípadě substituované substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená skupinu vzorce
II kde Ar znamená skupinu
K znamená- CH neoo Ν, «· • * • ff' J>
• Ί '· ♦ . · ·· • ·< ··»« 9 9 9
9 9 9 « • « · · · · • ♦ » • · » « · »
- 148 X znamená O, S, nebo N-aíkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
W znamená 0, Š, NH, N-aíkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
N-benzyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -00-(aíkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), ,1 o , ,
R a R znamena vodík, alkyl nebo alkoxyskup inu vždy o 1 az 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R~ znamená vodík, alkyl nebo alkoxyskup inu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu -O-CH?—OH=OHg nebo atom halogenu,
H7 znamená vodík, alkyl o '1 až 3 atomech uhlíku, atom· + halogenu, 0-alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku nebo 07^,
9 .
a R se nezávisle voli ze skupiny vodix, aikyl o 1 az,
3 atomech uhiíku, -3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku';' atom, halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -N-(alkyl,o 1 až. 3 atomech uhlíku)g, -007,, -OH, -ON, -S-C7,, -NOg, -NKg, -0-alkyl α 1 až 3 atomech uhlíku, —CO—(alkyl o i až 3 atomech uhiíku) nebo C7, , a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
19. Tricyklické diazepinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I (I) kde
Y ’ žriáměňá skupíňú -<CH, )^-, kde ri znamená celé Číslo' 0''' nebo 1, ς>* • β» - ·'
Φ · · -ρ · « • ΦΦΦ^ . 9 • * * • Φ < Φ Φ
ΦΦΦ Φ «Φ ΦΦΙ φ φφ ΦΦΦ·
0 Φ Φ « * · « · φ · φφφ φ φ · » φφ* φφ φ·
- 149 Α-3 znamená skupinu, zvolenou ze skupin 5 -TO)s11 kde m znamená celé číslo 1 nebo 2 a skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický: kruh, obsahující jeden atom dusíku, skupina znamená 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D, E a .F znamenají atomy uhlíku, popřípadě substituované . substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, hydroxysku pina, -COC1 , -COCF
150 τ·4 «4 ·' • 44 4 4
44··' · ’ · « .- 4 4 4
4 · * 4
444 44 «··
4 tl 44·« «4 4 4 t • · 4 · • · 44 4 4 • ·- 4’ •44 44 4
II
C0 ~ (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) ' (GÝ-N
-(c-y-No —(OÍ) -o-íalkyl £ * α γλπλα o 1 až 3 atomech uhlíku) —(CK,) —!
.r (alkyl o T až 3 , —CH,— N< atomech uhlíku) —oe-N N’
C<-N :
Q“CN4 /N
N— π \
f \_/ •(CH2)o-n ·/-(. ,,
-CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -CONH-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CON-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) g, q znamená 1 nebo 2,
R.Q nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R znamena skupinu obecného vzorce
O
II —C-Ar
- 151 «Φ «· * • - « φ φ φ φ φφφ - « ♦ · « φ Φ
Φφφ
ΦΦΦ· Φφ φφφ
Φ ΦΦ φφφφ
Φ* Φ φ φ
Φ φφ» ♦ φ φφφ Φ Φ φ. Φ
ΦΦΦ φφ Φ kde Ar znamená skupinu h
2. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
I podle nároku Γ, v nichž-n znamená 0 nebo lam znamená 1 nebo 2.
3. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
I podle nároku. 1., v nichž A-B znamená skupinu
-N-(CH2) fi3
4. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce
I podle nároku 1, v nichž skupina *
- 127 znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku.
5. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená.5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík nebo síra a popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíatora halogenu nebo alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku.
6. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená 6-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku.
• 9
- 128
9 ·
9 ·
9·9 9
7. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená 5- nebo 6-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující 2 atomy dusíku a popřípadě substituovaný nižším alkylovým zbytkem o 1 az 3 atomech 'uhlíků'; atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o1 Paž-3 atomech uhlíku.
8. Tricyklické diazepinové deriváty obecného .vzorce
I podle nároku 1, v nichž skupina znamená 5-Členný aromatický (nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 atom dusíku a mimoto 1 atom kyslíku nebo síry a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku.
9. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina
F *
- 129 • 9 »· « 9 · • · · · • · · · · · ··· »♦ znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D, Ea F znamenají atomy uhlíku a jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COCl^, -COCF^,
II ~C-Q — (alkyl o 1 az. 3 atomech uhlíku) (Cý)/C '(CO -Q-Ulkyl o l až 2
- α acomech uhlíku) V:
(alkyl· o 1' až 3 atomech uhlíku) '-t ·.
N , — r:-—mA ’N
N;
C’-N /A
Ο-Λ-Ν ’(CHJ -Ν 'N’ c \ /
-CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, aíkylaminoskupina o I až 3 atomech uhlíku, -CQNK-(alkyl· o L až 2 atomech uhlíku), -CON—(alkyl o i až 3 atomech uhlí· Ku)2, • · · · · · · « · • ·*· · · 9 9 9 • · · · · *'«*«««
9. 9 * * · » «
9999 99 999 999 «» *
- 130 q znamená celé číslo 1 nebo 2 a
R^ se nezávisle volí ze skupiny vodík, methyl nebo ethyl.
10. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupina znamená 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, v němž D znamená atom dusíku a £ a F znamenají atom uhlíku,, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až.3 atomech uhlíku a alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku.
11. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená skupinu -(CH2)n-.
n znamená celé číslo 0 nebo 1, skupina znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
99 * .99 9 9 • · ·
- 131 skupina znamená 5-členný aromatický (nenasycený) heterocykiický kruh, v němž D, Ξ a F znamenají atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován substituentem ze,skupiny atom halogenu, alkyl o^l až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COCl^, -COCF-, o
II
-c-o(alkyl o 1 až.3 atomech.uhlíku) | -hý)5-N
-ÍC-D.-N o (C-.l.-O-ialkyL a L až 3 , ^(C<)
- aromecn unliku'
II
C-Calkyl o 1' až 3 , —CH.— Νχ> N . —CHtN^^ atomech uhlíku) ~ ' _
N
ÍM
CK-N 4 W
N “(CK^-N n-;=
- ' \ z (CH,),-N '.’N—: \_f 9 • *··
- 132 -CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -C0NK-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CON-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) 2, q znamená celé Číslo 1 nebo 2 a nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl.
12. Tricyklické diazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
Y znamená -(CH-)
2) 5-členný (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující jeden heteroatom ze skupiny kyslík, dusík a síra,.
3) 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, . obsahující 1 atom dusíku, \4) 5- nebo 6-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklic*** * rtW ***0’ ť Q Q SHNILI j IC1*' 2’* ŠÍj OlTlV QUS £kú lwwx***t’*''..'--.t *
5) 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující L atom dusíku a mimoto atom kyslíku nebo.' síry, · ‘ ' přičemž.. 5- nebo 6-člennéiheteroóyklické kruhy jsou· popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, skupina znamená 5-Členný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, D, E a F se volí ze skupiny uhlík nebo dusík a atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, -COCl^, -COCFg,
- 124 • 9 ·· • · · • 9 · · *9 ♦ · • · ·
999 9 9 9
- Oo (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) ’ ~(Cy)a-Ň. -(CH,)e-N (O-L)„-0-(alkyl o 1 až 3 _r 2 atomech uhlíku)· ' £'g
O 11 i ’C (alkyl o T až 3 , —CH,— Natomech uhlíku) /^N
C-tN ώ I «>2)c-N '/N-ý ,,
-CHO aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, -CONH-Calkyl o 1 až 3 atomech uhlíku), -CON-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku) 2,
R. nezávisle znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R znamená skupinu obecného vzorce
O il —C-Ar •a ···* aa ·· • a · ·· »· « · • · a ·, a a · • a · · * ·. a ··»· • a a * · · · • ••a ·· ··· ··· ·· ·
- 125 kde Ar znamená skupinu
R’
L—07 X
ΓΊ kde L znamená O, S, SO, SOg, -00-, -CH2«, -C=C-,
K’ znamená CH nebo N,
X znamená 0, S, nebo N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
V znamená 0, S, NH, N-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo
N-benzyl,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo -C0-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku),
3 9
R a R se nezávisle volí ze‘skupiny vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, -3-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, -NH-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-N-(alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-OCF^, -OK, -CN,. -S-CF^, -EíO^, -NH2, -O-alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, -C0-(alkyl'o 1 až 3 atomech uhlíku) nebo CFg , vyznačující setím, že se nechá reagovat některá ze sloučenin obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce o
H
Af“C—Q kde
Ar má svrchu uvedený význam a
Q znamená atom halogenu nebo aktivační skupinu, vzniklou přeměnou arylkarboxylové kyseliny na směsný anhydrid nebo aktivací peptidovým činidlem........ - - ......-
CZ972247A 1995-01-17 1996-01-16 Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ224797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/373,125 US5521173A (en) 1995-01-17 1995-01-17 Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ224797A3 true CZ224797A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=23471074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972247A CZ224797A3 (cs) 1995-01-17 1996-01-16 Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5521173A (cs)
EP (1) EP0805813B1 (cs)
JP (2) JP4156664B2 (cs)
CN (1) CN1052725C (cs)
AR (1) AR002021A1 (cs)
AT (1) ATE217625T1 (cs)
AU (1) AU707881B2 (cs)
BR (1) BR9607177A (cs)
CA (1) CA2210708C (cs)
CZ (1) CZ224797A3 (cs)
DE (1) DE69621225T2 (cs)
DK (1) DK0805813T3 (cs)
EA (1) EA000056B1 (cs)
ES (1) ES2175066T3 (cs)
HK (1) HK1003891A1 (cs)
HU (1) HUP9702459A3 (cs)
IL (1) IL116774A (cs)
MX (1) MX9705414A (cs)
NZ (1) NZ301198A (cs)
PT (1) PT805813E (cs)
TW (1) TW472056B (cs)
UA (1) UA48960C2 (cs)
WO (1) WO1996022292A1 (cs)
ZA (1) ZA96303B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302647B6 (cs) * 1999-01-19 2011-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tricyklický benzodiazepin, farmaceutický prípravek s jeho obsahem a meziprodukty pro jeho prípravu

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736540A (en) * 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5753648A (en) * 1995-01-17 1998-05-19 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5700796A (en) * 1995-01-17 1997-12-23 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
WO1998043976A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de biphenyle et compositions medicinales
DK1000062T3 (da) * 1997-07-30 2004-11-22 Wyeth Corp Tricykliske vasopressinagonister
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
CN1339036A (zh) * 1999-02-04 2002-03-06 美国家用产品公司 作为血管加压素激动剂的噻吩基苯甲酰基苯并吖庚因
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) * 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
AU7615200A (en) * 1999-09-27 2001-04-30 American Cyanamid Company Vasopressin agonist formulation and process
AU2002256685B2 (en) * 2001-03-20 2008-01-24 Merck Serono Sa Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating acitvity
US6903087B2 (en) * 2001-04-12 2005-06-07 Wyeth Pyrido cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1381608B1 (en) * 2001-04-12 2007-10-10 Wyeth Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
JP2004530668A (ja) * 2001-04-12 2004-10-07 ワイス バソプレッシンアゴニストとしてのｎ−ビフェニルカルボニル−およびｎ−フェニルピリジルカルボニル置換二および三環アゼピンおよびジアゼピン
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) * 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
KR20050035173A (ko) * 2001-10-29 2005-04-15 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 브릿지된 바이사이클（1,4）벤조디아제핀 바소프레신수용체 길항제
US7119088B2 (en) * 2003-02-19 2006-10-10 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
WO2008020455A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Council Of Scientific & Industrial Research Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof
RU2015105591A (ru) * 2008-06-10 2015-08-10 Эббви Инк. Новые трициклические соединения
DK2356123T3 (da) 2008-11-13 2012-10-15 Hoffmann La Roche Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulener
PT2358714E (pt) 2008-11-18 2012-10-09 Hoffmann La Roche Éteres de alquilciclo-hexilo de di-hidrotetraazabenzoazulenos
EP2370441B1 (en) 2008-11-28 2013-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin v1a receptor antagonists
SI2506716T1 (sl) 2009-12-01 2017-10-30 Abb Vie Inc. Nove triciklične spojine
NZ599938A (en) 2009-12-01 2014-08-29 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
AU2011261164A1 (en) 2010-06-01 2012-12-13 The University Of Queensland Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors
CN103288829A (zh) * 2012-02-24 2013-09-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5-酮的方法
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
CN104884449A (zh) 2012-10-31 2015-09-02 拜尔农作物科学股份公司 作为害虫防治剂的新的杂环化合物
CN108997225A (zh) 2013-03-14 2018-12-14 特雷罗药物股份有限公司 Jak2和alk2抑制剂及其使用方法
KR20180081523A (ko) 2015-10-16 2018-07-16 애브비 인코포레이티드 (3S,4R)-3-에틸-4-(3H-이미다조[1,2-a]피롤로[2,3-e]-피라진-8-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카복스아미드 및 이의 고체상 형태의 제조 방법
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
MX2021001186A (es) 2015-11-20 2022-10-11 Forma Therapeutics Inc Purinonas como inhibidores de proteasa especifica de ubiquitina 1.
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US4766108A (en) * 1986-12-04 1988-08-23 Smith Kline Beckman Corporation Tyr-Arg-vasopressin antagonists
US5055448A (en) * 1987-06-25 1991-10-08 Medical College Of Ohio Linear derivatives of arginine vasopressin antagonists
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
DE69026708T2 (de) * 1989-10-20 1997-04-03 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterozyklische verbindungen
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
US5070187A (en) * 1989-11-03 1991-12-03 Trustees Of Boston University Pharmacologically effective antagonists of arginine-vasopressin
TW199153B (cs) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
CA2066104C (en) * 1991-04-19 2003-05-27 Hidenori Ogawa Benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DE69223573D1 (de) * 1991-09-16 1998-01-29 Merck & Co Inc Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
AU657431B2 (en) * 1992-08-20 1995-03-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
AU5533894A (en) * 1992-11-25 1994-06-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU5692094A (en) * 1992-12-21 1994-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-(pyridylcarbonyl)benzazepine derivative and intermediate therefor
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) * 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302647B6 (cs) * 1999-01-19 2011-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tricyklický benzodiazepin, farmaceutický prípravek s jeho obsahem a meziprodukty pro jeho prípravu

Also Published As

Publication number Publication date
CN1178532A (zh) 1998-04-08
UA48960C2 (uk) 2002-09-16
TW472056B (en) 2002-01-11
NZ301198A (en) 1999-08-30
EP0805813B1 (en) 2002-05-15
HK1003891A1 (en) 1998-11-13
JPH11500424A (ja) 1999-01-12
DE69621225D1 (de) 2002-06-20
AU707881B2 (en) 1999-07-22
AU4656696A (en) 1996-08-07
HUP9702459A2 (hu) 1998-05-28
CA2210708A1 (en) 1996-07-25
EP0805813A1 (en) 1997-11-12
PT805813E (pt) 2002-10-31
US5521173A (en) 1996-05-28
BR9607177A (pt) 1997-11-11
WO1996022292A1 (en) 1996-07-25
JP2008069176A (ja) 2008-03-27
JP4156664B2 (ja) 2008-09-24
IL116774A (en) 2000-12-06
CN1052725C (zh) 2000-05-24
EA199700118A1 (ru) 1997-12-30
EA000056B1 (ru) 1998-04-30
US5780471A (en) 1998-07-14
ES2175066T3 (es) 2002-11-16
HUP9702459A3 (en) 2000-08-28
IL116774A0 (en) 1996-05-14
ATE217625T1 (de) 2002-06-15
AR002021A1 (es) 1998-01-07
CA2210708C (en) 2005-05-24
ZA96303B (en) 1997-07-15
DK0805813T3 (da) 2002-08-05
DE69621225T2 (de) 2002-11-14
MX9705414A (es) 1997-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ224797A3 (cs) Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JP4163252B2 (ja) 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類
KR101156230B1 (ko) 융합된 헤테로사이클 화합물
AU683660B2 (en) Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
CA2976294A1 (en) Preparation of tricyclic compounds as farnesoid x receptor modulators and their application to treat related diseases
EP0804420A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
NZ264116A (en) Tricyclic benzazepine derivatives, analogues, and medicaments
CZ224897A3 (cs) Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
KR20000022297A (ko) 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제
WO1997049708A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EP1021444A1 (en) 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US6268360B1 (en) 1H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazipine vasopressin agonists
CA2210631C (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
MXPA01007916A (en) Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists
AU6445899A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
MXPA99004070A (en) 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic