CS208109B2 - Method of preparation of the new n-/tetrazol-5-yl/-prostaglandicarboxamids - Google Patents
Method of preparation of the new n-/tetrazol-5-yl/-prostaglandicarboxamids Download PDFInfo
- Publication number
- CS208109B2 CS208109B2 CS788841A CS884178A CS208109B2 CS 208109 B2 CS208109 B2 CS 208109B2 CS 788841 A CS788841 A CS 788841A CS 884178 A CS884178 A CS 884178A CS 208109 B2 CS208109 B2 CS 208109B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- prostaglandins
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 ethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 45
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N n-(2h-tetrazol-5-yl)formamide Chemical group O=CNC1=NN=NN1 QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical group NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIXONLBMRPJHTC-UHFFFAOYSA-N 5-aminotetrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)N=NN=N1 QIXONLBMRPJHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKSKEFJLKHECH-UHFFFAOYSA-N BCCCCC Chemical compound BCCCCC ZNKSKEFJLKHECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy nových analogů prostaglandinů, přesněji nových karboxamidů N-(tetrazol-5'-yl)-prostaglandlnkarboxamidů.The present invention relates to a process for the preparation of novel prostaglandin analogs, more particularly to N- (tetrazol-5'-yl) -prostaglandin carboxamides.
Prostaglandiny jsou dvacetiuhlíkové nenasycené mastné kyseliny, které vykazují různé fyziologické účinky. Jejich struktura, nomenklatura, biologické účinky a farmakologické použití je popsáno v US patentech č. 3 971 325 a 3 934 400.Prostaglandins are 20 carbon unsaturated fatty acids that exhibit various physiological effects. Their structure, nomenclature, biological effects and pharmacological use are described in U.S. Patent Nos. 3,971,325 and 3,934,400.
Běžným problémem biochemiků připravujících biologicky účinné syntetické preparáty je modulace biologického účinku příslušných aktivních sloučenin. Při tradičním výzkumu syntetických preparátů je snaha zvyšovat biologické účinky. Odborníci pracující na výzkumu prostaglandinu však pracují na zvýšení orální aktivity, prodloužení účinku, zvýšení jednoho fyziologického účinku skupiny prostaglandinů a potlačení ostatních. Poslední kritérium je důležité, protože bez nich by syntetické proataglandiny vykazovaly nežádoucí vedlejší účinky. Například klinicky nevhodná by byla aplikace syntetických prostaglandinů proti vředům, nebol také způsobují průjmy.A common problem for biochemists preparing biologically active synthetic preparations is to modulate the biological activity of the respective active compounds. In traditional research on synthetic preparations, efforts are made to increase biological effects. However, experts working on prostaglandin research are working to increase oral activity, prolong the effect, increase one physiological effect of the prostaglandin group, and suppress the others. The last criterion is important because without them synthetic proataglandins would have undesirable side effects. For example, the use of synthetic prostaglandins against ulcers would be clinically inappropriate, as they also cause diarrhea.
Pro dosažení zvýšené selektivity se snaha výzkumu zaměřuje na aktivní místa přírodních prostaglandinů. Hlavně zahrnují karboxylovou skupinu na uhlíku 1, ketoskupinu nebo hydroxylovou skupinu na uhlíku v poloze 9, hydroxylovou skupinu v poloze 11 a obsahují lipofilní konec postranního řetězce. Tyto práce byly publikovány v následujících patentech a literatuře. US patenty č. 4 011 262, 4 024 179, 3 971 826, 3 932 389, 3 974 213,To achieve increased selectivity, research efforts focus on the active sites of natural prostaglandins. In particular, they include a carboxyl group on carbon 1, a keto group or a hydroxyl group on carbon at the 9-position, a hydroxyl group at the 11-position, and comprise a lipophilic end of the side chain. These publications have been published in the following patents and literature. U.S. Patent Nos. 4,011,262, 4,024,179, 3,971,826, 3,932,389, 3,974,213,
054 741 a 3 987 087, B. J. Mayerlein a j. Prostaglandins 4, (1973) a W. Lipmann Prostaglandins 1, 231 (1974).054 741 and 3 987 087, B.J. Mayerlein and J. Prostaglandins 4, (1973) and W. Lipmann Prostaglandins 1, 231 (1974).
S překvapením bylo nalezeno, Že prodloužením délky řetězce mezi funkční skupinou na uhlíku 9 a postranním řetězcem kyselé skupiny zavedením amidické skupiny se dojde k vysoké biologické aktivitě.Surprisingly, it has been found that by extending the chain length between the functional group on carbon 9 and the side chain of the acid group by introducing an amide group, high biological activity occurs.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob . přípravy nových N-(tetrazol-5-yl)-prostaglenidinkEr*boxemidů obecného vzorce 1An object of the present invention is a method. the preparation of the novel N- (tetrazol-5-yl) -prostaglenidine-E-boxemides of formula 1
Η Η Η H C—A—C—C—C Η Η Η HC Η Η H C — A — C — C — C Η Η Η H
HH
ΗΗ
CONHCONH
(I)(AND)
B—C—GB — C — G
HO nebo jejich farmakologicky vhodných solí, kdeHO or pharmacologically acceptable salts thereof, wherein
A je etylén nebo cis-vinylen,A is ethylene or cis-vinylene,
B je etylén nebo trans-vinylen,B is ethylene or trans-vinylene,
X je atom vodíku nebo hydro^l.X is hydrogen or hydrogen.
G je skupina CHgiA·, CHgOJA·, nebo (CHg^CHp kde Ar mettlfeinrl, etylfenyl, meto^fetnrl, etoziyrenyl, bifenyl je fenyl, fluorfeml, chlorfeml, nebo trifluormetylftnyll který se vyznačuje tm, že meziprodukt obecného vzorce IIG is CHgiA ·, CHgOJA ·, or (CHg ^CH CH) wherein Ar is methylphenyl, ethylphenyl, methoxyphenyl, etosiyrenyl, biphenyl is phenyl, fluoropheml, chlorofeml, or trifluoromethylphthyl , which is characterized in that the intermediate of formula II
OO
H —C —H —C -
HH
HH
(II)(II)
B—C—GB — C — G
R*O kde A, B a G mmaí význam uvedený výše, L je atom vodíku nebo OR' a R' je labilní skupina chr&iící se nechá reagovat a mírným hydrolytikým činidlem a převede se tak clhTáncí skupina R' na atom vodíku a případně se vzniklá sloučenina vzorce I nechá reagovat s fariakologicky vhodnou bází kovu, aminem., amoniakem nebo kvartérní - moniovou bází za vzniku farmakologicky vhodné soli sloučeny vzorce I.R * O where A, B and G have the meanings given above, L is a hydrogen atom or OR 'and R' is a labile protecting group reacted with a mild hydrolytic agent to convert the spacer group R 'into a hydrogen atom and optionally the compound of formula I is reacted with a pharmacologically acceptable metal base, amine, ammonia or quaternary monium base to form a pharmacologically acceptable salt of the compound of formula I.
Nové sloučeniny vzorce I připravované postupem podle předloženého vynálezu zahrnují tři skupiny o^ic^oK^^^razolových proataglandinů na atom uhlíku v poloze 1, které maaí různé profily biologické aktivity. Prvá skupina zahrnuje sloučeniny vzorce IA, které mmaí účinek vůči vředůmThe novel compounds of formula (I) prepared by the process of the present invention include three groups of α-ω-β-ω-ω-razol proataglandins per carbon at the 1-position, which have different biological activity profiles. The first group comprises compounds of formula IA which have an action against ulcers
Η Η Η H - * C-^a-C-C-CcConh H H H H Η H B—C—C—Ar • HΗ Η Η H - * C- ^ aCC-CcConh H HHH Η HB — C — C — Ar • H
HO (IA) ‘N-—NHO (IA) ‘N -— N
206109206109
Druhá skupina zahrnuje sloučeniny vzorce IB, které mají účinek kontrolující oplodněníThe second group comprises compounds of formula IB having fertilization control activity
HH
B-C-C—OAr (IB)B-C-C — OAr (IB)
HOHIM
Třetí skupina zahrnuje sloučeniny vzorce IC, které mají účinek bronchodilátorů nebo kontrolující oplodnění.A third group comprises compounds of formula IC having bronchodilators or fertilization control activity.
OO
H H H HH H H H
C-A-C-C-C-CONHC - A - C - C - C - CONH
H H H HH H H H
H H H H H HH H H H H H
(IC)(IC)
B-C-C-C-C-C-CHB-C-C-C-C-C-CH
HOHIM
Ze strukturních rozdílů skupin je patrné, že rozdíly jsou v omega nebo spodním postranním řetězci a kombinace této funkční skupiny s jinými důležitými, jako je amidotetrazolová skupina, způsobuje různé pozorované biologické aktivity.The structural differences of the groups show that the differences are in the omega or lower side chain and the combination of this functional group with other important ones, such as the amidotetrazole group, causes the various observed biological activities.
Ve výše uvedených vzorcích IA, IB a IC mají substituenty A, Β, Y, Ar stejný význam jaký byl uveden ve vzorci I výše.In the above formulas IA, IB and IC, the substituents A, Β, Y, Ar have the same meaning as given in formula I above.
Zejména výhodné sloučeniny jsou skupina 1, N-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-11-alfa — 15-alfa-bis-hydroxy-16-fenyl-16-omega-tetranor-5-cis-prostanamid, skupina 2, N-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-11-alfa — 15-alfa-bis-hydroxy-l 6-fenoxy-1 6-omega-tetranor-13-trans-prostenamid a skupina 3, N-(tetrazol-5-yl-)-9-oxo-11-alfa—15-alfa-bis-hydroxy-5-cis-13-transprostadienamid.Particularly preferred compounds are group 1, N- (tetrazol-5-yl) -9-oxo-11-alpha-15-alpha-bis-hydroxy-16-phenyl-16-omega-tetranor-5-cis-prostanamide, group 2, N- (tetrazol-5-yl) -9-oxo-11-alpha-15-alpha-bis-hydroxy-16-phenoxy-16-omega-tetranor-13-trans-prostenamide and Group 3, N - (Tetrazol-5-yl-) - 9-oxo-11-alpha-15-alpha-bis-hydroxy-5-cis-13-transprostadienamide.
Kromě toho také přicházejí v úvahu sloučeniny PGF typu odpovídajících tří skupin výše a ve formě farmakologicky vhodných solí, ve kterých kyselá tetrazolová část je neutralizována. (Zkratka PGF je používána pro označení prostaglandinů série F, které obsahují hydroxyskupinu v poloze 9, na rozdíl od 9-oxosloučenin příslušejícím к řadě E, běžně zkracované jako PGE.)Also suitable are PGF compounds of the corresponding three groups above and in the form of pharmacologically acceptable salts in which the acidic tetrazole moiety is neutralized. (The abbreviation PGF is used to refer to the F-series prostaglandins which contain a hydroxyl group at the 9-position, as opposed to the 9-oxo compounds belonging to the E-series, commonly abbreviated as PGE.)
Při postupu podle předloženého vynálezu se karboxamidy N-(tetrazol)-prostaglandinů vzorce I syntetizují z příslušných analogických 11,15-bis(chráněná hydroxy)PGF nebo 11-deoxy-15-(chráněná hydroxy)PGF meziproduktů. Tyto meziprodukty mají stejné uspořádání vazeb v polohách 5 a 6 a 13 a 14, které odpovídají А а В konečných sloučenin vzorce I. Rozlišením vzorce jednotlivých sloučenin je podmíněna identita koncové skupiny spodního postranního řetězce příslušných výchozích sloučenin. Výchozí sloučenina pro sloučeninu vzorce IA tak má 16-aryl-omega-tetranorsubstituci v základní PGF struktuře, výchozí sloučenina pro sloučeniny vzorce IB má 16-aryloxy-omega-tetranorsubstituci a výchozí sloučenina pro sloučeniny vzorce IC má 15-n-pentyl-, 2-hexyl- nebo 2-metyl-2-hexyl-substituci na spodním řetězci PGF struktury. Tyto struktury jsou patrné z tabulky 1 ve vzorcích F1, F2 a F3.In the process of the present invention, the carboxamides of N- (tetrazole) -prostaglandins of formula I are synthesized from the corresponding analogous 11,15-bis (protected hydroxy) PGF or 11-deoxy-15- (protected hydroxy) PGF intermediates. These intermediates have the same bond arrangement at positions 5 and 6 and 13 and 14, which correspond to the A and V of the final compounds of formula I. The differentiation of the formula of the individual compounds is conditional on the identity of the lower side chain end group of the respective starting compounds. Thus, the starting compound for the compound of formula IA has 16-aryl-omega-tetranosubstitution in the basic PGF structure, the starting compound for the compounds of formula IB has 16-aryloxy-omega-tetranosubstitution and the starting compound for compounds of formula IC has 15-n-pentyl-, -hexyl- or 2-methyl-2-hexyl-substitution at the lower chain of the PGF structure. These structures are shown in Table 1 in Formulas F1, F2 and F3.
Výchozí PGF sloučeniny pro každou skupinu jsou sloučeniny známé. Charakteristiky výchozích 11-hydroxysloučenin jsou uvedeny v US patentech č. 4 024 179, 3 S87 589, 4 011 262 a 4 036 832, GB patentu č. 1 324 737, v práci B. J. Mayei-lein aj. Prostaglandins, 143 (1973) a E. J. Corey aj., J. Am. Chem. Soc. 93. 1 491 (1971) a charakteristiky výchozíchThe starting PGF compounds for each group are known compounds. The characteristics of the starting 11-hydroxy compounds are disclosed in U.S. Patent Nos. 4,024,179, 3,887,589, 4,011,262 and 4,036,832, GB Patent 1,324,737, BJ Mayeilin et al., Prostaglandins, 143 (1973). and EJ Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93. 1491 (1971) and characteristics of the starting materials
11-deeoxysloučenin jsou uvedeny v GB patentu č. 1 419 181, německém DOS 2 546 267, v práci P. Crabbe aj., Tet. Let. 1 972. 1 123 a W. Lipmann, Prostaglandins, J, 231 (1974).The 11-deoxy compounds are disclosed in GB Patent No. 1,419,181, German DOS 2,546,267, P. Crabbe et al., Tet. Flight. No. 1,972,1113 and W. Lipmann, Prostaglandins, J, 231 (1974).
Konverse výchozích sloučenin na sloučeniny vzorce I postupem podle předloženého vynálezu je uvedeno na schématu A.The conversion of the starting compounds to the compounds of formula I by the process of the present invention is shown in Scheme A.
Pro převedení výchozí sloučeniny na sloučeninu vzorce I se karboxylová skupina v poloze 1 nejprve převede na N-(tetrazol-5-yl)karboxamidovou skupinu (stupeň 1, schéma A). Tento N-(tetrazoDkarboxamid PGF získaný jako meziprodukt se oxiduje Jonesovým reakčním činidlem na odpovídající PGE meziprodukt, ve kterém se odstraní chránící skupinyR* z 15-mono- nebo 11,15-bie-chráněných hydroxyl-skupin (stupeň 2.1 schéma A) a vznikne K-(tetrazoDkarboxamid prostaglandinu vzorce ΙΑ, IB nebo IC. Alternativně se PGF sloučenina odpovídající PGE sloučenině vzorce ΙΑ, IB nebo IC může připravit jednoduchým štěpením chránící skupiny R' z C-11- a/nebo C-15-chráněných hydroxyl skupin N-(tetrazol)-karboxamldů.To convert the starting compound to the compound of formula I, the carboxyl group at the 1-position is first converted to the N- (tetrazol-5-yl) carboxamide group (step 1, scheme A). This N- (tetrazo-carboxamide PGF intermediate) is oxidized by Jones reagent to the corresponding PGE intermediate in which the R * protecting groups are removed from the 15-mono- or 11,15-bie-protected hydroxyl groups (step 2.1 of Scheme A) to form Alternatively, a PGF compound corresponding to a PGE compound of formula ΙΑ, IB or IC can be prepared by simply cleaving the R 'protecting group from the C-11- and / or C-15-protected hydroxyl groups of N- (tetrazole) -carboxamides.
Tabulka 1Table 1
Výchozí materiály pro různé skupinyStarting materials for different groups
OHOH
R'O... (THPO) (H)R'O ... (THPO)
OHOH
H H H HH H H H
....C-A-C-C-C-XC-A-C-C-C-X
H H H HH H H H
H H — B-C—C-OAr : HH - B - C - C - OAr: H
R'OR'O
F2, výchozí materiál pro skupinu 2, X je -COOH (THPO)F2, starting material for group 2, X is -COOH (THPO)
R'O·· (THPO) (H)R'O ·· (THPO)
H H H HH H HH
....c-a—c-c—c-x к H H H.... c-a — c-c — c-x to H H H
H R Η Η Η HH R Η Η Η H
B-C-C-C-C-C—CH : z H H H H R'O (THPO)BCCCCC — CH : from HHHH R'O (THPO)
F3, výchozí materiál pro skupinu 3t X je -COOHF3, the starting material for group 3 t X is -COOH
Schéma АScheme А
StupeňDegree
1: tvorba N-(tetrazol-5-yl)karboxamidové skupiny kde X je1: formation of an N- (tetrazol-5-yl) carboxamide group wherein X is
F1, F2F1, F2
1· CDI reakční činidlo nebo F3 ----------------* t 2. bezvodé 5-AT reakční činidlo1 · CDI reagent or F3 ---------------- 2. An anhydrous 5-AT reagent
F1 F2F1 F2
F3F3
HH
--N —CONHC--N —CONHC
4—N4 — N
CDI je karbonyldiimidazolCDI is carbonyldiimidazole
5-AT je 5-aminotetrazol5-AT is 5-aminotetrazole
Stupeň 2.1. oxidace Jonesovým činidlem a štěpení RStage 2.1. Jones reagent oxidation and R cleavage
F1,F1,
H l ,N---NH 1, N-N
F2 nebo F3, X = -CONhZ ||F2 or F3, X = -CONhZ ||
--N--N
1. CrO3 h2so4 1. CrO 3 h 2 Sat 4
2. CH3CO2H2. CH 3 CO 2 H
H2OH 2 O
IA, IB, ICIA, IB, IC
1. vzorec IA, výchozí materiál je F11. Formula IA, starting material is F1
2. vzorec IB, výchozí materiál je F22. Formula IB, starting material is F2
3. vzorec IC, výchozí materiál je F33. Formula IC, starting material is F3
Stupeň 2.2. štěpení chránicí skupiny R' a příprava sloučenin typu PGFStage 2.2. cleavage of the R 'protecting group and preparation of PGF-type compounds
H /N--NH / N-N
F1, F2 nebo F3, X = CONHC || 'N--N ch3coohF1, F2 or F3, X = CONHC || N - N ch 3 cooh
H2oH 2 o
IA, IB, IC.IA, IB, IC.
1. PGF sloučenina odpovídající sloučenině vzorce IA, výchozí sloučenina jeF1A PGF compound corresponding to a compound of formula IA, the starting compound being F1
2. PGF sloučenina odpovídající sloučenině vzorce IB, výchozí sloučenina jeF22. A PGF compound corresponding to the compound of formula IB, the starting compound being F2
3. PGF sloučenina odpovídající sloučenině vzorce IC, výchozí sloučenina jeF3.3. PGF compound corresponding to compound of formula IC, starting compound is F3.
Reakční stupně 2.1 a 2.2, které zahrnují štěpení chránících skupin zC-11 a/nebo C-15 chráněných hydroxylových skupin a oxidaci 9-hydroxylové skupiny na 9-oxoskupinu jsou běžné reakce známé z chemie prostaglandinů. Ekvivalentní metody pro oxidaci C-9-hydroxylové skupiny a pro chránění C-11 a/nebo C-15-hydroxylových skupin jsou také známé z literatury a jsou zde aplikovatelné. Odborníci zabývající se chemií prostaglandinů nalezli, že selektivní oxidační metody jako je Pfitzner-Moffettova oxidace s dimetyIsulfoxidem a dicyklohexylkarbodiimidem a Collinsova oxidace komplexem kysličníku chromového s pyridinem v metylenchloridu se mohou také použít pro oxidaci hydroxylu na keton. Také je známo mnoho metod a skupin vhodných pro chránění hydroxyskupin a odstranění hydroxylových skupin v polohách 11 a/nebo 15-prostaglandinu. Tyto labilní skupiny chránící hydroxylové skupiny jsou odštěpítelné mírnými hydrolytickými činidly a jsou označeny jako R'. Tetrahydropyranylová skupina je nejvýhodnější chránicí skupinou. Některá ostatní mírná reakční činidla pro chránění hydroxylové skupiny použitelná při postupu podle předloženého vynálezu jsou dimetyl* -terc.butylsilylskupina, která se může odstranit tetra-n-butylamonium fluoridem nebo vod* nou kyselinou octovou a 1-metoxyetylén-1-yl-skupina, která je analogická tetrahydropyran* -2-yl-skupině.Reaction steps 2.1 and 2.2, which involve the cleavage of protecting groups from C-11 and / or C-15 protected hydroxyl groups and oxidation of the 9-hydroxyl group to the 9-oxo group, are conventional reactions known from prostaglandin chemistry. Equivalent methods for oxidizing a C-9-hydroxyl group and protecting C-11 and / or C-15-hydroxyl groups are also known in the literature and are applicable herein. Those skilled in prostaglandin chemistry have found that selective oxidation methods such as Pfitzner-Moffett oxidation with dimethylsulfoxide and dicyclohexylcarbodiimide and Collins oxidation with chromium trioxide pyridine complex in methylene chloride can also be used to oxidize hydroxyl to ketone. Many methods and groups suitable for protecting hydroxy groups and removing hydroxyl groups at the 11 and / or 15-prostaglandin positions are also known. These labile hydroxyl protecting groups are cleavable by mild hydrolytic agents and are referred to as R '. The tetrahydropyranyl group is the most preferred protecting group. Some other mild hydroxyl protecting reagents useful in the process of the present invention are dimethyl * tert -butylsilyl which can be removed with tetra-n-butylammonium fluoride or aqueous acetic acid and 1-methoxyethylene-1-yl, which is analogous to a tetrahydropyran-2-yl group.
Stupen 1 schématu A výše je novým postupem, který umožňuje přípravu amidu kyselé skupiny v poloze 1. Důležitost této skupiny spočívá v tom, že dosavadní znalosti ukazovaly na biologickou nezávislost délky řetězce mezi karboxylovou skupinou v poloze 1 a funkční skupinou v poloze 9, přičemž sloučeniny podle předloženého vynálezu mají ve skutečnosti prodlouženou délku řetězce o dva atomy amidické skupiny· N-(tetrazol-5-yl)-karboxamidoskupina se může připravit z karboxyskupiny nejprve vytvořením derivátu karboxylové skupiny se snadno odštěpitelnou skupinou a pak vytvoření amidu s 5-aminotetrazolem (5-AT činidla). Jakákoli odstupující skupina se může během přípravy připojit na karboxylovou skupinu pro* staglandinového produktu (F1, F2, F3, tabulka 1), aniž by se rozkládal zbytek molekuly.Step 1 of Scheme A above is a novel process that allows the preparation of the amide of the acid group at position 1. The importance of this group is that the prior art has shown biological independence of the chain length between the carboxyl group at position 1 and the functional group at position 9, according to the present invention, they actually have an extended chain length of two atoms of the amide group · N- (tetrazol-5-yl) -carboxamido can be prepared from the carboxy group by first forming a carboxyl group derivative with an easily cleavable group and then forming an amide with 5-aminotetrazole -AT reagents). Any leaving group can be attached to the carboxyl group for the staglandin product (F1, F2, F3, Table 1) during preparation without decomposing the rest of the molecule.
Jako typické odstupující skupiny a reakční činidla s odstupujícími skupinami se mohou použít pivaloyloxy/pivaloyl halogenid, který tvoří smíšené deriváty anhyndridu á etoxyformyloxy/etoxyformylhalogenidy, které tvoří deriváty uhličitanu. Výhodnou odstupující skupinu tvoří imidazol-1-yl, který tvoří acylimidazolový meziprodukt. Pro přípravu N-(te* trazol-5-yl)karboxamidové skupiny přes acylimidazolovou skupinu se výchozí materiál prostaglandinkarboxylové kyseliny (Fl, F2 nebo F3) nejprve nechá reagovat s 1,1-karbonyldiimidazolem jakožto činidlem s odstupující skupinou, v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimetylformamid, dietylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran nebo dimetylsulfoxid· In šitu tak vznikne acylimidazolový meziprodukt. Imidazol-1-yl skupina připojená na karbonyl v poloze 1 se pak přímo nechá reagovat s 5-AT reakčním činidlem a vznikne požadovaný N-(tetrazol-5-yl)karboxamid. Stejné rozmezí reakčních teplot se může použít jak pro vznik, tak odštěpení acylimidazolu. Toto rozmezí se pohybuje od teploty místnosti do teploty kolem 120 °C a s výhodou se reakce provádí při teplotě kolem 90 °C nebo teplotě varu.Typical leaving groups and leaving group reagents may be pivaloyloxy / pivaloyl halide, which forms mixed anhyndride derivatives and ethoxyformyloxy / ethoxyformyl halides, which form carbonate derivatives. A preferred leaving group is imidazol-1-yl, which forms the acylimidazole intermediate. For the preparation of the N- (trazol-5-yl) carboxamide group via an acylimidazole group, the prostaglandine carboxylic acid starting material (F1, F2 or F3) is first reacted with 1,1-carbonyldiimidazole as a leaving group reagent in a polar aprotic solvent such as is dimethylformamide, diethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide. In situ, the acylimidazole intermediate is formed. The imidazol-1-yl group attached to the carbonyl at the 1-position is then directly reacted with the 5-AT reagent to give the desired N- (tetrazol-5-yl) carboxamide. The same reaction temperature range can be used to both generate and cleave the acylimidazole. This range is from room temperature to about 120 ° C, and preferably the reaction is carried out at about 90 ° C or boiling point.
Po vzniku N-(tetrazol-5-yl)-karboxamidové skupiny se provede reakční stupeň 2.1, při kterém se připraví sloučenina vzorce IA, IB nebo IC nebo reakce podle stupně 2.2, při které se připraví sloučenina typu PGF.After the formation of the N- (tetrazol-5-yl) -carboxamide group, reaction step 2.1 is carried out to prepare a compound of formula IA, IB or IC, or the reaction according to step 2.2 to prepare a compound of the PGF type.
V řadě in vivo a in vitro testů bylo nalezeno, že prostaglandinové sloučeniny vzorce I vykazují extrémní selektivitu. Jejich biologickým úkolem je snížení mnohých fyziologických aktivit přírodních prostaglandinů, za současného udržení aktivity v jedné oblasti. Testy, které umožňují stanovení selektivity zahrnují mezi jihým účinky na izolovaných hladkých svalech dělohy morčat, účinek na krevní tlak u psů, inhibice hiвtaminem indukované bronchokontrakce u morčat, inhibice chladem, stresem vyvolaných vředů u krys, antieekreční aktivita u psů a průjmový účinek u myší.In a number of in vivo and in vitro assays, the prostaglandin compounds of formula I have been found to exhibit extreme selectivity. Their biological task is to reduce many of the physiological activities of natural prostaglandins while maintaining activity in one area. Tests to selectivity include, among the southern effects on isolated smooth muscles of guinea pig uterus, the effect on dog blood pressure, inhibition of high-induced bronchocontraction in guinea pigs, inhibition of cold, stress-induced ulcers in rats, antieecretory activity in dogs and diarrhea in mice.
Po srovnání 8 účinky způsobenými přírodními prostaglandiny ve stejných testech se fyziologické odpovědi tří skupin experimentálních prostaglandinů v těchto testech mohou použít pro stanovení jejich použitelnosti pro léčení přírodních a pathologických onemocnění. Na základě tohoto srovnání se prostaglandiny vzorce IA podle předloženého vynálezu mohou použít jako selektivní činidla proti vředům, sloučeniny vzorce IB jako činidla proti oplodnění a sloučeniny vzorce IC, kde R je metyl nebo atom vodíku a Z je atom vodíku, se mohou použít jako bronchodilátory a sloučeniny vzorce IC, kde jak R, tak Z jsou metyly, se mohou použít jako činidla pro kontrolu oplodnění.After comparing the 8 effects caused by natural prostaglandins in the same assays, the physiological responses of the three groups of experimental prostaglandins in these assays can be used to determine their usefulness in the treatment of natural and pathological diseases. Based on this comparison, the prostaglandins of formula IA of the present invention can be used as selective anti-ulcer agents, compounds of formula IB as anti-fertilization agents, and compounds of formula IC wherein R is methyl or hydrogen and Z is hydrogen can be used as bronchodilators and compounds of formula IC wherein both R and Z are methyl can be used as fertilization control agents.
Biologické testy pro prostaglandiny vzorce IA ukazují, že mají význačný účinek proti vředům za současného snížení hypotenzívního účinku, účinku na hladké svaly dělohy, průjmového účinku a bronchodilatačního účinku ve srovnání s přírodním prostaglandinem PGFg. Stejný typ pozorování ukazuje, že prostaglandiny vzorce IC, kde R je metyl nebo atom vodíku a Z je atom vodíku, vykazují silný bronchdilatační účinek a snížený účinek na hladké svaly dělohy, snížený účinek hypotenzívní, protivředový a průjmový. Stejně tak prostaglandiny vzorce IC vykazují výrazný účinek na hladké svaly dělohy a snížený účinek hypotenzívní, bronchodilatační a průjmový· Výsledky jsou patrné z následující tabulky.Bioassays for the prostaglandins of formula IA show a significant anti-ulcer effect while reducing the hypotensive effect, uterine smooth muscle effect, diarrhea effect and bronchodilator effect compared to natural prostaglandin PGFg. The same type of observation shows that prostaglandins of formula IC, where R is methyl or hydrogen and Z is hydrogen, show a strong bronchdilating effect and a reduced effect on uterine smooth muscles, a reduced hypotensive, anti-ulcer and diarrhea effect. Likewise, prostaglandins of formula IC show a marked effect on uterine smooth muscle and a reduced effect of hypotensive, bronchodilator and diarrhea. The results are shown in the following table.
си řο <\Ι коси ο <\ Ι ко
**
CKJ -Μ-CKJ -Μ-
ο οο ο
LC4LC4
I σ\I σ \
KJKJ
ЭД о А»ЭД о А »
СМ •СМСМ • СМ
LTX кАLTX кА
КОКО
О КО (МО КО (М
LTX СЮLTX СЮ
ВВ
оо
сосо
Prostaglandiny podle předloženého vynálezu se mohou použít v řadě farmaceutických preparátů, které obsahují prostaglandiny nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. Sloučeniny se mohou aplikovat stejným způsobem jako přírodní prostaglandiny různými vhodnými způsoby jako je intravenózní, orální nebo topická aplikace, včetně aerosolové aplikace, dále intravaginální, intraamniotická a extreamniotická nebo intranasální aplikace. Selektivní aktivita příslušné skupiny prostaglandinů podle předloženého vynálezu a jejich uvažované použití stanovuje aplikační způsoby. Například příslušné vhodné způsoby pro prostaglandiny vzorce IB jsou intravenózní, orální, intravaginální, intra- a extraamniotické aplikace, zatímco příslušné vhodné aplikační způsoby pro bronchodilatační prostaglandiny vzorce IC jsou aerosoly, intranasální, orální a intravenózní aplikace.The prostaglandins of the present invention can be used in a variety of pharmaceutical preparations comprising prostaglandins or pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds may be administered in the same manner as natural prostaglandins by various suitable routes such as intravenous, oral or topical administration, including aerosol administration, intravaginal, intraamniotic, and extreamniotic or intranasal administration. The selective activity of the respective prostaglandin family of the present invention and their intended use determines the application methods. For example, appropriate suitable methods for prostaglandins of formula IB are intravenous, oral, intravaginal, intra- and extraamniotic applications, while appropriate suitable methods of administration for bronchodilator prostaglandins of formula IC are aerosols, intranasal, oral and intravenous administration.
Pro farmaceutické preparáty a pro pevné směsi prostaglandinů vzorce I jsou použitelné farmaceuticky vhodné soli kyselé tetrazolové skupiny s farmaceuticky vhodnými kationty kovů, amoniovými kationty nebo kvarterními amoniovými kationty.For pharmaceutical preparations and for solid mixtures of prostaglandins of formula I, pharmaceutically acceptable salts of the acid tetrazole group with pharmaceutically acceptable metal cations, ammonium cations or quaternary ammonium cations are useful.
Zejména výhodnými kationty kovů jsou kationty alkalických kovů, jako je například lithium, sodík a draslík, kovů alkalických zemin, jako je vápník a hořčík a kationtů ostatních kovů jako je hliník, zinek a železo, přičemž všechny tyto spadají do rozsahu předloženého vynálezu.Particularly preferred metal cations are alkali metal cations such as lithium, sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and other metal cations such as aluminum, zinc and iron, all of which are within the scope of the present invention.
Farmaceuticky vhodné kationty odvození od aminů jsou odvozené od primárních, sekundárních nebo terciárních aminů. Příklady vhodných aminů jsou metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin, benzylamin, alfa-fenyletylamin a beta-fenyletylamin, jakož i heterocyklické aminy, například piperidin, morfolin, pyrrolidin a piperazin, jakož i aminy, obsahující skupiny způsobující rozpustnost ve vodě nebo hydrofilní skupiny, například mono-, di- a trietánolamin, etyldietanolamin, galaktamin, N-metylglukosamin, efedrin, fenylefrin, epinefrin a prokain.Pharmaceutically suitable amines derived from amines are derived from primary, secondary or tertiary amines. Examples of suitable amines are methylamine, dimethylamine, triethylamine, ethylamine, benzylamine, alpha-phenylethylamine and beta-phenylethylamine, as well as heterocyclic amines, for example piperidine, morpholine, pyrrolidine and piperazine, as well as amines containing water solubility or hydrophilic groups, for example, mono-, di- and triethanolamine, ethyldiethanolamine, galactamine, N-methylglucosamine, ephedrine, phenylephrine, epinephrine, and procaine.
Příklady farmakologicky vhodných kvarterních amoniových kationtů jsou tetramětylamonium, tetraetylamonium, benzyltrimetylamonium a fenyltrietylamonium.Examples of pharmacologically acceptable quaternary ammonium cations are tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium and phenyltriethylammonium.
Prostaglandiny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických preparátech, které obsahují sloučeninu nebo farmakologicky vhodnou sůl a mohou se aplikovat různými výše popsanými způsoby. I když příslušná dávka, forma a metoda aplikace jsou závislé na stavu pacienta a znalostech lékaře, ukazuje níže uvedený popis, že prostaglandíny podle předloženého vynálezu vzorce IA jsou použitelné jako činidla proti vředům, sloučeniny vzorce IB jako činidla pro kontrolu oplodnění, sloučeniny vzorce IQ, kde R je atom vodíku nebo metyl a Z je atom vodíku jako bronchodilatační činidla a sloučeniny vzorce IC, kde jak R, tak Z jsou metyly jako Činidla proti oplodnění.The prostaglandins of the present invention can be used in various pharmaceutical preparations containing a compound or a pharmacologically acceptable salt and can be administered by various methods described above. Although the appropriate dosage, form and method of administration are dependent on the condition of the patient and the knowledge of the physician, the description below shows that the prostaglandins of the present invention of formula IA are useful as anti-ulcer agents, compounds of formula IB as fertilizer control agents, wherein R is hydrogen or methyl and Z is hydrogen as bronchodilators and compounds of formula IC, wherein both R and Z are methyls as Fertilizers.
Prostaglandiny vzorce IA jsou použitelné jako činidla proti vředům. Pro léčení žaludečních vředů se sloučeniny podle předloženého vynálezu aplikují orálně ve formě vodných suspenzí, etanolických roztoků nebo s výhodou ve formě kapslí nebo tablet obsahujících 0,001 až 0,10 mg/kg prostaglandinů v jedné dávce, přičemž se může použít až 12 dávek denně.The prostaglandins of formula IA are useful as anti-ulcer agents. For the treatment of gastric ulcers, the compounds of the present invention are administered orally in the form of aqueous suspensions, ethanolic solutions or preferably in the form of capsules or tablets containing 0.001 to 0.10 mg / kg prostaglandins per dose, up to 12 doses per day.
Pro indukci potratu se prostaglandiny vzorce IB a IC, kde R a Z jsou metyly, mohou aplikovat orálně v příslušně upravených tabletách, vodných suspenzích nebo alkoholických roztocích obsahujících 0,05 až 5 mg prostaglandinů v dávce, přičemž se může použít 1 až 7 dávek denně. Pro intravaginální aplikaci jsou vhodné laktosu obsahující tablety nebo impregnované tampóny, které obsahují 0,1 až 10 mg prostaglandinů v dávce a může se použít 1 až 7 dávek denně. Pro intraamniotické aplikace obsahuje vhodná formulace vodný roztok obsahující prostaglandin v dávce 0,05 až 5 mg/kg v dávce a může se použít 1 až 7 dávek denně. Pro extraamniotické aplikace obsahuje vhodná formulace vodný roztok obsahující prostaglandin v dávce 0,01 až 1 mg v dávce a může se použít 1 až 5 dávek denně. Alternativně se prostaglandiny vzorce IB a vzorce IC, kde R a Z jsou metyly, mohou použít intravenózně pro indukci potratu v dávkách 0,05 až 50 mikrogramů prostaglandinů za minutu po dobu 1 až 24 hodin.For induction of abortion, the prostaglandins of formulas IB and IC, where R and Z are methyl, may be administered orally in appropriately prepared tablets, aqueous suspensions or alcoholic solutions containing 0.05 to 5 mg prostaglandins per dose, with 1 to 7 doses per day being used. . For intravaginal administration, lactose-containing tablets or impregnated swabs containing 0.1 to 10 mg of prostaglandins per dose may be used, and 1 to 7 doses per day may be used. For intraamniotic applications, a suitable formulation comprises an aqueous solution containing prostaglandin at a dose of 0.05 to 5 mg / kg per dose and may be used from 1 to 7 doses per day. For extraamniotic applications, a suitable formulation comprises an aqueous solution containing prostaglandin at a dose of 0.01 to 1 mg per dose, and may be used for 1 to 5 doses per day. Alternatively, prostaglandins of formula IB and formula IC, where R and Z are methyl, can be used intravenously to induce abortion at doses of 0.05 to 50 micrograms of prostaglandins per minute for 1 to 24 hours.
Jiným použitím proataglandinů vzorce IB a vzorce IC, kde jak R a Z jsou metyly, je vyvolání porodních bolestí. Pro tyto účely se etanolsolný roztok prostaglandinů použije pro intravenózní infúzi v množství od asi 0,1 do 10 mikrogramů/kg za minutu po dobu 1 až 24 hodin.Another use of proataglandins of formula IB and formula IC, where both R and Z are methyl, is to induce labor pain. For this purpose, an ethanolic solution of prostaglandins is used for intravenous infusion in an amount of about 0.1 to 10 micrograms / kg per minute for 1 to 24 hours.
Jiným použitím pro prostaglandiny vzorce IB a IC, kde R a Z jsou metyly, je použití proti oplodnění. Pro tyto účely se používají tablety pro intravaginální nebo orální aplikace, která obsahuje 0,1 až 10 mg prostaglandinu v dávce a může se použít 1 až 7 dávek v den nebo po očekávaném dnu menstruace. Pro synchronizaci astrálního cyklu u prasat, ovcí, krav a koní se aplikuje roztok nebo suspenze obsahující 0,3 až 30 mg prostaglandinu v dávce, která se aplikuje podkožně nebo intramuskulárně 1 až 4 dny.Another use for prostaglandins of formula IB and IC, where R and Z are methyl, is anti-fertilization. For this purpose, tablets for intravaginal or oral administration are used which contain 0.1 to 10 mg of prostaglandin per dose and may be used for 1 to 7 doses per day or after the expected day of menstruation. To synchronize the astral cycle in pigs, sheep, cows and horses, a solution or suspension containing 0.3 to 30 mg of prostaglandin is administered at a dose which is administered subcutaneously or intramuscularly for 1 to 4 days.
Prostaglandiny vzorce IC, kde R je atom vodíku nebo metyl a Z je atom vodíku, jsou použitelné jako bronchodilatační činidla a pro zvyšování nosní průchodnosti nebo funkčnosti. Příslušná dávková forma pro toto léčení je roztok prostaglandinu ve vodném etanolu nebo terč.butanolu nebo se používá jejich suspenze ve formě aerosolu za použití inertního plynu jako propelentu, přičemž množství použitého prostaglandinu je asi od 5 do 500 mikrogramů v dávce.Prostaglandins of formula IC wherein R is hydrogen or methyl and Z is hydrogen are useful as bronchodilators and for enhancing nasal patency or functionality. The appropriate dosage form for this treatment is a solution of prostaglandin in aqueous ethanol or tert-butanol or an aerosol suspension thereof using an inert gas as propellant, the amount of prostaglandin used being from about 5 to 500 micrograms per dose.
Pro přípravu jakékoli z výše uvedených dávkových forem nebo kterékoli z výše uvedených možných forem se mohou použít různé inertní ředidla, přísady nebo nosiče. Jako takové látky se mohou například použít voda, etanol, želatiny, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, talek, rostlinné oleje, benzylalkohol, gumy, polyalkylenglykoly, cholesterol a ostatní známé nosiče. Případně tyto farmaceutické směsi mohou obsahovat další přísady jako jsou konzervační prostředky, smáčedla, stabilizační Činidla a jiná therapeutická činidla, jakož i antibiotika.Various inert diluents, additives or carriers can be used to prepare any of the above dosage forms or any of the above-mentioned possible forms. Water, ethanol, gelatins, lactose, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gums, polyalkylene glycols, cholesterol and other known carriers can be used, for example. Optionally, these pharmaceutical compositions may contain other ingredients such as preservatives, wetting agents, stabilizing agents and other therapeutic agents, as well as antibiotics.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Infračervená spektra byla získána na Perkin-Elmer Granting Infrared Spectrometer a údaje jsou v mikronech. NMR spektra byla získána na.Varian HA-60 spektrometru a údaje jsou v ppm. Teploty tání jsou nekorigované a údaje jsou ve stupních Celsia. Chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na silikagelu a údaje jsou uvedeny jako Rf.The present invention is illustrated by the following examples. Infrared spectra were obtained on a Perkin-Elmer Granting Infrared Spectrometer and data are in microns. NMR spectra were obtained on a Varian HA-60 spectrometer and data are in ppm. Melting points are uncorrected and are in degrees Celsius. Thin layer chromatography was performed on silica gel and data is shown as Rf.
Tam, kde údaje teplot v příkladech nejsou uvedeny, byly obecně reakce prováděny při teplotě místnosti mezi 15 až 30 °C.Where temperature data is not shown in the examples, reactions were generally carried out at room temperature between 15-30 ° C.
Doba reakce popsaná v příkladech pokud není uvedeno, je stanovena podle sledování reakce chromátografií na tenké vrstvě. Byl použit běžný systém pro chromatografii na tenké vrstvě silikagelu na skle (E. Merck-Silica Gel plates E. Merck, Darmstadt) a byly použity směsi benzenu a éteru nebo metanolu a chloroformu. Pro detekci byl použit vanilin v etanolu nebo páry jodu. (Introduction to Chromátography J. M. Bobbitt, A. E. Schwarting, R. J. Gritter, Van Nostrand-Renhold, N. Y, 1968.) Obecně je reakce v podstatě u konce, jestliže skvrna výchozího materiálu při ohromatografii na tenké vrstvě vymizí.The reaction time described in the examples, if not stated, is determined by monitoring the reaction by thin layer chromatography. A conventional thin-layer silica gel chromatography system (E. Merck-Silica Gel plates, E. Merck, Darmstadt) was used and mixtures of benzene and ether or methanol and chloroform were used. Vanillin in ethanol or iodine vapor was used for detection. (Introduction to Chromatography, J. M. Bobbitt, A.E. Schwarting, R.J. Gritter, Van Nostrand-Renhold, N.Y., 1968.) In general, the reaction is essentially complete when the spot of the starting material disappears in thin-layer chromatography by thin layer chromatography.
Příklad 1Example 1
N-(tetrazol-5-yl)-9-alfa-hydroxy-11-alfa ~15-alfa-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamid (1)N- (tetrazol-5-yl) -9-alpha-hydroxy-11-alpha-15-alpha-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis-13-trans-prostadienamide (1)
К roztoku 415 mg (0,795 mmol) 9-alfa-hydroxy-11-alfa—15-alfa-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienové kyseliny (SM) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu se přidá 134 mg (0,825 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu. Roztok se zahřívá 4 hodiny v atmosféře dusíku na 95 °C в pak se přidá 70 mg (0,25 mol) bezvodého 5-aminotetrazolu. Roztok se zahřívá v atmosféře dusíku 1,5 hodiny na 95 °C a pak odpařením na rotační odparce se získáTo a solution of 415 mg (0.795 mmol) of 9-alpha-hydroxy-11-alpha-15-alpha-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis-13-trans-prostadienoic acid (SM) in 10 ml of anhydrous dimethylformamide 134 mg (0.825 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole are added. The solution was heated at 95 ° C for 4 hours under a nitrogen atmosphere then 70 mg (0.25 mol) of anhydrous 5-aminotetrazole was added. The solution was heated to 95 ° C under nitrogen for 1.5 hours and then evaporated on a rotary evaporator to give
823 mg surové sloučeniny (1) ve formě viskózního oleje. Její NMR spektrum (CDCI3) vykazuje následující charakteristické absorpce (δ v ppm):823 mg of crude compound (1) as a viscous oil. Its NMR spectrum (CDCl3) shows the following characteristic absorption (δ in ppm):
5,65-5,24 (multiplet) - olefinické H5.65-5.24 (multiplet) - olefinic H
IIII
4,81-4,62 (multiplet) - CH-04.81-4.62 (multiplet) - CH-0
1,92 (triplet, J = 4 cps) - CH-g1.92 (triplet, J = 4 cps) -CH-g
Příklad 2Example 2
N-(tetrazol-5-yl)-9-alfa-11-alfa — 15-alfa-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid (2)N- (tetrazol-5-yl) -9-alpha-11-alpha-15-alpha-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamide (2)
Roztok 200 mg surového N-(tetrazol-5-yl)-9-alfa-hydroxy-11-alfa—15-alfa-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamidu (1) v 10 ml 63:35 směsi kyseliny octové к vodě se míchá v atmosféře dusíku 18 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří na rotační odparce. Přidá se benzen a třikrát se provede odpaření na rotační odparce. Vyčištěním surového odparku na koloně silikagelu 2a použití směsi chloroformu-etylacetát se získá sloučenina uvedená v nadpisu (2) o hmotnosti 6 mg, teplotě tání 168 až 172 °C (po krystalizaci ze směsi etanolu a éteru).A solution of 200 mg of crude N- (tetrazol-5-yl) -9-alpha-hydroxy-11-alpha-15-alpha-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis-13-trans-prostadiene amide (1) in 10 ml of 63:35 acetic acid to water was stirred at room temperature under nitrogen for 18 hours, then evaporated on a rotary evaporator. Benzene was added and the evaporation was carried out on a rotary evaporator three times. Purification of the crude residue on a silica gel column 2a using chloroform-ethyl acetate gave the title compound (2) of 6 mg, m.p. 168-172 ° C (crystallized from ethanol / ether).
Chromatografie na tenké vrstvě ve směsi chloroformu a metanolu (3:2) Rf = 0,26.TLC in 3: 2 chloroform / methanol Rf = 0.26.
Příklad 3Example 3
N-(te trazol-5-yl)-9-oxo-11-alfa — 15-alfa-bi s-(te trahydropyran-2-yloxy)-5-c i s-13-trans-prostadienamid (3)N- (trazol-5-yl) -9-oxo-11-alpha-15-alpha-bis- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -5-cis-13-trans-prostadienamide (3)
К roztoku 623 mg (1,06 mmol) N-(tetrazol-5-yl)-9-alfa-hydroxy-11-alfa-15-alfa-bis-(tetrahydropyren-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamidu (1) v 15 ml acetonu ochlazenému na -20 °C se přidá 0,38 ml Jonesova reakčního činidla. Směs se pak míchá 20 minut a rozloží se za chladu přidáním 0,38 ml isopropylalkoholu. Směs se pak míchá 5 minut, zředí se etylacetátem (25 ml), promyje se vodou (3x 5 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním se získá sloučenina uvedená v nadpisu (3) ve formě viskózního oleje o hmotnosti 295 mg.623 mg (1.06 mmol) of N- (tetrazol-5-yl) -9-alpha-hydroxy-11-alpha-15-alpha-bis- (tetrahydropyren-2-yloxy) -5-cis-13- of trans-prostadiene amide (1) in 15 ml of acetone cooled to -20 ° C was added 0.38 ml of Jones reagent. The mixture was then stirred for 20 minutes and quenched in the cold by the addition of 0.38 ml of isopropanol. The mixture was then stirred for 5 minutes, diluted with ethyl acetate (25 mL), washed with water (3 x 5 mL) and saturated sodium chloride solution (5 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (3) as a viscous. oils weighing 295 mg.
Chromatografie na tenké vrstvě ve směsi metylénchlorid-metanol 9:1 Rf - 0,48.TLC in methylene chloride-methanol 9: 1 Rf = 0.48.
Příklad 4Example 4
N-(te trazol-5-yl)-9-oxo-11-alfa — 15-alfa-dihydroxy-5-cis-13-trans-prostádienamid (4)N- (trazol-5-yl) -9-oxo-11-alpha-15-alpha-dihydroxy-5-cis-13-trans-prostadiene amide (4)
Roztok 295 mg surového N-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-11-alfa — 15-alfa-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadienamidu (3) v 30 ml 65:35 směsi kyseliny octové a vody se míchá 18 hodin v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Roztok se zahustí na rotační odparce, přidá se benzen a třikrát se odpaří. Čištěním odparku na koloně silikagelu směsí chloroformu a etylacetátu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (4) o hmotnosti 22 mg, teplotě tání 162 °C. Infračervené spektrum (KBr) vykazuje následující charakteristické absorpce v mikronechA solution of 295 mg of crude N- (tetrazol-5-yl) -9-oxo-11-alpha-15-alpha-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis-13-trans-prostadiene amide (3) in 30 mL of 65:35 acetic acid / water was stirred at room temperature under nitrogen for 18 hours. The solution was concentrated on a rotary evaporator, benzene was added and evaporated three times. Purification of the residue on a silica gel column with chloroform / ethyl acetate gave the title compound (4), 22 mg, mp 162 ° C. The infrared spectrum (KBr) shows the following characteristic absorption in microns
5,71 (keton) 5,87 (amid)5.71 (ketone) 5.87 (amide)
6,126.12
10,33 (trans olefin).10.33 (trans olefin).
208109 Příklad 5208109 Example 5
Následující sloučeniny se připraví postupy podle příkladu 1 až 4 tak, že se nahradí příslušná , _ výchozí PGF-kkarbozxrlová kyselina za sloučeninu (SM) v příkladu 1.The following compounds were prepared according to the procedures of Examples 1 to 4 by replacing the corresponding starting PGF-carbonyl oxylic acid with the compound (SM) in Example 1.
5A. N-(tetrezol-5-yl)99o0xo-11-aiaai15-alfa-dihudooзyr-13-taмl8ppoottenадld, t. t. pevný produkt, NMR (CD3OD) (8ppm): 5,76, 5,44 (^ultt^j^l^i^-t) trans-olelin; 1,88 (triplety J =·4 cps) CH3.5A. N- (tetrazol-5-yl) oxo-0 99o-aiaai15 11-alpha-13-dihudooзyr taмl8ppoottenадld tt solid NMR (CD3OD) (8ppm): 5.76, 5.44 (^ ^ j ^ ULTT trans-olelin; 1.88 (triplets J = 4 cps) CH3.
5B. N-)tetrazola5ayt)-9_ooo-11aatfa-15aaiaaudiyudrooya5aci3-i6-fenyl-ouega-tetranora prostendiímiU, t. t. 75 až 78 °C, NMR (CD3OD) (δ ppm): 7,08 (singlet) CgH,; 5,43)0,17 (muHiplet) cisaolelin·5B. N- (tetrazoloyl) -9-oxo-11aatpha-15aaaaudiyudrooyl-5,6,6-phenyl-ouega-tetranora by prostendemia, m.p. 75-78 ° C, NMR (CD 3 OD) (δ ppm): 7.08 (singlet) C 8 H 15; 5.43) 0.17 (muHiplet) cisaolelin ·
5C. Na (te trazol)5-yl ^oxo-11 aalla-15-alla-Ui^yrUroχy- 13-trans-16-lenylaouega- )t traa norprostenamid, t. t. 149 až 150 °C, iC (KBr) (v mikronech): 5,67 (keton), 5,83 a 6,10 (amid), 10,28 (trans-oleHu).5C. N-tertolol-5-yl-oxo-11a-alpha-15-alla-1'-nitro-13-trans-16-lenylaouega-t-norprostenamide, mp 149-150 ° C, iC (KBr) (in microns) 5.67 (ketone), 5.83 and 6.10 (amide), 10.28 (trans-ol).
5D. Na(te trazola5-yl)a9-alla-11aalla-15-alla-trihydroxy-S-ais-13-trans-16-lenoxya aouegaaaetranorproltadienaшid, t. t. 87 až 90 °C, IČ (KBr) (v mikronech): 5,97 a 6,25 (amid), 10,35 (trans-olelin).5D. Na (trazola5-yl) a9- and 11a-11aa1a-15-alla-trihydroxy-5-ais-13-trans-16-lenoxy and aaegaaaetranorproltadieneidide, mp 87-90 ° C, IR (KBr) (in microns): 5 , 97 and 6.25 (amide), 10.35 (trans-olelin).
5E. N-(tetrazola5-yl)a9aooo-11aalla-15-allaaUiiyUroзoy-5-cil-13-trans-16al’enooya.omegaatetamiorpro8aadeen!mid, t. t. 105 až 107 °C, IČ (KBr) (v mikronech): 5,68 (keton), 5,85 a 6,10 (amid), 10,28 (trans-olelin).5E. N- (tetrazol-5-yl) a9a100-11aalla-15-allaylurosoyl-5-cil-13-trans-16aleaeno-omegaatetamiorproa-adenamide, mp 105-107 ° C, IR (KBr) (in microns): 5.68 (ketone), 5.85 and 6.10 (amide), 10.28 (trans-olelin).
Sy^itéza sloučenin v příkladech 1 až 5 ukazuje, že 11-hydroxrppootaglandiny vzorce I podle předloženého vynálezu a odpooíddaící sloučeniny PGF typu se mohou připravit použ±t.^m chemických metod popsaných v příkladech 1 až 4 záměnou přísluš^ch 11,15“bis-(aeariyrdroa pyran-2-yl) PGFg, ^H-dihydro PG^, PGF] nebo PGFq, kde lubaailueneeu v poloze 16 je lenyl nebo llb8tiluovaný lenyl pro přípravu sloučeniny vzorce IA, lenooyl nebo substituovaný lenooyl pro přípravu sloučenin vzorce IB a n-buayl nebo metyl a n-butyl pro přípravu sloučenin vzorce IC a pro přípravu PGF meeiproduktu označeného (SM) v příkladu 1 jsou subsaiauenty pro subetiu^c^v^aný lenyl nebo lenooyl atom lluoru, chloru, meeyl, etyl, metooorl, etooyl, lenyl nebo trlíluoruetyl.The synthesis of the compounds of Examples 1 to 5 shows that the 11-hydroxppootaglandins of Formula I of the present invention and the corresponding PGF-type compounds can be prepared using the chemical methods described in Examples 1 to 4 by substituting the appropriate 11,15. bis- (aeariyrdroa pyran-2-yl) PGF 8, 1 H-dihydro PG 4, PGF] or PGF q, wherein the lubaailueneeu at position 16 is lenyl or 11butulated lenyl to prepare a compound of formula IA, lenooyl or substituted lenooyl to prepare compounds of formula IB; n-buayl or methyl and n-butyl for the preparation of compounds of formula IC and for the preparation of PGF of the intermediate labeled (SM) in Example 1 are the substituents for the substituted lenyl or lenooyl fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, etooyl, lenyl or trifluoroethyl.
P ř í k · 1 a d 6 ,Example 1 a d 6,
Na (te trazol-5-yl )a9- aH^e^-^hydrox^-15-alla- (te tr ehydropyran-Z-yloxy)-16-lenoxyaomegga ae tr anora13-trem8-pro8eenimid (6)Na (trazol-5-yl) a9-αH-ε-4-hydroxy-15-alla- (tert-hydropyran-2-yloxy) -16-phenoxya-omega (6)
K rozaoku 0,795 mmol 9-alfa-iydrooy-15-alla-(eearιУuřroppyrea-a-y0oyy)-1a-ge0oyaoomegaaaeranoor-13-rrnls-pro8eenoíé kyseliny (OSM) v 10 ml bezvodého UImetytformamiUu se přidá 134 mg (0,825 mml) 1,1akarbonylUiimidazolu. Roztok se zahřívá 4 hodiny v atmosléiře dusíku na · 95 °C a pak se přidá 70 mg (0,825 mol) bezvodého 5-amine0etrazolu. Roztok se zahřívá 1,5 hodiny na 95 °C a pak se zOhutí na · rotační odparce a získá se surová sloučenina uvedená v nadpisu (6). ,The rozaoku 0.795 mmol of 9-alpha-15-iydrooy alla- (eearιУu roppyrea of-a-y0oyy) -1a-ge0oyaoomegaaaeranoor-13-rrnls-pro8eenoíé acid (OSM) in 10 mL of anhydrous UImetytformamiUu was added 134 mg (0.825 mml) 1,1acarbonylUiimidazole. The solution was heated at 95 ° C under nitrogen for 4 hours and then anhydrous 5-aminoetrazole (70 mg, 0.825 mol) was added. The solution was heated at 95 ° C for 1.5 h and then concentrated on a rotary evaporator to give the crude title compound (6). ,
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86956978A | 1978-01-16 | 1978-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208109B2 true CS208109B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25353826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788841A CS208109B2 (en) | 1978-01-16 | 1978-12-22 | Method of preparation of the new n-/tetrazol-5-yl/-prostaglandicarboxamids |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE873471A (en) |
| CS (1) | CS208109B2 (en) |
| HU (1) | HU184763B (en) |
| ZA (1) | ZA79149B (en) |
-
1978
- 1978-12-22 CS CS788841A patent/CS208109B2/en unknown
- 1978-12-22 HU HU78PI658A patent/HU184763B/en unknown
-
1979
- 1979-01-15 ZA ZA00790149A patent/ZA79149B/en unknown
- 1979-01-15 BE BE0/192890A patent/BE873471A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU184763B (en) | 1984-10-29 |
| BE873471A (en) | 1979-07-16 |
| ZA79149B (en) | 1979-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0299914B1 (en) | 9-halogen (z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as medicines | |
| CS236484B2 (en) | Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production | |
| DE3510978A1 (en) | NEW 9-HALOGEN PROSTAGLANDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| EP0541594B1 (en) | Cyclopentane derivatives, process for producing them and their pharmaceutical use | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| FI70009C (en) | FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF NYA 1,5-DISUBSTITUERAD-2-PYRROLIDONFOERENINGAR VILKA HAR PROSTAGLANDINLIKNANDE BIOLOGISKA EGENSKAPER | |
| JPS5814435B2 (en) | 4↓-pyrone derivatives as anti-prostaglandin agents | |
| EP0563358A1 (en) | 9-substituted bicyclo 3.3.0]octane derivatives, for use as txa2 antagonists. | |
| CS208109B2 (en) | Method of preparation of the new n-/tetrazol-5-yl/-prostaglandicarboxamids | |
| NL8402666A (en) | 16-FLUOR-16,17-DIDEHYDROPROSTANOIDS AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| KR840000964B1 (en) | Process for the preparation of 15-sulfonamidoprostaglandin derivatives | |
| EP0015227A1 (en) | Prostacylin derivatives and process for their preparation | |
| IE45604B1 (en) | Prostacyclin derivatives | |
| FI58116B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA PARABIFENYLESTRAR AV PROSTAGLANDINSERIERNA E OCH F | |
| US4690933A (en) | Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity | |
| EP0133534B1 (en) | Pyridyl compounds | |
| CA1152502A (en) | N-(tetrazol-5-yl) prostaglandin carboxamides | |
| EP0434833B1 (en) | 9-fluor-prostaglandine derivates, their process of production and their pharmaceutical use | |
| US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
| EP0434832B1 (en) | D8- and D9-PROSTAGLANDINE DERIVATES, THEIR PROCESS OF PRODUCTION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE | |
| EP0046597B1 (en) | 2,4-diazabicyclo(3.3.0)octane-3-one derivatives, their preparation and their pharmaceutical formulation | |
| US4342868A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2 | |
| EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides | |
| EP0558570A1 (en) | Cyclopentane ether derivatives, methods for preparing them and their use in pharmaceuticals. |