CN1922207B - 提供纯化的、病毒安全的抗体制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

一种由含抗体和污染物的起始溶液制备纯化的、病毒灭活的和病毒安全的抗体制剂的方法，该方法包括下列步骤：(a)将起始溶液的pH调至约4.6-约4.95，尤其是调至约4.8-约4.95以生成中间溶液；(b)将辛酸盐和/或庚酸盐离子加入中间溶液并保持pH为约4.6-约4.95，尤其为约4.8-约4.95，由此形成沉淀并且抗体基本上存在于上清液中；(c)在辛酸盐和/或庚酸盐离子浓度、时间、pH和温度条件下孵育上清溶液，任选地在调节pH之前浓缩和透滤过滤后的溶液；(d)在允许污染物结合到树脂上而不允许抗体显著结合到树脂上的条件下，将过滤后的溶液施加到至少一种阴离子交换树脂上，并任选地施加到两种不同的阴离子交换树脂上，其中生成了纯化的、病毒灭活的和病毒安全的抗体制剂。

Description

提供纯化的、病毒安全的抗体制剂的方法
技术领域
本发明涉及一种由含抗体和污染物的起始溶液制备纯化的、病毒安全的抗体制剂的方法。本发明描述了从人血浆和其它来源纯化γ-球蛋白的方法。在此描述的制造方法中包括病毒灭活和去除步骤。 
背景技术
沉淀和随之的病毒去除/灭活 
在二十世纪四十年代Cohn等人介绍了人血浆的低温乙醇分级分离法。该方案的几种变化形式使得不同中间体的纯度和/或产量增加。在Cohn分级分离法中，一些步骤被确定为有助于有效地病毒灭活和去除。在IgG方法中尤其Cohn I+III组分的分离在这方面是非常有效的。低pH和EtOH的存在破坏了一些敏感病毒(主要为具包膜的病毒)，大部分具包膜的和无包膜的病毒通过分配到通常被丢弃的沉淀I+III中而除去。 
在二十世纪六十年代，表明短链脂肪酸(C6-C12)与α-球蛋白和β-球蛋白形成不可溶的复合物而γ-球蛋白不易沉淀(Chanutin et al.，1960)。Steinbruch等人(1996)描述了使用辛酸盐(即辛酸盐，C8-饱和脂肪酸)作为沉淀剂用于纯化IgG的方法。在使用乙酸缓冲液稀释到最终pH为4.8之后非免疫球蛋白从人血浆沉淀出来。在剧烈搅拌下加入辛酸盐之后得到IgG富集的溶液。纯度和产量依赖于辛酸的量、pH、缓冲液的摩尔浓度和稀释因子。Steinbruch等人也陈述了，分两步加入有效量的辛酸盐并在中间除去沉淀是有利的。正如分离I+III组分的情况，有包膜和无包膜的病毒通过分配到非IgG蛋白质的沉淀中而被除去。 
色谱 
几个专利描述了以所谓负选模式纯化IgG溶液；IgG穿透而不结合(只有微量)而大部分非IgG组分蛋白质与阴离子配体结合(Bertolini et al.1998，WO-A-98/05686；Lebing 1999，US-A-5,886,154；Friesen et al.，1986，CA 1201063)。在很多出版物中描述了辛酸盐沉淀随后与离子交换色谱相结合的IgG纯化方法。最早的之一由Steinbruch等人(1969)描述。他描述了在辛酸盐沉淀之后用DEAE-纤维素进行IgG的进一步纯化。Lebing等人(2003)最近的出版物中描述了串联使用两种阴离子交换柱去除IgM、IgA、白蛋白和其它杂质。Lebing等人结合了辛酸盐介导的两种作用，即通过沉淀从而用病毒分配基本减少非-IgG蛋白质，和在分离的孵育步骤中使用脂肪酸灭活包膜病毒的性质。Lebing等人(2003)所谓的“pH-摇摆”，由在pH4.2时重构含IgG的糊状物/沉淀物开始，并随后加入辛酸盐调节pH为5.2，其重要性被强调对于IgG富集过程是关键的，因有效地减少非-IgG蛋白质也需要它。几种其它杂质，如IgA和IgM，以及辛酸盐随后由所述离子交换色谱步骤而被减少。 
令人惊讶地我们发现，为了在加入辛酸盐和去除生成的沉淀上达到显著的纯化效果，不需要上面概述的和Lebing等人描述的pH-转移。相反，在糊状物重构和辛酸盐孵育和沉淀物去除的整个过程期间保持pH恒定为4.6-4.95，即可实现有效的IgG富集。另外，通过保持pH恒定为4.8-4.95，杂质尤其是白蛋白的量也更有效地减少了。同时除去了病毒。然后通过离子交换步骤分离残余的杂质和辛酸盐。 
典型的病毒灭活 
溶剂去污剂和pH4处理是公知方法并广泛用于免疫球蛋白。SD处理通常由于其对灭活有包膜病毒的优势而被引入这些方法(Biesert L.Clinical and ExperimentalRheumatology 1996；14：47)。尽管有包膜病毒比无包膜病毒受到的影响更大，有包膜病毒和无包膜病毒都受暴露于低pH的影响(Biesert.Clinical and ExperimentalRheumatology 1996；14：47，Bos et al.Biologicals 1998；26：267，In Seop et al.JMicrobiol Biotechnol 2001；11：619)。 
在EP-A-0525502中描述了溶剂去污剂和pH4孵育相结合作为病毒灭活步骤。 
病毒过滤 
在主要基于体积排阻的原理保留病毒的条件下(Burnouf and Radosevich.Haemophilia 2003；9：24)，IgG溶液经非常小孔径(典型地15-50nm)的膜过滤，从而增加病毒安全性。也使用设计用于经离子交换吸附保留病毒的深度过滤器来过滤免  疫球蛋白。 
发明内容
本发明描述了与经典的Cohn-Oncly分级分离工艺相比产量增加和工艺时间缩短的IgG纯化工艺。IgG重构于酸性pH范围4.60-4.95，优选地pH4.9的缓冲液中。由两个辛酸盐孵育步骤分离非-IgG蛋白质，其中辛酸盐浓度范围为10-30mM辛酸盐，优选地20mM。 
为了有效地灭活有包膜病毒，可以增加作为使用Triton X-100、Tween 80等和TNBP的溶剂去污剂处理而已知的孵育步骤，以提高整个工艺的病毒灭活能力。可以将由过滤、即由所谓的纳滤或带电的(charged)深度过滤器去除病毒增加到该病毒去除程序中。此外，也可以与前述处理相结合进行UVC处理。例如在EP-A-0 840 624或EP-A-0 422 007中描述了这种处理。 
此外，辛酸盐/辛酸可以与庚酸盐/庚酸结合或由庚酸盐/庚酸替换来实施前述的沉淀和孵育处理步骤。 
可以由本发明的方法得到的产物是病毒灭活的。由于辛酸盐处理，朊病毒也被灭活/去除。 
附图说明
图1和2描绘了本发明的方法的具体实施方案的流程图。 
具体实施方式
本发明涉及一种由含抗体和污染物的起始溶液制备纯化的、病毒灭活和病毒安全的抗体制剂的方法，该方法包括下列步骤： 
(a)将起始溶液的pH调至约4.6-约4.95，尤其是调至约4.8-约4.95以制备中间溶液； 
(b)将辛酸盐和/或庚酸盐离子加入中间溶液并保持pH为约4.6-约4.95，尤其为约4.8-约4.95，由此形成沉淀物并且抗体基本上存在于上清液中； 
(c)在辛酸盐和/或庚酸盐离子浓度、时间、pH和温度条件下孵育上清溶液，任选地在调节pH之前浓缩和透滤过滤后的溶液； 
(d)在允许污染物结合到树脂上而不允许抗体显著结合到树脂上的条件下，将过滤的溶液施加到至少一种阴离子交换树脂上，并任选地施加到两种不同的阴离子交换树脂上，其中产生了纯化的、病毒灭活的和病毒安全的抗体制剂。 
在本发明的一个实施方案中，病毒灭活的溶液在步骤(d)中与至少一种阴离子交换树脂在pH约5.0-5.2接触。如果进行两次阴离子交换色谱，第二次色谱可以在pH6.7-6.9进行。任选地步骤(b)和(c)可以重复至少一次。在pH4.9用辛酸盐处理导致显著去除不需要的蛋白质。 
典型地，起始溶液包含来源于血浆的抗体。 
在步骤(d)中，将所灭活的溶液在一定条件下与两种不同的阴离子交换树脂接触是有利的，所述接触条件使得污染物选择性地与树脂结合而抗体与树脂没有明显结合。 
优选地，抗体是G-型免疫球蛋白。 
在两次阴离子交换色谱(AEX)步骤之间，可以改变pH，尤其是改变至6.8±0.1。可以将AEX穿透液(flow through)浓缩至60-90mg/ml并对例如磷酸缓冲液进行透滤。在本发明方法的另一个实施方案中，用溶剂去污剂处理第一次AEX的穿透液，优选地用Triton X-100和TnBP，优选地在浓度为1％Triton X-100和0.3％TnBP，处理4.5-8小时以灭活脂质包被的病毒。该方法已知为溶剂-去污剂处理并在EP-A-0131 740中公开(通过引用并入本文)。根据本发明，孵育混合物的去污剂尤其可由固相和液相萃取去除。固相萃取之后将溶液的pH调至6.7-6.9。S/D处理和辛酸盐病毒灭活的结合导致更安全的产物。 
这样调节的溶液可以施加到第二个AEX柱，其中AEX穿透液的pH可以调至例如3.5-4.5，尤其是4.0±0.1。根据本发明，调节过pH的IgG溶液与病毒过滤器接触。该任选的步骤与辛酸盐处理结合导致病毒安全性更高。 
也可以将IgG溶液在37℃±1温度下孵育至少24小时。为了提高抗体产物的病毒安全性，UV-C处理可以与含抗体组分的辛酸盐处理相结合。单独或组合的灭活方法，  例如TnBP处理、UV-C处理、病毒过滤或加热，可以与本发明的方法结合。 
根据本发明的方法可以与去除或灭活朊病毒的方法结合，例如过滤或吸附方法或色谱方法，它们在现有技术如EP-A-0 954 528，Trejo，S.R.et al.，Vox Sanguinis，(2003)84，176-187中已公开。根据本发明获得的IgG溶液由于预期的治疗用途被浓缩，典型地浓缩至浓度为5％或10％，并用适当的添加剂将浓缩液的渗透压调至200-400mOsmol/kg。然而，只要药学上可接受任何其它值都可以。专业人员熟知这样的添加剂，它们包括但不限于糖、糖醇和氨基酸。可以将IgG溶液的pH调至3.5-6.0，尤其4.0-5.5。最后，将IgG溶液无菌过滤并填充到玻璃瓶或塑料容器中。作为替代，在第一或第二AEX步骤之后的穿透液施加到纳滤器上以得到更安全的产物。 
更详细地描述本发明的方法，优选地按照概述进行： 
使用人血浆组分I+II+III或组分II+III作为起始材料。这些组分按照Cohn等人(1946)所述制造。工艺期间用1M乙酸、0.1M NaOH或0.3M HCl调节pH。作为1M辛酸钠储备溶液加入辛酸盐。该储备溶液如下制备，将166g辛酸钠溶解在1升注射用水中(WFI)并且搅拌直到辛酸钠完全溶解。 
作为SD处理的实例，使用Triton X-100和TnBP。为了除去SD试剂，使用植物油例如豆油或蓖麻油。 
所有试剂为USP级或更好。 
使用定量体积排除色谱和ELISA来确定IgG浓度。使用Agilent HPLC系统和TosoHaas G3000SW柱进行分析HPLC。 
在图1中显示了该方法的示意图。该方法从在纯化水中溶解称为糊状物的IgG沉淀开始。通常重构糊状物的水体积越大，IgG产量越高。用1M乙酸将溶液的pH调至4.60-4.95，优选地调至4.90。搅拌该溶液几个小时以便在溶液中得到尽可能多的IgG。之后以1M储备溶液加入辛酸盐直到浓度为10-30mM，优选地20mM辛酸盐。加入辛酸盐期间的pH保持恒定为4.80-4.95，优选地为4.90。在IgG溶液与辛酸盐孵育期间，非-IgG蛋白质和脂质沉淀出来。形成的沉淀物由过滤从IgG溶液中除去。第一次沉淀步骤之后，一些杂质保留在IgG溶液中。因此第二次辛酸盐处理是必要的。与第一步类似，以1M储备溶液加入辛酸盐直到溶液中浓度高至约20mM，加入辛  酸盐期间的pH保持恒定为4.80-4.95，优选地为4.90。孵育之后通过过滤或离心除去沉淀。为了更好的操作，在过滤期间使用助滤剂。将过滤的溶液的pH调至5.0-5.2，优选地为5.1，并施加到阴离子交换柱。作为阴离子交换柱，优选地选择强阴离子交换剂例如Q-Sepharose-FF、Q-Sepharose HP、Q-Sepharose-XL、Source Q 15或30(Amersham Biosience)、Q-Thruput、Q-Thruput plus(Sterogene)、Macro Prep Q和Macro Prep High Q(BioRad)、Q Hyper D(BioSepra)和Poros HQ(PerSeptiveBiosystems)。 
IgG在选定条件下穿透柱子，而一些添加剂/杂质例如辛酸盐和IgA与树脂结合。蛋白质溶液以40-120mg蛋白质每ml树脂，尤其40-90mg蛋白质每ml树脂的比率加载到柱上。将得到的穿透液浓缩至蛋白质浓度为60-90mg/ml，优选地70mg/ml，并对5倍体积的浓度为5-20mM磷酸缓冲液透滤，优选10mM磷酸钠。作为任选的病毒灭活步骤可以在透滤之后选择SD处理。随后将透滤的溶液使用例如Horowitz在EP-A-0 131 740中描述的SD处理进行病毒灭活。使用TnBP和Triton X-100作为SD试剂。搅拌之后，溶液在4-10℃的温度下孵育直到8小时。随后向溶液中加入植物油例如豆油或蓖麻油，优选蓖麻油，直到浓度为3-5％(w/w)。从水相分离油相之后，过滤水相。因此使用适当的深度过滤器。这些过滤器的实例为Polysep II(Millipore)、Sartofine PP和Sartobran P(Sartorius)。随后的固相萃取以优选的方式使用疏水的支持介质进行，所述支持介质也用于反相色谱中，其中凝胶基质由硅胶、苯乙烯-二乙烯苯共聚物(SDVB)、甲基丙烯酸缩水甘油酯-二甲基丙烯酸乙二醇酯共聚物或芳香聚合物(polyaromatic)制成。这些介质的实例为μBondapak(Waters)、AmberchromCG-161 M和S、Amberchrom CG-070(Tosoh Biosep)、PLRP-S(PolymerLaboratories)、RPC-1和Toyopearl Hexyl 650C(Tosoh Biosep)、Source 15 RPC(Amersham Biosiences)、LiChroprep Si60(Merck)、Chromabond Sorbent HR-P和EASY(Machery-Nagel)、ProntoSORB SPE(Bischoff Chrom.)。蛋白质溶液以0.5-1.5mg/ml干树脂的速率加载到柱上。在4-10℃的温度下固相萃取(分别地，或色谱步骤)的穿透液经UVC处理，然后通过加入0.1M NaOH调节其pH为6.7-6.9，优选地为6.8。之后将IgG溶液施加到第二种阴离子交换柱上。IgG无保留地流过柱  子，而杂质和聚合物与柱子结合。作为阴离子交换柱，优选地选择强阴离子交换剂例如Q-Sepharose-FF、Q-Sepharose HP、Q-Sepharose-XL、Source Q 15或30(AmershamBiosience)、Q-Thruput、Q-Thruput plus(Sterogene)、Macro Prep Q和Macro PrepHigh Q(BioRad)、Q Hyper D(BioSepra)和Poros HQ(PerSeptive Biosystems)。柱子使用10mM磷酸钠缓冲液平衡。施加IgG溶液之后使用平衡缓冲液洗涤柱子以从柱上获得所有未结合的IgG。蛋白质溶液以120-300mg蛋白质/ml树脂的速率加载到柱上。使用0.3M HCl在4-10℃的温度下将收集的IgG溶液的pH调至3.9-4.1，优选地为4.0。随后将溶液无菌过滤并在37℃下保存至少24小时。在低pH处理之后使用0.1M NaOH在4-10℃的温度下将溶液的pH调至4.7。作为附加的病毒减少步骤可以使用适当的病毒过滤器。为了过滤病毒将IgG溶液通过0.1μm过滤器过滤，随后用孔径为200-15nm的病毒过滤器过滤。这些过滤器的实例为DVD、DV 50、DV 20(Pall)、Viresolve NFP、Viresolve NFR(Millipore)、Planoya 75、35、20、15N(AsahiKasei Pharma)。也可以使用带电的深度过滤器如Zeta Plus VR(Cuno)。该过滤步骤也可以在pH4孵育之后应用。优选地，在低pH处理之前在工艺中使用该步骤。将高度纯化的IgG溶液透滤并浓缩至最终制剂值。作为液体制剂的最终浓度选择蛋白质浓度为5％或10％(w/v)。浓缩之后使用适当的添加剂将渗透压调至适合静脉注射。可以使用糖、糖醇和氨基酸。再次检查pH并将其调至4.5-5.0，优选地为4.7。随后进行另一次无菌过滤并将溶液填充到输液瓶中。 
下列实施例更详细地阐述了本发明： 
实施例1： 
Cohn组分I+II+III或II+III溶解在12倍体积的水中，使用1M乙酸将pH调至4.9，在2-8℃的温度下搅拌溶液最长5小时直到大多数IgG溶解。之后将辛酸盐以1M辛酸钠储备溶液加入IgG溶液直到辛酸盐浓度为20mM，同时加入1M乙酸保持pH恒定为4.9。搅拌该溶液1小时。在这些条件下脂质和杂质沉淀出来并通过过滤除去。之后在保持pH恒定为4.9的条件下再次向溶液中加入辛酸盐直到溶液中浓度为20mM。再次产生沉淀并通过过滤除去。过滤之后得到澄清的溶液。用0.1M NaOH在  7±3℃的温度下将该溶液的pH调至5.1并施加到Source Q 30柱上。IgG溶液穿透柱子而杂质和辛酸盐与柱子结合。将收集的IgG溶液浓缩至蛋白质浓度为70mg/ml并对5倍体积的pH 5.1磷酸缓冲液透滤。随后，将0.3％(w/w)TnBP和1％(w/w)Triton X-100加入溶液，然后剧烈搅拌。在7±3℃的温度下搅拌至少4.5小时之后，加入5％(w/w)蓖麻油。在室温下进行油萃取。分离油相和水相并用Millipore OpticapPolysep过滤器过滤水相。将过滤的溶液施加到用名称为μBondapak(Waters)反相基质填充的柱子上。随后用0.1M NaOH在7±3℃的温度下将溶液的pH调至6.8并施加到强阴离子交换剂上，即Q-Sepharose-XL。IgG流过柱子而杂质与柱子结合。用0.1M NaOH在7±3℃的温度下将收集的IgG溶液的pH调至4.7。再次进行超滤以调节蛋白质浓度至最终浓度为50或100mg/ml，随后加入麦芽糖至浓度范围为2-10％(重量)，优选8％或甘氨酸至浓度范围为0.1-0.5M尤其0.1-0.3M，优选地0.3M尤其0.2M。无菌过滤之后，将溶液填充到灭菌和硅烷化处理的不同体积(50、100、200ml)输液瓶中。用塞子密封输液瓶。 
实施例2： 
此实施例与实施例1具体区别在于pH 4孵育步骤的实施。Cohn组分I+II+III或II+III溶解在12倍体积的水中，使用1M乙酸将pH调至4.9，在2-8℃的温度下搅拌溶液最长5小时直到大多数IgG溶解。之后将1M辛酸钠母液作为辛酸盐加入IgG溶液中直到溶液中辛酸盐浓度为20mM，同时加入1M乙酸保持pH恒定为4.9。搅拌该溶液1小时。在这些条件下脂质和杂质沉淀出来并通过过滤除去。之后在保持pH恒定为4.9条件下再次向溶液中加入辛酸盐直到溶液中浓度为20mM。再次产生沉淀并通过过滤除去。过滤之后得到澄清的溶液。将收集的IgG溶液浓缩至蛋白质浓度为70mg/ml并对5倍体积的pH 5.1的磷酸缓冲液透滤。用0.1M NaOH在7±3℃的温度下将该溶液的pH调至5.1并施加到强阴离子交换剂Q-Sepharose-XL上。IgG穿透柱子而杂质和辛酸盐与柱子结合。随后，将0.3％(w/w)TnBP和1％(w/w)Triton X-100加入溶液，然后剧烈搅拌。在4-10℃搅拌至少4.5小时之后，加入5％(w/w)蓖麻油。在室温下进行油萃取。分离油相和水相并用Millipore Opticap Polysep过滤器过滤水  相。将过滤的溶液施加到用Amberchrom CG-161M填充的柱上。随后用0.1M NaOH在7±3℃的温度下将溶液的pH调至6.8并施加到强阴离子交换剂Q-Hyper D上。IgG穿透柱子而杂质与柱子结合。用0.3M HCl在7±3℃的温度下将收集的IgG溶液的pH调至4.0。将溶液无菌过滤并在37±3℃保存至少24小时。之后用0.1M NaOH在7±3℃的温度下将溶液的pH调至4.7。再次进行超滤来调节蛋白质浓度，使得用麦芽糖或甘氨酸配制后其最终浓度为50或100mg/ml。无菌过滤之后，将溶液填充到灭菌和硅烷化处理的不同体积(50、100、200ml)输液瓶中。用塞子密封输液瓶。 
实施例3： 
此实施例与之前的实施例具体区别于，在第一次AEX步骤之前将IgG溶液浓缩至70mg/ml蛋白质浓度及实施纳滤步骤。 
Cohn组分I+II+III或II+III溶解在12倍体积的水中，使用1M乙酸将pH调至4.9，在2-8℃的温度下搅拌溶液最长5小时直到大多数IgG溶解。之后将1M辛酸钠母液作为辛酸盐加入IgG溶液直到溶液中辛酸盐浓度为20mM，同时加入1M乙酸保持pH恒定为4.9。搅拌该溶液1小时。在这些条件下脂质和杂质沉淀出来并通过过滤除去。之后在保持pH恒定为4.9条件下再次向溶液中加入辛酸盐直到浓度为20mM。再次产生沉淀物并通过过滤除去。过滤之后得到澄清的溶液。将收集的IgG溶液浓缩至蛋白质浓度为70mg/ml并对5倍体积的pH 5.1的磷酸缓冲液透滤。用0.1MNaOH在7±3℃的温度下将该溶液的pH调至5.1并施加到强阴离子交换剂上。IgG穿透柱子而杂质和辛酸盐与柱子结合。随后用0.1M NaOH在7±3℃的温度下将溶液的pH调至6.8并施加到第二个强阴离子交换剂上。IgG穿透柱子而杂质与柱子结合。用0.3M HCl在7±3℃的温度下将收集的IgG溶液的pH调至4.0。该溶液经过0.1μm过滤器过滤，之后使用孔径开始向下至20nm的一系列PALL过滤器，即PALL DVD、DV 50和DV 20进行纳滤。纳滤过的溶液在37±3℃保存至少24小时。之后用0.1MNaOH在7±3℃的温度下将溶液的pH调至4.7。再次进行超滤来调节蛋白质浓度，使得通过加入麦芽糖或甘氨酸用麦芽糖或甘氨酸配制后其最终浓度为50或100mg/ml。无菌过滤之后，将溶液填充到灭菌和硅烷化处理的不同体积(50、100、200ml)输液  瓶中。用塞子密封输液瓶。 
比较实施例
本发明的方法 
大约310g组分I+II+III(包括助滤剂)在12倍体积的WFI中重构，WFI的体积由没有助滤剂的组分I+II+III的理论重量计算。溶液在5℃搅拌1小时。随后将pH调至4.9±0.1(约950g)。继续在5℃重构2小时。随后取样品标为“重构的组分I+II+III”。加入1M辛酸盐溶液达到浓度为20mM。PH恒定在4.9。溶液在5℃孵育1小时。该溶液在5℃经深度过滤器和纸片过滤(约1050g)。之后用10mM氯化钠溶液后洗(postwash)过滤器。将滤出液加温到25℃，加入1M辛酸盐达到附加浓度为10mM。溶液在25℃孵育1小时。离心该溶液，上清液在孔径为1μm和0.5μm的过滤器(1110g)上过滤。取样品标为“辛酸盐后”。 
根据EP 0 893 450 
大约310g组分I+II+III(包括助滤剂)在7倍体积的WFI中重构，WFI的体积由没有助滤剂的组分I+II+III的理论重量计算。溶液在5℃搅拌1小时。将pH调至4.1±0.1。在5℃继续重构2小时。随后取样品标为“重构的组分I+II+III”。加入1M辛酸盐溶液达到浓度为20mM。加入辛酸盐将pH变为4.9并调至5.1。溶液在5℃孵育1小时。该溶液在5℃经深度过滤器和纸片过滤。之后用10mM氯化钠溶液(约1050g)后洗过滤器。将滤出液加温到25℃，加入1M辛酸盐达到附加浓度为10mM。溶液在25℃孵育1小时。离心该溶液，上清液在孔径为0.45μm的过滤器上过滤(1110g)。取样品标为“辛酸盐后”。 
去除白蛋白和IgA 
Figure S05805845920060907D000111
Figure S05805845920060907D000121

Claims (27)

1.一种由含抗体和污染物的起始溶液制备纯化的、病毒灭活的和病毒安全的抗体制剂的方法，该方法包括下列步骤：
(a)将起始溶液的pH调至4.8-4.95以产生中间溶液；
(b)将辛酸盐和/或庚酸盐离子加入中间溶液并保持pH为4.8-4.95，由此形成沉淀并且抗体基本上存在于上清液中；
(c)将辛酸盐和/或庚酸盐离子加入上清液中并保持pH为4.8-4.95，任选地在调节pH之前浓缩和透滤过滤后的溶液；
(d)在允许污染物结合到树脂上而不允许抗体结合到树脂上的条件下，在pH为5.0-5.2条件下将过滤的溶液施加到至少一种阴离子交换树脂上，并任选地施加到两种不同的阴离子交换树脂上，其中生成了纯化的、病毒灭活的和病毒安全的抗体制剂。
2.权利要求1的方法，其中第二次阴离子交换色谱在pH为6.7-6.9下进行。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(b)和(c)重复至少一次。
4.权利要求1-3的方法，其中起始溶液包含来源于血浆的抗体。
5.权利要求1-4的方法，其中在步骤(d)，将经灭活的溶液在一定条件下与两种不同阴离子交换树脂接触，所述条件使得污染物选择性地与树脂结合而抗体不与树脂结合。
6.权利要求1-5的方法，其中抗体是免疫球蛋白G。
7.权利要求5的方法，其中在第二次阴离子交换色谱之前将pH调至6.8±0.1。
8.权利要求1-7的方法，其中将阴离子交换色谱穿透液浓缩至60-90mg/ml并对缓冲溶液进行透滤。
9.权利要求8的方法，其中所述缓冲溶液为磷酸缓冲液。
10.权利要求1-9的方法，其中第一次阴离子交换色谱的穿透液用溶剂去污剂处理4.5-8小时以灭活脂质包被的病毒。
11.权利要求10的方法，其中所述去污剂为Triton X-100和TnBP。
12.权利要求11的方法，其中所述去污剂为浓度为1％的Triton X-100和0.3％的TnBP。
13.权利要求10的方法，其中权利要求10的孵育混合物中的去污剂通过固相和液相萃取除去。
14.权利要求1-13至少任一项的方法，其中至少一种选自UV-C处理、热处理、病毒过滤和朊病毒去除或灭活的方法与权利要求1的辛酸盐处理相结合。
15.权利要求13的方法，其中将在固相萃取时的pH值调至6.7-6.9。
16.权利要求15的方法，其中对溶液进行第二次阴离子交换色谱。
17.权利要求16的方法，其中将阴离子交换剂穿透液的pH值调至3.5-4.5。
18.权利要求17的方法，其中将阴离子交换剂穿透液的pH值调至pH4.0±0.1。
19.权利要求17的方法，其中将所得IgG溶液与病毒过滤器接触。
20.权利要求17的方法，其中将所得IgG溶液与纳滤器接触。
21.权利要求17的方法，其中将所得IgG溶液孵育至少24小时，优选地在37℃±1。
22.权利要求17的方法，其中将所得IgG溶液浓缩至5％或10％。
23.权利要求22的方法，其中使用适当的添加剂将浓缩液的渗透压调至200-400mOsmol/kg。
24.权利要求23的方法，其中将所得IgG溶液的pH值调至3.5-6.0。
25.权利要求24的方法，其中将所得IgG溶液的pH值调至4.0-5.5。
26.权利要求24的方法，其中将所得IgG溶液无菌过滤并填充到玻璃瓶或塑料容器中。
27.一种可根据权利要求1-26中一项而获得的含IgG的组分。
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