CN1883474A - 一种含大环内酯类化合物和多孔水不溶性亲水性载体的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含大环内酯类化合物和多孔水不溶性亲水性载体的组合物，本发明用一种或多种具有多孔的水不溶性亲水性载体代替水溶性载体同样达到了增加溶出度，提高生物利用度的目的，进一步扩大了固体分散技术的使用。

Description

一种含大环内酯类化合物和多孔水不溶性亲水性载体的组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更确切地，本发明公开了一种含大环内酯类化合物的药物组合物。

背景技术

大环内酯类化合物是本发明药物组合物的活性成分，是由吸水链霉菌属微生物产生的三环内酰胺结构的大环内酯类化合物，包括雷帕霉素、FK506、子囊霉素及其类似物或衍生物，这些三环类化合物具有较强的免疫活性、抗菌活性和其他药理学活性，临床上主要用于器官移植或组织移植的抗排异反应和自身免疫性疾病和炎症、哮喘、肿瘤、抗真菌、干眼病等方面的治疗，现在越来越为人们重视。

该类大环内酯类化合物属高亲脂疏水性化合物，在水中几乎不溶，而溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶媒，因此药物溶出度很低，口服后很少被人体吸收，过低吸收会导致药物生物利用度会受到食物影响，也会导致药物效果有比较大的个体差异(他可莫司(FK506)胶囊说明书，中国发明专利申请号99806415.7)，使得药物安全性和有效性受到不良影响。同时，也会增加药物使用量和价格。提高难溶性药物溶出度从而提高其生物利用度是当今技术领域解决的热点问题。

特别指明雷帕霉素(Rapamycin，也称西罗莫司)和其衍生物(统称为雷帕霉素)，是一种31元内酰胺结构的三环大环内酯类免疫抑制剂。它通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应，是目前世界上最有前途的新型强效免疫抑制剂，活性比临床上使用的第三代免疫抑制剂环孢素强100倍且毒性低，可用于器官移植抗排斥作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。从目前临床应用来看，它有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性还具有抗肿瘤作用的新型免疫抑制剂。雷帕霉素由美国Wyeth-Ayerst公司以RAPAMUNE的商品名开发上市，1999年8月美国FDA批准雷帕雷素在临床上与环孢霉素合用适用于肾移殖病人，每天剂量为2至5毫克(雷帕霉素口服液英文说明书FDA网站http：//www.fda.gov)。

最近几年来以提高该类大环内酯类化合物特别雷帕霉素药物溶出度从而提高其生物利用度的口服制剂研究主要有以下专利：中国专利94116780.1公布了一种雷帕霉素的口服液体制剂，是以大豆磷脂作为助溶剂加适量土温-80混合制备成一种油状口服溶液，豆磷酯本身就不溶于水，用其助溶的雷帕雷素口服液经水稀释后需剧烈搅拌才能形成一种乳浊液，这种乳浊液粒径很大，溶液不稳定，口服后平均生物利用度只有14％。为了提高大环内酯类化合物特别是雷帕霉素的溶出度从而提高其生物利用度，减少个体之间的悬殊差异，开发新一类的药物组合物很有必要。

发明内容

本发明公开了一种大环内酯类化合物和一种或几种具有多孔亲水性的水不溶性载体形成的固态分散形式的口服药物组合物，明显改善了雷帕霉素的溶出度。现在的固体分散技术常采用水溶性载体增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。本发明用一种或多种具有多孔的水不溶性亲水性载体代替水溶性载体同样达到了增加溶出度，提高生物利用度的目的，进一步扩大了固体分散技术的使用。

本发明中所述的多孔的水不溶性亲水性载体是指胶性二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、活性氧化铝、氧化镁、硅藻土、白陶土。

本发明公开的组合物中大环内酯类化合物和多孔的水不溶性亲水性载体的重量比1∶0.1至1∶10，优选1∶0.5～1∶3。

本发明中单位剂量的制剂含有大环内酯类化合物0.1mg-10mg，优选0.5-5mg。

本发明公开的组合物还可以含有一种或多种表面活性剂，适用的有：聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，如poloxamer 188；十二烷基硫酸钠或月桂醇硫酸钠；卵磷脂；聚氧乙烯脂肪酸酯类如Myrj 53；聚氧乙烯脂肪醇醚类如Brij30；甾醇类如乙氧基化的胆甾醇，Solulan C24，胆甾醇棕榈酸酯；胆酸或胆酸盐；脂肪酸蔗糖酯；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯Vitamin E TPGS；饱和的聚乙二醇化甘油酯Gelucira如Gelucira 44/14等。大环内酯类化合物与表面活性剂的重量比1∶0.1至1∶5，优选1∶0.2～1∶1。

本发明的药物组合物可以含有一种或多种抗氧剂，包括丙二酸、柠檬酸、L-半胱氨酸盐酸盐水合物、L-维生素C棕榈酸酯、VE、没食子酸丙酯、BHT、BHA、TBHQ、茶多酚。优选丙二酸、柠檬酸、L-半胱氨酸盐酸盐水合物、L-维生素C棕榈酸酯。抗氧剂的重量比例为组合物总重量的0.01至5％，优选0.05％～2％。

本发明的组合物中可以含有一种或多种崩解剂，崩解剂是药物制剂中常用的辅料，可以是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉甘醇酸钠、变性淀粉等，上述崩解剂可以单独使用也可联合应用。

如果在本发明中加入崩解剂，大环内酯类化合物与崩解剂的重量比为1∶0.5至1∶4，优选1∶1。

本发明的组合物中可以含有一种或多种赋形剂，加入赋形剂形成的固体分散体减少在粉碎研磨混合辅料过程中的损失，赋形剂包括乳糖、微晶纤维素、蔗糖等。大环内酯类化合物与赋形剂的重量比为1∶0.5～1∶8，优选1∶2～1∶4。

由现有的技术知，胶性二氧化硅具有特殊的结构，一般在药物制剂中常作为润滑剂或助流剂、崩解剂使用。其本身具有非常大的比表面积200-600m²/g，是纳米多孔亲水性材料，具有大小均匀的孔穴，孔穴平均直径＜50nm，一般10nm左右，具有较强的吸附性，药物溶液被吸附进入多孔结构，经共沉淀后，药物被包合或吸附在它的孔穴中，使难溶性药物均匀分布在纳米孔穴中保持良好的分散状态，形成纳米固体制剂。由于其特殊的结构，胶性二氧化硅是亲水性固体粉末乳化剂(见《药剂学》(第三版，奚念朱主编，人民卫生出版社，P107)，均匀分散在水中形成胶体溶液，难溶性药物被胶团包藏或吸附后而使溶解度增大，明显提高了难溶性药物的溶出。同时我们发现许多多孔水不溶性亲水性材料，如硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、活性氧化铝、氧化镁、硅藻土、白陶土等具有类似性质，其中的一种或几种混合可以作为固体分散体的水不溶性分散载体，为药物提供了良好的分散介质。从制备制剂的含量均匀度和溶出结果可以看出制剂有较高的均匀度和溶出度。由于它们特殊的结构性质和固体分散技术，能明显增加难溶药物的溶解度，进而提高难溶药物的生物利用度。

采用以上技术，我们将上述的难溶性大环内酯类药物制备成能明显增溶的固体分散组合物。

本发明的固体分散组合物的制备过程是：

(1)将大环内酯类化合物溶于单一溶剂或溶剂混合物。溶剂可以是一种醇，如乙醇、甲醇或异丙醇；一种酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯；一种醚，如二乙醚；一种酮，如丙酮、丁酮；或一种卤化烃，如二氯乙烷、1.2-二氯乙烷。

(2)再将一种或多种多孔水不溶性亲水性载体充分均匀分散在(1)中。

(3)将一种或多种抗氧剂加入(2)中，充分溶解，搅拌均匀。

(4)将一种或多种表面活性剂加入(3)中，充分溶解，搅拌均匀。

(5)将一种或多种崩解剂加入(4)中，搅拌均匀。

(6)将一种或多种赋形剂加入上述(5)中，搅拌均匀。

(7)通过减压干燥或喷雾干燥将溶剂除去，粉碎研磨过80目筛，得到均匀的固态分散组合物。

(8)将固态分散组合物(7)与填充剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂等辅料混合均匀，可以制备成粉末剂、颗粒剂、普通片、口崩片、分散片、胶囊剂。以雷帕霉素和FK506为例，单位剂量含0.1mg-10mg的雷帕霉素或FK506，更优选0.5-5mg。

经过减压干燥或喷雾干燥得到的上述组合物可以加入一种或多种填充剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和甜味剂等辅料制备成粉末剂、颗粒剂、普通片、口崩片、分散片、胶囊剂，常用的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖等。常用的润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。常用的矫味剂和甜味剂，可以是柠檬香精、薄荷香精、阿斯巴甜等。

通过溶出实验，用上述方法制备的大环内酯类化合物制剂的溶出度均比原粉与辅料简单的混合物有显著的提高，详见溶出实验。

本发明公开的大环内酯类化合物与多孔水不溶性亲水载体或载体混合物制备成固态药物组合物，同样适用于本申请人于2005年5月31日申请的申请号为200510012558.2发明名称为一种含大环内酯类化合物的药物组合物的发明专利，具体为发明中公开的大环内酯类化合物的微乳化预浓缩液和多孔水不溶性亲水载体或载体混合物制备成固态药物组合物，同样可以提高大环内酯类化合物的溶解度。更进一步，微乳化预浓缩液加入多孔水不溶性亲水载体或载体混合物可以充分吸收微乳化预浓缩液并达到饱和，形成均匀的具有一定流动性和可压性的固体粉末。微乳化预浓缩液与多孔水不溶性亲水载体或载体混合物重量比为1∶20～20∶1，优选1∶2～2∶1。也可以用水溶性载体充分吸收微乳化预浓缩液，如麦芽糊精，淀粉等。在上述组合物的基础上加入填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂等辅料制备成粉末剂、颗粒剂、普通片、口崩片、分散片、胶囊剂。

其制备过程是：

(1)制备大环内酯类化合物的微乳化预浓缩液。

(2)加入多孔水不溶性亲水性载体或载体混合物充分吸收微乳化预浓缩液达到饱和，充分混合均匀，形成具有一定流动性和可压性固体粉末。

(3)过80目筛，得到均匀的固体粉末。

(4)加入填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂等辅料制备成粉末剂、颗粒剂、普通片、口崩片、分散片、胶囊剂。以雷帕霉素和FK506为例，单位剂量含0.1mg-10mg的雷帕霉素或FK506，更优选0.5-5mg。

通过实验，用上述方法制备的大环内酯类化合物制剂的溶出度均比原粉与辅料的简单混合物有显著的提高，详见溶出实验。

具体实施方式

以下实施例、实验例仅仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。

除非特别言明，本发明中所有辅料均为市售、药用辅料级别。

雷帕霉素为华北制药集团新药研究开发有限责任公司产品

实施例含大环内酯类化合物和多孔水不溶性亲水性载体的组合物的制备

                      实施例1

以雷帕霉素为例制成含有下列组分的固体组合物：

雷帕霉素                        1mg

胶性二氧化硅                    1mg

把雷帕霉素溶于无水乙醇后，将胶性二氧化硅分散其中，搅拌30min，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                       实施例2

以雷帕霉素为例制成含有下列组分的固体组合物：

雷帕霉素                        1mg

胶性二氧化硅                    2mg

把雷帕霉素溶于无水乙醇后，将胶性二氧化硅分散其中，搅拌30min，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                  实施例3

雷帕霉素                         1mg

胶性二氧化硅                     5mg

把雷帕霉素溶于无水乙醇后，将胶性二氧化硅分散其中，搅拌30min，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                  实施例4

雷帕霉素                         1mg

乳糖                             4mg

把雷帕霉素溶于无水乙醇后，将乳糖分散其中，搅拌30min，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                   实施例5

雷帕霉素                         1mg

乳糖                             30mg

把雷帕霉素溶于无水乙醇后，将乳糖分散其中，搅拌30min，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                 实施例6

制成含有下列组分的固体组合物：

雷帕霉素                        1mg

胶性二氧化硅                    2mg

交联羧甲基纤维素钠              1mg

乳糖                            4mg

把雷帕霉素溶于无水乙醇后，将胶性二氧化硅载体分散其中，搅拌30min，加入交联羧甲基纤维素钠和乳糖，搅拌均匀，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量的微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片

                  实施例7

制成含有下列组分的固体组合物：

雷帕霉素                        1mg

胶性二氧化硅                    2mg

Poloxamer188                    0.25mg

交联羧甲基纤维素钠              1mg

乳糖                            4mg

组合物制备方法：把雷帕霉素溶于适量无水乙醇后，将胶性二氧化硅载体分散其中，搅拌30min，依次加入Poloxamer188、交联羧甲基纤维素钠和乳糖，搅拌均匀，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量的微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                     实施例8

制成含有下列组分的固体组合物：

雷帕霉素                             1mg

丙二酸                               0.05％

胶性二氧化硅                         2mg

Poloxamer188                         0.25mg

交联羧甲基纤维素钠                   1mg

乳糖                                 4mg

组合物制备方法：把雷帕霉素溶于适量乙醇后，加入丙二酸至溶解，将胶性二氧化硅载体分散其中，搅拌30min，依次加入Poloxamer188、交联羧甲基纤维素钠和乳糖，减压干燥24小时，得到固体粉碎研磨过80目筛，再与适量微晶纤维素混合过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                  实施例9

制成含有下列组分的固体组合物(对比制剂)：

雷帕霉素的微乳化预浓缩液(含主药80mg)    1.5g

胶性二氧化硅                            1g

微晶纤维素                              9g

乳糖                                    3.5g

交联羧甲基纤维素钠                      0.8g

硬脂酸镁                                0.2g

总量                                    16g

组合物制备方法：

制备雷帕霉素的微乳化预浓缩液，加入胶性二氧化硅充分吸收至饱和，充分混合均匀，过80目筛。加入其它辅料混合，过80目筛三遍，混匀灌装胶囊或压片。

                          实施例10

制成含有下列组分的固体组合物(对比制剂)：

雷帕霉素                              1mg

交联羧甲基纤维素钠                    4mg

乳糖                                  10mg

微晶纤维素                            65mg

组合物制备方法：把雷帕霉素和上述辅料分别过80目筛，混合过筛，混匀灌装胶囊或压片。

实验例溶出实验

(1)试验样品

按实施例1制备的样品-A

按实施例2制备的样品-B

按实施例3制备的样品-C

按实施例4制备的样品-D

按实施例5制备的样品-E

按实施例6制备的样品-F

按实施例7制备的样品-G

按实施例8制备的样品-H

按实施例9制备的样品-I

按实施例10制备的样品(对照样品)-J

(2)实验方法

试验采用《中国药典》2000版附录XC《溶出度测定法》第三法(小杯浆法)，介质为0.2％的十二烷基硫酸钠，转速为100r/min，进行实验，上述样品30min溶出度结果见表1

(3)实验结果

                                         表1

样品	A	B	C	D	E	F	G	H	I	J
											溶出度％	60.31	85.49	84.38	43.22	78.95	87.37	94.06	94.32	88.16	28.28

与对比制剂J(实施例10)比，可以看出，胶性二氧化硅作为固体分散剂中多孔不溶性亲水载体，有明显增溶作用，如实施例1、实施例2和实施例3。乳糖也有增溶作用，如实施例4，但需要加入较大量才能明显增溶，如实施例5。由于在我们开发的制剂中乳糖作为赋形剂加入，乳糖的量相对较少，因此起到决定性增溶作用的还是多孔性水不溶性亲水性载体胶性二氧化硅，如实施例6。加入表面活性剂，进一步增加了雷帕霉素的溶出，如实施例。微乳化预浓缩液制备成固体制剂后，明显增溶，对于具有较大优势(生物利用度高，个体差异小)的微乳制剂，提供了一种固体制剂形式，如实施例9。

Claims (10)

1.一种含大环内酯类化合物和多孔水不溶性亲水性载体的组合物，其中大环内酯类化合物为雷帕霉素、FK506、子囊霉素及其类似物或衍生物，优选雷帕霉素；多孔水不溶性亲水性载体为胶性二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、活性氧化铝、氧化镁、硅藻土、白陶土之一或其混合物。

2.权利要求1所述的组合物，其中大环内酯类化合物和多孔水不溶性亲水性载体的重量比为1∶0.1至1∶10，优选1∶0.5～1∶3。

3.权利要求1或2任一所述的组合物，还含有表面活性剂，表面活性剂可以为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，如poloxamer 188；十二烷基硫酸钠或月桂醇硫酸钠；卵磷脂；聚氧乙烯脂肪酸酯类如Myrj53；聚氧乙烯脂肪醇醚类如Brij30；甾醇类如乙氧基化的胆甾醇，SolulanC24，胆甾醇棕榈酸酯；胆酸或胆酸盐；脂肪酸蔗糖酯；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯Vitamin E TPGS；饱和的聚乙二醇化甘油酯Gelucira如Gelucira 44/14之一或其混合物。

4.权利要求3所述的组合物，其中大环内酯类化合物与表面活性剂的重量比1∶0.1至1∶5，优选1∶0.2～1∶1。

5.权利要求1或2任一所述的组合物，还含有抗氧剂，抗氧剂可以为丙二酸、柠檬酸、L-半胱氨酸盐酸盐水合物、L-维生素C棕榈酸酯、VE、没食子酸丙酯、BHT、BHA、TBHQ、茶多酚。优选丙二酸、柠檬酸、L-半胱氨酸盐酸盐水合物、L-维生素C棕榈酸酯之一或其混合物。

6.权利要求5所述的组合物，其中抗氧剂的重量比例为组合物总重量的0.01％至5％，优选0.05％～2％。

7.权利要求1或2任一所述的组合物，还含有崩解剂，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉甘醇酸钠、变性淀粉之一或其混合物。

8 权利要求7所述的混合物，大环内酯类化合物与崩解剂的重量比为1∶0.5至1∶4，优选1∶1。

9 权利要求1或2任一所述的组合物，可以含有赋形剂，赋形剂可以为乳糖、微晶纤维素、蔗糖之一或其混合物。

10.权利要求9所述的组合物，其中大环内酯类化合物与赋形剂的重量比为1∶0.5～1∶8，优选1∶2～1∶4。