CZ20032312A3 - Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění - Google Patents
Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032312A3 CZ20032312A3 CZ20032312A CZ20032312A CZ20032312A3 CZ 20032312 A3 CZ20032312 A3 CZ 20032312A3 CZ 20032312 A CZ20032312 A CZ 20032312A CZ 20032312 A CZ20032312 A CZ 20032312A CZ 20032312 A3 CZ20032312 A3 CZ 20032312A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- enantiomer
- bipolar
- predominates
- group
- Prior art date
Links
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 36
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 5
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 4
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 3
- QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N (2-carbamoyloxy-2-phenylethyl) carbamate Chemical class NC(=O)OCC(OC(N)=O)C1=CC=CC=C1 QTWMTAXHUBXJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění
Oblast vynálezu
Předkládaný vynález se týká léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění obsahujícího dále definovanou karbamátovou sloučeninu v prevenci nebo léčbě bipolárních onemocnění. Přesněji se předkládaný vynález týká použití dále definovaného halogenovaného 2-fenyl-l,2-ethanedioldikarbamátového enantiomerů nebo enantiomerické směsi, ve které jeden enantiomer převládá, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Bipolárních onemocnění je progresivním psychiatrickým onemocněním (F. Goodwin a K. R. Jamison, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, 1990). Bipolární onemocnění je charakterizována recidivujícími epizodami změn nálady. Epizody mohou vykazovat příznaky mánie, hypománie (méně závažné formy mánie), deprese, nebo kombinace mánie a deprese (Bipolar Disorder, Cognos Study #53, Decision Resources, March 2000). Bipolární onemocnění typu I jsou charakterizována více manickými nebo smíšenými poruchami nálady, zatímco bipolární onemocnění typu II se vyznačuje primárně depresivními epizodami, ale také spontánními hypomanickými epizodami (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatrie Association, Washington DC, 1994; Bipolar disorder, Cognos
• ·
9 ·
Study #53, Decision Resources, March 2000; Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Molter H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disirders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Akutní mánie je asociovaná s povznesenou nebo podrážděnou náladou a s alespoň třemi až čtyřmi klasickými známkami a příznaky mánie (například abnormálně povznesenou nebo podrážděnou náladou, grandiositou nebo nadměrnou sebedůvěrou, menší potřebou spánku, během myšlenek, nesoustředěností) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatrie Association, Washington DC, 1994). Hypománie je asociovaná s obdobím mírného povznesení nálady, vyostřeným pozitivním myšlením a zvýšenou energií a aktivitou, ale bez poruch spojených s manickými epizodami (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatrie Association, Washington DC. 1994). Rychlé cyklování je definováno jako alternování depresí a mánií/excitací (Akiskal H.S., Bourgeois M.L., Angst J., Post R., Molter H., Hirschfeld R., Re-evaluating the prevalence of a diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders, J. Affect. Disord., 2000, 59 (Suppl 1), S5-S30). Cyklothymická porucha je slabší bipolární onemocnění charakterizované častými krátkými cykly subsyndromálních depresivních a hypomanických epizod (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Edition 4, American Psychiatrie Association, Washington DC, 1994).
Předpokládá se, že recidivy bipolárních onemocnění jsou způsobeny elektrofyziologickou/neurofyziologickou aktivací (F. Goodwin and K. R. Jamison, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, New York, str. 405- 407, 1990; Ghaemi S.N., Boiman E.E., Goodwin F.K., Kindling and second messengers: an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45(2), 13744;
Stolí A.L., Severus W.E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transduction and kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 7789; Goldberg J.F., Harrow Μ., Kindling in bipolar disorders: a longitudinal follow-up study, Biol. Psychiatry, 1994, 1;
(1), 70-2) .
Stabilizátory nálady se používají pro léčbu bipolárních onemocnění (Sadock B.J., Sadock B.A., Post RM. Treatment of bipolar disorders, Comprehensive Textbook of Psychiatry, 2000, vol. 1, 1385-1430). Zavedené stabilizátory nálady vykazují anti-aktivační efekty (Stolí A.L., Severus W.E., Mood stabilizers: shared mechanisms of action at postsynaptic signal-transductión and kindling processes, Harv. Rev. Psychiatry, 1996, 4(2), 77-89). Antikonvulsiva a anti-epileptika, která mají anti-aktivační efekty, jsou také důležitými alternativami a pomáhají při léčbě bipolárních onemocnění (Post R.M., Denicoff K.D., Frye M.A., Dunn R.T., Leverich G.S., Osjuch E., Speer A., A history of theuse of anticonvulsants as mood stabilizers in the last two decades of the 20th century, Neuropsychobiology, 1998, 38(3), 15266; Janowsky D.S., New Treatments of Bipolar disorders,
Curr. Psychiatry Rep., 1999, 1(2), 111-113), včetně ryhlecyklujících bipolárních onemocnění (Shelton M.D., Calabrese J.R., Current Concepts in Rapid Cycling Bipolar disorders, Curr. Psychiatry Rep., 2000, 2(4), 310-315) a v léčbě a prevenci akutní mánie (Lennkh C., Simhandl C., Current aspects of valproate in bipolar disorders, Int. Clin. Psychopharmacol., 2000, 15(1), 1-11; Tohen Μ., Grundy S., Management of acute mania, J. Clin. Psychiatry, 1999, 60 (Suppl 5) 31-4; Muller-Oerlinghausen B., Retzow A., Henn F.A., Giedke H., Walden J., Valproate as an adjunct to ·· ···
• · · a, * ··<
• · Ϊ ·* ····· ♦· ·:. *..· :
neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter study, European Valproate Mania Study Group, J. Clin. Psychopharmacol., 2000, 20(2), 195203; Sachs G.S., Printz Di., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., The Expert Consehsus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar disorders 2000. Postgrad. Med., 2000, Spec No:l-104).
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny byly popsány v US Patentu č. 3,265,728, Bossinger, et al. (který je zde uvedený jako odkaz), jako sloučeniny použitelné v léčbě centrálního nervového systému, které mají trankvilizační, sedační a svalově relaxační účinky, kde tyto sloučeniny mají vzorec:
kde Ri je buď karbamát nebo alkylkarbamát obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině; R2 je buď vodík, hydroxy skupina, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; R3 je buď vodík nebo alkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; a X může být halogen, methyl, methoxy, fenyl, nitro nebo amino skupina.
Způsob pro dosažení svalové relaxace ža použití karbamátu byl popsán v US Patentu č. 3,313,692, Bossinger, et al. (který je zde uvedený jako odkaz) a tento způsob využívá podání sloučeniny vzorce:
X
R1-Q-w-χ r2 • ·· • ·
kde W znamená alifatický radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku, kde Ri znamená aromatický radikál, R2 znamená vodík nebo alkylový radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku, a X znamená vodík nebo hydroxy nebo alkoxy nebo alkylový radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku nebo radikál:
O
I
-o—c—B kde B znamená organický aminový radikál vybraný ze skupiny zahrnující heterocyklické, ureido a hydrazinové radikály a radikál —N(R3)2, kde R3 znamená vodík nebo alkylový radikál obsahující méně než 4 atomy uhlíku.
Opticky pisté formy halogenem substituovaných 2-fenyl1,2-ethanediolmonokarbamátů a dikarbamátů byly také popsány v US Patentu č. 6,103,759, Choi, et al. (který je zde uveden jako odkaz), jako sloučeniny účinné v léčbě a prevenci onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou křeče, epilepsie, mrtvice a svalové spasmy; a jako sloučeniny použitelné při léčbě onemocnění centrálního nervového systému, zejména jako antikonvulsiva, antiepileptika, neuroprotektiva a centrálně působící svalová relaxancia, a tyto sloučeniny mají vzorec:
··· • · · • ····
a jeden enantiomer převládá a fenylový kruh je substituovaný na X jedním až pěti atomy halogenu vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom nebo jod a Ri, R2, R3, R4, Rs a Rějsou každý vybraný ze skupiny zahrnující vodík a alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku volitelně substituovanými fenylovou skupinou se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkyloxy, amino, nitro a kyan. Pro sloučeniny uvedeného vzorce byly popsány čisté enantiomerické formy a enantíomerické směsi, ve kterých jeden enantiomer převládá; výhodně jeden z enantiomerů převládá tak, že tvoří více než přibližně 90%; lépe více než 98%.
Halogenem substituovaný 2-fenyl-l,2ethanedioldikarbamátový enantiomer vzorce (1) nebo enantiomerická směs, ve které jeden enantiomer vzorce (I) převládá, nehyly dosud popsány jako sloučeniny použitelné pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění. Nedávné preklinické studie odhalily dříve neznámé farmakologické vlastnosti, které naznačují, že enantiomer vzorce (I) nebo enantiomerická směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, je použitelná v prevenci nebo léčbě bipolárních onemocnění. Proto je předmětem předkládaného vynálezu způsob použití enantiomeru vzorce (I) nebo enantíomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (1) převládá, v prevenci nebo léčbě bipolárních onemocnění.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění, pří kterém je jedincí, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinného množství enantiomeru vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá:
kde
/R1
R2
Vzorec I fenyl je substituovaný na X jedním až pěti atomy halogenu vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jód; a
Ri,R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C4 alkyl; kde Ci-C4 alkyl je volitelně substituovaný fenylem (kde fenyl je volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C4alkyl, C1-C4 alkoxy, amino, nitro a kyano skupiny.
V jednom provedení vynález zahrnuje způsob pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelný nosič a enantiomer vzorce (1) nebo enantiomerickou směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá.
V dalším provedení vynález poskytuje použití enantiomeru vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (1) převládá, pro přípravu léku pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění u jedince, který potřebuje takovou léčbu.
V dalším provedení vynález poskytuje použití enantiomerické šměsi, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá a tvoří přibližně 90% nebo více. Vynález také poskytuje použití enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá a tvoří přibližně 98% nebo více.
Podrobný popis předkládaného vynálezu
Předkládaný vynálež se týká způsobu pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinného množství enantiomeru vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá:
Vzorec I kde fenyl je substituovaný na X jedním až pěti atomy halogenu vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jód; a
Ri,Rz, R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík a C1-C4 alkyl; kde C1-C4 alkyl je volitelně substituovaný fenylem (kde fenyl je volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C4alkyl, C1-C4 alkoxy, amino, nitro a kyano skupiny.
·· · • · • · · • · · · · • ·
V jednom provedení vynález zahrnuje způsob pro zpomalení nebo oddálení progrese bipolárních onemocnění, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství enantiomerů vzorce (1) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (1) převládá.
Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití enantiomerů vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, kde X je chlór; výhodně je X substituovaný v ortho pozici fenylového kruhu.
Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití enantipmeru vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, kde Ri, R2, R3 a R4 jsou výhodně vodík.
Pro enantiomerické směsi, kde jede enantiomer vzorce (I) převládá, tvoří výhodně enantiomer vzorce (I) přibližně 90% nebo více sloučeniny. Výhodněji enantiomer vzorce (I) převládá tak, že tvoři přibližně 98% nebo více.
Provedeni předkládaného vynálezu také zahrnuje použití enantiomerů vzorce (Ia) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (Ia) převládá:
Vzorec Ia kde ·· ··· ♦ · fenyl je substituovaný na X jedním až pěti atomy halogenu vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jód; a
Ri,R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující vodík a C1-C4 alkyl; kde C1-C4 alkyl je volitelně substituovaný fenylem (kde fenyl je volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C4alkyl, C1-C4 alkoxy, amino, nitro a kyano skupiny.
Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití enantiomeru vzorce (Ia) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (Ia) převládá, kde X je chlór; výhodně je X substituovaný v ortho pozici fenylového kruhu.
Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití enantiomeru vzorce (Ia) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (Ia) převládá, kde Ri, R2, R3 a R4 jsou výhodně vodík.
Pro enantiomerické směsi, kde jede enantiomer vzorce (Ia) převládá, tvoří výhodně enantiomer vzorce (Ia) přibližně 90% nebo více sloučeniny. Výhodněji enantiomer vzorce (Ia) převládá tak, že tvoří přibližně 98% nebo více.
Jedním z provedení způsobu podle předkládaného vynálezu je způsob pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno ^terapeuticky účinné množství enantiomeru vzorce (Ib) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (Ib) převládá:
·*
Pro enantiomerické směsi, kde jede enantiomer vzorce (Ib) převládá, tvoři výhodně enantiomer vzorce (Ib) přibližně 90% nebo více sloučeniny. Výhodněji enantiomer vzorce (Ib) převládá tak, že tvoří přibližně 98% nebo více.
Jedním z provedení předkládaného vynález je způsob pro Zpomalení nebo oddálení progpese bipolárních onemocnění, při kterém je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství enantiomerů vzorce (Ib).
Mohou existovat i další krystalické formy sloučenin použitých v předkládaném vynálezu a tyto formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou přítomné jako enantiomery a enantiomerické směsi. Karbamátový enantiomer vybraný ze skupiny zahrnující sloučeninu vzorce (I), sloučeninu vzorce (la) a sloučeninu vzorce (Ib) obsahuje asymetrický chirální atom uhlíku v benzylové pozici, což je alifatický uhlík sousedící s fenylovým kruhem (ve strukturálním vzorci je označen hvězdičkou).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným v Bossingerově '728 patentu (který je zde uveden jako odkaz), Bossingerově '692 patentu ··· • · • · • ·
AA
AA
A A A • A A • AAAA • A A (který je zde uveden jako odkaz) a Choi '759 patentu (který je zde uveden jako odkaz).
Předpokládá se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo proměnné v určitém místě molekuly je nezávislá na jejich definicích jinde v molekule. Je jasné, že substituenty a charaktery substituce na sloučeninách podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru tak, aby byly získány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a které mohou být snadno syntetizovány technikami známými v oboru a technikami popsanými v předkládaném vynálezu.
Předkládaný vynález poskytuje způsob pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění u jedince, který potřebuje takovou léčbu. Mezi bipolární onemocnění patří, například bipolární porucha typu I, bipolární porucha typu II, cyklothymická porucha, rychlé změny nálady, ultradiární cyklování, bipolární deprese, akutní mánie, mánie, smíšená mánie, hypománie nebo epizody asociované s bipolárními onemocněními.
Způsob podle předkládaného vynálezu například zahrnuje podání (jedinci, který potřebuje takovou léčbu) terapeuticky účinného množství enantiomeru vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, ve které jeden enantiomer vzorce (I) převládá, ve farmaceutickém prostředku obsahujícím farmaceuticky přijatelný nosič a enantiomer vzorce (I) nebo enantiomerickou směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá. Způsbb podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití enantiomeru vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (1) převládá, pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění.
V jiném příkladu způsobu podle předkládaného vynálezu je jedinci, který potřebuje takovou léčbu, podáno terapeuticky účinné množství enantiomeru vzorce (I) nebo enantíomerické směsi, kde jeden enantiomer Vzorce (I) převládá, nebo farmaceutického prostředku této sloučeniny, v kombinaci s jedním nebo více činidly použitelnými v prevenci nebo léčbě bipolárních onemocnění.
Enantiomer vzorce (I) nebo enantiomerická směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, nebo farmaceutický prostředek této sloučeniny, může být podán jakýmkoliv běžným způsobem podání, například orálně, pulmonálně, intraperitoneálně (ip), intravenosně (iv), intramuskulárně (im), subkutánně (sc), transdermálně, bukálně, nasálně, sublinguálně, okulárně, rektálně a vaginálně. Dále může být podán přímo do centrálního nervového systému a takové podání zahrnuje intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikulární, intrathekální, intracisternální, intraspinální nebo peri-spinální způsoby podání využívající intrajcraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katetrů s nebo bez pump. Odborníkům v oboru bude jasné, že jakákoliv dávka nebo frekvence podání, která poskytuje terapeutický efekt, je vhodná pro použití v předkládaném vynálezu.
Terapeuticky účinné množství enantiomeru vzorce (I) nebo enantíomerické směsi, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, nebo farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu, může být od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku. Výhodně je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 25 mg/kg/dávku. Ještě výhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 5 mg/kg/dávku. Tak může být • · ·· · ··· • ···· ··· • · · · · · ···· • · · · · · ·· ···· terapeuticky účinné množství aktivní složky v dávkové jednotce (například tabletě, kapsli, prášku, injekci, čípku, čajové lžičce a podobně) od přibližně 1 mg/den do přibližně 7000 mg/den pro jedince, který má průměrnou hmotnost 70 kg.
Dávky závisí na požadavcích jedince (včetně faktorů asociovaných g léčeným jedincem, včetně věku jedince, jeho hmotnosti a dietních zvyklostí, síle přípravku, pokročilosti onemocnění, a způsobu a doby podání) a na konkrétním použitém enantiomeru vzorce (I) nebo enantiomerické směsi, ve které jeden enantiomer vzorce (I) převládá, nebo jeho farmaceutickém prostředku.
Optimální podávané dávky mohou být snadno určeny odborníkem v oboru a tyto dávky budou vybrány tak, aby bylo dosaženo vhodných terapeutických hladin. Může být použito denního podávání nebo postperiodického podávání. Výhodně je enantiomer vzorce (I) nebo enantiomerická směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, nebo farmaceutický prostředek této sloučeniny, podáván v prevenci nebo léčbě bipolárních onemocnění orálně nebo parenterálně.
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být enantiomer vzorce (I) nebo enantiomerická směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, nebo farmaceutický prostředek této sloučeniny, podáván samostatně, v různou dobu během terapie/ nebo současně v dělené nebo kombinované formě. Výhodně je enantiomer vzorce (I), nebo enantiomerická směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, nebo farmaceutický prostředek této sloučeniny, podáván v jedné denní dávce, nebo může být celková denní dávka podána kontinuálním podáním nebo rozděleně do dvou, tří nebo čtyř denních dávek. Předkládaný vynález tedy zahrnuje všechny takové metody nebo režimy simultánní nebo alternativní
terapie a termín podání by měl být interpretován podle toho.
Termín jedinec, jak je zde použit, označuje živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je předmětem léčby, pozorování nebo pokusu.
Termín terapeuticky účinného množství, jak je zdé použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo medicínskou odpověď ve tkáni, u zvířete či člověka, který je léčen výzkumníkem, veterinářem nebo lékařem, kde touto biologickou reakcí se rozumí zmírnění příznaků onemocnění nebo poruchy, která je léčena.
Termín prostředek, jak je zde použit, označuje produkt obsahující specifikované přísady ve specifikovaných množstvích, stejně jako jakýkoliv produkt, který vznikl, přímo nebo nepřímo, z kombinování specifikovaných přísad ve specifikovaných množstvích.
Při přípravě farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je enantiomer vzorce (1) nebo enantiomerická směs, kde jeden enantiomer vzorce (I) převládá, jako aktivní složka, důkladně smísen s farmaceutickým nosičem za použití běžných farmaceutických technik přípravy farmaceutických prostředků, kde nosič může mít různou formu, v závislosti na požadovaném způsobu podání (například orálním nebo parenterálním). Vhodné farmáceuticky přijatelné nosiče jsou dobře známé v oboru. Popis některých farmaceuticky přijatelných nosičů je uveden v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publikované American Pharipaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby pro přípravu farmaceutických prostředků byly publikovány v mnoha publikacích, jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded, Volumes 1-3, ed. Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis et al; a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 12, ed. Lieberman et al; publikováno v Marcel Dekker, lne.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkové jednotky, jako je tableta, pilulka, kapsle, pastilky, lékařské bonbony, gelové kapsle, granule, prášek, sterilní parenterální roztok nebo suspenze, aerosol nebo odměřitelný kapalný spray, kapky, ampule, autoinjekční prostředek nebo čípek, pro orální, intranasální, sublinguální, intraokulární, transdermální, parenterální, rektální, vaginální, inhalační nebo insuflační podání. Alternativně může být prostředek připraven ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo za měsíc, nebo může být upraven taŘ, aby byl použitelný pro intramuskulárni injekci.
Při přípravě farmaceutického prostředku majícího pevnou dávkovou formu pro orální podání, jako je tableta, pilulka, kapsle, pastilky, lékařské bonbony, gelové kapsle, granule nebo prášek (včetně prostředků s okamžitým uvolňováním, načasovaným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním) patří mezi vhodné nosiče a přísady například ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, maziva, činidla podporující rozpadavost a podobně. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potažené sacharidem, želatinou, filmem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik.
Při přípravě pevných dávkových forem se základní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem (například s běžnými • 9 9 · 9 · · « • 9 9 9 9 · · 9
9·· · · · · · ·
999 9 9 99 999 tabletováčími přísadami, jako jsou ředidla, pojivá, adhesiva, činidla podporující rozpadavost, kluzná činidla, antiadhesiva a maziva). Sladidla a chuťová korigens mohou být přidány do orálních dávkových fórem pro zlepšení jejich chuti. Dále mohou být do orálních dávkových forem přidána barviva a potahy, aby se dosáhlo snadné identifikace tablet nebo pro zlepšení jejich vzhledu. Tyto nosiče jsou formulovány s farmaceuticky aktivní složkou za účelem získání přesné a vhodné dávky farmaceuticky aktivního činidla s terapeutickým profilem uvolňování.
Při přípravě farmaceutického prostředku v kapalné dávkové formě pro orální, lokální nebo parenterální podání může ýt použito jakéhokoliv běžného farmaceutického media nebo přísady. Pro kapalné jednotkové dávkové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulse a disperse) a roztoky, patří mezi vhodné nosiče a aditiva například farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla, disperzní činidla, činidla bránící vločkovatění, zahušťovací činidla, činidla upravující pH (tj. pufry), osmotická činidla, barviva, chuťová korigens, pachová korigens, konzervační činidla (tj. činidla bránící růstu mikrobů atd.) a kapalná vehikula. Ne všechny složky uvedené výše jsou nutné pro každou kapalnou dávkovou formu. Kapalné dávkové formy, do kterých mohou být nové prostředky podle předkládaného vynálezu zapracovány, pro orální nebo injekční podání, jsou, například, vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je olej ze semen bavlníku, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Příklady provedení vynálezu
Aktivita enantiomeru vzorce (I) směsi, kde jeden enantiomer vzorce (nebo enantiomerické (I) převládá) v prevenci nebo léčbě bipolárních onemocnění se hodnotila v následujících příkladech, které ilustrují, ale nijak neomezují předkládaný vynález.
Krysí model aktivace hippokampu
V modelu aktivace hippokampu (Lothman E W, et al., Epilepsy Res., 1988, 2(6) 367-79) se dospělým samcům Sprague-Dawley krys chirurgicky implantovaly bipolární elektrody. Skóre záchvatů se hodnotilo následujícím způsobem: (1) pohyby očí a obličejové části; (2) předchozí příznaky plus pohyby hlavou; (3) výše uvedené příznaky plus klonická křeč předních tlapek; (4) výše uvedené příznaky plus pokles zadní části těla; a (5) výše uvedené příznaky plus pád.
Výsledky pro krysí model aktivace hippokampu
Příklad 1
Enantiomer vzorce (Ib) byl podán intraperitoneálně a bylo zjištěno, že je účinný v prevenci záchvatů stupně 5 při netoxické dávce 300 mg/kg u krys s aktivací hippokampu (n 2) během 2 hodinového období.
Jak je uvedeno v tabulce 1, byl efekt enantiomeru vzorce (Ib) v prevenci záchvatů stadia 5 závislý na dávce.
• · ·· · ·· · • · · · · c « · • ·· · · · ···· • ··· · · ·· ·····
Tabulka 1
| Čas (h) | Průměrné skóre záchvatů | Práh po vybití (mA) | Trvání doby po vybití (s) |
| kontrola | 5 | 95 | 68 |
| 0,25 | 2,5 | 105 | 44 |
| 1 | 1,5 | >200 | 50 |
| 2 | 1,5 | >200 | 53 |
| 4 | 1,5 | 200 | 111 |
Příklad 2 .
Enantiomer vzorce (Ib) byl podáván intraperitoneálně a byla zjištěna na čase závislá redukce prahu po vybití a trvání doby po vybití při netoxické dávce 50 mg/kg (n=8 pro každou testovanou skupinu) v průběhu přibližně 3 hodin.
Jak je uvedeno v tabulce 2, byly výsledky statisticky signifikantní (p<0,05) ve srovnání s kontrolou před aplikací dávek pro každou skupinu (% protekce) a toto platilo pro průměrrtou redukci skóre záchvatů pro všechna zvířata a každou dávku (průměrné skóre záchvatů) a pro trvání doby po vybití. V rozmezí dávek od 50 do 200 mg/kg byla vypočtená hodnota ED50 pro redukci skóre záchvatů z 5 na 3 nebo méně 112 mg/kg s 95% intervalem spolehlivosti 67,9 až 189,8 mg/kg.
Tabulka 2
| Dávka (mg/kg) | n | %protekce | Průměrné skóre záchvatů | Trvání doby po vybití |
| 50 | 8 | 12,50% | 3,75 | 75,88 |
| 100 | 8 | 33,33% | 3,00 | 53,17 |
| 200 | 8 | 87,50% | 1, 63 | 42 |
Enantiomer vzorce (Ib) je účinný v prevenci záchvatů v krysím modelu aktivace hippokampu.
Předcházející popis popisuje principy předkládaného vynálezu a uvedené příklady jeho příkladná provedení. Je jasné, že existují různé variace provedení předkládaného vynálezu a tyto variace a modifikace spadájí do rozsahu předkládaného vynálezu, jak je definován připojenými patentovými nároky.
Patentové
7'z nároky
Claims (17)
- nároky1. Použití enantiomeru vzorce I nebo enantiomerické směsi, v níž jeden enantiomer vzorce I převládá kde substituent X fenylskupiny představuje jeden až pět atomů halogenu vybraných ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu a jódu,· aRi,R2, R3 a R4 jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku a Ci-C4 alkylskupiny; kde C1-C4 alkylskupina je volitelně substituovaná fenylem; přičemž fenyl je volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, Ci-C4alkylskupiny, C1-C4 alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny, v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění.
- 2. Použití podle nároku 1, kde X je chlór.
- 3. Použití podle nároku 1, kde X je substituovaný v ortho pozici fenylového kruhu.
- 4. Použití podle nároku 1, kde Rlř R2, R3 a R4 jsou vodík.
- 5. Použití podle nároku 1, kde enantiomer vzorce I je enantiomer vzorce Ia zRlI \R, (Ia) kde substituent X fenylskupiny představuje jeden až pět atomů halogenu vybraných ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu a jódu; aRi,R2, R3 a R4 gsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající z vodíku a Ci-C4 alkylskupiny; kde C1-C4 alkylskupina je volitelně substituovaná fenylem; přičemž fenyl je volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, Ci~C4alkylskupiny, Ca.-C4 alkoxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny,
- 6. Použiti podle nároku 5, kde
- 7. Použití podle nároku 5, kde pozici fenylového kruhu.
- 8. Použití podle nároku 5, kde
- 9. Použití podle nároku 5, kde tak, že tvoří přibližně 90% neX je chlor.X je substituovaný v orthoRi, R2, R3 a R4 jsou vodík.enantiomer vzorce Ia převládá iq více.
- 10. Použití podle nároku 5, kde enantiomer vzorce Ia převládá tak, že tvoří přibližně 98% nebo více.
- 11. Použití podle nároku 1, kde enantiomer vzorce I je nh2 (Ib)
- 12. Použití podle nároku 11, kde převládá tak, že tvoří přibližně
- 13. Použití podle nároku 11, kde převládá tak, že tvoří přibližně enantiomer vzorce Ib 90% nebo více.enantiomer vzorce Ib 98% nebo více.
- 14. Použití podle nároku 1, kde bipolární onemocnění je vybráno ze skupiny zahrnující bipolární onemocnění typu I, bipolární onemocnění typu II, cyklothymickou poruchu, rychlou změnu nálady, ultradiární cyklování, bipolární depresi, akutní mánii, mánii, smíšenou mánii, hypománii a epizody asociované s bipolárním onemocněním.
- 15. Použití podle nároku 1, kde terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku.
- 16. Použití podle nároku 1, kde prevence nebo léčba bipolárního onemocnění představuje zpomalení nebo oddálení jeho progrese.»9 · · · • · · · · • · · · 9 9 • ···· 9 9 99«
- 17. Použiti podle nároku 16, kde terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku.01-1933 - 03-Če
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27168001P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,606 US7122576B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032312A3 true CZ20032312A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ296641B6 CZ296641B6 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=26765743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032312A CZ296641B6 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Lécivo pro prevenci nebo lécbu bipolárních onemocnení |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7122576B2 (cs) |
| EP (1) | EP1368021B1 (cs) |
| JP (1) | JP4276839B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030074849A (cs) |
| CN (1) | CN1250214C (cs) |
| AT (1) | ATE378046T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002242226B2 (cs) |
| BR (1) | BR0207832A (cs) |
| CA (1) | CA2439292A1 (cs) |
| CY (1) | CY1107199T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296641B6 (cs) |
| DE (1) | DE60223506T2 (cs) |
| DK (1) | DK1368021T3 (cs) |
| ES (1) | ES2295320T3 (cs) |
| HK (1) | HK1058762A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303261A3 (cs) |
| IL (2) | IL157589A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007716A (cs) |
| MY (1) | MY133370A (cs) |
| NO (1) | NO20033799L (cs) |
| NZ (1) | NZ527989A (cs) |
| PL (1) | PL364640A1 (cs) |
| PT (1) | PT1368021E (cs) |
| RS (1) | RS50680B (cs) |
| RU (1) | RU2286147C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002067924A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0515374A (pt) * | 2004-09-16 | 2008-07-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | métodos de tratamento de epileptogenêse e epilepsia |
| FR2884714B1 (fr) * | 2005-04-20 | 2011-05-06 | Servier Lab | Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles bipolaires |
| US20070021501A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-25 | Twyman Roy E | Methods of treating epileptogenesis |
| BRPI0520451A2 (pt) * | 2005-07-26 | 2009-05-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | métodos para tratamento de distúrbios associados a substáncias quìmicas |
| MX2009004770A (es) * | 2006-10-30 | 2009-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de carbamato para usarse en el tratamiento de la depresion. |
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700370A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| WO2009104739A1 (ja) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | 田辺三菱製薬株式会社 | 経口投与用固形製剤 |
| EP2317852B1 (en) | 2008-07-16 | 2014-12-24 | Richter Gedeon Nyrt. | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands |
| HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| MX2019006940A (es) * | 2016-12-14 | 2019-09-06 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Uso de compuestos de carbamato para prevencion, alivio o tratamiento del trastorno bipolar. |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3278380A (en) * | 1962-02-06 | 1966-10-11 | Armour Pharma | Methods of calming employing diphenyl hydroxy carbamate compounds |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
-
2002
- 2002-02-21 DK DK02707850T patent/DK1368021T3/da active
- 2002-02-21 CZ CZ20032312A patent/CZ296641B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 EP EP02707850A patent/EP1368021B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 NZ NZ527989A patent/NZ527989A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 IL IL15758902A patent/IL157589A0/xx unknown
- 2002-02-21 RS YUP-680/03A patent/RS50680B/sr unknown
- 2002-02-21 ES ES02707850T patent/ES2295320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 PL PL02364640A patent/PL364640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 US US10/081,606 patent/US7122576B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 KR KR10-2003-7011290A patent/KR20030074849A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 AT AT02707850T patent/ATE378046T1/de active
- 2002-02-21 BR BR0207832-5A patent/BR0207832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 DE DE60223506T patent/DE60223506T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 RU RU2003128996/14A patent/RU2286147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 HU HU0303261A patent/HUP0303261A3/hu unknown
- 2002-02-21 PT PT02707850T patent/PT1368021E/pt unknown
- 2002-02-21 CA CA002439292A patent/CA2439292A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-21 AU AU2002242226A patent/AU2002242226B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 JP JP2002567291A patent/JP4276839B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 CN CNB02808716XA patent/CN1250214C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/005425 patent/WO2002067924A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 MX MXPA03007716A patent/MXPA03007716A/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 MY MYPI20020694A patent/MY133370A/en unknown
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033799A patent/NO20033799L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 IL IL157589A patent/IL157589A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-03-01 HK HK04101490A patent/HK1058762A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-14 CY CY20081100183T patent/CY1107199T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032312A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních onemocnění | |
| US6589985B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
| US6562867B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| AU2002242226A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| AU2002247204A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating movement disorders | |
| AU2002255580B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder | |
| AU2002255580A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130221 |