CN1660815A - 环胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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amino
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phenyl
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盐田辰树
片冈健一郎
今井穣
堤贵春
须藤正树
十川亮
森田卓也
羽田尚彦
室贺由美子
竹之内修美
古屋实
远藤则明
克里斯琴·M·塔比
威尔纳·莫里
史蒂文·L·泰格
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Del Tower Of Lab Corp
Teijin Ltd
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Abstract

由通式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加 成盐或其药学上可接受的C1－ C6烷基加成盐及其医学应用。由 于这些化合物抑制MIP－1α和/或MCP－1等化学因子对靶细 胞的作用，因此可用作血液单核细胞和淋巴细胞浸润组织的疾 病治疗药和/或预防药，例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎等。

Description

环胺衍生物及其作为药物的用途
本申请是发明名称为“环胺衍生物及其作为药物的用途”的中国发明申请(申请日：1998年11月17日，申请号：98811317.1)的分案申请。
发明领域
本发明涉及新颖的环胺衍生物。
本发明也涉及化学因子受体拮抗剂，它们是例如下述的疾病的有效治疗剂和/或预防剂：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症，这些疾病中血液单核细胞和淋巴细胞等白细胞的组织浸润作用在疾病的发生、发展或维持中起主要作用。
有关领域的说明
化学因子是一类分子量为6-15kD的炎性/免疫调节性多肽因子，是在炎性部位由多种类型细胞产生的，例如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞。化学因子可以分为两个主要的小类，CXC化学因子(或α化学因子)和CC化学因子(或β化学因子)，分类依据是四个保存的半胱氨酸残基的共同位置和编码它们的基因的染色体位置差异。CXC化学因子的前两个半胱氨酸被一个氨基酸分开，CC化学因子的前两种半胱氨酸是相邻的。例如，IL-8(白介素-8的缩写)是一种CXC化学因子，而CC化学因子包括MIP-1α/β(巨噬细胞炎性蛋白-1α/β的缩写)、MCP-1(单核细胞化学引诱蛋白-1的缩写)和RANTES(正常T细胞表达和分泌的活化调节的缩写)。也有不属于这两小类之一的化学因子。它们是：lymphotactin，仅具有两个半胱氨酸，因此定义为C化学因子；和fractalkine，在粘蛋白结构中具有一个化学因子样结构域，其中前两个半胱氨酸被三个氨基酸分开，因此定义为CX3C化学因子。这些化学因子促进趋化性、细胞移行，提高整联蛋白等细胞粘连分子的表达和细胞粘连，被认为是密切参与白细胞向炎性组织等病原部位粘连和浸润的蛋白因子(参考文献例如Vaddi，K.等，《化学因子论文》，Academic Press，1997；《化学引诱剂配体及其受体》，Horuk，R.，Ed.，CRC Press，1996；Ward，G.W.等，《生物化学杂志》，1998，333，457；Luster，A.D.，《新英格兰医学杂志》，1998，338，436；Baggiolini，M.，《自然》，1998，392，565；Rollins，B.J.，《血液》，1997，90，909；Alam，R.，《变态反应临床免疫学杂志》，1997，99，273；Hancock，W.W.，《美国病理学杂志》，1996，148，681；Taub，D.D.，《细胞因子与生长因子评论》，1996，7，335；Strieter，R.M.等，《免疫学杂志》，1996，156，3583；Furie，M.B.等，《美国病理学杂志》，1995，146，1287；Schall，T.J.等，《免疫学中的流行观点》，1994，6，865；Edginton，S.M.，《生物工程》，1993，11，676)。
例如，MIP-1α导致细胞内钙离子浓度水平短暂升高，诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞的移行(例如参见Taub，D.D.等，《科学》，1993，260，355；Schall，T.J.等，《实验医学杂志》，1993，177，1821)和嗜曙红细胞的移行(例如参见Rot，A.等，《实验医学杂志》，1992，176，1489)，自然杀伤细胞的趋化性(例如参见Maghazachi，A.A.等，《免疫学杂志》，1994，153，4969)，整联蛋白的表达(例如参见Vaddi，K.等，《免疫学杂志》，1994，153，4721)，和破骨细胞的分化(例如参见Kukita，T.等，《实验室研究》，1997，76，399)。MIP-1α也增加B细胞内IgE和IgG4的产生(例如参见Kimata，H.等，《实验医学杂志》，1996，183，2397)和抑制造血干细胞的增殖(例如参见Mayani，H.等，《实验血液学》，1995，23，422；Keller，J.R.等《血液》，1994，84，2175；Eaves，C.J.等，《美国国家科学院院报》，1993，90，12015；Bodine，D.M.等，《血液》，1991，78，914；Broxmeyer，H.E.等，《血液》，1990，76，1110)。
关于MIP-1α的体内活性和在发病机理中的作用，据报道，它在兔子内是一种热原(例如参见Davatelis，G.等，《科学》1989，243，1066)；MIP-1α注入小鼠足垫导致炎性反应，例如嗜中性白细胞和单核细胞的浸润(例如参见Alam，R.等，《免疫学杂志》1994，152，1298)；MIP-1α中和抗体对下列动物模型具有抑制作用或治疗作用：肉芽肿(例如参见Lukacs，N.W.等，《实验医学杂志》1993，177，1551)，气喘(例如参见Lukacs，N.W.等，《欧洲免疫学杂志》1995，25，245；Lukacs，N.W.等，《免疫学杂志》1997，158，4398)，多发性硬化(例如参见Karpus，W.J.等，《免疫学杂志》1995，155，5003；Karpus，W.J.等，《白细胞生物学杂志》1997，62，681)，自发性肺纤维症(例如参见Smith，R.E.等，《免疫学杂志》1994，153，4704；Smith，R.E.，《生物学信号》1996，5，223)，急性肺损伤(例如参见Shanley，T.P.等，《免疫学杂志》1995，154，4793；Standiford，T.J.等，《免疫学杂志》1995，155，1515)，和类风湿性关节炎(例如参见Kasama，T.等，《临床研究杂志》1995，95，2868)；柯萨奇病毒诱发的小鼠心肌炎和角膜基质疱疹被破裂的MIP-1α基因抑制(例如参见Cook，D.N.等，《科学1995，269，1583；Tumpey，T.M.等，《病毒学杂志》1998，72，3705)；下列患者观察到MIP-1α的显著表达：慢性肺部炎性疾病(例如参见Standiford，T.J.等，《免疫学杂志》1993，151，2852)，过敏性肺炎(例如参见Denis，M.，《Am.J.Respir.Crit.Care Med.》1995，151，164)，类风湿性关节炎(例如参见Koch，A.E.等，《临床研究杂志》1994，93，921)，传染性脑膜炎(例如参见Lahrtz，F.等，《神经免疫学杂志》1998，85，33)，和慢性肌肉炎症(例如参见Adams，E.M.等，《Proc.Assoc.Am.Physicians》1997，109，275)。这些研究指出，MIP-1α密切参与了不同白细胞亚型的局部吸引作用和所致炎性反应的发生、发展和维持。
MCP-1(已知也叫MCAF(巨噬细胞趋化性与活化因子的缩写)或JE)是一种由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC化学因子，它引起下列细胞的细胞移行和细胞粘连：单核细胞(例如参见Valente，A.J.等，《生物化学》1988，27，4162；Matsushima，K.等，《实验医学杂志》，1989，169，1485；Yoshimura，T.等，《免疫学杂志》，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，《美国国家科学院院报》，1988，85，3738；Rollins，B.J.等，《血液》，1991，78，1112；Jiang，Y.等，《免疫学杂志》，1992，148，2423；Vaddi，K.等，《免疫学杂志》，1994，153，4721)，记忆T淋巴细胞(例如参见Carr，M.W.等，《美国国家科学院院报》，1994，91，3652)，T淋巴细胞(例如参见Loetscher，P.等，《美国实验生物学会联合会会志》，1994，8，1055)，和自然杀伤细胞(例如参见Loetscher，P.等，《免疫学杂志》，1996，156，322；Allavena，P.等，《欧洲免疫学杂志》，1994，24，3233)，以及介导嗜碱细胞释放组胺(例如参见Alam，R.等，《临床研究杂志》，1992，89，723；Bischoff，S.C.等，《实验医学杂志》，1992，175，1271；Kuna，P.等，《实验医学杂志》，1992，175，489)。
另外，在某些疾病中报道了MCP-1的高度表达，在这些疾病中，单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的蓄积对疾病的发生或发展来说被认为是重要的，例如动脉粥样硬化(例如参见Hayes，I.M.等，《Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.》，1998，18，397；Takeya，M.等，《人的病理学》，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.等，《美国国家科学院院报》，1991，88，5252；Nelken，N.A.，《临床研究杂志》，1991，88，1121)，类风湿性关节炎(例如参见Koch，A.E.等，《临床研究杂志》，1992，90，772；Akahoshi，T.等，《类风湿性关节炎》，1993，36，762；Robinson，E.等，《临床实验免疫学》，101，398)，肾炎(例如参见Noris，M.等，《实验室研究》，1995，73，804；Wada，T.等，《肾炎研究》，1996，49，761；Gesualdo，L.等，《肾炎研究》，1997，51，155)，肾病(例如参见Saitoh，A.等，《临床实验室分析杂志》，1998，12，1；Yokoyama，H.等，《白细胞生物学杂志》，1998，63，493)，肺纤维症、肺肉样瘤病(例如参见Sugiyama，Y.等，《内科学》，1997，36，856)，气喘(例如参见Karina，M.等，《变应性学临床免疫学研究杂志》，1997，7，254；Stephene，T.H.，《Am.J.Respir.Crit.CareMed.》，1997，156，1377；Sousa，A.R.等，《美国呼吸细胞分子生物学杂志》，1994，10，142)，多发性硬化(例如参见McManus，C.等，《神经免疫学杂志》，1998，86，20)，牛皮癣(例如参见Gillitzer，R.等，《皮科学研究杂志》，1993，101，127)，炎性肠疾病(例如参见Grimm，M.C.等，《白细胞生物学杂志》，1996，59，804；Reinecker，H.C.等，《胃肠病学》，1995，106，40)，心肌炎(例如参见Seino，Y.等，《细胞因子》，1995，7，301)，子宫内膜异位(例如参见Jolicoeur，C.等，《美国病理学杂志》，1998，152，125)，腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu，H.B.等，《人的生殖》，1998，13，1194)，充血性心力衰竭(例如参见Aurust，P.等，《循环》，1998，97，1136)，慢性肝疾病(例如参见Marra，F.等，《美国病理学杂志》，1998，152，423)，病毒性脑膜炎(例如参见Lahrtz，F.等，《欧洲免疫学杂志》，1997，27，2484)，川崎病(例如参见Wong，M.等，《风湿病学杂志》，1997，24，1179)，和败血症(例如参见Salkowski，C.A.等，《感染性免疫学》，1998，66，3569)。而且据报道，抗MCP-1抗体显示对下列动物模型的抑制作用或治疗作用：类风湿性关节炎(例如参见Schimmer，R.C.等，《免疫学杂志》，1998，160，1466；Schrier，D.J.，《白细胞生物学杂志》，1998，63，359；Ogata，H.等，《病理学杂志》，1997，182，106)，多发性硬化(例如参见Karpus，W.J.等，《白细胞生物学杂志》，1997，62，681)，肾炎(例如参见Lloyd，C.M.等，《实验医学杂志》，1997，185，1371；Wada，T.等，《美国实验生物学会联合会会志》，1996，10，1418)，气喘(例如参见Gonzalo，J.-A.等，《实验医学杂志》，1998，188，157；Lukacs，N.W.等，《免疫学杂志》，1997，158，4398)，动脉粥样硬化(例如参见Guzman，L.A.等，《循环》，1993，88(增刊)，I-371)，延迟型过敏症(例如参见Rand，M.L.等，《美国病理学杂志》，1996，148，855)，肺动脉高血压(例如参见Kimura，H.等，《实验室研究》，1998，78，571)，和腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu，H.B.等，《美国产科学与妇科学杂志》，1998，179，438)。也有报道MCP-1的肽拮抗剂MCP-1(9-76)抑制小鼠模型关节炎(例如参见Gong，J.-H.，《实验医学杂志》，1997，186，131)，以及对MCP-1缺陷小鼠的研究表明，MCP-1是体内单核细胞募集所必需的(例如参见Lu，B.等，《实验医学杂志》，1998，187，601；Gu，L.等，《Moll.Cell》，1998，2，275)。
这些资料指出，MIP-1α和MCP-1等化学因子将单核细胞和淋巴细胞吸引到疾病部位，介导它们的活化作用，因此被认为密切参与了与单核细胞和淋巴细胞密切有关的疾病的发生、发展和维持，例如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和败血症(例如参见Rovin，B.H.等，《美国肾疾病杂志》，1998，31，1065；Lloyd，C.等，《肾性高血压中的流行观点》，1998，7，281；Conti，P.等，《Allergy and AsthmaProc.》，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，《神经科学趋势》，1998，21，154；MacDermott，R.P.等，《炎性肠疾病》，1998，4，54)。因此，抑制化学因子对靶细胞的作用的药物可能是这些疾病的有效治疗和/或预防药。
编码特异性化学因子受体的基因已经被克隆，现在知道，这些受体是与G蛋白偶联的七种跨膜受体，存在于不同的白细胞种群上。迄今，已经鉴定了至少五种CXC化学因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC化学因子受体(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCR1和CXCR2的配体，MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(参考文献例如Holmes，W.E.等，《科学》，1991，253，1278-1280；Murphy，P.M.等，《科学》，253，1280-1283；Neote，K.等，《细胞》，1993，72，415-425；Charo，I.F.等，《美国国家科学院院报》，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.等，《生物化学与生物物理学研究通讯》，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等，《生物化学杂志》，1995，270，16491-16494；Power，C.A.等，《生物化学杂志》，1995，270，19495-19500；Samson，M.等，《生物化学》，1996，35，3362-3367；Murphy，P.M.，《免疫学年鉴》，1994，12，592-633)。据报道，肺部炎症和肉芽肿形成在CCR1缺陷小鼠中被抑制了(见Gao，J.-L等，《实验医学杂志》，1997，185，1959；Gerard，C.等，《临床研究杂志》，1997，100，2022)，巨噬细胞的募集和动脉粥样硬化损害的形成在CCR2缺陷小鼠中减少了(见Boring，L.等，《自然》，1998，394，894；Kuziel，W.A.等，《美国国家科学院院报》，1997，94，12053；Kurihara，T.等，《实验医学杂志》，1997，186，1757；Boring，L.等，《临床研究杂志》，1997，100，2552)。因此，抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与这些受体结合的化合物、也就是化学因子受体拮抗剂可用作抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的药物，但是已知还没有药物具有这样的作用。
由本发明所提供的环胺衍生物是相当新颖的。最近报道，下列化合物对CXCR1、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5等化学因子受体具有拮抗活性：二苯基甲烷衍生物(WO 9724325；Hesselgesser，J.等，《生物化学杂志》，1998，273，15687)，哌啶衍生物(JP 9-249566)，咪唑并苯并二氮杂_衍生物(JP 9-249570)，苯并吖辛因衍生物(JP 9-255572)，具有环氨基的三环化合物(WO 9804554)，吩噻嗪衍生物(Bright，C.等，《生物有机与医药化学快报》，1998，8，771)，哌嗪衍生物(WO 9744329)，苯并咪唑衍生物(WO9806703)，偏端霉素类似物(Howard，O.M.Z.等，《医药化学杂志》，1998，41，2184)，双吖啶衍生物(WO 9830218)，螺取代的氮杂环(WO 9825604；WO9825605)，取代的芳基哌嗪(WO 9825617)，氨基喹啉衍生物(WO 9827815)，3-芳基哌啶衍生物(WO 9831364)，己酰胺衍生物(WO 9838167)，和其他小分子(WO 9744329；WO 9802151；WO 9804554)。不过，这些化合物不同于本发明的化合物。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与其靶细胞上受体结合的小分子化合物。
本发明的另一个目的是建立抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法。
本发明还有一个目的是提出用于疾病治疗的方法，该疾病的病因之一是MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞上受体的结合。
作为深入研究的结果，本发明人发现，具有芳烷基的环胺衍生物、其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐或其药学上可接受的酸加成盐对抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体的结合具有极佳的活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明是下式(I)化合物：
Figure A20041008201300171
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐(发明1)，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-4的整数；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-、或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
本发明也是一种方法，该方法使用含有治疗上有效量的由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的药物制剂抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用(发明2)。
这里，由上式(I)代表的化合物具有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子与靶细胞受体结合的活性和抑制由MIP-1α和/或MCP-1等化学因子引起的细胞生理学活性的活性。
优选实施方式的说明
(1)发明1
上式(I)中，R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
R1代表的“C3-C8环烷基”指的是一种环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，具体包括环丙基、环戊基和己基。
R1代表的“具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组”具体例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)、噻二唑基等，优选包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基和吡啶基。
R1代表的“稠合环”指的是，苯基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子和/或氮原子组成的组，通过在任意可能的位置与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子组成的组，进行稠合作用所得到的环，适当地和具体例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)和苯并噻二唑基。
其中，苯基和异噁唑基可以列为R1代表的优选具体实例。
作为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，适当地包括氟原子、氯原子和溴原子。
作为R1的取代基的“C1-C6环烷基”指的是C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等，适当地具体包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与上述R1代表的“C3-C8环烷基”所定义的相同，优选的具体实例也可以给出相同的实例。
作为R1的取代基的“C2-C6烯基”指的是C2-C6直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基等，适当地具体包括乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”指的是由上述C1-C6烷基和氧基组成的基团，具体例如甲氧基和乙氧基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”指的是由上述C1-C6烷基和硫基组成的基团，具体例如甲硫基和乙硫基。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”指的是C3-C5二价亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和1-甲基三亚甲基，具体例如三亚甲基和四亚甲基。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷氧基”指的是由上述C2-C4二价亚烷基和氧基组成的基团，例如亚乙氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)和1，1-二甲基亚乙氧基(-CH2C(CH3)2O-)，具体例如亚乙氧基和三亚甲氧基。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷二氧基”指的是由C1-C3二价亚烷基和两个氧基组成的基团，例如亚甲二氧基(-OCH2O-)、亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲二氧基(-OCH2CH2CH2O-)和亚丙二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，具体例如亚甲二氧基和亚乙二氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”指的是C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、5-甲基己酰基等，其中优选的和具体的实例包括乙酰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”指的是由上述C1-C6烷氧基和羰基组成的基团，优选地和具体例如甲氧羰基和乙氧羰基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氧基组成的基团，具体例如乙酰氧基。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”指的是由上述C2-C7烷酰基和氨基组成的基团，具体例如乙酰氨基。
作为R1的取代基的“C2-C7 N-烷基氨基甲酰基”指的是由上述C1-C6烷基和氨基甲酰基组成的基团，具体例如N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基”指的是由上述C3-C8环烷基和氨基甲酰基组成的基团，具体例如N-环戊基氨基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。
作为R1的取代基的“C1-C6烷磺酰基”指的是由上述C1-C6烷基和磺酰基组成的基团，优选地和具体例如甲磺酰基。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和甲基组成的基团，优选地和具体例如(甲氧羰基)甲基和(乙氧羰基)甲基。
作为R1的取代基的“单(C1-C6烷基)氨基”指的是被上述C1-C6烷基之一取代的氨基，优选地和具体例如甲氨基和乙氨基。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨基，优选地和具体例如二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
其中，卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基可以列为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且，上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
上式(I)中，R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基。
R2代表的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R2中C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中，氢原子是R2代表的优选具体实例。
上式(I)中，j代表0-2的整数。特别优选的j是0。
上式(I)中，k代表0-2的整数，m代表2-4的整数。优选使用的是2-取代的吡咯烷、其中k是0且m是3，3-取代的吡咯烷、其中k是1且m是2，3-取代的哌啶、其中k是1且m是3，4-取代的哌啶、其中k是2且m是2，或3-取代的六氢氮杂_、其中k是1且m是4。
上式(I)中的n代表0或1。
尤其，3-酰氨基吡咯烷、其中k是1、m是2且n是0，和4-(酰氨甲基)哌啶、其中k是2、m是2且n是1可以列为特别优选的实例。
上式(I)中的R3代表氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R3代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，具体例如甲基、乙基和丙基。
R3中C1-C6烷基的取代基是苯基，作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
其中，氢原子是R3代表的优选具体实例。
上式(I)中，R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃。
R4和R5代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基取代基的C3-C8环烷基和具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，与上述R1代表的基团所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R4和R5中C1-C6烷基的取代基是苯基，作为该苯基取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R4、R5和相邻碳原子组成的“3至6元环烃”包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
其中，氢原子和C1-C6烷基可以列为R4和R5的优选具体实例。
上式(I)中，p代表0或1，q代表0或1。特别优选的是p和q都是0。
上式(I)中，G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基。
上式中，-CO-指羰基，-SO2-指磺酰基，-CS-指硫代羰基。优选的G基团具体例如由式-NR7-CO-和-NH-CO-NH-代表的基团。
R7代表的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
由R5和R7组成的“C2-C5亚烷基”指的是C2-C5直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、五亚甲基等，适当地和具体包括亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。
氢原子是R7代表的优选具体实例。
上式(I)中，R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，并且该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基。
R6代表的C3-C8环烷基、具有1-3个杂原子的芳族杂环基和稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，与上述R1所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
R6代表的“C3-C8环烯基”指的是环状烯基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，具体包括1-环戊烯基和1-环己烯基。
其中，苯基、呋喃基和噻吩基可以列为R6代表的优选具体实例。
作为R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与上述R1代表的C3-C8环烷基所定义的相同，其中优选的具体实例可以给出相同的实例。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”指的是由上述C3-C8环烷基和氧基组成的基团，具体例如环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
作为R6的取代基的“N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷基取代的氨磺酰基，优选地和具体例如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-乙基-N-甲基氨磺酰基。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”指的是由上述C2-C7烷氧羰基和氨基组成的基团，具体例如(甲氧羰基)氨基和(乙氧羰基)氨基。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷磺酰)氨基”指的是由上述C1-C6烷磺酰基和氨基组成的基团，具体例如(甲磺酰)氨基。
作为R6的取代基的“双(C1-C6烷磺酰)氨基”指的是被相同或不同的两个上述C1-C6烷磺酰基取代的氨基，优选地和具体例如双(甲磺酰)氨基。
其中，卤原子、巯基、硝基、氰硫基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基或氨基可以列为上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基的优选具体实例。
而且，上述R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
该卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基所定义的相同，并且相同的实例可以列为优选的具体实例。
(2)发明2
由上式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可用于制备本发明的化学因子受体拮抗剂，方法是将治疗上的有效量与载体和/或稀释剂配制成药物组合物。因此，由上式(I)表示的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐可以口服或胃肠外给药，例如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内给药。
实现口服给药的剂型可以是片剂、丸剂、颗粒、药粉、溶液、混悬液、胶囊等。
制备片剂的方法例如可以使用赋形剂，如乳糖、淀粉和晶性纤维素；黏合剂，如羧甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如藻酸钠、碳酸氢钠和月桂基硫酸钠等。
丸剂、药粉和颗粒剂可以用上述赋形剂按照标准方法制备。溶液或混悬液可以用甘油三辛酸酯和甘油三乙酸酯等甘油酯或乙醇等醇类按照标准方法制备。胶囊可以通过将颗粒、药粉或溶液装填在明胶等内进行制备。
皮下、肌内或静脉内制剂可以用含水或不含水溶液制成注射剂。含水溶液例如可以包括等渗的氯化钠溶液。不含水溶液例如可以包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、油酸乙酯等，可选地可以加入抗菌剂和稳定剂。注射剂的灭菌方法可以是通过细菌滤器过滤或结合使用消毒剂。
经皮给药可以是软膏或霜剂的剂型，软膏可以用蓖麻油和橄榄油等脂肪油或凡士林按照标准方法制备，霜剂可以用脂肪油或二甘醇和脂肪酸的脱水山梨醇酯等乳化剂进行制备。
直肠内给药可以使用标准的栓剂，用明胶软胶囊等制得。
本发明的环胺衍生物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的给药剂量因疾病类型、给药途径、患者年龄与性别、和疾病的严重性而异，不过1-500mg/天对普通成人来说是合适的。
(3)贯穿发明1和发明2的共同物质
上式(I)中环胺化合物的优选具体实例包括具有下表1.1-1.201所示取代基的化合物。
表1.1-1.201中，“手性”指的是环胺上不对称碳原子的构型。“R”表示不对称碳原子具有R构型，“S”表示不对称碳原子具有S构型，“-”指的是外消旋物或含氮环上不具有不对称碳原子的化合物。
表1.1
化合
物号   k    m    n  手性   R3   
Figure A20041008201300282
1      1     2    0    -    H    
Figure A20041008201300284
2   
Figure A20041008201300285
  1     2    0    -    H    
3      1     2    0    -    H    
Figure A20041008201300288
4      1     2    0    -    H    
Figure A200410082013002810
5   
Figure A200410082013002811
  1     2    0    S    H    
6      1     2    0    S    H    
7   
Figure A200410082013002815
  1     2    0    S    H    
Figure A200410082013002816
8   
Figure A200410082013002817
  1     2    0    S    H    
9      1     2    0    S    H    
Figure A200410082013002820
10  
Figure A200410082013002821
  1     2    0    S    H
11  
Figure A200410082013002823
  1     2    0    S    H    
Figure A200410082013002824
表1.2
化合
物号    k    m    n   手性  R3 
Figure A20041008201300292
12      1    2    0    S    H   
13      1    2    0    S    H   
14      1    2    0    S    H   
15   
Figure A20041008201300299
  1    2    0    S    H   
16   
Figure A200410082013002911
  1    2    0    S    H   
17   
Figure A200410082013002913
  1    2    0    S    H   
18      1    2    0    S    H   
19      1    2    0    S    H   
Figure A200410082013002918
20      1    2    0    S    H   
Figure A200410082013002920
21      1    2    0    S    H   
Figure A200410082013002922
22      1    2    0    S    H   
表1.3
化合
物号
Figure A20041008201300301
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300302
23  
Figure A20041008201300303
1    2    0    S    H  
Figure A20041008201300304
24   1    2    0    S    H  
Figure A20041008201300306
25  
Figure A20041008201300307
1    2    0    S    H  
Figure A20041008201300308
26   1    2    0    S    H  
27   1    2    0    S    H  
28   1    2    0    S    H  
29   1    2    0    R    H  
30   1    2    0    R    H  
31   1    2    0    R    H  
32  
Figure A200410082013003021
1    2    0    R    H  
33  
Figure A200410082013003023
1    2    0    R    H  
表1.4
化合
物号 k    m    n   手性  R3
34  
Figure A20041008201300313
1    2    0    R    H  
35   1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300316
36  
Figure A20041008201300317
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300318
37  
Figure A20041008201300319
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003110
38  
Figure A200410082013003111
1    2    0    R    H  
39   1    2    0    R    H  
40  
Figure A200410082013003115
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003116
41   1    2    0    R    H  
42   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003120
43   1    2    0    R    H  
44   1    2    0    R    H  
表1.5
化合
物号
Figure A20041008201300321
k    m    n   手性  R3
45  
Figure A20041008201300323
1    2    0    R    H  
46  
Figure A20041008201300325
1    2    0    R    H  
47   1    2    0    R    H  
48   1    2    0    R    H  
49  
Figure A200410082013003211
1    2    0    R    H  
50   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003214
51   1    2    0    R    H  
52  
Figure A200410082013003217
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003218
53  
Figure A200410082013003219
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003220
54  
Figure A200410082013003221
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003222
55   1    2    0    R    H  
表1.6
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300332
56   1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300334
57  
Figure A20041008201300335
1    2    0    R    H  
58  
Figure A20041008201300337
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300338
59  
Figure A20041008201300339
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003310
60   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003312
61   1    2    0    R    H  
62  
Figure A200410082013003315
1    2    0    R    H  
63   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003318
64   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003320
65   1    2    0    R    H  
66   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003324
表1.7
化合
物号
Figure A20041008201300341
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300342
67   1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300344
68   1    2    0    R    H  
69   1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300348
70   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003410
71   1    2    0    R    H  
72  
Figure A200410082013003413
1    2    0    R    H  
73   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003416
74   1    2    0    R    H  
75   1    2    0    R    H  
76  
Figure A200410082013003421
1    2    0    R    H  
77   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003424
表1.8
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300352
78  
Figure A20041008201300353
1    2    0    R    H  
79  
Figure A20041008201300355
1    2    0    R    H  
80   1    2    0    R    H  
81   1    2    0    R    H  
82   1    2    0    -    -CH3
Figure A200410082013003512
83   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003514
84  
Figure A200410082013003515
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003516
85   1    2    0    -    H  
86   1    2    0    -    H  
87   1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003522
88  
Figure A200410082013003523
1    2    0    S    H  
表1.9
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300362
89  
Figure A20041008201300363
1    2    0    S    H  
Figure A20041008201300364
90  
Figure A20041008201300365
1    2    0    S    H  
91   1    2    0    S    H  
92  
Figure A20041008201300369
1    2    0    S    H  
93  
Figure A200410082013003611
1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003612
94  
Figure A200410082013003613
1    2    0    S    H  
95   1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003616
96   1    2    0    S    H  
97   1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003620
98  
Figure A200410082013003621
1    2    0    S    H  
99   1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003624
表1.10
化合
物号 k    m    n   手性  R3
100   1    2    0    S    H  
Figure A20041008201300374
101   1    2    0    S    H  
Figure A20041008201300376
102   1    2    0    S    H  
103 
Figure A20041008201300379
 1    2    0    S    H  
104 
Figure A200410082013003711
 1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003712
105 
Figure A200410082013003713
 1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003714
106 
Figure A200410082013003715
 1    2    0    S    H  
107 
Figure A200410082013003717
 1    2    0    S    H  
108   1    2    0    S    H  
109 
Figure A200410082013003721
 1    2    0    S    H  
110   1    2    0    S    H  
Figure A200410082013003724
表1.11
化合
物号
Figure A20041008201300381
k    m    n  手性   R3
Figure A20041008201300382
111 
Figure A20041008201300383
1    2    0    R    H  
112  1    2    0    R    H  
113  1    2    0    R    H  
114 
Figure A20041008201300389
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003810
115 
Figure A200410082013003811
1    2    0    R    H  
116  1    2    0    R    H  
117 
Figure A200410082013003815
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003816
118  1    2    0    R    H  
119 
Figure A200410082013003819
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003820
120  1    2    0    R    H  
121  1    2    0    R    H  
表1.12
化合
物号 k    m    n  手性   R3
Figure A20041008201300392
122 
Figure A20041008201300393
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300394
123 
Figure A20041008201300395
1    2    0    R    H  
124  1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300398
125  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003910
126  1    2    0    R    H  
127 
Figure A200410082013003913
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003914
128 
Figure A200410082013003915
1    2    0    R    H  
129 
Figure A200410082013003917
1    2    0    R    H  
130 
Figure A200410082013003919
1    2    0    R    H  
131 
Figure A200410082013003921
1    2    0    R    H  
132 
Figure A200410082013003923
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013003924
表1.13
化合
物号
Figure A20041008201300401
k    m    n   手性    R3
133  1    2    0    R      H  
Figure A20041008201300404
134  1    2    0    R      H  
135 
Figure A20041008201300407
1    2    0    R      H  
136 
Figure A20041008201300409
1    2    0    R      H  
137 
Figure A200410082013004011
1    2    0    R      H  
138  1    2    0    R      H  
Figure A200410082013004014
139 
Figure A200410082013004015
1    2    0    R      H  
140 
Figure A200410082013004017
1    2    0    R      H  
Figure A200410082013004018
141  1    2    0    R      H  
142 
Figure A200410082013004021
1    2    0    R      H  
143  1    2    0    R      H  
表1.14
化合
物号
Figure A20041008201300411
 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300412
144  1    2    0    R    H  
145   1    2    0    R    H  
146   1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300418
147 
Figure A20041008201300419
 1    2    0    R    H  
148   1    2    0    R    H  
149 
Figure A200410082013004113
 1    2    0    R    H  
150   1    2    0    R    H  
151   1    2    0    R    H  
152   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004120
153   1    2    0    R    H  
154 
Figure A200410082013004123
 1    2    0    R    H  
表1.15
化合
物号
Figure A20041008201300421
k    m    n  手性   R3
Figure A20041008201300422
155  1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300424
156 
Figure A20041008201300425
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300426
157  1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300428
158  1    2    0    R    H  
159 
Figure A200410082013004211
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004212
160  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004214
161  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004216
162 
Figure A200410082013004217
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004218
163 
Figure A200410082013004219
1    2    0    R    H  
164  1    2    0    R    H  
165 
Figure A200410082013004223
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004224
表1.16
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300432
166  1    2    0    R    H  
167 
Figure A20041008201300435
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300436
168  1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300438
169  1    2    0    R    H  
170 
Figure A200410082013004311
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004312
171 
Figure A200410082013004313
1    2    0    R    H  
172 
Figure A200410082013004315
1    2    0    R    H  
173  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004318
174  1    2    0    R    H  
175  1    2    0    R    H  
176  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004324
表1.17
化合
物号
Figure A20041008201300441
k    m    n  手性   R3
177  1    2    0    R    H  
178 
Figure A20041008201300445
1    2    0    R    H  
179  1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300448
180 
Figure A20041008201300449
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004410
181 
Figure A200410082013004411
1    2    0    R    H  
182 
Figure A200410082013004413
1    2    0    R    H  
183  1    2    0    R    H  
184 
Figure A200410082013004417
1    2    0    R    H  
185 
Figure A200410082013004419
1    2    0    R    H  
186 
Figure A200410082013004421
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004422
187  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004424
表1.18
化合
物号
Figure A20041008201300451
k    m    n   手性    R3
188 
Figure A20041008201300453
1    2    0    R      H  
189  1    2    0    R      H  
190 
Figure A20041008201300457
1    2    0    R      H  
Figure A20041008201300458
191 
Figure A20041008201300459
1    2    0    R      H  
Figure A200410082013004510
192  1    2    0    R      H  
193  1    2    0    R      H  
Figure A200410082013004514
194 
Figure A200410082013004515
1    2    0    R      H  
Figure A200410082013004516
195 
Figure A200410082013004517
1    2    0    R      H  
196  1    2    0    R      H  
197  1    2    0    R      H  
198 
Figure A200410082013004523
1    2    0    R      H  
Figure A200410082013004524
表1.19
化合
物号 k    m    n   手性  R3
199 
Figure A20041008201300463
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300464
200 
Figure A20041008201300465
1    2    0    R    H  
201  1    2    0    R    H  
202 
Figure A20041008201300469
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004610
203  1    2    0    R    H  
204  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004614
205  1    2    0    R    H  
206  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004618
207 
Figure A200410082013004619
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004620
208  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013004622
209 
Figure A200410082013004623
1    2    0    R    H  
表1.20
化合
物号
Figure A20041008201300471
k    m    n   手性  R3
210 
Figure A20041008201300473
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300474
211 
Figure A20041008201300475
1    2    0    R    H  
212 
Figure A20041008201300477
1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300478
213 
Figure A20041008201300479
1    2    0    R    H  
214  1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004712
215  1    2    0    -    H  
216 
Figure A200410082013004715
1    2    0    -    H  
217  1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004718
218 
Figure A200410082013004719
1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004720
219  1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004722
220  1    2    0    -    H  
表1.21
化合
物号
Figure A20041008201300481
k    m    n   手性  R3
221 
Figure A20041008201300483
1    2    0    -    H  
222 
Figure A20041008201300485
1    2    0    -    H  
223 
Figure A20041008201300487
1    2    0    -    H  
224 
Figure A20041008201300489
1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004810
225 
Figure A200410082013004811
1    2    0    -    H  
226 
Figure A200410082013004813
1    2    0    -    H  
227  1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004816
228 
Figure A200410082013004817
1    2    0    -    H  
229  1    2    0         H  
230 
Figure A200410082013004821
1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004822
231  1    2    0    -    H  
表1.22
化合
物号
Figure A20041008201300491
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300492
232 
Figure A20041008201300493
1    2    0    -    H  
Figure A20041008201300494
233  1    2    0    -    H  
Figure A20041008201300496
234 
Figure A20041008201300497
1    2    0    -    H  
235  1    2    0    -    H  
236  1    2    0    -    H  
237  1    2    0    -    H  
Figure A200410082013004914
238 
Figure A200410082013004915
1    2    0    -    H  
239 
Figure A200410082013004917
    1    2    0    S    H  
240 
Figure A200410082013004919
    1    2    0    S    H  
Figure A200410082013004920
241 
Figure A200410082013004921
   1    2    0    S    H  
Figure A200410082013004922
242  1    2    0    S    H  
表1.23
化合
物号    k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300502
243
Figure A20041008201300503
     1    2    0    S    H  
244 
Figure A20041008201300505
    1    2    0    S    H  
245 
Figure A20041008201300507
   1    2    0    S    H  
246 
Figure A20041008201300509
   1    2    0    S    H  
247   1    2    0    S    H  
248 
Figure A200410082013005013
 1    2    0    S    H  
Figure A200410082013005014
249 
Figure A200410082013005015
  1    2    0    S    H  
Figure A200410082013005016
250  1    2    0    S    H  
Figure A200410082013005018
251  1    2    0    S    H  
252 
Figure A200410082013005021
 1    2    0    S    H  
253 
Figure A200410082013005023
  1    2    0    S    H  
表1.24
化合
物号
Figure A20041008201300511
  k    m    n   手性   R3
Figure A20041008201300512
254     1    2    0    S    H
255 
Figure A20041008201300515
    1    2    0    S    H
Figure A20041008201300516
256 
Figure A20041008201300517
  1    2    0    S    H
257 
Figure A20041008201300519
        1    2    0    S    H
Figure A200410082013005110
258 
Figure A200410082013005111
1    2    0    S    H
Figure A200410082013005112
259          1    2    0    S    H
Figure A200410082013005114
260 
Figure A200410082013005115
       1    2    0    S    H
261     1    2    0    S    H
262          1    2    0    S    H
Figure A200410082013005120
263        1    2    0    S    H
Figure A200410082013005122
264 
Figure A200410082013005123
1    2    0    S    H
Figure A200410082013005124
表1.25
化合
物号
Figure A20041008201300521
    k    m    n   手性  R3
265      1    2    0    S    H  
266 
Figure A20041008201300525
     1    2    0    S    H  
267 
Figure A20041008201300527
        1    2    0    S    H  
Figure A20041008201300528
268  1    2    0    S    H  
269 
Figure A200410082013005211
1    2    0    S    H  
270  1    2    0    S    H  
Figure A200410082013005214
271          1    2    0    S    H  
Figure A200410082013005216
272     1    2    0    S    H  
Figure A200410082013005218
273          1    2    0    S    H  
274 
Figure A200410082013005221
      1    2    0    S    H  
275 
Figure A200410082013005223
   1    2    0    S    H  
表1.26
化合
物号
Figure A20041008201300531
    k    m   n   手性  R3
Figure A20041008201300532
276 
Figure A20041008201300533
     1    2   0    S    H  
277 
Figure A20041008201300535
 1    2   0    S    H  
Figure A20041008201300536
278  1    2   0    S    H  
Figure A20041008201300538
279   1    2   0    S    H  
280 
Figure A200410082013005311
    1    2   0    S    H  
281   1    2   0    S    H  
Figure A200410082013005314
282 
Figure A200410082013005315
1    2   0    S    H  
Figure A200410082013005316
283 
Figure A200410082013005317
         1    2   0    S    H  
284 
Figure A200410082013005319
    1    2   0    S    H  
Figure A200410082013005320
285 
Figure A200410082013005321
        1    2   0    R    H  
Figure A200410082013005322
286          1    2   0    R    H  
Figure A200410082013005324
表1.27
化合
物号
Figure A20041008201300541
  k    m    n   手性  R3
287 
Figure A20041008201300543
      1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300544
288    1    2    0    R    H  
289 
Figure A20041008201300547
      1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300548
290        1    2    0    R    H  
291 
Figure A200410082013005411
     1    2    0    R    H  
292      1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005414
293 
Figure A200410082013005415
 1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005416
294 
Figure A200410082013005417
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005418
295    1    2    0    R    H  
296    1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005422
297    1    2    0    R    H  
表1.28
化合
物号
Figure A20041008201300551
     k    m    n   手性  R3
298    1    2    0    R    H  
299      1    2    0    R    H  
300 
Figure A20041008201300557
     1    2    0    R    H  
301        1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005510
302 
Figure A200410082013005511
   1    2    0    R    H  
303            1    2    0    R    H  
304    1    2    0    R    H  
305 
Figure A200410082013005517
          1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005518
306 
Figure A200410082013005519
         1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005520
307 
Figure A200410082013005521
    1    2    0    R    H  
308            1    2    0    R    H  
表1.29
化合
物号     k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300562
309         1    2    0    R    H 
310 
Figure A20041008201300565
 1    2    0    R    H 
311      1    2    0    R    H 
312       1    2    0    R    H 
313 
Figure A200410082013005611
        1    2    0    R    H 
314 
Figure A200410082013005613
1    2    0    R    H 
Figure A200410082013005614
315 
Figure A200410082013005615
1    2    0    R    H 
Figure A200410082013005616
316  1    2    0    R    H 
Figure A200410082013005618
317 
Figure A200410082013005619
        1    2    0    R    H 
Figure A200410082013005620
318 
Figure A200410082013005621
   1    2    0    R    H 
Figure A200410082013005622
319          1    2    0    R    H 
Figure A200410082013005624
表1.30
化合
物号     k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300572
320        1    2    0    R    H  
321     1    2    0    R    H  
Figure A20041008201300576
322 
Figure A20041008201300577
     1    2    0    R    H  
323   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005710
324 
Figure A200410082013005711
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005712
325 
Figure A200410082013005713
 1    2    0    R    H  
326      1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005716
327   1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005718
328  1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005720
329 
Figure A200410082013005721
         1    2    0    R    H  
Figure A200410082013005722
330 
Figure A200410082013005723
    0    3    1    -    H  
表1.31
化合
物号
Figure A20041008201300581
k    m    n   手性  R3
331 
Figure A20041008201300583
0    3    1    -    H  
332  0    3    1    -    H  
333 
Figure A20041008201300587
0    3    1    -    H  
334 
Figure A20041008201300589
0    3    1    -    H  
335 
Figure A200410082013005811
0    3    1    -    H  
Figure A200410082013005812
336 
Figure A200410082013005813
0    3    1    -    H  
Figure A200410082013005814
337  0    3    1    -    H  
338 
Figure A200410082013005817
0    3    1    -    H  
339  0    3    1    R    H  
Figure A200410082013005820
340 
Figure A200410082013005821
0    3    1    S    H  
Figure A200410082013005822
341 
Figure A200410082013005823
0    3    1    -    H  
表132
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300592
342  0    3    1    -    H  
343  0    3    1    -    H  
Figure A20041008201300596
344  0    3    1    -    H  
Figure A20041008201300598
345  0    3    1    -    H  
Figure A200410082013005910
346  0    3    1    -    H  
347 
Figure A200410082013005913
0    3    1    -   H   
348 
Figure A200410082013005915
0    3    1    -    H  
Figure A200410082013005916
349  0    3    1    -    H  
Figure A200410082013005918
350  0    3    1    -    H  
351  0    3    1    -    H  
Figure A200410082013005922
352 
Figure A200410082013005923
0    3    1    -    H  
表1.33
化合
物号 k    m    n   手性  R3 
353  1    2    1    -    H    
354 
Figure A20041008201300605
1    3    0    -    H    
355  1    3    0    -    H    
356  1    3    0    -    H    
357 
Figure A200410082013006011
1    3    0    -    H    
Figure A200410082013006012
358 
Figure A200410082013006013
1    3    0    -    H    
Figure A200410082013006014
359 
Figure A200410082013006015
1    3    0    -    H    
360  1    3    0    -    H    
Figure A200410082013006018
361  1    3    0    -    H    
Figure A200410082013006020
362 
Figure A200410082013006021
1    3    0    -    H    
363  1    3    0    -    H    
Figure A200410082013006024
表1.34
化合
物号 k    m    n   手性  R3
364  1    3    0    -    H  
365  1    3    0    -    H  
366 
Figure A20041008201300617
1    3    0    -    H  
Figure A20041008201300618
367 
Figure A20041008201300619
1    3    0    -    H  
Figure A200410082013006110
368  1    3    0    -    H  
369  1    3    0    -    H  
Figure A200410082013006114
370 
Figure A200410082013006115
1    3    0    -    H  
371  1    3    0    -    H  
372  1    3    0    -    H  
Figure A200410082013006120
373  1    3    0    -    H  
Figure A200410082013006122
374  1    3    0    -    H  
Figure A200410082013006124
表1.35
化合
物号
Figure A20041008201300621
k    m    n   手性  R3
375 
Figure A20041008201300623
1    3    0    -    H  
Figure A20041008201300624
376 
Figure A20041008201300625
1    3    0    -    H  
377  1    3    0    -    H  
Figure A20041008201300628
378  1    3    0    -    H  
379  1    3    0    -    H  
380  1    3    0    -    H  
Figure A200410082013006214
381 
Figure A200410082013006215
1    3    0    -    H  
382 
Figure A200410082013006217
1    3    0    -    H  
383  1    3    0    -    H  
384  2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006222
385  2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006224
表1.36
化合
物号
Figure A20041008201300631
k    m    n   手性   R3
Figure A20041008201300632
386 
Figure A20041008201300633
     2    2    0    -    H  
387       2    2    0    -    H  
Figure A20041008201300636
388 
Figure A20041008201300637
     2    2    0    -    H  
389       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006310
390       2    2    0    -    H  
391 
Figure A200410082013006313
     2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006314
392 
Figure A200410082013006315
     2    2    0    -    H  
393       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006318
394       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006320
395 
Figure A200410082013006321
     2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006322
396       2    2    0    -    H  
表1.37
化合
物号 k    m    n   手性  R3
397 
Figure A20041008201300643
     2    2    0    -    H  
398       2    2    0    -    H  
399       2    2    0    -    H  
Figure A20041008201300648
400       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006410
401 
Figure A200410082013006411
     2    2    0    -    H  
402       2    2    0    -    H  
403       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006416
404 
Figure A200410082013006417
     2    2    0    -    H  
405       2    2    0    -    H  
406 
Figure A200410082013006421
     2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006422
407 
Figure A200410082013006423
     2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006424
表1.38
化合
物号
Figure A20041008201300651
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300652
408 
Figure A20041008201300653
     2    2    0    -    H  
409       2    2    0    -    H  
Figure A20041008201300656
410 
Figure A20041008201300657
     2    2    0    -    H  
Figure A20041008201300658
411 
Figure A20041008201300659
     2    2    0    -    H  
412       2    2    0    -    H  
413       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006514
414 
Figure A200410082013006515
     2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006516
415       2    2    0    -    H  
416       2    2    0    -    H  
417       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006522
418       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006524
表1.39
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300662
419 
Figure A20041008201300663
     2    2    0    -    H  
420       2    2    0    -    H  
Figure A20041008201300666
421 
Figure A20041008201300667
     2    2    0    -    H  
422 
Figure A20041008201300669
     2    2    0    -    H  
423 
Figure A200410082013006611
     2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006612
424 
Figure A200410082013006613
     2    2    0    -    H  
425       2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006616
426       2    2    0    -    H  
427 
Figure A200410082013006619
     2    2    0    -    H  
428 
Figure A200410082013006621
     2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006622
429       2    2    0    -    H  
表1.40
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300672
430 
Figure A20041008201300673
    2    2    0    -    H  
Figure A20041008201300674
431 
Figure A20041008201300675
    2    2    0    -    H  
432 
Figure A20041008201300677
    2    2    0    -    H  
Figure A20041008201300678
433 
Figure A20041008201300679
    2    2    0    -    H  
Figure A200410082013006710
434  1    3    1    -    H  
435  1    3    1    -    H  
436 
Figure A200410082013006715
1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006716
437 
Figure A200410082013006717
1    3    1    -    H  
438  1    3    1    -    H  
439  1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006722
440 
Figure A200410082013006723
1    3    1    -    H  
表1.41
化合
物号 k    m    n   手性  R3
441 
Figure A20041008201300683
1    3    1    -    H  
Figure A20041008201300684
442 
Figure A20041008201300685
1    3    1    -    H  
Figure A20041008201300686
443 
Figure A20041008201300687
1    3    1    -    H  
444 
Figure A20041008201300689
1    3    1    -    H  
445 
Figure A200410082013006811
1    3    1    -    H  
446  1    3    1    -    H  
447 
Figure A200410082013006815
1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006816
448  1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006818
449 
Figure A200410082013006819
1    3    1    -    H  
450  1    3    1    -    H  
451  1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006824
表1.42
化合
物号 k    m    n   手性  R3
452  1    3    1    -    H  
Figure A20041008201300694
453  1    3    1    -    H  
Figure A20041008201300696
454 
Figure A20041008201300697
1    3    1    -    H  
455  1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006910
456  1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006912
457 
Figure A200410082013006913
1    3    1    -    H  
Figure A200410082013006914
458  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013006916
459  2    2    1    -    H  
460 
Figure A200410082013006919
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013006920
461  2    2    1    -    H  
462 
Figure A200410082013006923
2    2    1    -    H  
表1.43
化合
物号
Figure A20041008201300701
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300702
463 
Figure A20041008201300703
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300704
464 
Figure A20041008201300705
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300706
465  2    2    1    -    H  
466 
Figure A20041008201300709
2    2    1    -    H  
467 
Figure A200410082013007011
2    2    1    -    H  
468  2    2    1    -    H  
469 
Figure A200410082013007015
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007016
470 
Figure A200410082013007017
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007018
471 
Figure A200410082013007019
2    2    1    -    H  
472  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007022
473  2    2    1    -    H  
表1.44
化合
物号
Figure A20041008201300711
k    m    n   手性  R3
474 
Figure A20041008201300713
2    2    1    -    H  
475 
Figure A20041008201300715
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300716
476  2    2    1    -    H  
477  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007110
478 
Figure A200410082013007111
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007112
479 
Figure A200410082013007113
2    2    1    -    H  
480 
Figure A200410082013007115
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007116
481 
Figure A200410082013007117
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007118
482  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007120
483 
Figure A200410082013007121
2    2    1    -    H  
484  2    2    1    -    H  
表1.45
化合
物号 k    m    n  手性   R3
Figure A20041008201300722
485  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300724
486 
Figure A20041008201300725
2    2    1    -    H  
487 
Figure A20041008201300727
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300728
488  2    2    1    -    H  
489 
Figure A200410082013007211
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007212
490  2    2    1    -    H  
491 
Figure A200410082013007215
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007216
492  2    2    1    -    H  
493 
Figure A200410082013007219
2    2    1    -    H  
494  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007222
495  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007224
表1.46
化合
物号
Figure A20041008201300731
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300732
496 
Figure A20041008201300733
2    2    1    -    H  
497  2    2    1    -    H  
498 
Figure A20041008201300737
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300738
499 
Figure A20041008201300739
2    2    1    -    H  
500 
Figure A200410082013007311
2    2    1    -    H  
501  2    2    1    -    H  
502  2    2    1    -    H  
503 
Figure A200410082013007317
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007318
504  2    2    1    -    H  
505 
Figure A200410082013007321
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007322
506 
Figure A200410082013007323
2    2    1    -    H  
表1.47
化合
物号    k    m    n   手性  R3
507     2    2    1    -    H  
508 
Figure A20041008201300745
   2    2    1    -    H  
509     2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300748
510 
Figure A20041008201300749
   2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007410
511     2    2    1    -    H  
512 
Figure A200410082013007413
   2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007414
513     2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007416
514     2    2    1    -    H  
515 
Figure A200410082013007419
   2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007420
516 
Figure A200410082013007421
 2    2    1    -    H  
517 
Figure A200410082013007423
    2    2    1    -    H  
表1.48
化合
物号
Figure A20041008201300751
   k    m    n   手性  R3                      
518 
Figure A20041008201300753
        2    2    1    -    H                        
Figure A20041008201300754
519 
Figure A20041008201300755
2    2    1    -    H                        
520      2    2    1    -    -CH3                    
521 
Figure A20041008201300759
    2    2    1    -    
522      2    2    1    -    
523 
Figure A200410082013007513
    2    2    1    -    
Figure A200410082013007514
524 
Figure A200410082013007515
    2    2    1    -    
Figure A200410082013007516
525      2    2    1    -    H                         
526 
Figure A200410082013007519
    2    2    1    -    H                         
Figure A200410082013007520
527      2    2    1    -    H                         
528 
Figure A200410082013007523
    2    2    1    -    H                         
Figure A200410082013007524
表1.49
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300762
529  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300764
530  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300766
531  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300768
532  2    2    1    -    H  
533  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007612
534 
Figure A200410082013007613
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007614
535  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007616
536  2    2    1    -    H  
537  2    2    1    -    H  
538  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007622
539  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007624
表1.50
化合
物号
Figure A20041008201300771
k    m    n   手性  R3
540  2    2    1    -    H  
541  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300776
542 
Figure A20041008201300777
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300778
543  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007710
544  2    2    1    -    H  
545  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007714
546  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007716
547 
Figure A200410082013007717
2    2    1    -    H  
548 
Figure A200410082013007719
2    2    1    -    H  
549 
Figure A200410082013007721
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007722
550 
Figure A200410082013007723
2    2    1    -    H  
表1.51
化合
物号 k    m    n   手性  R3
551  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300784
552 
Figure A20041008201300785
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300786
553  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300788
554 
Figure A20041008201300789
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007810
555 
Figure A200410082013007811
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007812
556 
Figure A200410082013007813
2    2    1    -    H  
557  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007816
558  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007818
559  2    2    1    -    H  
560 
Figure A200410082013007821
2    2    1    -    H  
561  2    2    1    -    H  
表1.52
化合
物号
Figure A20041008201300791
k    m    n   手性  R3
562  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300794
563 
Figure A20041008201300795
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300796
564 
Figure A20041008201300797
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300798
565  2    2    1    -    H  
566  2    2    1    -    H  
567 
Figure A200410082013007913
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007914
568  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007916
569  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007918
570 
Figure A200410082013007919
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007920
571 
Figure A200410082013007921
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013007922
572  2    2    1    -    H  
表1.53
化合
物号 k    m    n   手性  R3
573  2    2    1    -    H  
574  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300806
575  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300808
576 
Figure A20041008201300809
2    2    1    -    H  
577  2    2    1    -    H  
578  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008014
579  2    2    1    -    H  
580 
Figure A200410082013008017
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008018
581 
Figure A200410082013008019
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008020
582  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008022
583 
Figure A200410082013008023
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008024
表1.54
化合
物号
Figure A20041008201300811
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300812
584 
Figure A20041008201300813
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300814
585 
Figure A20041008201300815
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300816
586 
Figure A20041008201300817
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300818
587  2    2    1    -    H  
588 
Figure A200410082013008111
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008112
589  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008114
590 
Figure A200410082013008115
2    2    1    -    H  
591 
Figure A200410082013008117
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008118
592  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008120
593  2    2    1    -    H  
594 
Figure A200410082013008123
2    2    1    -    H  
表1.55
化合
物号
Figure A20041008201300821
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300822
595 
Figure A20041008201300823
2    2    1    -    H  
596  2    2    1    -    H  
597  2    2    1    -    H  
598  2    2    1    -    H  
599  2    2    1    -    H  
600 
Figure A200410082013008213
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008214
601  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008216
602  2    2    1    -    H  
603 
Figure A200410082013008219
2    2    1    -    H  
604  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008222
605 
Figure A200410082013008223
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008224
表1.56
化合
物号 k    m    n   手性  R3
606  2    2    1    -    H  
607  2    2    1    -    H  
608  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300838
609  2    2    1    -    H  
610 
Figure A200410082013008311
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008312
611 
Figure A200410082013008313
2    2    1    -    H  
612 
Figure A200410082013008315
2    2    1    -    H  
613  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008318
614  2    2    1    -    H  
615  2    2    1    -    H  
616 
Figure A200410082013008323
2    2    1    -    H  
表1.57
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300842
617 
Figure A20041008201300843
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300844
618  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300846
619  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300848
620  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008410
621  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008412
622 
Figure A200410082013008413
2    2    1    -    H  
623  2    2    1    -    H  
624  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008418
625  2    2    1    -    H  
626  2    2    1    -    H  
627  2    2    1    -    H  
表1.58
化合
物号
Figure A20041008201300851
k    m    n   手性  R3
628  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300854
629 
Figure A20041008201300855
2    2    1    -    H  
630  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300858
631 
Figure A20041008201300859
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008510
632  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008512
633  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008514
634  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008516
635 
Figure A200410082013008517
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008518
636 
Figure A200410082013008519
2    2    1    -    H  
637 
Figure A200410082013008521
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008522
638 
Figure A200410082013008523
2    2    1    -    H  
表1.59
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300862
639 
Figure A20041008201300863
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300864
640  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300866
641  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300868
642  2    2    1    -    H  
643  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008612
644 
Figure A200410082013008613
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008614
645 
Figure A200410082013008615
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008616
646  2    2    1    -    H  
647 
Figure A200410082013008619
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008620
648  2    2    1    -    H  
649  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008624
表1.60
化合
物号 k    m    n   手性  R3
650  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300874
651  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300876
652  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300878
653  2    2    1    -    H  
654  2    2    1    -    H  
655 
Figure A200410082013008713
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008714
656  2    2    1    -    H  
657 
Figure A200410082013008717
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008718
658 
Figure A200410082013008719
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008720
659 
Figure A200410082013008721
2    2    1    -    H  
660  2    2    1    -    H  
表1.61
化合
物号
Figure A20041008201300881
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300882
661 
Figure A20041008201300883
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300884
662 
Figure A20041008201300885
2    2    1    -    H  
663 
Figure A20041008201300887
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300888
664  2    2    1    -    H  
665 
Figure A200410082013008811
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008812
666  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008814
667  2    2    1    -    H  
668  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008818
669  2    2    1    -    H  
670 
Figure A200410082013008821
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008822
671 
Figure A200410082013008823
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008824
表1.62
化合
物号
Figure A20041008201300891
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300892
672  2    2    1    -    H  
673  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300896
674 
Figure A20041008201300897
2    2    1    -    H  
675  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008910
676  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008912
677  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008914
678 
Figure A200410082013008915
2    2    1    -    H  
679  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008918
680 
Figure A200410082013008919
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008920
681 
Figure A200410082013008921
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013008922
682 
Figure A200410082013008923
2    2    1    -    H  
表1.63
化合
物号 k    m    n   手性  R3
683  2    2    1    -    H  
684 
Figure A20041008201300905
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300906
685  2    2    1    -    H  
686  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009010
687 
Figure A200410082013009011
2    2    1    -    H  
688 
Figure A200410082013009013
2    2    1    -    H  
689 
Figure A200410082013009015
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009016
690  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009018
691 
Figure A200410082013009019
2    2    1    -    H  
692  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009022
693  2    2    1    -    H  
表1.64
化合
物号 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300912
694 
Figure A20041008201300913
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300914
695 
Figure A20041008201300915
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300916
696 
Figure A20041008201300917
2    2    1    -    H  
697  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009110
698  2    2    1    -    H  
699 
Figure A200410082013009113
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009114
700  2    2    1    -    H  
701 
Figure A200410082013009117
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009118
702  2    2    1    -    H  
703 
Figure A200410082013009121
2    2    1    -    H  
704 
Figure A200410082013009123
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009124
表1.65
化合
物号
Figure A20041008201300921
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300922
705 
Figure A20041008201300923
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300924
706  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300926
707 
Figure A20041008201300927
2    2    1    -    H  
708 
Figure A20041008201300929
2    2    1    -    H  
709 
Figure A200410082013009211
2    2    1    -    H  
710 
Figure A200410082013009213
2    2    1    -    H  
711 
Figure A200410082013009215
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009216
712  2    2    1    -    H  
713 
Figure A200410082013009219
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009220
714 
Figure A200410082013009221
2    2    1    -    H  
715  2    2    1    -    H  
表1.66
化合
物号
Figure A20041008201300931
k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201300932
716 
Figure A20041008201300933
2    2    1    -    H  
717  2    2    1    -    H  
718  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300938
719 
Figure A20041008201300939
2    2    1    -    H  
720 
Figure A200410082013009311
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009312
721  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009314
722  2    2    1    -    H  
723 
Figure A200410082013009317
2    2    1    -    H  
724 
Figure A200410082013009319
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009320
725  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009322
726  2    2    1    -    H  
表1.67
化合
物号 k    m    n   手性  R3
727 
Figure A20041008201300943
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300944
728  2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300946
729 
Figure A20041008201300947
2    2    1    -    H  
Figure A20041008201300948
730 
Figure A20041008201300949
2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009410
731  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009412
732  2    2    1    -    H  
733  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009416
734  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009418
735  2    2    1    -    H  
736 
Figure A200410082013009421
2    2    1    -    H  
737  2    2    1    -    H  
Figure A200410082013009424
表1.68
化合
物号                                k   m    n   手性  R3
738                                  2   2    1    -    H  
739                                  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300956
740                                  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300958
741                                  2   2    1    -    H  
742 
Figure A200410082013009511
                                2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009512
743                                  2   2    1    -    H  
744                                  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009516
745                                  2   2    1    -    H  
746                                  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009520
747                                  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009522
748                                  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009524
表1.69
化合
物号                k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201300962
749                 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300964
750                 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300966
751                  2   2    1    -    H  
752                 2   2    1    -    H  
753                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009612
754 
Figure A200410082013009613
               2   2    1    -    H  
755                 2   2    1    -    H  
756                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009618
757 
Figure A200410082013009619
               2   2    1    -    H  
758 
Figure A200410082013009621
               2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009622
759                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009624
表1.70
化合
物号                k   m    n   手性  R3
760                 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300974
761                 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300976
762                 2   2    1    -    H  
763                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009710
764                 2   2    1    -    H  
765 
Figure A200410082013009713
                2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009714
766                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009716
767 
Figure A200410082013009717
               2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009718
768 
Figure A200410082013009719
               2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009720
769                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009722
770                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009724
表1.71
化合
物号
Figure A20041008201300981
               k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201300982
771                 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300984
772                 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300986
773                 2   2    1    -    H  
774 
Figure A20041008201300989
               2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009810
775                 2   2    1    -    H  
776 
Figure A200410082013009813
               2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009814
777 
Figure A200410082013009815
               2   2    1    -    H  
778                  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009818
779                 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009820
780 
Figure A200410082013009821
               2   2    1    -    H  
781 
Figure A200410082013009823
               2   2    1    -    H  
表1.72
化合
物号                k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201300992
782 
Figure A20041008201300993
                2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300994
783                  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201300996
784 
Figure A20041008201300997
                2   2    1    -    H  
785                  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009910
786 
Figure A200410082013009911
                2   2    1    -    H  
787 
Figure A200410082013009913
                2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009914
788 
Figure A200410082013009915
                2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009916
789                  2   2    1    -    H  
790 
Figure A200410082013009919
                2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009920
791 
Figure A200410082013009921
                2   2    1    -    H  
792                  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013009924
表1.73
化合
物号    
Figure A20041008201301001
k   m    n   手性  R3
793     
Figure A20041008201301003
2   2    1    -    H  
794     
Figure A20041008201301005
2   2    1    -    H  
795      2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301008
796     
Figure A20041008201301009
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010010
797     
Figure A200410082013010011
2   2    1    -    H  
798      2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010014
799 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010016
800     
Figure A200410082013010017
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010018
801      2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010020
802     
Figure A200410082013010021
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010022
803      2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010024
表1.74
化合
物号 k   m    n   手性  R3
804  2   2    1    -    H  
805 
Figure A20041008201301015
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301016
806  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301018
807 
Figure A20041008201301019
2   2    1    -    H  
808 
Figure A200410082013010111
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010112
809  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010114
810  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010116
811  2   2    1    -    H  
812  2   2    1    -    H  
813 
Figure A200410082013010121
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010122
814  2   2    1    -    H  
表1.75
化合
物号 k   m    n   手性  R3
815 
Figure A20041008201301023
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301024
816 
Figure A20041008201301025
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301026
817 
Figure A20041008201301027
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301028
818  2   2    1    -    H  
819  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010212
820  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010214
821  2   2    1    -    H  
822 
Figure A200410082013010217
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010218
823  2   2    1    -    H  
824 
Figure A200410082013010221
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010222
825  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010224
表1.76
化合
物号 k   m    n   手性  R3
826 
Figure A20041008201301033
2   2    1    -    H  
827  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301036
828  2   2    1    -    H  
829 
Figure A20041008201301039
2   2    1    -    H  
830  2   2    1    -    H  
831  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010314
832  2   2    1    -    H  
833  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010318
834 
Figure A200410082013010319
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010320
835  2   2    1    -    H  
836  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010324
表1.77
化合
物号 k   m    n   手性  R3
837 
Figure A20041008201301043
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301044
838 
Figure A20041008201301045
2   2    1    -    H  
839 
Figure A20041008201301047
2   2    1    -    H  
840 
Figure A20041008201301049
2   2    1    -    H  
841  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010412
842  2   2    1    -    H  
843 
Figure A200410082013010415
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010416
844  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010418
845  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010420
846 
Figure A200410082013010421
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010422
847  2   2    1    -    H  
表1.78
化合
物号 k   m    n   手性  R3
848 
Figure A20041008201301053
2   2    1    -    H  
849 
Figure A20041008201301055
2   2    1    -    H  
850  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301058
851 
Figure A20041008201301059
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010510
852 
Figure A200410082013010511
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010512
853 
Figure A200410082013010513
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010514
854  2   2    1    -    H  
855 
Figure A200410082013010517
2   2    1    -    H  
856  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010520
857 
Figure A200410082013010521
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010522
858 
Figure A200410082013010523
2   2    1    -    H  
表1.79
化合
物号 k   m    n   手性  R3
859 
Figure A20041008201301063
2   2    1    -    H  
860  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301066
861  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301068
862  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010610
863 
Figure A200410082013010611
2   2    1    -    H  
864  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010614
865 
Figure A200410082013010615
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010616
866 
Figure A200410082013010617
2   2    1    -    H  
867 
Figure A200410082013010619
2   2    1    -    H  
868 
Figure A200410082013010621
2   2    1    -    H  
869  2   2    1    -    H  
表1.80
化合
物号  k   m    n   手性  R3
870 
Figure A20041008201301073
 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301074
871 
Figure A20041008201301075
 2   2    1    -    H  
872 
Figure A20041008201301077
 2   2    1    -    H  
873 
Figure A20041008201301079
 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010710
874   2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010712
875 
Figure A200410082013010713
     2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010714
876 
Figure A200410082013010715
 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010716
877   2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010718
878 
Figure A200410082013010719
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010720
879 
Figure A200410082013010721
   2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010722
880        2   2    1    -    H  
表1.81
化合
物号    k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301082
881          2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301084
882  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301086
883          2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301088
884 
Figure A20041008201301089
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010810
885  2   2    1    -    H  
886       2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010814
887    2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010816
888     2   2    1    -    H  
889  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010820
890 
Figure A200410082013010821
        2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010822
891 
Figure A200410082013010823
   2   2    1    -    H  
表1.82
化合
物号      k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301092
892 
Figure A20041008201301093
     2   2    1    -    H  
893        2   2    1    -    H  
894     2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301098
895        2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010910
896 
Figure A200410082013010911
         2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010912
897      2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010914
898   2   2    1    -    H  
899           2   2    1    -    H  
900 
Figure A200410082013010919
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010920
901 
Figure A200410082013010921
        2   2    1    -    H  
902 
Figure A200410082013010923
    2   2    1    -    H  
Figure A200410082013010924
表1.83
化合
物号     k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301102
903     2   2    1    -    H  
904 
Figure A20041008201301105
      2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301106
905 
Figure A20041008201301107
    2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301108
906       2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011010
907 
Figure A200410082013011011
 2   2    1    -    H  
908 
Figure A200410082013011013
2   2    1    -    H  
909 
Figure A200410082013011015
2   2    1    -    H  
910      2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011018
911 
Figure A200410082013011019
      2   2    1    -    H  
912 
Figure A200410082013011021
      2   2    1    -    H  
913 
Figure A200410082013011023
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011024
表1.84
化合
物号      k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301112
914   2   2    1    -    H  
915 
Figure A20041008201301115
      2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301116
916 
Figure A20041008201301117
         2   2    1    -    H  
917 
Figure A20041008201301119
         2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011110
918  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011112
919 
Figure A200410082013011113
   2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011114
920           2   2    1    -    H  
921 
Figure A200410082013011117
     2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011118
922 
Figure A200410082013011119
            2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011120
923 
Figure A200410082013011121
     2   2    1    -    H  
924     2   2    1    -    H  
表1.85
化合
物号
Figure A20041008201301121
    k   m    n   手性  R3
925 
Figure A20041008201301123
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301124
926  2   2    1    -    H  
927     2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301128
928 
Figure A20041008201301129
2   2    1    -    H  
929 
Figure A200410082013011211
2   2    1    -    H  
930 
Figure A200410082013011213
       2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011214
931 
Figure A200410082013011215
    2   2    1    -    H  
932    2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011218
933 
Figure A200410082013011219
      2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011220
934        2   2    1    -    H  
935 
Figure A200410082013011223
  2   2    1    -    H  
表1.86
化合
物号
Figure A20041008201301131
    k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301132
936           2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301134
937  2   2    1    -    H  
938      2   2    1    -    H  
939 
Figure A20041008201301139
    2   2    1    -    H  
940 
Figure A200410082013011311
        2   2    1    -    H  
941 
Figure A200410082013011313
   2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011314
942 
Figure A200410082013011315
   2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011316
943     1   4    0    -    H  
Figure A200410082013011318
944 
Figure A200410082013011319
   1   4    0    -    H  
Figure A200410082013011320
945   1   4    0    -    H  
946     1   4    0    -    H  
表1.87
化合
物号 k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301142
947 
Figure A20041008201301143
1   4    0    -    H  
Figure A20041008201301144
948  1   4    0    -    H  
949  1   4    0    -    H  
Figure A20041008201301148
950 
Figure A20041008201301149
0   4    1    -    H  
951 
Figure A200410082013011411
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011412
952 
Figure A200410082013011413
1   2    0    R    H  
953 
Figure A200410082013011415
1   2    0    R    H  
954  1   2    0    R    H  
955 
Figure A200410082013011419
1   2    0    R    H  
956 
Figure A200410082013011421
1   2    0    R    H  
957 
Figure A200410082013011423
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011424
表1.88
化合
物号
Figure A20041008201301151
k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301152
958 
Figure A20041008201301153
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301154
959  1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301156
960 
Figure A20041008201301157
1   2    0    R    H  
961 
Figure A20041008201301159
1   2    0    R    H  
962 
Figure A200410082013011511
1   2    0    R    H  
963  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011514
964 
Figure A200410082013011515
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011516
965 
Figure A200410082013011517
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011518
966 
Figure A200410082013011519
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011520
967 
Figure A200410082013011521
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011522
968  1   2    0    R    H  
表1.89
化合
物号
Figure A20041008201301161
k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301162
969 
Figure A20041008201301163
1   2    0    R    H  
970 
Figure A20041008201301165
1   2    0    R    H  
971 
Figure A20041008201301167
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301168
972 
Figure A20041008201301169
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011610
973  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011612
974 
Figure A200410082013011613
1   2    0    R    H  
975  1   2    0    R    H  
976 
Figure A200410082013011617
1   2    0    R    H  
977  1   2    0    R    H  
978 
Figure A200410082013011621
1   2    0    R    H  
979  1   2    0    R    H  
表1.90
化合
物号
Figure A20041008201301171
k   m    n    手性 R3
Figure A20041008201301172
980 
Figure A20041008201301173
1   2    0    R    H  
981 
Figure A20041008201301175
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301176
982 
Figure A20041008201301177
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301178
983  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011710
984  1   2    0    R    H  
985  1   2    0    R    H  
986  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013011716
987 
Figure A200410082013011717
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011718
988  1   4    0    -    H  
989  1   4    0    -    H  
Figure A200410082013011722
990  1   4    0    -    H  
表1.91
化合
物号 k   m    n   手性  R3
991 
Figure A20041008201301183
1   4    0    -    H  
Figure A20041008201301184
992 
Figure A20041008201301185
1   4    0    -    H  
Figure A20041008201301186
993 
Figure A20041008201301187
1   4    0    -    H  
Figure A20041008201301188
994  1   4    0    -    H  
Figure A200410082013011810
995 
Figure A200410082013011811
1   4    0    -    H  
Figure A200410082013011812
996 
Figure A200410082013011813
1   4    0    -    H  
Figure A200410082013011814
997  2   2    1    -    H  
998 
Figure A200410082013011817
2   2    1    -    H  
999  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011820
1000
Figure A200410082013011821
2   2    1    -    H  
1001
Figure A200410082013011823
2   2    1    -    H  
表1.92
化合
物号 k   m    n   手性  R3
1002 2   2    1    -    H  
1003
Figure A20041008201301195
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301196
1004
Figure A20041008201301197
2   2    1    -    H  
1005 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011910
1006 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011912
1007
Figure A200410082013011913
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011914
1008 2   2    1    -    H  
1009
Figure A200410082013011917
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011918
1010 2   2    1    -    H  
1011 2   2    1    -    H  
1012 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013011924
表1.93
化合
物号 k   m    n   手性  R3
1013
Figure A20041008201301203
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301204
1014
Figure A20041008201301205
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301206
1015 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301208
1016
Figure A20041008201301209
2   2    0    -    H  
Figure A200410082013012010
1017
Figure A200410082013012011
2   2    0    -    H  
1018
Figure A200410082013012013
2   2    1    -    H  
1019
Figure A200410082013012015
2   2    1    -    H  
1020 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012018
1021 2   2    1    -    H  
1022
Figure A200410082013012021
2   2    1    -    H  
1023 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012024
表1.94
化合
物号 k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301212
1024 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301214
1025
Figure A20041008201301215
2   2    1    -    H  
1026 2   2    1    -    H  
1027
Figure A20041008201301219
2   2    1    -    H  
1028 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012112
1029 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012114
1030
Figure A200410082013012115
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012116
1031
Figure A200410082013012117
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012118
1032 2   2    1    -    H  
1033
Figure A200410082013012121
2   2    1    -    H  
1034 2   2    1    -    H  
表1.95
化合
物号 k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301222
1035 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301224
1036
Figure A20041008201301225
2   2    1    -    H  
1037 2   2    1    -    H  
1038
Figure A20041008201301229
2   2    1    -    H  
1039
Figure A200410082013012211
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012212
1040 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012214
1041 2   2    1    -    H  
1042 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012218
1043
Figure A200410082013012219
2   2    1    -    H  
1044 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012222
1045
Figure A200410082013012223
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012224
表1.96
化合
物号 k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301232
1046
Figure A20041008201301233
2   2    1    -    H  
1047 2   2    1    -    H  
1048 2   2    1    -    H  
1049 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012310
1050 2   2    1    -    H  
1051
Figure A200410082013012313
2   2    1    -    H  
1052 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012316
1053 2   2    1    -    H  
1054 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012320
1055
Figure A200410082013012321
2   2    1    -    H  
1056 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012324
表1.97
化合
物号 k   m      n   手性    R3
1057
Figure A20041008201301243
2   2      1    -      H  
Figure A20041008201301244
1058 2   2      1    -      H  
Figure A20041008201301246
1059
Figure A20041008201301247
2   2      1    -      H  
Figure A20041008201301248
1060
Figure A20041008201301249
2   2      1    -      H  
Figure A200410082013012410
1061
Figure A200410082013012411
2   2      1    -      H  
Figure A200410082013012412
1062
Figure A200410082013012413
2   2      1    -      H  
1063
Figure A200410082013012415
2   2      1    -      H  
Figure A200410082013012416
1064 2   2      1    -      H  
1065 2   2      1    -      H  
1066 2   2      1    -      H  
1067
Figure A200410082013012423
2   2      1    -      H  
Figure A200410082013012424
表1.98
化合
物号
Figure A20041008201301251
k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301252
1068 2   2    1    -    H  
1069
Figure A20041008201301255
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301256
1070
Figure A20041008201301257
2   2    1    -    H  
1071 2   2    1    -    H  
1072 2   2    1    -    H  
1073 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012514
1074 2   2    1    -    H  
1075
Figure A200410082013012517
2   2    1    -    H  
1076
Figure A200410082013012519
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012520
1077 2   2    1    -    H  
1078 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012524
表1.99
化合
物号
Figure A20041008201301261
k   m    n   手性  R3
1079 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301264
1080 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301266
1081 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301268
1082
Figure A20041008201301269
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012610
1083
Figure A200410082013012611
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012612
1084
Figure A200410082013012613
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012614
1085
Figure A200410082013012615
1   2    0    R    H  
1086 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012618
1087 1   2    0    R    H  
1088
Figure A200410082013012621
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012622
1089
Figure A200410082013012623
1   2    0    R    H  
表100
化合
物号 k   m    n   手性  R3
1090
Figure A20041008201301273
1   2    0    R    H  
1091
Figure A20041008201301275
1   2    0    R    H  
1092 1   2    0    R    H  
1093
Figure A20041008201301279
1   2    0    R    H  
1094
Figure A200410082013012711
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012712
1095 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012714
1096 1   2    0    R    H  
1097
Figure A200410082013012717
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012718
1098 1   2    0    R    H  
1099 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012722
1100 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012724
表1.101
化合
物号
Figure A20041008201301281
  k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301282
1101   1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301284
1102
Figure A20041008201301285
  1   2    0    R    H  
1103
Figure A20041008201301287
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301288
1104
Figure A20041008201301289
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012810
1105
Figure A200410082013012811
1   2    0    R    H  
1106
Figure A200410082013012813
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012814
1107 1   2    0    R    H  
1108       1   2    0    R    H  
1109
Figure A200410082013012819
      1   2    0    R    H  
1110       1   2    0    R    H  
1111       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012824
表1.102
化合
物号
Figure A20041008201301291
       k   m    n   手性 R3
1112
Figure A20041008201301293
            1   2    0    R    H  
1113        2   2    1    -    H  
1114
Figure A20041008201301297
       2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301298
1115        2   2    1    -    H  
1116        2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012912
1117       2   2    1    -    H  
Figure A200410082013012914
1118   1   2    0    R    H  
1119
Figure A200410082013012917
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012918
1120     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012920
1121
Figure A200410082013012921
   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012922
1122 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013012924
表1.103
化合
物号
Figure A20041008201301301
    k   m    n   手性  R3
1123
Figure A20041008201301303
    1   2    0    R    H  
1124     1   2    0    R    H  
1125
Figure A20041008201301307
    2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301308
1126
Figure A20041008201301309
    2   2    1    -    H  
Figure A200410082013013010
1127     2   2    1    -    H  
Figure A200410082013013012
1128
Figure A200410082013013013
    2   2    1    -    H  
1129     2   2    1    -    H  
1130     2   2    1    -    H  
Figure A200410082013013018
1131
Figure A200410082013013019
    2   2    1    -    H  
Figure A200410082013013020
1132
Figure A200410082013013021
    2   2    1    -    H  
Figure A200410082013013022
1133
Figure A200410082013013023
1   2    0    R    H  
表1.104
化合
物号
Figure A20041008201301311
      k   m    n    手性 R3
1134
Figure A20041008201301313
   1   2    0    R    H  
1135        1   2    0    R    H  
1136
Figure A20041008201301317
     1   2    0    R    H  
1137       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013110
1138       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013112
1139
Figure A200410082013013113
      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013114
1140       1   2    0    R    H  
1141          1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013118
1142
Figure A200410082013013119
     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013120
1143
Figure A200410082013013121
1   2    0    R    H  
1144    1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013124
表1.105
化合
物号
Figure A20041008201301321
    k   m    n   手性  R3
1145  1   2    0    R    H  
1146
Figure A20041008201301325
1   2    0    R    H  
1147 1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301328
1148
Figure A20041008201301329
         1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013210
1149          1   2    0    R    H  
1150
Figure A200410082013013213
         1   2    0    R    H  
1151
Figure A200410082013013215
         1   2    0    R    H  
1152
Figure A200410082013013217
         1   2    0    R    H  
1153
Figure A200410082013013219
         1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013220
1154          1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013222
1155
Figure A200410082013013223
         1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013224
表1.106
化合
物号
Figure A20041008201301331
    k   m    n    手性 R3
1156          1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301334
1157          1   2    0    R    H  
1158          1   2    0    R    H  
1159          1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013310
1160
Figure A200410082013013311
         1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013312
1161
Figure A200410082013013313
1   2    0    R    H  
1162
Figure A200410082013013315
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013316
1163 1   2    0    R    H  
1164
Figure A200410082013013319
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013320
1165     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013322
1166 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013324
表1.107
化合
物号     k   m     n    手性 R3
Figure A20041008201301342
1167
Figure A20041008201301343
    2   2     1    -    H  
Figure A20041008201301344
1168       1   2     0    R    H  
1169 1   2     0    R    H  
1170
Figure A20041008201301349
    1   2     0    R    H  
Figure A200410082013013410
1171
Figure A200410082013013411
    1   2     0    R    H  
Figure A200410082013013412
1172
Figure A200410082013013413
    1   2     0    R    H  
1173
Figure A200410082013013415
    1   2     0    R    H  
Figure A200410082013013416
1174     1   2     0    R    H  
Figure A200410082013013418
1175
Figure A200410082013013419
  1   2     0    R    H  
1176   1   2     0    R    H  
1177
Figure A200410082013013423
  1   2     0    R    H  
Figure A200410082013013424
表1.108
化合
物号
Figure A20041008201301351
  k   m     n    手性 R3
Figure A20041008201301352
1178
Figure A20041008201301353
1   2     0    R    H  
1179 1   2     0    R    H  
1180
Figure A20041008201301357
1   2     0    R    H  
1181
Figure A20041008201301359
       1   2     0    R    H  
1182        1   2     0    R    H  
1183        1   2     0    R    H  
1184
Figure A200410082013013515
       1   2     0    R    H  
1185        1   2     0    R    H  
Figure A200410082013013518
1186
Figure A200410082013013519
       1   2     0    R    H  
1187
Figure A200410082013013521
  2   2     1    -    H  
1188
Figure A200410082013013523
  2   2     1    -    H  
Figure A200410082013013524
表1.109
化合
物号
Figure A20041008201301361
k   m    n   手性  R3
1189 2   2    1    -    H  
1190
Figure A20041008201301365
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301366
1191      1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301368
1192
Figure A20041008201301369
     1   2    0    R    H  
1193
Figure A200410082013013611
   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013612
1194      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013614
1195      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013616
1196      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013618
1197
Figure A200410082013013619
     1   2    0    R    H  
1198
Figure A200410082013013621
     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013622
1199
Figure A200410082013013623
   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013624
表1.110
化合
物号
Figure A20041008201301371
  k   m    n    手性 R3
1200
Figure A20041008201301373
       1   2    0    R    H  
1201        1   2    0    R    H  
1202
Figure A20041008201301377
       1   2    0    R    H  
1203 1   2    0    R    H  
1204 1   2    0    R    H  
1205 1   2    0    R    H  
1206 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013716
1207 1   2    0    R    H  
1208 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013720
1209 1   2    0    R    H  
1210 1   2    0    R    H  
表1.111
化合
物号  k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301382
1211 1   2    0    R    H  
1212 1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301386
1213
Figure A20041008201301387
 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301388
1214 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013013810
1215 2   2    1    -    H  
1216
Figure A200410082013013813
2   2    1    -    H  
1217 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013816
1218 1   2    0    R    H  
1219 1   2    0    R    H  
1220 1   2    0    R    H  
1221
Figure A200410082013013823
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013824
表1.112
化合
物号
Figure A20041008201301391
  k   m    n   手性  R3
1222   1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301394
1223   1   2    0    R    H  
1224   1   2    0    R    H  
1225 1   2    0    R    H  
1226 1   2    0    R    H  
1227 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013914
1228
Figure A200410082013013915
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013916
1229
Figure A200410082013013917
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013918
1230 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013013920
1231 1   2    0    R    H  
1232
Figure A200410082013013923
1   2    0    R    H  
表1.113
化合
物号 k   m    n    手性 R3
1233
Figure A20041008201301403
     1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301404
1234
Figure A20041008201301405
     1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301406
1235      1   2    0    R    H  
1236
Figure A20041008201301409
     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014010
1237
Figure A200410082013014011
     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014012
1238      1   2    0    R    H  
1239
Figure A200410082013014015
     1   2    0    R    H  
1240
Figure A200410082013014017
     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014018
1241 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013014020
1242
Figure A200410082013014021
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013014022
1243
Figure A200410082013014023
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013014024
表1.114
化合
物号  k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301412
1244  2   2    1    -    H  
1245
Figure A20041008201301415
 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301416
1246
Figure A20041008201301417
 2   2    1    -    H  
1247  2   2    1    -    H  
1248
Figure A200410082013014111
 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013014112
1249
Figure A200410082013014113
 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014114
1250
Figure A200410082013014115
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014116
1251
Figure A200410082013014117
      1   2    0    R    H  
1252  1   2    0    R    H  
1253 1   2    0    R    H  
1254
Figure A200410082013014123
      1   2    0    R    H  
表1.115
化合
物号   k   m    n    手性 R3
1255
Figure A20041008201301423
  1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301424
1256
Figure A20041008201301425
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301426
1257       1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301428
1258 1   2    0    R    H  
1259
Figure A200410082013014211
       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014212
1260 1   2    0    R    H  
1261
Figure A200410082013014215
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014216
1262
Figure A200410082013014217
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014218
1263
Figure A200410082013014219
       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014220
1264   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014222
1265
Figure A200410082013014223
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014224
表1.116
化合
物号   k   m    n    手性 R3
1266        1   2    0    R    H  
1267   1   2    0    R    H  
1268   1   2    0    R    H  
1269   1   2    0    R    H  
1270
Figure A200410082013014311
  1   2    0    R    H  
1271   1   2    0    R    H  
1272
Figure A200410082013014315
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014316
1273
Figure A200410082013014317
1   2    0    R    H  
1274 1   2    0    R    H  
1275
Figure A200410082013014321
1   2    0    R    H  
1276 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014324
表1.117
化合
物号      k   m    n    手性 R3
1277
Figure A20041008201301443
          1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301444
1278
Figure A20041008201301445
          1   2    0    R    H  
1279           1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301448
1280
Figure A20041008201301449
          1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014410
1281
Figure A200410082013014411
          1   2    0    R    H  
1282      2   2    1    -    H  
1283      2   2    1    -    H  
Figure A200410082013014416
1284
Figure A200410082013014417
     2   2    1    -    H  
Figure A200410082013014418
1285
Figure A200410082013014419
     2   2    1    -    H  
1286
Figure A200410082013014421
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014422
1287    1   2    0    R    H  
表1.118
化合
物号
Figure A20041008201301451
   k   m    n    手性 R3
Figure A20041008201301452
1288
Figure A20041008201301453
1   2    0    R    H  
1289         1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301456
1290         1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301458
1291   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014510
1292
Figure A200410082013014511
  1   2    0    R    H  
1293
Figure A200410082013014513
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014514
1294   1   2    0    R    H  
1295
Figure A200410082013014517
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014518
1296   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014520
1297   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014522
1298 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014524
表1.119
化合
物号     k   m    n    手性 R3
1299
Figure A20041008201301463
 1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301464
1300
Figure A20041008201301465
 1   2    0    R    H  
1301  1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301468
1302  1   2    0    R    H  
1303
Figure A200410082013014611
 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014612
1304
Figure A200410082013014613
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014614
1305
Figure A200410082013014615
 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014616
1306
Figure A200410082013014617
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014618
1307
Figure A200410082013014619
 1   2    0    R    H  
1308
Figure A200410082013014621
     1   2    0    R    H  
1309
Figure A200410082013014623
1   2    0    R    H  
表1.120
化合
物号
Figure A20041008201301471
k   m    n    手性 R3
Figure A20041008201301472
1310 1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301474
1311     1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301476
1312
Figure A20041008201301477
    1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301478
1313     1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014710
1314
Figure A200410082013014711
1   2    0    R    H  
1315 1   2    0    R    H  
1316
Figure A200410082013014715
1   2    0    R    H  
1317 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014718
1318 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014720
1319
Figure A200410082013014721
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014722
1320 1   2    0    R    H  
表1.121
化合
物号
Figure A20041008201301481
k   m    n    手性 R3
Figure A20041008201301482
1321   1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301484
1322   1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301486
1323
Figure A20041008201301487
  1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301488
1324
Figure A20041008201301489
  1   2    0    R    H  
1325
Figure A200410082013014811
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014812
1326   1   2    0    R    H  
1327
Figure A200410082013014815
  1   2    0    R    H  
1328
Figure A200410082013014817
 1   2    0    R    H  
1329  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014820
1330  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014822
1331
Figure A200410082013014823
 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014824
表1.122
化合
物号  k   m    n    手性 R3
1332
Figure A20041008201301493
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301494
1333 1   2    0    R    H  
1334
Figure A20041008201301497
1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301498
1335       1   2    0    R    H  
1336
Figure A200410082013014911
      1   2    0    R    H  
1337
Figure A200410082013014913
      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014914
1338       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013014916
1339       1   2    0    R    H  
1340       1   2    0    R    H  
1341
Figure A200410082013014921
      1   2    0    R    H  
1342  2   2    1    -    H  
表1.123
化合
物号   k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301502
1343   2   2    1    -    H  
1344
Figure A20041008201301505
  2   2    1    -    H  
1345
Figure A20041008201301507
  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301508
1346   2   2    1    -    H  
1347   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015012
1348
Figure A200410082013015013
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015014
1349        1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015016
1350
Figure A200410082013015017
  2   2    1    -    H  
1351
Figure A200410082013015019
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015020
1352 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015022
1353
Figure A200410082013015023
      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015024
表1.124
化合
物号
Figure A20041008201301511
  k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301512
1354
Figure A20041008201301513
  2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301514
1355
Figure A20041008201301515
  1   2    0    R    H  
1356
Figure A20041008201301517
1   2    0    R    H  
1357
Figure A20041008201301519
       1   2    0    R    H  
1358   2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015112
1359
Figure A200410082013015113
       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015114
1360        1   2    0    R    H  
1361 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015118
1362
Figure A200410082013015119
       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015120
1363
Figure A200410082013015121
       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015122
1364 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015124
表1.125
化合
物号   k   m    n    手性 R3
Figure A20041008201301522
1365
Figure A20041008201301523
        1   2    0    R    H  
1366         1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301526
1367
Figure A20041008201301527
 1   2    0    R    H  
1368   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015210
1369   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015212
1370   1   2    0    R    H  
1371
Figure A200410082013015215
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015216
1372
Figure A200410082013015217
  1   2    0    R    H  
1373 1   2    0    R    H  
1374 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015222
1375
Figure A200410082013015223
1   2    0    R    H  
表1.126
化合
物号
Figure A20041008201301531
  k   m    n    手性 R3
Figure A20041008201301532
1376 1   2    0    R    H  
1377 1   2    0    R    H  
1378
Figure A20041008201301537
      1   2    0    R    H  
1379
Figure A20041008201301539
      1   2    0    R    H  
1380       1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015312
1381
Figure A200410082013015313
      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015314
1382
Figure A200410082013015315
      1   2    0    R    H  
1383
Figure A200410082013015317
 2   2    1    -    H  
1384
Figure A200410082013015319
 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015320
1385
Figure A200410082013015321
 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015322
1386  2   2    1    -    H  
表1.127
化合
物号     k   m    n   手性  R3
1387          1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301544
1388          1   2    0    R    H  
1389
Figure A20041008201301547
         1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301548
1390   1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015410
1391
Figure A200410082013015411
  1   2    0    R    H  
1392   1   2    0    R    H  
1393
Figure A200410082013015415
1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015416
1394
Figure A200410082013015417
  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015418
1395 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015420
1396
Figure A200410082013015421
  1   2    0    R    H  
1397    1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015424
表1.128
化合
物号
Figure A20041008201301551
  k   m    n   手性  R3
1398   1   2    0    R    H  
1399   1   2    0    R    H  
1400   1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301558
1401 1   2    0    R    H  
1402 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015512
1403
Figure A200410082013015513
1   2    0    R    H  
1404 1   2    0    R    H  
1405
Figure A200410082013015517
1   2    0    R    H  
1406 1   2    0    R    H  
1407 1   2    0    R    H  
1408
Figure A200410082013015523
1   2    0    R    H  
表1.129
化合
物号
Figure A20041008201301561
   k   m    n    手性 R3
Figure A20041008201301562
1409
Figure A20041008201301563
 1   2    0    R    H  
1410
Figure A20041008201301565
        1   2    0    R    H  
1411   1   2    0    R    H  
1412 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015610
1413        1   2    0    R    H  
1414
Figure A200410082013015613
  2   2    1    -    H  
1415   1   2    0    R    H  
1416 1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015618
1417       1   2    0    R    H  
1418  2   2    1    -    H  
1419  1   2    0    R    H  
表1.130
化合
物号
Figure A20041008201301571
     k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301572
1420
Figure A20041008201301573
   1   2    0    R    H  
Figure A20041008201301574
1421
Figure A20041008201301575
          1   2    0    R    H  
1422
Figure A20041008201301577
     2   2    1    -    H  
1423      1   2    0    R    H  
Figure A200410082013015710
1424    1   2    0    R    H  
1425           1   2    0    R    H  
1426
Figure A200410082013015715
     2   2    1    -    H  
1427
Figure A200410082013015717
     2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015718
1428      2   2    1    -    H  
1429 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015722
1430     2   2    1    -    H  
表1.131
化合
物号     k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301582
1431
Figure A20041008201301583
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301584
1432
Figure A20041008201301585
    2   2    1    -    H  
1433 2   2    1    -    H  
1434 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015810
1435 2   2    1    -    H  
1436 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015814
1437
Figure A200410082013015815
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015816
1438
Figure A200410082013015817
2   2    1    -    H  
1439 2   2    1    -    H  
1440 2   2    1    -    H  
1441 2   2    1    -    H  
表1.132
化合
物号     k   m    n   手性  R3
Figure A20041008201301592
1442
Figure A20041008201301593
2   2    1    -    H  
1443 2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301596
1444
Figure A20041008201301597
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301598
1445 2   2    1    -    H  
1446
Figure A200410082013015911
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015912
1447
Figure A200410082013015913
2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015914
1448  2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015916
1449 2   2    1    -    H  
1450 2   2    1    -    H  
1451
Figure A200410082013015921
2   2    1    -    H  
1452 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013015924
表1.133
化合
物号
Figure A20041008201301601
    k   m    n   手性  R3
1453
Figure A20041008201301603
2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301604
1454 2   2    1    -    H  
1455
Figure A20041008201301607
    2   2    1    -    H  
Figure A20041008201301608
1456
Figure A20041008201301609
     2   2    1    -    H  
1457 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013016012
1458
Figure A200410082013016013
    2   2    1    -    H  
Figure A200410082013016014
1459 2   2    1    -    H  
Figure A200410082013016016
1460   2   2    1    -    H  
1461
Figure A200410082013016019
2   2    1    -    H  
1462    2   2    1    -    H  
1463    2   1    1    -    H  
Figure A200410082013016024
表1.134
化合
物号 k   m    n   手性  R3
1464
Figure A20041008201301613
2   1    1    -    H  
1465 2   1    1    -    H  
1466
Figure A20041008201301617
2   1    1    -    H  
Figure A20041008201301618
1467 2   1    1    -    H  
Figure A200410082013016110
1468
Figure A200410082013016111
2   1    1    -    H  
Figure A200410082013016112
1469
Figure A200410082013016113
2   1    1    -    H  
1470 2   1    1    -    H  
1471 2   1    1    -    H  
1472
Figure A200410082013016119
    1   2    0    R    H  
Figure A200410082013016120
1473  1   2    0    R    H  
1474  1   2    0    R    H  
Figure A200410082013016124
表1.135
化合
物号
Figure A20041008201301621
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301622
1475
Figure A20041008201301623
            1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301624
1476
Figure A20041008201301625
                 1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301626
1477
Figure A20041008201301627
           1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301628
1478
Figure A20041008201301629
           1    2    0    R    H  
1479
Figure A200410082013016211
              1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016212
1480               1    2    0    R    H  
1481
Figure A200410082013016215
              1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016216
1482                  1    2    0    R    H  
1483
Figure A200410082013016219
                1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016220
1484
Figure A200410082013016221
           1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016222
1485               1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016224
表1.136
化合
物号                 k    m    n    手性 R3
1486
Figure A20041008201301633
             1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301634
1487
Figure A20041008201301635
              1    2    0    R    H  
1488               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301638
1489
Figure A20041008201301639
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013016310
1490               1    2    0    R    H 
1491
Figure A200410082013016313
              1    2    0    R    H 
1492               1    2    0    R    H 
1493                      1    2    0    R    H 
1494
Figure A200410082013016319
                  1    2    0    R    H 
1495
Figure A200410082013016321
                  1    2    0    R    H 
1496                      1    2    0    R    H 
表1.137
化合
物号                 k    m    n   手性  R3
Figure A20041008201301642
1497
Figure A20041008201301643
                     1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301644
1498                      1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301646
1499
Figure A20041008201301647
                     1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301648
1500
Figure A20041008201301649
                     1    2    0    R    H 
Figure A200410082013016410
1501
Figure A200410082013016411
                     1    2    0    R    H 
1502
Figure A200410082013016413
                     1    2    0    R    H 
Figure A200410082013016414
1503                      1    2    0    R    H 
1504
Figure A200410082013016417
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013016418
1505
Figure A200410082013016419
             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013016420
1506                 2    1    1    -    H 
1507
Figure A200410082013016423
                2    1    1    -    H 
Figure A200410082013016424
表1.138
化合
物号      k    m    n   手性  R3 
Figure A20041008201301652
1508
Figure A20041008201301653
     2    1    1    -    H  
1509      2    1    1    -    H  
1510      2    1    1    -    H  
Figure A20041008201301658
1511      2    1    1    -    H  
Figure A200410082013016510
1512      2    1    1    -    H  
Figure A200410082013016512
1513      2    1    1    -    H  
1514 2    2    1    -    H  
Figure A200410082013016516
1515 2    2    1    -    H  
1516 2    2    1    -    H  
1517 2    2    1    -    H  
1518 2    2    1    -    H  
表1.139
化合
物号
Figure A20041008201301661
   k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301662
1519 2    2    1    -    H  
1520
Figure A20041008201301665
    1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301666
1521 1    2    0    R    H  
1522
Figure A20041008201301669
    1    2    0    R    H  
1523 1    2    0    R    H  
1524
Figure A200410082013016613
   1    2    0    R    H  
1525
Figure A200410082013016615
    1    2    0    R    H  
1526
Figure A200410082013016617
1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016618
1527
Figure A200410082013016619
    1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016620
1528 1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016622
1529    1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016624
表1.140
化合
物号                k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301672
1530
Figure A20041008201301673
               1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301674
1531
Figure A20041008201301675
            1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301676
1532
Figure A20041008201301677
                1    2    0    R    H  
1533
Figure A20041008201301679
            1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016710
1534
Figure A200410082013016711
               1    2    0    R    H  
1535                1    2    0    R    H  
1536             1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016716
1537
Figure A200410082013016717
                1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016718
1538
Figure A200410082013016719
            1    2    0    R    H  
1539
Figure A200410082013016721
               1    2    0    R    H  
1540
Figure A200410082013016723
               1    2    0    R    H  
表1.141
化合
物号
Figure A20041008201301681
               k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301682
1541             1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301684
1542
Figure A20041008201301685
                1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301686
1543            1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301688
1544
Figure A20041008201301689
               1    2    0    R    H  
1545               1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016812
1546             1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016814
1547
Figure A200410082013016815
            1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016816
1548
Figure A200410082013016817
              1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016818
1549
Figure A200410082013016819
              1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016820
1550
Figure A200410082013016821
             1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016822
1551               1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016824
表1.142
化合
物号
Figure A20041008201301691
               k    m    n    手性 R3 
1552
Figure A20041008201301693
              1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301694
1553               1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301696
1554               1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301698
1555               1    2    0    R    H  
1556
Figure A200410082013016911
              1    2    0    R    H  
1557               1    2    0    R    H  
1558
Figure A200410082013016915
              1    2    0    R    H  
1559               1    2    0    R    H  
1560               1    2    0    R    H  
1561               1    2    0    R    H  
1562
Figure A200410082013016923
              1    2    0    R    H  
Figure A200410082013016924
表1.143
化合
物号                k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301702
1563
Figure A20041008201301703
             1    2    0    R    H  
1564              1    2    0    R    H  
1565                     1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301708
1566
Figure A20041008201301709
                    1    2    0    R    H  
1567                     1    2    0    R    H  
1568
Figure A200410082013017013
                    1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017014
1569                     1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017016
1570             2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017018
1571
Figure A200410082013017019
            2    2    1    -    H  
1572
Figure A200410082013017021
           2    2    1    -    H  
1573
Figure A200410082013017023
          2    2    1    -    H  
表1.144
化合
物号
Figure A20041008201301711
               k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301712
1574
Figure A20041008201301713
           2    2    1    -    H  
Figure A20041008201301714
1575
Figure A20041008201301715
           2    2    1    -    H  
1576            2    2    1    -    H  
1577
Figure A20041008201301719
           2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017110
1578
Figure A200410082013017111
           2    2    1    -    H  
1579            2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017114
1580
Figure A200410082013017115
           2    2    1    -    H  
1581                2    2    1    -    H  
1582                2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017120
1583
Figure A200410082013017121
               1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017122
1584
Figure A200410082013017123
               1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017124
表1.145
化合
物号                k    m    n    手性 R3 
1585
Figure A20041008201301723
               1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301724
1586                1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301726
1587                1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301728
1588                1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017210
1589
Figure A200410082013017211
             1    2    0    R    H  
1590              1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017214
1591              1    2    0    R    H  
1592
Figure A200410082013017217
             1    2    0    R    H  
1593              1    2    0    R    H  
1594
Figure A200410082013017221
                    1    2    0    R    H  
1595
Figure A200410082013017223
                    1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017224
表1.146
化合
物号
Figure A20041008201301731
               k    m    n    手性 R3 
1596                     1    2    0    R    H  
1597
Figure A20041008201301735
                     1    2    0    R    H  
1598                     1    2    0    R    H  
1599
Figure A20041008201301739
                     1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017310
1600                2    2    1    -    H  
1601                 2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017314
1602
Figure A200410082013017315
                2    2    1    -    H  
1603
Figure A200410082013017317
                2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017318
1604
Figure A200410082013017319
               2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017320
1605                 2    2    1    -    H  
1606                 1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017324
表1.147
化合
物号
Figure A20041008201301741
               k    m    n    手性 R3 
1607               1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301744
1608                     1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301746
1609                2    2    1    -    H  
1610
Figure A20041008201301749
           2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017410
1611            2    2    1    -    H  
1612            2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017414
1613
Figure A200410082013017415
           2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017416
1614
Figure A200410082013017417
            1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017418
1615             2    2    1    -    H  
1616             2    2    1    -    H  
1617
Figure A200410082013017423
            2    2    1    -    H  
表1.148
化合
物号
Figure A20041008201301751
                k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301752
1618              1    2    0    R    H  
1619              1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301756
1620
Figure A20041008201301757
             1    2    0    R    H  
1621              1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017510
1622
Figure A200410082013017511
             1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017512
1623
Figure A200410082013017513
               1    2    0    R    H  
1624                1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017516
1625                1    2    0    R    H  
1626
Figure A200410082013017519
               1    2    0    R    H  
1627
Figure A200410082013017521
               1    2    0    R    H  
1628
Figure A200410082013017523
             1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017524
表1.149
化合
物号                k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301762
1629
Figure A20041008201301763
            1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301764
1630
Figure A20041008201301765
               1    2    0    R    H  
1631            1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301768
1632
Figure A20041008201301769
              1    2    0    R    H  
1633                1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017612
1634
Figure A200410082013017613
           1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017614
1635               1    2    0    R    H  
1636               1    2    0    R    H  
1637
Figure A200410082013017619
                   1    2    0    R    H  
1638                     1    2    0    R    H  
1639                     1    2    0    R    H  
表1.150
化合
物号                k    m    n    手性 R3 
1640                     1    2    0    R    H  
1641
Figure A20041008201301775
                    1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301776
1642                   1    2    0    R    H  
Figure A20041008201301778
1643
Figure A20041008201301779
                    1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017710
1644
Figure A200410082013017711
                    1    2    0    R    H  
1645                 1    2    0    R    H  
1646
Figure A200410082013017715
                 1    2    0    R    H  
1647            2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017718
1648            1    2    0    R    H  
1649
Figure A200410082013017721
           2    2    1    -    H  
Figure A200410082013017722
1650            1    2    0    R    H  
Figure A200410082013017724
表1.151
化合
物号
Figure A20041008201301781
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301782
1651            2    2    1    -    H 
1652            2    2    1    -    H 
1653            2    2    1    -    H 
1654            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013017810
1655            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013017812
1656
Figure A200410082013017813
           2    2    1    -    H 
1657            2    2    1    -    H 
1658            2    2    1    -    H 
1659                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013017820
1660                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013017822
1661                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013017824
表1.152
化合
物号
Figure A20041008201301791
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301792
1662
Figure A20041008201301793
               1    2    0    R    H 
1663
Figure A20041008201301795
               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301796
1664             2    2    1    -    H 
1665             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013017910
1666             2    2    1    -    H 
1667
Figure A200410082013017913
            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013017914
1668             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013017916
1669             2    2    1    -    H 
1670             2    2    1    -    H 
1671
Figure A200410082013017921
            2    2    1    -    H 
1672            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013017924
表1.153
化合
物号
Figure A20041008201301801
                k    m    n    手性 R3
1673             2    2    1    -    H 
Figure A20041008201301804
1674
Figure A20041008201301805
                 2    2    1    -    H 
1675
Figure A20041008201301807
                 2    2    1    -    H 
1676                  2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018010
1677                  2    2    1    -    H 
1678                  2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018014
1679
Figure A200410082013018015
                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018016
1680
Figure A200410082013018017
                 2    2    1    -    H 
1681
Figure A200410082013018019
                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018020
1682
Figure A200410082013018021
                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018022
1683             2    2    1    -    H 
表1.154
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301812
1684
Figure A20041008201301813
           2    2    1    -    H 
1685            2    2    1    -    H 
1686            2    2    1    -    H 
Figure A20041008201301818
1687            2    2    1    -    H 
1688            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018112
1689
Figure A200410082013018113
           2   2    1    -    H 
Figure A200410082013018114
1690            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018116
1691             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018118
1692               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018120
1693               1    2    0    R    H 
1694
Figure A200410082013018123
              1    2    0    R    H 
表1.155
化合
物号
Figure A20041008201301821
               k    m    n    手性 R3
1695
Figure A20041008201301823
              1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301824
1696
Figure A20041008201301825
              1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301826
1697
Figure A20041008201301827
              1    2    0    R    H 
1698
Figure A20041008201301829
              1    2    0    R    H 
1699
Figure A200410082013018211
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018212
1700
Figure A200410082013018213
              1    2    0    R    H 
1701             1    2    0    R    H 
1702             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018218
1703
Figure A200410082013018219
                1    2    0    R    H 
1704                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018222
1705                 1    2    0    R    H 
表1.156
化合
物号
Figure A20041008201301831
                k    m    n    手性 R3
1706
Figure A20041008201301833
                 1    2    0    R    H 
1707              1    2    0    R    H 
1708             1    2    0    R    H 
1709             1    2    0    R    H 
1710                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018312
1711
Figure A200410082013018313
                     1    2    0    R    H 
1712
Figure A200410082013018315
             1    2    0    R    H 
1713                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018318
1714
Figure A200410082013018319
             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018320
1715
Figure A200410082013018321
                    1    2    0    R    H 
1716
Figure A200410082013018323
                1    2    0    R    H 
表1.157
化合
物号                 k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301842
1717              1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301844
1718
Figure A20041008201301845
                 1    2    0    R    H 
1719
Figure A20041008201301847
                     1    2    0    R    H 
1720
Figure A20041008201301849
                1    2    0    R    H 
1721             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018412
1722                  1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018414
1723                  1    2    0    R    H 
1724
Figure A200410082013018417
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018418
1725               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018420
1726
Figure A200410082013018421
            1    2    0    R    H 
1727
Figure A200410082013018423
                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018424
表1.158
化合
物号
Figure A20041008201301851
               k    m    n    手性 R3
1728                 1    2    0    R    H 
1729
Figure A20041008201301855
             1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301856
1730
Figure A20041008201301857
           1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301858
1731            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018510
1732
Figure A200410082013018511
           1    2    0    R    H 
1733
Figure A200410082013018513
                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018514
1734             1    2    0    R    H 
1735            1    2    0    R    H 
1736
Figure A200410082013018519
                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018520
1737
Figure A200410082013018521
             1    2    0    R    H 
1738
Figure A200410082013018523
             1    2    0    R    H 
表1.159
化合
物号               k    m    n    手性 R3 
Figure A20041008201301862
1739            1    2    0    R    H 
1740
Figure A20041008201301865
                 1    2    0    R    H 
1741              1    2    0    R    H 
1742             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018610
1743
Figure A200410082013018611
                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018612
1744
Figure A200410082013018613
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018614
1745               1    2    0    R    H 
1746
Figure A200410082013018617
           1    2    0    R    H 
1747
Figure A200410082013018619
                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018620
1748             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018622
1749               1    2    0    R    H 
表1.160
化合
物号                 k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301872
1750                   1    2    0    R    H 
1751              1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301876
1752              1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301878
1753
Figure A20041008201301879
                  1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018710
1754
Figure A200410082013018711
               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018712
1755                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018714
1756
Figure A200410082013018715
            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018716
1757                 1    2    0    R    H 
1758              1    2    0    R    H 
1759
Figure A200410082013018721
               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018722
1760
Figure A200410082013018723
               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018724
表1.161
化合
物号
Figure A20041008201301881
               k    m    n    手性 R3
1761
Figure A20041008201301883
              1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301884
1762                     1    2    0    R    H 
1763                    2    2    0    -    H 
Figure A20041008201301888
1764                    2    2    0    -    H 
Figure A200410082013018810
1765
Figure A200410082013018811
                   2    2    0    -    H 
Figure A200410082013018812
1766
Figure A200410082013018813
                   2    2    0    -    H 
1767                1    3    1    -    H 
1768                1    3    1    -    H 
1769
Figure A200410082013018819
                    1    2    0    R    H 
1770
Figure A200410082013018821
                    1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018822
1771
Figure A200410082013018823
                    1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018824
表1.162
化合
物号
Figure A20041008201301891
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301892
1772                    1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301894
1773                     1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301896
1774                     1    2    0    R    H 
1775
Figure A20041008201301899
               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013018910
1776
Figure A200410082013018911
            1    2    0    R    H 
1777                 2    2    1    -    H 
1778               2    2    1    -    H 
1779
Figure A200410082013018917
                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018918
1780
Figure A200410082013018919
               2   2    1    -    H 
Figure A200410082013018920
1781
Figure A200410082013018921
               2    2    1    -    H 
1782            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013018924
表1.163
化合
物号                 k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301902
1783                2    2    1    -    H 
1784
Figure A20041008201301905
                    2    2    1    -    H 
1785
Figure A20041008201301907
            2    2    1    -    H 
1786                  2    2    1    -    H 
Figure A200410082013019010
1787             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019012
1788               2    2    1    -    H 
1789              2    2    1    -   H 
Figure A200410082013019016
1790
Figure A200410082013019017
                1    2    0    S    H 
Figure A200410082013019018
1791
Figure A200410082013019019
                1    2    0    S    H 
1792               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013019022
1793                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013019024
表1.164
化合
物号
Figure A20041008201301911
              k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301912
1794
Figure A20041008201301913
             2    2    1    -    H 
1795                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201301916
1796
Figure A20041008201301917
              2    2    1    -    H 
1797               2    2    1    -    H 
1798            2    2    1    -    H 
1799
Figure A200410082013019113
           2    2    1    -    H 
1800               2    2    1    -    H 
1801
Figure A200410082013019117
                   2    2    1    -    H 
1802            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019120
1803
Figure A200410082013019121
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019122
1804
Figure A200410082013019123
          2    2    1    -    H 
表1.165
化合
物号
Figure A20041008201301921
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301922
1805                1    2    0    R    H 
1806
Figure A20041008201301925
            1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301926
1807               1    2    0    R    H 
1808
Figure A20041008201301929
            1    2    0    R    H 
1809
Figure A200410082013019211
              1    2    0    R    H 
1810
Figure A200410082013019213
                1    2    0    R    H 
1811
Figure A200410082013019215
                1    2    0    R    H 
1812             1    2    0    R    H 
1813            1    2    0    R    H 
1814                 1    2    0    R    H 
1815              1    2    0    R    H 
表1.166
化合
物号                k    m    n    手性 R3
1816
Figure A20041008201301933
           1    2    0    R    H 
1817            1    2    0    R    H 
1818
Figure A20041008201301937
               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301938
1819
Figure A20041008201301939
            1    2    0    R    H 
1820                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019312
1821
Figure A200410082013019313
            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019314
1822                1    2    0    R    H 
1823                 1    2    0    R    H 
1824                 1    2    0    R    H 
1825             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019322
1826            1    2    0    R    H 
表1.167
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301942
1827
Figure A20041008201301943
                1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301944
1828               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301946
1829
Figure A20041008201301947
              1    2    0    R    H 
1830            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019410
1831
Figure A200410082013019411
               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019412
1832             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019414
1833
Figure A200410082013019415
               1    2    0    R    H 
1834
Figure A200410082013019417
            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019418
1835                1    2    0    R    H 
1836                 1    2    0    R    H 
1837                 1    2    0    R    H 
表1.168
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301952
1838
Figure A20041008201301953
            1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301954
1839
Figure A20041008201301955
           1    2    0    R    H 
1840
Figure A20041008201301957
                1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301958
1841
Figure A20041008201301959
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019510
1842
Figure A200410082013019511
              1    2    0    R    H 
1843
Figure A200410082013019513
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019514
1844
Figure A200410082013019515
           1    2    0    R    H 
1845            1    2    0    R    H 
1846               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019520
1847
Figure A200410082013019521
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019522
1848
Figure A200410082013019523
              1    2    0    R    H 
表1.169
化合
物号
Figure A20041008201301961
              k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301962
1849
Figure A20041008201301963
                1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301964
1850            1    2    0    R    H 
1851              1    2    0    R    H 
1852                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019610
1853
Figure A200410082013019611
              1    2    0    R    H 
1854
Figure A200410082013019613
                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019614
1855
Figure A200410082013019615
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019616
1856              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019618
1857
Figure A200410082013019619
                1    2    0    R    H 
1858                1    2    0    R    H 
1859
Figure A200410082013019623
           1    2    0    R    H 
表1.170
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301972
1860                1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301974
1861
Figure A20041008201301975
            1    2    0    R    H 
1862
Figure A20041008201301977
               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301978
1863
Figure A20041008201301979
                1    2    0    R    H 
1864             1    2    0    R    H 
1865                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019714
1866
Figure A200410082013019715
              1    2    0    R    H 
1867
Figure A200410082013019717
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019718
1868            1    2    0    R    H 
1869                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019722
1870             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019724
表1.171
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301982
1871                1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301984
1872
Figure A20041008201301985
            1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301986
1873
Figure A20041008201301987
               1    2    0    R    H 
1874
Figure A20041008201301989
                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019810
1875                 1    2    0    R    H 
1876
Figure A200410082013019813
            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019814
1877
Figure A200410082013019815
           1    2    0    R    H 
1878
Figure A200410082013019817
                1    2    0    R    H 
1879
Figure A200410082013019819
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019820
1880
Figure A200410082013019821
           1    2    0    R    H 
1881
Figure A200410082013019823
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019824
表1.172
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201301992
1882                1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301994
1883             1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301996
1884               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201301998
1885             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019910
1886
Figure A200410082013019911
               1    2    0    R    H 
1887                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019914
1888                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019916
1889             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019918
1890            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019920
1891                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013019922
1892
Figure A200410082013019923
              1    2    0    R    H 
表1.173
化合
物号
Figure A20041008201302001
              k    m    n    手性 R3
1893              1    2    0    R    H 
1894
Figure A20041008201302005
          1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302006
1895
Figure A20041008201302007
           1    2    0    R    H 
1896             1    2    0    R    H 
1897
Figure A200410082013020011
            1    2    0    R    H 
1898
Figure A200410082013020013
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013020014
1899
Figure A200410082013020015
          1    2    0    R    H 
1900               1    2    0    R    H 
1901
Figure A200410082013020019
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013020020
1902                 1    2    0    R    H 
1903
Figure A200410082013020023
          2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020024
表1.174
化合
物号                k   m    n    手性 R3
1904
Figure A20041008201302013
           2   2    1    -    H 
1905
Figure A20041008201302015
               1   2    0    R    H 
Figure A20041008201302016
1906                 1   2    0    R    H 
1907               1   2    0    R    H 
1908
Figure A200410082013020111
            1   2    0    R    H 
Figure A200410082013020112
1909            1   2    0    R    H 
1910                2   2    1    -    H 
1911
Figure A200410082013020117
               2   2    1    -    H 
1912               2   2    1    -    H 
Figure A200410082013020120
1913              2   2    1    -    H 
1914
Figure A200410082013020123
             2   2    1    -    H 
Figure A200410082013020124
表1.175
化合
物号                k    m    n    手性 R3
1915
Figure A20041008201302023
           1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302024
1916
Figure A20041008201302025
               1    2    0    R    H 
1917
Figure A20041008201302027
           2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302028
1918                2   2    1    -    H 
1919                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020212
1920                2    2    1    -    H 
1921
Figure A200410082013020215
               1    2    0    R    H 
1922
Figure A200410082013020217
                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020218
1923
Figure A200410082013020219
               2    2    1    -    H 
1924
Figure A200410082013020221
            2    2    1    -    H 
1925                 2    2    1    -    H 
表1.176
化合
物号
Figure A20041008201302031
                k    m    n    手性 R3
1926
Figure A20041008201302033
                 2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302034
1927                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302036
1928
Figure A20041008201302037
                 2    2    1    -    H 
1929                  2    2    1    -    H 
1930
Figure A200410082013020311
             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020312
1931             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020314
1932
Figure A200410082013020315
               2    2    1    -    H 
1933               2    2    1    -    H 
1934
Figure A200410082013020319
              2    2    1    -    H 
1935
Figure A200410082013020321
              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020322
1936
Figure A200410082013020323
              2    2    1    -    H 
表1.177
化合
物号
Figure A20041008201302041
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302042
1937
Figure A20041008201302043
           2    2    1    -    H 
1938
Figure A20041008201302045
                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302046
1939
Figure A20041008201302047
             2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302048
1940
Figure A20041008201302049
                 2    2    1    -    H 
1941
Figure A200410082013020411
                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020412
1942
Figure A200410082013020413
               2    2    1    -    H 
1943                 2    2    1    -    H 
1944                  2    2    1    -    H 
1945              2    2    1    -    H 
1946
Figure A200410082013020421
            2    2    1    -    H 
1947
Figure A200410082013020423
                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020424
表1.178
化合
物号
Figure A20041008201302051
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302052
1948               2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302054
1949
Figure A20041008201302055
              2    2    1    -    H 
1950
Figure A20041008201302057
              2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302058
1951
Figure A20041008201302059
              2    2    1    -    H 
1952                 2    2    1    -    H 
1953              2    2    1    -    H 
1954
Figure A200410082013020515
                2    2    1    -    H 
1955                 2    2    1    -    H 
1956
Figure A200410082013020519
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020520
1957
Figure A200410082013020521
                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020522
1958                  2    2    1    -    H           
表1.179
化合
物号                k    m    n    手性 R3
1959             2    2    1    -    H 
1960
Figure A20041008201302065
           2    2    1    -    H 
1961
Figure A20041008201302067
                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302068
1962
Figure A20041008201302069
             2    2    1    -    H 
1963              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020612
1964
Figure A200410082013020613
             2    2    1    -    H 
1965              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020616
1966
Figure A200410082013020617
           2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020618
1967
Figure A200410082013020619
               2    2    1    -    H 
1968             2    2    1    -    H 
1969
Figure A200410082013020623
              2    2    1    -    H 
表1.180
化合
物号                k    m    n    手性 R3
1970                 2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302074
1971                 2    2    1    -    H 
1972
Figure A20041008201302077
            2    2    1    -    H 
1973
Figure A20041008201302079
           2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020710
1974
Figure A200410082013020711
              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020712
1975
Figure A200410082013020713
             2    2    1    -    H 
1976               2    2    1    -    H 
1977
Figure A200410082013020717
              2    2    1    -    H 
1978            2    2    1    -    H 
1979                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020722
1980                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020724
表1.181
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302082
1981
Figure A20041008201302083
             2    2    1    -    H 
1982
Figure A20041008201302085
              2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302086
1983
Figure A20041008201302087
           2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302088
1984
Figure A20041008201302089
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020810
1985             2    2    1    -    H 
1986
Figure A200410082013020813
               2    2    1    -    H 
1987                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020816
1988
Figure A200410082013020817
                2    2    1    -    H 
1989             2    2    1    -    H 
1990            2    2    1    -    H 
1991
Figure A200410082013020823
                2    2    1    -    H 
表1.182
化合
物号
Figure A20041008201302091
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302092
1992
Figure A20041008201302093
              2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302094
1993              2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302096
1994               2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302098
1995                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020910
1996            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020912
1997               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020914
1998
Figure A200410082013020915
               2    2    1    -    H 
1999
Figure A200410082013020917
            2    2    1    -    H 
2000
Figure A200410082013020919
                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020920
2001
Figure A200410082013020921
               2    2    1    -    H 
2002                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013020924
表1.183
化合
物号
Figure A20041008201302101
               k    m    n    手性 R3
2003                 2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302104
2004             2    2    1    -    H 
2005            2    2    1    -    H 
2006              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021010
2007              2    2    1    -    H 
2008
Figure A200410082013021013
             2    2    1    -    H 
2009
Figure A200410082013021015
              2    2    1    -    H 
2010            2    2    1    -    H 
2011
Figure A200410082013021019
             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021020
2012
Figure A200410082013021021
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021022
2013             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021024
表1.184
化合
物号                k    m    n    手性 R3
2014               2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302114
2015                 2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302116
2016                 2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302118
2017
Figure A20041008201302119
            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021110
2018
Figure A200410082013021111
           2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021112
2019                 2    2    1    -    H 
2020              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021116
2021
Figure A200410082013021117
             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021118
2022              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021120
2023               2    2    1    -    H 
2024
Figure A200410082013021123
           2    2    1    -    H 
表1.185
化合
物号
Figure A20041008201302121
               k    m    n    手性 R3
2025              2    2    1    -    H 
2026
Figure A20041008201302125
                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302126
2027
Figure A20041008201302127
               2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302128
2028             2    2    1    -    H 
2029
Figure A200410082013021211
              2    2    1    -    H 
2030
Figure A200410082013021213
                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021214
2031                 2    2    1    -    H 
2032                 2    2    1    -    H 
2033              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021220
2034
Figure A200410082013021221
             2    2    1    -    H 
2035              2    2    1    -    H 
表1.186
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302132
2036
Figure A20041008201302133
               2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302134
2037
Figure A20041008201302135
              2    2    1    -    H 
2038                 2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302138
2039
Figure A20041008201302139
              2    2    1    -    H 
2040
Figure A200410082013021311
              1    2    0    R    H 
2041
Figure A200410082013021313
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021314
2042
Figure A200410082013021315
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021316
2043               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021318
2044
Figure A200410082013021319
                    1    2    0    R    H 
2045                     1    2    0    R    H 
2046                     1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021324
表1.187
化合
物号
Figure A20041008201302141
               k    m    n    手性 R3
2047                      1    2    0    R    H 
2048                      1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302146
2049
Figure A20041008201302147
                     1    2    0    R    H 
2050
Figure A20041008201302149
                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021410
2051
Figure A200410082013021411
                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021412
2052                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021414
2053
Figure A200410082013021415
            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021416
2054              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021418
2055
Figure A200410082013021419
               2    2    1    -    H 
2056                   2    2    1    -    H 
2057              2    2    1    -    H 
表1.188
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302152
2058
Figure A20041008201302153
              2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302154
2059            2    2    1    -    H 
2060
Figure A20041008201302157
            2    2    1    -    H 
2061
Figure A20041008201302159
                   2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021510
2062             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021512
2063
Figure A200410082013021513
              2    2    1    -    H 
2064
Figure A200410082013021515
                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021516
2065
Figure A200410082013021517
           2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021518
2066
Figure A200410082013021519
               2    2    1    -    H 
2067            2    2    1    -    H 
2068                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021524
表1.189
化合
物号
Figure A20041008201302161
              k    m    n    手性 R3
2069
Figure A20041008201302163
           2    2    1    -    H 
2070
Figure A20041008201302165
                 2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302166
2071            2    2    1    -    H 
2072           2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021610
2073            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021612
2074
Figure A200410082013021613
          2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021614
2075               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021616
2076                 2    2    1    -    H 
2077
Figure A200410082013021619
                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021620
2078
Figure A200410082013021621
           2    2    1    -    H 
2079            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021624
表1.190
化合
物号
Figure A20041008201302171
               k    m    n    手性 R3
2080            2    2    1    -    H 
2081                2    2    1    -    H 
2082             2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302178
2083
Figure A20041008201302179
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021710
2084                1    2    0    R    H 
2085
Figure A200410082013021713
            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021714
2086               1    2    0    R    H 
2087
Figure A200410082013021717
           1    2    0    R    H 
2088
Figure A200410082013021719
           1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021720
2089
Figure A200410082013021721
                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021722
2090            1    2    0    R    H 
Figure A200410082013021724
表1.191
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302182
2091                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302184
2092
Figure A20041008201302185
               2    2    1    -    H 
2093                2    2    1    -    H 
2094                2    2    1    -    H 
2095                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021812
2096                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021814
2097                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021816
2098                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021818
2099
Figure A200410082013021819
               2    2    1    -    H 
2100
Figure A200410082013021821
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021822
2101
Figure A200410082013021823
               2    2    1    -    H 
表1.192
化合
物号
Figure A20041008201302191
               k    m    n    手性 R3
2102                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302194
2103
Figure A20041008201302195
               2    2    1    -    H 
2104
Figure A20041008201302197
               2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302198
2105                2    2    1    -    H 
2106                 2   2    1    -     H 
Figure A200410082013021912
2107
Figure A200410082013021913
                 2   2    1    -     H 
Figure A200410082013021914
2108                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021916
2109
Figure A200410082013021917
                 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021918
2110
Figure A200410082013021919
           2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021920
2111
Figure A200410082013021921
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013021922
2112             2    2    1    -    H 
表1.193
化合
物号
Figure A20041008201302201
               k    m    n    手性 R3
2113             2    2    1    -    H 
2114              2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302206
2115                2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302208
2116                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022010
2117
Figure A200410082013022011
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022012
2118                1    2    0    R    H 
2119
Figure A200410082013022015
              1    2    0    R    H 
2120
Figure A200410082013022017
               1    2    0    R    H 
2121
Figure A200410082013022019
              1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022020
2122
Figure A200410082013022021
               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022022
2123
Figure A200410082013022023
                1    2    0    R    H 
表1.194
化合
物号
Figure A20041008201302211
              k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302212
2124
Figure A20041008201302213
              1    2    0    R    H 
2125
Figure A20041008201302215
           1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302216
2126
Figure A20041008201302217
             1    2    0    R    H 
2127
Figure A20041008201302219
               1    2    0    R    H 
2128
Figure A200410082013022111
           1    2    0    R    H 
2129              1    2    0    R    H 
2130                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022116
2131
Figure A200410082013022117
                   2    2    1    -    H 
2132                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022120
2133             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022122
2134
Figure A200410082013022123
               1    2    0    R    H 
表1.195
化合
物号                k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302222
2135
Figure A20041008201302223
            1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302224
2136
Figure A20041008201302225
            1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302226
2137
Figure A20041008201302227
               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302228
2138
Figure A20041008201302229
                1    2    0    R    H 
2139                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022212
2140
Figure A200410082013022213
                2    2    1    -    H 
2141                2    2    1    -    H 
2142                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022218
2143                  2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022220
2144             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022222
2145
Figure A200410082013022223
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022224
表1.196
化合
物号                k    m    n    手性 R3
2146                 2    2    1    -    H 
2147             2    2    1    -    H 
2148
Figure A20041008201302237
           2    2    1    -    H 
2149                1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022310
2150             1    2    0    R    H 
2151
Figure A200410082013022313
                 1    2    0    R    H 
2152             1    2    0    R    H 
2153
Figure A200410082013022317
            1    2    0    R    H 
2154
Figure A200410082013022319
            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022320
2155
Figure A200410082013022321
            2    2    1    -    H 
2156                  2    2    1    -    H 
表1.197
化合
物号                 k    m    n    手性 R3
2157                1    2    0    R    H 
2158               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302246
2159
Figure A20041008201302247
             2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302248
2160
Figure A20041008201302249
              2    2    1    -    H 
2161
Figure A200410082013022411
              2    2    1    -    H 
2162              2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022414
2163
Figure A200410082013022415
              2    2    1    -    H 
2164                      1    2    0    R    H 
2165
Figure A200410082013022419
                     1    2    0    R    H 
2166
Figure A200410082013022421
                     1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022422
2167
Figure A200410082013022423
              1    2    0    R    H 
表1.198
化合
物号
Figure A20041008201302251
               k    m    n    手性 R3
Figure A20041008201302252
2168
Figure A20041008201302253
                  1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302254
2169               1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302256
2170                        1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302258
2171
Figure A20041008201302259
               1    2    0    R    H 
2172
Figure A200410082013022511
           1    2    0    R    H 
2173
Figure A200410082013022513
               1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022514
2174             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022516
2175             1    2    0    R    H 
2176                1    2    0    R    H 
2177                 1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022522
2178
Figure A200410082013022523
             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022524
表1.199
化合
物号               k    m    n    手性 R3
2179
Figure A20041008201302263
              1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302264
2180
Figure A20041008201302265
           1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302266
2181            1    2    0    R    H 
2182
Figure A20041008201302269
               1    2    0    R    H 
2183                1    2    0    R    H 
2184
Figure A200410082013022613
               2    2    1    -    H 
2185
Figure A200410082013022615
               2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022616
2186                2    2    1    -    H 
2187               1    2    0    R    H 
2188
Figure A200410082013022621
               2    2    1    -    H 
2189                1    2    0    R    H 
表1.200
化合
物号
Figure A20041008201302271
                              k    m    n    手性 R3
2190                             2    2    1    -    H 
2191
Figure A20041008201302275
                            2    2    1    -    H 
2192
Figure A20041008201302277
                            2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302278
2193
Figure A20041008201302279
                            2    2    1    -    H 
2194                             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022712
2195                                2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022714
2196                             1    2    0    R    H 
Figure A200410082013022716
2197
Figure A200410082013022717
                          1    2    0    R    H 
2198
Figure A200410082013022719
                            1    2    0    R    H 
2199                             2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022722
2200
Figure A200410082013022723
                            2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022724
表1.201
化合
物号
Figure A20041008201302281
k    m    n    手性 R3
2201 2    2    1    -    H 
2202 1    2    0    R    H 
Figure A20041008201302286
2203
Figure A20041008201302287
2    2    1    -    H 
Figure A20041008201302288
2204 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022810
2205
Figure A200410082013022811
2    2    1    -    H 
2206 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022814
2207 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022816
2208 2    2    1    -    H 
2209 2    2    1    -    H 
Figure A200410082013022820
本发明也可以使用该环胺化合物的酸加成盐，其中的酸例如包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等，以及有机酸，如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等。
而且，本发明也可以使用该环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，例如1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物，其中的烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等，适当地具体包括甲基和乙基。作为铵阳离子的反离子的优选具体实例，可以列举卤阴离子，例如氟、氯、溴或碘。
本发明可以使用由上式(I)代表的化合物的外消旋物和所有可能的旋光活性形式。
由上述通式(I)代表的化合物可以按照下面给出的任意一般制备方法合成。
制备方法1
该方法要求，将一当量由下式(II)代表的化合物：
(其中R1、R2、R3、j、k、m和n是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(III)代表的羧酸或其反应性衍生物进行处理：
(其中R4、R5、R6、G、p和q是分别如上式(I)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(III)中羧酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸衍生物，例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量下列试剂可以使该反应进行得更顺利：脱水剂、如分子筛，偶联剂、如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBOP_)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧基亚氨基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TSTU)、溴三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBroP_)等，或基质，包括无机盐、如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，胺、如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等，或聚合物载体基质、如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯、聚(4-乙烯基吡啶)等。
制备方法2
该方法要求，将1当量由下式(IV)给出的烷基化剂：
Figure A20041008201302301
(其中R1、R2和j是分别如上式(I)所定义的；X代表卤原子、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)用0.1-10当量由下式(V)代表的化合物进行处理：
Figure A20041008201302302
(其中R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
如果存在类似于上述制备方法1所用的基质，该反应能进行得更顺利。另外，这些制备方法中的反应也可以用碘化物促进其进行，例如碘化钾、碘化钠等。
上式(IV)中，X代表卤原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基。该卤原子优选包括氯、溴和碘原子。烷磺酰氧基的适当具体实例包括甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等。芳磺酰氧基的优选具体实例包括甲苯磺酰氧基。
制备方法3
该方法要求，将1当量由下式(VI)代表的醛：
(其中R1和R2是分别如上式(I)所定义的；j代表1或2)或由下式(VII)代表的醛：
R1-CHO                     (VII)
(其中R1是如上式(I)所定义的；j代表0)用0.1-10当量由式(V)代表的化合物进行处理，反应在还原性条件下，在有或没有溶剂的存在下进行。
该反应一般被称为还原性胺化反应，该还原性条件可以由催化氢化提供，其中使用含有一种金属的催化剂、例如钯、铂、镍、铑等，使用复合氢化物、例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，硼烷，或由电解还原提供。
制备方法4
该方法要求，将一当量由下式(VIII)代表的化合物：
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的)用0.1-10当量由下式(IX)代表的羧酸或磺酸或其反应性衍生物进行处理：
HO-A-R6                  (IX)
(其中R6是如上式(I)所定义的；“A”代表羰基或磺酰基)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
上式(IX)中羧酸或磺酸的反应性衍生物包括常用于有机化学合成的高度反应性羧酸或磺酸衍生物，例如酰卤、酸酐、混合酸酐。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
制备方法5
该方法要求，将1当量由上式(VIII)代表的化合物用0.1-10当量由下式(X)代表的异氰酸酯或异硫氰酸酯进行处理：
Z＝C＝N-R6                       (X)
(其中R6是如上式(I)所定义的；Z代表氧原子或硫原子)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
制备方法6
该方法要求，将1当量由下式(XI)代表的化合物：
(其中R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q是分别如上式(I)所定义的；“A”代表羰基或磺酰基)用0.1-10当量由下式(XII)代表的胺进行处理：
R6-NH2                  (IX)
(其中R6是如上式(I)所定义的)，反应在有或没有溶剂的存在下进行。
使用适量类似于制备方法1所用的脱水剂、偶联剂或基质可以使该反应进行得更顺利。
在一般有机化学合成中，如果用于参加上述各制备方法的反应物含有在各反应条件下反应的取代基或者被认为对反应产生不利影响，该官能团可以用已知的适当保护基团保护起来，然后进行上述制备反应，再用已知操作进行去保护，得到所需化合物。
而且，本发明化合物可以通过进一步转化由上述制备方法1-6制得的化合物的取代基进行制备，转化使用已知的常用于有机化学合成的反应，例如烷基化、酰化、还原等。
上述各制备方法都可以使用反应溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；芳族烃，如苯、甲苯等；醚，如二乙醚、四氢呋喃等；酯，如乙酸乙酯；极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
各制备方法中的反应温度应当在-78℃至+150℃范围内，优选为0℃-100℃。反应完成后，可以进行常用的分离和纯化操作，例如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱等，以分离所需的由上式(I)代表的环胺化合物。利用常用方法可将它们转化为药学上可接受的酸加成盐或C1-C6烷基加成盐。
潜在的工业实用性
含有抑制MIP-1α和/或MCP-1等化学因子对靶细胞作用的本发明环胺化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐的化学因子受体拮抗剂，可用作下列疾病的治疗剂和/或预防剂：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、气喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维症、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症等，这些疾病中血液单核细胞、淋巴细胞等的组织浸润作用在疾病的发生、发展和维持中起主要作用。
实施例
现在用下列实施例对本发明进行具体描述。不过，本发明不限于这些实施例中描述的这些化合物。这些实施例中的化合物编号与列在表1.1-1.201中的适当优选化合物实例编号是一致的。
参考例1：二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷
向3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50ml)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g，25.8mmol)和iPr2NEt(6.67g，51.6mmol)。反应混合物在70℃下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。重结晶(CH3CN，50ml)得到所需物质3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷，为淡黄色固体(6.43g，80.2％)：1H NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 311.0(M++H，C16H24ClN2O2).
将3-(叔丁氧羰基)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的CH3OH(80ml)溶液用1N HCl-Et2O(100ml)处理，在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到一固体，用重结晶法(1∶2 CH3OH-CH3CN，150ml)纯化，得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷，为白色粉末(4.939g，84.9％)：1H NMR(d6-DMSO，300Mhz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(br-m，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 211.0(M++H，C11H16ClN2).
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了旋光活性的二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷和二盐酸(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。产物与外消旋物显示相同的1H NMR。
实施例1：3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)的制备
向二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(14.2mg，0.050mmol)与Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-苯甲酰基甘氨酸(9.9mg，0.055mmol)、盐酸3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到3-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1号化合物)，为淡黄色油(17.7mg，95％)。纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MSm/e 372.0(M++H，C20H22ClN3O2)
实施例2-32
依据实施例1的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表2中。
                                  表2
化合物编号 分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)    产率(％)
实施例2     2 C21 H24 Cl N3 O2     386     16.4     85
实施例3     3 C19 H21 Cl N4 O2     373     18.7     100
实施例4     4 C21 H21 Cl F3 N3 O2     440     57.2     69
实施例5     82 C22 H23 Cl F3 N3 O2     454     5.6     11
实施例6     85 C21 H24 Cl N3 O2     386     22.6     59
实施例7     86 C21 H23 Cl N4 O4     431     21.2     98
实施例8     214 C22 H25 Cl N2 O2     385     23.9     62
实施例9     215 C23 H27 Cl N2 O3     415     17.4     84
实施例10     216 C20 H23 Cl N2 O2 S     391     21.6     quant
实施例11     217 C23 H27 Cl N2 O4     431     15.3     66
实施例12     218 C23 H27 Cl N2 O2     399     12.8     64
实施例13     219 C22 H24 Cl F N2 O3     419     18.1     86
实施例14     220 C22 H25 Cl N2 O2     385     16.4     85
实施例15     221 C21 H23 Cl N2 O2     371     14.9     80
实施例16     222 C21 H22 Cl2 N2 O2     405     13.3     65
实施例17     223 C25 H31 Cl N2 O3     443     18.4*     63
实施例18     224 C20 H23 Cl N2 O3 S     407     11.2     28
实施例19     225 C22 H26 Cl N3 O2     400     22.7     quant
实施例20     226 C23 H28 Cl N3 O3     430     21.0     98
实施例21     227 C22 H25 Cl2 N3 O2     434     21.9     100
实施例22     228 C23 H28 Cl N3 O3     430     20.8     97
实施例23     229 C25 H32 Cl N3 O2     462     25.4     quant
实施例24     230 C26 H31 Cl F N3 O2     472     26.0     quant
实施例25     231 C24 H28 Cl N3 O3     442     30.3*     quant
实施例26     232 C22 H32 Cl N3 O2     406     3.9     19
实施例27     233 C23 H28 Cl N3 O2     414     8.5     41
实施例28     234 C22 H27 Cl N4 O2     415     7.3     35
实施例29     235 C24 H29 Cl2 N3 O2     462     9.0     39
实施例30     236 C25 H29 Cl N4 O3 S     501     17.4     69
实施例31     237 C21 H24 Cl N3 O3     402     14.2     71
实施例32     238 C21 H23 Cl2 N3 O3     436     23.4     quant
*TFA盐的产量
参考例2：(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
摇动二盐酸(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(4.54g，16.0mmol)、2NNaOH溶液(80ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物，分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取(80ml×2)。合并了的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，99％)。
将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.5ml，17.6mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(2.16g，16mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时后，加入2N NaOH溶液(80ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。柱色谱(SiO2，乙酸乙酯)得到所需的(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。
参考例3：(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的制备
向(R)-3-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(38ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩，加入2N NaOH溶液(80ml)。混合物用二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并了的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并浓缩。柱色谱(SiO2，EtOAc/EtOH/Et3N＝90/5/5)得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(3.374g，86％)：1H NMR(CDCl3，270Mhz)δ1.77(dd，J＝1.3 and 6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3 and 9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6 and9.6Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br.s，1H).
依据参考例2和3的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他3-酰氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.45g，79％(2步)。
(R)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.79g，85％(2步)。
(S)-3-(β-丙氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：3.72g，86％(2步)。
(R)-3-[(S)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷：368mg，65％(2步)。
(R)-3-[(R)-丙氨酰氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷：425mg，75％(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：566mg，78％(2步)。
(R)-3-[(2R)-2-氨基-3-噻吩基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：585mg，81％(2步)。
(R)-3-(2-氨基-2-甲基丙酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：404mg，66％(2步)。
(R)-3-[(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷：535mg，72％(2步)。
而且，依据参考例1、2和3的方法，分别使用相应的试剂，也合成了(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷、(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷、(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷和(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷。
(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-甲基苄基)吡咯烷：4.65g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为62％。
(R)-1-(4-溴苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：2.55g，以(R)-3-氨基-1-(4-溴苄基)吡咯烷为原料的产率为68％；1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.37-1.78(m，3H)，2.23-2.39(m，2H)，2.50-2.67(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，3.32(s，2H)，3.58(s，2H)，4.39-4.55(m，1H)，7.21(d，J＝6.5Hz，2H)，7.45(d，J＝6.5Hz，2H).
(R)-1-(2，4-二甲基苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：1.56g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为58％；1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.55-1.78(m，3H)，2.30(s，3H)，2.23-2.31(m，2H)，2.33(s，3H)，2.51-2.63(m，2H)，2.78-2.87(m，1H)，3.30(s，2H)，3.55(s，2H)，4.38-4.60(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(br-s，1H).
(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷：3.14g，以3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷为原料的产率为45％。
实施例33：(S)-3-[N-{3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)的制备
向(S)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到(S)-3-[N-{3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5号化合物)(14.4mg，57％)。纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 508.0(M++H，C22H20ClF6N3O2)
实施例34-239
依据实施例33的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表3中。
                                  表3
化合物号     分子式 ESI/MS m/e  产量(mg)   产率(％)
实施例34     5  C22H20ClF6N3O2     508.0   14.4    57
实施例35     6  C21H21ClF3N3O2     440.0     17.0     77
实施例36     7  C20H21BrClN3O2     450.0     17.7     79
实施例37     8  C20H21ClFN3O2     390.0     12.7     65
实施例38     9  C20H20Cl3N3O2     440.0     39.0     quant
实施例39     10  C21H24ClN3O3     402.5     23.5     quant
实施例40     11  C22H26ClN3O4     432.5     22.4     quant
实施例41     12  C22H26ClN3O4     432.5     15.9     74
实施例42     13  C21H21ClF3N3O2     440.0     13.1     60
实施例43     14  C21H24ClN3O2     386.0     16.4     85
实施例44     15  C20H21Cl2N3O2     406.0     15.7     77
实施例45     16  C21H24ClN3O2     402.0     28.2     quant
实施例46     17  C20H20Cl3N3O2     442.0     35.6     quant
实施例47     18  C21H21ClN4O2     397.5     22.8     quant
实施例48     19  C21H22ClN3O4     416.0     16.3     78
实施例49     20  C21H20ClF4N3O2     458.0     24.9     quant
实施例50     21  C21H20ClF4N3O2     458.0     17.9     78
实施例51     22  C21H20ClF4N3O2     458.0     9.4     41
实施例52     23  C21H20ClF4N3O2     458.0     15.4     67
实施例53     24  C21H21ClF3N3O3     456.0     20.7     91
实施例54     25  C21H20ClF4N3O2     458.0     18.5     81
实施例55     26  C20H21ClN4O4     417.0     21.9     quant
实施例56     27  C20H21ClN4O4     417.0     16.8     81
实施例57     28  C20H21ClN4O4     417.0     6.8     33
实施例58     29  C22H20ClF6N3O2     508.0     20.8     82
实施例59     30  C21H21ClF3N3O2     440.0     15.2     69
实施例60     31  C20H21BrClN3O2     450.0     15.6     69
实施例61     32  C20H21ClFN3O2     390.0     11.8     61
实施例62     33  C20H20Cl3N3O2     440.0     15.8     72
实施例63     34  C21H24ClN3O3     402.5     33.8     quant
实施例64     35  C22H26ClN3O4     432.5     56.1     quant
实施例65     36  C22H26ClN3O4     432.5     37.6     quant
实施例66     37  C21H21ClF3N3O2     440.0     12.6     57
实施例67     38  C21H24ClN3O2     386.0     12.3     64
实施例68     39  C20H21Cl2N3O2     406.0     15.9     78
实施例69     40  C21H24ClN3O2     402.0     11.6     58
实施例70     41  C20H20Cl3N3O2     442.0     17.8     81
实施例71     42  C21H21ClN4O2     397.5     22.4     quant
实施例72     43  C21H22ClN3O4     416.0     30.1     quant
实施例73     44  C21H20ClF4N3O2     458.0     13.4     59
实施例74     45  C21H20ClF4N3O2     458.0     13.2     58
实施例75     46 C21H20ClF4N3O2     458.0     14.4     63
实施例76     47 C21H21ClF3N3O3     456.0     16.4     72
实施例77     48 C21H20ClF4N3O2     458     16.5     72
实施例78     49 C20H21ClN4O4     417.0     12.5     60
实施例79     50 C21H20ClF4N3O2     458.0     26.3     quant
实施例80     51 C20H21BrClN3O2     450.0     8.6     38
实施例81     52 C20H21ClFN3O2     390.5     4.1     21
实施例82     53 C20H21Cl2N3O2     406.0     5.4     27
实施例83     54 C20H20Cl3N3O2     440.0     8.8     40
实施例84     55 C20H20BrCl4N3O2     440.0     7.7     35
实施例85     56 C21H24ClN3O2     386.0     4.8     25
实施例86     57 C22H26ClN3O4     429.5     4.9     23
实施例87     58 C20H21Cl2N3O2     406.0     4.1     20
实施例88     59 C20H21BrClN3O2     452.0     3.5     16
实施例89     60 C26H26ClN3O2     448.5     7.3     33
实施例90     61 C21H21ClF3N3O2     440.0     7.1     32
实施例91     62 C21H24ClN3O2     386.0     10.4     54
实施例92     63 C22H26ClN3O2     400.5     6.0     30
实施例93     64 C21H21ClN4O2     397.0     7.0     35
实施例94     65 C24H24ClN3O2     422.0     7.7     36
实施例95     66 C24H24ClN3O2     422.0     6.3     30
实施例96     67 C20H20ClF2N3O2     408.0     4.7     23
实施例97     68 C20H20ClF2N3O2     408.0     7.8     38
实施例98     69 C20H20ClF2N3O2     408.0     7.3     36
实施例99     70 C20H20ClF2N3O2     408.0     9.1     45
实施例100     71 C22H26ClN3O4     429.0     5.6     26
实施例101     72 C21H21ClF3N3O2     456.0     6.2     27
实施例102     73 C21H21ClF3N3O2     456.5     16.8     74
实施例103     74 C22H24ClN3O4     430.0     16.4     76
实施例104     75 C21H20ClF4N3O2     458.0     16.1     70
实施例105     76 C21H20ClF4N3O2     458.0     17.0     74
实施例106     77 C20H15ClF3N3O2     426.0     16.2     76
实施例107     78 C20H15ClF3N3O2     426.0     18.0     85
实施例108     79 C22H20ClF6N3O2     508.0     18.8     74
实施例109     80 C22H20ClF6N3O2     508.0     16.4     65
实施例110     81 C22H26ClN3O2     400.0     13.9     70
实施例111     83 C20H21ClN4O4     417.0     16.0     77
实施例112     84 C20H21ClN4O4     417.0     21.6     quant
实施例113     87 C23H22ClF6N3O2     522.0     17.5     67
实施例114     88 C22H22ClF3N3O2     454.0     13.9     61
实施例115     89 C21H23BrClN3O2     466.0     15.4     66
实施例116     90 C21H23ClFN3O2     404.0     10.7     53
实施例117     91 C21H22Cl3N3O2     456.0     13.7     60
实施例118     92 C22H26ClN3O3     416.0     38.4     quant
实施例119     93 C23H23ClN3O4     446.0     25.2     quant
实施例120     94 C23H23ClN3O4     446.0     16.5     74
实施例121     95 C22H23ClF3N3O2     454.0     16.3     72
实施例122     96 C22H26ClN3O2     400.5     16.7     84
实施例123     97 C21H23Cl2N3O2     420.0     11.2     53
实施例124     98 C22H26ClN3O2     416.5     11.8     57
实施例125     99 C22H22Cl3N3O2     454.0     14.8     65
实施例126     100 C22H23ClN4O2     411.0     9.5     46
实施例127     101 C22H24ClN3O4     430.5     13.2     61
实施例128     102 C22H22ClF4N3O2     472.0     13.1     56
实施例129     103 C22H22ClF4N3O2     472.0     36.5     quant
实施例130     104 C22H22ClF4N3O2     472.0     22.8     97
实施例131     105 C22H22ClF4N3O2     472.0     20.1     85
实施例132     106 C22H23ClF3N3O3     470.0     27.4     quant
实施例133     107 C22H22ClF4N3O2     472.0     18.5     78
实施例134     108 C21H23ClN4O4     431.0     11.9     55
实施例135     109 C21H23ClN4O4     431.0     23.9     quant
实施例136     110 C21H23ClN4O4     431.0     24.4     quant
实施例137     111 C23H22ClF6N3O2     522.0     9.5     36
实施例138     112 C22H23ClF3N3O2     454.0     3.9     17
实施例139     113 C21H23BrClN3O2     466.0     7.5     32
实施例140     114 C21H23ClFN3O2     404.0     6.1     30
实施例141     115 C21H22Cl3N3O2     456.0     6.6     29
实施例142     116 C22H26ClN3O3     416.0     4.8     23
实施例143     117 C23H28ClN3O4     446.0     6.4     29
实施例144     118 C23H28ClN3O4     446.0     24.6     quant
实施例145     119 C22H23ClF3N3O2     454.0     5.2     23
实施例146     120 C22H26ClN3O2     400.5     4.4     22
实施例147     121 C21H23Cl2N3O2     420.0     7.8     37
实施例148     122 C22H26ClN3O2     416.5     14.1     68
实施例149     123 C21H23Cl3N3O2     454.0     5.4     24
实施例150     124 C22H23ClN4O2     411.0     34.0     quant
实施例151     125 C22H24ClN3O4     430.5     32.0     quant
实施例152     126 C22H22ClF4N3O2     472.0     4.6     19
实施例153     127 C22H22ClF4N3O2     472.0     10.4     44
实施例154     128 C22H22ClF4N3O2     472.0     7.3     31
实施例155     129  C22H22ClF4N3O2     472.0     13.5     57
实施例156     130  C22H23ClF3N3O3     470.0     15.1     64
实施例157     131  C22H22ClF4N3O2     472.0     8.6     36
实施例158     132  C21H23ClN4O4     431.0     4.4     20
实施例159     133  C21H23ClN4O4     431.0     32.0     quant
实施例160     134  C21H23ClN4O4     431.0     6.9     32
实施例161     135  C21H23BrClN3O2     466.0     7.8     34
实施例162     136  C21H23ClFN3O2     404.0     13.7     68
实施例163     137  C21H23Cl2N3O2     420.5     14.6     69
实施例164     138  C21H22Cl3N3O2     454.0     17.7     78
实施例165     139  C21H22BrCl4N3O2     454.0     17.2     76
实施例166     140  C22H26ClN3O2     400.0     15.0     75
实施例167     141  C23H28ClN3O4     443.5     13.9     62
实施例168     142  C21H23Cl2N3O2     420.0     13.7     65
实施例169     143  C21H23BrClN3O2     464.0     16.1     69
实施例170     144  C27H28ClN3O2     462.0     17.6     76
实施例171     145  C22H23ClF3N3O2     454.0     16.0     71
实施例172     146  C22H26ClN3O2     400.0     14.9     75
实施例173     147  C23H28ClN3O2     414.0     16.2     78
实施例174     148  C22H23ClN4O2     411.0     14.9     73
实施例175     149  C25H26ClN3O2     436.0     17.1     78
实施例176     150  C25H26ClN3O2     436.0     13.1     60
实施例177     151  C21H22ClF2N3O2     422.0     14.8     70
实施例178     152  C21H22ClF2N3O2     422.0     15.3     73
实施例179     153  C21H22ClF2N3O2     422.0     15.3     73
实施例180     154  C21H22ClF2N3O2     422.0     16.4     78
实施例181     155  C23H28ClN3O4     443.0     16.9     76
实施例182     156  C22H23ClF3N3O2     470.5     12.6     54
实施例183     157  C22H23ClF3N3O2     470.0     20.0     85
实施例184     158  C23H26ClN3O4     444.0     17.4     78
实施例185     159  C22H22ClF4N3O2     472.0     18.4     78
实施例186     160  C22H22ClF4N3O2     472.0     19.6     83
实施例187     161  C21H21ClF3N3O2     440.0     17.0     77
实施例188     162  C21H21ClF3N3O2     440.0     17.1     78
实施例189     163  C23H22ClF6N3O2     522.0     20.8     80
实施例190     164  C23H22ClF6N3O2     522.0     2.7     10
实施例191     165  C23H25ClN3O2     414.0     16.4     79
实施例192     166  C22H23ClF3N3O2     454.0     8.6     38
实施例193     167  C21H23BrClN3O2     464.0     11.6     50
实施例194     168  C21H23Cl2N3O2     420.0     11.5     55
实施例195     169 C21H22Cl3N3O2     454.0     10.0     44
实施例196     170 C22H22ClF4N3O2     472.0     10.4     44
实施例197     171 C21H23Cl2N3O2     420.0     8.9     42
实施例198     172 C21H24ClN3O2     386.0     10.3     53
实施例199     173 C21H23ClN4O4     431.0     14.6     68
实施例200     174 C22H23ClF3N3O2     454.0     10.4     46
实施例201     175 C21H23BrClN3O2     464.0     13.4     58
实施例202     176 C21H23Cl2N3O2     420.0     12.7     60
实施例203     177 C21H22Cl3N3O2     454.0     13.2     58
实施例204     178 C22H22ClF4N3O2     472.0     12.9     55
实施例205     179 C21H23Cl2N3O2     420.0     13.3     63
实施例206     180 C21H24ClN3O2     386.0     24.2   quant
实施例207     181 C21H23ClN4O4     431.0     1.0     1
实施例208     182 C23H25ClF3N3O2     468.0     15.1     65
实施例209     183 C22H25BrClN3O2     478.0     18.0     75
实施例210     184 C22H25Cl2N3O2     434.0     16.3     75
实施例211     185 C22H24Cl3N3O2     468.0     18.6     79
实施例212     186 C23H24ClF4N3O2     486.0     16.5     68
实施例213     187 C22H25Cl2N3O2     434.0     14.4     66
实施例214     188 C22H26ClN3O2     400.0     14.0     70
实施例215     189 C22H25ClN4O4     445.0     16.8     76
实施例216     190 C26H25ClF3N3O2S     536.0     17.7     66
实施例217     191 C25H25BrClN3O2S     546.0     20.4     75
实施例218     192 C25H25Cl2N3O2S     502.0     16.9     67
实施例219     193 C25H24Cl3N3O2S     536.0     18.3     68
实施例220     194 C26H24ClF4N3O2S     554.0     19.4     70
实施例221     195 C25H25Cl2N3O2S     502.0     19.1     76
实施例222     196 C25H26ClN3O2S     468.0     16.0     68
实施例223     197 C25H25ClN4O4S     513.0     18.4     72
实施例224     198 C26H25ClF3N3O2S     536.0     13.9     52
实施例225     199 C25H25BrClN3O2S     546.0     12.9     47
实施例226     200 C25H25Cl2N3O2S     502.0     15.6     62
实施例227     201 C25H24Cl3N3O2S     536.0     17.3     64
实施例228     202 C26H24ClF4N3O2S     554.0     15.4     56
实施例229     203 C25H25Cl2N3O2S     502.0     13.5     54
实施例230     204 C25H25ClN3O2S     468.0     13.7     59
实施例231     205 C25H25ClN4O4S     513.0     13.9     54
实施例232     206 C24H27ClF3N3O4S     546.0     10.0     37
实施例233     207 C23H27BrClN3O4S     558.0     17.1     61
实施例234     208 C23H27Cl2N3O4S     512.0     17.0     66
实施例235     209 C23H26Cl3N3O4S     546.0     7.3     27
实施例236     210 C24H26ClF4N3O4S     564.0     19.2     68
实施例237     211 C23H27Cl2N3O4S     512.0     7.9     31
实施例238     212 C23H28ClN3O4S     478.0     13.7     57
实施例239     213 C23H27ClN4O4S     523.0     5.5     21
实施例240：(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)的制备
向(R)-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)与(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入甲醇(1.0ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[N-{3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)吡咯烷(1191号化合物)(19.5mg，88％)。纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 443.2(M++H，C20H22F4N4O3)
实施例241-265
依据实施例240的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表4中。
                                     表4
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg) 产率(％)
实施例241     1192 C20 H22 F4 N4 O3     443.2     19.2     87
实施例242     1193 C20 H23 F3 N4 O4     441.0     17.5     79
实施例243     1194 C21 H22 F6 N4 O3     493.0     20.4     83
实施例244     1195 C19 H23 Br N4 O3     435.1     16.8     77
实施例245     1196 C19 H23 N5 O5     402.2     16.2     81
实施例246     1197 C20 H22 F4 N4 O3     443.2     17.6     80
实施例247     1198 C19 H23 Cl N4 O3     391.0     16.5     84
实施例248     1199 C20 H26 N4 O3     371.0     16.1     87
实施例249     1200 C19 H22 Cl2 N4 O3     425.0     18.0     85
实施例250     1201 C19 H22 F2 N4 O3     393.0     16.6     85
实施例251     1202 C20 H22 F4 N4 O3     443.2     16.8     76
实施例252     1203 C22 H24 F3 N3 O3     436.2     17.1     79
实施例253     1204 C23 H23 F6 N3 O2     488.2     18.1     74
实施例254     1205 C21 H24 Br N3 O2     430.0     17.5     81
实施例255     1206 C21 H24 N4 O4     397.0     16.2     82
实施例256     1207 C22 H23 F4 N3 O2     438.2     17.5     80
实施例257     1208 C21 H24 Cl N3 O2     386.0     15.8     82
实施例258     1209 C22 H27 N3 O2     366.0     15.7     86
实施例259     1210 C21 H23 Cl2 N3 O2     420.0     17.8     85
实施例260     1211 C21 H23 F2 N3 O2     388.0     16.3     84
实施例261     1212 C22 H23 F4 N3 O2     438.2     17.4     80
实施例262     1213 C24 H24 Cl F6 N3 O2     536.2     24.0     90
实施例263     1214 C23 H24 Cl F4 N3 O3     486.2     22.2     91
实施例264     1215 C22 H24 Cl3 N3 O2     467.9     20.9     89
实施例265     1216 C22 H24 Cl F2 N3 O2     436.0     19.3     89
实施例266：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(4-(二甲氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(952号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(13.8mg，0.052mmol)的CHCl3(2ml)溶液用Et3N(0.021ml，0.15mmol)、4-(二甲氨基)苯甲酸(10mg，0.061mmol)、EDCI(10.2mg，0.053mmol)和HOBt(7.5mg，0.055mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16小时。溶液用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤，用CH2Cl2(3ml)通过PTFE膜过滤进行干燥。浓缩得到所需物质(952号化合物)(24.9mg，定量)。纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e415.0(M++H，C22H27ClN4O2)
实施例267-347
依据实施例266的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用固相萃取法(VarianTM SCX柱)或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表5中。
                                表5
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)    产率(％)
实施例267     951 C22 H24 Cl N3 O4     430.0     26.3     quant
实施例268     953 C23 H29 Cl N4 O2     429.0     28.8     quant
实施例269     954 C21 H25 Cl N4 O2     401.0     27.9     quant
实施例270     955 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     26.8     quant
实施例271     956 C21 H24 Cl N3 O3     402.0     10.3     51
实施例272     957 C20 H22 Cl N3 O3     388.0     1.4     7
实施例273     958 C21 H24 Cl N3 O3     402.5     1.2     6
实施例274     959 C22 H25 Cl N4 O3     429.5     4.7     22
实施例275     960 C23 H27 Cl N4 O3     443.0     10.9     49
实施例276     961 C21 H25 Cl N4 O2     401.0     28.4     quant
实施例277     962 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     24.9     quant
实施例278     963 C21 H24 Cl N3 O3     402.0     4.4     22
实施例279     964 C22 H24 Cl N3 O4     430.0     29.5     quant
实施例280     965 C23 H26 Cl N3 O4     444.0     27.2     quant
实施例281     966 C22 H24 Cl N3 O3     414.0     27.0     quant
实施例282     967 C23 H26 Cl N3 O3     428.0     27.0     quant
实施例283     968 C22 H23 Cl N4 O2     411.0     21.4     quant
实施例284     969 C23 H25 Cl N4 O2     425.0     27.6     quant
实施例285     970 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     28.6     quant
实施例286     971 C23 H29 Cl N4 O2     429.0     27.9     quant
实施例287     972 C20 H23 Cl N4 O2     387.0     26.2     quant
实施例288     973 C21 H25 Cl N4 O2     401.0     26.8     quant
实施例289     974 C20 H23 Cl N4 O2     387.0     26.6     quant
实施例290     975 C21 H25 Cl N4 O2     401.0     28.2     quant
实施例291     976 C22 H23 Cl N4 O2     411.0     29.2     quant
实施例292     977 C23 H25 Cl N4 O2     425.0     29.5     quant
实施例293     978 C20 H21 Cl N6 O2     413.0     2.2     11
实施例294     979 C21 H23 Cl N6 O2     427.0     10.2     48
实施例295     980 C22 H25 Cl N4 O3     429.0     28.8     quant
实施例296     981 C23 H27 Cl N4 O3     443.0     11.9     54
实施例297     982 C22 H27 Cl N4 O2     415.0     27.4     quant
实施例298     983 C23 H29 Cl N4 O2     429.5     28.1     quant
实施例299     984 C21 H24 Cl N3 O3     402.0     27.7     quant
实施例300     985 C22 H26 Cl N3 O3     416.0     28.6     quant
实施例301     1149 C21 H28 N4 O4     401     15.5*     38
实施例302     1150 C21 H28 N4 O3     385     10.9*     28
实施例303     1151 C21 H25 F3 N4 O3     439     17.3*     39
实施例304     1152 C21 H24 F N5 O3     415     12.7*     30
实施例305     1153 C21 H24 Cl N5 O3     430     17.5*     41
实施例306     1154 C22 H27 N5 O3     410     20.6*     50
实施例307     1155 C19 H23 F3 N4 O4     429     13.8*     32
实施例308     1156 C21 H30 N4 O4     403     17.7*     43
实施例309     1157 C18 H24 N4 O3 S2     409     12.6*     30
实施例310     1158 C19 H23 Cl2 N5 O3     440     16.9*     38
实施例311     1159 C22 H31 N5 O6     462     38.6*     85
实施例312     1160 C20 H26 Br N5 O3     464     20.4     45
实施例313     1289 C20 H27 N5 O4     403     5.8*     14
实施例314     1290 C21 H29 N5 O3     400     6.9*     17
实施例315     1291 C24 H28 N4 O2     405     22.4     68
实施例316     1292 C22 H27 Br N4 O2     461     23.8     15
实施例317     1293 C22 H23 F4 N3 O2     438     20.9     59
实施例318     1294 C22 H23 F4 N3 O2     438     20.8     59
实施例319     1295 C23 H31 N3 O3     398     17.5     54
实施例320     1296 C20 H25 N3 O2 S2     404     18.8     58
实施例321     1297 C21 H24 F3 N3 O3     424     18.1     53
实施例322     1388 C21 H32 N6 O3     417     7.4*     24
实施例323     1389 C19 H22 N6 O4     399     15.2     48
实施例324     1401 C23 H25 Cl N4 O2     425     8.3*     16
实施例325     1402 C24 H32 N4 O5     457     8.3*     15
实施例326     1403 C20 H24 N4 O2     353     14.8     52
实施例327     1404 C20 H24 N4 O2     353     17.0     60
实施例328     1405 C21 H26 N4 O2 S     399     17.3     54
实施例329     1407 C22 H28 N4 O2 S     413     19.1     57
实施例330     1410 C19 H24 N4 O3     357     9.7*     59
实施例331     1769 C22 H26 Cl F3 N4 O5     519     11.6*     20
实施例332     1770 C26 H28 Cl2 N6 O4     559     13.1*     21
实施例333     1771 C26 H37 N5 O4     484     12.7*     23
实施例334     1772 C28 H39 N5 O4     510     5.5*     9
实施例335     1773 C28 H37 N5 O4     509     6.2*     11
实施例336     1774 C28 H34 N6 O6     551     13.6*     22
实施例337     2039 C19 H24 N4 O2     341     5.2*     14
实施例338     2040 C22 H27 N3 O4     398     2.0*     5
实施例339     2041 C23 H29 N3 O3     396     6.2*     15
实施例340     2042 C25 H37 N3 O2     413     2.6*     6
实施例341     2043 C24 H31 N3 O2     394     6.8*     17
实施例342     2044 C25 H28 N4 O4     449     8.7*     16
实施例343     2045 C26 H29 Cl N6 O4     525     11.4*     19
实施例344     2046 C27 H32 N6 O4     505     7.7*     13
实施例345     2047 C28 H32 N4 O4     489     10.0*     18
实施例346     2048 C28 H37 N5 O5     524     3.7*     6
实施例347     2049 C28 H37 N5 O4     509     5.3*     9
*TFA盐的产量
实施例348：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(2ml)溶液用2-氨基-5-氯苯甲酸(0.060mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1084号化合物)(12.7mg，60％)。纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e421.0(M++H，C20H22Cl2N4O2)
实施例349-361
依据实施例348的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。如果残留原料胺，在室温下用异氰酰甲基化的聚苯乙烯(50mg)的CHCl3(1ml)溶液处理，过滤，并浓缩，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表6中。
                                     表6
化合物号  分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)  产率(％)
实施例349     1085  C20H22ClN5O4     432.0     4.1     19
实施例350     1086  C20H23ClN4O2     387.0     7.9     41
实施例351     1087  C22H23ClN4O2     411.0     15.0     73
实施例352     1088  C18H20ClN3O3     362.0     12.9     71
实施例353     1089  C22H22ClFN4O2     429.0     16.0     75
实施例354     1090  C22H26ClN3O3     416.0     15.8     76
实施例355     1091  C21H24Cl2N4O2     435.0     10.9     50
实施例356     1092  C21H24ClN5O4     446.0     7.9     35
实施例357     1093  C21H25ClN4O2     401.0     9.5     47
实施例358     1094  C23H25ClN4O2     425.0     15.8     74
实施例359     1095  C15H22ClN3O3     376.0     13.5     72
实施例360     1096  C23H24ClFN4O2     443.0     11.8     53
实施例361     1097  C23H28ClN3O3     430.0     15.1     70
实施例362：(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)的CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH/CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1098号化合物)(11.6mg，50％)。纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 466.0(M++H，C21H23BrClN3O2)
实施例363-572
依据实施例362的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表7中。
作为1415、1416和1417号化合物的副产物，分别得到下列3种化合物。
1419：7.9mg，产率38％；ESI/MS m/e 419.0(C20H23ClN4O2S)
1420：7.1mg，产率36％；ESI/MS m/e 399.2(C21H26N4O2S)
1421：7.4mg，产率37％；ESI/MS m/e 404.2(C19H25N5O3S)
                                   表7
化合物号  分子式   ESI/MS m/e  产量(mg)   产率(％)
实施例363     1099  C20H20BrClFN3O2     470.0     3.1     13
实施例364     1100  C20H20Cl2FN3O2     424.0     3.1     15
实施例365     1101  C21H23ClIN3O2     512.0     12.5     49
实施例366     1102  C21H23ClN4O4     431.2     7.7     36
实施例367     1103  C22H25BrN3O2     446.0     13.8     62
实施例368     1104  C21H23BrFN3O2     450.0     16.5     74
实施例369     1105  C21H23ClFN3O2     404.2     14.7     73
实施例370     1106  C22H36IN3O2     492.0     18.5     75
实施例371     1107  C22H26N4O4     411.2     15.2     74
实施例372     1108  C20H25BrN4O3     449.0     12.8     57
实施例373     1109  C19H22BrFN4O3     455.0     16.2     71
实施例374     1110  C19H22ClFN4O3     409.2     14.4     70
实施例375     1111  C20H25IN4O3     497.0     17.9     72
实施例376     1112  C20H25N5O5     416.2     14.9     72
实施例377     1113  C23H27BrClN3O2     494.0     16.1     65
实施例378     1114  C22H24BrClFN3O2     498.0     20.2     81
实施例379     1115  C22H24Cl2FN3O2     452.2     18.6     82
实施例380     1116  C23H27ClIN3O2     539.1     21.9     81
实施例381     1117  C23H27ClN4O4     459.2     18.7     81
实施例382     1171  C21H23BrClN3O2     466.0     4.9     21
实施例383     1172  C22H23ClN4O3     427.2     16.1     75
实施例384     1173  C23H25ClN4O3     441.2     22.8     quant
实施例385     1174  C20H22ClFN4O2     405.2     21.4     quant
实施例386     1175  C22H26BrN3O2     446.0     15.8     71
实施例387     1176  C23H26N4O3     407.2     17.6     87
实施例388     1177  C24H28N4O3     421.2     20.2     96
实施例389     1178  C21H25FN4O2     385.0     16.2     84
实施例390     1179  C21H25N5O4     412.2     2.3     11
实施例391     1180  C23H26N4O2     391.0     21.6     quant
实施例392     1181  C20H25BrN4O3     451.0     20.1     89
实施例393     1182  C21H25N5O4     412.2     13.3     65
实施例394     1183  C22H27N5O4     426.2     20.9     98
实施例395     1184  C15H24FN5O3     390.0     20.0     quant
实施例396     1185  C15H24N6O5     417.2     18.2     87
实施例397     1186  C21H25N5O3     396.2     17.6     89
实施例398     1187  C23H27BrClN3O2     494.0     22.1     90
实施例399     1188  C24H27ClN4O3     455.2     17.2     76
实施例400     1189  C25H25ClN4O3     469.2     21.1     90
实施例401     1190  C22H26ClFN4O2     433.2     20.4     94
实施例402     1217  C21H20Cl2F3N3O2     474.0     38.5     81
实施例403     1218  C21H23ClFN3O2     404.2     35.6     88
实施例404     1219  C21H23Cl2N3O2     420.0     3.7     9
实施例405     1220  C20H22ClIN4O2     513.0     53.0     quant
实施例406     1221  C20H21ClF2N4O2     423.0     38.7     92
实施例407     1222  C15H23ClN4O2     375.2     33.6     90
实施例408     1223  C26H26ClN3O2S     496.0     43.7     88
实施例409     1224  C20H21ClN4O5     433.0     40.6     94
实施例410     1225  C22H23ClF3N3O2     454.2     18.4     41
实施例411     1226 C23H26FN3O2     384.0     17.1     45
实施例412     1227 C22H26ClN3O2     400.2     17.5     44
实施例413     1228 C21H25IN4O2     493.0     23.3     47
实施例414     1229 C21H24F2N4O2     403.2     18.4     46
实施例415     1230 C20H26N4O2     355.2     15.7     44
实施例416     1231 C27H25N3O2S     476.0     20.9     88
实施例417     12 32 C21H24N4O5     413.0     19.9     96
实施例418     1233 C20H22ClF3N4O3     459.0     19.4     85
实施例419     1234 C20H25FN4O3     389.0     17.8     92
实施例420     1235 C20H25ClN4O3     405.2     18.7     92
实施例421     1236 C15H24IN5O3     498.0     23.9     96
实施例422     1237 C15H23F2N5O3     408.2     19.0     93
实施例423     1238 C18H25N5O3     360.0     16.3     91
实施例424     1239 C25H28N4O3S     481.2     21.4     89
实施例425     1240 C15H23N5O6     418.0     19.9     95
实施例426     1241 C23H24Cl2F3N3O2     502.0     22.5     90
实施例427     1242 C23H27ClFN3O2     432.2     21.2     98
实施例428     1243 C23H27Cl2N3O2     448.0     21.6     96
实施例429     124 4 C22H26ClIN4O2     541.0     26.4     98
实施例430     124 5 C22H25ClF2N4O2     451.0     21.3     94
实施例431     1246 C21H27ClN4O2     403.2     19.4     96
实施例432     1247 C28H30ClN3O2S     524.0     24.7     94
实施例433     1248 C22H25ClN4O5     461.0     20.7     90
实施例434     1249 C20 H20 Cl2 N4 O4     451.0     7.4     33
实施例435     1250 C21 H23 Cl N4 O4     431.2     15.5     72
实施例436     1251 C19 H22 Cl N5 O5     436.0     22.9     quant
实施例437     1252 C23 H28 Cl N3 O2     414.2     17.9     86
实施例438     1253 C24 H31 N3 O2     394.2     15.8     80
实施例439     1254 C22 H30 N4 O3     399.2     17.3     87
实施例440     1255 C20 H22 Br Cl N4 O2     467.0     21.3     91
实施例441     1256 C21 H25 Br N4 O2     445.0     20.7     93
实施例442     1257 C19 H24 Br N5 O3     450.0     21.8     97
实施例443     1258 C21 H25 Cl N4O2     401.2     18.1     90
实施例444     1259 C19 H24 Cl N5 O3     406.0     20.1     99
实施例445     1260 C23 H29 N3 O3     396.2     16.8     85
实施例446     1261 C23 H30 Cl N3 O3     432.2     19.8     92
实施例447     1262 C24 H33 N3 O3     412.2     17.4     85
实施例448     1263 C22 H32 N4 O4     417.2     18.7     90
实施例449     1264 C25 H26 Cl N3 O3     452.2     29.1     quant
实施例450     1265 C26 H29 N3 O3     432.2     18.1     84
实施例451     1266  C24 H28 N4 O4     437.2     19.3     88
实施例452     1267  C23H22ClF3N4O3     495.2     20.6     83
实施例453     1268  C21H23Cl2N3O3     436.0     17.5     80
实施例454     1269  C20H21BrClN3O3     468.0     19.2     82
实施例455     1270  C20H21Cl2N3O3     422.2     17.3     82
实施例456     1271  C20H20ClFN4O4     435.0     17.1     79
实施例457     1272  C24H25F3N4O3     475.2     21.7     91
实施例458     1273  C22H26ClN3O3     416.2     17.8     86
实施例459     1274  C21H24BrN3O3     448.0     19.5     87
实施例460     1275  C21H24ClN3O3     402.2     16.7     83
实施例461     1276  C21H23FN4O4     415.2     18.1     87
实施例462     1277  C22H24F3N5O4     480.2     20.3     85
实施例463     1278  C20H25ClN4O4     421.2     18.6     88
实施例464     1279  C15H23BrN4O4     451.0     21.3     94
实施例465     1280  C15H23ClN4O4     407.2     19.1     94
实施例466     1281  C15H22FN5O5     420.2     19.1     91
实施例467     1282  C25H26ClF3N4O3     523.2     25.0     96
实施例468     1283  C23H27Cl2N3O3     464.2     12.2     53
实施例469     1284  C22H25BrClN3O3     496.0     24.1     97
实施例470     1285  C22H25Cl2N3O3     450.2     21.8     97
实施例471     1321  C20H20BrCl2N3O2     486.0     5.1     21
实施例472     1322  C21H23Cl2N3O2     420.0     10.5     50
实施例473     1323  C20H20Cl2IN3O2     532.0     7.1     27
实施例474     1324  C21H24ClN3O3     402.2     22.2   quant
实施例475     1325  C27H26ClN3O3     476.0     22.2     93
实施例476     1326  C20H21ClIN3O3     514.0     26.9   quant
实施例477     1327  C21H25ClN4O2     401.2     24.2   quant
实施例478     1328  C21H23BrClN3O2     466.0     23.1     99
实施例479     1329  C22H26ClN3O2     400.2     16.4     82
实施例480     1330  C21H23ClIN3O2     512.2     20.8     81
实施例481     1331  C21H24N3O3     382.2     19.6   quant
实施例482     1332  C28H25N3O3     456.2     21.1     93
实施例483     1333  C21H24IN3O3     494.0     25.3   quant
实施例484     1334  C22H22N4O2     381.2     19.0   quant
实施例485     1335  C15H22BrClN4O3     471.0     25.8   quant
实施例486     1336  C20H25ClN4O3     405.2     18.5     91
实施例487     1337  C15H22ClIN4O3     517.0     23.1     89
实施例488     1338  C20H26N4O4     387.2     20.6   quant
实施例489     1339  C26H28N4O4     461.2     23.7   quant
实施例490     1340  C15H23IN4O4     499.0     28.2   quant
实施例491     1341  C20H26N4O4     386.0     20.5     quant
实施例492     1342  C22H24BrCl2N3O2     514.0     27.2     quant
实施例493     1343  C23H27Cl2N3O2     448.0     21.4     95
实施例494     1344  C22H24Cl2IN3O2     560.0     27.0     96
实施例495     1345  C23H28ClN3O3     430.2     23.8     quant
实施例496     1346  C22H25ClIN3O3     542.0     29.4     quant
实施例497     1347  C15H22ClN3O2S     392.0     16.9     43
实施例498     1348  C20H25N3O2S     372.2     6.9     19
实施例499     1349  C18H24N4O3S     377.2     8.1     43
实施例500     1350  C21H26ClN3O2S     420.0     13.0     62
实施例501     1351  C22H24BrClN4O3     509.2     5.0     10
实施例502     1352  C23H27BrN4O3     489.2     3.6     15
实施例503     1353  C21H26BrN5O4     494.0     2.8     11
实施例504     1354  C24H28BrClN4O3     537.2     5.2     19
实施例505     1355  C21 H22 Cl N5 O2     412.0     25.5     quant
实施例506     1356  C22 H25 N5 O2     392.0     16.5     84
实施例507     1357  C20 H24 N6 O3     397.2     19.9     quant
实施例508     1358  C23 H26 Cl N5 O2     440.2     21.8     99
实施例509     1368  C21H20Cl2F3N3O2     474.0     18.4     78
实施例510     1369  C24H24ClF6IN3O4     568.0     24.1     85
实施例511     1370  C18H19BrClN3O2S     458.0     19.4     85
实施例512     1371  C26H26ClN3O4S     512.2     22.1     86
实施例513     1372  C26H26ClN3O2     448.0     19.1     85
实施例514     1373  C22H23ClF3N3O2     454.2     16.2     71
实施例515     1374  C25H27F6IN3O4     548.2     22.1     81
实施例516     1375  C15H22BrN3O2S     436.0     17.1     78
实施例517     1376  C27H29N3O4S     492.0     19.4     79
实施例518     1377  C27H29N3O2     428.2     18.1     85
实施例519     1378  C20H22ClF3N4O3     459.0     17.3     75
实施例520     1379  C23H26F6IN4O5     553.2     21.0     76
实施例521     1380  C17H21BrN4O3S     443.0     16.4     74
实施例522     1381  C25H28N4O5S     497.0     18.4     74
实施例523     1382  C25H28N4O3     433.2     17.3     80
实施例524     1383  C23H24Cl2F3N3O2     502.0     20.0     80
实施例525     1384  C20H23BrClN3O2S     486.0     21.0     87
实施例526     1385  C28H30ClN3O4S     540.2     23.8     88
实施例527     1386  C28H30ClN3O2     476.0     20.0     84
实施例528     1411  C22H24Cl2N4O3     463.0     0.4     2
实施例529     1412  C23H27ClN4O2     443.0     1.3     6
实施例530     1413  C21H26ClN5O4     448.0     1.1     5
实施例531     1414  C24H28Cl2N4O3     491.0     0.8     3
实施例532     1415  C21H23ClN5O2S     44 4.0     6.8     31
实施例533     1416  C22H25N5O2S     424.0     4.8     23
实施例534     1417  C20H24N6O3S     429.2     4.5     21
实施例535     1418  C23H26ClN5O2S     472.0     10.4     44
实施例536     1423  C27 H26 Cl N3 O3     476.0     23.9     quant
实施例537     1424  C27 H29 N3 O4 S     456.2     28.0     quant
实施例538     1425  C26 H28 N4 O4     461.2     22.3     97
实施例539     1426  C29 H30 Cl N3 O3     504.2     26.8     quant
实施例540     1583  C21 H22 Cl F3 N4 O2     455.0     14.6     64
实施例541     1584  C21 H22 Cl F3 N4 O3     471.0     17.4     74
实施例542     1585  C19 H20 Br Cl N4 O2     453.0     15.6     69
实施例543     1586  C19 H20 Cl2 N4 O2     407.2     2.3     11
实施例544     1587  C26 H26 Cl N3 O3     464.0     15.4     66
实施例545     1588  C20 H23 Cl N4 O2     387.0     14.8     77
实施例546     1589  C22 H25 F3 N4 O2     435.2     11.1     51
实施例547     1590  C20 H25 F3 N4 O3     451.2     16.3     72
实施例548     1591  C20 H23 Br N4 O2     433.0     15.4     71
实施例549     1592  C20 H23 Cl N4 O2     387.0     15.6     81
实施例550     1593  C27 H29 N3 O3     444.2     14.8     67
实施例551     1594  C20 H24 F3 N5 O3     440.2     16.2     74
实施例552     1595  C20 H24 F3 N5 O4     456.2     15.4     68
实施例553     1596  C18 H22 Br N5 O3     436.0     15.6     72
实施例554     1597  C18 H22 Cl N5 O3     391.8     14.4     73
实施例555     1598  C25 H28 N4 O4     449.2     15.9     71
实施例556     1599  C19 H25 N5 O3     372.2     15.8     85
实施例557     1606  C21 H21 Cl F3 N3 O2 S     472.0     17.0     72
实施例558     1607  C21 H21 Cl F3 N3 O2 S     452.2     15.3     68
实施例559     1608  C20 H23 F3 N4 O3 S     457.2     15.9     70
实施例560     1660  C21 H22 Br F3 N4 O2     501.0     19.0     76
实施例561     1661  C21 H22 Br F3 N4 O3     517.0     16.2     63
实施例562     1662  C20 H21 Br F2 N4 O2     469.0     15.1     65
实施例563     1663  C20 H22 Br Cl N4 O2     467.0     14.5     62
实施例564     1692  C20 H23 Br2 N3 O3     514     7.3     28
实施例565     1693  C22 H26 F2 N4 O2     417     16.2     78
实施例566     1694  C22 H27 F N4 O2     399     21.8     quant
实施例567     1695  C22 H27 Br N4 O2     459     24.5     quant
实施例568     1696  C22 H27 I N4 O2     507     27.4     quant
实施例569     1697  C22 H27 Cl N4 O2     415     22.1     quant
实施例570     1698  C23 H27 F3 N4 O3     465     24.3     quant
实施例571     1699  C23 H27 F3 N4 O2     449     25.3     quant
实施例572     1700  C22 H25 Br Cl N3 O2     480     17.8     74
例如，1583号化合物显示下列NMR谱：
                                                           .1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.64-1.72(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.41-2.51(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.59(dd，J＝15.4，12.9Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.35-4.41(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(s，4H)，7.40(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝0.96Hz，1H).
参考例4：(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷的制备
将(S)-1-(4-氯苄基)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(2.93g，6.66mmol)与Pd(OH)2在5％HCO2H/甲醇(70ml)中的混悬液在60℃下搅拌3小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。向残余物中加入2NNaOH水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了的萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。柱色谱(SiO2，EtOAc/MeOH/Et3N＝85/10/5-60/30/5)得到(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(1.70g，81％)，为一种油：                      1HNMR(CDCl3，270MHz)δ1.76(d，J＝7.3Hz，1H)，2.07-2.25(m，1H)，2.81-2.98(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，4.12(s，2H)，4.41(br，1H)，6.90(br，1H)，7.45(br，1H)，7.58(dd，J＝7.3 and 7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(s，1H)；ESI/MS m/e 316.0(M++H，C14H16F3N3O2).
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：1.49g，68％；该产物显示与(S)-异构体相同的1H NMR和ESI/MS。
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{2-氨-5-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：316mg，93％；ESI/MS m/e 331.2(M++H，C14H17F3N4O2)。
依据上述方法，使用相应的试剂，也制备了(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷：定量；     1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.51(s，9H)，1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)，3.04-3.18(m，2H)，4.05(d，J＝4.9Hz，2H)，4.43(br，1H)，6.15(br，1H)，7.03(br，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.42(d，J＝9.3Hz，1H).
实施例573：(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(5.0g，18.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用Et3N(2.9ml，20.5mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.27g，20.5mmol)、EDCI(3.9g，20.5mmol)和HOBt(2.8g，20.5mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(80ml)，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/4)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(9.41g，91％)，为白色无定形固体：ESI/MS m/e 555.2(M++H，C26H30ClF3N4O4)。
参考例5：(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
将(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.3g，11.4mmol)、Pd(OH)2(1.68g)、HCO2H(3.7ml)和甲醇(80ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温后，通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。柱色谱(SiO2，AcOEt，AcOEt/MeOH＝5/1-4/1)得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(4.42g，90％)，为白色固体：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)，2.0-2.4(m，2H)，3.42-3.71(m，5H)，4.00-4.22(m，2H)，4.56(br，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.17(br，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(br，1H).
实施例574：(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)的制备
向苄基溴(0.050mmol)的CH3CN(0.4ml)溶液中加入(S)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.060mmol)在CH3CN(1.1ml)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，30mg)中的溶液。反应混合物在45℃下搅拌5小时。混合物冷却至室温后，过滤除去树脂，滤液浓缩。将残余物溶于CH3CN(1.0ml)，加入异氰酸苯基酯(0.008ml，0.05mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(S)-1-苄基-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(239号化合物)(9.0mg，44％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 406.0(M++H，C21H22F3N3O2)。
实施例575：(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、4-丁基苯甲醛(0.18mmol)、NaBH3CN(0.23mmol)和甲醇(1.85ml)的混合物中加入乙酸(0.060ml)。反应混合物在60℃下搅拌12小时。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-1-(4-丁基苄基)-3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(1648号化合物)(20.6mg，89％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e 462.2(M++H，C25H30F3N3O2)。
实施例576-738
依据实施例574或575的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC或色谱法(HPLC-C18)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表8中。
                                      表8
化合物号     分子式   ESI/MS m/e 产量(mg )   产率(％)
实施例576     240 C21H21F4N3O2     424.0     10.2     48
实施例577     241 C21H21ClF3N3O2     440.0     12.1     55
实施例578     242 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     13.9     59
实施例579     243 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     13.8     58
实施例349     244 C22H24F3N3O2     420.0     13.1     62
实施例581     245 C21H21F4N3O2     424.0     11.9     56
实施例582     246 C21H21ClF3N3O2     440.0     8.5     39
实施例583     247 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     10.5     44
实施例584     248 C22H24CF3N3O3     436.0     11.0     51
实施例585     249  C22H21ClF6N3O2     474.0     12.8     54
实施例586     250  C22H24F3N3O2     420.0     11.0     52
实施例587     251  C21H21F4N3O2     424.0     13.5     64
实施例588     252  C22H24F3N3O3     436.0     11.8     54
实施例589     253  C22H34F3N3O2     420.0     11.1     53
实施例590     254  C21H20ClF3N4O4     485.0     2.4     10
实施例591     255  C21H21F3N4O4     451.0     12.2     54
实施例592     256  C21H21F3N4O4     451.0     11.4     51
实施例593     257  C22H21F6N3O2     474.0     11.1     47
实施例594     258  C24H26F3N3O4     478.0     15.3     64
实施例595     259  C22H23ClF3N3O2     420.0     6.4     31
实施例596     260  C21H20Cl2F3N3O2     474.0     12.1     51
实施例597     261  C22H21ClF6N3O2     474.0     13.6     57
实施例598     262  C21H21BrF3N3O2     484.0     15.2     63
实施例599     263  C21H21BrF3N3O2     484.0     14.5     60
实施例600     264  C27H26F3N3O3     498.0     9.3     37
实施例601     265  C21H21BrF3N3O2     484.0     11.6     48
实施例602     266  C22H22F3N3O4     450.0     8.9     40
实施例603     267  C22H24F3N3O3     436.0     10.3     47
实施例604     268  C23H25F3N4O3     463.0     6.3     27
实施例605     269  C22H24F3N3O4S     484.0     8.0     33
实施例606     270  C23H24F3N3O4     464.0     8.9     38
实施例607     271  C21H20F5N3O2     442.0     6.1     28
实施例608     272  C21H22F3N3O3     422.0     13.6     59
实施例609     273  C22H21F3N4O2     431.0     12.6     59
实施例610     274  C22H21F3N4O2     431.0     7.7     36
实施例611     275  C22H21F3N4O2     431.0     12.7     59
实施例612     276  C21H20F5N3O2     442.0     11.7     53
实施例613     277  C27H26F3N3O2     482.0     9.5     39
实施例614     278  C23H24F3N3O4     464.0     13.0     56
实施例615     279  C22H21F6N3O3     490.0     10.4     42
实施例616     280  C22H21F6N3O3     490.0     12.0     49
实施例617     281  C22H22F3N3O4     450.0     4.9     22
实施例618     282  C25H30F3N3O2     462.0     12.0     52
实施例619     283  C30H23F3N4O3     425.0     8.1     38
实施例620     284  C27H25ClF3N3O2     516.0     4.8     19
实施例621     285  C21H22F3N3O2     406.0     4.8     24
实施例622     286  C21H21F4N3O2     424.0     4.5     21
实施例623     287  C21H21ClF3N3O2     440.0     5.8     26
实施例624     288  C23H20Cl2F3N3O2     474.0     8.1     34
实施例625     289 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     8.0     34
实施例626     290 C22H24F3N3O2     420.0     6.0     29
实施例627     291 C21H21F4N3O2     424.0     6.2     29
实施例628     292 C21H21ClF3N3O2     440.0     4.5     20
实施例629     293 C21H24Cl2F3N3O2     474.0     5.1     22
实施例630     294 C22H24CF3N3O3     436.0     4.2     19
实施例631     295 C22H21ClF6N3O2     474.0     6.0     25
实施例632     296 C22H24F3N3O2     420.0     4.3     21
实施例633     297 C21H21F4N3O2     424.0     8.2     39
实施例634     298 C22H24F3N3O3     436.0     12.2     56
实施例635     299 C22H24F3N3O2     420.0     8.1     39
实施例636     300 C21H20ClF3N4O4     485.0     13.7     57
实施例637     301 C21H21F3N4O4     451.0     15.1     67
实施例638     302 C21H21F3N4O4     451.0     16.6     74
实施例639     303 C22H21F6N3O2     474.0     12.6     53
实施例640     304 C24H26F3N3O4     478.0     14.5     61
实施例641     305 C22H23ClF3N3O2     420.0     8.4     37
实施例642     306 C21H20Cl2F3N3O2     474.0     13.5     57
实施例643     307 C22H21ClF6N3O2     474.0     3.7     16
实施例644     308 C21H21BrF3N3O2     484.0     7.2     30
实施例645     309 C21H21BrF3N3O2     484.0     6.7     28
实施例646     310 C27H26F3N3O3     498.0     4.2     17
实施例647     311 C21H21BrF3N3O2     484.0     6.3     26
实施例648     312 C22H22F3N3O4     450.0     2.4     11
实施例649     313 C22H24F3N3O3     436.0     1.9     9
实施例650     314 C23H25F3N4O3     463.0     5.0     22
实施例651     315 C22H24F3N3O4S     484.0     2.5     10
实施例652     316 C23H24F3N3O4     464.0     3.3     14
实施例653     317 C21H23F5N3O2     442.0     4.5     20
实施例654     318 C21H22F3N3O3     422.0     7.9     34
实施例655     319 C22H21F3N4O2     431.0     6.5     30
实施例656     320 C22H21F3N4O2     431.0     14.2     66
实施例657     321 C22H21F3N4O2     431.0     14.9     69
实施例658     322 C21H24F5N3O2     442.0     13.6     62
实施例659     323 C27H24F3N3O2     482.0     3.9     16
实施例660     324 C23H24F3N3O4     464.0     15.2     66
实施例661     325 C23H21F6N3O3     490.0     16.1     66
实施例662     326 C22H21F6N3O3     490.0     13.6     56
实施例663     327 C22H21F3N3O4     450.0     5.4     24
实施例664     328 C25H24F3N3O2     462.0     10.9     47
实施例665     329 C20H23F3N4O3     425.0     12.0     57
实施例666     986 C27 H25 Cl F3 N3 O2     516.0     1.5     6
实施例667     1118 C28 H27 F3 N4 O3     525     21.5     62
实施例668     1119 C22 H24 F3 N3 O2 S     452     16.9     57
实施例669     1120 C23 H26 F3 N3 O4     466     20.5     67
实施例670     1121 C22 H23 F3 N4 O4     465     16.8     55
实施例671     1122 C28 H36 F3 N3 O2     504     21.0     63
实施例672     1123 C25 H23 Br F3 N3 O2     534     26.6     75
实施例673     1124 C19 H19 F3 N4 O5     441     21.3     73
实施例674     1133 C23 H26 F3 N3 O4     467     33.6     84
实施例675     1134 C24 H28 F3 N3 O5     496     34.8     82
实施例676     1135 C22 H21 F3 N4 O6     495     32.6     77
实施例677     1136 C23 H24 F3 N3 O5     480     36.6     89
实施例678     1137 C22 H21 Br F3 N3 O4     529     30.8     69
实施例679     1138 C24 H26 F3 N3 O2     446     32.7     86
实施例680     1139 C22 H24 F3 N3 O2     420     18.6     51
实施例681     1140 C21 H20 F3 N5 O6     496     20.5     49
实施例682     1141 C25 H24 F3 N3 O2     456     22.5     58
实施例683     1142 C25 H24 F3 N3 O2     456     21.6     55
实施例684     1143 C35 H34 F3 N3 O4     618     27.3     53
实施例685     1144 C23 H26 F3 N3 O4     466     25.5     64
实施例686     1145 C23 H25 F3 N4 O6     511     38.0     88
实施例687     1146 C28 H28 F3 N3 O3     512     38.3     89
实施例688     1147 C23 H25 F3 N4 O3     463     27.1     62
实施例689     1148 C27 H26 F3 N3 O2     482     22.4     57
实施例690     1161 C22 H24 F3 N3 O4     452     13.5     58
实施例691     1162 C24 H28 F3 N3 O3     464     16.7     70
实施例692     1163 C22 H23 F4 N3 O3     454     15.8     68
实施例693     1164 C23 H26 F3 N3 O3     450     15.7     68
实施例694     1165 C23 H24 F3 N3 O4     464     16.3     68
实施例695     1166 C22 H23 Br F3 N3 O3     513     15.0     57
实施例696     1168 C17 H17 Cl F3 N5 O2 S     448     6.9*     23
实施例697     1169 C20 H22 F3 N5 O3 S     470     1.7*     6
实施例698     1170 C22 H22 F3 N5 O2     446     2.3*     8
实施例699     1286 C26 H33 F3 N4 O3     507     25.3*     51
实施例700     1287 C21 H20 F3 N5 O6     496     4.0*     8
实施例701     1288 C22 H24 F3 N3 O4     452     3.6*     13
实施例702     1298 C23 H25 Br F3 N3 O4     544     28.4     quant
实施例703     1299 C24 H28 F3 N3 O5     496     1.4     6
实施例704     1300 C23 H26 F3 N3 O4     466     7.3     33
实施例705     1301 C24 H28 F3 N3 O5     496     12.6     53
实施例706     1302 C24 H28 F3 N3 O3     464     24.5     quant
实施例707     1303 C23 H25 Br F3 N3 O4     544     22.2     86
实施例708     1304 C29 H30 F3 N3 O4     542     28.6     quant
实施例709     1305 C26 H26 F3 N3 O3     486     35.4     quant
实施例710     1306 C24 H28 F3 N3 O4     480     8.1     35
实施例711     1307 C23 H26 F3 N3 O5     482     27.9     quant
实施例712     1308 C23 H24 F3 N3 O3     448     5.9     28
实施例713     1309 C23 H25 F3 I N3 O4     592     24.0     85
实施例714     1310 C22 H24 F3 N3 O4     452     3.4     16
实施例715     1311 C22 H22 F3 N3 O4     450     3.4     16
实施例716     1312 C21 H21 F3 I N3 O2     532     18.1     72
实施例717     1313 C21 H21 Br F3 N3 O2     484     17.4     76
实施例718     1314 C19 H19 F3 N4 O4 5     457     16.8     77
实施例719     1315 C20 H22 F3 N3 O3     410     13.6     70
实施例720     1316 C22 H20 Cl F6 N3 O2     508     18.6     77
实施例721     1317 C21 H20 Cl F3 N4 O4     485     17.0     74
实施例722     1318 C21 H20 Cl F4 N3 O2     458     17.0     78
实施例723     1319 C21 H20 Cl F4 N3 O2     458     17.6     81
实施例724     1320 C21 H20 Br F4 N3 O2     502     18.5     77
实施例725     1390 C26 H32 F3 N3 O2     476     16.1     51
实施例726     1391 C23 H26 F3 N3 O2     434     20.0     76
实施例727     1392 C22 H23 Cl F3 N3 O2     454     20.0     67
实施例728     1393 C23 H26 F3 N3 O2     434     20.1     70
实施例729     1394 C22 H23 F3 N4 O4     465     18.4     60
实施例730     1395 C23 H24 F3 N3 O2     432     21.4     75
实施例731     1396 C26 H26 F3 N3 O2     470     20.4     66
实施例732     1397 C21 H20 Br2 F3 N3 O2     562     14.5     54
实施例733     1398 C22 H22 Cl2 F3 N3 O2     488     10.8     47
实施例734     1399 C22 H22 Cl2 F3 N3 O2     488     9.4     40
实施例735     1400 C22 H23 Cl F3 N3 O2     454     19.1     88
实施例736     1614 C22 H21 F6 N3 S     506.0     24.2     96
实施例737     2050 C20 H22 F3 N3 O2 S     426     6.0     30
实施例738     2051 C21 H23 F3 N4 O2     421     6.5     32
*TFA盐的产量
实施例739-748
依据实施例738的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表9中。
                                        表9
化合物号     分子式   ESI/MSm/e   产量(mg) 产率(％)
实施例739     1650 C24 H28 F3 N3 O2     448.0     20.4     91
实施例740     1706 C23 H25 F3 N4 O3     463.2     3.7     11
实施例741     1707 C22 H25 F3 N4 O2 S     467.0     10.3     29
实施例742     1708 C23 H27 F3 N4 O2     449.2     11.4     34
实施例743     1709 C24 H29 F3 N4 O2     463.2     15.2     44
实施例744     1775 C22 H25 F3 N4 O4     467.2     9.2     26.3
实施例745     1776 C22 H25 F3 N4 O4     467.2     8.9     25.4
实施例746     1787 C24 H29 F3 N4 O2     463.2     5.6     16.1
实施例747     1802 C23 H27 F3 N4 O4     481.2     11.7     32.5
实施例748     1803 C22 H25 F3 N4 O3     451.2     9.6     28.4
实施例749：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)的制备
向(R)-3-[N-{2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基吡咯烷(0.050mmol)、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1，4-二噁烷溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)吡咯烷(1896号化合物)(9.1mg，38％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 483(M++H，C22H25F3N4O5)。
实施例750-757
依据实施例749的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表10中。
                                  表10
化合物号     分子式   ESI/MSm/e    产量(mg) 产率(％)
实施例750     1897 C22 H25 F3 N4 O3 S     483     22.7     94.1
实施例751     1898 C23 H27 F3 N4 O3     465     12.2     52.5
实施例752     1899 C24 H29 F3 N4 O3     479     14.4     60.2
实施例753     1900 C22 H25 F3 N4 O5     483     2.6     10.8
实施例754     1901 C24 H29 F3 N4 O3     479     14.5     60.6
实施例755     1902 C23 H25 F3 N4 O4     479     12.0     50.2
实施例756     1915 C23 H27 F3 N4 O5     467.2     2.5     6.7
实施例757     1916 C22 H25 F3 N4 O4     467.2     3.1     8.9
实施例758：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-乙烯基苄基氯(9.9mg，0.065mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.30ml)的混合物在50℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙烯基苄基)吡咯烷(1701号化合物)(19.6mg，88％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e 547.2(M++H，C23H25ClF3N4O2)。
实施例759-762
依据实施例758的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表11中。
                                     表11
化合物号     分子式   ESI/MS m/e  产量(mg) 产率(％)
实施例759     1702 C22 H25 F3 N4 O3     451.2     5.3     24
实施例760     1703 C22 H23 F3 N4 O4     465.2     5.0     22
实施例761     1704 C21 H23 F3 N4 O3     437.2     20.9     96
实施例762     1705 C21 H21 Cl2 F3 N4 O2     489.2     9.3     38
实施例763：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、2，4-二氯苄基氯(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTM SCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二氯苄基)吡咯烷(1905号化合物)(17.6mg，70％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 505(M++H，C21H21Cl2F3N4O3)。
实施例764-770
依据实施例763的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表12中。
                                  表12
化合物号     分子式 ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
实施例764     1906 C22 H23 F3 N4 O5     481     9.4     39.1
实施例765     1907 C21 H23 F3 N4 O4     453     7.5     33.2
实施例766     1908 C22 H25 F3 N4 O4     467     7.7     33.0
实施例767     2180 C22 H24 Cl F3 N4 O2     469     1.3     26
实施例768     2181 C23 H25 F3 N6 O3     491     4.3     52
实施例769     2182 C19 H22 F3 N5 O2 S     442     7.0     51
实施例770     1909 C23 H25 F3 N4 O3     463     8.7     37.6
实施例771：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却，装上VarianTM SCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10％Pd-C(15mg)，混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)吡咯烷(1921号化合物)(2.2mg，6％)：纯度用RPLC/MS测定(81％)；ESI/MS m/e 486.2(M++H，C21H23ClF3N5O3)。
实施例772：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.050mmol)、4-溴-2-氟苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.016ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯(0.5ml)，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(6ml)洗脱，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2-溴-4-氟苄基)吡咯烷(2120号化合物)(16.0mg，31％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 517.0(M++H，C21H21BrF4N4O2)。
实施例773-793
依据实施例772的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表13中。
                                    表13
化合物号     分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例773     2083 C22 H24 Br F3 N4 O4     545.2     2.9     11
实施例774     2084 C23 H27 F3 N4 O5     497.2     5.1     21
实施例775     2085 C22 H25 F3 N4 O4     467.2     3.1     13
实施例776     2086 C21 H22 Cl F3 N4 O3     471.0     4.6     20
实施例777     2087 C23 H28 F3 N5 O2     464.2     5.6     24
实施例778     2088 C25 H32 F3 N5 O2     492.2     5.9     24
实施例779     2089 C21 H21 F5 N4 O2     457.2     4.5     20
实施例780     2090 C27 H27 F3 N4 O3     513.2     8.0     31
实施例781     2118 C21 H23 F3 N4 O4     453.1     2.7     12
实施例782     2119 C21 H23 F3 N4 O4     453.1     4.3     19
实施例783     2121 C22 H25 F3 N4 O4     467.0     1.2     2
实施例784     2122 C21 H21 Cl F4 N4 O2     472.9     13.1     28
实施例785     2123 C22 H22 F3 N5 O6     510.1     13.1     51
实施例786     2124 C21 H21 Cl F3 N5 O4     500.1     15.6     62
实施例787     2125 C22 H24 F3 N5 O5     496.0     16.0     65
实施例788     2126 C22 H24 F3 N5 O4     480.1     15.6     65
实施例789     2137 C22 H24 Cl F3 N4 O2     469.2     2.6     11
实施例790     2138 C26 H29 F3 N6 O2     515.3     25.1     98
实施例791     2139 C20 H24 Cl F3 N6 O2     473.2     25.0     98
实施例792     2149 C21 H22 F3 N5 O5     4 82.3     4.9     34
实施例793     2157 C22 H25 F3 N4 O3     451.2     15.5     70
实施例794：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(17.2mg，0.04mmol)溶于THF(1ml)，加入2，4-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(6.7mg，0.04mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7mg，0.06mmol)和冰乙酸(2.4mg，0.04mmol)。混合物在室温下搅拌24小时，并蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷(1ml)，用1N NaOH溶液(1ml)洗涤。回收有机相，蒸发，然后在室温下用25％三氟乙酸的二氯甲烷(1ml)溶液处理1小时，并蒸发。残余物用LC/MS纯化，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基甲基)吡咯烷(2175号化合物)(18.6mg，78％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 483(M++H，C21H25F3N6O4)。
实施例795-803
依据实施例794的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表14中。
                                   表14
化合物号     分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例795     2165 C18 H21 F3 N6 O2     411     2.0     27
实施例796     2166 C18 H20 F3 N5 O2 S     428     9.9     66
实施例797     2167 C24 H25 F3 N6 O2     487     15.1     73
实施例798     2169 C24 H29 F3 N4 O2     463     1.2     24
实施例799     2170 C26 H25 Cl F3 N5 O2     520     6.0     40
实施例800     2171 C19 H23 F3 N6 O2     425     16.8     88
实施例801     2174 C23 H24 Br F3 N4 O2 S2     591     5.3     53
实施例802     2178 C25 H28 F3 N5 O4     518     5.4     62
实施例803     2179 C25 H28 F3 N5 O3     502     6.3     60
实施例804：(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷(30.5mg)、10％Pd-活性碳(6mg)和甲醇(3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌10小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTM SI，20％甲醇/AcOEt)，得到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2127号化合物)(21.9mg，76％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 480.1(M++H，C22H24F3N5O4)。
实施例805和806
依据实施例804的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表15中。
                                 表15
化合物号     分子式 ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
实施例805   2128 C22 H26 F3 N5 O3   466.0     8.6     30
实施例806   2129 C22 H26 F3 N5 O2   450.1     13.1     37
实施例807：(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)的制备
将(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷(32.6mg)、10％Pd-活性碳(8mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂，滤液浓缩。固相萃取(Bond ElutTM SI，20％甲醇/AcOEt)，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2132号化合物)(10.5mg，34％)：纯度用RPLC/MS测定(84％)；ESI/MS m/e 470.2(M++H，C21H23ClF3N5O2)。
实施例808：(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4，5-亚甲二氧基-2-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4，5-亚甲二氧基-2-硝基苄基)吡咯烷、10％Pd-活性碳(22mg)和甲醇(3.0ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。滤出Pd催化剂，滤液浓缩，得到(R)-1-(2-氨基-4，5-亚甲二氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(87.1mg，定量)：TLC没有检测到任何明显的副产物。
依据实施例808的方法，分别使用相应的试剂，也合成了(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷和(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷：101mg，定量；TLC没有检测到任何明显的副产物。
(R)-1-(3-氨基-4-甲基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷：97.2mg，定量；TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例809：(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷的制备
向(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.150mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.45mmol)、甲醇(4.5ml)和乙酸(0.048ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.75mmol)的甲醇(1.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷。
将上面制备的(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)吡咯烷、10％Pd-活性碳(22mg)、乙酸乙酯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。滤出Pd催化剂，滤液浓缩，得到(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(89.7mg，定量)：TLC没有检测到任何明显的副产物。
实施例810：(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的4N HCl二噁烷(2.0ml)溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤，用2N NH3的CH3OH溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝4/1)得到(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2187号化合物)(9.6mg，59％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 452.3(M++H，C21H24F3N5O3)。
实施例811：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-氯苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(44.9mg)、甲醇(0.95ml)、乙酸(0.05ml)和37％HCHO水溶液(0.15ml)的混合物中加入NaBH3CN(38mg)。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，并蒸发。向残余物中加入2N NaOH水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取。合并了的有机层干燥并浓缩，将残余物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于50％浓HCl/二噁烷，溶液在室温下搅拌1小时。用5N NaOH水溶液调反应混合物的pH为10，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并了的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。经过制备型TLC(SiO2，20％ MeOH/AcOEt)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-氯-3-(二甲氨基)苄基}吡咯烷(2133号化合物)(10.9mg，28％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 498.3(M++H，C23H27ClF3N5O2)。
实施例812-814
依据实施例811的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表16中。
                                 表16
化合物号     分子式   ESI/MSm/e   产量(mg)   产率(％)
实施例812     2134  C28H28F3N5O4   508.4   19.0     50
实施例813     2135  C24H30F3N5O3   494-4   21.8     50
实施例814     2136  C24H30F3N5O2   478.4   29.2     69
实施例815：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(27.3mg，0.049mmol)、37％ HCHO溶液(4.0mg，0.049mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(9.2mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液。溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇(1ml)，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)，用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)吡咯烷(2158号化合物)(4.3mg，19％)：纯度用RPLC/MS测定(71％)；ESI/MS m/e 480.3(M++H，C22H26F3N5O3)。
实施例816：(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)的制备
向(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(50.5mg)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(1ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入甲醇。混合物蒸发，加入1N NaOH溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩。经过制备型TLC得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
将所得(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷溶于50％ 6N盐酸的二噁烷溶液，溶液在室温下搅拌2小时。用5M NaOH溶液调混合物的pH为10，用乙酸乙酯萃取。有机层蒸发，经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝4∶1)得到(R)-1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(2152号化合物)(3.7mg，8％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 508.3(M++H，C24H28F3N5O4)。
实施例817-819
依据实施例816的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表17中。
                                 表17
化合物号     分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例817   2150 C23H25ClF3N5O3   512.3     3.8     9
实施例818   2151 C24H26F3N5O5   522.2     3.1     8
实施例819   2153 C24H28F3N5O3   492.3     4.3     10
实施例820：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)的制备
将依据实施例808方法制备的(R)-1-(3-氨基-4-羟基苄基)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(20mg)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.020ml，3.3当量)和吡啶鎓对甲苯磺酸酯(1.2mg，0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt，装上BondElutTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝4/1洗脱，并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，用5M NaOH水溶液调pH为10，用AcOEt萃取。萃取液浓缩，用PTLC纯化(SiO2，AcOEt/MeOH＝4∶1)，得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷(2189号化合物)(0.5mg，3％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 462.3(M++H，C22H22F3N5O3)。
实施例821：(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和(R)-3-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷(0.060mmol)，反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml)，加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶1)得到(R)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)吡咯烷(2183号化合物)(11.5mg，48％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 479.2(m++H，C21H21F3N6O2S)。
参考例6：4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸(R)-1-(9-芴基甲氧羰基)-3-甘氨酰氨基吡咯烷(4.38g，10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g，200g)。混合物摇动2小时，过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤，干燥，得到所需物质(2.73g)。
实施例822-912：用于3-氨基吡咯烷的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol)，混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基(fuluorenyl)甲氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(400mg，0.4mmol)，混合物摇动1小时，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗，干燥。
将所得树脂、吡咯烷(原文为哌啶——译者注)(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤，干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol)，混合物摇动2小时，然后过滤，用CH3OH、10％二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时，过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液，浓缩。将粗物质装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表18中。
                                 表18
化合物号       分子式   ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例822     1805 C21 H21 Br F3 N3 O2 S     516     13.3     76
实施例823     1806 C22 H24 F3 N3 O3 S     468     12.8     81
实施例824     1807 C22 H24 F3 N3 O4 S     484     13.7     83
实施例825     1808 C22 H24 F3 N3 O4 S     484     14.9     91
实施例826     1809 C21 H22 F3 N3 O3 S     454     12.9     84
实施例827     1810 C22 H22 F3 N3 O4 S     482     12.9     79
实施例828     1811 C24 H26 F3 N3 O2 S     478     12.9     79
实施例829     1812 C22 H24 F3 N3 O2 S2     484     5.3     32
实施例830     1813 C23 H26 F3 N3 O2 S     466     12.8     81
实施例831     1814 C23 H24 F3 N3 O3 S     480     9.7     59
实施例832     1815 C23 H26 F3 N3 O2 S     466     12.7     80
实施例833     1816 C24 H28 F3 N3 O2 S     480     14.4     88
实施例834     1817 C25 H30 F3 N3 O2 S     494     14.1     84
实施例835     1818 C21 H22 Br F2 N3 O3     482     13.4     82
实施例836     1819 C22 H25 F2 N3 O4     434     11.7     79
实施例837     1820 C22 H25 F2 N3 O5     450     11.8     77
实施例838     1821 C22 H25 F2 N3 O5     450     13.3     87
实施例839     1822 C21 H23 F2 N3 O4     420     11.9     83
实施例840     1823 C22 H23 F2 N3 O5     448     11.9     78
实施例841     1824 C24 H27 F2 N3 O3     444     9.1     60
实施例842     1825 C22 H25 F2 N3 O3 S     450     11.3     74
实施例843     1826 C23 H27 F2 N3 O3     432     10.8     74
实施例844     1827 C23 H25 F2 N3 O4     446     12.7     84
实施例845     1828 C23 H27 F2 N3 O3     432     11.7     80
实施例846     1829 C24 H29 F2 N3 O3     446     14.3     94
实施例847     1830 C24 H29 F2 N3 O3     446     10.0     66
实施例848     1831 C22 H28 Br N3 O3     462     4.8     31
实施例849     1832 C23 H31 N3 O4     414     10.4     74
实施例850     1833 C23 H31 N3 O5     430     12.1     83
实施例851     1834 C23 H31 N3 O5     430     12.0     82
实施例852     1835 C22 H29 N3 O4     400     7.9     58
实施例853     1836 C23 H29 N3 O5     428     11.1     76
实施例854     1837 C25 H33 N3 O3     424     13.3     92
实施例855     1838 C23 H31 N3 O3 S     430     8.7     60
实施例856     1839 C24 H33 N3 O3     412     11.3     81
实施例857     1840 C24 H31 N3 O4     426     12.9     89
实施例858     1841 C24 H33 N3 O3     413     12.8     91
实施例859     1842 C25 H35 N3 O3     426     8.7     60
实施例860     1843 C25 H35 N3 O3     426     12.2     84
实施例861     1844 C26 H37 N3 O3     440     11.3     76
实施例862     1845 C31 H37 Br N4 O2     577     6.4     30
实施例863     1846 C23 H28 F3 N3 O2 S     480     12.8     81
实施例864     1847 C25 H31 F2 N3 O3     460     12.2     78
实施例865     1848 C27 H29 N3 O4     460     6.1     39
实施例866     1849 C29 H31 N3 O2     454     15.1     98
实施例867     1850 C28 H31 N3 O2     442     12.7     85
实施例868     1851 C28 H31 N3 O2     442     14.3     95
实施例869     1852 C28 H29 N3 O3     456     3.4     22
实施例870     1853 C27 H29 N3 O6 S     524     15.4     87
实施例871     1854 C29 H31 N3 O4 S     518     15.8     90
实施例872     1855 C28 H31 N3 O4 S     506     17.0     99
实施例873     1856 C28 H31 N3 O4 S     506     3.0     17
实施例874     1857 C28 H29 N3 O5 S     520     10.0     57
实施例875     1858 C20 H22 Br2 N4 O2     511     9.3*     37
实施例876     1859 C21 H25 Br N4 O3     461     6.7*     29
实施例877     1860 C21 H25 Br N4 O4     477     9.5*     40
实施例878     1861 C21 H25 Br N4 O4     477     10.0*     42
实施例879     1862 C20 H23 Br N4 O3     4 47     7.8*     34
实施例880     1863 C21 H23 Br N4 O4     475     3.4*     14
实施例881     1864 C21 H25 Br N4 O2 S     477     3.9*     16
实施例882     1865 C22 H25 Br N4 O3     473     6.4*     27
实施例883     1866 C23 H29 Br N4 O2     472     7.0*     29
实施例884     1867 C23 H29 Br N4 O2     473     7.6*     32
实施例885     1868 C24 H31 Br N4 O2     4 87     9.1*     37
实施例886     1869 C20 H22 Br I N4 O2     557     8.9*     33
实施例887     1870 C21 H25 I N4 O3     509     9.2*     37
实施例888     1871 C21 H25 I N4 O4     525     6.3*     25
实施例889     1872 C21 H25 I N4 O4     525     5.9*     23
实施例890     1873 C20 H23 I N4 O3     495     7.7*     31
实施例891     1874 C21 H23 I N4 O4     523     8.2*     32
实施例892     1875 C23 H27 I N4 O2     519     6.7*     26
实施例893     1876 C21 H25 I N4 O2     525     4.3*     17
实施例894     1877 C22 H27 I N4 O2     507     7.9*     32
实施例895     1878 C22 H25 I N4 O3     521     8.4*     33
实施例896     1879 C23 H29 I N4 O2     521     8.2*     32
实施例897     1880 C23 H29 I N4 O2     521     8.1*     32
实施例898     1881 C24 H31 I N4 O2     535     8.6*     33
实施例899     1882 C20 H22 Br N5 O4     476     5.3*     22
实施例900     1883 C21 H25 N5 O5     428     5.7*     26
实施例901     1884 C21 H25 N5 O6     444     8.2*     36
实施例902     1885 C21 H25 N5 O6     444     5.0*     22
实施例903     1886 C20 H23 N5 O5     414     8.7*     40
实施例904     1887 C21 H23 N5 O6     442     7.8*     34
实施例905     1888 C23 H27 N5 O4     438     5.6*     25
实施例906     1889 C21 H25 N5 O4 S     444     13.2*     58
实施例907     1890 C22 H27 N5 O4     426     11.3*     51
实施例908     1891 C22 H25 N5 O5     440     7.4*     33
实施例909     1892 C22 H27 N5 O4     426     5.5*     25
实施例910     1893 C23 H29 N5 O4     440     5.7*     25
实施例911     1894 C23 H29 N5 O4     440     9.4*     41
实施例912     1895 C24 H31 N5 O4     455     8.5*     37
*TFA盐的产量
参考例7：2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将盐酸dl-脯氨酰胺(2.5g，21.8mmol)的CH3CN(35ml)溶液用Et3N(7.45ml)和4-氯苄基氯(3.88g，24.1mmol)处理。反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后在25℃下搅拌16小时。所得混合物用CH2Cl2(20ml)稀释，用水洗涤(3×30ml)。有机相干燥(MgSO4)并浓缩。经过色谱法(SiO2，1％CH3OH-CH2Cl2)得到2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.21g，81％)。
参考例8：2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
将2-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷溶于1M BH3-THF(9.4ml)，加热至70℃。16小时和25小时后，另加入0.5当量1M BH3-THF。40小时后，加入1N HCl水溶液(14ml)，反应物加热回流3小时，加入3N HCl水溶液(6ml)，反应物再加热3小时。反应混合物冷却至25℃，用4N NaOH水溶液碱化，用CH2Cl2萃取(4×15ml)。经过色谱法(SiO2，8∶1∶1 iPrOH-H2O-NH4OH)得到2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.21g，86％)。
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了旋光活性的(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷和(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
(S)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷：
                                                1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40-1.80(m，5H)，1.80-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.48-2.65(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.26(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(d，J＝13.2Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H).
(R)-2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷显示与(S)-异构体相同的1H NMR。
实施例913：2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)的制备
将2-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(22.5mg，0.10mmol)和dl-苯甲酰亮氨酸(0.12mmol)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理，在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释，用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥，并浓缩，得到2-{(N-苯甲酰基亮氨酰)氨基甲基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(344号化合物)(74mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 442(M++H，C25H32ClN3O2)。
实施例914-935
依据实施例913的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18，CH3CN/H2O/TFA)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表19中，339和340号化合物分别显示如下1HNMR谱。
                                表19
化合物号     分子式   ESI/MS m/e 产量(mg)   产率(％)
实施例914     330 C21 H24 Cl N3 O2     386     75*     quant
实施例915     331 C22 H26 Cl N3 O2     400     44*     70
实施例916     332 C24 H30 Cl N3 O5     476     57     quant
实施例917     333 C20 H23 Cl N4 O2     387     40     quant
实施例918     334 C22 H26 Cl N3 O2     400     68     quant
实施例919     335 C21 H23 Cl N4 O4     431     73     quant
实施例920     336 C22 H23 Cl F3 N3 O2     454     75     quant
实施例921     337 C22 H26 Cl N3 O2     400     68     quant
实施例922     338 C22 H26 Cl N3 O2     400     70     quant
实施例923     341 C22 H26 Cl N3 O2     400     80*     quant
实施例924     342 C22 H26 Cl N3 O2     400     68     quant
实施例925     343 C24 H30 Cl N3 O2     428     63     quant
实施例926     345 C23 H27 Cl N2 O2     399     68*     quant
实施例927     346 C23 H26 Cl F N2 O3     433     51     quant
实施例928     347 C24 H29 Cl N2 O2     413     47     quant
实施例929     348 C23 H27 Cl N2 O2     399     26     quant
实施例930     349 C21 H25 Cl N2 O3 S     421     42     quant
实施例931     350 C26 H33 Cl N2 O3     457     12.4     54
实施例932     351 C22 H26 Cl N3 O3     416     34     81
实施例933     352 C22 H25 Cl2 N3 O3     450     51     quant
*TFA盐的产量
实施例934：339号化合物：82％；     1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.75(m，4H)，1.84-1.95(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.25(d，J＝13.1Hz，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，4.28-4.20(m，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.27(m，2H).
实施例935：340号化合物：68％；     1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m，4H)，1.86-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.27(d，J＝13.1Hz，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，4.09-4.21(m，2H)，7.00-7.07(m，1H)，7.12-7.30(m，4H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-8.25(m，2H).
参考例9：3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷的制备
向4-羧基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(5.05g，20mmol)、EDCI(2.85g，22mmol)、HOBt(2.97g，22mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入0.5M氨的二噁烷溶液(60ml，30mmol)。反应混合物在室温下搅拌15小时，用2NHCl(3次)和2N NaOH水溶液(100ml×4)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.49g)，为无色固体。
向3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)吡咯烷-2-酮(1.45g)的THF(15ml)溶液中加入1.0N BH3的THF(25ml)溶液。反应混合物在65℃下搅拌15小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。加入水(30ml)和浓HCl(10ml)，混合物在100℃下搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。加入2NNaOH水溶液(100ml)，混合物用AcOEt萃取(50ml×3)。合并了的有机层经K2CO3干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，15％ CH3OH-5％ Et3N的CH2Cl2溶液)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，19％)，为无色的油。
参考例10：1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷的制备
将3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(860mg，3.8mmol)、Et3N(5.7mmol)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(704mg)、EDCI(594mg)、HOBt(673mg)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌15小时。加入二氯甲烷(50ml)，溶液用2NNaOH溶液洗涤(50ml×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1.31g，90％)。
向3-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(804mg，2.11mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml)溶液。溶液在室温下搅拌3.5小时。反应混合物浓缩，加入1N NaOH溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并了的萃取液经硫酸钠干燥，并浓缩，得到所需的1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(599mg，100％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 282.2(M++H，C14H20ClN3O)。
实施例936：3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)和哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(0.2ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入甲醇(0.30ml)，混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到3-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1463号化合物)(22.4mg，99％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 454.2(M++H，C22H23ClF3N3O2)。
实施例937-944
依据实施例936的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表20中。
                                    表20
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg) 产率(％)
实施例937     1464 C22 H23 Cl F3 N3 O3     470.0     21.0     89
实施例938     1465 C23 H22 Cl F6 N3 O2     522.0     24.5     94
实施例939     1466 C21 H23 Br Cl N3 O2     466.0     20.8     90
实施例940     1467 C21 H23 Cl2 N3 O2     420.0     19.6     93
实施例941     1468 C21 H23 Cl N4 O4     431.2     19.5     91
实施例942     1469 C22 H22 Cl F4 N3 O2     472.0     21.8     92
实施例943     1470 C21 H22 Cl3 N3 O2     456.0     22.1     97
实施例944     1471 C21 H22 Cl F2 N3 O2     422.0     20.9     99
实施例945：3-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(甘氨酰氨基)甲基}吡咯烷(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.05ml)中的溶液用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌19小时。将混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH/CHCl3 1∶1(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到3-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷(1506号化合物)(22.0mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MSm/e 437(M++H，C21H23ClF2N4O2)。
实施例946-952
依据实施例945的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表21中。
                                    表21
化合物号     分子式   ESI/MS m/e  产量(mg)  产率(％)
实施例946     1506 C21 24 Br Cl N4 O2     481     20.6     86
实施例947     1507 C21 H24 F Cl N4 O2     419     21.7     quant
实施例948     1509 C27 H28 Cl N3 O2     462     26.5     quant
实施例949     1510 C21 H24 Cl I N4 O2     527     22.0     84
实施例950     1511 C19 H21 Br Cl N3 O2 S     472     23.7     quant
实施例951     1512 C21 H24 Cl2 N4 O2     435     22.3     quant
实施例952     1513 C27 H28 Cl N3 O4 S     526     24.6     94
参考例11：1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸的制备
向3-哌啶甲酸乙酯(6.29g，40.0mmol)的CH3CN(15ml)的溶液中加入4-氯苄基氯(6.42g，39.9mmol)和iPr2NEt(7.74g，40.0mmol)。反应混合物在70℃下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂。向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯，为红黄色油(11.025g，97.8％)，不用进一步纯化。纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 382.2(M++H，C15H21ClNO2)。
向1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸乙酯在THF(60ml)与CH3OH(20ml)中的溶液中加入LiOH(1.66g)的H2O(25ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到无定形固体，用柱色谱法纯化(SiO2，50％CH3OH-CH2Cl2)，得到1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(9.75g，98.2％)，为淡黄色无定形固体。纯度用RPLC/MS测定(＞95％)；ESI/MS m/e 254.0(M++H，C13H17ClNO2)。
参考例12：1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-哌啶甲酸(7.06g，27.8mmol)的tBuOH(500ml)溶液用Et3N(3.38g)和活化3A分子筛(30g)处理。加入二苯基磷酰叠氮化物(8.58g)，反应混合物加热回流18小时。混合物冷却，溶剂回流18小时。混合物冷却，在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(500ml)，有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。经过色谱法(SiO2，25％ EtOAc-己烷)得到1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.95g，32.6％)，为白色晶性固体：H1 NMR(CDCl3，300Mhz)δ1.4-1.75(br，4H)，2.2-2.7(br，4H)，3.5(br，2H)，3.8(br，1H)，7.3(br，4H)；纯度用RPLC/MS测定(＞99％)；ESI/MS m/e 269.2(M++H-56，C17H26ClN2O2)。
参考例13：3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}哌啶(2.55g，7.85mmol)的CH3OH(25ml)溶液用1N HCl-Et2O(50ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，得到二盐酸3-氨基-1-(4-氯苄基)哌啶，为无定形固体(2.49g，定量)。纯度用RPLC/MS测定(＞95％)；ESI/MS m/e 225.2(M++H，C12H18ClN2)。
实施例953：1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)的制备
向二盐酸1-(4-氯苄基)-3-氨基哌啶(14.9mg，0.050mmol)和Et3N(15.2mg)的CHCl3(2.5ml)溶液中加入N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸(10.6mg，0.055mmol)、EDCI(10.5mg)和1-羟基苯并三唑水合物(7.4mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]哌啶(355号化合物)，为淡黄色油(17.4mg，87％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 400.0(M++H，C22H26ClN3O2)。
实施例954-982
依据实施例953的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表22中，358号化合物显示如下1H NMR谱。
                                     表22
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
实施例954     354 C21 H24 Cl N3 O2     386     16.1     83
实施例955     356 C20 H23 Cl N4 O2     387     19.4     100
实施例956     357 C22 H26 Cl N3 O2     400     16.8     84
实施例957     359 C22 H26 Cl N3 O2     400     8.9     17
实施例958     360 C22 H25 Cl N4 O4     445     25.6     quant
实施例959     361 C23 H27 Cl N2 O2     399     15.5     29
实施例960     362 C24 H29 Cl N2 O3     429     12.4     58
实施例961     363 C21 H25 Cl N2 O2 S     405     22.2     quant
实施例962     364 C24 H29 Cl N2 O4     445     20.7     93
实施例963     365 C24 H29 Cl N2 O2     413     15.6     75
实施例964     366 C23 H26 Cl F N2 O3     433     21.6     100
实施例965     367 C23 H27 Cl N2 O2     399     11.9     60
实施例966     368 C22 H25 Cl N2 O2     385     16.0     83
实施例967     369 C22 H24 Cl2 N2 O2     419     13.9     60
实施例968     370 C26 H33 Cl N2 O3     457     15.9     54
实施例969     371 C25 H31 Cl N2 O3     443     19.6     84
实施例970     372 C21 H25 Cl N2 O3 S     421     23.0     quant
实施例971     373 C23 H28 Cl N3 O2     414     19.1     92
实施例972     374 C24 H30 Cl N3 O3     444     18.6     84
实施例973     375 C23 H27 Cl2 N3 O2     448     18.0     80
实施例974     376 C24 H30 Cl N3 O3     444     19.6     88
实施例975     377 C25 H31 Cl2 N3 O2     476     20.7     87
实施例976     378 C27 H33 Cl F N3 O2     486     23.9     98
实施例977     379 C25 H30 Cl N3 O3     456     33.3     quant
实施例978     380 C24 H30 Cl N3 O2     428     9.8     46
实施例979     381 C21 H26 Cl N3 O3 S     436     10.3     47
实施例980     382 C22 H26 Cl N3 O3     416     24.4     quant
实施例981     383 C22 H25 Cl2 N3 O3     450     27.5     quant
实施例982：358号化合物：88％；
                                  1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.75(m，4H)，2.12-2.20(m，1H)，2.37-2.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，4.06-4.20(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H).
参考例14：1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶的制备
将4-氨基-1-苄基哌啶(3.80g，20mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液用N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(3.48g，20mmol)、EDCI(4.02g，21mmol)和HOBt(2.83g，21mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌12小时后，加入2N NaOH溶液(20ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并了的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/Et3N＝85/12/3)得到1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g，95％)。
参考例15：1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶的制备
向1-苄基-4-[{N-(叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基]哌啶(6.59g)的甲醇(80ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(19ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物浓缩，加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(40ml×3)，合并了萃取液经无水硫酸钠干燥，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，AcOEt/MeOH/Et3N＝85/12/3)得到1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(3.91g，83％)
                                           1H NMR(CDCl3，400MHz)d1.47-1.59(m，2H)，1.59(br，2H)，1.76-1.96(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.75-2.87(m，2H)，3.29(s，2H)，3.50(s，2H)，3.65-3.89(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，5H).
依据参考例13和14的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他4-酰氨基-1-苄基哌啶。
4-(β-丙氨酰氨基)-1-苄基哌啶：2.46g，51％(2步)。
1-苄基-4-((S)-亮氨酰氨基)哌啶：1.78g，74％(2步)。
1-苄基-4-((R)-亮氨酰氨基)哌啶：1.48g，61％(2步)。
实施例983：4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)
向1-(4-氯苄基)-4-(甘氨酰氨基)哌啶(0.050mmol)与三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到4-(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基-1-苄基哌啶(386号化合物)(11.3mg，64％)：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 352.0(M++H，C21H25N3O2)。
实施例984-1034
依据实施例983的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表23中。
表23
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
实施例984     384 C22 H26 Cl N3 O2     400     60.0     quant
实施例985     385 C21 H23 Cl N4 O4     431     58.7     91
实施例986     387 C25 H27 N3 O2     402.5     15.5     77
实施例987     388 C21 H24 N4 O4     397.0     16.2     82
实施例988     389 C23 H27 N3 O4     410.0     16.2     79
实施例989     390 C22 H24 F3 N3 O2     420.0     17.4     83
实施例990     391 C22 H23 F4 N3 O2     438.0     18.4     84
实施例991     392 C22 H24 F3 N3 O3     436.0     17.1     79
实施例992     393 C21 H24 Br N3 O2     430.0     18.0     84
实施例993     394 C21 H24 Cl N3 O2     386.0     16.4     85
实施例994     395 C21 H24 Br N3 O2     430.0     17.2     80
实施例995     396 C21 H23 F2 N3 O2     388.0     15.1     78
实施例996     397 C21 H23 Cl2 N3 O2     420.0     11.7     56
实施例997     398 C22 H27 N3 O2     366.0     13.1     72
实施例998     399 C26 H29 N3 O2     416.0     15.8     76
实施例999     400 C22 H26 N4 O4     411.0     17.4     85
实施例1000     401 C24 H29 N3 O4     424.0     16.9     80
实施例1001     402 C23 H26 F3 N3 O2     434.0     17.7     82
实施例1002     403 C23 H25 F4 N3 O2     452.0     18.6     82
实施例1003     404 C23 H26 F3 N3 O3     450.0     17.8     79
实施例1004     405 C22 H26 Br N3 O2     444.0     17.9     81
实施例1005     406 C22 H26 Cl N3 O2     400.0     15.5     78
实施例1006     407 C22 H26 Br N3 O2     444.0     17.8     80
实施例1007     408 C22 H25 F2 N3 O2     402.0     15.6     78
实施例1008     409 C22 H25 Cl2 N3 O2     434.0     17.6     81
实施例1009     410 C25 H33 N3 O2     408.0     16.2     79
实施例1010     411 C29 H35 N3 O2     458.5     18.8     82
实施例1011     412 C25 H32 N4 O4     453.0     19.4     86
实施例1012     413 C27 H35 N3 O4     466.0     19.8     85
实施例1013     414 C26 H32 F3 N3 O2     476.0     20.2     85
实施例1014     415 C26 H31 F4 N3 O2     494.0     20.5     83
实施例1015     416 C26 H32 F3 N3 O3     492.0     19.5     79
实施例1016     417 C25 H32 Br N3 O2     486.0     19.1     79
实施例1017     418 C25 H32 Cl N3 O2     442.0     17.7     80
实施例1018     419 C25 H32 Br N3 O2     486.0     20.3     83
实施例1019     420 C25 H31 F2 N3 O2     444.0     18.6     84
实施例1020     421 C25 H31 Cl2 N3 O2     476.0     19.4     81
实施例1021     422 C25 H33 N3 O2     408.0     14.4     71
实施例1022     423 C29 H35 N3 O2     458.0     16.4     72
实施例1023     424 C25 H32 N4 O4     453.0     18.1     80
实施例1024     425 C27 H35 N3 O4     466.0     16.4     70
实施例1025     426 C26 H32 F3 N3 O2     476.0     17.3     73
实施例1026     427 C26 H31 F4 N3 O2     494.0     18.8     76
实施例1027     428 C26 H32 F3 N3 O3     492.0     18.4     75
实施例1028     429 C25 H32 Br N3 O2     486.0     17.9     74
实施例1029     430 C25 H32 Cl N3 O2     442.0     15.7     71
实施例1030     431 C25 H32 Br N3 O2     486.0     17.7     73
实施例1031     432 C25 H31 F2 N3 O2     444.0     16.6     75
实施例1032     433 C25 H31 Cl2 N3 O2     476.0     18.7     78
实施例1033     1016 C22 H23 Cl F3 N3 O2     454     32.5*     53
实施例1034     1017 C21 H24 Cl N3 O2     386     55.2*     quant
*TFA盐的产量
参考例16：3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-哌啶甲酰胺(6.40g，50mmol)在CH3CN(150ml)与乙醇(20ml)中的溶液用Et3N(7.0ml，50mmol)和4-氯苄基氯(8.05g，50mmol)处理。反应混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(150ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并了的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到淡红色固体。粗固体用乙醚(100ml)洗涤，得到3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(6.98g，54％)。
参考例17：3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将3-氨基甲酰基-1-(4-氯苄基)哌啶(3.80g，15mmol)溶于THF(30ml)，向溶液中加入1M BH3-THF(9.4ml)。反应混合物在70℃下搅拌15小时。混合物冷却至0℃后，加入2N HCl水溶液(50ml)，混合物在室温下再搅拌3小时，用4N NaOH水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并了萃取液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/EtOH/Et3N＝80/15/5)得到3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(2.05g，55％)
                                                1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00-1.09(m，1H)，1.50-1.87(m，7H)，1.97-2.06(m，1H)，2.65-2.77(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.32(s，2H)，3.40.(d，J＝13.3Hz，1H)，3.49(d，J＝13.3Hz，1H)，7.22-7.33(m，5H).
实施例1035：3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)的制备
向3-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，加入(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，树脂用二氯甲烷(0.5ml)洗涤。合并滤液和洗液，加入二氯甲烷(4ml)，溶液用2N NaOH水溶液(0.5ml)洗涤，得到3-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(434号化合物)(14.7mg，74％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MS m/e 400(M++H，C22H26ClN3O2)。
实施例1036-1058
依据实施例1035的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表24中。
                                  表24
化合物号     分子式   ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1036     435 C26 H28 Cl N3 O2     450     16.0     71
实施例1037     436 C22 H25 Cl N4 O4     445     18.9     85
实施例1038     437 C24 H28 Cl N3 O4     458     18.2     79
实施例1039     438 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     19.0     81
实施例1040     439 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     20.2     83
实施例1041     440 C23 H25 Cl F3 N3 O3     484     18.9     78
实施例1042     441 C22 H25 Br Cl N3 O2     478     19.2     80
实施例1043     442 C22 H25 Cl2 N3 O2     434     17.3     80
实施例1044     443 C22 H25 Br Cl N3 O2     478     18.8     79
实施例1045     444 C22 H24 Cl F2 N3 O2     436     16.7     77
实施例1046     445 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     17.9     76
实施例1047     446 C23 H28 Cl N3 O2     414     14.6     71
实施例1048     447 C27 H30 Cl N3 O2     464     17.0     73
实施例1049     448 C23 H27 Cl N4 O4     459     19.5     85
实施例1050     449 C25 H30 Cl N3 O4     472     17.1     72
实施例1051     450 C24 H27 Cl F3 N3 O2     482     19.4     81
实施例1052     451 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     18.2     73
实施例1053     452 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     18.8     76
实施例1054     453 C23 H27 Br Cl N3 O2     492     19.4     79
实施例1055     454 C23 H27 Cl2 N3 O2     448     16.5     74
实施例1056     455 C23 H27 Br Cl N3 O2     492     19.3     78
实施例1057     456 C23 H26 Cl F2 N3 O2     450     17.1     76
实施例1058     457 C23 H26 Cl3 N3 O2     482     16.9     70
参考例18：4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)哌啶(7.00g，61.3mmol)的CH3CN(100ml)溶液按顺序用K2CO3(3.02g)和4-氯苄基氯(3.52g，21.8mmol)处理。反应混合物在60℃下加热16小时，冷却至25℃后浓缩。使残余物在CH2Cl2(75ml)与水(50ml)之间分布，用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。经过色谱法(SiO2，4％H2O-iPrOH)得到4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(3.58g，69％)。
实施例1059：4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(50mg，0.21mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用马尿酸(38mg，0.21mmol)、EDCI(48mg，0.24mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和Et3N(38μl，0.27mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用1ml CH2Cl2稀释，用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，干燥(MgSO4)，并浓缩。经过色谱法(SiO2，6至8％ CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱)得到4-{(N-苯甲酰基甘氨酰)氨基}甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(458号化合物)，用TFA处理得到TFA盐(105mg，97％)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 400(M++H，C22H26ClN3O2)。
实施例1060-1086
依据实施例1059的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表25中。
                                  表25
化合物号     分子式   ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1060     459 C23 H28 Cl N3 O2     414     86*   78
实施例1061     460 C23 H28 Cl N3 O2     414     55   quant
实施例1062     461 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     65   quant
实施例1063     462 C23 H28 Cl N3 O2     414     61   quant
实施例1064     463 C23 H28 Cl N3 O2     414     54   quant
实施例1065     464 C25 H32 Cl N3 O5     490     56   quant
实施例1066     465 C21 H25 Cl N4 O2     401     38   96
实施例1067     466 C22 H25 Cl N4 O4     445     15   34
实施例1068     557 C23 H28 Cl N3 O2     414     58*   66
实施例1069     558 C23 H28 Cl N3 O2     414     55   quant
实施例1070     618 C25 H32 Cl N3 O2     442     58   quant
实施例1071     686 C26 H34 Cl N3 O2     456     62   quant
实施例1072     749 C34 H37 Cl N4 O2     569     7.2*   18
实施例1073     750 C24 H30 Cl N3 O3     444     4.7*   14
实施例1074     840 C24 H29 Cl N2 O2     413     52*   58
实施例1075     841 C23 H27 Cl N2 O2     399     52   quant
实施例1076     842 C23 H26 Cl2 N2 O2     433     55   quant
实施例1077     843 C25 H31 Cl N2 O2     427     58   quant
实施例1078     844 C24 H29 Cl N2 O2     413     56   quant
实施例1079     845 C24 H29 Cl N2 O4 S     477     62   quant
实施例1080     846 C29 H31 Cl N2 O3     491     43   88
实施例1081     847 C24 H28 Cl F N2 O3     447     54   quant
实施例1082     848 C25 H31 Cl N2 O2     427     47   quant
实施例1083     849 C25 H31 Cl N2 O4     459     55   quant
实施例1084     850 C22 H27 Cl N2 O3 S     435     46   quant
实施例1085     873 C20 H28 Cl N3 O2     378     44.8   quant
实施例1086     874 C23 H27 Cl2 N3 O3     464     51   quant
*TFA盐的产量
参考例19：1-(4-氯苄基)-4-{N-(3，3-二苯丙基)氨甲基}哌啶的制备
在NaI(2.6当量)的存在下，在70℃ CH3CN中将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用甲磺酸3，3-二苯丙基酯(1.0当量)进行烷基化16小时。经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(3，3-二苯丙基)氨甲基}哌啶(118mg，54％)：纯度用RPLC测定(98％)。
参考例20：1-(4-氯苄基)-4-{N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}哌啶的制备
在25℃甲醇中，将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(120mg)用2，2-二苯基乙醛(0.66当量)和以聚合物为载体的硼氢化物进行还原性胺化16小时，然后经过一般操作和柱色谱法(SiO2)得到1-(4-氯苄基)-4-{N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(70mg，49％)：纯度用RPLC测定(98％)。
实施例1087：4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}哌啶(0.084mmol)的CH2Cl2溶液用马尿酸(1.1当量)、HBTU(1.1当量)、HOBt(1.1当量)处理。反应混合物在40℃下搅拌24小时。经过一般操作和制备型TLC(SiO2)得到4-{N-(N-苯甲酰基甘氨酰)-N-(2，2-二苯乙基)氨甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶(524号化合物)(8.5mg，17％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 580(M++H，C36H38ClN3O2)。
实施例1088-1090
依据实施例1087的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表26中。
                                   表26
化合物号       分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例1088     521 C38 H39 Cl F3 N3 O2     662     5.5     10
实施例1089     522 C37 H37 Cl F3 N3 O2     648     8.6     16
实施例1090     523 C37 H40 Cl N3 O2     594     4.8     10
参考例21：1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(4-氯苄基)哌啶(1.0g，4.2mmol)的CH2Cl2(21ml)溶液用Et3N(0.76ml，5.44mmol)、dl-N-(叔丁氧羰基)缬氨酸(1.09g，5.03mmol)、EDCI(883mg，4.61mmol)和HOBt(623mg，4.61mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(20ml)稀释，用2N NaOH溶液(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)。经过浓缩和色谱法(SiO2，3％CH3OH/CH2Cl2)得到1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g，60％)，为淡琥珀色油：ESI/MS m/e 438(M++H)。
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-Boc-缬氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.1g，2.51mmol)溶于3M HCl-CH3OH溶液(25ml)，在25℃下搅拌1小时。反应混合物浓缩，将所得盐溶于3∶1 tBuOH-H2O(25ml)。加入阴离子(OH-)交换树脂，直到溶液微呈碱性时为止。经过过滤和浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(819mg，97％)，不需要进一步纯化：RPLC(97％)；ESI/MS m/e 338.1(M++H，C18H28ClN3O)。
依据参考例20的方法，分别使用相应的试剂，也合成了其他4-{(酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶。
1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶：0.830g，67％(2步)；ESI/MS269(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(丝氨酰氨基)甲基}哌啶：0.286g，20％(2步)；ESI/MS326(M++H)。
4-{(丙氨酰氨基)甲基}-1-(4-氯苄基)哌啶：1.20g，65％(2步)；ESI/MS310(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(脯氨酰氨基)甲基}哌啶：1.48g，86％(2步)；ESI/MS336(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(谷氨酰氨基)甲基}哌啶：0.830g，27％(2步)；ESI/MS367(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((2-甲基丙氨酰)氨基)甲基}哌啶：2.24g，62％(2步)；ESI/MS 324(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-甲基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶：0.686g，38％(2步)；ESI/MS 340(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((1-氨基环丙基羰基)氨基)甲基}哌啶：2.03g，82％(2步)；ESI/MS 322(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{(亮氨酰氨基)甲基}哌啶：1.30g，58％(2步)；ESI/MS352(M++H)。
1-(4-氯苄基)-4-{((O-苄基丝氨酰)氨基)甲基}哌啶：1.34g，56％(2步)；ESI/MS 416(M++H)。
参考例22：1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(5.72g)的CH2Cl2(150ml)溶液用Et3N(3.51g)、N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(7.93g，26.7mmol)、EDCI(3.80g)和HOBt(4.33g)处理。反应混合物在室温下搅拌5小时后，混合物用水(100ml×3)和盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。从0℃CH3CN/CH3OH(150ml/1ml)中重结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(5.75g，44％)，为淡黄色晶体。
参考例23：4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.17g，6.42mmol)中加入4N HCl的二噁烷(50ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时。反应混合物浓缩，得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(3.85g)，为白色固体。该产物在使用时不经进一步纯化。
参考例24：4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g，2.33mmol)的1％ AcOH/DMF(15ml)溶液中加入4-甲硫基苯甲醛(1.24g)和NaBH(OAc)3(2.56g)。反应混合物在60℃下搅拌1小时，冷却至室温，并浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，混合物用AcOEt萃取(50ml×2)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，5％-10％CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(602mg)，为无色的油。
参考例25：1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.00g，2.33mmol)的2.5％ AcOH/CH3OH(15ml)溶液中加入4-乙基苯甲醛(1.09g，8.16mmol)和NaBH3CN(6.59g，10.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温后，加入1NNaOH水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(50ml×3)。合并后的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，CH3OH/AcOEt 2∶8)得到1-(4-乙基苄基)-4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(740mg，62％)。
参考例26：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(590mg)和哌啶(1ml)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌2小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2，Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2＝1∶1∶9)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-甲硫基苄基)哌啶(365mg)，为白色固体：
                                               1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.25(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.34(dd，J＝12Hz，4.1Hz，2H)，1.51(br-s，2H)，1.66(d，J＝12Hz，2H)，1.77(d，J＝7.3Hz，1H)，1.94(t，J＝9.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.80(d，J＝12Hz，2H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.45(s，2H)，7.18-7.29(m，4H)，7.35(br-s，1H).
依据参考例25的方法，使用相应的试剂，也合成了1-(4-乙基苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶：333mg，79％。
参考例27：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶的制备
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.50g，3.49mmol)、4-氟苄基溴(0.478ml，3.84mmol)和Et3N(1.47ml，10.5mmol)的CH3CN(200ml)溶液在室温下搅拌13小时，浓缩。经过柱色谱法(SiO2，10％ CH3OH/CH2Cl2)得到4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶。
将4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氟苄基)哌啶和哌啶(5ml)的DMF(5ml)溶液在室温下搅拌17小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2，Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2＝0.5∶2∶8)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(4-氟苄基)哌啶(453mg，46％)。
参考例28：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶的制备
向4-[{N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1.27g，2.96mmol)、Et3N(1.25ml，8.88mmol)、KI(50mg，0.30mmol)和CH3CN(200ml)的混合物中滴加4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基氯(800mg，3.26mmol)的CH3CN(100ml)溶液。混合物在室温下搅拌19小时，再在60℃下搅拌5小时。经过浓缩和柱色谱法(SiO2，5％ CH3OH/CH2Cl2-Et3N∶CH3OH∶CH2Cl2＝2∶2∶96)得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-{4-(N-苯基氨基甲酰基)苄基}哌啶(340mg，30％)。
实施例1091：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(缬氨酰氨基)甲基}哌啶(20mg，0.059mmol)的CH2Cl2(0.60ml)溶液用Et3N(0.011ml，0.077mmol)、间氰基苯甲酸(28mg，0.071mmol)、EDCI(13mg，0.065mmol)和HOBt(9mg，0.065mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16小时。所得溶液用CH2Cl2(0.75ml)稀释，用2NNaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥。经过浓缩得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-氰基苯甲酰基)缬氨酰}氨基甲基]哌啶(619号化合物)(24.2mg，88％)，不需要进一步纯化：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 467(M++H，C26H31ClN4O2)。
实施例1092-1543
依据实施例1091的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表27中。
                                   表27
化合物号     分子式   ESI/MS m/e 产量(mg )   产率(％)
实施例1092     467 C22 H25 Br Cl N3 O2     478     11     46
实施例1093     468 C24 H31 Cl N4 O2     443     9     41
实施例1094     469 C23 H28 Cl N3 O3     430     7*     27
实施例1095     470 C23 H25 Cl N4 O2     425     21     quant
实施例1096     471 C24 H28 Cl N3 O4     458     7     29
实施例1097     472 C29 H31 N3 O3     504     5*     21
实施例1098     473 C24 H28 Cl N3 O3     442     16     71
实施例109     474 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     14     60
实施例1110     475 C25 H32 Cl N3 O2     442     5     22
实施例1101     476 C22 H25 Cl N4 O4     445     4     17
实施例1102     477 C25 H32 Cl N3 O3     458     10*     36
实施例1103     478 C21 H27 Cl N4 O2     403     9     47
实施例1104     479 C20 H24 Cl N3 O3     390     17     87
实施例1105     480 C20 H23 Br Cl N3 O3     470     23     quant
实施例1106     481 C20 H24 Cl N3 O2 S     406     7     33
实施例1107     482 C21 H26 Cl N3 O2 S     420     9     45
实施例1108     483 C21 H26 Cl N3 O2 S     420     8     40
实施例1109     484 C24 H27 Cl N4 O2     439     9*     34
实施例1110     485 C24 H24 Cl F6 N3 O2     536     13     49
实施例1111     486 C23 H25 Cl N4 O2     425     16     74
实施例1112     487 C22 H25 Cl2 N3 O2     434     5     24
实施例1113     488 C22 H27 Cl N4 O2     415     7     32
实施例1114     489 C24 H24 Cl F6 N3 O2     536     21     78
实施例1115     490 C24 H30 Cl N3 O3     444     8     35
实施例1116     491 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     19     79
实施例1117     492 C23 H25 Cl F3 N3 O3     484     18     76
实施例1118     493 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2     502     23     92
实施例1119     494 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     19     79
实施例1120     495 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     20     83
实施例1121     496 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     12     48
实施例1122     497 C25 H32 Cl N3 O3     458     4     16
实施例1123     498 C23 H26 Cl F3 N4 O2     483     13     52
实施例1124     499 C24 H31 Cl N4 O2     443     8     36
实施例1125     500 C23 H28 Cl N3 O3     430     10     48
实施例1126     501 C22 H24 Br Cl N4 O4     523     10     39
实施例1127     502 C22 H24 Cl F N4 O4     463     4     17
实施例1128     503 C22 H24 Cl2 N4 O4     479     12     52
实施例1129     504 C24 H30 Cl N3 O4     460     11     43
实施例1130     505 C22 H24 Br Cl N4 O4     523     2     8
实施例1131     506 C20 H23 Cl N4 O5     435     2     10
实施例1132     507 C21 H26 Cl N3 O3     404     9     44
实施例1133     508 C24 H26 Cl N3 O2 S     456     1     5
实施例1134     509 C20 H23 Br Cl N3 O2 S     484     12     48
实施例1135     510 C22 H28 Cl N3 O3     418     9     44
实施例1136     511 C24 H32 Cl N3 O3     446     9     40
实施例1137     512 C25 H29 Cl N4 O2     453     10     45
实施例1138     513 C24 H28 Cl N3 O3     442     9     41
实施例1139     514 C26 H34 Cl N3 O2     456     11     49
实施例1140     515 C23 H28 Cl N3 O3     430     5     24
实施例1141     525 C23 H28 Cl N3 O4 S     478     20     85
实施例1142     526 C20 H24 Cl N3 O3     390     6     31
实施例1143     527 C20 H24 Cl N3 O2 S     406     8     39
实施例1144     528 C25 H30 Cl F3 N4 O4     543     28.2     95
实施例1145     529 C20 H23 Cl N4 O4 S     451     9     39
实施例1146     530 C31 H33 Cl N4 O2     529     5     17
实施例1147     531 C21 H26 Cl N3 O3 S     436     8     37
实施例1148     532 C22 H28 Cl N3 O3     418     8     40
实施例1149     533 C21 H26 Cl N3 O3     404     6     32
实施例1150     534 C21 H25 Cl N4 O5     449     5     20
实施例1151     535 C22 H26 Cl N3 O3 S     448     8     37
实施例1152     536 C23 H31 Cl N4 O2     431     6     28
实施例1153     537 C25 H34 Cl N3 O3     460     8     34
实施例1154     538 C27 H30 Cl N3 O3     480     9     36
实施例1155     539 C22 H25 Cl F3 N3 O3     472     18     75
实施例1156     540 C25 H29 Cl N4 O2     453     8     36
实施例1157     541 C22 H26 Cl N5 O4     460     2.4     10
实施例1158     542 C24 H30 Cl N3 O2     428     4.6*     51
实施例1159     543 C24 H30 Cl N3 O2     428     20.6*     71
实施例1160     544 C22 H25 Cl F N3 O2     418     15.8*     56
实施例1161     545 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     7.3*     23
实施例1162     546 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     17.4*     55
实施例1163     547 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     14.1*     44
实施例1164     548 C22 H24 Cl3 N3 O2     468     6.8*     22
实施例1165     549 C22 H24 Cl2 N4 O4     479     5.7*     18
实施例1166     550 C22 H24 Cl2 N4 O4     479     18.9*     58
实施例1167     551 C24 H30 Cl N3 O2     428     14.2*     49
实施例1168     552 C24 H27 Cl F3 N3 O2     482     30.6*     94
实施例1169     553 C25 H26 Cl F6 N3 O2     550     38.0*     quant
实施例1170     554 C24 H26 Cl F N4 O2     457     0.9*     3
实施例1171     555 C24 H26 Cl2 N4 O2     473     11.1*     35
实施例1172     556 C25 H29 Cl N4 O2     453     12.5*     41
实施例1173     559 C25 H26 Cl F6 N3 O2     550     15     72
实施例1174     560 C24 H27 Cl N4 O2     439     12     68
实施例1175     561 C23 H27 Br Cl N3 O2     494     14     73
实施例1176     562 C23 H27 Cl2 N3 O2     448     13     75
实施例1177     563 C25 H26 Cl F6 N3 O2     550     14     66
实施例1178     564 C25 H32 Cl N3 O3     458     5     28
实施例1179     565 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     12     61
实施例1180     566 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     12     62
实施例1181     567 C24 H26 Cl2 F3 N3 O2     516     12     61
实施例1182     568 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     15     77
实施例1183     569 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     11     59
实施例1184     570 C24 H26 Cl F4 N3 O2     500     16     84
实施例1185     571 C26 H34 Cl N3 O3     472     14     77
实施例1186     572 C24 H28 Cl F3 N4 O2     497     11     55
实施例1187     573 C21 H25 Br Cl N3 O2 S     500     12     64
实施例1188     574 C21 H25 Br Cl N3 O2 S     500     15     75
实施例1189     575 C25 H34 Cl N3 O3     460     16     87
实施例1190     576 C22 H28 Cl N3 O2 S2     466     13     71
实施例1191     577 C22 H28 Cl N3 O3     418     12     72
实施例1192     578 C25 H28 Cl N3 O2 S     470     15     81
实施例1193     579 C25 H29 Cl N4 O2     453     17     94
实施例1194     580 C22 H28 Cl N3 O2 S     434     15     91
实施例1195     581 C21 H26 Cl N3 O2 S     420     13     80
实施例1196     582 C22 H28 Cl N3 O2 S     434     10     59
实施例1197     583 C26 H31 Cl N4 O2     467     6     31
实施例1198     584 C30 H32 Cl N3 O3     518     18     92
实施例1199     585 C24 H27 Cl N4 O2     439     14     85
实施例1200     586 C23 H27 Cl2 N3 O2     448     17     97
实施例1201     587 C24 H27 Cl F3 N3 O2     482     17     91
实施例1202     588 C23 H29 Cl N4 O2     429     5     29
实施例1203     589 C27 H36 Cl N3 O2     470     4     24
实施例1204     590 C26 H34 Cl N3 O2     456     6     36
实施例1205     591 C25 H33 Cl N4 O2     457     7     38
实施例1206     592 C24 H30 Cl N3 O3     444     4     20
实施例1207     593 C24 H30 Cl N3 O3     444     2     14
实施例1208     594 C23 H28 Cl N3 O3     430     4     25
实施例1209     595 C25 H30 Cl N3 O4     472     7     38
实施例1210     596 C25 H30 Cl N3 O3     456     7     40
实施例1211     597 C25 H30 Cl N3 O3     456     15     85
实施例1212     598 C21 H26 Cl N3 O3     404     15     94
实施例1213     599 C22 H29 Cl N4 O2     417     5     30
实施例1214     600 C21 H25 Br Cl N3 O3     484     6     34
实施例1215     601 C24 H30 Cl N3 O3     444     5     28
实施例1216     602 C25 H33 Cl N4 O2     457     5     28
实施例1217     603 C23 H29 Cl N4 O2     429     4     22
实施例1218     604 C21 H27 Cl N4 O2     403     9     58
实施例1219     605 C21 H26 Cl N3 O3     404     17     87
实施例1220     606 C21 H26 Cl N3 O2 S     420     15     74
实施例1221     607 C22 H28 Cl N3 O3 S     450     31     quant
实施例1222     608 C23 H30 Cl N3 O3     432     17     80
实施例1223     609 C22 H28 Cl N3 O3     418     18     89
实施例1224     610 C23 H28 Cl N3 O3 S     462     20     86
实施例1225     611 C26 H36 Cl N3 O3     474     21     90
实施例1226     612 C28 H32 Cl N3 O3     494     20     84
实施例1227     613 C23 H27 Cl F3 N3 O3     486     19     81
实施例1228     614 C24 H33 Cl N4 O2     445     23     quant
实施例1229     615 C25 H29 Cl N4 O2     453     4     20
实施例1230     616 C32 H35 Cl N4 O2     543     11     40
实施例1231     617 C25 H27 Cl F3 N3 O2     482     6.7     37
实施例1232     620 C25 H31 Br Cl N3 O2     520     15     49
实施例1233     621 C25 H31 Cl2 N3 O2     476     18     64
实施例1234     622 C27 H37 Cl N4 O2     485     14     50
实施例1235     623 C26 H34 Cl N3 O3     472     19     69
实施例1236     624 C25 H31 Cl N4 O4     487     21     73
实施例1237     625 C25 H33 Cl N4 O2     457     19     69
实施例1238     626 C27 H30 Cl F6 N3 O2     578     8     25
实施例1239     627 C27 H36 Cl N3 O3     486     16     55
实施例1240     628 C27 H34 Cl N3 O4     500     24     80
实施例1241     629 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     18     56
实施例1242     630 C26 H31 Cl F3 N3 O3     526     21     68
实施例1243     631 C26 H30 Cl2 F3 N3 O2     544     15     48
实施例1244     632 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     13     41
实施例1245     633 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     20     63
实施例1246     634 C26 H30 Cl F4 N3 O2     528     19     62
实施例1247     635 C28 H38 Cl N3 O3     500     11     36
实施例1248     636 C26 H34 Cl N3 O2     456     21     89
实施例1249     637 C26 H31 Cl F3 N3 O2     510     20     95
实施例1250     638 C26 H31 Cl N4 O2     467     15     54
实施例1251     639 C27 H37 Cl N4 O2     485     19     66
实施例1252     640 C26 H34 Cl N3 O3     472     16     56
实施例1253     641 C27 H34 Cl N3 O4     500     18     59
实施例1254     642 C32 H36 Cl N3 O3     546     24     73
实施例1255     643 C26 H31 Cl F3 N3 O2     510     16     54
实施例1256     644 C29 H40 Cl N3 O2     498     18     61
实施例1257     645 C25 H33 Cl N4 O2     457     22     78
实施例1258     646 C26 H34 Cl N3 O3     472     13     47
实施例1259     647 C27 H34 Cl N3 O3     500     13     46
实施例1260     648 C28 H38 Cl N3 O2     484     17     60
实施例1261     649 C28 H38 Cl N3 O3     500     12.5     42
实施例1262     650 C32 H36 Cl N3 O3     546     1*     2
实施例1263     651 C28 H35 Cl N4 O2     495     4*     12
实施例1264     652 C25 H31 Cl N4 O4     487     5*     14
实施例1265     653 C30 H42 Cl N3 O3     528     1*     3
实施例1266     654 C27 H34 Cl N3 O3     484     7*     21
实施例1267     655 C26 H32 Cl F3 N4 O2     525     6*     16
实施例1268     656 C23 H30 Cl N3 O3     432     6*     18
实施例1269     657 C23 H30 Cl N3 O2 S     448     4*     13
实施例1270     658 C27 H33 Cl N4 O2     48     1*     4
实施例1271     659 C23 H29 Cl N4 O4 S     493     4*     10
实施例1272     660 C34 H39 Cl N4 O2     571     3*     7
实施例1273     661 C24 H32 Cl N3 O3 S     478     3*     7
实施例1274     662 C25 H34 Cl N3 O3     460     2*     6
实施例1275     663 C24 H32 Cl N3 O3     446     2*     5
实施例1276     664 C24 H31 Cl N4 O5     491     2*     5
实施例1277     665 C25 H32 Cl N3 O3 S     490     1*     3
实施例1278     666 C26 H37 Cl N4 O2     473     3*     7
实施例1279     667 C30 H36 Cl N3 O3     522     3*     7
实施例1280     668 C25 H31 Cl F3 N3 O3     514     2*     6
实施例1281     669 C24 H33 Cl N4 O2     445     15*     45
实施例1282     670 C23 H29 Br Cl N3 O3     510     3*     7
实施例1283     671 C23 H29 Cl N4 O5     477     2*     5
实施例1284     672 C23 H31 Cl N4 O2     431     2*     7
实施例1285     673 C23 H30 Cl N3 O2 S     448     2*     6
实施例1286     674 C24 H32 Cl N3 O2 S     462     3*     9
实施例1287     675 C24 H32 Cl N3 O2 S     462     1*     4
实施例1288     676 C27 H33 Cl N4 O2     482     2*     6
实施例1289     677 C28 H35 Cl N4 O2     495     2*     6
实施例1290     678 C24 H32 Cl N3 O3     446     3*     9
实施例1291     679 C27 H32 Cl N3 O2 S     498     1*     3
实施例1292     680 C23 H29 Br Cl N3 O2 S     526     2*     6
实施例1293     681 C25 H34 Cl N3 O3     460     2*     5
实施例1294     682 C27 H38 Cl N3 O3     488     2*     4
实施例1295     683 C24 H32 Cl N3 O2 S2     494     1*     4
实施例1296     684 C26 H36 Cl N3 O4 S2     554     2*     5
实施例1297     685 C24 H32 Cl N3 O4 S2     526     3*     7
实施例1298     687 C25 H30 Cl N3 O2     440     24     quant
实施例1299     688 C27 H28 Cl F6 N3 O2     576     28     98
实施例1300     689 C26 H29 Cl N4 O2     465     23     99
实施例1301     690 C25 H29 Br Cl N3 O2     518     26     99
实施例1302     691 C27 H35 Cl N4 O2     483     24     97
实施例1303     692 C26 H32 Cl N3 O3     470     24     quant
实施例1304     693 C27 H28 Cl F6 N3 O2     576     16     55
实施例1305     694 C27 H34 Cl N3 O3     484     25     quant
实施例1306     695 C27 H32 Cl N3 O4     498     12     47
实施例1307     696 C26 H29 Cl F3 N3 O3     524     25     95
实施例1308     697 C26 H29 Cl N4 O2     465     15     64
实施例1309     698 C27 H35 Cl N4 O2     483     24     quant
实施例1310     699 C26 H32 Cl N3 O3     470     26     quant
实施例1311     700 C27 H32 Cl N3 O4     498     15     62
实施例1312     701 C27 H32 Cl N3 O3     482     11     44
实施例1313     702 C26 H29 Cl F3 N3 O2     508     23     94
实施例1314     703 C28 H36 Cl N3 O2     482     26     quant
实施例1315     704 C25 H29 Cl N4 O4     485     11     43
实施例1316     705 C24 H30 Cl N3 O2 S     460     25     quant
实施例1317     706 C24 H30 Cl N3 O2 S     460     25     quant
实施例1318     707 C26 H29 Cl F3 N3 O2     508     15     55
实施例1319     708 C23 H27 Br Cl N3 O2 S     526     25     92
实施例1320     709 C24 H30 Cl N3 O2 S2     492     26     quant
实施例1321     710 C23 H27 Br Cl N3 O2 S     526     25     94
实施例1322     711 C25 H32 Cl N3 O3     458     26     quant
实施例1323     712 C27 H30 Cl N3 O2 S     496     26     quant
实施例1324     713 C24 H30 Cl N3 O3     444     26     quant
实施例1325     714 C28 H33 Cl N4 O2     493     12     50
实施例1326     715 C23 H28 Cl N3 O2 S     446     24     quant
实施例1327     716 C27 H31 Cl N4 O2     479     32     quant
实施例1328     717 C23 H27 Cl N4 O5     475     23     95
实施例1329     718 C23 H29 Cl N4 O2     429     24     quant
实施例1330     719 C23 H28 Cl N3 O3     430     24     quant
实施例1331     720 C23 H27 Br Cl N3 O3     510     24     95
实施例1332     721 C24 H31 Cl N4 O2     443     22     98
实施例1333     722 C26 H32 Cl N3 O3     470     9     37
实施例1334     723 C25 H31 Cl N4 O2     455     10     44
实施例1335     724 C29 H38 Cl N3 O2     496     28     quant
实施例1336     725 C32 H34 Cl N3 O3     544     26     95
实施例1337     726 C27 H33 Cl N4 O3     497     3     11
实施例1338     727 C25 H29 Cl2 N3 O2     474     25     quant
实施例1339     728 C25 H31 Cl N4 O2     455     21     92
实施例1340     729 C25 H29 Cl N4 O4     485     26     quant
实施例1341     730 C25 H29 Cl2 N3 O2     474     21     90
实施例1342     731 C27 H32 Cl N3 O3     482     10     41
实施例1343     732 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     27     quant
实施例1344     733 C28 H36 Cl N3 O3     498     22     89
实施例1345     734 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     25     94
实施例1346     735 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     23     87
实施例1347     736 C26 H30 Cl F3 N4 O2     523     24     78
实施例1348     737 C26 H28 Cl F4 N3 O2     526     21     66
实施例1349     738 C25 H32 Cl N3 O3     458     23     84
实施例1350     739 C27 H31 Cl N4 O2     479     19     66
实施例1351     740 C24 H31 Cl N4 O5     489     23     77
实施例1352     741 C23 H27 Cl N4 O4 S     491     26     88
实施例1353     742 C24 H30 Cl N3 O3 S     476     23     82
实施例1354     743 C23 H28 Cl N3 O3     430     21     81
实施例1355     744 C26 H32 Cl N3 O2     454     25     91
实施例1356     745 C27 H36 Cl N3 O3     486     23     80
实施例1357     746 C26 H35 Cl N4 O2     471     27     96
实施例1358     747 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     23     74
实施例1359     748 C23 H28 Cl N3 O2 S     446     22     82
实施例1360     751 C24 H30 Cl N3 O3     444     3     11
实施例1361     752 C25 H26 Cl F6 N3 O3     566     7     20
实施例1362     753 C24 H27 Cl N4 O3     455     6     22
实施例1363     754 C23 H27 Cl2 N3 O3     464     8     29
实施例1364     755 C24 H30 Cl N3 O4     460     6     22
实施例1365     756 C23 H27 Cl N4 O5     475     5     18
实施例1366     757 C25 H32 Cl N3 O4     474     5     18
实施例1367     758 C25 H30 Cl N3 O5     488     5     18
实施例1368     759 C24 H27 Cl F3 N3 O4     514     6     20
实施例1369     760 C24 H26 Cl F4 N3 O3     516     6     18
实施例1370     761 C24 H26 Cl F4 N3 O3     516     3     10
实施例1371     762 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     2     95
实施例1372     763 C23 H28 Cl N3 O3     430     4     95
实施例1373     764 C24 H30 Cl N3 O2     428     9     42
实施例1374     765 C25 H32 Cl N3 O2     442     10     47
实施例1375     766 C25 H29 Cl F3 N3 O2     496     10     42
实施例1376     767 C25 H32 Cl N3 O4 S     506     8     32
实施例1377     768 C24 H29 Br Cl N3 O2     506     9     35
实施例1378     769 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     6     22
实施例1379     770 C25 H28 Cl F4 N3 O2     514     3     10
实施例1380     771 C25 H28 Cl F4 N3 O2     514     10     37
实施例1381     772 C25 H29 Cl F3 N3 O2     496     8     33
实施例1382     773 C26 H36 Cl N3 O3     474     10     41
实施例1383     774 C23 H30 Cl N3 O2 S2     480     12     50
实施例1384     775 C27 H38 Cl N3 O3     488     14     57
实施例1385     776 C29 H34 Cl N3 O3     508     12     49
实施例1386     777 C24 H29 Cl F3 N3 O3     500     22     87
实施例1387     778 C24 H28 Cl2 N4 O4     507     6     22
实施例1388     779 C24 H29 Cl2 N3 O2     462     10     46
实施例1389     780 C24 H29 Cl N4 O4     473     15     65
实施例1390     781 C26 H31 Cl N4 O2     467     7*     20
实施例1391     782 C25 H32 Cl N3 O3     458     8*     23
实施例1392     783 C26 H34 Cl N3 O3     472     7*     19
实施例1393     784 C26 H31 Cl F3 N3 O2     510     7*     17
实施例1394     785 C26 H34 Cl N3 O4     488     6*     17
实施例1395     786 C24 H28 Cl N3 O2     426     22     9
实施例1396     787 C25 H30 Cl N3 O2     440     21     94
实施例1397     788 C25 H27 Cl F3 N3 O2     494     4*     14
实施例1398     789 C25 H30 Cl N3 O4 S     504     9     35
实施例1399     790 C24 H27 Cl2 N3 O2     460     5*     16
实施例1400     791 C24 H27 Cl N4 O4     471     3*     10
实施例1401     792 C25 H27 Cl F3 N3 O3     510     5*     16
实施例1402     793 C25 H26 Cl F4 N3 O2     511     5*     16
实施例1403     794 C25 H26 Cl F4 N3 O2     512     5*     16
实施例1404     795 C25 H27 Cl F3 N3 O2     494     6*     21
实施例1405     796 C23 H28 Cl N3 O2 S2     478     4*     14
实施例1406     797 C27 H36 Cl N3 O3     486     7*     29
实施例1407     798 C29 H32 Cl N3 O3     506     3     13
实施例1408     799 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     3*     11
实施例1409     800 C24 H26 Cl2 N4 O4     505     5*     15
实施例1410     801 C26 H29 Cl N4 O2     465     12     41
实施例1411     802 C25 H30 Cl N3 O3     456     5*     15
实施例1412     803 C26 H32 Cl N3 O3     470     6*     16
实施例1413     804 C26 H29 Cl F3 N3 O2     508     8*     20
实施例1414     805 C26 H32 Cl N3 O4     486     6*     15
实施例1415     806 C24 H27 Br Cl N3 O2     506     5*     14
实施例1416     807 C27 H32 Cl N5 O3     510     29.7     quant
实施例1417     808 C26 H33 Cl N4 O3     485     29.9     quant
实施例1418     809 C25 H30 Cl2 N4 O3     505     30.2     quant
实施例1419     810 C30 H35 Cl N4 O4     551     31.0     quant
实施例1420     811 C25 H29 Cl2 N5 O5     550     30.4     quant
实施例1421     812 C24 H31 Cl N4 O3 S2     523     25.0     88
实施例1422     813 C26 H30 Cl F3 N4 O3     539     20.5     70
实施例1423     814 C26 H30 Cl F3 N4 O4     555     22.7     75
实施例1424     815 C26 H29 Cl F4 N4 O3     557     25.8     85
实施例1425     816 C26 H30 Cl F3 N4 O3     539     25.3     86
实施例1426     817 C26 H29 Cl F4 N4 O3     557     26.8     88
实施例1427     818 C25 H30 Br Cl N4 O3     551     27.1     90
实施例1428     819 C27 H29 Cl F6 N4 O3     607     13.9     42
实施例1429     820 C25 H30 Cl N5 O5     516     14.1     51
实施例1430     821 C24 H28 Cl2 N4 O5     523     40     86
实施例1431     822 C23 H30 Cl N3 O3 S2     496     41     93
实施例1432     823 C26 H31 Cl N4 O3     483     43     quant
实施例1433     824 C27 H38 Cl N3 O4     503     37     83
实施例1434     825 C29 H34 Cl N3 O4     524     28     61
实施例1435     826 C24 H29 Cl F3 N3 O4     516     40     87
实施例1436     827 C26 H31 Cl N4 O3     483     31     72
实施例1437     828 C25 H29 Cl F3 N3 O4     528     40     86
实施例1438     829 C25 H28 Cl F4 N3 O3     530     45     97
实施例1439     830 C25 H28 Cl F4 N3 O3     530     35     74
实施例1440     831 C24 H29 Br Cl N3 O3     523     45     98
实施例1441     832 C24 H29 Cl2 N3 O3     478     38     91
实施例1442     833 C24 H29 Cl N4 O5     488     38     87
实施例1443     834 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     42     93
实施例1444     835 C24 H30 Cl N3 O3     444     43     quant
实施例1445     836 C25 H32 Cl N3 O3     458     37     91
实施例1446     837 C25 H29 Cl F3 N3 O3     512     41     91
实施例1447     838 C26 H34 Cl N3 O4     488     34     78
实施例1448     839 C27 H36 Cl N3 O6     534     37     71
实施例1449     942 C27 H30 Cl F6 N3 O2     578     17     48
实施例1450     997 C26 H34 Cl N3 O2     456     7.6*     23
实施例1451     998 C27 H33 Cl F3 N3 O2     524     6     15
实施例1452     999 C27 H36 Cl N3 O2     470     8     24
实施例1453     1000 C27 H36 Cl N3 O3     486     9     24
实施例1454     1001 C28 H38 Cl N3 O3     500     4     10
实施例1455     1002 C27 H33 Cl F3 N3 O3     540     9     23
实施例1456     1003 C28 H38 Cl N3 O2     484     7     21
实施例1457     1004 C28 H38 Cl N3 O4     516     11     30
实施例1458     1005 C29 H40 Cl N3 O5     547     9     23
实施例1459     1006 C30 H42 Cl N3 O4     544     8     21
实施例1460     1007 C32 H46 Cl N3 O5     589     7     17
实施例1461     1008 C25 H31 Cl N4 O3     471     25     79
实施例1462     1009 C26 H33 Cl N4 O4     501     35     97
实施例1463     1010 C27 H35 Cl N4 O4     515     35     9
实施例1464     1011 C27 H35 Cl N4 O3     499     32     54
实施例1465     1012 C27 H35 Cl N4 O5     531     27     77
实施例1466     1013 C28 H37 Cl N4 O6     561     14     37
实施例1467     1014 C29 H39 Cl N4 O5     559     24     66
实施例1468     1015 C31 H43 Cl N4 O6     603     25     65
实施例1469     1018 C26 H34 Cl N3 O4     488     13.0*     39
实施例1470     1019 C28 H38 Cl N3 O5     532     13.4*     37
实施例1471     1020 C25 H32 Cl N3 O4     474     12.7*     40
实施例1472     1021 C26 H28 Cl F6 N3 O4     596     13.8*     34
实施例1473     1022 C25 H32 Cl N3 O4     474     14.2*     37
实施例1474     1023 C25 H32 Cl N3 O2     442     11.5*     32
实施例1475     1024 C26 H34 Cl N3 O5     504     12.0*     30
实施例1476     1025 C27 H36 Cl N3 O4     502     14.7*     37
实施例1477     1026 C29 H40 Cl N3 O5     546     13.5*     32
实施例1478     1027 C26 H34 Cl N3 O4     488     11.9*     31
实施例1479     1028 C27 H30 Cl F6 N3 O4     610     14.6*     31
实施例1480     1029 C25 H32 Cl N3 O3     458     14.0*     38
实施例1481     1030 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     14.0*     35
实施例1482     1031 C24 H30 Cl N3 O3     444     10.4*     29
实施例1483     1032 C25 H32 Cl N3 O4     474     14.9*     39
实施例1484     1033 C25 H32 Cl N3 O2     442     13.3*     37
实施例1485     1034 C26 H34 Cl N3 O5     504     13.7*     34
实施例1486     1035 C27 H36 Cl N3 O4     502     16.7*     42
实施例1487     1036 C29 H40 Cl N3 O5     547     15.5*     36
实施例1488     1037 C26 H34 Cl N3 O4     488     14.1*     36
实施例1489     1038 C27 H30 Cl F6 N3 O4     610     17.5*     37
实施例1490     1039 C25 H32 Cl N3 O3     458     15.1*     41
实施例1491     1040 C24 H27 Cl F3 N3 O3     498     15.4*     39
实施例1492     1041 C24 H30 Cl N3 O3     444     12.7*     35
实施例1493     1042 C22 H26 Br Cl N4 O2     495     10.4*     25
实施例1494     1043 C22 H26 Cl2 N4 O2     449     11.1*     29
实施例1495     1044 C23 H29 Cl N4 O2     429     5.2*     14
实施例1496     1045 C23 H29 Cl N4 O3     445     12.4*     33
实施例1497     1046 C22 H25 Cl3 N4 O2     483     10.0*     25
实施例1498     1047 C24 H31 Cl N4 O2     443     12.1*     32
实施例1499     1048 C25 H33 Cl N4 O5     505     16.1*     39
实施例1500     1049 C23 H28 Br Cl N4 O2     507     12.0*     29
实施例1501     1050 C28 H38 Cl N3 O4     516     39.2*     quant
实施例1502     1051 C28 H38 Cl N3 O2     484     34.0*     quant
实施例1503     1052 C29 H40 Cl N3 O5     546     14.5*     39
实施例1504     1053 C30 H42 Cl N3 O4     544     11.8*     32
实施例1505     1054 C32 H46 Cl N3 O5     588     12.2*     31
实施例1506     1055 C29 H40 Cl N3 O4     530     44.5*     quant
实施例1507     1056 C30 H36 Cl F6 N3 O4     652     46.0*     quant
实施例1508     1057 C28 H38 Cl N3 O3     500     11.2*     32
实施例1509     1058 C27 H36 Cl N3 O3     486     35.5*     quant
实施例1510     1059 C27 H33 Cl F3 N3 O3     540     41.4*     quant
实施例1511     1060 C29 H40 Cl N3 O4     530     13.6*     37
实施例1512     1061 C30 H36 Cl F6 N3 O4     652     44.2*     quant
实施例1513     1062 C28 H38 Cl N3 O3     500     39.9*     quant
实施例1514     1063 C27 H36 Cl N3 O3     486     12.0*     35
实施例1515     1064 C27 H33 Cl F3 N3 O3     540     37.8*     quant
实施例1516     1065 C28 H38 Cl N3 O4     516     12.3*     34
实施例1517     1066 C28 H38 Cl N3 O2     484     30.7*     90
实施例1518     1067 C29 H40 Cl N3 O5     546     13.8*     37
实施例1519     1068 C30 H42 Cl N3 O4     544     13.4*     35
实施例1520     1069 C32 H46 Cl N3 O5     589     14.1*     35
实施例1521     1070 C29 H34 Cl N3 O3 S2     572     38.3     93
实施例1522     1071 C32 H35 Cl N4 O3     559     39.6     98
实施例1523     1072 C33 H42 Cl N3 O4     580     40.9     98
实施例1524     1073 C35 H38 Cl N3 O4     600     40.5     94
实施例1525     1074 C30 H33 Cl F3 N3 O4     592     38.7     91
实施例1526     1075 C31 H33 Cl F3 N3 O4     604     38     87
实施例1527     1076 C30 H33 Cl N4 O5     565     38.5     94
实施例1528     1077 C31 H33 Cl F3 N3 O3     588     35.8     84
实施例1529     1078 C30 H34 Cl N3 O3     520     34.7     93
实施例1530     1079 C31 H36 Cl N3 O3     534     38.4     quant
实施例1531     1080 C32 H38 Cl N3 O4     564     39.3     97
实施例1532     1081 C33 H40 Cl N3 O6     610     45.5     quant
实施例1533     1082 C28 H36 Cl N3 O3     498     4.1*     10
实施例1534     1083 C28 H36 Cl N3 O3     498     6.4*     16
实施例1535     1125 C30 H32 Cl2 N4 O5     599     3.4*     8
实施例1536     1126 C30 H32 Br Cl N4 O5     644     3.4*     7
实施例1537     1127 C32 H35 Cl N4 O3     559     1.6*     4
实施例1538     1128 C31 H32 Cl F4 N3 O3     606     4.3*     10
实施例1539     1129 C31 H32 Cl F4 N3 O3     606     5.9*     14
实施例1540     1130 C30 H33 Br Cl N3 O3     599     5.7*     13
实施例1541     1131 C30 H33 Cl2 N3 O3     554     6.4*     16
实施例1542     1132 C31 H33 Cl F3 N3 O3     588     6.3*     15
实施例1543     1167 C27 H34 Cl N3 O3     484     1.8*     4
*TFA盐的产量
实施例1544：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)与哌啶子基甲基聚苯乙烯(58mg)在氯仿(0.2ml)与二氯甲烷(0.75ml)中的混合物中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入甲醇(1.0ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(16ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1213号化合物)(24.0mg，90％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 536.2(M++H，C24H24ClF6N3O2)。
实施例1545-1547
依据实施例1544的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表28中。
                                   表28
 化合物号     分子式   ESI/MS m/e  产量(mg)   产率(％)
实施例1545     1214 C23 H24 Cl F4 N3 O3     486.2     22.2     91
实施例1546     1215 C22 H24 Cl3 N3 O2     467.9     20.9     89
实施例1547     1216 C22 H24 Cl F2 N3 O2     436.0     19.3     89
实施例1548：4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(0.050mmol)在CHCl3(1.35ml)与叔丁醇(0.15ml)中的溶液用3-溴-4-甲基苯甲酸(0.060mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.060mmol)和HOBt(0.060mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。将混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH/CHCl3 1∶1(12ml)和CH3OH(12ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(3-溴-4-甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1113号化合物)(16.1mg，65％)：纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MS m/e 494.0(M++H，C23H27BrClN3O2)。
实施例1549-1619
依据实施例1548的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表29中。
所得1422号化合物是1418号化合物的副产物：5.6mg，产率25％；ESI/MS m/e 447.2(C22H27ClN4O2S)。
                                  表29
化合物号 分子式   ESI/MS m/e 产量(mg)   产率(％)
实施例1549     1114 C22H24BrClFN3O2     498.0     20.2     81
实施例1550     1115 C22H24Cl2FN3O2     452.2     18.6     82
实施例1551     1116 C23H27ClIN3O2     539.1     21.9     81
实施例1552     1117 C23H27ClN4O4     459.2     18.7     81
实施例1553     1187 C23H27BrClN3O2     494.0     22.1     90
实施例1554     1188 C24H27ClN4O3     455.2     17.2     76
实施例1555     1189 C25H25ClN4O3     469.2     21.1     90
实施例1556     1190 C22H26ClFN4O2     433.2     20.4     94
实施例1557     1241 C23H24Cl2F3N3O2     502.0     22.5     90
实施例1558     1242 C23H27ClFN3O2     432.2     21.2     98
实施例1559     1243 C23H27Cl2N3O2     448.0     21.6     96
实施例1560     1244 C22H26ClIN4O2     541.0     26.4     98
实施例1561     1245 C22H25ClF2N4O2     451.0     21.3     94
实施例1562     1246 C21H27ClN4O2     403.2     19.4     96
实施例1563     1247 C22H30ClN3O2S     524.0     24.7     94
实施例1564     1248 C22H25ClN4O5     461.0     20.7     90
实施例1565     1282 C25H26ClF3N4O3     523.2     25.0     96
实施例1566     1283 C23H27Cl2N3O3     464.2     12.2     53
实施例1567     1284 C22H25BrClN3O3     496.0     24.1     97
实施例1568     1285 C22H25Cl2N3O3     450.2     21.8     97
实施例1569     1342 C22H24BrCl2N3O2     514.0     27.2     quant
实施例1570     1343 C23H27Cl2N3O2     448.0     21.4     95
实施例1571     1344 C22H24Cl2IN3O2     560.0     27.0     96
实施例1572     1345 C23H28ClN3O2     430.2     23.8     quant
实施例1573     1346 C22H25ClIN3O3     542.0     29.4     quant
实施例1574     1350 C21H26ClN3O2S     420.0     13.0     62
实施例1575     1354 C24H28BrClN4O3     537.2     5.2     19
实施例1576     1358 C23H26ClN5O2     440.2     21.8     99
实施例1577     1383 C23H24Cl2F3N3O2     502.0     20.0     80
实施例1578     1384 C20H23BrClN3O2S     486.0     21.0     87
实施例1579     1385 C28H30ClN3O4S     540.2     23.8     88
实施例1580     1386 C28H30ClN3O2     476.0     20.0     84
实施例1581     1414 C24H28Cl2N4O3     491.0     0.8     3
实施例1582     1418 C23H26ClN5O2S     472.0     10.4     44
实施例1583     1436 C29 H30 Cl N3 O3     504.2     26.8     quant
实施例1584     1600 C23 H26 Cl F3 N4 O2     483.2     16.5     68
实施例1585     1601 C23 H26 Cl F3 N4 O3     499.0     20.0     80
实施例1586     1602 C21 H24 Br Cl N4 O2     481.0     18.1     75
实施例1587     1603 C21 H24 Cl2 N4 O2     435.0     5.5     25
实施例1588     1604 C27 H30 Cl N3 O3     492.0     18.6     76
实施例1589     1605 C21 H27 Cl N4 O2     415.2     18.1     87
实施例1590     1609 C23 H25 N3 O2 S     500.0     18.3     73
实施例1591     1659 C22 H26 Cl2 N4 O2     449.0     366.0     83
实施例1592     1664 C24 H29 F3 N4 O2 S     495.2     13.7     55
实施例1593     1665 C24 H29 F3 N4 O3 S     511.2     14.9     58
实施例1594     1666 C23 H28 F2 N4 O2 S     463.2     12.9     56
实施例1595     1667 C22 H27 Br2 N3 O3     542     26.1     96
实施例1596     1668 C24 H30 F2 N4 O2     445     22.9     quant
实施例1597     1669 C24 H31 F N4 O2     427     24.0     quant
实施例1598     1670 C24 H31 I N4 O2     535     28.1     quant
实施例1599     1671 C25 H31 F3 N4 O3     493     26.8     quant
实施例1600     1672 C25 H31 F3 N4 O2     478     24.7     quant
实施例1601     1673 C24 H29 Br Cl N3 O2     508     24.9     98
实施例1602     1674 C20 H22 Br2 F N3 O3     532     25.6     96
实施例1603     1675 C22 H25 F3 N4 O2     435     21.5     99
实施例1604     1676 C22 H26 F2 N4 O2     417     21.4     quant
实施例1605     1677 C22 H26 Br F N4 O2     479     23.4     98
实施例1606     1678 C22 H26 F I N4 O2     525     27.4     quant
实施例1607     1679 C22 H26 Cl F N4 O2     433     22.4     quant
实施例1608     1680 C23 H26 F4 N4 O3     483     25.5     quant
实施例1609     1681 C23 H26 F4 N4 O2     467     23.2     99
实施例1610     1682 C23 H26 Br Cl F N3 O     498     24.2     98
实施例1611     1683 C27 H28 Br2 N4 O4     633     31.8     quant
实施例1612     1684 C29 H31 F2 N5 O3     536     28.3     quant
实施例1613     1685 C29 H32 F N5 O3     518     31.1     quant
实施例1614     1686 C29 H32 Br N5 O3     578     29.6     quant
实施例1615     1687 C29 H32 I N5 O3     626     32.4     quant
实施例1616     1688 C29 H32 Cl N5 O3     534     28.2     quant
实施例1617     1689 C30 H32 F3 N5 O4     584     31.7     quant
实施例1618     1690 C30 H32 F3 N5 O3     568     30.6     quant
实施例1619     1691 C29 H30 Br Cl N4 O3     599     31.4     quant
例如，1245和1600号化合物显示下列NMR谱。
1245号化合物：1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.20-1.97(m，7H)，2.80-2.86(m，2H)，3.19(t，J＝6.5Hz，2H)，3.43(s，2H)，4.02(d，J＝5.3Hz，2H)，5.52(br s，2H)，6.44(d，J＝11.9，6.6Hz，1H)，7.02(br s，1H)，7.21-7.32(m，5H).
1600号化合物：
            1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.25-1.97(m，9H)，2.82-2.87(m，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.44(s，2H)，4.06(d，J＝5.1Hz，2H)，5.98(br s，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(br s，1H)，7.26(s，4H)，7.43(dd，J＝5.9Hz，1H)，7.64(s，1H).
实施例1620：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg，0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg，2.8mmol/g)、4-异丙基苯磺酰氯(1.5当量)处理，在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的磺酰氯，反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(4-异丙基苯磺酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(869号化合物)(22.1mg，92％)：纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 478(M++H，C24H32ClN3O3S)。
实施例1621-1627
依据实施例1620的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表30中。
                                      表30
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
实施例1621     865 C22 H28 Cl N3 O3 S     450     16.2     72
实施例1622     866 C22 H25 Cl F3 N3 O3 S     504     8.8     35
实施例1623     867 C23 H24 Cl F6 N3 O3 S     572     8.0     28
实施例1624     868 C23 H30 Cl N3 O3 S     464     9.6     41
实施例1625     870 C22 H28 Cl N3 O3 S     450     8.8     39
实施例1626     871 C25 H34 Cl N3 O3 S     492     11.1     45
实施例1627     872 C21 H26 Cl N3 O3 S     436     9.6     44
实施例1628：1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(14.8mg，0.05mmol)的CHCl3(2ml)溶液用(哌啶子基甲基)聚苯乙烯树脂(28mg，2.8mmol/g)、异氰酸3-(三氟甲基)苯基酯(1.3当量)处理，在25℃下搅拌16小时。加入(氨甲基)聚苯乙烯以清除残留的异氰酸酯，反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{2-(3-(4-三氟甲基苯基)脲基)乙酰氨基}甲基]哌啶(852号化合物)(19mg，78％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e483(M++H，C23H26ClF3N4O2)。
实施例1629-1641
依据实施例1628的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表31中。
                                表31
化合物号       分子式   ESI/MS m/e   产量(mg) 产率(％)
实施例1629     851 C23 H26 Cl F3 N4 O2     483     13.2     55
实施例1630     853 C22 H27 Cl N4 O2     416     8.5*     32
实施例1631     854 C23 H29 Cl N4 O2     429     11.4*     42
实施例1632     855 C23 H29 Cl N4 O2     429     10.1*     37
实施例1633     856 C24 H29 Cl N4 O3     457     10.3*     36
实施例1634     857 C23 H29 Cl N4 O3     445     10.9*     39
实施例1635     858 C23 H29 Cl N4 O3     445     8.6*     31
实施例1636     859 C22 H26 Cl2 N4 O2     449     11.0*     39
实施例1637     860 C23 H26 Cl N5 O2     440     9.2*     33
实施例1638     861 C22 H27 Cl N4 O S     431     13.3     62
实施例1639     862 C23 H29 Cl N4 O S     445     15.3     69
实施例1640     863 C23 H29 Cl N4 O2 S     461     14.7     64
实施例1641     864 C23 H29 Cl N4 O2 S     461     13.1     57
*TFA盐的产量
实施例1642：1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)的制备
将1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(100mg)的CHCl3(3ml)溶液用Et3N(0.090ml)、N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸(122mg)、EDCI(89mg)和HOBt(62mg)处理。反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(2ml)洗涤。有机层干燥，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶。
将所得1-(4-氯苄基)-4-[{N-(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶溶于甲醇(5ml)，加入4N HCl的二噁烷(1.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌19小时，浓缩。
将所得物质和3-乙氧基苯甲酸(80mg，0.48mmol)的CHCl3(1ml)溶液用Et3N(0.090ml)、EDCI(90mg)和HOBt(68mg)处理。反应混合物在室温下搅拌11小时。反应混合物用1N NaOH水溶液(1.5ml×2)和盐水(1.5ml)洗涤。有机层干燥并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95∶5)得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-乙氧基苯甲酰基)-D-苯丙氨酰}氨基甲基]哌啶(2091号化合物)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 534.0(M++H，C31H36ClN3O3)。
实施例1643-1657
依据实施例1642的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表32中。
                                      表32
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg) 产率(％)
实施例1643     2092 C33 H37 Cl N4 O3     572.8     152.9     64
实施例1644     2093 C27 H36 Cl N3 O3 S     518.0     177.4     82
实施例1645     2094 C29 H34 Cl N3 O3 S     539.9     164.4     73
实施例1646     2095 C28 H38 Cl N3 O3     500.0     139.1     66
实施例1647     2096 C31 H42 Cl N3 O3     540.0     161.7     71
实施例1648     2097 C27 H36 Cl N3 O3     485.8     157.8     78
实施例1649     2098 C31 H35 Cl2 N3 O3     567.9     172.2     72
实施例1650     2099 C30 H34 Cl N3 O3     519.8     144.7     66
实施例1651     2100 C32 H38 Cl N3 O4     564.0     181.5     77
实施例1652     2101 C38 H42 Cl N3 O4     639.9     192.3     72
实施例1653     2103 C33 H40 Cl N3 O4     577.8     159.9     66
实施例1654     2104 C28 H36 Cl N3 O5     530.1     99.7     45
实施例1655     2115 C27 H36 Cl N3 O3     486.2     122.9     60
实施例1656     2116 C28 H38 Cl N3 O3     500.1     118.3     57
实施例1657     2117 C28 H34 Cl N5 O3     524.1     98.3     45
参考例29：1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向1-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)哌啶(4.03g)的无水CH2Cl2(200ml)溶液中加入N-{3-(三氟甲基)苯甲酰基}甘氨酸(4.22g，17.0mmol)、EDCI(4.25g，22.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.99g，22.1mmol)和Et3N(1.72g)。反应混合物在25℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入H2O(100ml)，混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，得到黄色的油，用柱色谱法纯化(SiO2，70％ EtOAc-己烷)，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为白色固体(6.39g，85％)：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.4(s，9H)，1.0-1.8(m，5H)，2.6-2.8(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，4.0-4.3(m，4H)，6.6-6.7(m，1H)，7.64(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.79(d，1H，J＝7.2Hz)，8.0(d，1H，J＝7.2Hz)，8.11(s，1H)；
纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 444.3(M++H，C21H28F3N3O4)。
参考例30：4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(叔丁氧羰基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2.29g，5.16mmol)的CH3OH(40ml)溶液用1N HCl-Et2O(55ml)处理。反应混合物在25℃下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。向反应混合物中加入2N NaOH水溶液(100ml)，混合物用EtOAc萃取(3×100ml)。合并了萃取液用盐水洗涤，干燥(K2CO3)。在减压下除去溶剂，得到白色固体，用柱色谱法纯化(SiO2，CH3OH/CH2Cl2/Et3N＝7/6/1)，得到4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为白色固体(1.27g，72％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 344.1(M++H，C16H20F3N3O2)。
实施例1658：1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)的制备
向3-(三氟甲氧基)苄基溴(12.3mg，0.048mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.9mg，0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(55mg，2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2.5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(6.9mg，0.048mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-{3-(三氟甲氧基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(927号化合物)(22.8mg，91％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 518.1(M++H，C24H25F6N3O3)。
实施例1659-1710
依据实施例1658的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表33中。
                                      表33
化合物号     分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
实施例1659     875 C23 H26 F3 N3 O2     434     6.3     40
实施例1660     876 C23 H25 Br F3 N3 O2     512     4.3     23
实施例1661     877 C24 H25 F3 N4 O2     459     11.3     68
实施例1662     878 C23 H25 F3 N4 O4     479     8.3     48
实施例1663     884 C25 H29 F3 N4 O3     491     10.8     61
实施例1664     885 C24 H28 F3 N3 O4 S     512     9.0     49
实施例1665     886 C23 H25 F4 N3 O2     452     12.7     78
实施例1666     887 C24 H25 F6 N3 O2     502     13.9     77
实施例1667     888 C23 H26 F3 N3 O3     450     11.5     71
实施例1668     889 C29 H30 F3 N3 O2     510     12.4     68
实施例1669     890 C27 H28 F3 N3 O2     484     12.0     69
实施例1670     891 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2     502     11.4     63
实施例1671     892 C24 H28 F3 N3 O3     464     11.7     70
实施例1672     893 C24 H26 F3 N5 O5     522     13.9     74
实施例1673     894 C26 H32 F3 N3 O3     492     11.3     64
实施例1674     895 C24 H28 F3 N3 O2     448     4.8     30
实施例1675     896 C24 H25 F3 N4 O2     459     17.5     quant
实施例1676     897 C24 H26 F3 N3 O4     478     9.2     57
实施例1677     898 C24 H26 F3 N3 O4     478     8.9     55
实施例1678     899 C24 H28 F3 N3 O3     464     13.7     82
实施例1679     900 C25 H28 F3 N3 O4     492     18.6     quant
实施例1680     901 C29 H30 F3 N3 O2     510     13.7     75
实施例1681     902 C23 H24 F3 N5 O6     524     12.6     67
实施例1682     903 C25 H30 F3 N3 O4     494     14.0     79
实施例1683     906 C25 H30 F3 N3 O2     462     11.2     67
实施例1684     907 C31 H34 F3 N3 O2     538     19.6     75
实施例1685     908 C30 H31 F3 N4 O3     553     30.4     76
实施例1686     909 C30 H31 F3 N4 O3     553     12.6     63
实施例1687     910 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2     502     11.0     61
实施例1688     911 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     20.2     89
实施例1689     912 C23 H24 Br2 F3 N3 O2     590     20.2     95
实施例1690     913 C24 H28 F3 N3 O3     464     12.6     76
实施例1691     914 C30 H32 F3 N3 O3     540     13.9     72
实施例1692     915 C24 H28 F3 N3 O3     464     8.3     25
实施例1693     916 C22 H25 F3 N4 O2     435     2.5     8
实施例1694     917 C22 H25 F3 N4 O2     435     2.7     9
实施例1695     918 C26 H30 F3 N3 O4     506     3.9     22
实施例1696     919 C24 H28 F3 N3 O2     448     15.9     99
实施例1697     920 C24 H25 F6 N3 O3     518     20.3     81
实施例1698     921 C27 H28 F3 N3 O2     484     15.5     89
实施例1699     922 C20 H26 F3 N3 O2     398     7.3     51
实施例1700     923 C29 H29 Cl F3 N3 O2     544     12.5     48
实施例1701     928 C24 H25 F6 N3 O3     518     21.4     86
实施例1702     929 C24 H28 F3 N3 O2 S     480     23.7     quant
实施例1703     930 C24 H28 F3 N3 O2     448     21.3     99
实施例1704     931 C24 H25 F3 N4 O2     459     21.4     97
实施例1705     932 C23 H24 Cl F3 N4 O4     513     15.6     63
实施例1706     933 C24 H28 F3 N3 O2     448     16.6     77
实施例1707     934 C22 H25 F3 N4 O2     435     18.0     43
实施例1708     935 C23 H25 F3 N4 O4     479     15.1     65
实施例1709     936 C23 H25 F3 N4 O4     479     15.4     67
实施例1710     1615 C24 H25 F6 N3 O2 S     534.2     26.3     99
实施例1711：1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)的制备
向4-(二甲氨基)苯甲醛(30.4mg，0.204mmol)的5％ CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg，0.058mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和NaBH3CN(16.5mg)。反应混合物在60℃下搅拌19小时。蒸发溶剂得到一固体。向该固体加入CH3CN(2.0ml)和异氰酸苯基酯(6.9mg，0.048mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(6ml)洗脱产物，浓缩洗脱液，得到1-{4-(二甲氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(937号化合物)(13.5mg，49％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e 477.3(M++H，C25H31F3N4O2)。
实施例1712-1729
依据实施例1711的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表34中。
                                    表34
化合物号     分子式   ESI/MS m/e  产量(mg) 产率(％)
实施例1712     879 C24 H26 F3 N3 O4     478     13.0     62
实施例1713     880 C24 H26 F3 N3 O4     478     16.3     78
实施例1714     881 C23 H25 Br F3 N3 O2     512     11.4     51
实施例1715     882 C29 H30 F3 N3 O3     526     13.4     58
实施例1716     883 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     7.9     39
实施例1717     904 C23 H26 F3 N3 O3     450     3.3     17
实施例1718     905 C21 H23 F3 N4 O4 S     485     27.7     98
实施例1719     938 C23 H24 Cl F4 N3 O2     486     8.6     30
实施例1720     939 C23 H24 Cl F3 N4 O4     513     11.0     37
实施例1721     940 C23 H26 F3 N3 O3     450     5.5     21
实施例1722     941 C24 H24 Cl F6 N3 O2     536     11.2     36
实施例1723     987 C30 H32 F3 N3 O2     524     17.5     76
实施例1724     1449 C25 H30 F3 N3 O2     462     21.6     80
实施例1725     1450 C26 H32 F3 N3 O2     476     23.5     85
实施例1726     1452 C27 H35 F3 N4 O2     505     5.1     17
实施例1727     1453 C26 H32 F3 N3 O3     492     22.0     77
实施例1728     1454 C25 H30 F3 N3 O3     478     21.4     77
实施例1729     1456 C25 H28 F3 N3 O4     492     23.8     83
实施例1730：1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)的制备
向4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg，0.058mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(33mg)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液中加入NaBH3CN(16.5mg)的5％CH3COOH/CH3OH(1.0ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3-CH3OH(5ml)洗脱产物，浓缩洗脱液，得到1-(3-羟基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1452号化合物)(25.8mg，92％)：纯度用RPLC/MS测定(91％)；ESI/MSm/e 480(M++H，C24H28F3N3O4)。
实施例1731-1733
依据实施例1730的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表35中。
                                       表35
化合物号     分子式    ESI/MS m/e  产量(mg)   产率(％)
实施例1731     1455 C24 H28 F3 N3 O4     480     24.0     86
实施例1732     1647 C27 H34 F3 N3 O2     490.2     23.6     96
实施例1733     1649 C26 H32 F3 N3 O2     476.2     23.1     97
实施例1734：1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)的制备
向4-(苄基)苯甲醇(8.7mg，0.044mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.2mg，0.037mmol)的CHCl3(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(54mg，2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在25℃下搅拌15小时。向反应混合物中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(15.1mg，0.044mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和KI(2mg)，混合物在65℃下搅拌5小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(5.2mg)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-苄基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(926号化合物)(5.6mg，29％)，为淡黄色油：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 524.1(M++H，C30H32F3N3O2)。
参考例31：4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-(氨甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.54g，16.5mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液用Et3N(2.8ml，20mmol)、N-(苄氧羰基)甘氨酸(3.77g，18mmol)、EDCI(3.45g，18mmol)和HOBt(2.43g，18mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时后，加入2N NaOH水溶液(100ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并了有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)得到4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.27g，94％)，为无定形固体。
参考例32：4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
在5％钯碳(620mg)的存在下，将4-[{(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(6.26g，15.4mmol)的甲醇(100ml)溶液在室温、1atm下氢化7小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，合并后的滤液浓缩，得到4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(3.84g，92％)，为一固体。
参考例33：4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶的制备
将4-{(甘氨酰氨基)甲基}-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.33g，4.90mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液用Et3N(0.75ml，5.4mmol)、2-氨基-5-氯苯甲酸(840mg，4.9mmol)、EDCI(940mg，4.9mmol)和HOBt(660mg，4.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时后，加入2N NaOH水溶液(20ml)。分离有机层，含水层用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g，78％)，为一固体。
参考例34：4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
向4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶(1.63g，3.84mmol)的甲醇(20ml)中加入4N HCl的二噁烷(9.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌6小时。反应混合物浓缩，加入2N NaOH水溶液(20ml)。混合物用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-[{(N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(1.19g，95％)
                                                1H NMR(CDCl3，270MHz)δ1.10-1.76(m，4H)，2.55(td，J＝2.4 and 12.2Hz，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.17(t，J＝6.2Hz，2H)，3.48(s，2H)，4.03(d，J＝4.9Hz，2H)，5.50(br.s，2H)，6.11-6.23(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85-7.02(m，1H)，7.15(dd，J＝2.7 and 8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)；ESI/MS m/e325.2(C15H21ClN4O2).
依据参考例32和33的方法，使用相应的试剂，也合成了4-[{(N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：951mg，64％(2步)；ESI/MS m/e369.2(C15H21BrN4O2)。
实施例1735：4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶的制备
将二盐酸1-(4-氯苄基)-4-{(甘氨酰氨基)甲基}哌啶(738mg，2mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液用Et3N(1.1ml，8mmol)、2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酸(607mg，2.2mmol)、EDCI(422mg，2.2mmol)和HOBt(337mg，2.2mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌14小时后，加入0.6N NaOH水溶液(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3次)。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯然后是乙酸乙酯/甲醇＝92/8)得到4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1.01g，92％)：ESI/MS m/e 551.3(M++H，C27H33ClF2N4O4)。
依据上述方法，使用相应的试剂，也合成了4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶：3.03g，82％；ESI/MS m/e 583.2(M++H，C28H34ClF3N4O4)。
参考例35：4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶的制备
将1-(4-氯苄基)-4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(447mg，0.93mmol)与Pd(OH)2(60mg，0.23mmol)在5％ HCO2H/甲醇(10ml)中的混悬液在50℃下搅拌14小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，浓缩滤液。向残余物中加入1N NaOH水溶液(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并后的萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经过柱色谱法(SiO2，AcOEt/MeOH/Et3N＝70/25/5)得到4-[{(N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶(284mg，86％)：ESI/MS m/e 359.0(M++H，C16H21F3N4O2)。
依据上述方法，分别使用相应的试剂，也制备了4-[{(N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶、4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶、4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶和4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶。
4-[{(N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：564mg，89％；ESI/MS m/e 327.2(M++H，C15H20F2N4O2)。
4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶：定量；
                                                     1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.10-1.25(m，2H)，1.45-1.73(m，3H)，1.51(s，9H)，2.53-2.64(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.22(t，J＝6.3Hz，2H)，4.09(d，J＝4.6Hz，2H)，5.91(br.s，1H)，7.08(br.s.，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H).
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：310mg，40％；ESI/MS m/e 427.3(M++H，C20H28F2N4O4)。
4-[{(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰)氨基}甲基]哌啶：1.35g，57％；ESI/MS m/e 459.3(M++H，C21H29F3N4O4)。
实施例1736：4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)的制备
向4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.10mmol)、4-乙氧基苯甲醛(0.10mmol)、乙酸(0.050ml)和甲醇(1.6ml)的混合物中加入氰基硼氢化钠(140mmol)的甲醇(0.4ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌14小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/CH3OH5∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-乙氧基苄基)哌啶(1429号化合物)和1-(4-乙氧基苄基)-4-[{N-(2-(4-乙氧基苄基)氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1433号化合物)。
1429号化合物：4.5mg，20％；纯度用RPLC/MS测定(95％)；ESI/MSm/e 459.2(M++H，C24H31ClN4O3)。
1433号化合物：8.4mg，28％；纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MSm/e 593.2(M++H，C33H41ClN4O4)。
实施例1737-1779
依据实施例1736的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表36中。
                                  表36
化合物号 分子式   ESI/MS m/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1737     1430 C24 H29 Cl N4 O4     473.0     3.1     13
实施例1738     1431 C24 H31 Br N4 O3     505.2     5.8     23
实施例1739     1432 C24 H29 Br N4 O4     517.0     4.1     16
实施例1740     1434 C33 H41 Br N4 O6     637.2     9.7     30
实施例1741     1435 C24 H31 Cl N4 O2     443.2     9.7     44
实施例1742     1436 C25 H33 Cl N4 O2     457.2     12.5     55
实施例1743     1437 C25 H33 Cl N4 O3     473.2     9.4     40
实施例1744     1438 C24 H31 Br N4 O2     489.2     5.9     24
实施例1745     1439 C25 H33 Br N4 O2     503.2     15.2     61
实施例1746     1440 C25 H33 Br N4 O3     519.2     11.0     43
实施例1747     1441 C23 H29 Br N4 O2 S     507.2     9.3     37
实施例1748     1442 C33 H41 Cl N4 O2     561.4     6.8     24
实施例1749     1443 C35 H45 Cl N4 O2     589.4     9.8     33
实施例1750     1444 C35 H45 Cl N4 O4     621.4     9.4     30
实施例1751     1445 C33 H41 Br N4 O2     605.2     6.5     21
实施例1752     1446 C35 H45 Br N4 O2     635.2     10.7     34
实施例1753     1447 C35 H45 Br N4 O4     665.4     12.4     37
实施例1754     1448 C31 H37 Br N4 O2 S2     643.2     7.6     24
实施例1755     1457 C24 H32 Cl N5 O2     458.2     4.5     20
实施例1756     1458 C23 H29 Cl N4 O4     461.2     6.0     26
实施例1757     1459 C24 H32 Br N5 O2     504.0     6.8     27
实施例1758     1460 C23 H29 Br N4 O4     505.0     8.0     32
实施例1759     1461 C31 H37 Cl N4 O6     597.2     5.9     20
实施例1760     1462 C31 H37 Br N4 O6     643.2     6.0     19
实施例1761     1514 C26 H36 Cl N5 O2     486.2     5.5     23
实施例1762     1515 C23 H29 Cl N4 O4     463.0     5.8     25
实施例1763     1516 C26 H36 Br N5 O2     530.2     4.2     16
实施例1764     1517 C23 H29 Br N4 O4     505.0     6.5     26
实施例1765     1518 C31 H37 Cl N4 O6     597.2     4.3     14
实施例1766     1519 C31 H37 Br N4 O6     641.2     5.3     17
实施例1767     1570 C23 H29 Cl N4 O2 S     461.0     2.7     12
实施例1768     1571 C31 H37 Cl N4 O2 S2     597.2     4.9     16
实施例1769     1651 C37 H49 Br N4 O2     663.2     5.5     17
实施例1770     1652 C26 H35 Br N4 O2     515.2     6.0     23
实施例1771     1653 C35 H45 Br N4 O2     633.2     5.0     16
实施例1772     1654 C25 H33 Br N4 O2     501.0     6.2     25
实施例1773     1655 C37 H49 C1 N4 O2     617.4     5.6     18
实施例1774     1656 C26 H35 Cl N4 O2     471.2     5.9     25
实施例1775     1657 C35 H45 Cl N4 O2     589.2     4.6     16
实施例1776     1658 C25 H33 Cl N4 O2     457.2     5.3     23
实施例1777     1785 C26 H33 F3 N4 O2     491.2     4.7     12.8
实施例1778     1786 C25 H29 F3 N4 O3     491.2     3.7     10.1
实施例1779     1804 C25 H32 F2 N4 O2     459.2     3.3     9.6
实施例1780：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基)苯甲酰基甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-异丙基苯甲醛(0.060mmol)、NaBH3CN(0.15mmol)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入乙酸(0.050ml)。反应混合物在60℃下搅拌8小时。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1，4-二噁烷(2ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-异丙基苄基)哌啶(1903号化合物)(6.6mg，28％)：纯度用RPLC/MS测定(93％)；ESI/MS m/e 507(M++H，C26H33F3N4O3)。
实施例1781-1783
依据实施例1780的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表37中。
                          表37
化合物号 分子式   ESI/MSm/e     产量(mg )     产率(％)
实施例1781     1904 C26 H33 F3 N4 O3   507     9.6     37.9
实施例1782     1917 C25 H31 F3 N4 O5   525.2     1.2     3.1
实施例1783     1918 C24 H29 F3 N4 O4   495.2     2.8     7.5
实施例1784：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-溴-2-乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.030ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌13小时。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×3)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(TFA)(0.50ml)，溶液在室温下搅拌10分钟。反应混合物浓缩，将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(5-溴-2-乙氧基苄基)哌啶(2052号化合物)(10.2mg，38％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 539.2(M++H，C24H29F2N4O3)。
实施例1785-1792
依据实施例1784的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表38中。
                         表38
化合物号 分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1785     2053 C30 H34 F2 N4 O4   553.4     12.7     46
实施例1786     2054 C27 H30 F2 N4 O3   497.2     13.7     55
实施例1787     2055 C23 H28 F2 N4 O4   463.2     10.1     44
实施例1788     2056 C22 H24 Br F3 N4 O2   515.2     7.7     30
实施例1789     2057 C23 H27 Br F2 N4 O3   527.0     8.6     33
实施例1790     2058 C24 H30 F2 N4 O4   477.2     6.4     27
实施例1791     2059 C28 H30 F2 N4 O3   509.4     6.7     26
实施例1792     2060 C25 H32 F2 N4 O5   507.2     7.2     28
实施例1793：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、3，4-二乙氧基苯甲醛(0.15mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.25mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入二氯甲烷(2ml)和异氰酸苯基酯(0.10ml)，溶液在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(0.25ml)，加入4NHCl的二噁烷(0.125ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，4-二乙氧基苄基)哌啶(2065号化合物)(21.2mg，84％)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 5 05.2(M++H，C26H34F2N4O4)。
实施例1794-1808
依据实施例1793的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表39中。
                         表39
化合物号 分子式     ESI/MSm/e   产量(mg)     产率(％)
实施例1794     2061 C23 H27 F3 N4 O2     449.2   12.6     56
实施例1795     2062 C23 H27 F3 N4 O3     465.2   19.7     85
实施例1796     2063 C25 H32 F2 N4 O4     491.2   19.8     81
实施例1797     2064 C22 H24 Br F3 N4 O2     515.2   17.5     68
实施例1798     2066 C29 H32 F2 N4 O3     523.2   18.0     69
实施例1799     2067 C26 H34 F2 N4 O2     473.2   21.9     93
实施例1800     2068 C22 H24 Cl F3 N4 O2     469.2   11.2     48
实施例1801     2069 C24 H30 F2 N4 O3     461.4   20.2     88
实施例1802     2070 C23 H27 Br F2 N4 O3     527.2   17.7     67
实施例1803     2071 C24 H30 F2 N4 O4     477.2   10.9     46
实施例1804     2072 C25 H32 F2 N4 O3     475.2   19.3     81
实施例1805     2073 C29 H32 F2 N4 O3     523.2   22.8     87
实施例1806     2074 C29 H32 F2 N4 O4     539.2   22.5     84
实施例1807     2075 C23 H27 F3 N4 O3     465.2   14.9     64
实施例1808     2076 C22 H24 F4 N4 O2     453.2   21.9     97
实施例1809：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰)氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.25mmo1)、甲醇(1.0ml)和乙酸(0.040m1)的混合物中加入NaBH3CN(0.40mmol)的甲醇(0.50ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(1ml)，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(5ml)洗脱，并浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml)，加入4N HCl的二呼烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-羟基-3-甲基苄基)哌啶(2106号化合物)：纯度用RPLC/MS测定(97％)；ESI/MS m/e 447.0(M++H，C23H28F2N4O3)。
实施例1810-1823
依据实施例1809的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表40中。
                                表40
化合物号 分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1810     2077 C22 H25 Cl F2 N4 O3   467.2     3.7     16
实施例1811     2078 C24 H30 F2 N4 O4   477.2     1.9     8
实施例1812     2079 C30 H34 F2 N4 O4   553.4     4.8     17
实施例1813     2080 C22 H25 Cl F2 N4 O3   467.2     13.5     58
实施例1814     2081 C22 H25 Cl F2 N4 O3   467.2     13.8     59
实施例1815     2082 C23 H28 F2 N4 O4   463.2     9.6     42
实施例1816     2105 C23 H28 F2 N4 O4   463.2     ND     ND
实施例1817     2106 C23 H28 F2 N4 O3   447.0     ND     ND
实施例1818     2107 C20 H23 Br F2 N4 O2 S   503.1     ND     ND
实施例1819     2108 C25 H28 F2 N4 O2 S   487.2     ND     ND
实施例1820     2109 C20 H23 Br F2 N4 O3   487.0     ND     ND
实施例1821     2110 C22 H28 F2 N4 O3   435.1     ND     ND
实施例1822     2111 C22 H24 Cl F3 N4 O2   469.0     ND     ND
实施例1823     2112 C24 H29 Br F2 N4 O4   557.0     ND     ND
ND：没有测定
实施例1824：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲醛(0.25mmol)、甲醇(1.2ml)和乙酸(0.050ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.50mmol)的甲醇(1.0ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝2/1(2ml)，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝2/1(6ml)洗脱，并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶。
将上面制备的4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-甲基-3-硝基苄基)哌啶、5％钯-活性碳(15mg)和甲醇(2ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土滤出Pd催化剂，浓缩滤液。经过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝3/1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶(2114号化合物)(2.9mg，13％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 446.1(M++H，C23H29F2N5O2)。
实施例1825：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)的制备
依据实施例1824的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)哌啶(2113号化合物)：4.6mg，产率20％；ESI/MS m/e 462.2(M++H，C23H29F2N5O3)。
实施例1826：1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.35mmol)、4-羟基-3-硝基苯甲醛(1.22mmol)、甲醇(3.8ml)和乙酸(0.175ml)的混合物中加入NaBH3CN(1.58mmol)的甲醇(3.2ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝5/1，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5/1(10ml)洗脱，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶(175mg，87％)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-羟基-3-硝基苄基)哌啶、10％钯-活性碳(45mg)和甲醇(5ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。滤出Pd催化剂，浓缩滤液，得到1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(100mg，60％)。
实施例1827：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.0mg，0.035mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入4NHCl的二噁烷(0.50ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-氨基-4-羟基苄基)哌啶(2141号化合物)(17.6mg，定量)：纯度用RPLC/MS测定(85％)；ESI/MS m/e 448.3(M++H，C22H27F2N5O3)。
实施例1828-1831
依据实施例1826和1827的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC(SiO2)得到所需物质。ESI/MS数据和最后步骤的产率总结在表41中。
                          表41
化合物号 分子式     ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1828     2140 C23 H27 F2 N5 O4     476.3     6.7     28.4
实施例1829     2144 C24 H30 F3 N5 O3     494.2     18.7     82.0
实施例1830     2145 C23 H28 F3 N5 O3     480.3     19.8     63.7
实施例1831     2146 C24 H28 F3 N5 O4     508.3     13.5     81.7
实施例1832：1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
向4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.14mmol)、4-氯-3-硝基苯甲醛(0.50mmol)、甲醇(1.5ml)和乙酸(0.070ml)的混合物中加入NaBH3CN(0.63mmol)的甲醇(1.3ml)溶液。反应混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇＝5/1，装上VarianTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝5/1(6ml)洗脱，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(44mg，53％)：ESI/MS m/e 596.3(M++H)。
将上面制备的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯-3-硝基苄基)哌啶(121mg，0.20mmol)、10％钯-活性碳(85mg)、乙酸乙酯(10ml)和甲醇(1ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌19小时。滤出Pd催化剂，浓缩滤液，得到1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(78mg，68％)。
实施例1833：1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)的制备
依据实施例1832的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：1-(3-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2142号化合物)：13.7mg，98％；纯度用RPLC/MS测定(83％)；ESI/MS m/e466.2(M++H，C22H26ClF2N5O2)。
实施例1834：1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(27mg，0.049mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.7mmol/g，60mg，0.15mmol)和二氯甲烷(2ml)的混合物中加入乙酸酐(0.12mmol)的二氯甲烷(0.12ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg，定量)：ESI/MS m/e590.4(M++H，C29H37F2N5O6)。
向上面得到的1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶2)得到1-(3-乙酰氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(2148号化合物)(2.3mg，9.2％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MSm/e 490.3(M++H，C24H29F2N5O4)。
实施例1835-1839
依据实施例1826和1834的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表42中。
                            表42
化合物号 分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1835     2143 C25 H29 F2 N5 O5   518.3     4.8     45
实施例1836     2147 C25 H31 F2 N5 O4   504.3     3.0     23
实施例1837     2154 C26 H32 F3 N5 O4   536.4     4.1     66
实施例1838     2155 C25 H30 F3 N5 O4   522.3     5.5     71
实施例1839     2156 C26 H30 F3 N5 O5   550.3     7.0     78
实施例1840：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(20.4mg，0.037mmol)、37％HCHO溶液(3.0mg，0.037mmol)、乙酸(0.10ml)和甲醇(1.3ml)的混合物中加入NaBH3CN(7.0mg)的甲醇(0.2ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶。
向上面得到的4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶的甲醇(1.0ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(1.0ml)溶液，溶液在室温下搅拌3小时。溶液浓缩后，将残余物溶于甲醇(1ml)，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(8ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3-甲氨基-4-羟基苄基)哌啶(2160号化合物)(3.4mg，20％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e462.4(M++H，C23H29F2N5O3)。
实施例1841-1844
依据实施例1826和1840的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表43中。
                            表43
化合物号 分子式   ESI/MSm/e     产量(mg)     产率(％)
实施例1841     2159 C24 H31 F2 N5 O3   476.3     7.6     48
实施例1842     2161 C23 H28 Cl F2 N5 O2   480.3     7.3     45
实施例1843     2162 C25 H32 F3 N5 O3   508.4     6.0     24
实施例1844     2163 C24 H30 F3 N5 O3   494.3     4.3     15
实施例1845：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、5-(溴甲基)苯并[c]呋咱(0.75mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(2.6-2.8mmol/g，60mg，0.15mmol)、甲醇(0.2ml)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入氯仿(1.5ml)和异氰酸苯基酯(0.075ml)，溶液在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。将残余物溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.50ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml×2)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物。经过浓缩和制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝5/1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]呋咱-5-基)哌啶(2130号化合物)(3.6mg，16％)：纯度用RPLC/MS测定(87％)；ESI/MS m/e459.3(M++H，C22H24F2N6O3)。
实施例1846：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)的制备
依据实施例1845的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)哌啶(2131号化合物)：3.8mg，产率18％；ESI/MS m/e 436.2(M++H，C21H27F2N5O3)。
实施例1847：4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(16.2mg，0.050mmol)、4-(三氟甲硫基)苄基溴(20.3mg，0.075mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.50ml)的混合物在60℃下搅拌15小时。反应混合物冷却，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-(三氟甲硫基)苄基}哌啶(1616号化合物)(21.9mg，85％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 545.2(M++H，C23H26ClF3N4O2S)。
实施例1848-1868
依据实施例1847的方法，使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表44中。
                               表44
  化合物号 分子式   ESI/MS m/e   产量(mg)   产率(％)
实施例1848     1617 C23 H26 Br F3 N4 O2 S     559.0     21.0     75
实施例1849     1777 C23 H25 Cl2 F3 N4 O2     517.0     16.3     63.0
实施例1850     1778 C24 H29 F3 N4 O2     463.2     9.5     41.1
实施例1851     1779 C24 H27 F3 N4 O4     493.2     12.7     51.6
实施例1852     1780 C23 H26 Br F3 N4 O2     527.0     16.4     62.2
实施例1853     1781 C23 H27 F3 N4 O3     465.2     10.0     28.7
实施例1854     1782 C25 H29 F3 N4 O2     475.2     12.2     34.3
实施例1855     1783 C24 H26 F3 N5 O2     474.2     17.2     48.4
实施例1856     1784 C23 H27 F3 N4 O2     449.2     11.3     33.6
实施例1857     1788 C25 H31 F3 N4 O2     477.2     10.0     42.0
实施例1858     1789 C24 H29 F3 N4 O3     479.2     10.0     27.9
实施例1859     1792 C24 H30 F2 N4 O2     445.2     5.9     26.5
实施例1860     1793 C22 H24 Cl2 F2 N4 O2     485.2     9.2     37.9
实施例1861     1794 C23 H28 F2 N4 O2     431.2     5.7     26.5
实施例1862     1795 C23 H26 F2 N4 O4     461.2     6.0     26.1
实施例1863     1796 C22 H25 Br F2 N4 O2     497.0     10.5     42.4
实施例1864     1797 C22 H26 F2 N4 O3     433.2     3.5     16.2
实施例1865     1798 C23 H28 F2 N4 O3     447.2     5.6     25.1
实施例1866     1799 C24 H28 F2 N4 O2     443.2     5.5     24.9
实施例1867     1800 C23 H25 F2 N5 O2     442.2     9.4     42.6
实施例1868     1801 C22 H26 F2 N4 O2     417.2     6.5     31.2
实施例1869：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-溴苄基溴(0.060mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(0.8ml)和氯仿(0.5ml)的混合物在60℃下搅拌12小时。反应混合物冷却，装上VarianTM SCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入4N HCl的1，4-二噁烷(2ml)溶液，溶液在室温下搅拌过夜。经过浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶(1910号化合物)(6.5mg，24％)：纯度用RPLC/MS测定(96％)；ESI/MS m/e 545(M++H，C23H26BrF3N4O3)。
实施例1870-1873
依据实施例1869的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表45中。
                                      表45
 化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg)   产率(％)
实施例1870     1911 C23 H25 Cl2 F3 N4 O3     533     10.6     39.7
实施例1871     1912 C23 H27 F3 N4 O4     481     12.5     52.0
实施例1872     1913 C25 H31 F3 N4 O3     493     7.5     30.5
实施例1873     1914 C24 H29 F3 N4 O3     479     11.0     46.0
实施例1874：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)的制备
将4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)、1-(叔丁氧羰基)-6-(溴甲基)苯并[d]咪唑(15.6mg，0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和乙腈(2ml)的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于甲醇(1ml)，加入4N HCl的二噁烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]咪唑-5-基)哌啶(2186号化合物)(1.9mg，7.8％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 489.4(M++H，C24H27F3N6O2)。
实施例1875：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)的制备
向5-(羟甲基)苯并[c]噻二唑(8.3mg，0.050mmol)、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(86mg)和氯仿(1ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.0042ml)，混合物在室温下搅拌1.5小时。加入乙腈(1ml)和4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.060mmol)，反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入异氰酸苯基酯(30mg)，混合物在室温下搅拌1小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(5ml)和CHCl3(5ml)洗涤。用2N NH3的2CH3OH(3ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
将所得物质溶于二氯甲烷(1ml)，加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(1ml)溶液。溶液在室温下搅拌5小时，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH和二氯甲烷洗涤。用2N NH3的CH3OH溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝3∶1)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2184号化合物)(1.3mg，5.5％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 475.2(M++H，C22H24F2N6O2S)。
实施例1876：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)的制备
依据实施例1875的方法，使用相应的试剂，合成标题化合物：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[c]噻二唑-5-基)哌啶(2185号化合物)：7.2mg，产率28％；ESI/MS m/e 507.4(M++H，C23H25F3N6O2S)。
实施例1877：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.050mmol)、4-氯-2-硝基苄基氯(0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(60mg)、乙腈(1.0ml)和氯仿(0.7ml)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物冷却，装上VarianTM SCX柱，用50％CHCl3/CH3OH(10ml)和CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。向所得物质中加入乙醇(3ml)和10％Pd-C(15mg)，混合物在室温H2下搅拌1.5小时。经过过滤、浓缩和制备型TLC得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-氨基-4-氯苄基)哌啶(1919号化合物)(5.1mg，14％)：纯度用RPLC/MS测定(90％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.32(m，4H)，1.41-1.59(m，1H)，1.66(d，J＝12.5Hz，2H)，1.88(t，J＝11.5Hz，2H)，2.82(d，J＝11.5Hz，2H)，3.17(t，J＝6.5Hz，2H)，3.42(s，2H)，4.05(d，J＝5.5Hz，2H)，4.85(br s，1H)，5.92(br s，2H)，6.25-6.36(m，1H)，6.55-6.66(m，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)；ESI/MS m/e 498.2(M++H，C23H27ClF3N5O3).
实施例1878和1879
依据实施例1877的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表46中。
                               表46
化合物号 分子式   ESI/MS m/e 产量(mg)    产率(％)
实施例1878     1920 C22 H26 Cl F2 N5 O2     466.2     3.5     10.0
实施例1879     1922 C23 H27 Cl F3 N5 O3     514.2     1.2     3.1
实施例1880：4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)的制备
将依据实施例1826方法制备的1-(3-氨基-4-羟基苄基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(34.8mg，0.060mmol)的THF(2ml)溶液用原甲酸三乙酯(0.033ml，3.3当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2mg，0.4当量)处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物浓缩。将残余物溶于AcOEt，装上BondElutTM Si柱，用乙酸乙酯/甲醇＝4/1洗脱，并浓缩。
将所得物质溶于AcOEt(1.5ml)，加入4N HCl的二噁烷(0.5ml)溶液。溶液在室温下搅拌过夜，用5M NaOH水溶液调pH为10，用AcOEt萃取。萃取液浓缩，用PTLC纯化(SiO2，AcOEt/MeOH＝4∶1)，得到4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(苯并[d]噁唑-5-基)哌啶(2188号化合物)(1.6mg，5％)：纯度用RPLC/MS测定(94％)；ESI/MS m/e 490.3(M++H，C24H26F3N5O3)。
实施例1881：4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)的制备
向1-(3-氨基-4-羟基)-4-[{N-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22mg，0.040mmol)、NaHCO3(0.040mmol)、水(0.7ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中加入氯甲酸苯基酯(0.046mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。加入1N NaOH溶液(0.040ml)，反应混合物再搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯萃取，蒸发。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。
向所得物质中加入1M氯三甲基硅烷和1M苯酚的二氯甲烷(2ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时，蒸发。将残余物溶于甲醇，装上VarianTM SCX柱，用CH3OH洗涤(5ml×2)。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩。经过制备型TLC(SiO2，AcOEt/MeOH＝5∶2)得到4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-酮基-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)哌啶(2190号化合物)(4.1mg，22％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e474.2(M++H，C23H25F2N5O4)。
实施例1882-1884
依据实施例1881的方法，分别使用相应的试剂(在制备2192和2193号化合物时，用氯硫甲酸苯基酯(chlorothionoformate)代替氯甲酸苯基酯)，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表47中。
                            表47
  化合物号 分子式 ESI/MS m/e   产量(mg) 产率(％)
实施例1882     2191 C24 H26 F3 N5 O4     506.3     3.1     10
实施例1883     2192 C23 H25 F2 N5 O3 S     490.2     6.9     35
实施例1884     2193 C24 H26 F3 N5 O3 S     522.2     3.6     11
参考例36：4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨基甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯的制备
向盐酸1-(9-芴基甲氧羰基)-4-(甘氨酰氨基甲基)哌啶(10mmol)的DMF(65ml)溶液中加入乙酸(0.3ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.92g)和4-甲酰基-3-(甲氧基苯氧基甲基)-聚苯乙烯(1mmol/g，200g)。混合物摇动2小时，过滤。树脂用MeOH、DMF、CH2Cl2和甲醇洗涤，并干燥，得到所需物质。
实施例1885-2000：用于4-氨甲基哌啶的固相合成的通用操作
向相应的酸(1.6mmol)、HBTU(1.6mmol)和DMF(6ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(3.6mmol)，混合物摇动2分钟。加入4-[{N-(1-(9-芴基甲氧羰基)哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基甲基}氨甲基]-3-甲氧基苯氧基甲基-聚苯乙烯(0.4mmol)，混合物摇动1小时，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2漂洗，干燥。
将所得树脂、哌啶(3.2ml)和DMF(12.8ml)的混合物摇动10分钟，过滤。树脂用DMF和CH2Cl2洗涤，干燥。
向干燥树脂(0.05mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.25mmol)、AcOH(0.025mmol)和DMF(1ml)的混合物。加入相应的醛(2.5mmol)，混合物摇动2小时，然后过滤，用CH3OH、10％二异丙乙胺的DMF溶液、DMF、CH2Cl2和CH3OH洗涤。将树脂、水(0.050ml)和三氟乙酸(0.95ml)的混合物摇动1小时，过滤。树脂用CH2Cl2和CH3OH洗涤。合并滤液和洗液，浓缩。将粗物质装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(15ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，浓缩。必要时使用制备型TLC或HPLC，得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表48中。
                                表48
化合物号 分子式 ESI/MS m/e    产量(mg) 产率(％)
实施例1885     1923 C23 H25 Br F3 N3 O2 S     544     15.7     87
实施例1886     1924 C24 H28 F3 N3 O3 S     496     14.6     89
实施例1887     1925 C23 H25 F4 N3 O2 S     484     11.7     73
实施例1888     1926 C23 H24 F5 N3 O2 S     502     13.9     84
实施例1889     1927 C23 H26 F3 N3 O3 S     482     10.7     67
实施例1890     1928 C24 H26 F3 N3 O4 S     510     14.3     85
实施例1891     1929 C26 H30 F3 N3 O2 S     506     14.7     88
实施例1892     1930 C24 H28 F3 N3 O2 S2     512     14.4     85
实施例1893     1931 C25 H30 F3 N3 O2 S     494     14.3     88
实施例1894     1932 C25 H28 F3 N3 O3 S     509     7.1*     35
实施例1895     1933 C25 H30 F3 N3 O2 S     494     14.3     88
实施例1896     1934 C26 H32 F3 N3 O2 S     509     14.4     86
实施例1897     1935 C23 H25 F3 N4 O4 S     511     14.9     88
实施例1898     1936 C24 H28 F3 N3 O2 S     480     13.3     84
实施例1899     1937 C26 H32 F3 N3 O2 S     509     11.1     66
实施例1900     1938 C23 H27 Br2 N3 O2     538     5.3*     25
实施例1901     1939 C24 H30 Br N3 O3     488     5.0*     25
实施例1902     1940 C23 H27 Br F N3 O2     476     4.9*     25
实施例1903     1941 C23 H26 Br F2 N3 O2     494     6.1*     30
实施例1904     1942 C23 H28 Br N3 O3     474     1.7*     9
实施例1905     1943 C24 H28 Br N3 O4     502     6.6*     32
实施例1906     1944 C26 H32 Br N3 O2     498     7.0*     35
实施例1907     1945 C24 H30 Br N3 O2 S     504     11.1     67
实施例1908     1946 C25 H32 Br N3 O2     488     3.2*     16
实施例1909     1947 C25 H30 Br N3 O3     500     5.7     35
实施例1910     1948 C25 H32 Br N3 O2     486     4.9*     25
实施例1911     1949 C26 H34 Br N3 O2     500     6.7*     33
实施例1912     1950 C23 H27 Br N4 O4     503     5.0*     25
实施例1913     1951 C24 H30 Br N3 O2     472     5.1*     26
实施例1914     1952 C22 H24 Br2 F N3 O2     542     14.9     83
实施例1915     1953 C23 H27 Br F N3 O3     492     13.9     86
实施例1916     1954 C22 H24 Br F2 N3 O2     480     12.5     79
实施例1917     1955 C22 H23 Br F3 N3 O2     498     13.2     80
实施例1918     1956 C22 H25 Br F N3 O3     478     7.0     44
实施例1919     1957 C23 H25 Br F N3 O4     506     4.0*     20
实施例1920     1958 C25 H29 Br F N3 O2     502     14.6     88
实施例1921     1959 C23 H27 Br F N3 O2 S     508     13.1     78
实施例1922     1960 C24 H29 Br F N3 O2     490     13.8     85
实施例1923     1961 C24 H27 Br F N3 O3     504     2.7*     13
实施例1924     1962 C24 H29 Br F N3 O2     490     12.7     78
实施例1925     1963 C25 H31 Br F N3 O2     504     13.5     81
实施例1926     1964 C22 H24 Br F N4 O4     507     14.8     88
实施例1927     1965 C23 H27 Br F N3 O2     476     12.1     77
实施例1928     1966 C25 H31 Br F N3 O2     504     13.4     80
实施例1929     1967 C22 H26 Br F N4 O2     477     4.7*     20
实施例1930     1968 C23 H29 F N4 O3     429     6.9*     32
实施例1931     1969 C22 H27 F N4 O3     415     3.7*     17
实施例1932     1970 C23 H27 F N4 O4     443     5.4*     24
实施例1933     1971 C25 H31 F N4 O2     439     4.3*     20
实施例1934     1972 C23 H29 F N4 O2 S     445     6.2*     28
实施例1935     1973 C24 H31 F N4 O2     427     6.3*     29
实施例1936     1974 C24 H31 F N4 O2     427     4.9*     23
实施例1937     1975 C22 H26 F N5 O4     444     5.9*     27
实施例1938     1976 C23 H29 F N4 O2     413     6.7*     32
实施例1939     1977 C23 H26 F N5 O2     424     5.1*     24
实施例1940     1978 C25 H33 F N4 O2     441     6.3*     29
实施例1941     1979 C25 H30 F2 N4 O2     457     8.0*     35
实施例1942     1980 C24 H28 F2 N4 O3     459     6.0*     26
实施例1943     1981 C22 H25 F2 N5 O4     462     9.3*     41
实施例1944     1982 C23 H25 F2 N5 O2     442     6.0*     27
实施例1945     1983 C25 H32 F2 N4 O2     459     8.3*     37
实施例1946     1984 C22 H26 Br I N4 O2     585     9.7*     36
实施例1947     1985 C23 H29 I N4 O3     537     9.2*     36
实施例1948     1986 C22 H27 I N4 O3     523     5.8*     23
实施例1949     1987 C23 H27 I N4 O4     551     8.2*     32
实施例1950     1988 C25 H31 I N4 O2     547     6.7*     26
实施例1951     1989 C23 H29 I N4 O2 S     553     6.4*     25
实施例1952     1990 C24 H31 I N4 O2     535     7.2*     29
实施例1953     1991 C24 H29 I N4 O3     549     5.6*     22
实施例1954     1992 C24 H31 I N4 O2     535     6.2*     25
实施例1955     1993 C22 H26 I N5 O4     552     10.2*     40
实施例1956     1994 C23 H29 I N4 O2     521     7.5*     30
实施例1957     1995 C23 H26 I N5 O2     532     6.8*     27
实施例1958     1996 C25 H33 I N4 O2     549     7.1*     28
实施例1959     1997 C25 H33 I N4 O2     549     3.0*     12
实施例1960     1998 C22 H25 Br Cl N3 O2     478     7.6*     39
实施例1961     1999 C23 H28 Cl N3 O3     430     7.0*     39
实施例1962     2000 C22 H25 Cl F N3 O2     418     14.1     102
实施例1963     2001 C22 H26 Cl N3 O3     416     6.3*     36
实施例1964     2002 C23 H26 Cl N3 O4     444     7.1*     39
实施例1965     2003 C25 H30 Cl N3 O2     440     15.3     105
实施例1966     2004 C23 H28 Cl N3 O2 S     446     8.4*     45
实施例1967     2005 C24 H30 Cl N3 O2     428     7.4*     41
实施例1968     2006 C24 H30 Cl N3 O2     428     13.8     98
实施例1969     2007 C22 H25 Cl N4 O4     445     16.0     109
实施例1970     2008 C23 H28 Cl N3 O2     414     14.1     103
实施例1971     2009 C23 H25 Cl N4 O2     425     14.8     106
实施例1972     2010 C25 H32 Cl N3 O2     442     14.5     99
实施例1973     2011 C25 H32 Cl N3 O2     442     14.5     99
实施例1974     2012 C22 H24 Br2 Cl N3 O2     558     12.8*     58
实施例1975     2013 C23 H27 Br Cl N3 O3     508     8.6*     42
实施例1976     2014 C22 H25 Br Cl N3 O3     494     6.0*     30
实施例1977     2015 C23 H25 Br Cl N3 O4     522     8.4*     40
实施例1978     2016 C25 H29 Br Cl N3 O2     518     17.6     103
实施例1979     2017 C23 H27 Br Cl N3 O2 S     524     17.1     99
实施例1980     2018 C24 H29 Br Cl N3 O2     506     14.7     88
实施例1981     2019 C24 H27 Br Cl N3 O3     520     8.0*     38
实施例1982     2020 C24 H29 Br Cl N3 O2     506     14.7     88
实施例1983     2021 C22 H24 Br Cl N4 O4     523     12.0*     57
实施例1984     2022 C23 H27 Br Cl N3 O2     492     8.5*     42
实施例1985     2023 C23 H24 Br Cl N4 O2     503     6.3*     31
实施例1986     2024 C25 H31 Br Cl N3 O2     520     9.6*     46
实施例1987     2025 C25 H31 Br Cl N3 O2     520     15.0     87
实施例1988     202 6 C22 H23 Br Cl F2 N3 O2     514     15.8     93
实施例1989     2027 C22 H26 Br2 N4 O2     537     10.7*     42
实施例1990     2028 C23 H29 Br N4 O3     489     8.5*     36
实施例1991     2029 C22 H27 Br N4 O3     475     7.5*     32
实施例1992     2030 C23 H27 Br N4 O4     503     6.8*     28
实施例1993     2031 C25 H31 Br N4 O2     499     6.2*     26
实施例1994     2032 C24 H29 Br N4 O3     501     8.9*     37
实施例1995     2033 C24 H31 Br N4 O2     487     9.1*     39
实施例1996     2034 C22 H26 Br N5 O4     504     6.4*     26
实施例1997     2035 C23 H29 Br N4 O2     473     6.5*     28
实施例1998     2036 C23 H26 Br N5 O2     484     6.3*     27
实施例1999     2037 C25 H33 Br N4 O2     501     5.4*     22
实施例2000     2038 C22 H25 Br F2 N4 O2     495     5.4*     23
*TFA盐的产量
实施例2001：1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)的制备
向1-(3-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(19.4mg，0.041mmol)的CHCl3(2.5ml)的溶液中加入EDCI(10.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(7.5mg)、Et3N(15.4mg)、0.5M NH3的二噁烷溶液(0.1ml，0.05mmol)和DMF(0.5ml)。反应混合物在25℃下搅拌20小时，用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-(3-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(924号化合物)，为淡黄色固体(17.9mg，92％)：纯度用RPLC/MS测定(89％)；ESI/MS m/e 447.3(M++H，C24H27F3N4O3)。
实施例2002：1-(4-氨基甲酰基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(925号化合物)的制备
依据实施例2001的方法，使用相应的试剂，合成了925号化合物：14.2mg，72％；纯度用RPLC/MS测定(86％)；ESI/MS m/e 447(M++H，C24H27F3N4O3)。
实施例2003：1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)的制备
在5％钯碳(10mg)的存在下，将1-(4-硝基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(22.4mg，0.047mmol)的EtOH(3ml)溶液在25℃1atm下氢化1小时。过滤除去催化剂，用EtOH(5ml)洗涤。合并后的滤液蒸发，得到1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(516号化合物)，为淡黄色固体(20.1mg，96％)。纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 449.1(M++H，C23H27F3N4O2)。
实施例2004和2005
依据实施例2003的方法，分别使用相应的试剂，合成了517和518号化合物。ESI/MS数据和产率总结在表49中。
                            表49
化合物号 分子式 ESI/MS m/e   产量(mg) 产率(％)
实施例2004     517 C23 H27 F3 N4 O2   449   26.5 78
实施例2005     518 C23 H27 F3 N4 O2   449   25.3 71
实施例2006：1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)的制备
向1-(4-氨基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(10.1mg，0.023mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入EDCI(4.7mg)、1-羟基苯并三唑水合物(3.3mg)、Et3N(2.5mg)和苯甲酸(3.0mg)。反应混合物在25℃下搅拌16小时，用2N NaOH水溶液(2×2ml)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到1-{4-(苯甲酰氨基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(519号化合物)，为无色的油(4.6mg，36％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 553.2(M++H，C30H31F3N4O3)。
实施例2007：1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)的制备
向1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.040mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入哌啶(0.048mmol)、二异丙基碳二亚胺(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液、1-羟基苯并三唑水合物(0.45mmol)的DMF(0.15ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌17小时，装上VarianTM SCX柱，用CHCl3/CH3OH 1∶1(5ml)和CH3OH(5ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-{4-(哌啶子基羰基)苄基}-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1572号化合物)(14.3mg，66％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 545(M++H，C29H35F3N4O3)。
实施例2008-2015
依据实施例2007的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。ESI/MS数据和产率总结在表50中。
                              表50
化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例2008     1573 C31 H33 F3 N4 O4     583     17.6     76
实施例2009     1574 C31 H33 F3 N4 O3     567     18.8     83
实施例2010     1575 C30 H30 Cl F3 N4 O3     587     3.2     14
实施例2011     1576 C28 H33 F3 N4 O4     547     21.1     97
实施例2012     1577 C26 H31 F3 N4 O4     521     5.1     24
实施例2013     1578 C31 H33 F3 N4 O3     567     16.9     75
实施例2014     1579 C31 H33 F3 N4 O3     567     6.0     26
实施例2015     1580 C29 H35 F3 N4 O3     545     15.1     69
实施例2016：1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的制备
将1-(4-羧基苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(240mg)和亚硫酰氯(1ml)的混合物在室温下搅拌12小时，在减压下除去过量的亚硫酰氯，得到所需的1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。酰氯在使用时不经过进一步纯化。
实施例2017：1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)的制备
将1-[4-(氯甲酰基)苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(0.042mmol)、2-甲氧基乙胺(3.8mg，0.050mmol)、哌啶子基甲基聚苯乙烯(46mg)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物在室温下搅拌17小时。加入水(0.020ml)，混合物搅拌30分钟。加入甲醇(1ml)，将混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(10ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-[4-{N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基}苄基]-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(1612号化合物)(26.7mg，100％)：纯度用RPLC/MS测定(92％)；ESI/MS m/e 535.2(M++H，C27H33F3N4O4)。
实施例2018-2020
依据实施例2017的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用制备型TLC得到所需物质。ESI/MS数据和产率总结在表51中。
                            表51
化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例2018     1610 C31 H30 F6 N4 O3     621.2     4.4     14
实施例2019     1611 C30 H29 C12 F3 N4 O3     621.2     35.7     quant
实施例2020     1613 C32 H35 F3 N4 O3     581.2     29.9     quant
实施例2021：4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)的制备
将4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(50mg，0.10mmol)的原甲酸三乙酯(6.5ml)溶液在150℃下搅拌17小时。浓缩得到黄色固体。向该黄色固体的乙醇(3ml)溶液中加入硼氢化钠(7.6mg，0.2mmol)，混合物在室温下搅拌14小时。将所得白色沉淀溶于二氯甲烷，溶液用1N NaOH水溶液(2ml)洗涤。分离有机层，经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2，20％MeOH/CHCl3)得到4-[N-{5-溴-2-(甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1427号化合物)(40mg，80％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 505(M++H，C23H28BrClF6N4O2)。
实施例2022：4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)的制备
向4-{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1042号化合物)(67mg，0.14mmol)、37％甲醛水溶液(0.112ml，1.4mmol)、乙腈(2ml)和甲醇(1.5ml)的混合物中连续加入氰基硼氢化钠(26mg，0.42mmol)和乙酸(14μl)。溶液在50℃下搅拌30小时后，加入1N NaOH水溶液和二氯甲烷。分离含水层，有机层经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2，20％MeOH/AcOEt)得到4-[N-{5-溴-2-(二甲氨基)苯甲酰基}甘氨酰]氨基甲基-1-(4-氯苄基)哌啶(1428号化合物)(60mg，82％)：纯度用RPLC/MS测定(100％)；ESI/MS m/e 523(M++H，C24H30BrClF6N4O2)。
实施例2023：4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(25mg，0.05mmol)、甲磺酰氯(0.0045ml)、三乙胺(0.026ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物用柱色谱法(SiO2)纯化，装上VarianTM SAX柱，用CH3OH(5ml)洗涤。用0.1N HCl的CH3OH(5ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到4-[{N-(5-溴-2-(甲磺酰氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1581号化合物)(5.4mg，19％)：ESI/MS m/e 573.0(M++H，C23H28BrClN4O4S)。
实施例2024：4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)的制备
将4-[{N-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(57mg，0.10mmol)、甲磺酰氯(0.018ml，0.24mmol)、三乙胺(0.068ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌8小时。加入1N NaOH水溶液(1ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2ml×3)。合并后的萃取液经K2CO3干燥，过滤并蒸发。经过柱色谱法(SiO2)得到4-[{N-(5-溴-2-(双(甲磺酰)氨基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶(1582号化合物)(40mg，62％)：ESI/MS m/e 651(M++H，C24H30BrClN4O6S2)。
实施例2025：1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物(461号化合物的甲基碘化铵)的制备
向4-氯苄基氯(11.7mg，0.073mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液中加入4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(30mg，0.087mmol)的CH3CN(1.0ml)溶液和(哌啶子基甲基)聚苯乙烯(80mg，2.7mmol基质/g树脂)。反应混合物在60℃下搅拌2小时。向冷却后的反应混合物中加入异氰酸苯基酯(10.4mg，0.087mmol)，混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上VarianTM SCX柱，用CH3OH(20ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(6ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶，为无色的油，使用时不经过纯化。向1-(4-氯苄基)-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶的CH3CN(2.0ml)溶液中加入碘甲烷(28mg，0.20mmol)，反应混合物在70℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，得到1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶鎓碘化物，为淡黄色油(31.7mg，71％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 482.1(M+，C24H28ClF3N3O2)。
实施例2026：1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)的制备
向1-(4-氯苄基)-4-(氨甲基)哌啶(318mg，1.33mmol)与NaBH3CN(668mg)的10％CH3COOH/CH3OH(3ml)溶液中加入甲醛(108mg，1.33mmol，37wt％H2O溶液)。反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物装上DOWEXTM50W×2柱(10ml)，用CH3OH(100ml)洗涤。用2N NH3的CH3OH(100ml)溶液洗脱产物，并浓缩，得到173mg粗的1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶，为无色的油，使用时不经过纯化。
向1-(4-氯苄基)-4-{(甲氨基)甲基}哌啶(111mg，0.44mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入EDCI(85mg)、1-羟基苯并三唑水合物(60mg)。反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后用2N NaOH水溶液(2ml×2)和盐水(1ml)洗涤。通过PTFE滤膜过滤后，在减压下除去溶剂，得到黄色的油，用制备型TLC纯化(SiO2，5％CH3OH/CH2Cl2)，得到1-(4-氯苄基)-4-[N-甲基-N-{N-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶(520号化合物)，为淡黄色油(14.0mg，3.4％)：纯度用RPLC/MS测定(99％)；ESI/MS m/e 482.1(M++H，C24H27ClF3N3O2)。
参考例37：3-氨基高哌啶的制备
将DL-α-氨基-ε-己内酰胺(2g，16mmol)的THF(70ml)溶液用1MBH3-THF溶液(80ml)处理，并加热回流3小时。加入2N HCl溶液(50ml)，反应物再加热回流一小时，然后冷却至25℃。向反应物中加入4N NaOH溶液进行碱化(pH 10)，用EtOAc萃取(3×200ml)。合并后的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到所需物质(990mg，54％)，使用时不经过任何进一步纯化。
参考例38：3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶的制备
将3-氨基高哌啶(1.71g，15mmol)的CH3CN(45ml)溶液用对氯苄基氯(463mg，2.9mmol)和K2CO3(828mg(原文为828g——译者注)，6mmol)处理，并在70℃下加热9小时。反应混合物冷却至25℃，并浓缩，得到黄色固体。使残余物在H2O(5ml)与EtOAc(50ml)之间分布，用EtOAc萃取(2×50ml)。合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。所得黄色的油用色谱法纯化(SiO2，5-20％CH3OH-CH2Cl2梯度洗脱)，得到所需产物，为黄色的油(639mg，93％)。
实施例2027：1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)的制备
将3-氨基-1-(4-氯苄基)高哌啶(24mg，0.10mmol)与4-苯甲酰基丁酸(1.2当量)的CHCl3(1ml)溶液用EDCI(23mg)、HOBt(16.2mg)和Et3N(15.2μl)处理，在25℃下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(0.5ml)稀释，用2N NaOH水溶液洗涤(2×0.75ml)，通过PTFE膜过滤进行干燥，并浓缩，得到1-(4-氯苄基)-3-{(4-苯甲酰基丁酰)氨基}高哌啶(994号化合物)(43mg，99％)：纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 413(M++H，C24H29ClN2O2)。
实施例2028-2042
依据实施例2027的方法，分别使用相应的试剂，合成本发明的化合物。必要时使用色谱法(HPLC-C18)得到所需物质的TFA盐。ESI/MS数据和产率总结在表52中。
                                    表52
化合物号 分子式 ESI/MS m/e 产量(mg) 产率(％)
实施例2028     943 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     6     28
实施例2029     944 C23 H28 Cl N3 O2     414     5     29
实施例2030     945 C22 H25 Cl N4 O4     445     6     30
实施例2031     946 C23 H27 Cl N4 O4     459     5     24
实施例2032     947 C25 H31 Cl N2 O4     459     4     20
实施例2033     948 C24 H29 Cl2 N3 O2     462     6     32
实施例2034     949 C25 H32 Cl N3 O2     442     6     31
实施例2035     988 C23 H25 Cl F3 N3 O2     468     45     92
实施例2036     989 C23 H28 Cl N3 O3     430     44     97
实施例2037     990 C22 H26 Cl N3 O2     400     41     99
实施例2038     991 C23 H27 Cl N2 O2     399     41     97
实施例2039     992 C25 H31 Cl N2 O4     459     47     98
实施例2040     993 C25 H31 Cl N2 O2     427     44     98
实施例2041     995 C25 H31 Cl N2 O3     443     44     95
实施例2042     996 C24 H31 Cl N4 O2     443     5*     11
*TFA盐的产量
实施例2043：供试化合物对MIP-1α与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRL Co.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES，pH调为7.4)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将碘化人MIP-1α(DuPont NEN Co.)稀释在测定缓冲液中，浓度为250nCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MIP-1α与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MIP-1α(Peprotech Co.)代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MIP-1α的读数；C：加入[125I]-标记的人MIP-1α的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在2μM或5μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。这些化合物是：
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：29，37，41，45，46，47，50，82，85，107，120，134，214，217，218，220，222，225，226，227，228，229，230，231，233，234，236，237，238， 333，334，335，336，338，340，342，347，348，349，350，352，357，359，361，366，372，374，375，376，380，382，383，385，470，471，472，473，474，483，484，488，489，491，497，499，500，502，506，508，510，514，515，518，524，543，553，554，555，556，563，571，575，576，578，579，580，583，586，587，588，590，591，592，595，596，598，603，610，611，612，614，624，625，626，629，635，638，639，640，641，642，643，644，646，647，648，649，652，653，658，659，660，665，666，669，671，675，677，679，681，682，684，691，695，696，700，702，704，706，711，712，714，717，721，723，724，726，727，728，729，731，737，739，740，741，742，744，746，765，767，772，773，774，775，776，780，781，785，786，787，788，790，791，792，793，795，796，797，798，805，806，807，810，813，820，821，822，824，825，827，829，830，833，834，837，838，844，853，855，873，877，878，880，882，887，888，891，894，901，903，904，905，911，929，932，933，935，938，940，948，993，996，1006，1018，1026，1028，1035，1048，1053，1054，1055，1056，1068，1070，1071，1072，1073，1075，1076，1081，1763，1764.
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：1，2，3，4，7，13，22，23，24，25，27，31，32，38，48，83，319，121，123，131，215，216，221，235，337，351，354，358，362，363，365，367，368，369，373，378，381，384，458，459，463，465，466，467，468，478，479，480，482，485，486，487，492，493，494，495，496，498，501，503，504，507，511，512，513，520，523，527，529，530，531，532，533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，545，546，547，548，549，550，551，552，558，559，560，561，562，565，567，568，569，570，572，573，574，577，581，582，594，597，599，600，602，604，606，607，608， 609，613，615，616，618，619，620，621，628，630，631，632，633，634，636，637，645，651，654，655，657，661，662，664，673，674，676，678，680，683，685，687，688，689，693，703，705，707，708，709，710，713，716，718，719，720，725，730，732，733，734，735，736，749，750，751，752，753，754，756，758，760，762，763，764，766，768，769，770，771，777，778，779，784，794，799，800，802，804，808，809，811，812，815，816，819，828，831，832，835，836，839，840，845，846，847，848，850，851，854，857，858，859，860，861，862，863，865，866，867，868，872，874，876，886，899，910，942，998，1004，1005，1007，1013，1015，1016，1017，1019，1020，1021，1022，1024，1030，1037，1042，1043，1044，1045，1046，1047，1049，1050，1052，1059，1060，1061，1067，1069，1074，1078，1079，1080，1766.
10μM下抑制率＞80％的化合物：461，464，469，481，490，505，509，521，526，528，544，564，566，601，605，617，622，623，627，650，656，663，668，672，686，690，692，694，715，743，747，748，755，757，759，761，782，783，803，814，817，818，826，849，856，864，869，870，871，999，1000，1001，1002，1003，1008，1009，1010，1011，1012，1023，1029，1031，1032，1033，1034，1036，1038，1039，1040，1041，1051，1057，1058，1062，1063，10 64，10 65，1066，1082，1083.
2μM下抑制率为20％-50％的化合物：1042，1043，1244，1245，1416，1435，1436，1438，1441，1480，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1601，1660，1672，1687，1724，1779，1780，1787，1795，1796，1798，1799，1802，1893，1894，1898，1900，1915，1919，1920，2092，2096，2098，2100.
2μM下抑制率为50％-80％的化合物：1190，1414，1600，2091，2094，2095.
2μM下抑制率＞80％的化合物：2093，2097，2099，2103，2104.
实施例2044：MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量
1、携带人MCP-1基因的重组杆状病毒的构造
基于以前公开的人MCP-1基因序列(例如T.Yoshimura等《FEBSLett.》1989，244，487-493)，使用两种侧面连接限制酶部位的合成DNA引物(5’-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3’和5’-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3’)扩增来源于人内皮细胞cDNA(购自Kurabow Co.)的DNA片段；扩增后的片段用限制酶(PstI和XbaI)切割，与转移载体pVL1393(Invitrogen Co.)结合，将所得载体与传染性杆状病毒共同转染给Sf-9昆虫细胞，上清液进行噬斑测定，得到人MCP-1基因杆状病毒重组体。
2、杆状病毒内表达的[125I]-标记的人MCP-1的合成
利用K.Ishii等的方法(《生物化学与生物物理学研究通讯》1995，206，955-961)，用5×107PFU(噬斑形成单位)上述人MCP-1重组杆状病毒感染5×106Sf-9昆虫细胞，在Ex-Cell 401培养基中培养7天。培养物上清液用肝素琼脂糖柱(Pharmacia Co.)亲和法纯化，然后进一步用反相HPLC(Vydac C18柱)纯化，制备纯化后的人MCP-1。纯化后的人MCP-1通过Amersham Co.用Bolton Hunter法进行蛋白质标记，得到[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1(比活度为2000Ci/mmol)。
3-1、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法1)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(RPMI-1640(Gibco-BRLCo.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES，pH调为7.4)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中，浓度为1mCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MCP-1的读数；C：加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在1μM、10μM或100μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。这些化合物是
100μM下抑制率为20％-50％的化合物：3，6，11，15，16，19，28，44，88，92，94，104，111，112，124，125，133，219，220，224，228，236，338，343，346，347，348，349，362，363，367，368，371，373，381，618，847，849，850，866，867，869，870，871，872，873.
100μM下抑制率为50％-80％的化合物：1，8，10，12，18，21，26，30，33，35，39，84，89，90，91，96，97，98，99，100，101，103，106，108，109，110，116，122，126，216，218，221，225，226，231，330，332，333，334，337，341，342，350，352，354，356，359，360，361，364，366，374，375，379，382，462，463，464，557，686，840，841，842，843，844，845，846，848，862，863，864，865，868.
100μM下抑制率＞80％的化合物：
2，4，5，7，13，14，17，20，22，23，24，25，27，29，31，32，34，36，38，40，41，42，43，45，46，47，48，49，50，83，85，86，95，102，105，107，113，114，115，119，120，121，123，127，128，129，130，131，132，134，214，215，217，227，237，238，331，335，336，339，340，345，351，355，357，358，383，458，459，460，466，558，851，852，861，874.
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：12，18，30，34，40，42，43，51，52，53，54，55，56，57，59，60，64，66，75，76，77，78，79，82，8 9，90，97，98，102，103，116，127，128，129，130，132，135，136，140，141，144，156，157，159，160，161，162，163，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，178，179，190，191，192，195，197，200，202，203，204，205，208，233，234，235，239，240，241，242，243，245，247，249，250，255，263，264，269，274，278，279，282，306，316，317，323，324，380，404，409，433，446，448，449，451，470，471，473，476，479，486，488，489，497，498，499，501，504，507，508，509，510，512，514，516，519，527，530，532，542，545，560，563，564，565，566，568，569，572，573，574，575，578，583，584，586，587，589，590，599，600，601，603，606，612，613，620，621，622，624，625，627，629，630，632，634，636，637，640，641，642，643，644，645，646，647，648，649，658，678，682，687，692，694，764，775，856，857，860，881，882，883，884，890，892，899，900，903，905，907，908，911，912，916，917，921，922，923，925，927，931，932，935，939，940，968，986，1039，1041，1045，1047，1062，1063，1083.
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：7，32，36，61，62，63，65，67，69，70，71，72，73，74，81，91，105，114，121，123，134，137，138，139，146，147，148，149，151，154，165，177，232，244，248，251，252，253，256，259，261，266，267，276，286，292，293，295，301，305，307，310，314，315，320，322，328，434，435，436，437，439，440，443，447，450，452，453，454，455，456，468，469，472，474，475，477，478，480，481，482，483，485，490，493，494，500，505，511，517，520，529，534，540，543，544，548，555，556，561，562，570，576，579，611，617，853，854，855，858，859，875，877，879，880，885，886，887，888，891，894，895，904，906，909，910，913，914，918，928，930，933，937，938，945，970，1040，1044，1046.
10μM下抑制率＞80％的化合物：31，45，46，48，58，68，80，83，113，115，142，143，145，150，152，265，268，272，275，283，285，287，288，290，291，294，296，297，302，308，309，313，321，325，326，358，438，441，442，444，445，457，466，467，484，487，491，492，495，496，503，518，537，538，547，554，876，878，919，929，943.
1μM下抑制率为20％-50％的化合物：1118，1121，1136，1143，1146，1158，1159，1167，1170，1359，1361，1362，1363.
1μM下抑制率为50％-80％的化合物：
1133，1134，1137，1141，1156，1161，1162，1163，1164，1166.
1μM下抑制率＞80％的化合物：1147.
3-2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与THP-1细胞结合的抑制作用的测量(方法2)
将人单核细胞白细胞系THP-1悬浮在测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，1.0mM CaCl2，5.0mM MgCl2，0.5％BSA)中，得到浓度为1×107个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中，用作供试化合物溶液。将上述[125I]-标记的人MCP-1稀释在测定缓冲液中，浓度为1mCi/ml，用作标记配体溶液。在96孔滤板(Millipore Co.)中，向每孔中按顺序等量加入25μl供试化合物溶液、25μl标记配体溶液和50μl细胞混悬液，搅拌(总反应体积为100μl)，在18℃下恒温一小时。
反应后，过滤反应溶液，滤器用200μl冷PBS洗涤两次(加入200μl冷PBS，然后过滤)。滤器风干，向每孔中加入25μl液体闪烁剂。用TopCount(Packard Instrument Co.)测量滤器上细胞保留的放射性。
为了计算供试化合物抑制人MCP-1与THP-1细胞结合的能力，减去由加入100ng未标记的人MCP-1代替供试化合物所测定的非特异性结合，将没有加入供试化合物的读数作为100％。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100
(A：加入供试化合物的读数；B：加入100ng未标记的人MCP-1的读数；C：加入[125I]-标记的人MCP-1的读数)。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物在0.2μM、1μM或10μM下分别证实了20％-50％、50％-80％和＞80％的抑制活性。这些化合物是
10μM下抑制率为20％-50％的化合物：1560
10μM下抑制率为50％-80％的化合物：1550.
10μM下抑制率＞80％的化合物：541，1042，1043，1559
1μM下抑制率为20％-50％的化合物：
1098，1100，1101，1104，1105，1109，1110，1116，1174，1175，1176，1178，1187，1188，1189，1197，1198，1199，1200，1201，1202，1209，1210，1211，1212，1222，1225，1229，1230，1237，1238，1243，1250，1259，1261，1265，1266，1272，1277，1282，1294，1299，1302，1307，1315，1318，1319，1320，1329，1330，1335，1336，1337，1343，1344，1353，1355，1356，1357，1358，1368，1372，1385，1386，1392，1400，1413，1422，1423，1425，1426，1429，1430，1432，1437，1440，1445，1446，1447，1448，1450，1452，1453，1455，1458，1459，1461，1463，1464，1466，1468，1469，1470，1471，1474，1479，1482，1485，1507，1508，1510，1511，1512，1513，1514，1515，1516，1518，1519，1521，1522，1524，1535，1538，1540，1542，1544，1571，1573，1574，1575，1576，1577，1578，1579，1580，1581，1582，1585，1587，1598，1602，1603，1604，1609，1611，1612，1613，1614，1615，1616，1617，1618，1622，1627，1630，1643，1646，1662，1669，1716，1717，1723，1728，1731，1733，1736，1739，1740，1747，1750，1755，1757，1758，1759，1760，1761，1762，1769，1770，1771，1772，1773，1774，1777，1783，1784，1785，1791，1793，1904，1911，1917，2057，2061，2063，2064，2065，2066，2067，2068，2069，2071，2072，2073，2074，2075，2076，2080，2081，2082，2110，2112，2123，2130，2131，2139.
1μM下抑制率为50％-80％的化合物：
37，298，318，1084，1091，1103，1106，1108，1111，1113，1114，1115，1138，1142，1165，1179，1190，1192，1193，1195，1196，1204，1205，1206，1207，1208，1245，1246，1255，1257，1258，1262，1263，1293，1300，1342，1351，1352，1354，1370，1371，1373，1375，1377，1378，1380，1381，1383，1384，1391，1411，1412，1414，1417，1418，1419，1421，1424，1431，1436，1439，1449，1454，1456，1457，1460，1462，1472，1473，1487，1502，1504，1506，1517，1525，1526，1527，1529，1530，1531，1532，1533，1534，1536，1537，1539，1541，1545，1593，1600，1601，1606，1608，1619，1620，1621，1623，1624，1625，1626，1628，1629，1645，1650，1654，1658，1663，1664，1665，1670，1671，1672，1673，1675，1678，1679，1681，1684，1687，1688，1689，1690，1711，1712，1714，1718，1722，1725，1726，1727，1729，1730，1732，1734，1735，1737，1741，1742，1743，1744，1745，1746，1748，1751，1753，1754，1756，1779，1781，1782，1786，1788，1789，1790，1792，1795，1797，1798，1800，1801，1804，1848，1862，1883，1885，1886，1887，1889，1893，1894，1903，1905，1910，1912，1913，1914，1918，1922，1976，1985，2027，2035，2062，2083，2084，2088，2089，2090，2111，2124，2125，2126，2135.
1μM下抑制率＞80％的化合物：299，311，312，329，1042，1043，1085，1119，1191，1203，1220，1228，1236，1244，1256，1288，1295，1308，1310，1376，1382，1393，1395，1415，1416，1420，1435，1438，1441，1480，1481，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1607，1634，1660，1661，1666，1668，1695，1696，1697，1698，1699，1701，1702，1703，1704，1705，1706，1707，1708，1709，1713，1724，1749，1752，1775，1776，1778，1780，1787，1794，1796，1799，1802，1803，1841，1869，1870，1871，1872，1876，1877，1892，1896，1897，1898，1899，1900，1901，1902，1906，1907，1908，1909，1915，1916，1919，1920，1921，2085，2086，2087，2113，2114，2118，2119，2120，2121，2122，2127，2128，2129，2132，2133，2136，2137，2138，2159，2161，2162，2187，2189，2193.
0.2μM下抑制率为20％-50％的化合物：
1680，1682，1686，1691，1694，1700，1805，1810，1811，1812，1813，1815，1816，1817，1818，1819，1820，1824，1825，1826，1827，1828，1832，1833，1834，1835，1836，1839，1840，1842，1843，1851，1852，1853，1854，1855，1856，1858，1859，1860，1863，1864，1865，1866，1868，1874，1878，1879，1880，1888，1890，1891，1895，1926，1927，1928，1929，1930，1934，1935，1937，1945，1946，1951，1952，1953，1954，1959，1960，1961，1962，1966，1969，1970，1971，1972，1973，1977，1978，1979，1980，1981，1985，2014，2027，2028，2033，2035，2039，2040，2041，2042，2044，2045，2046.
0.2μM下抑制率为50％-80％的化合物：1677，1678，1679，1681，1687，1688，1689，1690，1695，1697，1808，1809，1841，1848，1861，1862，1869，1870，1871，1872，1873，1876，1877，1883，1884，1885，1886，1887，1889，1893，1894，1976.
0.2μM下抑制率＞80％的化合物：1696，1892
实施例2045：对[125I]-标记的人MCP-1与表达MCP-1受体的细胞结合的抑制作用的测量
1、表达MCP-1受体的细胞的衍生
将含有MCP-1受体的cDNA片段(由S.Yamagami等《生物化学与生物物理学研究通讯》1994，202，1156-1162报道)克隆到NotI部位的表达质粒pCEP4(Invitrogen Co.)中，使用脂转染试剂Lipofectamine(Gibco-BRL Co.)将所得质粒转染给人肾上皮细胞系293-EBNA。在选择剂(潮霉素)的存在下培养细胞，得到稳定表达的转染子系。受体的表达通过[125I]-标记的人MCP-1的结合得以确认。
2、对[125I]-标记的杆状病毒表达的人MCP-1与MCP-1受体表达细胞结合的抑制作用的测量
用细胞刮棒刮取组织培养皿上的MCP-1受体表达细胞，将其悬浮在测定缓冲液(D-MEM(Gibco-BRL Co.)，含有0.1％BSA和25mM HEPES，pH调为7.4)中，得到浓度为6×106个细胞/ml的细胞混悬液。将供试化合物稀释在测定缓冲液中。其余操作同实施例2044。
在测量本发明某些典型化合物的抑制作用时，抑制活性基本上分别等于实施例2044。
实施例2046：对细胞趋化性的抑制作用的测量
为了测定本发明化合物对细胞趋化性的抑制作用，我们按照Fall等的方法(《免疫学方法杂志》190，33，239-247)，使用人单核细胞白细胞系THP-1作为趋化细胞，测量了由单核细胞趋化因子MCP-1引起的细胞趋化性。将2×106个细胞/ml的THP-1细胞(悬浮在RPMI-1640(Flow Laboratories Co.)+10％FCS中)置于96孔微趋化性腔(Neuroprobe，注册商标)的上腔(200μl)中，将在相同溶液中的最终浓度为20ng/ml的人重组MCP-1(Peprotech Co.)置于下腔中，将聚碳酸酯滤器(无PVP，Neuroprobe；注册商标)置于两腔之间。将这些在37℃5％CO2中恒温2小时。
除去滤器，将已经移行至滤器下侧的细胞固定，用Diff Quick(KokusaiShiyaku Co.)染色，然后用平板读数器(Molecular Device Co.)在550nm波长下定量测定细胞移行指数，为3孔的平均值。另外，将供试化合物分别与THP-1和MCP-1置于上腔和下腔，测定对细胞移行的抑制作用(抑制IC50(μM))。抑制作用被定义为{(没有供试化合物的上腔和下腔中由MCP-1诱导的细胞移行)-(没有加入MCP-1的下腔中的细胞移行)＝100％}，供试化合物给出50％抑制作用的浓度被指定为IC50。
在测量本发明的环胺衍生物的抑制作用时，例如，下列化合物的50抑制作用浓度(IC50)是IC50＜0.1μM。
IC50＜0.1μM的化合物：4，37，298，299，311，312，318，329，461，886，909，1042，1043，1085，1119，1138，1142，1165，1179，1191，1203，1205，1220，1228，1236，1244，1245，1256，1288，1293，1295，1308，1310，1352，1376，1382，1393，1395，1416，1420，1435，1436，1438，1441，1480，1531，1532，1570，1583，1584，1589，1590，1594，1595，1600，1601，1607，1660，1661，1664，1666，1668，1698，1699，1701，1702，1703，1704，1706，1707，1708，1709，1713，1775，1776，1778，1779，1787，1794，1796，1799，1802，1803，1896，1898，1899，1900，1901，1902，1906，1907，1908，1909，1915，1916，1919，1920，1921，2087，2114，2128，2129，2132，2137，2141，2144，2157，2158，2189.

Claims (54)

1.下式(I)化合物：
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-4的整数；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，k＝1，m＝2。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，n＝0。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，k＝0，m＝3，n＝1。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，k＝1，m＝3。
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，k＝2，m＝2。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，n＝1。
8.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，k＝1，m＝4。
9.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，j＝0。
10.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，p＝0，q＝0，G是由-NR7-CO-代表的基团。
11.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R2是氢原子，R3是氢原子，R7是氢原子。
12.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
13.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、或氨基。
14.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R1是苯基或异噁唑基。
15.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，R6是苯基、呋喃基或噻吩基。
16.用含有治疗上有效量的由下式(I)代表的化合物的药物制剂抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法：
Figure A2004100820130005C1
其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，
其中R1是苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9 N-环烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-吡咯烷基羰基、由式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、由式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2是氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，其中该C1-C6烷基或苯基可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，且当j＝0时，R2不是羟基；
j代表0-2的整数；
k代表0-2的整数；
m代表2-4的整数；
n代表0或1；
R3是氢原子或可选被一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，该苯基各自可以被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R4和R5是彼此相同或不同的，是氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基可选地被一个或多个下列取代基取代：卤原子，羟基，氰基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，胍基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可选被一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代的苯基，苯氧基，苄氧基，苄氧羰基，C2-C7烷酰基，C2-C7烷氧羰基，C2-C7烷酰氧基，C2-C7烷酰氨基，C2-C7 N-烷基氨基甲酰基，C1-C6烷磺酰基，氨基，单(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，或具有1-3个杂原子且可选与苯环稠合的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，或者R4和R5一起形成3至6元环烃；
p代表0或1；
q代表0或1；
G是由下式代表的基团：-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-，其中R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7与R5一起代表C2-C5亚烷基；
R6是苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基或具有1-3个杂原子的芳族杂环基，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，其中该苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或具有1-3个杂原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，杂原子选自由氧原子、硫原子、氮原子或其组合组成的组，该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环可以被一个或多个下列取代基取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7 N-烷基氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰)氨基、或双C1-C6(烷磺酰)氨基，其中该苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基可选地被一个或多个卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
17.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，k＝1，m＝2。
18.如权利要求17所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，n＝0。
19.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，k＝0，m＝3，n＝1。
20.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，k＝1，m＝3。
21.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，k＝2，m＝2。
22.如权利要求21所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中在上式(I)中，n＝1。
23.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，k＝1，m＝4。
24.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，j＝0。
25.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，p＝0，q＝0，G是由-NR7-CO-代表的基团。
26.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，R2是氢原子，R3是氢原子，R7是氢原子。
27.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C4亚烷氧基、亚甲二氧基、N-苯基氨基甲酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基。
28.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠合环的取代基是一个或多个卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯磺酰基、C2-C7烷酰氨基、或氨基。
29.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，R1是苯基或异噁唑基。
30.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中在上式(I)中，R6是苯基、呋喃基或噻吩基。
31.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是MIP-1α。
32.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是MCP-1。
33.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是CCR1。
34.如权利要求16所述的抑制化学因子与靶细胞受体结合和/或抑制其对靶细胞的作用的方法，其中该化学因子是CCR2A或CCR2B。
35.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
36.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
37.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
38.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-氯苄基)哌啶。
39.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(4-溴苄基)哌啶。
40.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是1-(2-氨基-4-氯苄基)-4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。
41.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]哌啶。
42.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-4，5-二氟苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-{4-氯-3-(甲氨基)苄基}哌啶。
43.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是4-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基甲基]-1-(2-硫代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基甲基)哌啶。
44.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯苄基)吡咯烷。
45.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷。
46.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(3，4-亚甲二氧基苄基)吡咯烷。
47.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)吡咯烷。
48.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-甲硫基苄基)吡咯烷。
49.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
50.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-乙基苄基)吡咯烷。
51.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是1-(3-氨基-4-甲氧基苄基)-3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
52.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-(4-氯-3-甲基苄基)吡咯烷。
53.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的酸加成盐或其药学上可接受的C1-C6烷基加成盐，其中该化合物是3-[{N-(2-氨基-5-三氟甲基苯甲酰基)甘氨酰}氨基]-1-{4-羟基-3-(甲氨基)苄基}吡咯烷。
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