CN1527836A - 用于治疗黄病毒科病毒感染的抗病毒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗宿主包括动物，尤其是人中黄病毒科(肝病毒属、黄病毒属、瘟病毒属)病毒感染，包括BVDV和HCV感染，以及异常细胞增殖的组合物和方法，包括施用小分子或其可药用盐或前药。

Description

用于治疗黄病毒科病毒感染的抗病毒剂
                       发明领域
本发明包括治疗黄病毒科病毒(Flaviviridae)感染，如牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、西尼罗河病毒(WNV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物和方法。本申请要求2000年12月15日提交的美国临时申请60/256,066为优先权。该研究的部分工作得到NIH-SBIR资助：1 R43CA88578的支持。
                       发明背景
黄病毒科病毒是一组基因组大小为9-15kb的正单链RNA病毒。它们是大约40-50nm的有包膜病毒。黄病毒科分类概述可得自病毒分类国际委员会(International Committee for Taxonomy ofViruses)。黄病毒科包括三个属的病毒。
1.黄病毒属：该属包括登革病毒族(Dengue病毒，1型登革病毒、2型登革病毒、3型登革病毒、4型登革病毒)，日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)族(Alfuy病毒、日本脑炎病毒、笑翠鸟病毒(Kookaburra virus)、库坦戈病毒(Koutango virus)、Kunjin病毒、墨累河脑炎病毒(MurrayValley encephalitis virus)、圣路易斯脑炎病毒(St.Louisencephalitis virus)、斯特拉特福德病毒(Stratfordvirus)、乌苏图河病毒(Usutu virus)、西尼罗河病毒(WestNile Virus))，莫多克病毒(Modoc virus)族，里奥布拉沃病毒(the Rio Bravo virus)族(Apoi病毒、里奥布拉沃病毒、萨博亚病毒(Saboya virus))，恩他耶病毒(Ntaya virus)族，蜱传病毒脑炎病毒(the Tick-Borne encephalitis)族(蜱传病毒脑炎病毒tick born encephalitis virus))，秋列尼病毒(the Tyuleniy virus)族，乌干达S病毒(Uganda Svirus)族和黄热病毒(the Yellow Fever virus)族。除这些主要族外，还有些未分类的其它黄病毒。
2.肝病毒属(Hepaciviruses)：该属仅包括一种，丙型肝炎病毒(HCV)，该种病毒由许多进化枝、类型和亚型组成。
3.瘟病毒属(Pestiviruses)：该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(Bovine Viral Diarrhea Virus-2，BVDV-2)、1型瘟病毒(Pestivirus type 1)(包括BVDV)、2型瘟病毒(Pestivirustype 2)(包括猪瘟病毒(Hog Cholera Virus))和3型瘟病毒((Pestivirus type 3)(包括边界病病毒(Border DiseaseVirus))。
人类的最重要的黄病毒科病毒感染之一由丙型肝炎病毒(HCV)引起。该病毒是病毒性肝炎的第二个主要原因，据估计，世界范围内有1亿7千万携带者(世界卫生组织(World Health Organization)；丙型肝炎：全球流行，流行病学周报(Weekly Epidemiological Record)，1997，72，341)，其中有3千9百万人居住在美国(疾病控制中心(Centers for disease Control)；未出版的数据，http：//www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。
黄病毒科病毒的基因组具有许多共同特征。丙型肝炎病毒(HCV)基因组常被作为模型。HCV是一种小的有包膜病毒，其核壳内具有～9.6kb的正单链RNA基因组。该基因组包含编码将近超过3000个氨基酸的多蛋白(polyprotein)的单个开放阅读框架(ORF)，该多蛋白被分解生成成熟的结构和非结构病毒蛋白。该ORF侧面有长度为数百个核苷的5′和3′未翻译区(NTRs)，该区域对于RNA翻译和复制具有重要作用。翻译的多蛋白在N-末端包含结构核(C)和包膜蛋白(E1、E2、p7)，随后包含非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。通过宿主信号肽酶分解生成成熟结构蛋白(参见：Hijikata，M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1991，88，5547；Hussy，P.等，Virology，1996，224，93；Lin，C.等，J.Virol.，1994，68，5063；Mizushima，H.等，J.Virol.，1994，68，2731；Mizushima，H.等，J.Virol.，1994，68，6215；Santolini，E.等，J.Virol.，1994，68，3631；Selby，M.J.等，Virology，1994，204，114；和Grakoui，A.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1993，90，10538)。NS2和NS3之间的接点被NS2/NS3蛋白酶自动催化分解(参见：Hijikata，M.等，J.Virol.，1993，67，4665和Bartenschlager，R.等，J.Virol.，1994，68，5045)，而剩余的四个接点被与NS4A复合的NS3的N-末端丝氨酸蛋白酶结构域分解(参见：Failla，C.等，J.Virol.，1994，68，3753；Lin，C.等，J.Virol.，1994，68，8147；Tanji，Y.等，J.Virol.，1995，69，1575和Tai，C.L.等，J.Virol.，1996，70，8477)。NS3蛋白还包含核苷三-磷酸-依赖性解旋酶活性，该酶在复制期间将双链RNA解旋。NS5B蛋白具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RDRP)活性(参见：Behrens，S.E.等，EMBO J.，1996，15，12；Lohmann，V.等，J.Virol.，1997，71，8416-8428和Lohmann，V.等，Virology，1998，249，108)，它是病毒复制必需的(Ferrari，E.等，J.Virol.，1999，73，1649)。在此需要强调的是，与HBV或HIV不同，DNA不参与HCV的复制。最近，使用NS5B的体外实验，用5′-单磷酸(GMP)、5′-二磷酸(GDP)、5′-三磷酸(GTP)鸟苷以及5′-三磷酸2′-脱氧和2′，3′-二脱氧鸟苷(分别为dGTP和ddGTP)研究了针对HCV-RDRP的底物特异性。作者声明，对于5′-三磷酸核糖核苷，HCV-RDRP具有严格的特异性并需要2′-和3′-OH(Lohmann；Virology，108)。它们的实验表明，2′-和3′-取代基的存在是5′-三磷酸核苷与HCV-RDRP相互作用以及作为底物或抑制剂的先决条件。
已被鉴定为具有抗丙型肝炎黄病毒活性的抗病毒剂的实例包括：
1.干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等，Antivir.Ther.1998，3(Suppl.3)，125)；
2.基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistry and Chemotherapy1999，10，259；Attwood等，German Patent Pub.DE19914474；Tung等，PCT WO 98/17679)，包括α-酮基-酰胺和肼基脲和以亲电部分如硼酸(boronic acid)或磷酸酯终止的抑制剂，(Llinas-Brunet等，PCT WO 99/07734)。
3.非基于底物的抑制剂，如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238，643和Sudo K.等，AntiviralChemistry and Chemotherapy 1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者的酰胺上被14碳链取代，后者具有对位苯氧基苯基；
4.在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定中显示出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K.等，AntiviralResearch，1996，32，9)，特别是化合物RD-1-6250，其具有被长烷基链RD4 6205和RD4 6193取代的稠合的肉桂酰部分；
5.Kakiuchi N.等，J.EBS Letters 421，217和Takeshita N.等，Analytical Biochemistry 1997，247，242中鉴定的噻唑烷和苯甲酰苯胺类；
6.从链霉菌属Sch 68631(Chu M.等，Tetrahedron Letters1996，37，7229)和Sch 351633，从真菌灰黄青霉(Penicillium griscofuluum)的发酵培养液分离的在SDS-PAGE和放射自显影术测定中具有抗HCV蛋白酶活性的菲醌，它们以闪烁接近性分析显示出活性(Chu，M.等，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters 9，1949)；
7.从水蛭分离的基于大分子elgin c的选择性NS3抑制剂(Qasim，M.A.等，Biochemistry 1997，36，1598)；
8.HCV解旋酶抑制剂(Diana，G.D.等，美国专利5,633,358和Diaha，G.D.等，PCT WO 97/36554)；
9.HCV聚合酶抑制剂，如核苷酸类似物、胶霉毒素(Ferrari，R.等，Journal of Virology 1999，73，1649)，和天然产物浅蓝菌素(Lohmann，V.等，Virology 1998，249，108)；
10.与在HCV的5′非编码区(NCR)中的序列段互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)(Alt，M.等，Hepatology 1995，22，707)，或者包含NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核心编码区的核苷酸371-388(Alt，M.等，Archivesof Virology 1997，142，589和Galderisi，U.等，Journalof Cellular Physiology 1999，81：2151)；
11.IRES-依赖性翻译的抑制剂(Ikeda，N等，日本专利公布JP-08268890；Kai，Y.等，日本专利公布JP-10101591)；
12.核酸酶抗性的核酶(Maccjak，D.J.等，Hepatology 1999，30，abstract 995)；和
13.其它的各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷类(Gold等，美国专利6,034,134)，烷基类脂(Chojkier等，美国专利5,922,757)，维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等，美国专利5,922,757)，角鲨烯、金刚烷胺、胆酸(Ozeki等，美国专利5,846,964)，N-(膦基乙酰基)-1-天冬氨酸(Diana等，美国专利5,830,905)，苯二甲酰胺类(Diana等，美国专利5,633,388)，多聚腺苷酸衍生物(Wang等，美国专利5,496,546)，2′，3′-二脱氧肌苷(Yarchoan等，美国专利5,026,687)和苯并咪唑类(Colacino等，美国专利5,891,874)。
一磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂
5′-一磷酸肌苷(IMP)通过酶IMPDH转化为5′-一磷酸黄苷(XMP)的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)-依赖性催化作用是鸟苷生物合成的更始途径中的限速步骤。快速增殖的细胞和/或病毒感染非常依赖于大量核苷酸的可用性，以满足它们的代谢需求。阻断这种生物合成更始途径的化合物将选择性地作用于这些类型的细胞，使其它细胞基本免受影响。例如，仅通过补救途径产生的核苷酸库对于神经细胞和肾组织细胞增殖是足够了，但对于淋巴细胞或癌细胞而言是不够的(Allison，A.C.，Eugui，E.M.Transplant.Proc.，1994，26，3205)。作为这些细胞需求的结果，IMPDH抑制作用是公认的免疫抑制作用、抗癌治疗和病毒化疗的目标。最近已经报道了酶催化和抑制作用的生化机制和结构方面的综述(Hedstrom，L.Curr.Med.Chem.，1999，6，545；Goldstein，B.M.，Colby，T.D.Curr.Med.Chem.，1999，6，519)。
目前市场上有三种IMPDH抑制剂。在临床上，核苷利巴韦林和咪唑立宾(布雷青霉素)分别被用作抗病毒剂和免疫抑制药物。非核苷类物质mycophenolate mofetil(MMF)是一种免疫抑制剂，其与calcineurin抑制剂，如环孢菌素A或FK-506联合用于许多预防移植排斥反应的治疗方案(Mele，T.S.，Halloran，P.F.Immunopharmacology，2000，47，215)。这些IMPDH抑制剂不常用于单一疗法，因为它们的有效剂量受到副作用，特别是GI或骨髓毒性的限制。这些毒性由缺乏酶特异性或者不适宜的药代动力学所致。
核苷需要对相应的5′一磷酸酯的代谢活化作用，该磷酸竞争性地与IMPDH(IMP)的核苷酸位点结合。由于许多酶中保留有核苷酸结合结构域，因此利巴韦林和咪唑立宾的作用不是IMPDH特异性的。利巴韦林与一磷酸鸟嘌呤还原酶、鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶、脱氧胞苷激酶和胸苷激酶的作用已有报道(Prajda，N.，Hata，Y.，Abonyi，M.，Singhal，R.L.，Weber，G.Cancer Res.，1993，53，5982)。此外，这两种化合物可进一步被磷酸化，以使它们干扰其它酶或结合到DNA中。所报道的利巴韦林对人的可逆骨髓毒性是细胞毒性药物特征(Canonico，P.G.，Kastello，M.D.，Spears C.T.，Brown，J.R.，Jackson，E.A.，Jenkins，D.E.Tox.Appl.Pharm.，1984，74，155)。对于咪唑立宾，尚没有基于临床实践的毒理学数据可以公开利用(Ishikawa，H.Curr.Med.Chem.，1999，6，575)。另外参见Pankiewicz，K.P.Exp.Opin.Ther.Patents，1999，9，55。
非核苷类药物mycophenolate mofetil(MMF)是抗真菌剂霉酚酸(MPA)的前药；其是结合于酶的NAD结合位点的高效、选择性、可逆的非竞争性IMPDH抑制剂。良好活性特征的MMF不能转化为临床高效或高治疗指数的化合物。例如MMF对癌细胞系的抑制作用无法在体内得到证实(Tressler，R.J.，Garvin，L.J.，Slate，D.L.Int.J.Cancer，1994，57，568)。对于常规治疗难控制的银屑病患者的根据斟酌情况给药(平均口服剂量：第一年，3.7g/d；然后是3.0g/d，给药10年以上)的MPA的相对疗效受到高发的GI毒性的限制(第一年期间有72％的患者)(Epinette，W.W.，Parker，C.M.，Jones，E.L.，Greist，M.C.J.Am.Acad.Derm.，1987，17，962)。在许多MMF-治疗的类风湿关节炎(RA)患者中观察到了临床症状的明显改善，所述患者是受到其它疾病限制的抗风湿药难以控制的。口服2g/d(b.i.d)降低患者外周血中的类风湿因子滴度(titters)(IgG、IgM、IgA滴定T-细胞数量)。但是，虽然使用剂量低于银屑病试验中的使用剂量，但仍观察到了GI副作用(Grundmann-Kollmann，M.，Mooser，G.，Schraeder，P.，Zollner，T.，Kaskel，P.，Ochsendorf，F.，Boehncke，W.H.，Kerscher，M.，Kaufinann，R.，Peter，R.J.Am.Acad.Derm.，2000，42，835；Goldblum，R.Clin.Exp.Rheumatol.，1993，11(Suppl 8)，S117)。已经批准的MMF(2-3g/d，口服，b.i.d)的唯一适应症是用于预防实体移植器官的排斥反应(Mele，T.S.，Halloran，P.F.Immunopharmacology，2000，47，215；EuropeanMycophenolate Mofetil Co-operative Study Group.Transplant.Proc.，1997，29，2932)。除了存在GI副作用外，还观察到了新发现的白血病(Holt，C.D.，Sievers，T.M.，Ghobrial，R.M.，Rossi，S.J.，Goss，J.A.，McDiarmid，S.V.BioDrugs，1998，10，373)。尽管其狭窄的治疗指数，MMF仍广泛地用于器官移植的免疫抑制方案，因为有资料证明这种挽救生命的适应症的急性器官丧失的发生率和程度都大大减小。
许多药代动力学(PK)研究表明，口服MMF的快速而完全的酶促水解后得到的生物活性组分MPA进行广泛的肝肠循环(EHC)(Bullingham，R.E.S.，Nicholls，A.，Hale，M.Transplant.Proc.，1996，28，925)。在肝脏中，大约80-90％的MPA有效地与非生物活性的葡糖苷酸(MPAG)轭合。然后MPAG被分泌到胆汁中，被结肠细菌脱葡糖苷酸化并被吸收进入胃肠道(GIT)，以MPA形式经门静脉流进入体循环。显著EHC的结果是，高浓度MPA存在于GIT中，导致肠上皮局部损伤。该过程的表现症状包括恶心、呕吐、缓慢的肠蠕动、腹部疼痛和腹泻。正如在肾移植患者中证实的那样，PK参数与药效动力学作用最为相关并且MMF的治疗效力是系统性MPA接触(时间-浓度曲线下面积，AUC)。结果，需要高剂量的MMF维持系统治疗水平(Hale，M.D.，Nicholls，A.J.，Bullingham，R.E.S.，Hene，R.，Hoitsma，A.，Squifflet，J-P.，Weimar，W.，Vanrenterghem，Y.，Van deWoude，F.J.，Verspooten，G.A.Clin.Pharmacol.Ther.，1998，64，672；Shaw，L.M.，Sollinger，H.W.，Halloran，P.，Morris，R.E.，Yatscoff，R.W.，Ransom，J.，Tsina，I.，Keown，P.，Holt，D.W.，Lieberman，R.，Jaklitsch，A.，Potter，J.Ther.Drug Monit.，1995，17，690)。趋于降低MPA的系统浓度的任何过程也将降低MPA的疗效。因此，所报道的MPA缺乏体内抗癌活性可能是由于其通过癌细胞的强葡糖苷酸化作用而快速从循环中消除的这种设想是合理的(Franklin，T.J.，Jacobs，V.，Jones，G.，Ple，P.，Bruneau，P.Cancer Res.，1996，56，984)。
发现酚羟基的置换或保护(以避免葡糖苷酸化)、苯酞环的修饰或内酯氧的置换不利于IMPDH的有效抑制。在鼠-斑形成测定中，与MPA相比，许多合成的衍生物中，甲氧基被乙基取代的化合物具有2倍高的体外活性和3.5-倍高的体内效力(Nelson，P.H.，Carr，S.F.，Devens，B.H.，Eugui，E.E.，Franco，F.，Gonzalez，C.，Hawley，R.C.，Loughhead，D.G.，Milan，D.J.，Papp，E.，Patterson，J.W.，Rouhafza，S.，Sjogren，E.B.，Smith，D.B.，Stephenson，R.A.，Talamas，F.X.，Waltos，A-M.，Weikert，R.J.，Wu，J.C.J.Med.Chem.，1996，39，4181)。
酶活性对于MPA己烯链的改变也非常敏感。虽然绝大部分这些改变限制了化合物的生物利用性，但也制备出一些令人感兴趣的MPA衍生物(Nelson，P.H.，Eugui，E.，Wang，C.C.，Allison，A.C.J.Med.Chem.，1990，33，833)。例如，构型严格的环戊烯基类似物以8nM的IC50抑制IMPDH，MPA的IC50为20nM，这是由于将MPA锁定于其生物活性构型得到了熵能(Artis，D.R.等，WO 95/22538)。但负责肝肠循环的酚官能团的存在暗示，预期这两种抑制剂的治疗指数没有明显提高，虽然其微量具有高效。此外。据显示，当使用HT29细胞系测定时，己烯侧链上带有a-取代基(苄基、硫代甲基、甲氧基甲基、对羟基苯基、三氟乙酰氨基-苯基)或者在e-位置上带有甲基的MPA衍生物不易进行葡糖苷酸化，所述细胞系快速地将MPA转化为MPAG。除外消旋甲氧基甲基衍生物外，它们的体外效力大大降低，该外消旋衍生物的体外活性比MPA高29％(Franklin，T.J.，Jacobs，V.N.，Jones，G.，Ple，P.Drug Metab.Disp.，1997，25，367)。这种外消旋化合物的抗葡糖苷酸化作用是MPA的两倍。
与可根据MPA和IMPDH间的复合物的结构进行合理解释的结构-活性关系形成对比，某些酚化合物对于葡糖醛酸基转移酶的抗性仍不清楚(Sintchak，M.D.，Fleming，M.A.，Futer，O.，Raybuck，S.A.，Chambers，S.P.，Caron，P.R.，Murcko，M.A.，Wilson，K.P.Cell，1996，85，921，Colby，T.D.，Vanderveen，K.，Strickler，M.D.，Markham，G.D.，Goldstein，B.M.Proc.Nat.Acad.U.S.A.，1999，96，3531)。据认为，其它的取代基导致与酶的活性位点不利的立体作用(Franklin，T.J.，Jacobs，V.N.，Jones，G.，Ple，P.Drug Metab.Disp.，1997，25，367)。
除了旨在改善MPA性能的广泛研究之外，最近报道了通过选择盖仑制剂降低严重的副作用来提高其治疗指数的手段。肠溶衣(代码为ERL080)给药形式的MPA钠盐(MPS)目前正进行预防急性同种异体肾移植排斥反应的III期临床研究(Haeberlin，B.等，WO 9738689)。预期这种新的制剂在小肠或接近小肠部位释放，因此减轻了与上部GIT中局部高浓度有关的MPA副作用，如厌食、腹部疼痛、恶心或呕吐。根据在肾移植的患者中进行的PK研究中测定的延迟的MPA Tmax，ERL080显然具有肠溶衣功能(对于MMF，2.0对0.8小时)(Schmouder，R.，Arns，W.，Merkel，F.，Schoudrhury，S.，Russel，D.，Taccard，G.Transplantation，1999，67(Suppl.)，S203)。的确，ERL耐胃酸片口服后被快速吸收，产生与MMF胶囊生物等效的系统性MPA接触。该研究还清楚地表明，MPA前药形式，如MMF不一定通过口服途径有效系统释放MPA。
据称用以扩大抗增殖药物的治疗范围的另一种通过EHC的制剂由MMF或MPA与胆苯烯胺的联合体系组成(Lindner，J.等，WO0033876)。胆苯烯胺是不可吸收的阳离子树脂，其非特异性地结合胆酸和任何大尺寸的酸性药物，如MPA，由此阻断该母体化合物经EHC途径的再循环。当胆苯烯胺给药于接受单次给药MMF的健康者时，与MPA的接触明显降低(平均降低37％)，该结果与强EHC过程一致(Bullingham，R.E.S.，Nicholls，A.，Hale，M.Transplant.Proc.，1996，28，925)。考虑到MPA的药理学作用与系统AUC之间的确定关系，预期共同释放胆苯烯胺和MMF的制剂将大大降低MPA AUC并由此降低MPA的功效(Hale，M.D.，Nicholls，A.J.，Bullingham，R.E.S.，Hene，R.，Hoitsma，A.，Squifflet，J-P.，Weimar，W.，Vanrenterghem，Y.，Van de Woude，F.J.，Verspooten，G.A.Clin.Pharmacol.Ther.，1998，64，672；Shaw，L.M.，Sollinger，H.W.，Halloran，P.，Morris，R.E.，Yatscoff，R.W.，Ransom，J.，Tsina，I.，Keown，P.，Holt，D.W.，Lieberman，R.，Jaklitsch，A.，Potter，J.Ther.Drug Monit.，1995，17，690)。上面的联合治疗没有报告药理学数据。
美国专利4,686,234描述了霉酚酸的各种衍生物、它们的合成以及治疗自身免疫疾病、银屑病和炎性疾病，尤其包括类风湿关节炎、肿瘤、病毒的应用以及治疗同种异体移植排斥反应的应用。
1995年5月5日颁布的美国专利5,665,728公开了一种预防或治疗哺乳动物的过度增殖性血管疾病的方法，该方法包括单独施用或与霉酚酸联合施用抗增殖有效量的雷帕霉素。
本发明的目的是提供用于治疗或预防宿主中免疫学疾病、增殖性疾病和病毒感染的化合物、组合物和方法。
此外，基于与黄病毒科病毒感染有关的疾病的严重程度，以及它们的在动物和人中的蔓延性，本发明的另一个目的是提供用于治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的化合物、组合物和方法。
                     发明概述
本发明提供用于治疗或预防宿主中免疫学疾病、异常细胞增殖或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，包括HCV或BVDV感染的化合物、组合物和方法，包括施用式(I)有效物质：
或其可药用盐或前药；其中
R是
或
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、
NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基，如未取代的或取代的苯基或苄基。
在本发明的一个实施方案中，通式(I)化合物确定不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
此外，如下所述，为提高它们的活性，特别是抗病毒活性和/或降低它们的毒性，还提供化学修饰的截断化合物。特别是，本发明还提供其中分子结构是由式(I)化合物的部分(片断)组成的化合物，例如C2-、C4-和C6-霉酚醇(mycophenolic alcohols)以及如下通过单氧化为相应的醛或羧酸衍生物修饰的霉酚醇：
Figure A0182266500521
或其可药用盐或前药，其中R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且R12各自独立地是氢、烷基或芳基。
这些化合物可通过用相应的磺酰基或磷酰基官能团置换醇、醛或羧基进行修饰。
Figure A0182266500522
或其可药用盐或前药，其中R10和R12定义如上，且R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
母体霉酚醇也可被还原为相应的烷基衍生物或脱水形成烯基或炔基衍生物。非限制性实例包括：
Figure A0182266500531
或其可药用盐或前药，其中R10定义如上。
截断化合物可以由较大的片断组成，例如霉酚醇的二(磷酸酯)类似物。这些化合物可通过与另一种霉酚醇衍生物偶联进行修饰得到二聚体，如二-C2MPAlc二(磷酸酯)，如下列的：
Figure A0182266500532
                     C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药，其中X、R10和R12定义如上。
截断化合物还可以是核苷，如噻唑呋林(tiazofurin)、苯甲酰胺核苷、C-烟酰胺核苷或F-ara-嘌呤(如F-ara-A)。
或其可药用盐或前药，其中R可以是氢、酰基或甲硅烷基。
在本发明的优选实施方案中，化合物可以以醚类脂(ether lipid)的形式给药。或者，膦酸酯或磷酰化物(phosphoryls)可以以稳定的磷酸酯或磷脂形式给药。
本发明包括至少一个下列的特征：
a)用于治疗或预防黄病毒科病毒感染的化合物；
b)本发明所述有效物质、它们的可药用盐及其前药的制备方法；
c)包括有效量的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药与可药用载体或稀释剂的药物组合物，所述组合物用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染；
d)包括与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的任选在可药用载体或稀释剂中的有效量的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药的药物组合物，所述组合物用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染；
e)用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒或BVDV感染的方法，该方法包括施用任选在可药用载体或稀释剂中的有效量的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药；
f)用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒或BVDV感染的方法，该方法包括与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替施用任选在可药用载体或稀释剂中的有效量本发明所述的活性物质或其可药用盐或前药；
g)本发明所述的活性物质或其可药用盐或前药在医疗，即作为抗病毒剂或抗增殖剂的应用；
h)任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的应用；
i)与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替使用的任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的应用；
j)本发明所述活性物质或其可药用盐或前药在制备医疗用药物，即抗病毒剂或抗增殖剂中的应用；
k)任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药在制备用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的药物中的应用；和
l)与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替使用的任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药在制备用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的药物中的应用。
在另一个实施方案中，提供治疗或预防具有病毒相关性病症的宿主，如哺乳动物，特别是人类患者的方法，该方法包括给哺乳动物施用药学有效量的一种所述抗病毒剂或其可药用盐或其前药。
在一个特别的实施方案中，提供治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的方法，该方法包括施用任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药。
在另一个特别的实施方案中，提供治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的方法，该方法包括施用与一种或多种其它有效物质联合或交替使用的任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，提供有效量的一种所述抗病毒剂或其可药用盐或前药治疗或预防具有病毒相关性病症的宿主，如哺乳动物，特别是人类患者的应用。
在一个特别的实施方案中，提供任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的应用。
在另一个特别的实施方案中，提供与一种或多种其它有效物质联合或交替施用的任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的应用。
在另一个实施方案中，提供有效量的一种所述抗病毒剂或其可药用盐或前药在制备治疗或预防具有病毒相关性病症的宿主，如哺乳动物，特别是人类患者的药物中的应用。
在一个特别的实施方案中，提供任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染包括HCV和BVDV感染的药物中的应用。
在另一个特别的实施方案中，提供与一种或多种其它有效物质联合或交替施用的任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的药物中的应用。
在一个实施方案中，当以适合的基于细胞的分析测定时，抗病毒剂的EC50(获得50％病毒抑制的有效浓度)小于15微摩尔，更特别是小于10或5微摩尔。
虽然以β-D或β-L构型举例说明了所公开的化合物，但应该清楚，本发明所述的任何化合物可以以相对的立体构型或其混合物形式使用。在一个优选的实施方案中，以基本纯的形式(即约95％纯度或更高的纯度)使用所选择的光学异构体。例如，本发明列举的任何β-D构型的化合物也可以以β-L构型形式施用，反之亦然。
本发明范围中包括的黄病毒概述于Fields Virology，Editors：Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，PA，Chapter 31，1996。具体的黄病毒包括、但不限于：Absettarov、Alfuy、Apoi、Aroa、Bagaza、班齐(Banzi)、Bouboui、巴苏垮拉(Bussuquara)、Cacipacore、卡勒岛(Carey Island)、达客尔蝙蝠(Dakar bat)、1型登革、2型登革、3型登革、4型登革、埃奇丘陵(Edge Hill)、恩德培蝙蝠(Entebbebat)、Gadgets Gully、Hanzalova、Hypr、伊列乌斯(Ilheus)、以色列土耳其脑膜脑炎(Isral turkey meningoencepha-litis)、日本脑炎、Jugra、胡蒂亚帕(Jutiapa)、Kadam、卡尔希(Karshi)、Kedougou、Kokobera、库坦戈(Koutango)、Kumlinge、Kunjin、科萨努尔森林病(Kyasanur Forest disease)、兰加特(Langat)、跳跃病(Louping ill)、Meaban、莫多克(Modoc)、蒙大纳鼠耳蝙蝠脑白质炎(Montana myotis leukoencephalitis)、澳洲墨累溪谷脑炎(Murray valley encephali-tis)、Naranjal、根岸(Negishi)、恩他耶(Ntaya)、鄂木斯克出血热(Omsk hemorrhagic fever)、Phnom-Penh bat、波沃森(Powassan)、里奥布拉沃(Rio Bravo)、西奥(Rocio)、罗亚尔农场(Royal Farm)、俄罗斯春夏季脑炎(Russianspring-summer encephalitis)、萨博亚(Saboya)、圣路易脑炎(St.Louis encephalitis)、Sal Vieja、San Perlita、索马勒兹礁(Saumarez Reef)、塞皮克(Sepik)、Sokuluk、斯庞德温尼(Spondweni)、斯特拉特福(Stratford)、Tembusu、秋列尼(Tyuleniy)、乌干达S(Uganda S)、乌苏图河(Usutu)、韦塞尔斯布朗(Wesselsbron)、西尼罗河(West Nile)、Yaounde、黄热(Yellowfever)和济卡(Zika)病毒。
本发明范围中包括的瘟病毒概述于Fields Virology，Editors：Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，PA，Chapter 33，1996。具体的瘟病毒包括、但不限于：牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)、传统的猪热病毒((classical swine fever virus)“CSFV”，也称为猪霍乱病毒(hogcholera virus))和边界病病毒(“BDV”)。
在开发任何RNA-依赖性RNA聚合酶(RDRP)抗病毒剂的过程中，需要考虑和以敏感和可再现方式测定对DNA-依赖性RNA聚合酶(DDRP)的抑制作用。因此，在本发明的一个实施方案中，公开了一种可同时测定由不同的DDRPs和RDRP衍生的转录物的胞内量的微小差别的方法。该方法以使用由不同聚合酶活性产生的RNA产物的实时荧光技术的单管RT-PCR为基础。
                       附图概述
附图1是通过辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)介导的经肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)的鸟嘌呤核苷更始合成的图示说明。
附图2是如反应方案6所述的缩合反应期间生成的吡咯核苷异构体的图示说明。
附图3是浓度升高的利巴韦林对细胞存活性的影响，即利巴韦林对MDBK细胞的致细胞病变效应的图绘说明。
附图4是十天治疗期中C2-MAD对Balb/c小鼠的毒性作用的图绘说明。园点所示的线表示水的作用；方块-10mg/kg/天，三角形-30mg/kg/天，菱形-60mg/kg/天。如图所示，化合物的剂量不导致明显的重量增加或减少。
附图5是如实施例15所述，随着细胞培养基中牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)浓度的增高而增多的蚀斑形成单位(plaque forming units)的图示说明。附图5明确了实施例15提供了4log PFU/mL病毒的BVDV病毒的可靠定量方法。
附图6是如实施例16所述，MDBK细胞中BVDV复制周期的图示说明，以确定最佳捕获时间(感染后的小时数与蚀斑形成单位(“PFU”)的对数，即感染后22小时)，该时间大概对应于大约一个复制周期，在该周期中产生的病毒量等于接种到细胞中的病毒量。
附图7是描绘4天培养期后不同浓度的利巴韦林(RIB)和干扰素(IFN)(相对于没有药物的情况)对病毒产生的抑制作用的线条图。
附图8显示如实施例17所述的某些试验化合物对于BVDV蚀斑形成单位的产生的抑制能力的棒条图。
附图9是相对于利巴韦林(Rib)和噻唑呋林的C2-MAD的剂量-反应曲线。当比较胞内病毒RNA减少时，利巴韦林比C2-MAD更有效，后者比噻唑呋林更有效。当比较上清液的病毒RNA时，发现情况类似。
附图10是描绘外源性鸟苷的竞争性作用的棒条图。加入鸟苷时，所描绘的所有化合物的抗病毒作用都减弱或逆转，表明所有化合物均是IMPDH的竞争性抑制剂。
                       发明详述
本发明提供治疗或预防宿主中免疫学疾病、异常细胞增殖或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，包括HCV或BVDV感染的化合物、组合物和方法，包括施用本发明的有效物质。优选地，本发明的有效物质选择性地抑制肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)和/或其辅因子，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。该物质可通过作为底物类似物(肌苷一磷酸(IMP)类似物)，阻断NAD结合位点；或者用作NAD类似物来抑制IMPDH。在本发明的一个实施方案中，有效抗病毒剂无需体外或体内活化为抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，有效量抗病毒剂需要在体外或体内活化为抑制剂。所需活化作用的非限制性实例包括磷酸化作用，例如利巴韦林和咪唑立宾，其中需磷酸化为一磷酸酯以抑制IMPDH，或者转化为腺嘌呤二核苷酸；例如噻唑呋林和苯甲酰胺核苷，它们分别需要转化为腺嘌呤二核苷酸TAD和BAD以抑制IMPDH。
本发明包括至少一个下列的特征：
a)用于治疗或预防黄病毒科病毒感染的化合物；
b)本发明所述有效物质、它们的可药用盐及其前药的制备方法；
c)包括有效量的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药与可药用载体或稀释剂的药物组合物，所述组合物用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染；
d)包括与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的任选在可药用载体或稀释剂中的有效量的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药的药物组合物，所述组合物用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染；
e)用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒或BVDV感染的方法，该方法包括施用任选在可药用载体或稀释剂中的有效量的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药；
f)用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒或BVDV感染的方法，该方法包括与一种或多种其它抗病毒剂联合或交替施用任选在可药用载体或稀释剂中的有效量本发明所述的活性物质或其可药用盐或前药；
g)本发明所述的活性物质或其可药用盐或前药在医疗，即作为抗病毒剂或抗增殖剂的应用；
h)任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的应用；
i)与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替给药的任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的应用；
j)本发明所述活性物质或其可药用盐或前药在制备医疗用药物，即抗病毒剂或抗增殖剂中的应用；
k)任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药在制备用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的药物中的应用；和
l)与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替给药的任选在可药用载体或稀释剂中的本发明所述活性物质或其可药用盐或前药在制备用于治疗或预防宿主，特别是人的异常细胞增殖和/或病毒感染，特别是黄病毒科病毒感染，如HCV或BVDV感染的药物中的应用。
在另一个实施方案中，提供治疗或预防患病毒相关性病症的宿主，如哺乳动物，特别是人类患者的方法，该方法包括给哺乳动物施用药学有效量的一种所述抗病毒剂或其可药用盐或其前药。
在一个特别的实施方案中，提供治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的方法，该方法包括施用任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药。
在另一个特别的实施方案中，提供治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的方法，该方法包括与一种或多种其它有效物质联合或交替施用任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，提供有效量的一种所述抗病毒剂或其可药用盐或前药治疗或预防患病毒相关性病症的宿主，如哺乳动物，特别是人类患者的应用。
在一个特别的实施方案中，提供任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的应用。
在另一个特别的实施方案中，提供与一种或多种其它有效物质联合或交替施用的任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的应用。
在另一个实施方案中，提供有效量的一种所述抗病毒剂或其可药用盐或前药在制备治疗或预防患病毒相关性病症的宿主，如哺乳动物，特别是人类患者的药物中的应用。
在一个特别的实施方案中，提供任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染包括HCV和BVDV感染的药物中的应用。
在另一个特别的实施方案中，提供与一种或多种其它有效物质联合或交替施用的任选在可药用载体或稀释剂中的抗病毒有效量的一种所述的抗病毒剂或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染，包括HCV和BVDV感染的药物中的应用。
I.活性化合物
在本发明的一个实施方案中，活性化合物是下式(I)化合物或其可药用盐或前药；
其中
R是
Figure A0182266500622
或
Figure A0182266500624
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基，如未取代的或取代的苯基或苄基。
在本发明的一个实施方案中，通式(I)化合物确定不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷(BAD)。
通式(I)化合物的结构由(但不限于)下面给出的结构式表示：
Figure A0182266500631
此外，如下所述，为提高它们的活性，特别是抗病毒活性和/或降低它们的毒性，还提供化学修饰的截断化合物。特别是，本发明还提供其中分子结构是由式(I)化合物的部分(片断)组成的化合物，例如C2-、C4-和C6-霉酚醇以及如下通过简单氧化为相应的醛或羧酸衍生物的修饰的霉酚醇：
或其可药用或前药，其中R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且R12各自独立地是氢、烷基或芳基。
这些化合物可通过用相应的磺酰基或磷酰基官能团置换醇、醛或羧基进行修饰。
或其可药用盐或前药，其中R10和R12定义如上，且R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
母体霉酚醇也可被还原为相应的烷基衍生物或脱水形成烯基或炔基衍生物。非限制性实例包括下列：
Figure A0182266500651
或其可药用盐或前药，其中R10定义如上。
截断化合物可以由较大的片断组成，例如霉酚醇的二(磷酸酯)类似物。这些化合物可通过与另一霉酚醇衍生物偶联得到二聚体，如二-C2MPAlc二(磷酸酯)，如下列的：
Figure A0182266500652
                  C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药，其中X、R10和R12定义如上。
截断化合物还可以是核苷，如噻唑呋林、苯甲酰胺核苷、C-烟酰胺核苷或F-ara-嘌呤(如F-ara-A)。
或其可药用盐或前药，其中R可以是氢、酰基或甲硅烷基。
在本发明的优选实施方案中，化合物可以以醚类脂的形式给药。或者，膦酸酯或磷酰化物可以以稳定的磷酸酯或磷脂形式给药。
在一个实施方案中，当以适合的基于细胞的分析测定时，该抗病毒剂的EC50(获得50％病毒抑制的有效浓度)小于15微摩尔，更特别是小于10或5微摩尔。
II.立体异构体与多晶型现象
具有手性中心的本发明化合物可以以光学活性和外消旋形式存在和被分离。某些化合物可表现出多晶型现象。本发明包括本发明化合物的外消旋、光学活性、多晶型或立体异构体形式或者其混合物，它们具有本发明所述的有用特性。光学活性形式可通过例如下列的技术制备：采用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性原料合成、手性合成、使用手性固定相的色谱分离或酶拆分方法。
在本发明的一个实施方案中，以基本纯的形式(即约95％纯度或更高)提供化合物。
光学活性形式的化合物可以使用本领域已知的任何方法来制备，所述方法包括采用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性原料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离方法。
获得光学活性物质的方法的实例包括至少一种下列方法。
i)物理分离结晶-手工分离对映体单体的肉眼可见结晶的技术。如果存在分离的对映体结晶，即所述物质是聚结的并且结晶是视觉上可分辩的，则可使用该技术；
ii)同时结晶-由外消旋体的溶液分离结晶对映体单体的技术，仅在对映体单体是固态聚结体的情况下可以使用；
iii)酶拆分-根据对映体与酶的不同反应速率部分或完全分离外消旋体的技术；
iv)酶促不对称合成-至少一步合成使用酶促反应以获得目的对映体的对映体纯的合成前体或富含目的对映体的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成-在使产物产生不对称(即，手性)的条件下，由非手性前体合成目的对映体的合成技术，可使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映体分离-将外消旋化合物与将对映体单体转化为非对映体的对映体纯试剂(手性助剂)反应的技术。然后将所获得的非对映体根据它们现在更显著的结构差异通过色谱或结晶方法分离并除去手性助剂得到目标对映体；
vii)一级和二级不对称转化-由外消旋平衡的非对映体得到目的对映体占优势的非对映体的溶液或者由目的对映体优先结晶的非对映体打破该平衡，使得原则上最终所有的物质由目的对映体转化为结晶的非对映体。然后由非对映体释放出对映体；
viii)动力拆分-该技术是指在动力条件下，根据对映体与手性的非外消旋试剂或催化剂的不同反应速率实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)由非外消旋前体的对映体特异性合成-由非手性原料获得目的对映体的合成技术，其中合成过程中的立体化学完整性不受到影响或者仅是受到轻微地影响；
x)手性液相色谱-根据它们与固定相的不同相互作用用液体流动相分离外消旋对映体的技术(包括通过手性HPLC)。固定相可由手性材料制得或者流动相可包含另外的手性材料，以导致不同的相互作用；
xi)手性气相色谱-挥发外消旋体并根据它们在气态流动相中与包含固定的非外消旋手性吸附相的柱之间的不同相互作用分离对映体的技术；
xii)手性溶剂萃取法-根据一种对映体优先溶于特定手性溶剂中的性质分离对映体的技术；
xiii)转运通过手性膜-使外消旋体与薄膜屏障接触的技术。这种屏障典型地是分离两种可混溶的液体，其中一种包含外消旋体，驱动力，如浓度差或压差导致优先转运通过该膜屏障。分离通过仅能使外消旋体中的一种对映体通过的非外消旋的手性薄膜进行。
在一个实施分方案中，使用手性色谱，包括受激活动床(simulatedmoving bed)色谱。多种手性固定相均由市售。
III.定义
除非另有说明，本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链、支链或环状的伯、仲或叔烃基，包括但不限于C1至C16的那些，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、巯基、亚胺、磺酸、硫酸酯(sulfate)、磺酰基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基、氨磺酰基(sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基(phosphinyl)；磷酰基、膦(phosphine)、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯，或者不抑制本发明化合物的药理活性的任何其它的可变官能团，正如本领域专业技术人员所知，根据需要它们可以是未加保护的或被保护的，例如下面文献的教导Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Second Edition，1991，该文献在此通过引用并入本文作参考。
除非另有说明，本文使用的术语“低级烷基”是指C1至C4的饱和直链、支链或者环状的(如果适合的话，例如环丙基)烷基，包括取代的或未取代的形式。
本文中使用的术语“基本上不含”或“基本上不存在”是指包括至少95％-98％(重量)，更优选99％-100％(重量)的核苷的目的对映体的核苷组成。在本发明方法和化合物的一个优先实施方案中，本发明化合物基本上不含对映体。
类似地，术语“分离的”是指包括至少95％-98％(重量)，更优选99％-100％(重量)化合物的化合物组成，其余包括其它化学物质或对映体。
整个说明书中，术语“富含对映体的”用于描述这样的化合物，它包括至少约95％，优选至少96％，更优选至少97％，甚至更优选98％，甚至更优选至少约99％或更多的该化合物的对映体单体。除非另有说明，当本说明书中涉及特定构型(D或L)的核苷时，假定所述核苷是富含对映体的核苷。
本文中使用的术语“宿主”是指其中病毒可以复制的单细胞或多细胞机体，包括细胞系和动物，优选人。或者，宿主可以携带部分病毒基因组，病毒基因组的复制或功能可以被本发明化合物改变。术语宿主特别是指被感染的细胞、用全部或部分病毒基因组转染的细胞以及动物，尤其是灵长类动物(包括黑猩猩)和人。或者，本文中使用的术语“宿主”是指其中可发生增殖性疾病的多细胞机体，包括动物，优选人。或者，宿主可以是任何异常增殖的细胞，其复制或功能可被本发明化合物改变。术语宿主特别是指由天然或非天然的原因(分别是例如由基因突变或基因工程原因)产生的异常增殖的任何细胞系，以及动物，特别是灵长类动物(包括黑猩猩)和人。在本发明的大多数动物应用中，宿主是人类患者。但本发明清楚地预期了针对某些适应症的兽医应用(如牛的牛病毒性腹泻病毒、猪霍乱病毒以及羊的边界病病毒)。
整个说明书中使用的术语“可药用前药”用于描述所公开化合物的任何可药用形式(如酯、磷酸酯或酯或有关基团的盐)，在给患者施用后能提供活性的母体化合物。可药用前药例如是指，在宿主中可被代谢，如水解或氧化形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括活性化合物的官能团部分上具有生物学不稳定的保护基的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化产生活性化合物的化合物。可药用盐包括由可药用的无机或有机碱和酸衍生的那些。除了药学领域公知的许多酸外，适宜的盐包括由碱金属，如钾和钠；碱土金属，如钙和镁衍生的那些。本发明化合物具有抗病毒活性，如对抗黄病毒科病毒和/或抗增殖活性，或者它们可被代谢为表现出这类活性的化合物。
IV.可药用盐与前药
在化合物具有足以形成稳定的无毒酸或碱盐的碱性或酸性的情况下，以可药用盐的形式施用化合物可能是适宜的。可药用盐包括那些由可药用的无机或有机碱和酸衍生的那些。除了药学领域中公知的许多酸外，适宜的盐包括由碱金属，如钾和钠，碱土金属，如钙和镁衍生的那些。特别是，可药用盐的实例是与酸形成的有机酸加成盐，所述酸形成生理可接受的阴离子，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮基戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成适宜的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可药用盐可采用本领域公知的标准方法获得，例如将足够碱性的化合物，如胺与适宜的酸反应，得到生理可接受的阴离子。也可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本文所述的任何化合物都可以以前药形式施用，以提高活性、生物利用度、稳定性或以其它方式改变化合物的性质。已知许多前药配体。通常，化合物的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰将提高化合物的稳定性。例如膦酸酯部分上的一个或多个氢可被烷基、芳基、甾体、碳水化合物(包括糖、1，2-二酰基甘油)和醇类置换。许多记载于R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17。任何这些化合物都可以与本发明所公开的化合物联用，以获得预期效果。
活性化合物还可以呈磷醚类脂(phosphoether lipids)或醚类脂(ether lipids)形式，例如下列文献中公开的，这些文献在此通过引用并入本文作参考：Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990，“抑制感染性HIV-1产生并诱导缺陷性病毒形成的新的膜相互作用的醚类脂类似物”，AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6：491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi和E.J.Modest.1991，“具抗HIV-活性的新的醚类脂核苷轭合物的合成与评价”，J.Med.Chem.34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhrniller，G.M.T.van Wijk和H.van den Bosch.1992，“3′-脱氧胸苷的类脂前药-3′-脱氧胸苷二磷酸二肉豆蔻酰基甘油对CEM和HT4-6C细胞中1型人免疫缺陷病毒复制的大大增强的抑制作用”，Antimicrob.Agents Chemother.36：2025-2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van denBosch和D.D.Richman，1990，“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成与抗逆转录病毒活性”，J.Biol.Chem.265：61127。
公开了可共价引入化合物的适宜的亲脂性取代基的美国专利的非限制性实例包括美国专利5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)，5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等)，所有这些专利均在此通过引用并入本文作参考。公开了可与本发明的核苷相连的亲脂性取代基或者亲脂性制剂的外国专利申请包括WO89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0350287、EP 93917054.4和WO91/19721。
V.药物组合物
可制备治疗本发明所述任何适应症，包括黄病毒科病毒感染的包括β-D或β-L立体异构体的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的上述化合物或者其盐或前药和任选的可药用添加剂、载体或赋形剂。治疗有效量可随将要治疗的感染或适应症、其严重程度、拟采用的治疗方案、使用的物质的药代动力学以及治疗的患者而发生变化。
本发明一方面，优选将本发明化合物与可药用载体混合配制。通常，优选以口服给药形式施用药物组合物，但制剂也可通过非胃肠、静脉内、肌内、经皮、颊、皮下、栓剂或其它途径给药。静脉内和肌内给药制剂优选以在无菌盐水中的形式给药。根据本说明书的教导，本领域普通专业技术人员可调整制剂，以提供用于特定给药途径的多种制剂，而不会影响本发明的组合物的稳定性以及治疗活性。特别是，使目的化合物更易溶于水或其它载体的修饰，例如可通过常规修饰(盐配制、酯化等)容易地实现。
在某些药物剂型中，前药形式的化合物，尤其包括酰化的(包括乙酰化的或其它)和醚衍生物、磷酸酯、稳定化的磷酸酯和本发明化合物的各种盐是优选的。本领域专业技术人员将清楚如何将本发明化合物容易地修饰为前药，以有助于活性化合物释放到宿主机体或患者内的靶位。如果适合将所需化合物释放到宿主机体或患者内的靶位，专业人员还会利用前药的有利药代动力学参数，以在本发明所述的任何适应症，包括黄病毒科病毒感染(如HCV感染)的治疗中使化合物的预期作用最大化。
本发明的治疗活性制剂内包括的化合物的量是治疗本发明所述任何适应症，包括黄病毒科病毒感染的有效量。通常，根据使用的化合物、治疗的状况或感染以及给药途径，药物剂型中本发明化合物的治疗有效量通常为约0.1mg/kg至约100mg/kg或者更高。对于本发明的目的而言，本发明组合物的预防有效量落入上述治疗有效量的浓度范围并且通常等同于治疗有效量。
活性化合物的给药可以连续(静脉点滴)进行至每天口服给药数次(例如Q.I.D.、B.I.D.等)，并且可包括口服、局部、非胃肠、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包括渗透促进剂)、颊和栓剂形式给药等等。肠溶衣包衣的口服片也可用于提高口服给药途径的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型取决于所选择的特定物质的药代动力学以及患者疾病的严重程度。口服剂型是特别优选的，因为易于服用并预期具有良好的患者顺应性。
为制备本发明的药物组合物，优选按照生产药剂的常规药物复合技术，将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与可药用载体混合。根据给药所需的制剂形式，如口服或非胃肠形式，可利用各种载体。在口服剂型的药物组合物的制备中，可使用任何常规的药物介质。对于液体口服制剂，如悬浮液、酏剂和溶液，可使用适合的载体和添加剂，包括水、二元醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，如粉末、片剂、胶囊，以及对于固体制剂，如栓剂，可使用适合的载体和添加剂，包括淀粉、糖类载体(如葡萄糖、甘露醇、乳糖和有关的载体)、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，片剂或胶囊可通过标准的技术用缓释肠溶衣包衣。这些剂型形式的使用可明显影响化合物在患者中的生物利用度。
对于非胃肠制剂，载体通常包括无菌的水或氯化钠水溶液，也可包括其它成分，包括助分散剂。在使用无菌水的情况下，为保持无菌，各种成分和载体也必需是灭菌的。也可制备注射悬浮液，此时可使用适合的液体载体、悬浮剂等。
可通过生产可药用载体的常规方法制备脂质体混悬液(包括靶向病毒抗原的脂质体)。特别是，这可能适合于本发明的游离核苷、酰基核苷、磷酸酯前药以及二膦酸酯化合物的释放。
在本发明的特别优选的实施方案中，使用化合物或组合物治疗、预防或延迟本发明所述的任何状况，包括黄病毒科病毒感染的发作。优选地，为治疗、预防或延迟该状况的发作，组合物将以约250mg至约1克或更高的量口服剂型形式给药，优选每天至少一次，或者每天给药多至4次。本发明化合物优选口服给药，但也可以经非胃肠、局部或以栓剂形式给药。
在某些情况下，由于本发明化合物对宿主细胞的低毒性，本发明化合物可有利地预防性地用于预防本发明所述的任何状况，包括黄病毒科病毒感染；或者防止与这些状况有关的临床症状的出现。因此，本发明还包括预防性治疗本发明所述的任何状况，包括黄病毒科病毒感染的方法。为此，依据本发明，本发明组合物用于防止或延迟本发明所述的任何状况，包括黄病毒科病毒感染(包括HCV感染)的发作。该预防方法包括给有此治疗需求的或者处于发展为本发明所述的任何状况，包括黄病毒科病毒感染，特别是HCV感染危险的患者施用有效缓解、预防或延迟所述状况发作量的本发明化合物。在本发明的该方面，优选使用的化合物是对抗所述状况最为有效的并且对患者表现出最低毒性的。在黄病毒科病毒感染的情况下，可用于治疗这些病症的本发明化合物可以以治疗性处理相同的剂量(即对于口服剂型为约250毫克至约1克或更高，每天给药1-4次)作为预防剂来预防黄病毒科病毒感染的加剧，或者延缓以临床症状表现的黄病毒科病毒感染的发作。
此外，本发明化合物可以与一种或多种下列物质联合或交替使用：抗病毒药、抗HBV剂、抗HCV剂或抗疱疹剂或者干扰素、抗癌剂、抗增殖剂或抗菌剂，包括本发明的其它化合物。本发明的某些化合物可通过减少其它化合物的新陈代谢、分解代谢或失活有效提高某些本发明物质的生物活性，因此对于这种预期作用可以联合给药。
VI.治疗HCV感染的联合与交替治疗
现在已经认识到，在使用抗病毒剂长期治疗后可出现HCV的耐药变种。耐药性大多是由于编码病毒复制中使用的酶的基因的突变而发生，在大多数HCV的情况下，是RNA-依赖性-RNA聚合酶。最近，已经证实通过将化合物与引发不同于原药物引起的突变的第二种以及或许第三种抗病毒化合物联合或交替使用可延长、增强或恢复该抗HCV感染药的效果。或者，通过这种联合或交替治疗可改变药物的药代动力学、生物分布或其它参数。通常，相对于交替治疗，联合治疗一般是优选的，因为它对病毒产生多种同时的作用。
可与一种或多种式(I)-(V)的物质或其截断和修饰的形式联合或交替使用的、已经鉴定的对抗丙型肝炎黄病毒有活性的药物的实例包括：
1.干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等，Antivir.Ther.1998，3(Suppl.3)，125)；
2.基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等，PCT WO98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistry andChemotherapy 1999，10，259；Attwood等，德国专利公告DE 19914474；Tung等，PCT WO 98/17679)，包括α-酮基-酰胺和肼基脲和以亲电部分终止的抑制剂，如硼酸或膦酸酯(Llinas-Brunet等，PCT WO 99/07734)。
3.非基于底物的抑制剂，如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238，643和Sudo K.等，AntiviralChemistry and Chemotherapy 1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者的酰胺上被14碳链取代，后者具有对位苯氧基苯基；
4.在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定中显示出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K.等，Antiviral Research 1996，32，9)，特别是化合物RD-1-6250，其具有被长烷基链取代的稠合的肉桂酰部分，RD46205和RD4 6193；
5.Kakiuchi N.等，J.EBS Letters 421，217和TakeshitaN.等，Analytical Biochemistry 1997，247，242中鉴定的噻唑烷和苯甲酰苯胺类；
6.从链霉菌属Sch 68631(Chu M.等，Tetrahedron Letters1996，37，7229)和Sch 351633以及从真菌灰黄青霉(Penicillium griscofuluum)的发酵培养液分离的在SDS-PAGE和放射自显影术测定中具有抗HCV蛋白酶活性的菲醌，它们在闪烁接近性分析中显示出活性(Chu，M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949)；
7.从水蛭分离的基于大分子elgin c的选择性NS3抑制剂(Qasim，M.A.等，Biochemistry 1997，36，1598)；
8.HCV解旋酶抑制剂(Diana，G.D.等，美国专利5,633,358和Diana，G.D.等，PCT WO 97/36554)；
9.HCV聚合酶抑制剂，如核苷酸类似物、胶霉毒素(Ferrari，R.等，Journal of Virology 1999，73，1649)，和天然产物浅蓝菌素(Lohmann，V.等，Virology 1998，249，108)；
10.与在HCV的5′非编码区(NCR)中的序列段互补的反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸(S-ODN)(Alt，M.等，Hepatology 1995，22，707)，或者包含NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区的核苷酸371-388(Alt，M.等，Archives of Virology 1997，142，589和Galderisi，U.等，Journal of Cellular Physiology 1999，81：2151)；
11.IRES-依赖性翻译的抑制剂(Ikeda，N等，日本专利公布JP-08268890；Kai，Y.等，日本专利公布JP-10101591)；
12.核酸酶抗性的核酶(Maccjak，D.J.等，Hepatology1999，30，摘要995)；和
13.其它的各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷类(Gold等，美国专利6,034,134)，烷基类脂(Chojkier等，美国专利5,922,757)，维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等，美国专利5,922,757)，角鲨烯、金刚烷胺、胆酸(Ozeki等，美国专利5,846,964)、N-(膦基乙酰基)-1-天冬氨酸(Diana等，美国专利5,830,905)，苯二甲酰胺类(Diana等，美国专利5,633,388)，多聚腺苷酸衍生物(Wang等，美国专利5,496,546)，2′，3′-二脱氧肌苷(Yarchoan等，美国专利5,026,687)和苯并咪唑类(Colacino等，美国专利5,891,874)。
VII.合成方案
式(I)化合物可通过四膦酸双环三酸酐方法(Pankiewicz等，WO98/15563)合成。其中R是式(II)或(III)及其衍生物的化合物可通过改进的文献方法合成。式(IV)和(V)化合物及其衍生物可由霉酚酸制备。
式[I]化合物及其衍生物的合成
将β-D-嘌呤核苷5′-亚甲基二(膦酸)(1，方案1)用2-7摩尔过量，优选3-4摩尔过量的脱水剂，如二环己基碳二亚胺(DCC)或其它碳二亚胺，如二异丙基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(methiodide)等，在无水溶剂，如吡啶、甲基吡啶(pycoline)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六亚甲基磷酰三胺，优选在吡啶中，在0℃-100℃，优选20℃-60℃下处理1-24小时，优选4-8小时。该反应进程可通过31P NMR监测。首先观察到P1，P4-二取代的亚甲基二(膦酸)酐2的形成，但2的相对简单的信号随着P1和P3间脱水形成3而同时消失，3在P2和P4间进一步脱水得到双环的三酸酐中间体4(三个特征的多信号共振位于0.5-2.0ppm、6.0-8.0ppm和12.8-17.6ppm)。当完全形成4时，将醇(R-OH)加到该混合物中并加热至35℃-100℃，优选60-70℃，并保持1-48小时，优选18-24小时。在P-2和P-3位由醇发生亲核进攻形成开链中间体5。该反应后可进行31P NMR光谱，其在8-18ppm中央处显示出简单得多的两个宽信号。通过向反应混合物中加入水，中间体5进行快速水解，形成结构式[I]的P1，P2-二取代的亚甲基二(膦酸)产物。真空浓缩混合物后，残余物在制备性HPLC柱上进行色谱，得到式[I]的目标产物。
使用(1)的β-L嘌呤核苷5′-亚甲基二(膦酸)对应物，也可合成[I]的β-L对应物。
                           方案1
或者，通过Pankiewicz等发明的方法，将醇合成子ROH转化为亚甲基二(膦酸)6(方案2)，化合物6通过碳二亚胺的作用进一步在溶剂，优选吡啶中，经P1，P4-二取代的亚甲基二-(膦酸)酐7和单环中间体8转化为双环的三酸酐9。该反应后可进行31P NMR光谱。当完全形成9时，将β-D嘌呤核苷10加到该反应混合物中，形成P1，P2，P3，P4-四取代的亚甲基二(膦酸)酐11，其对水分十分敏感，用水容易水解为式[I]的预期产物。
使用相应的β-L-核苷代替10，可合成[I]的β-L-对应物。
                      方案2
式[II]化合物及其衍生物的合成：
对于其中R是式[II]的合成子R-OH的合成，可利用我们以前发明的两种方法之一(Kabat等，J.Med.Chem.，1987，30，924-927；Pankiewicz等，J.Org.Chem.，1988，53，3473-3479)或它们的改进的方法(Matulic-Adamic等，Synthesis，1997，38，203-206)。
合成通式[II]化合物的所有方法的优选原料可用如下的通式IIa归纳：
其中W5-W8相同或不同，且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R5是卤素(氟、氯、溴或碘)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；且
M是碱金属或碱土金属，如锂、钠、钾、镁或镉。
式IIa的原料与2，3，4，5-四-O-保护的醛-D-核糖，如2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-醛-D-核糖(12，方案3)反应。该反应在适合的溶剂，如乙醚或四氢呋喃或者这些溶剂的混合溶剂中，在-90℃-60℃下进行1小时至5天。反应物IIa与醛-D-核糖12的摩尔比例可以为1∶1-1∶10，优选1∶4。一旦反应完全，加入水以分解过量的金属-络合的IIa。通过除去溶剂，残余物经色谱纯化，由有机层获得缩合产物。该产物是阿卓糖型(altro)异构体(13)和阿洛糖型(allo)异构体(14)的混合物。通过使用普通的磺酰化试剂，如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、nisylchloride、三氟甲磺酰氯(triflyl chloride)、tresyl chloride或三氟甲磺酸酐(triflic acid anhydride)；在吡啶或惰性溶剂，例如氯代烃如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中；在碱，如吡啶、三乙胺、对二甲基吡啶、DBU或DBN等，将缩合产物13或14的羟基转化为离去基团。该反应的温度范围在-78℃-60℃，优选在室温下进行1小时至5天。将相应的产物(15或16)用强有机酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸在惰性有机溶剂，如氯代烃中于0℃-60℃，优选在室温下进行处理5分钟-24小时，由阿卓糖型异构体15得到β-C-核苷[II]，由阿洛糖型异构体16获得α-C-核苷17。在上面的反应顺序中，也可用2，3，4，5-二-O-亚异丙基-醛-D-核糖(18)或2，3，4，5-四-O-苄基-醛-D-核糖(19)代替12。使用2，4；3，5-四-O-保护的醛-1-核糖代替12，可获得[II]的L-核苷对应物。
可在反应顺序的不同阶段，将糖苷配基R5中的取代基转化为甲酰胺官能团。因此，当13或14中的R5是溴或碘时，将它们在惰性溶剂，如乙醚或四氢呋喃或者惰性溶剂的混合物，如乙醚和六甲基磷酰三胺的混合物中，在-90℃-60℃，优选-78℃-25℃下，用丁基锂锂化5分钟至5小时。然后锂化产物用二氧化碳处理，得到羧酸(13或14，R5＝COOH)，该羧酸在乙醚中用重氮甲烷进行酯化处理，得到甲酯(13或14，R5＝COOCH3)。该酯转化为甲酰胺的反应(13或14，R5＝CONH2)用氨的醇溶液，在0℃-100℃，优选在25℃下，处理1小时至5天。该卤素转化为甲酰胺的反应也可在分子[II]与17之间进行。
当13或14的R5是甲腈(CN)时，在含水醇中，在回流温度下，用碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等或者强碱性离子交换树脂，如Dowex-1(OH-)或Amberlite 400(OH-)处理，可将其水合为甲酰胺。
                         方案3
上述方法的缺点是制备起始的醛-糖衍生物12、18或19需要大量毒性的烷基硫醇、氯化汞和氧化汞。本发明者开发的另一种方法避免了这些问题。
用于糖苷配基的原料也是IIa，但glycon是被保护的核糖-γ-内酯(ribo-γ-lactone)，如5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，3-O-亚异丙基-D-ribonolactone(20，方案4)。这些反应物使得反应可在惰性溶剂，如乙醚或四氢呋喃或者这些溶剂的混合物中，在-90℃-60℃，优选在-78℃下进行1小时至5天。反应物IIa与内酯20的摩尔比例可以为0.1∶1-1∶10，优选1∶1。一旦反应完全，加入水以分解过量的金属-络合的IIa。通过除去溶剂，残余物经色谱纯化，由有机层获得缩合产物。该产物通常是β-端基异构体21。在某些情况下，通过在惰性溶剂中使用三乙基硅烷还原可直接除去21的羟基，得到[II]和17的端基异构体混合物。形成的端基异构体的比率取决于反应条件并且不容易预见。以L-ribonolactone为原料代替20可获得[II]和17的L-核苷对应物。
                          方案4
但在许多情况下，经数种已知方法不能发生还原。在这种情况下，用硼氢化钠或氢化铝锂，优选硼氢化钠将21进行还原为开链阿卓糖型和阿洛糖型异构体22和23的混合物(方案5)。
                           方案5
Figure A0182266500831
选择性地除去22和23中的R分别得到24和25后，邻近的二醇用亚异丙基、苯亚甲基、环状碳酸酯或者其它酯基，优选亚异丙基进行保护，分别得到26和27。如先前所述，这些化合物中的端基异构的羟基可被磺酰化，优选甲磺酰化为相应的产物28和29。当用三氟乙酸处理阿卓糖型异构体28时，获得预期的β-C-核苷[II]。阿洛糖型异构体得到α-C-核苷17。
最近，Matulic-Adamic等报道，2-氟-3-lithiopyridine与20(R＝叔丁基二苯基甲硅烷基)的缩合获得类似于21的单一缩合产物。但不能通过使用三乙基硅烷或任何其它的还原剂还原除去端基异构的羟基。他们在甲醇中用硼氢化钠处理该缩合产物，得到开链化合物的混合物，其类似于23和25的混合物。他们发现，对该混合物直接进行Mitsunobu反应，获得环合化合物的端基异构体混合物。利用Matulic-Adamic的发现，我们在惰性溶剂，如乙醚或四氢呋喃中，用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯处理27和28的混合物(Mitsunobu反应)，得到[II]和17，其中端基异构体的比率取决于反应条件。式[III]化合物的合成：
当式[III]化合物中的W2是氮时，如下进行[III]的合成：在氯代烃(二氯甲烷或二氯乙烷)或者乙腈中，在路易斯酸(如氯化锡、氯化钛或三氟磺酸三甲基甲硅烷酯)的存在下，缩合碱IIIa(方案6)与D-核糖基衍生物30，然后脱保护。反应物IIIa与糖30的摩尔比可为1∶0.5-1∶2，优选1∶1。反应温度可以为-10℃-100℃，优选为25℃-60℃下进行1小时至1周。反应完全后，加入甲醇以水解产物的甲硅烷基，得到31。当用相应的L-核糖基衍生物代替30时，可获得[III]的L-核苷对应物。
                         方案6
R＝Ac，Bz，Bnl；R5＝卤素，CO2Me，CN；X＝OCH3，OAc，Cl，Br
应该注意到，IIIa是四唑(W1-W4＝N；31和32)、三唑(W3或W4＝CH；33至38)、咪唑(W1和W3＝CH；39至40)或吡唑(W3和W4＝CH)，缩合反应得到异构体的混合物(附图1)。[III]中的R5容易转变为甲酰胺。
当[III]中的W2是次甲基(-CH＝)且W1、W3或W4是(N或CH)时，制备金属化的糖苷配基IIIb(方案7)并按照方案4中已经描述的方法与D-核糖型-y-内酯衍生物(20)缩合，得到41，通过已经讨论的方法之一除去其端基异构的羟基，得到42。金属化的糖苷配体IIIb可如下制备：由容易获得的环状酰胺或环状脲(43)经磷酰卤(X＝Cl或Br)处理，得到相应的卤代衍生物(44-46)，然后在四氢呋喃中用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂处理。
                      方案7
X＝Cl或Br，M＝Li或Cd1/2
式III化合物也可由核糖基甲腈或α-核糖基乙腈合成。如下合成2，3-O-亚异丙基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-β-D-核糖基甲腈(49，方案8)：由已知的β-D-呋喃核糖基甲腈(47)通过在丙酮中，在催化量的酸，如硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的存在下，用2，2-二甲氧基丙烷处理进行亚异丙基化，然后在吡啶中，在对二甲基氨基吡啶的存在下，用叔丁基二苯基甲硅烷基氯对产物48进行处理。在惰性溶剂中，当使用α，α-二甲氧基甲苯代替2，2-二甲氧基丙烷时，形成2，3-O-苯亚甲基衍生物。用环己烷酮和酸处理47，形成代替48的2，3-亚环己基衍生物。这些碱稳定的2，3-二-O-保护的中间体也可用于本发明。48或类似物的5位也可用四氢吡喃基、苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基进行保护。化合物49用硼氢化钠或氢化铝锂等在惰性溶剂，优选四氢呋喃中还原，得到氨基甲基产物50，通过重氮化，将其转化为重氮甲烷51。51与丙炔酸甲酯的1，3-二-极性加成，得到吡唑衍生物52。氨解52，得到甲酰胺衍生物53，其经氟离子(四丁基氟化铵或三乙胺氢氟酸盐)处理，得到2，3-O-亚异丙基衍生物54，其中只有5′-羟基是游离的。用β-L-呋喃核糖基甲腈代替47作为原料，可制备54的β-L-C-核苷对应物。化合物54或其β-L-对应物可直接用于合成在方案1讨论的NAD类似物。
                        方案8
化合物49是多用途的中间体。可将其转化为硫代酰胺55(方案9)，其在吡啶中与溴代丙酮酸烷基(甲基或乙基)酯环合，得到噻唑C-核苷56。氨解酯56，然后用氟化物处理，得到2′，3′-二-O-保护的C-核苷57，该核苷可直接用于合成如方案1讨论的NAD类似物。
以类似方式可将49转化为核糖基酰胺或硒代酰胺(selenamide)(55中的硫被O或Se置换)，由该产物可分别制备噁唑或硒唑类似物58和59。
                           方案9
Figure A0182266500871
式[IV]和[V]化合物的合成：
这些化合物通过Jones和Mills报道的方法(J.Med.Chem.，1971，14，305)合成。
下列实施例举例说明本发明的方法和产物，目的不在于，也不应理解为是以任何方式限制本发明，本发明由其后所附的权利要求书描述。
                          实施例
无水溶剂购自Aldrich Chemical Company，Inc.(Milwaukee)。熔点(mp)在Electrothermal数字熔点仪上进行测定并且未进行校准。1H和13C NMR光谱在Varian Unity Plus 400光谱仪上于室温下进行测定并且以距内标四甲基硅烷低场的ppm表示。为证实质子指定，进行氘交换、去偶实验或2D-COSY。多重信号以s(单峰)、d(双重峰)、dd(两个双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br(宽峰)、bs(宽单峰)、m(多重峰)表示。所有J-值均以Hz给出。质谱在JEOL JMS-SX/SX102A/E质谱仪上进行记录。元素分析通过Atlantic MicrolabInc.(Norcross，GA)进行。分析TLC在Whatman LK6F硅胶板上进行，制备性TLC在Whatman PK5F硅胶板上进行。在硅胶(Fisher，S733-1)上和大气压下进行柱色谱。
                             实施例1
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基(hexityl))-3-溴吡啶(13和14，R＝H，R5＝Br，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)。
在氩气氛下，低于-50℃下，往3，5-二溴吡啶(1.45g，6.12mmol)的无水乙醚(50mL)溶液中缓慢地加入(约10分钟)正丁基锂(2.35mL，2.6M的己烷溶液，6.12mmol)。添加完毕后，将该混合物再搅拌15分钟。然后将该混合物冷却到-78℃并滴加2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-醛-核糖(12,500mg，1.53mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，再使该反应混合物温热到室温。往该反应混合物中加入水(50mL)。分离有机层，用盐水洗涤(30mL×3)，经硫酸钠干燥后，真空浓缩。残余物在硅胶(20g)柱上，首先用二氯甲烷，然后用10％乙醚的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行色谱，得到浅黄色产物，该产物在乙醇中结晶(420mg，52％)，mp.170-174℃。1H NMR(CDCl3)：δ3.8-4.4(5H，m，H-2′，3′，4′，5′，5″)，  5.0(1H，M，H-1′)，5.60，5.64，5.71，5.74(2H，4S，苯亚甲基-CH＜)，7.38(10H，s，Ph)，7.98(1H，m，H-2)，8.58(2H，m，H-4，5).
该固体是13和14的混合物。
采用相同的方法，但使用相应的醛-D-核糖(19和20)为原料，还可制备阿洛糖型/阿卓糖型混合物形式的5-(2，3；4，5-二-O-亚异丙基-D-己糖醇基)-3-溴嘧啶和5-(2，3，4，5-四-O-苄基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶。
采用相同的方法，但使用相应的碱为原料，还可制备阿洛糖型/阿卓糖型混合物形式的下列化合物：
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-氰基吡啶，和
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-4-氰基吡啶。
采用相同的方法，但使用2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-L-醛-核糖，制备13和14的L-对应物。
                          实施例2
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酸甲酯(13和14，R＝H，R5＝CO2CH3，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)
在氩气氛下，于-78℃下，往5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶(200mg，0.43mmol)在混合的六甲基磷酰三胺(0.5mL)和乙醚(5mL)的溶液中加入丁基锂(2mL 2.5M正己烷溶液，5mmol)。添加完毕后，将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入大大过量的固体二氧化碳并使该混合物温热到室温。加入1N盐酸将该混合物酸化至pH 4，有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠后，将滤液冷却到0℃并用大大过量的重氮甲烷的乙醚液洗涤。然后加入乙酸破坏过量重氮甲烷。将该混合物真空浓缩，残余物经硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂进行色谱。得到阿洛糖型/阿卓糖型差向异构体混合物形式的5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酸甲酯(13和14，R＝H，R5＝CO2CH3，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)，121mg(65％)，mp 175-178℃。1H NMR(CDCl3)：δ3.5-4.4(5H，m，H-2′，3′，4′，5′，5″)，3.92，3.94(3H，2s，甲基酯)，5.11(1H，m，H-1′)，5.58，5.65，5.71，5.75(2H，4s，苯亚甲基-CH＜)，7.37，7.38(10H，2s，Ph)，8.42，8.83，9.13(3H，3s，吡啶)。
采用相同的方法，但使用相应的吡啶中间体，制备下列甲酯：
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)异烟酸甲酯，和
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)异烟酸甲酯。
采用相同的方法，但使用相应的L-中间体，合成上述化合物的L-对应物。
                         实施例3
甲基5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺(13和14，R＝H，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH).
将5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酸甲酯(220mg，0.48mmol)的阿洛糖型/阿卓糖型差向异构体混合物用含催化量氢化钠(约2mg)的饱和氨甲醇液处理，并将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物经硅胶柱，用氯仿-甲醇(95∶5)作为洗脱剂进行色谱。获得阿洛糖型/阿卓糖型差向异构体混合物形式的甲基5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺(13和14，R＝H，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)，185mg(87％).1H NMR(Me2SO-d6)：δ3.5-4.3(5H，m，H-2′，3′，4′，5′，5″)，5.00(1H，m，H-1′)，5.64，5.76，5.77，5.89(2H，4s，苯亚甲基-CH＜)，7.39(10H，s，苯基)，7.50，8.21(4H，2个宽单峰，CONH2)，8.29，8.68，8.95(3H，3m，吡啶).
采用相同的方法，但使用相应的甲酯，制备下列甲酰胺：
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)异烟酰胺，和
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)异烟酰胺。
使用相应的L-中间体为原料，以类似方式制备L-异构体。
                        实施例4
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶(13和14，R＝Ms，R5＝Br，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH).
将阿洛糖型/阿卓糖型混合物形式的5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶(226mg，0.47mmol)溶于吡啶(10μL)并在0℃用甲磺酰氯(72μL，0.93mmol)进行处理。该混合物在室温搅拌20小时后，真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(20mL)中并将该溶液依次用等量的水、1N盐酸、盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥。该溶液浓缩至干后，残余物经硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯(3∶7)作为洗脱剂进行色谱。得到微晶形式的5-(2，4，3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶的差向异构的阿洛糖型/阿卓糖型混合物，223mg(91％)，mp 125-134℃。1H NMR(CDCl3)：δ2.93，2.95(3H，2s，Ms)，3.7-4.5(5H，m，H-2′，3′，4′，5′，5″)，5.51，5.66，5.79(2H，3s，苯亚甲基-CH＜)，5.90(1H，m，H-1′)，7.40(10H，s，苯基)，8.0(1H，m，H-2)，8.7(2H，m，H-4，6).
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶的阿洛糖型/阿卓糖型混合物作为原料，制备下列甲磺酸酯：
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)-4-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)烟酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)异烟酸甲酯，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)异烟酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)烟酰胺，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)异烟酰胺，和
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)异烟酰胺。
采用相同的方法，但使用甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐或tresyl chloride代替甲磺酰氯，制备上述甲磺酸酯的相应磺酸酯。
以类似方式，制备相应的L-衍生物。
                       实施例5
5-(β-D-呋喃核糖基)烟酰胺(II，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)和5-(α-D-呋喃核糖基)烟酰胺(17，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH).
将5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-己糖醇基)烟酰胺(4 8mg，0.19nM)的阿洛糖型/阿卓糖型混合物溶于三氟乙酸和氯仿(4∶1 v/v)的混合物中，并将该混合物在室温搅拌15分钟。加入水(8mL)，水层用乙醚洗涤五次(每次用等体积的)。蒸发水溶液后，残余物经硅胶柱，用氯仿-甲醇(9∶1 v/v)作为洗脱剂进行色谱，5-β-D-呋喃核糖基)烟酰胺[II，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)首先从柱上洗脱下来，并以粉末形式得到。1H NMR(Me2SO-d6)：δ8.92(1H，d，H-4，间隔1.92Hz)，8.70(1H，d，H-6，间隔1.92Hz)，8.16(1H，m，H-2)，4.68(1H，d，H-1′，J1′，2′＝7.4Hz)，3.06-3.16(5H，m，H-2′，3′，4′，5′，5″)。接着，5-(α-D-呋喃核糖基)烟酰胺[17，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)从柱上洗脱下来，并在甲醇中结晶，mp 210-212℃。1H NMR(Me2SO-d6)：δ8.89(1H，bs，H-2)，8.59(1H，bs，H-6)，8.14(1H，bs，H-4)，5.08(1H，bs，H-1′)，3.17-4.12(5H，m，H-2′，3′，4′，5′，5″)。
采用相同的方法，但使用相应的阿洛糖型/阿卓糖型混合物形式的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶作为原料，还制备下列吡啶C-核苷：3-(β-D-呋喃核糖基)-2-溴吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-2-溴吡啶，5-(β-D-呋喃核糖基)-2-溴吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-2-溴吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-3-溴吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-3-溴吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-3-溴吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-4-溴吡啶，3-(β-D-呋喃核糖基)-4-溴吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，3-(β-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，5-(β-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-3-氯吡啶，5-(β-D-呋喃核糖基)-3-氯吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-3-氯-吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-3-氯-吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-4-氯吡啶，3-(β-D-呋喃核糖基)-4-氯吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-2-碘吡啶，3-(β-D-呋喃核糖基)-2-碘吡啶，5-(β-D-呋喃核糖基)-2-碘吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-2-碘吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，5-(β-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-4-碘吡啶，3-(β-D-呋喃核糖基)-4-碘吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-2-氰基吡啶，3-(β-D-呋喃核糖基)-2-氰基吡啶，5-(β-D-呋喃核糖基)-2-氰基-吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-2-氰基-吡啶，5-(β-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，4-(β-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，2-(β-D-呋喃核糖基)-4-氰基吡啶，3-(β-D-呋喃核糖基)-4-氰基吡啶，6-(β-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，4-(β-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，2-(β-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，4-(β-D-呋喃核糖基)吡啶甲酸甲酯，3-(β-D-呋喃核糖基)-吡啶甲酸甲酯，5-(β-D-呋喃核糖基)吡啶甲酸甲酯，6-(β-D-呋喃核糖基)吡啶甲酸甲酯，2-(β-D-呋喃核糖基)异烟酸甲酯，3-(β-D-呋喃核糖基)异烟酸甲酯，6-(β-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，4-(β-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，2-(β-D-呋喃核糖基)烟酰胺，4-(β-D-呋喃核糖基)吡啶甲酰胺，3-(β-D-呋喃核糖基)吡啶甲酰胺，5-(β-D-呋喃核糖基)吡啶甲酰胺，6-(β-D-呋喃核糖基)吡啶甲酰胺，2-(β-D-呋喃核糖基)异烟酰胺，3-(β-D-呋喃核糖基)异烟酰胺，4-(α-D-呋喃核糖基)-2-溴吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-2-溴吡啶，5-(α-D-呋喃核糖基)-2-溴吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-2-溴-吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-3-溴吡啶，4-(α-D-呋喃核糖基)-3-溴吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-3-溴-吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-4-溴吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-4-溴吡啶，4-(α-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，5-(α-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-2-氯吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-3-氯吡啶，5-(α-D-呋喃核糖基)-3-氯吡啶，4-(α-D-呋喃核糖基)-3-氯-吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-3-氯吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-4-氯吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-4-氯吡啶，4-(α-D-呋喃核糖基)-2-碘吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-2-碘吡啶，5-(α-D-呋喃核糖基)-2-碘吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-2-碘-吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，5-(α-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，4-(α-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-3-碘吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-4-碘吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-4-碘吡啶，4-(α-D-呋喃核糖基)-2-氰基吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-2-氰基吡啶，5-(α-D-呋喃核糖基)-2-氰基-吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-2-氰基吡啶，5-(α-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，4-(α-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶，2-(α-D-呋喃核糖基)-4-氰基吡啶，3-(α-D-呋喃核糖基)-4-氰基吡啶，6-(α-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，4-(α-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，2-(α-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，4-(α-D-呋喃核糖基)吡啶甲酸甲酯，3-(α-D-呋喃核糖基)吡啶甲酸甲酯，5-(α-D-呋喃核糖基)吡啶甲酸甲酯，6-(α-D-呋喃核糖基)吡啶甲酸甲酯，2-(α-D-呋喃核糖基)异烟酸甲酯，3-(α-D呋喃核糖基)异烟酸甲酯，6-(α-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，4-(α-D-呋喃核糖基)烟酸甲酯，2-(α-D-呋喃核糖基)-烟酰胺，4-(α-D-呋喃核糖基)-吡啶甲酰胺，3-(α-D-呋喃核糖基)吡啶甲酰胺，5-(α-D-呋喃核糖基)吡啶甲酰胺，6-(α-D-呋喃核糖基)吡啶甲酰胺，2-(α-D-呋喃核糖基)异烟酰胺，和3-(α-D-呋喃核糖基)异烟酰胺。
采用相同方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-L-己糖醇基)吡啶的阿洛糖型/阿卓糖型混合物为原料，还可制备上述C-核苷的L-核苷对应物。
                        实施例6
5-(β-D-呋喃核糖基)烟酰胺(II，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)和5-(α-D-呋喃核糖基)烟酰胺(17，R＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)-另一种合成方法
将5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-3-氰基吡啶(80mg，0.19mmol)的阿洛糖型/阿卓糖型异构体混合物在水和甲醇(10mL，1∶1)的混合物中的溶液与Amberlite 40O(OH-)(3g)回流1.5小时。过滤除去树脂，将滤液真空浓缩至干。残余物经硅胶柱，使用氯仿-甲醇(95∶5 v/v)作为洗脱剂进行色谱。获得阿洛糖型/阿卓糖型混合物形式的5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-烟酰胺，该产物与按照实施例3所述方法制备的确实的样品相同。
按照实施例6的方法，但使用相应的氰基嘧啶衍生物，还可获得下列甲酰胺：4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶甲酰胺，6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺，2-(2，4；3，5-二-O苯亚甲基-D-己糖醇基)烟酰胺，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)异烟酰胺，和3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)异烟酰胺。
采用实施例6所述的方法合成的这些甲酰胺与由实施例3的方法制备的相应样品相同。
                         实施例7
阿洛糖型/阿卓糖型异构体的分离
将按照实施例1的方法缩合2，6-二溴吡啶(2.18g，9.20mmol)与2，4，3，5-二-O-苯亚甲基-D-醛-核糖(1.0g，3.06mmol)制得的6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-己糖醇基)-2-溴吡啶的阿洛糖型/阿卓糖型异构体混合物粗品置于硅胶柱上，用正己烷-正己烷-乙酸乙酯(94∶6)洗脱。首先洗脱下6-(2，4，3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基(altrityl))-2-溴吡啶(342mg，23％)。然后用正己烷-乙酸乙酯(92∶8)溶剂系统洗脱该柱，洗脱下6-(2，4，3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基(allityl))-2-溴吡啶(282mg，19％)。获得的这两种异构体均为泡沫状物。
阿卓糖醇基异构体的1H NMR(CDCl3)：δ7.55-7.05(13H，m，芳族H)，5.77，5.49(2H，2s，苯亚甲基-CH＜)，5.14(1H，q，加入D2O时缩为d，H-1′，J1′，2′＝3.02Hz)，4.40(2H，m，H-2′，3′)，3.92(3H，m，H-4′，5′，5″).
阿洛糖醇基异构体的1H NMR(CDCl3)：δ7.49-7.24(13H，m，芳族H)，5.66，(2H，2s，苯亚甲基-CH＜)，5.0(1H，宽单峰，H-1′)，4.32(2H，m，H-2′，3′)，3.97(3H，m，H-4′，5′，5″).
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O苯亚甲基-D-己糖醇基)吡啶，获得下列衍生物：
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-溴吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-溴吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-4-氰基吡啶，和
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-4-氰基吡啶。
                         实施例8
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯(13，R＝H，R5＝CO2CH3，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)
在-78℃下，将6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶(200mg，0.43mmol)在六甲基磷酰三胺(0.25mL)和乙醚(5mL)中的溶液用丁基锂(2mL 2.5M正己烷溶液)处理。在-78℃搅拌15分钟后，加入过量固体二氧化碳并在搅拌下使该混合物温热到室温。该混合物用1N盐酸中和，然后用乙醚萃取(15mL×2)。合并萃取液，用盐水洗涤(20mL×3)，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液用重氮甲烷的乙醚溶液处理。加入乙酸分解过量重氮甲烷，然后将该混合物真空浓缩。残余物经硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯(75∶25)进行色谱。获得无色结晶形式的6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯(122mg，64％)，mp 176-179℃(用乙醚重结晶后)。1H NMR(CDCl3)：δ8.07-7.31(13H，m，芳族的)，5.64，5.67(2H，2s，苯亚甲基-CH＜)，5.25(1H，宽单峰，H-1′)，4.43-3.95(5H，H-2′，3′，4′，5′，5″)，3.95(3H，s，CH3酯)。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)溴嘧啶为原料，制备下列甲酯：
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酸甲酯，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酸甲酯，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酸甲酯，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酸甲酯，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯，3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)异烟酸甲酯和3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)异烟酸甲酯。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)溴嘧啶为原料，制备下列甲酯：
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)烟酸甲酯，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)烟酸甲酯，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)烟酸甲酯，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)烟酸甲酯，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)异烟酸甲酯和3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)异烟酸甲酯。
                          实施例9
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺(14，R＝H，R5＝CONH2，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH)
将6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯(75mg，0.16mmol)溶于包含催化量的氢化钠(约2mg)甲醇和氨水的4∶1混合物中。将该溶液在室温搅拌20小时后，真空浓缩至干。该残余物经硅胶柱色谱纯化。获得无色结晶形式的6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，65mg(89％)，mp 201-203℃(在正己烷-甲醇中重结晶)。1H NMR(CDCl3)：δ8.07-7.11(13H，m，芳族的)，5.78，5.51(2H，2s，苯亚甲基-C H-Ph)，5.19(1H，q，H-1′，加入D2O时，缩为双峰，J1′，2′＝3.29Hz)，4.40(2H，m，H-2′，3′)，3.91(3H，m，H-4′，5′，5″)。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-L-阿卓糖醇基)溴吡啶为原料，制备上述化合物的L-对应物。
采用相同的方法，但使用相应的甲酯，制备下列甲酰胺：
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)烟酰胺，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)-烟酰胺，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)烟酰胺，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)烟酰胺，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)异烟酰胺，3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)异烟酰胺，6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酰胺，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酰胺，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酰胺，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)烟酰胺，4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)异烟酰胺和3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)异烟酰胺。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-L-阿洛糖醇基)溴吡啶为原料，制备上述化合物的L-对应体。
                          实施例10
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺(15，R＝Ms，R5＝CONH2，W6＝N，Ws＝W7＝W8＝CH)
在室温下，将6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺(50mg，0.11mmol)、三乙胺(150μL，1.08mmol)和4-二甲氨基吡啶(约3mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用甲磺酰氯(40μL，0.52mmol)进行处理。该混合物在室温搅拌30分钟后，真空浓缩至干。残余物经硅胶柱，使用二氯甲烷-甲醇(98∶2)作为洗脱剂进行色谱。在正己烷-乙醚中重结晶后，获得6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺(49mg，83％)，mp 109-110℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.20-7.34(13H，m，芳族的)，6.03(1H，d，H-1′，J1′，2′＝2.47Hz)，5.68，5.61(2H，2s，苯亚甲基-CH＜)，4.48-3.94(5H，H-2′，3′，4′，5′，5″)，3.02(3H，s，甲磺酰基CH3)。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿卓糖醇基)吡啶，制备下列甲磺酰基衍生物：
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-4-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)烟酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)异烟酸甲酯，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)异烟酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)烟酰胺，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶甲酰胺，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)异烟酰胺，和
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)异烟酰胺。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-阿洛糖醇基)溴吡啶为原料，制备上述化合物的L-对应物。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-D-阿洛糖醇基)吡啶，合成下列化合物：
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-溴吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-溴吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-溴吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-溴吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-溴吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氯吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氯吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-氯吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-氯吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-碘吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-碘吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-碘吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-碘吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-2-氰基吡啶，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-3-氰基吡啶，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-氰基吡啶，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)-4-氰基吡啶，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)烟酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)烟酸甲酯，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)异烟酸甲酯，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)异烟酸甲酯，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)烟酰胺，
4-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，
5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，
6-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶甲酰胺，
2-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)异烟酰胺，和
3-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)异烟酰胺。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O苯亚甲基-L-阿洛糖醇基)吡啶为原料，制备上述化合物的L-对应物。
                          实施例11
5-(β-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶([II]，R5＝CN，W6＝N，W5＝W7＝W8＝CH).
将5-(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)-3-氰基吡啶(28mg，0.06mmol)溶于三氟乙酸和氯仿的4∶1混合物(4mL)中。在室温搅拌15分钟后，加入水(10mL)处理该反应。分离水层，用乙醚萃取五次(每次10mL)后，真空浓缩。残余物经硅胶柱上，用二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂进行色谱。获得无色结晶形式的5-(β-D-呋喃核糖基)-3-氰基吡啶(8mg，57％)，mp 169-171℃(用乙醇重结晶后)。1H NMR(Me2SO-d6)：δ8.93(1H，d，H-2，间隔1.93Hz)，8.86(1H，d，H-6，间隔1.93Hz)，8.31(1H，m，H-4)，4.93(1H，d，H-1′，J1′，2′＝7.41Hz)，3.99-3.50(5H，m，H-2′，3′，4′，5′，5″)。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿卓糖醇基)吡啶，制备所有按照实施例5的方法合成的(β-D-呋喃核糖基)嘧啶C-核苷，它们的光谱特征与相应的β-C-核苷相同。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-D-阿洛糖醇基)吡啶，制备所有按照实施例5的方法合成的(α-D-呋喃核糖基)嘧啶C-核苷，它们的光谱特征与相应的α-C-核苷相同。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-y-阿卓糖醇基)吡啶，制备所有按照实施例5的方法合成的(β-1-呋喃核糖基)嘧啶C-核苷，它们的光谱特征与相应的β-C-核苷相同。
采用相同的方法，但使用相应的(2，4；3，5-二-O-苯亚甲基-1-O-甲磺酰基-y-阿洛糖醇基)吡啶，制备所有按照实施例5的方法合成的(α-b-呋喃核糖基)嘧啶C-核苷，它们的光谱特征与相应的α-C-核苷相同。
                      实施例12
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯(methylphthalan-1-on)-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基腺苷-5′-基)亚甲基-二(膦酸)([I]，R1、R2＝O-C(CH3)2-O，R3＝R4＝H，Y＝NH2，Z＝H，X＝CH2，R＝[V])
往2′，3′-O-亚异丙基腺苷-5′-亚甲基二(膦酸)([I]，R1＝R2＝OH，R3＝R4＝H，Y＝NH2，Z＝H，X＝CH2，R＝H)(700mg，1mmol)的吡啶(4.0mL)溶液中加入二异丙基碳二亚胺(7.8mL，5mmol)并将该混合物在室温振摇。当三个特征的多重信号共振出现于-0.5-2.0ppm、6.0-8.0ppm和12.8-17.6ppm时，加入6-(2-羟基乙基)-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯(methylphthalan-1-one)(262mg，1.1mmol)并将该反应物在55-60℃加热24小时。当反应混合物的31P NMR光谱在8ppm和25ppm处表现出两个宽峰时，加入水(1mL)和三乙胺(0.5mL)处理反应物。使该混合物在80-85℃保持30小时。在Dynamax-300A C18-82-243-C柱上，以20mL/分钟流速的0.05M三乙胺碳酸氢盐(TEAB)，然后以线性梯度的0.05MTEAB-乙腈水溶液(70％)进行HPLC纯化，得到三乙铵盐形式的P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基腺苷-5′-基)亚甲基-二-(膦酸)([I]，R1、R2＝O-C(CH3)2-O，R3＝R4＝H，Y＝NH2，Z＝H，X＝CH2，R＝[V])，60mg(32％)。1H NMR(D2O)：δ1.24(18H，t，(CH3CH2)3N)，----
采用相同的方法，但使用相应的2′，3′-O-保护的核苷，合成下列化合物：
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基水粉蕈素(nebularine)-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基黄苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-硫代肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-O6-甲基肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-O6-甲基鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氨基腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氟腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氯腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-溴腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-氯水粉蕈素-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2(2′，3′-O-亚异丙基-6-甲基硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟水粉蕈素-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟黄苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-6-硫代肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-6-硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-O6-甲基肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-O6-甲基鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-2-氨基腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-2-氟腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-2-氯腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-2-溴腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-6-氯水粉蕈素-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-6-甲基硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-8-氮杂腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-8-氮杂肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(2′-O-乙酰基-3′-脱氧-3′-氟-8-氮杂鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟水粉蕈素-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟黄苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-6-硫代肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-6-硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-O6-甲基肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-O6-甲基鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-2-氨基腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-2-氟腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-2-氯腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-2-溴腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-6-氯水粉蕈素-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-6-甲基硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-8-氮杂腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-8-氮杂肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-(3′-O-乙酰基-2′-脱氧-2′-氟-8-氮杂鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)次黄嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)黄嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-6-硫代嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-6-硫代鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-6-甲氧基嘌呤-5′-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-O6-甲基鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-2-氨基腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-2-氯腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-2-溴腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-6-氯嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-6-甲基硫代鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-8-氮杂腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-8-氮杂次黄嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(3-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)-8-氮杂鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)次黄嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)黄嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-6-硫代嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-6-硫代鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-6-甲氧基嘌呤-5′-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-O6-甲基鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-氨基腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-氟腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-氯腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-溴腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-6-氯嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-6-甲基硫代鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-8-氮杂腺嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-8-氮杂次黄嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(乙基-2-基)]-P2-[9-(2-O-乙酰基-3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-8-氮杂鸟嘌呤-5′-基]亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-硫代肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-O6-甲基肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-O6-甲基鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氨基腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氟腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氯腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-溴腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-氯水粉蕈素-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-甲基硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基丁-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-硫代肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-O6-甲基肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-O6-甲基鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氨基腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氟腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-氯腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-2-溴腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-氯水粉蕈素-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-6-甲基硫代鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-6-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂腺苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂肌苷-5-基)亚甲基二(膦酸)，和
P1-[7-羟基-5-甲氧基-4-甲基邻羟甲基苯甲酸-1-内酯-6-(3-甲基己-2-烯-4-基)]-P2-(2′，3′-O-亚异丙基-8-氮杂鸟苷-5-基)亚甲基二(膦酸)。
含L-核苷异构体的上述化合物使用相应的2，3-O-保护的L-核苷制备。
生物学方法
用细胞培养分析测定本发明公开的未修饰的和修饰的式(I)化合物的抗黄病毒科病毒活性。
RNA分离与定量RT-PCR分析
提供了定量宿主中病毒负荷的有效方法，该方法被称为实时(real-time)聚合酶链反应(“RT-PCR”)。该方法包括使用猝灭的荧光探针分子，该分子可与病毒DNA或RNA杂交。因此，通过核酸外切性降解，可监测可检测的荧光信号。故通过监测荧光信号的存在来实时测定RT-PCR放大的DNA或RNA。
作为该方法的一个实例说明，在MDBK细胞中的BVDV情况下，用市售柱(病毒RNA提取试剂盒，QiaGen，CA)从140μl细胞培养上清液中分离病毒RNA。然后从柱上洗脱病毒RNA，得到总体积60μL洗脱液，随后使用适合于BVDV NADL株的引物用定量RT-PCR方法进行放大。猝灭荧光探针分子与BVDV DNA杂交，其然后进行核酸外切性降解，产生可检测的荧光信号。由此，通过监测荧光信号的存在实时测定RT-PCR放大的DNA。借助Primer Express软件(PE-AppliedBiosystems)命名TaqMan探针分子(5′6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara 3′[Sequence ID No.7]和引物(有义：5′-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3′[Sequence ID No.8]；和反义：5′-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3′[Sequence ID No.9])，其与BVDVNADL NS5B区域互补。50μL RT-PCR混合物中分析总计10μl的RNA。定量PCR中使用的试剂和条件均购自PE-Applied Biosystems。用6000蚀斑形成单位(PFU)至0.6PFU/RT-PCR混合物的未稀释的接种病毒制作标准曲线。常规地获得4-logs的线性范围。
细胞/病毒材料
瘟病毒属最具特征的成员之一是BVDV。BVDV和HCV具有至少三个共同特征，它们是：(1)它们都进行IRES-介导的翻译；(2)它们的NS3丝氨酸蛋白酶都需要NS4A辅因子；和(3)它们在非结构区域内都进行类似的多蛋白加工，特别是在NS5A和NS5B接合位点。
使用BVDV复制系统发现抗黄病毒科病毒化合物。本发明所述化合物具有对抗瘟病毒属、肝病毒属和/或黄病毒属病毒的活性。
在37℃、一定湿度、5％CO2下，在培养箱中，使Maldin-Darby牛肾(MDBK)细胞在改进的Eagle培养基(DMEM/F12；GibcoBRL)中生长并保持，该培养基中补充有10％热灭活的马血清。
在这些细胞感染后，牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，NADL株产生致细胞病变作用(CPE)。
                        实施例13
致细胞病变效应(CPE)测定
运用标准技术，使用胰蛋白酶-EDTA分离生长于DMEM/F12-10％马血清(HS)中的MDBK细胞。将细胞以5×104个细胞/孔的密度接种到具有试验化合物(20微摩尔(μM)浓度)的96孔培养板上，以达到100微升(μL)的总体积。1小时后，取出培养基，在50μl总体积中，细胞以0.02或0.002的感染复数(MOI)用cpBVDV(NADL)感染45分钟。之后，除去病毒，细胞用100μL分析介质洗涤两次。最后，将感染的细胞在包含40-100μM浓度的试验化合物的100μl总体积中进行培养。22小时后，通过低速离心除去细胞碎片收集细胞上清液，随后以定量方式测定病毒的存在。该测定证明了问题，因为MDBK细胞对于本发明化合物具有敏感性。用利巴韦林进行的该测定结果示于附图3。
                      实施例14
抗黄病毒科病毒候选化合物的毒性试验
按照标准方法进行细胞毒性试验。使用MDBK、PBM、HepG2、Huh7和Vero细胞。简要地说，在浓度增高的试验化合物(0、1、3、10、33和100μM)的存在下，将细胞以不同浓度(根据细胞的种类、测定的时间长短)，通常是以5×103个细胞/孔接种到96孔培养板上。培养3天后，加入MTS-染料(Promega)，培养3小时后，测定细胞存活率和线粒体活性。之后，在490nm阅读含染料的培养板。每种测定重复进行三次。这种方法有详细描述并可得自制造商(Promega)。
此外，在Balb/c小鼠(每组6只小鼠)中，测定经过10天不同浓度(10、30和60mg/kg/天，施用10天)的C2-MAD的毒性(与水比较)。该筛选结果示于附图4。
                      实施例15
BVDV RT-PCR定量标准曲线
采用常规噬菌斑测定方法测定标准BVDV病毒储备液，其包含2×106PFU/ml(Mendez，E.等，J.Virol.1998，72，4737)。由140μl接种材料并用60μl洗脱缓冲液洗脱提取病毒RNA。然后将该纯化的RNA材料逐步稀释到10-1至10-5。采用实时RT-PCR放大技术，测试10μL的各稀释液。该系列稀释液的结果以图绘示于附图5，使PFU与标准浓度相关联。该实验清楚地表明该技术能可靠地定量4-logs的病毒(放大最大下，6000-0.6PFU/输入)。该实验的检测低限是0.6PFU或-0.22log PFU。因此，测试样品的实时RT-PCR定量值低于该检测限度则认为不可信。
                       实施例16
MDBK细胞中的BVDV复制周期
为测定经过一段时间，MDBK细胞中BVDV的产生并确定最佳捕获时间，将细胞以5×104个细胞/孔的密度进行接种并以MOI＝0.02或MOI＝0.002进行感染。感染后，除去接种物，细胞用培养介质洗涤两次。在不同的时间点，收集细胞上清液；测定病毒的量并与原始接种物和细胞洗涤液进行比较，如附图6所示。需要至少两次洗涤步骤以除去接种病毒。感染后22小时所产生的病毒量大约等于用于接种细胞的病毒的量。根据这些结果，BVDV在MDBK细胞中的一个复制周期需要的时间是22小时。注意，这些实验中设定的检测水平是根据由标准曲线确定的检测低限确定的。
还评价了四天接种期后相对于利巴韦林(RIB)和干扰素(IFN)的MDBK细胞中产生的BVDV，如附图7所示。
                    实施例17
使用RT-PCR评价候选抗病毒化合物
以5×104个细胞/孔的密度接种MDBK细胞，用MOI等于0.02的BVDV感染并使其在试验化合物的存在下生长22小时。未用试验化合物处理的细胞被认为是阴性对照，用利巴韦林作为阳性对照。提取病毒RNA并经实时RT-PCR分析。在附图4所示的典型实验证实阴性对照和化合物C2-MP醛、C4-MP醛、C6-MAD、F-ara-CH2-BAD、鸟苷、苄基-C2-MPA-O-甲磺酰基和咪唑立宾产生相当量的病毒，有力地表明试验化合物是非活性的。但用阳性对照利巴韦林(RIB)或者用霉酚酸或噻唑呋林处理的细胞显示出几乎根本不存在病毒RNA。其它活性化合物列于表1和/或示于附图8中。在22小时的复制周期中，RIB和这些活性化合物使病毒产生减少约2log PFU或者99％。由该实验无法推出这些化合物的确切效价，因为该实验的检测限度设定在-0.22log PFU并且在所述实验条件下仅发生一个周期的病毒复制。
以类似的系列实验，但使用宽浓度范围的实验化合物浓度(0、1、3、10、33、100μM)测定抗-BVDV化合物抑制病毒产生达50％或90％(分别是EC50或EC90值)的效价或有效浓度。EC90值是指在22小时内使病毒产生减少达到1-log所需的浓度。显示出高效抗病毒活性的化合物列于表1和表2中。在有效时，还获得了毒性数据并包括于表中。在这些实验中，对照是利巴韦林和polyoxymetalate HPA-023。
感染后24小时，将利巴韦林(Rib)和噻唑呋林与C2-MAD的剂量-反应进行比较，如附图9所示。还测定了感染后24小时加入外源性鸟苷对抗病毒作用的阻止，以测定该化合物是否是IMPDH抑制剂。如附图10所示，IMPDH活性不总是与抗BVDV活性有关。例如咪唑立宾是一种非常有效的人IMPDH抑制剂(Ki＝0.004μm)，但不具有抗BVDV的活性(EC90＞100μM)，而C2-MAD是有效的IMPDH抑制剂(Ki＝0.3μM)，也是BVDV的有效抑制剂(EC90＝4μM)。
化合物          抗病毒活性BVDV实时RT-PCRa                                  细胞毒性bMDBK             VERO                CEM                   PBMC              HEPG23天               3天                7天                    7天               3天CC50(μM)      CC50(μM)          CC50(μM)             CC50(μM)         CC50(μM)
  最大对数减少c病毒负载     EC50/EC90(μM)
利巴韦林   ＞2(40μM)     0.7/5   4    ＞100   75   ＞100  80
HPA-023 ＞2(40μM) /8 45 2.35 ＞100 100 20
霉酚酸(MPA)   ＞2(40μM)     /1   2   0.05   75.4
噻唑呋林   ＞2(40μM)     /30   25   73.4   79.5  ＞100
苯甲酰胺核苷   ＞2(40μM)     /3   4  8
C2-MP醇   1.96(40μM)     /40   7   91   ＞100
C4-MP醇   2.08(40μM)     /6   8   24.2   77.2
F-ara-CH2-TAD   1.69(40μM)     /30   80   56.7   83.7
β-CH2-TAD   0.94(40μM)     /   70   47.8   ＞100
C2-MAD   1.9(40μM)     /6   50   17.7   45.9
MPA-O-Me   3.32(100μM)
C6-MP醇   3.22(100μM)
化合物           抗病毒活性BVDV实时RT-PCRa                          细胞毒性bMDBK               VERO               CEM                    PBMC                HEPG23天                3天                7天                    7天                 3天CC50(μM)         CC50(μM)        CC50(μM)               CC50(μM)          CC50(μM)
  最大对数减少c病毒负载     EC50/EC90(μM)
苄基-C2-MPA-O-甲磺酰基   0.53(100μM)
C2-霉酚乙烯   0.97(100μM)
C2-MP醇-O-甲磺酰基)   3.41(100μM)
霉酚乙烷   2.74(100μM)
C4-MP酸   3.01(100μM)
C2-MPAlc-7O-苄基   1.13(100μM)
表1：a22小时后测定。
     b使用如制造商(Promega)所述的MTT或MTS，用细胞生长曲线或比色测定法测定细胞毒性。
     c在所示浓度(40μM或100μM)下测试的最大对数减少。
ID     IMPDHKi(μM)    MDBK(3天)CC50(μM)    MDBK(24hrs)CC50(μM)    抗病毒(24hrs)EC90(μM)     选择性指数(24hrs/24hrs)CC50/EC90
D-利巴韦林     0.2    5    ＞100    2     5
L-利巴韦林    ＞100    ＞100    ＞100     1
咪唑立宾     0.004    ＞100    ＞100    ＞100     1
噻唑呋林     0.11    25    ＞100    7     14
苯甲酰胺核苷     0.66    3    13    3     4
C6-MPAlc     0.5    5    60    2     30
MPA     0.035    2    ＞100    ＜1     ＞100
C6-MPA-O-Me     0.5    0.4    ＞100    ＜1     ＞100
C4-MPAlc    8    ＞100    6     17
C4-MPAld    ＞100    ＞100    ＞100     1
C4-MPAc    39    ＞100    33     3
C2-MPAlc    7    ＞100    40     4
C2-MPAld    ＞100    ＞100    ＞100     1
C2-MPAc    ＞100    ＞100    ＞100     1
ID    IMPDHKi(μM)    MDBK(3天)CC50(μM)  MDBK(24hrs)CC50(μM)    抗病毒(24hrs)EC90(μM)     选择性指数(24hrs/24hrs)CC50/EC90
F-ara-TAD    2.6    80  ＞100    30     3
CH2-TAD    0.11    70  ＞100    ＞100     1
F-ara-CH2-TAD    ＞100  ＞100
F-ara-CH2-BAD    175    ＞100  ＞100    ＞100     1
C6-MAD    0.3    ＞100  ＞100    ＞100     1
C2-MAD    0.3    9  ＞100    4     25
表2：HepG2细胞：除苯甲酰胺核苷(CC50＝8μM)外，所有化合物的CC50＞50μM
     PBM细胞：除苯甲酰胺核苷、C6-MPAlc和C6-MPA-O-Me(CC50＜17μM)外，所有化合物的
              CC50＞50μM
本发明已借助各种具体的和优选的实施方案及技术进行描述。但应该清楚，由前面的发明详述，在不背离本发明实质和范围下可进行许多变化和修饰，这对于本领域普通专业技术人员来说是显而易见的。

Claims (68)

1.通式(I)的化合物：
或其可药用盐或前药，其中
R是
或
Figure A018226650002C4
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基；
其中该化合物不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自下列化合物：
或其可药用盐或前药，其中X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基。
3.下式化合物：
Figure A018226650004C1
或其可药用盐或前药。
4.选自下列的化合物：
Figure A018226650004C2
或其可药用盐或前药，其中各R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且各R12独立地是氢、烷基或芳基。
5.选自下列的化合物：
或其可药用盐或前药，其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；
各R12独立地是氢、烷基或芳基，且
R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
6.选自下列的化合物：
Figure A018226650005C2
或其可药用盐或前药，其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)。
7.选自下列的化合物：
                       C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药，其中
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；且
各R12独立地是氢、烷基或芳基。
8.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的式(I)的化合物：
Figure A018226650006C3
或其可药用盐或前药，其中
R是
Figure A018226650007C1
或
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基；
其中该化合物不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
9.权利要求8的药物组合物，其中式(I)化合物选自下列化合物：
或其可药用盐或前药，其中X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基。
10.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药。
11.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650009C1
或其可药用盐或前药；其中
各R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且各R12独立地是氢、烷基或芳基。
12.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650010C1
或其可药用盐或前药；其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；
各R12独立地是氢、烷基或芳基，
R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
13.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
或其可药用盐或前药；其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)。
14.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
                         C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药；其中
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；且
各R12独立地是氢、烷基或芳基。
15.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的有效量的式(I)的化合物：
Figure A018226650011C3
或其可药用盐或前药，其中
R是
Figure A018226650012C1
或
Figure A018226650012C3
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基；
其中该化合物不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
16.权利要求15的药物组合物，其中式(I)化合物选自下列化合物：
Figure A018226650013C1
或其可药用盐或前药，其中X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基。
17.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药。
18.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650014C1
或其可药用盐或前药，其中
各R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且各R12独立地是氢、烷基或芳基。
19.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650015C1
或其可药用盐或前药，其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；
各R12独立地是氢、烷基或芳基，
R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
20.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650015C2
或其可药用盐或前药，其中各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)。
21.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物组合物，该组合物包含任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650016C1
                 C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药，其中
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；且
各R12独立地是氢、烷基或芳基。
22.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的式(I)的化合物：
Figure A018226650016C3
或其可药用盐或前药，其中
R是
Figure A018226650017C2
或
Figure A018226650017C3
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基；
其中该化合物不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
23.权利要求22的方法，其中式(I)化合物选自下列化合物：
Figure A018226650018C1
或其可药用盐或前药，其中X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基。
24.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药。
25.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
或其可药用盐或前药；其中
各R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且各R12独立地是氢、烷基或芳基。
26.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650020C1
或其可药用盐或前药；其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；
各R12独立地是氢、烷基或芳基，
R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
27.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650020C2
或其可药用盐或前药；其中各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)。
28.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650021C1
                  C4-MP醇-亚乙基二(磷酸酯)
Figure A018226650021C2
或其可药用盐或前药；其中
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；且
各R12独立地是氢、烷基或芳基。
29.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用或交替使用的有效量的式(I)的化合物：
Figure A018226650021C3
或其可药用盐或前药，其中
R是
Figure A018226650022C1
Figure A018226650022C2
或
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基；
其中该化合物不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
30.权利要求29的方法，其中式(I)化合物选自下列化合物：
或其可药用盐或前药，其中X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基。
31.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用或交替使用的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药。
32.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650024C1
或其可药用盐或前药，其中各R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且各R12独立地是氢、烷基或芳基。
33.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650025C1
或其可药用盐或前药，其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；
各R12独立地是氢、烷基或芳基，
R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
34.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650025C2
或其可药用盐或前药，其中各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)。
35.一种治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
                C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药，其中
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；且
各R12独立地是氢、烷基或芳基。
36.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的式(I)的化合物：
Figure A018226650026C3
或其可药用盐或前药，其中
R是
Figure A018226650027C1
Figure A018226650027C2
或
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基；
其中该化合物不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
37.权利要求22的方法，其中式(I)化合物选自下列化合物：
Figure A018226650028C1
或其可药用盐或前药，其中X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基。
38.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药。
39.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
或其可药用盐或前药；其中
各R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且各R12独立地是氢、烷基或芳基。
40.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
或其可药用盐或前药；其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；
各R12独立地是氢、烷基或芳基，
R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
41.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650030C1
或其可药用盐或前药；其中各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)。
42.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的选自下列的化合物：
                 C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药；其中
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；且
各R12独立地是氢、烷基或芳基。
43.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗增殖有效物质联用或交替使用的有效量的式(I)的化合物：
或其可药用盐或前药，其中
R是
或
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
Y是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR6、NR6R7、NHOH、NHOR6、NHNH2、NR6NH2、NHNHR6、SH、SR6、OH或OR6；
Z是氢、卤素(F、Cl、Br、I)、NH2、NHR8、NR8R9、NHOH、NHOR8、NHNH2、NR8NH2、NHNHR8、SH、SR8、OH、OR8；
W1-W4相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)、次氮基(-N＝)或硫；
W5-W8相同或不同，并且独立地是次甲基(-CH＝)或次氮基(-N＝)；
R1、R2、R3和R4独立地是氢、羟基或氟；
R5是卤素(F、Cl、Br、I)、CN、CONH2、CO2Me、CO2Et或CO2H；并且
R6、R7、R8和R9独立地是1、2、3、4、5或6个碳原子的低级烷基或烯基或者芳基或芳烷基；
其中该化合物不是tiazole-4-甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(TAD)或苯甲酰胺腺嘌呤二核苷酸(BAD)。
44.权利要求29的方法，其中式(I)化合物选自下列化合物：
Figure A018226650033C1
或其可药用盐或前药，其中X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基。
45.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗增殖有效物质联用或交替使用的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药。
46.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗增殖有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650034C1
或其可药用盐或前药，其中
各R10和R11独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)，并且各R12独立地是氢、烷基或芳基。
47.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗增殖有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
Figure A018226650035C1
或其可药用盐或前药，其中
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；
各R12独立地是氢、烷基或芳基，
R13是低级烷基(即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、低级烯基(即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、低级炔基(即C2、C3、C4、C5或C6炔基)或C3-C8环烷基。
48.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗增殖有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
或其可药用盐或前药，其中各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)。
49.一种治疗或预防宿主中异常细胞增殖的方法，该方法包括施用任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗增殖有效物质联用或交替使用的有效量的选自下列的化合物：
                   C4-MP醇-亚乙基二(膦酸酯)
或其可药用盐或前药，其中
X是氧、硫、亚甲基、一氟亚甲基或二氟亚甲基；
各R10独立地是氢、烷基、酰基、苄基或甲氧基甲基(MOM)；且
各R12独立地是氢、烷基或芳基。
50.权利要求22-49任一项的方法，其中宿主是人。
51.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药在医学治疗中的应用。
52.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的应用。
53.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的应用。
54.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
55.任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替使用的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
56.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的应用。
57.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的应用。
58.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
59.与一种或多种其它抗病毒有效物质联合或交替使用的任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
Figure A018226650038C1
或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
60.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中异常细胞增殖的应用。
61.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药与一种或多种其它抗增殖有效物质联合或交替治疗或预防宿主中异常细胞增殖的应用。
62.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中异常细胞增殖的药物中的应用。
63.任选存在于可药用载体或稀释剂中的与一种或多种其它抗增殖有效物质联合或交替使用的有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中异常细胞增殖的药物中的应用。
64.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
Figure A018226650039C1
或其可药用盐或前药治疗或预防宿主中异常细胞增殖的应用。
65.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
Figure A018226650039C2
或其可药用盐或前药与一种或多种其它抗增殖有效物质联合或交替治疗或预防宿主中异常细胞增殖的应用。
66.任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
Figure A018226650039C3
或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中异常细胞增殖的药物中的应用。
67.与一种或多种其它抗增殖有效物质联合或交替使用的任选存在于可药用载体或稀释剂中的有效量的下式化合物：
Figure A018226650040C1
或其可药用盐或前药在制备治疗或预防宿主中异常细胞增殖的药物中的应用。
68.权利要求51-68任一项的应用，其中宿主是人。
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