CN1390196A - 具有药理活性的新的二羧酸衍生物 - Google Patents

具有药理活性的新的二羧酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1390196A
CN1390196A CN00815567A CN00815567A CN1390196A CN 1390196 A CN1390196 A CN 1390196A CN 00815567 A CN00815567 A CN 00815567A CN 00815567 A CN00815567 A CN 00815567A CN 1390196 A CN1390196 A CN 1390196A
Authority
CN
China
Prior art keywords
straight
branched
group
carbon atoms
carbon atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00815567A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100390135C (zh
Inventor
C·阿伦索-阿利亚
M·海尔
D·弗卢巴赫
P·纳尔布
J·佩纳斯托菲
J·P·施塔斯
F·温德
K·德姆波夫斯基
E·佩茨波恩
E·施塔尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1390196A publication Critical patent/CN1390196A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100390135C publication Critical patent/CN100390135C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备治疗心血管疾病的药物的式(I)化合物及其盐和立体异构体。

Description

具有药理活性的新的二羧酸衍生物
本发明涉及新的化合物，所述化合物还通过新的作用机制刺激可溶性鸟苷酸环化酶，其中所述作用机制在没有该酶的血红素基参与的情况下进行，涉及所述化合物的制备方法，及其作为药物的应用、特别是作为治疗心血管疾病的药物的应用。
在哺乳动物细胞中，最重要的细胞传输系统之一是环鸟苷-磷酸(cGMP)。其与从内皮释放并传送激素和机械信号的一氧化氮(NO)形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化从鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。该鸟苷酸环化酶家族的已知的代表性酶可根据结构特征和配体类型分成两组：可由促尿钠排泄肽刺激的特定的鸟苷酸环化酶，和可由NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单位构成，并且最可能每个异二聚体含有一个血红素，它是调控中心的一部分。这对该激活机制非常重要。NO可以与血红素的铁原子结合，并由此显著提高该酶的活性。与之相反，NO不能刺激不含血红素的制备物。CO也能攻击血红素的中心铁原子，但是CO的刺激作用比NO低得多。
通过形成cGMP，并且由此所导致的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种不同的生理过程中起重要作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和血小板粘着及神经元信号传送，以及基于上述过程的失调的病症中起重要作用。在病生理条件下，NO/cGMP系统可被抑制，从而导致例如高血压、血小板激活、细胞增殖增加、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌机能不全、血栓形成、中风和心肌梗塞。
由于预期具有高效力和较少的副作用，以影响机体中cGMP信号路径为目标的NO非依赖性治疗可能性对这类疾病是有希望的方法。
迄今为止，为了治疗性刺激可溶性鸟苷酸环化酶，已经专门使用了其作用基于NO的化合物例如有机硝酸盐。这是通过生物转化形成的，并且通过攻击血红素的中心铁原子激活了可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外，形成耐药性是该治疗的一个决定性缺点。
在最近几年，已经描述了几种直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶、即不先释放NO的一些物质，例如3-(5’-羟基甲基-2’-呋喃基)-1-苄基吲唑(YC-1，Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Br.J.Pharmacol.120(1997)，681)、脂肪酸(Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279)、二苯基碘鎓六氟磷酸盐(Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307)、异甘草素(Yu等人，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587)、和各种取代的吡唑衍生物(WO98/16223，WO 98/16507和WO 98/23619)。
至今已知的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂通过下述两种途径刺激该酶：直接经由血红素基(一氧化碳、一氧化氮或二苯基碘鎓六氟磷酸盐)，与血红素基的铁中心相互作用，并导致构象改变，从而提高该酶活性(Gerzer等人，FEBS Lett.132(1981)，71)，或者经由不依赖NO但导致NO或CO刺激作用增强的血红素依赖性机制(例如YC-1，Hoenicka等人，J.Mol.Med.(1999)14；或在WO 98/16223，WO98/16507和WO 98/23619中描述的吡唑衍生物)。
在文献中宣称的异甘草素和脂肪酸例如花生四烯酸、前列腺素内过氧化物和脂肪酸氢过氧化物对可溶性鸟苷酸环化酶的刺激作用不能证实(参见例如Hoenicka等人，J.Mol.Med.77(1999)，14)。
如果除去可溶性鸟苷酸环化酶的血红素基，该酶仍然表现出可检测的催化基础活性，即如上所述形成cGMP。不含血红素的酶的活性不能被任一上述已知的刺激剂刺激。
据描述原卟啉IX能刺激不含血红素的可溶性鸟苷酸环化酶(Ignarro等人，Adv.Pharmacol.26(1994)，35)。然而，原卟啉IX可被看作是NO-血红素加成物的模拟物，这是由于原卟啉IX加成到可溶性鸟苷酸环化酶上，导致形成相当于能被NO刺激的含血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的酶结构。这也被下一事实证实，即原卟啉IX的刺激作用被上述不依赖于NO但依赖于血红素的刺激剂YC-1提高(Mǖlsch等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.355，R47)。
因此，迄今为止，没有描述过任何能不依赖于该酶中存在的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。
本发明的目的是开发用于治疗心血管疾病或可通过影响机体中cGMP信号路径来治疗的其它疾病的药物。
上述目的可通过使用还能不依赖于NO和该酶中存在的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物制备药物而得以实现。
令人惊奇的是，已经发现了还能独立于该酶中存在的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。这些刺激剂的生物活性是基于刺激可溶性鸟苷酸环化酶的全新机制。与上述现有技术中已知的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的化合物相比，本发明化合物既能刺激含有血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶，也能刺激不含有血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。因此，对于这些新的刺激剂，该酶的刺激作用还经由血红素非依赖性途径实现，这也得到了下一事实的证实，即这些新刺激剂一方面与NO对含血红素酶无协同作用，另一方面，这些新刺激剂的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)阻断。
这是治疗心血管疾病或可通过影响机体中cGMP信号路径来治疗的其它疾病的新疗法。
EP-A-0345068特别描述了作为合成GABA拮抗剂的中间体的氨基烷羧酸(1)：
WO 93/00359描述了在肽合成中用作中间体的氨基烷羧酸(2)及其作为治疗中枢神经系统疾病的活性化合物的应用：
Figure A0081556700311
然而，这两篇公开物都没有提及这样的氨基烷羧酸可对可溶性鸟苷酸环化酶具有不依赖于该酶中存在的血红素的刺激作用。
依据一个优选的本发明实施方案，为了不依赖于该酶中存在的血红素来刺激可溶性鸟苷酸环化酶，使用式(I)氨基烷羧酸及其立体异构体和盐：
Figure A0081556700312
其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，其中R4与任选存在的其它R4是独立的，并且是氢、具有最高达8个碳
 原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6
 -10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基烷基，其
 中芳基本身可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧
 基单取代或多取代，
o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，
其中
R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8
  个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳原子
  的烷氧基取代，
p是0、1或2，Y是氢、NR8R9、具有6-10碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达8
个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的环烷
基，R7与任选存在的任一其它R7是独立的，并且是氢、具有最高达8
个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢，具有最高达8个碳原子的直链
或支链烷基、直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具
有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳
杂环，具有8-18个碳原子的芳基烷基，具有3-8个碳原子的
环烷基，或式SO2R13基团，
其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟基、CN、
NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤
代烷基或卤代烷氧基，
或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O或N
的5或6元环，  其中R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10个
碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取
代：卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、
卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基或式SO2R18基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
   个碳原子的芳基，
   其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟基、
   CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷
   氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
且
R17是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达
   12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，
   具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的
   芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选
   进一步被下列基团取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、
   具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧
   基；
和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子的芳
族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/
或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、或烷氧基羰基、CN、NO2或NR19R20，
其中
R19和R20彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷
   基或具有3-8个碳原子的环烷基，m是1-4的整数，W是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有选自O、S(O)q、NR21、CO和CONR21的基团，或者W是CO、NHCO或OCO，
其中
q是0、1或2，
R21是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个
   碳原子的环烷基，U是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，A是具有6-10个碳原子的芳基，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代：卤素、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基羰基，CN、NO2或NR22R23，
其中
R22和R23彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷
   基或具有3-8个碳原子的环烷基、羰基烷基或磺酰基烷基，R2是四唑基、COOR24或CONR25R26，其中R24是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷
  基，R25和R26彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷
  基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R27基团，
  或者R25和R26一起形成可含有N或O的5或6元环，
  其中
  R27是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
     个碳原子的芳基，
     其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、CN、
     NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或
     卤代烷氧基，X是具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达12个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：O、S(O)r、NR28、CO或CONR29，具有6-10个碳原子的芳基或芳氧基，其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取代，上述链的任意2个原子可任选经由烷基链彼此连接形成3-8元环，
其中
r是0、1或2，
R28是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷
   基，
R29是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个
碳原子的环烷基，n是1或2，R1是四唑基、COOR30或CONR31R32，
其中
R30是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环烷
   基，
R31和R32彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷
   基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R33基团，
   其中
   R33是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
      个碳原子的芳基，
      其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子
      的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取代。
如下的式(I)化合物是优选的：
其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或
S(O)o，
其中
R4与任选存在的任一其它R4是独立的，并且是氢、具有最高达8
  个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具
  有6-10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基烷基，
  其中芳基可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基
  单取代或多取代，
o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)9、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，
其中
R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8
  个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳原
  子的烷氧基取代，
p是0、1或2，Y是氢，NR8R9，具有6-10碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，
其中
R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达8
  个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的环烷
  基，
R7与任选存在的任一其它R7是独立的，并且是氢、具有最高达8
  个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，
R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢，具有最高达8个碳原子的直链
  或支链烷基、直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，
  具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的
  芳杂环，具有8-18个碳原子的芳基烷基，具有3-8个碳原子
  的环烷基，或式SO2R13基团，
其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟基、CN、
NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤
代烷基或卤代烷氧基，
或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O或N
的5或6元环，
  其中
  R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
     个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多
     取代：卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷
     氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：具有6-10个碳原子的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-
 8个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支
链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R18基团，
  其中
  R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-
     10个碳原子的芳基，
     其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、
     CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤
     代烷基或卤代烷氧基，且R17是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最
     高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子
     的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/
     或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，
     其中所述基团可任选进一步被下列基团取代：卤素、CN、
     NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或
     卤代烷氧基，
  和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子
  的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自
  S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，m是1-4的整数，W是分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基或直链或支链烯二基，U是-CH2-，A是苯基或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代：卤素、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，R2是COOR24，
其中
R24是氢、或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：苯基、苯氧基、O、CO和CONR29，
其中
R29是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6
   个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR30，其中
R30是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
如下的式(I)化合物是特别优选的：其中V不存在，或者是O、S或NR4，其中
R4是氢或甲基，Q不存在，或者是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、NR8R9、环己基、苯基、萘基或选自下列的杂环：
Figure A0081556700401
所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR16或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有最
高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直
链或支链烷基、或苯基，
其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、
羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异
丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、
CF3、OCF3或CN，
或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O
或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，
其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、
羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异
丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、
CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：苯基或选自下列的杂环：
Figure A0081556700421
所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、NR4、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，
其中
R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-
   8个碳原子的环烷基，
且
R17是氢，具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基，具有最
   高达12个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子
   的芳基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/
   或O的杂原子的芳杂环，或具有3-8个碳原子的环烷基，
   其中所述基团可任选进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、
   羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、
   异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、
       NO2、CF3、OCF3或CN；
    和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子
    的芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自
    S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-4的整数，W是CH2、-CH2CH2-、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2，U是-CH2-，A是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述基团可任选被下列基团单取代-三取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，
其中
R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：苯基、苯氧基、O、CO和CON30，
其中
R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个
   碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，
其中
R35是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
如下的式(I)化合物是非常特别优选的：其中V是O，Q是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、环己基、苯基或选自下列的杂环：
Figure A0081556700441
其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，
其中
R6是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高
  达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，
R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链
  或支链烷基、或苯基，
  其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟基、
  甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁
  基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，
  或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N  间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：苯基或选自下列的杂环：所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14CO17，
其中
R14是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-
   6个碳原子的环烷基，
且
R17是氢，具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，具有最高
   达6个碳原子的直链或支链烯基，具有6-10个碳原子的芳
   基，具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的
   杂原子的芳杂环，或具有3-6个碳原子的环烷基，其中所
   述基团可任选进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、羟基、
   甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、
   叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、
   OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子的
芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N
和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2-、或-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，所述苯基可任选被下列基团单取代-三取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，
其中
R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：苯氧基、O、CO和CONR30，
其中
R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个
   碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，
其中
R35是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基。
依据本发明，特别优选的是其中R1和R2分别是COOH的式(I)化合物。
依据本发明，非常特别优选的是定义如下的化合物：其中V是O，Q是CH2，Y是被选自下列的基团取代的苯基：2-苯基乙基、环己基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氯苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-甲基苯基，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，R2是COOH，其中R2位于基团U的4-位，X是(CH2)4，R1是COOH。
本发明通式(I)化合物还可以以其盐的形式存在。一般可提及与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明上下文中，优选生理可接受盐。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的是例如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理可接受盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，和衍生自氨或有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构形式存在，这些立体异构形式呈像和镜像关系(对映体)或者不呈像和镜像关系(非对映体)。本发明既涉及对映体或非对映体又涉及它们各自的混合物。同样也可通过已知方法例如旋光拆分或色谱分离法将外消旋体例如非对映体分离成立体异构单一组分。存在于本发明化合物中的双键可以呈顺式或反式构型(Z或E构型)。
在本发明上下文中，除非另有说明，否则取代基通常具有下列含义：
烷基一般代表具有1-20个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基。
亚烷基一般代表具有1-20个碳原子的直链或支链烃桥基团。可提及的实例有亚甲基、亚乙基、亚丙基、α-甲基亚乙基、β-甲基亚乙基、α-乙基亚乙基、β-乙基亚乙基、亚丁基、α-甲基亚丙基、β-甲基亚丙基、γ-甲基亚丙基、α-乙基亚丙基、β-乙基亚丙基、γ-乙基亚丙基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十二烷基和亚二十烷基。
烯基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个双键的直链或支链烃基。可提及的实例有烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基、异辛烯基。
炔基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个三键的直链或支链烃基。可提及的实例有乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
烯二基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个双键的直链或支链烃桥基。可提及的实例有乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、1-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，2-二基、2-丁烯-1，4-二基、2-丁烯-1，3-二基、2-丁烯-2，3-二基。
炔二基一般代表具有2-20个碳原子和一个或多个、优选1或2个三键的直链或支链烃桥基。可提及的实例有乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-1，3-二基、2-丁炔-1，4-二基。
酰基一般代表经由羰基连接的具有1-9个碳原子的直链或支链低级烷基。可提及的实例有乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
烷氧基一般代表经由氧原子连接的具有1-14个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”具有相同含义。
烷氧基烷基一般代表被具有最高达8个碳原子的烷氧基取代的具有最高达8个碳原子的烷基。
烷氧基羰基可由例如下式表示其中烷基一般代表具有1-13个碳原子的直链或支链烃基。可提及下列烷氧基羰基作为实例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或异丁氧基羰基。
环烷基一般代表具有3-8个碳原子的环状烃基。优选环丙基、环戊基和环己基。可提及的实例有环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明上下文中， 环烷氧基代表其烃基是环烷基的烷氧基。其中的环烷基一般具有最高达8个碳原子。可提及的实例有环丙氧基和环己氧基。术语“环烷氧基”和“环烷基氧基”具有相同含义。
芳基一般代表具有6-10个碳原子的芳族基团。优选的芳基是苯基和萘基。
在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴和碘。
在本发明上下文中， 杂环一般代表可含有最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的饱和、不饱和或芳族3-10元、例如5或6元杂环，并且当含有氮原子时，该基团还可以经由该氮原子连接。可提及的实例有：噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基。术语“杂芳基”(或“杂芳基”)代表芳族杂环基。
在本申请所示的杂环结构中，每次仅指出与相邻基团连接的一个键，例如在适于和单元Q键合的Y的杂环结构中。然而，如上所述，这些杂环结构可独立地携带如上给出的其它取代基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于[A]将式(II)化合物
与式(III)化合物反应
                   E-X-R1    (III)
其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
 团；或者[B]将式(IV)化合物
Figure A0081556700502
与式(V)化合物反应其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
  团；或者[C]将式(VI)化合物
与式(VII)化合物反应
                 E-U-A-R2    (VII)
其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
 团；或者[D]将式(VIII)化合物
Figure A0081556700512
其中Va是O或S，且R1、R2、R3、Y、Q、W、U、A、X和m如上所定义，与式(IX)化合物反应其中
Q、Y如上所定义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
 团；或者[E]用强酸或强碱的水溶液将式(X)化合物转化成相应的游离羧酸
Figure A0081556700521
其中
R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如上所定义，
R1 b和R2 b分别独立地代表CN或COOAlk，其中Alk代表具有最高达
   6个碳原子的直链或支链烷基，或者[F]将式(XI)化合物
Figure A0081556700522
其中R1、R2、R3、V、Q、X、W、U、A和m如上所定义，L代表Br、I或CF3SO2-O，与式(XII)化合物反应
               M-Z    (XII)其中
M代表芳基或杂环基、直链或支链烷基、烯基或炔基或环烷基，或
  代表芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，
Z代表-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，
该反应在钯化合物存在下，任选还在还原剂和另外的添加剂存在
下，以及在碱存在下进行；或者[G]依据方法D将式(XIII)化合物其中Ar代表芳基或杂芳基，E是在碱存在下被取代的离去基团，与式(VIII)化合物反应，并在催化剂存在下用氢将所得式(XIV)化合物氢化
Figure A0081556700532
使用下列示例性、非限制性实施方案举例说明制备式(I)化合物的方法：依据方法A/E的反应方案的实例：
如果(VIII)代表例如4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，且(IX)代表2-氯苯基甲基氯，则方法E和D可如下述反应方案所示：依据方法D/E的反应方案的实例：
如果(IV)代表例如4-{[(5-甲氧基-5-氧基戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，且(V)代表1-[2-(苄氧基)苯基]-2-溴-1-乙酮，则方法B和E可如下述反应方案所示：依据方法B/E的反应方案的实例：
如果(VI)代表例如5-{[2-(苄氧基)苯乙基]氨基}戊酸甲酯，且(VII)代表4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，则方法C和E可如下述反应方案所示：依据方法C/E的反应方案的实例：
             优选R＝t/Bu依据方法D/F/E的反应方案的实例： 依据方法D/G/E的反应方案的实例：
优选用于本发明方法的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂或水。对于本发明方法，可优选使用醚例如乙醚、丁基甲基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或烃例如苯、甲苯、二甲苯或石油醚，或酰胺例如二甲基甲酰胺或六甲基磷三酰胺，或1，3-二甲基咪唑烷-2-酮、1，3-二甲基四氢嘧啶-2-酮、乙腈、乙酸乙酯或二甲亚砜。当然还可以使用上述溶剂的混合物。
优选用于本发明方法的碱包括常用于碱性反应的碱性化合物。可优选使用碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾，或碱金属醇化物例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，或碳酸盐例如碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾，或氨化物例如氨化钠或二异丙基氨化锂，或有机锂化合物例如苯基锂、丁基锂或甲基锂，或六甲基二硅氮烷钠。
本发明方法A-C可优选这样进行：在乙腈中，在碱例如碳酸钠、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOH或NaH存在下分别将化合物(II)与(III)、(IV)与(V)、和(VI)与(VII)反应。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+70℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法A-C中，式(I)化合物是这样制得的：用式(II)、(IV)或(VI)之一的化合物中的胺官能团亲核取代式(III)、(V)或(VII)化合物之一中的离去基团E。对此合适的离去基团E是例如：卤素、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、或被试剂如偶氮二甲酸二异丙酯/PPh3活化的羟基官能团(Mitsonobu反应)。
本发明方法D可优选这样进行：在乙腈中，在碱例如碳酸钠、碳酸钾、Et3N、DABCO、K2CO3、KOH、NaOH或NaH存在下将化合物(VIII)与(IX)反应。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法D中，式(I)化合物是这样制得的：用式(VIII)化合物中的羟基或巯基官能团亲核取代式(IX)化合物中的离去基团E。合适的离去基团E是例如：卤素、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、或被试剂如偶氮二甲酸二异丙酯/PPh3活化的羟基官能团(Mitsonobu反应)。
在本发明方法E中，其中R1和R2分别代表游离羧基官能团的式(I)化合物可通过将化合物(X)的酯和/或腈官能团转化成相应的游离羧基官能团来制得。该反应可通过例如加入强酸例如HCl或H2SO4，或强碱例如NaOH、KOH或LiOH的水溶液来进行。该反应可在一种上述有机溶剂、水或有机溶剂的混合物或有机溶剂与水的混合物中进行。依据本发明，优选例如在水与甲醇或二氧杂环己烷的混合物中进行该反应。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法F中，式(I)化合物是这样制得的：在碱性介质中，在钯化合物以及任选在还原剂和另外的添加剂存在下，将含有可取代的基团L的式(XI)化合物与(XII)化合物反应。该反应通常是式(XI)和(XII)化合物的还原偶联，如例如在L.S.Hegedus，Organaometallics in Synthesis，M.Schlosser，Ed.，Wiley & Sons，1994中所述。
在式(XI)化合物中，可取代的基团L可以是例如卤素如Br或I，或常规离去基团例如三氟甲磺酸酯基。
式(XII)化合物含有反应性基团Z，其可以选自-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2和-Sn(nBu)3。
所用的钯化合物可以是钯(II)化合物，例如Cl2Pd(PPh3)2或Pd(OAc)2，或钯(O)化合物例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。如果需要的话，可向该反应混合物中另外加入还原剂，例如三苯基膦，或其它添加剂例如Cu(I)Br、NBu4NCl、LiCl或Ag3PO4(参见T.Jeffery，Tetrahedron Lett.1985，26，2667-2670；T.Jeffery，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1984，1287-1289；S.Brse，A.deMejiere“金属催化的交联反应”，Ed.F.Diederich，P.J.Stang，Wiley-VCH，Weinheim 1998，99-166)。
该反应是在常规碱例如碳酸钠、氢氧化钠或三乙胺存在下进行的。合适的溶剂是上述有机溶剂，特别优选醚，例如二甲氧基乙烷。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
在本发明方法G中，式(I)化合物是这样制得的：按照本发明方法D将含有离去基团E的式(XIII)化合物与式(VIII)化合物反应，然后将所得式(XIV)化合物氢化。
因此，类似于方法D进行方法G的第一个步骤，其中用式(XIII)化合物代替式(IX)化合物来与式(XIII)醇或硫醇反应。获得了式(XIV)不饱和化合物，可通过常规氢化方法将式(XIV)不饱和化合物转化成式(I)化合物。
依据本发明，优选在催化剂例如Pd/碳或PtO存在下用氢将式(XIV)化合物氢化。
方法G可在一种上述有机溶剂中进行。优选乙酸乙酯。该反应一般可在-20℃-+90℃、优选0℃-+90℃温度下进行。该反应可在常压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。该反应一般是在常压下进行。
式II、IV和VI的胺是新的，并且也构成了本发明主题的一部分。
式II、IV和VI新化合物可通过下述方法以一般已知的方式制得：a)通过式(XV)、(XVI)和(XVII)的胺
Figure A0081556700611
其中R1、R2、R3、m、V、Q、U、W、X、Y和A如上所定义；与式(XVIII)、(XIX)、(XX)的羰基化合物反应其中Ua、Wa和Xa分别具有U、W和X的含义，但是短一个碳单元，且T代表氢或C1-C4-烷基，其还可以与Ua或Xa连接形成环，其它基团如上所定义，首先生成席夫碱，然后用常规还原剂例如NaBH4、H2/Pd/C等将其还原，或者在还原剂例如H2/Pd/C、NaCNBH3、NaH(OAc)3存在下在还原烷基化条件下直接转化(参见Patai，Ed.，The Chemistry of theCarbon-Nitrogen Double Bond，pp.276-293及其中所引用的文献)；b)将式(XV)、(XVI)和(XVII)胺与式(III)、(V)、(VII)化合物反应(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第411页及其中所引用的文献)。
式(IIa)胺或式(VIII)化合物
Figure A0081556700621
其中Va代表O或S可通过下列反应方案以一般已知方式制得：
Figure A0081556700631
在上述反应方案中，PGo代表常规苯酚或苯硫酚保护基，例如CH3、CH2Ph、CH2CH＝CH2、CH2OCH3、CH2OCH2SiMe3、SiMe3，PGn代表胺保护基例如tBuOCO，T代表氢或C1-C4-烷基官能团，其还可以与Ua连接形成环，并且Ua具有U的含义，但是短一个CH2基团。其它基团如上所定义。
(IIb)可这样制得：例如，首先将(XVa)与(XVIII)反应，以生成席夫碱，然后用常规还原剂例如NaBH4、H2/Pd/C等将其还原，或者在还原剂例如H2/Pd/C、NaCNBH3、NaH(OAc)3存在下在还原烷基化条件下直接转化。可通过在碱存在下与式(III)化合物反应来将化合物(IIb)转化成式(XXI)化合物(参见方法A)。
(IIb)或(XXI)中的O-或S-保护基可用合适的试剂除去(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第2版，New York，1991)。如果，例如在式(IIb)或(XXI)中-Va-PGo代表-O-CH3，可通过在二氯甲烷中于-70～20℃使用三溴化硼、在氯仿中于25-50℃使用三甲基甲硅烷基碘、或者在DMF中于150℃使用乙基硫醇钠形成苯酚来除去甲基。
可通过下述方法由所获得的式(IIc)化合物制得式(XXIII)化合物：将氨基官能团保护(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第2版，NeW York，1991)，然后将所得胺保护的式(XXII)化合物与式(IX)化合物反应(参见方法D)。
可通过常规方法引入N-保护基例如在(XXII)中引入N-保护基，并可除去(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第2版，New York，1991)。如果在式(XXII)中的PGn代表例如tBuOCO，可通过将胺与Pyrrokohlen酸叔丁酯在极性或非极性溶剂中于0℃-25℃反应来引入保护基。可用多种酸例如HCl、H2SO4或CF3COOH在0℃-25℃除去该保护基得到(IIa)(参见上文引用的文献)。
式(III)物质可商购获得，是文献中已知的，或者可通过文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Chem.Soc.1958，3065)。
式(V)物质是文献已知的，或者可按照类似于文献中的已知方法合成获得(参见例如J.Med.Chem.1989，32，1757；Indian J.Chem.Sect.B 1985，24，1015；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1973，92，1281；Tetrahedron Lett.1986，37，4327)。
式(VII)物质可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Org.Chem.1959，24，1952；Collect Czech.Chem.Commun 1974，39，3527；Helv.Chim.Acta1975，58，682；Liebigs Ann.Chem.1981，623)。
式(IX)物质可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.prakt.Chem.1960，341；Farmaco Ed.Sci.1956，378；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1984，19，205；Bull.Soc.Chim.Fr.1951，97.Liebigs Ann.Chem.1954，586，52；EP-A-0 334 137)。特别是，其中在4’-位携带其它取代基的4-氯甲基联苯化合物可这样制得：在钯催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2和碳酸钠存在下，将4-(B(OH)2-Ph-CHO与相应的4-取代的溴苯基化合物偶联，然后用NaBH4还原以生成醇，并使用例如SOCl2转化成相应的氯化物。
如果式(III)、(V)、(VII)和(IX)中的E代表卤素，这些化合物还可以通过已知方法制得，例如使用氯化剂如亚硫酰氯或磺酰氯与醇反应(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第1274页和其中所引用的文献)。
式(XV)胺可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如Tetrahedron 1997，53，2075；J.Med.Chem.1984，27，1321；WO 97/29079；J.Org.Chem.1982，47，5396)。这些化合物可例如这样制得：由其中存在W’-Hal(其中W’是少了一个碳原子的W)来代替式(XV)化合物的W-NH2的相应的卤化物化合物、特别是氯化物化合物，通过用氰基取代卤素来生成相应的腈化合物，并将腈基还原；或者将其中存在W’-CHO(其中W’是少了一个碳原子的W)来代替式(XV)化合物的W-NH2的相应的醛化合物与硝基甲烷反应，然后还原。
式(XVI)胺可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Am.Chem.Soc.1982，104，6801；Chem.Lett.1984，1733；J.Med.Chem.1998，41，5219；DE-2059922)。
式(XVII)胺可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Org.Chem.1968，33，1581；Bull.Chem.Soc.Jpn.1973，46，968；J.Am.Chem.Soc.1958，80，1510；J.Org.Chem.1961，26，2507；Synth.Commun.1989，19，1787)。
式(XV)、(XVI)和(XVII)胺还可以通过已知方法制得，例如将相应的腈还原，用相应的卤化物与邻苯二甲酰亚胺反应，然后与肼反应，或者将酰基叠氮化物在水存在下重排(参见例如J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第1276页和其中所引用的文献)。
式(XVIII)羰基化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Med.Chem.1989，32，1277；Chem.Ber.1938，71，335；Bull.Soc.Chim.Fr.1996，123，679)。
式(XIX)羰基化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如WO 96/11902；DE-2209128；Synthesis 1995，1135；Bull.Chem.Soc.Jpn.1985，58，2192)。
式(XX)羰基化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如Synthesis 1983，942；J.Am.Chem.Soc.1992，114，8158)。
式(XVIII)、(XIX)和(XX)羰基化合物还可以通过已知方法制得，例如将醇氧化，将酰氯还原，或者将腈还原(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，1992，第1270页和其中所引用的文献)。
式(XII)化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如，对于芳族硼酸：J.Chem.Soc.C 1966，566.J.Org.Chem.，38，1973，4016；或对于三丁基锡化合物：Tetrahedr on Lett.31，1990，1347)。
式(XIII)化合物可商购获得，是文献中已知的，或者可按照类似于文献中已知的方法合成得到(参见例如J.Chem.Soc.Chem.Commun.，17，1994，1919)。
本发明化合物，特别是通式(I)化合物具有预料不到的有用的药理活性谱。
本发明化合物，特别是通式(I)化合物导致血管的松弛，抑制血小板聚集，降低血压，以及增加冠状血流。这些作用是通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和细胞内cGMP增加调节的。
因此本发明化合物可用于药物以治疗心血管疾病，例如治疗高血压和心肌机能不全、稳定和不稳定的心绞痛、外周和心脏血管疾病、心律失常，治疗血栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌梗塞、中风、暂时性缺血发作、外周循环疾病，预防再狭窄，例如血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)、心脏旁路手术后的再狭窄，以及治疗动脉硬化，纤维变性疾病例如肝脏纤维变性或肺纤维变性，哮喘疾病和泌尿生殖系统疾病例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍和失禁，以及治疗青光眼。
本发明化合物，特别是通式(I)化合物还是控制中枢神经系统中特征是NO/cGMP系统失调的疾病的活性化合物。本发明化合物特别适于消除认知不足，改善学习和记忆行为，以及治疗阿尔茨海默氏病。它们还适于治疗中枢神经系统障碍，例如焦虑、紧张和抑郁、睡眠障碍、和由中枢神经系统引起的性功能障碍，以及控制病理性饮食障碍或与使用刺激剂和药物有关的病症。
此外，这些活性化合物还适于控制脑循环，并因此是控制偏头痛的有效活性剂。
它们还适于预防和控制脑梗塞(脑中风)例如中风、脑缺血和颅脑创伤的后遗症。本发明化合物，特别是式(I)化合物还可用于控制疼痛。
此外，本发明化合物具有抗炎作用，并因此可用作抗炎剂。体外血管松弛作用
通过静脉内注射硫喷妥钠将家兔麻醉或杀死(约50mg/kg)，并放血。取出动脉隐静脉，并切成3mm宽的环。将环分别单独固定在一对在末端打开的由0.3mm坚固的特殊金属丝(Remanium)制成的三角形钩上。在预张力下，将每个环转移到5ml器官浴中，所述器官浴含有37℃温热的吹以卡波金的Krebs-Henseleit溶液，该溶液具有下述组成(mM)：NaCl：119；KCl：4.8；CaCl2×2H2O：1；MgSO4×7H2O：1.4；KH2PO4：1.2；NaHCO3：25；葡萄糖：10；牛血清白蛋白：0.001％。使用Statham UC2单元检测收缩力，通过A/D转换器(DAS-1802 HC，Keithley Instruments München)放大并数字化，并在线性记录器上并列记录。通过加入脱羟肾上腺素来诱导收缩。
几个(一般是4个)对照循环后，在每一后续过程中以剂量递增的方式加入测试物，并将在测试物影响下达到的收缩高度与在最后一次在前测试中达到的收缩高度进行比较。由此计算将在在前对照中达到的收缩减小到50％所需的浓度(IC50)。标准给药体积是5μl。DMSO在浴溶液中的比例相当于0.1％。
结果如表1所示：表1：体外血管松弛作用
    实施例     IC50(nM)
    8     0.4
    28     2.8
    30     17
    32     6.5
    33     0.5
    37     830
    56     73
    70     0.2
    72     29
    76     29
    86     0.4
    87     0.5
    88     0.4
    98     3.4
    102     0.2
    103     3.9
    186     0.90
体外刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)
使用和不使用硝普钠以及使用和不使用血红素依赖性sGC抑制剂1H-1，2，4-噁二唑-(4，3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)来评价刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)与本发明化合物的试验是按照在下列参考文献中详细描述的方法进行的：M.Hoenicka，E.M.Becker，H.Apeler，T.Sirichoke，H.Schroeder，R.Gerzer和J.-P.Stasch：纯化在杆状病毒/Sf9系统中表达的可溶性鸟苷酸环化酶：由YC-1、一氧化氮、和一氧化碳刺激.J.Mol.Med.77(1999)：14-23。
不含血红素的鸟苷酸环化酶是通过将吐温20加到样本缓冲液(终浓度为0.5％)来获得的。
测试物对sGC的激活是以基础活性的n-倍刺激来表示的。
结果如表2所示。表2：体外刺激重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)
实施例87浓度(μM)                        刺激(n-倍)
    含有血红素的sGC 不含血红素的sGC
  基础   +SNP(0.1μM)     +ODQ(10μM)     基础    +ODQ(10μM)
    0     1     15     1     1     1
    0.1     15     41     132     353     361
    1.0     18     47     115     491     457
    10     24     60     181     529     477
从表2中可看出，含有血红素和不含血红素的酶都具有刺激作用。此外，sGC刺激剂与硝普钠(SNP)—一种NO供体的组合没有表现出任何协同作用，即SNP的作用没有被增强，这正如对于经由依赖于血红素的机制实现作用的sGC刺激剂所预计的那样。此外，本发明sGC刺激剂的作用没有被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂ODQ阻断。因此，表2中的结果证实了本发明可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新的作用机制。
本发明包括药物制剂，其中含有本发明化合物、特别是通式(I)化合物与无毒惰性可药用赋形剂，以及制备这些制剂的方法。
活性化合物可任选存在于一种或多种上述赋形剂中，并且还可以呈微包封形式。
治疗活性化合物、特别是通式(I)化合物应当以占混合物总重量约0.1-99.5％、优选约0.5-95％的浓度存在于上述药物制剂中。
除了本发明化合物、特别是通式(I)化合物以外，上述药物制剂还可以含有其它药物活性化合物。
已证实，一般情况下在人和兽医中以约0.5-约500、优选5-100mg/kg体重/24小时的总剂量施用本发明活性化合物，任选以几个单一剂量的形式施用以获得预期结果是有利的。单一剂量含有约1-约80、特别是3-30mg/kg体重的本发明活性化合物。
下面用非限制性优选的实施例来更详细地举例说明本发明。除非另有说明，否则所有的量都是指重量百分数。实施例 缩写RT：室温EE：乙酸乙酯BABA：乙酸正丁酯/正丁醇/乙酸/磷酸盐缓冲液pH6(50∶9∶25.15；有机相)薄层色谱的流动相：T1 E1：甲苯/乙酸乙酯(1∶1)T1 EtOH1：甲苯/甲醇(1∶1)C1 E1：环己烷/乙酸乙酯(1∶1)C1 E2：环己烷/乙酸乙酯(1∶2)原料实施例I-IV)式VIII化合物：I.1.4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure A0081556700691
将9.23g(56.16mmol)2-甲氧基苯乙胺和9.219g(56.16mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯在35ml乙醇中的溶液加热回流2小时。将溶剂减压蒸馏，获得了17.5g亚胺，不用进一步纯化直接进行随后的反应。
将17.5g(58.85mmol)该亚胺溶解在200ml甲醇中，并以少量多次的方式与4.45g(117.7mmol)硼氢化钠混合。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得了产物，为油状物。产量：16.04g(产率为91％)。1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)：δ＝2.70(m，4H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，6.90(m，2H)，7.15(m，2H)，7.45(d，2H)，7.90(s，2H).I.2.4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲 酸甲酯
将15.0g(50.0mmol)实施例I.1的4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、11.52g(55.0mmol)5-溴戊酸乙酯和6.37g(106.0mmol)碳酸钠溶解在30ml乙腈中，并加热回流18小时。冷却后，减压蒸馏除去大部分溶剂，并将残余物与水混合。用乙酸乙酯反复萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯4/1作为流动相。产量：17.77g(产率为80.4％)。1H-NMR(200 MHz，d6-DMSO)：δ＝1.13(t，3H)，1.45(m，4H)，2.20(t，2H)，2.45(t，2H)，2.58(m，2H)，2.70(m，2H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，4.05(q，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.40(d，2H)，7.86(d，2H).I.4-{[(2-羟基苯乙基)(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲 酯
Figure A0081556700702
将3.00g(7.02mmol)实施例I.2的4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯在60ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并滴加23.16ml(23.16mmol)1N三溴化硼的二氯甲烷溶液。将该溶液在0℃搅拌1小时。加入30ml无水甲醇，将该混合物在60℃加热1小时。冷却后，减压除去溶剂，将残余物置于57ml乙酸乙酯与3ml甲醇的混合物中，并使用10％碳酸钠溶液碱化。用乙酸乙酯/甲醇9/1反复萃取水相，并用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯2/1作为流动相。产量：1.89g(产率为64.2％)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.46(m，4H)，2.23(t，2H)，2.45(t，2H)，2.60(m，2H)，2.70(m，2H)，3.60(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.70(m，2H)，7.01(m，2H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H)，9.50(s，1H).下述化合物是用相同方式制得的：II.4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-羟基苄基)氨基]甲基}苯甲酸甲 酯
Figure A0081556700711
该化合物是按照类似于实施例I的方法，用2-甲氧基苄基胺代替2-甲氧基苯乙胺作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.15(t，3H)，1.50(m，4H)，2.15(m，2H)，2.40(m，2H)，3.65(s，4H)，3.85(s，3H)，4.01(q，2H)，6.75(t，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.45(d，2H)，7.94(d，2H)，10.0(br.s，1H)III.4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(3-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸 甲酯
该化合物是按照类似于实施例I的方法，用3-甲氧基苯乙胺代替2-甲氧基苯乙胺作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.46(m，4H)，2.23(t，2H)，2.45(t，2H)，2.60(m，2H)，2.70(m，2H)，3.60(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.70(m，2H)，7.01(m，2H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H)，9.50(s，1H).IV.3-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸 甲酯
该化合物是按照类似于实施例I的方法，用3-甲酰基苯甲酸甲酯代替4-甲酰基苯甲酸甲酯作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.48(m，4H)，2.21(t，2H)，2.47(t，2H)，2.64(m，2H)，2.71(m，2H)，3.60(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.70(m，2H)，7.0-7.7(d，8H)，9.50(s，1H).实施例V-VIII)式II化合物：V.1. 4-{[(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure A0081556700731
在0℃，将176.8ml(176.8mmol)1N三溴化硼的二氯甲烷溶液滴加到在100ml二氯甲烷内的16.03g(53.561mmol)实施例I.1的4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯中。在0℃搅拌1小时后，加入150ml甲醇，并将该溶液加热回流4小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残余物置于190ml乙酸乙酯与10ml甲醇的混合物中。使用10％强度的碳酸钠溶液将该混合物碱化，并用乙酸乙酯/甲醇9/1萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用二氯甲烷/甲醇100/2作为流动相。产量：6.80g(产率为42.9％)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝2.73(s，4H)，3.82(s，2H)，3.85(s，3H)，6.7(m，2H)，7.0(d，2H)，7.48(d，2H)，7.92(d，2H).V.2. 4-{[(叔丁氧基羰基)(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
首先将6.80g(23.82mmol)实施例V.1.的4-{[(2-甲氧基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯置于25ml二氯甲烷中，并在0℃滴加5.46g(25.02mmol)二碳酸叔丁酯在25ml二氯甲烷中的溶液。在22℃搅拌18小时后，减压蒸馏除去溶剂。产量：9.56g(产率为99％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.32(s，9H)，2.70(t，2H)，3.35(m，2H)，3.83(s，3H)，4.42(s，2H)，6.6-6.8(m，2H)，7.0(m，2H)，7.35(d，2H)，7.92(d，2H).V.3. 4-[((叔丁氧基羰基){2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基] 苯甲酸甲酯
Figure A0081556700741
将1.78g(4.63mmol)实施例V.2.的4-{[(叔丁氧基羰基)(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、1.05g(4.63mmol)5-苯基-1-溴戊烷和0.77g(5.55mmol)碳酸钾在15ml乙腈中加热回流18小时。将该反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。获得了固体，不用纯化直接进一步反应。产量：2.42g(产率为88.8％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.32(s，9H)，1.55(m，4H)，1.65(m，2H)，2.70(m，2H)，3.36(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90(t，2H)，4.40(s，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.94(d，2H)V. 4-[({2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A0081556700751
将2.42g(4.54mmol)实施例V.3.的4-[((叔丁氧基羰基){2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯置于4ml三氟乙酸与12ml二氯甲烷的混合物中，并将该混合物在22℃搅拌18小时。使用旋转蒸发仪将溶剂完全蒸馏除去，将残余物置于水中，并用乙酸乙酯反复萃取产物。用2N氢氧化钠水溶液将合并的有机相洗涤2次，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。产量：8.25g(产率为77％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.40(m，2H)，1.65(m，4H)，2.55(t.2H)，2.70(m，2H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，3.90(t，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H)
下述化合物是用相同方式制得的：VI. 4-({[2-(庚基氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure A0081556700752
该化合物是按照类似于实施例V的方法，使用庚基溴代替5-苯基-1-溴戊烷作为原料制得的。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝0.85(t，3H)，1.2-1.4(m，8H)，1.65(m，2H)，2.70(s，4H)，3.80(s，2H)，3.82(s，3H)，3.91(t，2H)，6.7-6.9(m，2H)，7.13(d，2H)，7.45(d，2H)，7.90(d，2H).VII. 4-({[2-([1，1′-联苯基]-4-基甲氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲 酸甲酯
Figure A0081556700761
该化合物是按照类似于实施例V的方法，使用4-苯基苄基溴代替5-苯基-1-溴戊烷作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝2.75(m，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，5.13(s，2H)，6.7-7.6(m，15H)，7.85(d，2H)VIII. 4-[({2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure A0081556700762
该化合物是按照类似于实施例V的方法，使用4-溴苄基溴代替5-苯基-1-溴戊烷作为原料制得的。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝2.75(m，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，5.13(s，2H)，6.7-7.6(m，10H)，7.85(d，2H)IX. 4-{[{2-[4-(乙氧基羰基)苯氧基]乙基}(2-羟基苯乙基)氨基]甲 基苯甲酸甲酯
Figure A0081556700771
将250mg(0.88mmol)实施例V.1.的4-{[(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、311mg(1.14mmol)4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(Eastman Kodak CO，US-279082)、和250mg(2.37mmol)碳酸钠溶解在3ml乙腈中，并将该混合物加热回流18小时。冷却后，减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯9/1作为流动相。产量：274mg(产率为65.5％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，2.80-3.05(m，6H)，3.80-4.35(m，9H)，6.70-8.00(m，12H)，11.40(bs，1H).X：4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)甲基)苯 甲酸甲酯
该化合物是按照类似于实施例IX的方法，但是使用溴戊酸乙酯代替4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯作为烷化剂制得的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.20(t，3H)，1.60(m，4H)，2.20(t，2H)，2.50(m，2H)，2.80(m，4H)，3.80(s，2H)，3.90(s，3H)，4.10(q，2H)，6.70(m，1H)，6.90(d，1H)，6.95(m，1H)，7.10(m，1H)，7.40(d，2H)，8.00(d，2H)，12.1(bs，1H)XI：2-溴-4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基} 甲基)苯甲酸甲酯
Figure A0081556700782
该化合物是按照类似于实施例IX的方法制得的，但所用的烷化剂是用溴戊酸乙酯代替4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯，并且是与2-溴-4-{[(2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(按照类似于实施例V.1的方法由2-甲氧基苯乙胺和3-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯制得的[3-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯可通过用1当量氯化锂铝将2-溴对苯二甲酸二乙酯还原，然后用二氧化锰将所得醇氧化而制得])进行反应。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：1.20(t，3H)，1.40(t，3H)，1.60(m，4H)，2.20(t，2H)，2.50(m，2H)，2.80(m，4H)，3.80(s，2H)，4.10(q，2H)，4.40(q，2H)，6.70(m，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，1H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，11.70(bs，1H).XII：4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基} 甲基)苯甲酸甲酯XII.1. 5-氟-2-甲氧基苯甲醛
Figure A0081556700791
将20.0g(0.143mol)5-氟-2-羟基苯甲醛溶解在250ml乙腈中。加入81.04g(0.57mol)碘甲烷和39.5(285mol)碳酸钾，并将该悬浮液加热回流3小时。将该悬浮液过滤，用乙酸乙酯将母液稀释，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。产量：20.0g(产率为90.9％)1H-NMR：(200MHz，CDCl3)：3.90(s，3H)，6.90(dd，J＝10Hz，J＝5 Hz，1H)，7.25(m.1H)，7.50(dd，J＝10Hz，J＝4Hz，1H)，10.40(d，J＝4Hz，1H)XII.2. (5-氟-2-甲氧基苯基)甲醇
将20.0g(0.13mol)5-氟-2-甲氧基苯甲醛溶解在205ml甲醇中。在氩气氛下以少量多次的方式加入2.45g(54.9mol)硼氢化钠。将该溶液在室温搅拌4小时。将该溶液浓缩，将残余物置于水中，并搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁将有机相干燥，过滤，并减压蒸发。产量：19.0g(产率为93.8％)1H-NMR：(300MHz，CDCl3)：3.80(s，3H)，4.60(d，J＝7Hz，2H)，6.80(dd，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，J＝6Hz，J＝4Hz，1H)XII.3. 2-(氯甲基)-4-氟-1-甲氧基苯
Figure A0081556700801
将19.0g(0.12mol)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲醇溶解在105ml二氯甲烷中。加入一滴DMF，然后缓慢地加入26.6ml(0.37mol)亚硫酰氯。将该溶液在室温搅拌2小时，并减压蒸发。将残余物置于乙酸乙酯中，将该混合物冷却，并与水混合，然后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸发。产量：18.0g(产率为84.5％)1H-NMR：(200MHz，CDCl3)：3.85(s，3H)，4.60(s，2H)，6.80(dd，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.10(dd，J＝6Hz，J＝4Hz，1H)XII.4.(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈
Figure A0081556700802
将18.0g(0.103mol)2-(氯甲基)-4-氟-1-甲氧基苯溶解在DMF：水(5∶1)中，并加入30.3g(0.62mol)氰化钠和一匙尖碘化钾。将该溶液在120℃搅拌过夜。然后将该溶液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取该溶液，用硫酸镁将萃取液干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用环己烷∶乙酸乙酯(7∶3)作为流动相。产量：14.5g(产率为85.2％)1H-NMR：(200MHz，CDCl3)：3.70(s，2H)，3.85(s，3H)，6.80(dd，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，7.00(m，1H)，7.10(dd，J＝6Hz，J＝4Hz，1H)XII.5. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙胺
Figure A0081556700811
在氩气氛下将17.6g(132mmol)三氯化铝溶解在THF中，并将该混合物冷却至0℃。缓慢地滴加87ml氢化锂铝溶液(1M THF溶液)。缓慢地加入14.5g(87.8mmol)(5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈在100ml中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后在0℃加入冰/水，用氢氧化钠溶液将该混合物碱化，并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，并用旋转蒸发仪浓缩。产量：10.2g(产率为68.7％)1H-NMR：(200MHz，CDCl3)：1.30(bs，2H)，2.70(t，J＝6Hz，2H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.70-6.90(m，3H)XII.6. 4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure A0081556700812
将9.00g(53mmol)2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙胺和8.73g(53mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯溶解在450ml乙醇中，将该混合物加热回流2小时，然后将溶剂减压蒸发。产量：17.0g(产率为100％)1H-NMR：(300MHz，CDCl3)：3.00(t，J＝6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.85(t，2H)，3.90(s，3H)，6.70-6.90(m，3H)，7.75(d，2H)，8.10(d，2H)，8.20(s，1H)XII.7. 4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
将5.30g(16.8mmol)4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶解在48.4ml甲醇中，并加入1.27(33.6mmol)硼氢化钠。将该溶液在室温搅拌2小时，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液。用硫酸镁将有机相干燥，过滤并减压浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中，并用稀盐酸萃取。将水相碱化，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁将萃取液干燥，过滤并减压浓缩。产量：4.79g(产率为89.8％)1H-NMR：(200MHz，CDCl3)：3.00(bs，4H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，4.10(bs，2H)，6.70(m，1H)，6.90(m，2H)，7.70(d，2H)，8.00(d，2H)，10.20(bs，1H)XII.8. 4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基] 氨基}甲基)苯甲酸甲酯
Figure A0081556700822
在氩气氛下，将4.70g(14.8mmol)4-({[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶解在25ml乙腈中。加入3.25g(15.6mmol)溴戊酸乙酯、7.24g(22.2mmol)碳酸铯和一匙尖碘化钾，并将该悬浮液加热回流过夜。过滤出固体，将该溶液浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物(环己烷∶乙酸乙酯(4∶1))。产量：3.8g(产率为57.6％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.20(t，3H)，1.50(m，4H)，2.30(t，2H)，2.50(t，2H)，2.60-2.80(m，4H)，3.65(s，2H)，3.70(s，3H)，3.90(s，3H)，4.10(q，2H)，6.70(m，1H)，6.80(m，2H)，7.35(d，2H)，7.90(d，2H)XII：4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基} 甲基)苯甲酸甲酯
将2.6g(5.84mmol)4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶解在50ml二氯甲烷中，并将该混合物冷却至0℃，并滴加19.3ml(19.3mml)1N三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将该溶液在0℃搅拌1小时。在0℃缓慢地滴加50ml甲醇，并将该反应混合物加热回流过夜。将该混合物冷却，并将溶剂减压蒸发。将残余物置于乙酸乙酯中，用碳酸钠洗涤，用乙酸乙酯将水相萃取3次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(环己烷∶乙酸乙酯(5∶1)-乙酸乙酯∶甲醇(9∶1))。产量：840mg(产率为34.5％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)：1.60(m，4H)，2.20(m，2H)，2.50(m，2H)，2.80(m，4H)，3.60(s，3H)，3.80(s，2H)，3.90(s，3H)，6.65(m，1H)，6.80(m，2H)，7.40(d，2H)，7.90(d，2H)，11.90(bs，1H)XIII：4-({[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲 基)苯甲酸叔丁酯
该化合物是按照类似于实施例I.1的方法，由2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙胺和4-甲酰基苯甲酸叔丁酯制得的。1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.50(s，9H)，2.60(m，4H)，2.80(m，4H)，3.80(s，2H)，5.00(s，2H)，6.80(m，1H)，6.90(d，1H)，7.10-7.40(m，13H)，7.80(d，2H)XIV：4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-甲醛
将1g(4.45mmol)1-溴-4-(三氟甲基)苯和0.73g(4.9mmol)4-甲酰基苯甲酸加到30ml二甲氧基乙烷中，并与15ml 1M碳酸钠溶液混合。加入110mg四(三苯基膦)钯(II)，然后将该化合物加热回流18小时。将该反应溶液冷却，加入二氯甲烷和水，经由Extrelut将该混合物过滤，并减压蒸馏除去溶剂。产率：87％1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(m，6H)，8.00(d，2H)，10.00(s，1H).XV：[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]甲醇
将970mg(3.8 8mmol)醛XIV溶解在甲醇中，加入150mg(3.88mmol)氢化钠，将该混合物在室温搅拌2小时，浓缩，并加入水。将该混合物搅拌30分钟，并过滤出固体。产率：90％1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.75(t，1H)，4.80(d，2H)，7.40-7.90(m，8H).XVI：4-(氯甲基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯
Figure A0081556700851
将883mg(3.49mmol)醇XV溶解在二氯甲烷中，加入2.5ml(35mmol)POCl3，并将该溶液在室温搅拌2小时。用水洗涤该溶液，干燥并浓缩。产率：85％XVIIa：[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]甲醇
Figure A0081556700852
将2.92g(23.49mmol)2-羟基苄基醇、5.00g(24.67mmol)4-苯基苄基氯和3.41g(24.67mmol)碳酸钾在60ml丙酮中的混合物加热回流过夜。过滤出所形成的沉淀。将残余物置于1N NaOH中，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠将合并的有机相干燥，并除去溶剂。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化该产物。产量：4.27g(62.7％)1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.26(t，J＝5.7Hz，1H)，4.75(d，J＝5.7Hz，2H)，5.16(s，2H)，6.88-7.02(m，2H)，7.18-7.66(m，11H).按照类似方法制得了下列化合物：
Figure A0081556700861
XVIIIa：[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙腈
将15.20g(52.35mmol)XVIIa在300ml苯中的溶液滴加到6.49ml(88.99mmol)亚硫酰氯在150ml苯内的溶液中。将该溶液加热回流2小时。除去溶剂，并将残余物置于350ml DMF中。加入25.65g(523.48mmol)NaCN，并将该混合物加热回流16小时。将该混合物冷却至室温后，将其与水混合，并抽滤出沉淀。产量：13.6g(81.5％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.74(s，2H)，5.16(s，2H)，6.93-7.03(m，2H)，7.21-7.67(m，11H).
按照类似方法制得了下列化合物：
Figure A0081556700872
Figure A0081556700881
XIXa：2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙胺盐酸盐
Figure A0081556700882
将7.90g(26.39mmol)XVIIIa在80ml THF中的溶液滴加到52.93ml(52.93mmol)BH3·THF溶液(1M THF溶液)中。将该溶液加热回流2小时。将该溶液冷却至室温后，将其非常小心地与150ml 6M盐酸混合，并将该混合物在室温搅拌16小时。过滤出所形成的沉淀，并在高度真空下干燥。产量：6.72g(74.9％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.89-3.01(m，4H)，5.20(s，2H)，6.85-7.78(m，13H)，7.99(bs，3H).
按照类似方法制得了下列化合物：
Figure A0081556700891
XXa：5-({2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙基}氨基)丙酸叔丁酯
Figure A0081556700892
将13.40g(132.40mmol)三乙胺和1.05g(4.41mmol)溴戊酸叔丁酯加到3.00g(8.83mmol)XVIIIa在50ml DMF内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时，并通过薄层色谱监测该反应。将该溶液与水混合，并用乙酸乙酯/环己烷1∶1萃取。用硫酸钠将合并的有机相干燥，并除去溶剂。通过色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH 20∶1)纯化产物。产量：0.85g(41.9％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.31-1.54(m，4H)，1.36(s，9H)，2.15(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70-2.91(m，5H)，5.17(s，2H)，6.82-7.75(m，13H).
按照类似方法制得了下列化合物：
Figure A0081556700901
XXI：4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基) 乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲 酸甲酯
将166mg(0.403mmol)4-({(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯和160mg(0.443mmol)叔丁基(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}苯氧基)二甲基甲硅烷(该化合物是这样制得的：用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛和[4-(甲氧基羰基)苄基](三苯基)氯化磷进行维蒂希反应，然后将双键氢化，用氢化锂铝还原按照类似于XVI的方法氯化)溶解在6ml乙腈中，加入263mg(0.81mmol)碳酸铯和一匙尖碘化钾，并将该混合物加热回流过夜。将该悬浮液过滤，浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物(环己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。产量：27mg(产率为9.1％)LC/MS：738(M+1)，Rt＝3.76条件：柱：Symmetry C18 2.1*150mm；流动相：乙腈+0.6g 30％浓度的HCl/1升水；梯度：10％乙腈-90％乙腈；流速：0.6ml/分钟；检测器：UV 210nm合成实施例 实施例1：4-{[{2-[(2-氯苄基)氧基]苯乙基}(5-甲氧基-5-氧代戊基) 氨基]甲基}苯甲酸甲酯(通过方法D)
将193.2mg(0.484mmol)实施例I的4-{[(2-羟基苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯77.9mg(0.484mmol)2-氯苄基氯和80.2mg(0.580mmol)碳酸钾在2.0ml乙腈中加热回流18小时。将该混合物倒入水中搅拌，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯2/1作为流动相。产量：245.2mg(产率为83.5％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.40(m，4H)，2.15(t，2H)，2.40(dd，2H)，2.57(m，2H)，2.72(m，2H)，3.53(s，3H)，3.82(s，3H)，5.08(s，2H)，6.9-7.5(m，10H)，7.82(d，2H).实施例2：4-[((4-羧基丁基){2-[(2-氯苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基] 苯甲酸(通过方法E)
首先将124.8mg(0.238mmol)实施例1的4-{[{2-[(2-氯苄基)氧基]苯乙基}(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯置于0.3ml甲醇和0.17ml水中，并与0.2ml 40％浓度的氢氧化钠溶液混合。将该混合物在60℃搅拌1小时，然后冷却，并减压蒸馏除去甲醇。通过加入柠檬酸/氢氧化钠水溶液缓冲液将水相调节至pH4，并分离出所得沉淀。用煮沸的环己烷研制，获得了细的结晶产物。产量：65.70mg(产率为54.4％)1H NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.35(br.m 4H)，1.98(br.m，2H)，2.37(m(2H)，2.58(m，2H)，2.70(m，2H)，5.12(s，2H)，6.8-7.6(m，10H)，7.75(d，2H)，13.5(br.s，1H).实施例3：4-[((5-乙氧基-3，3-二甲基-2，5-二氧代戊基){2-[(5-苯基 戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(通过方法A)
Figure A0081556700931
将200.0mg(0.463mmol)实施例V的4-[({2-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯、116.4mg(0.463mmol)5-溴-3，3-二甲基戊酸乙酯和58.9mg(0.56mmol)碳酸钠在1ml乙腈中于60℃加热18小时。使用旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，将残余物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过快速硅胶色谱(0.04-0.063nm)纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯10/1作为流动相。产量：163.1mg(产率为58.5％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.09(s，6H)，1.10(t，3H)，1.35(m，2H)，1.60(m，4H)，2.55(m，2H)，2.70(s，2H)，3.75(s，3H)，3.96(q，2H)，6.7-6.9(m，2H)，7.0-7.3(m，7H)，7.40(d，2H)，7.85(d，2H).实施例4：4-{[{2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基) 氨基]甲基}苯甲酸甲酯(通过方法D)
将5.00g(11.0mmol)实施例VIII的4-[({2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯、2.30g(11.0mmol)5-溴戊酸乙酯和1.109g(13.21mmol)碳酸氢钠在30ml乙腈中加热回流18小时。将该反应混合物与水混合，并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/1作为流动相。产量：5.69g(产率为88.1％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，2.15(t，3H)，2.4(t，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.63(s，2H)，3.80(s，2H)，4.0(q，2H)，5.10(s，2H)，6.85(t，2H)，7.0-7.2(m，8H)，7.4-7.8(m)，7.9(d，2H)实施例5：4-{[{2-[(4′-氯[1，1′-联苯]-4-基)甲氧基]苯乙基}(5-乙 氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(通过方法F)
首先将300.0mg(0.51mmol)实施例4的4-{[{2-[(4-溴苄基)氧基]苯乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯置于3ml二甲氧基乙烷中，依次加入101.7mg(0.62mmol)4-氯苯基硼酸和0.57ml 2M碳酸钠溶液。加入10.0mg二氯二(三苯基膦)钯(II)，然后将该混合物在回流温度下加热18小时。将该反应溶液冷却，与20ml乙酸乙酯混合，并依次用5％的磷酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁将有机相干燥，并减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯＝10∶1作为流动相。产量：240.5mg(产率为74.3％)1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝1.10(t，3H)，1.43(m，4H)，2.15(t，2H)，2.45(t，2H)，2.62(m，2H)，2.75(m，2H)，3.63(s，2H)，3.80(s，3H)，3.97(q，2H)，5.09(s，2H)，6.85(t，1H)，7.01(d，1H)，7.13(dd，2H)，7.36(d，2H)，7.5-7.7(m，8H)，7.83(d，2H).实施例6：4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-({4-[(E)-2-苯基乙烯基] 苄基}氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(通过方法D)
将1.0g(2.50mmol)实施例I的4-{[(2-羟基苯乙基)-(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、0.687g(3.00mmol)4-(氯甲基)二苯乙烯和0.520g(3.75mmol)碳酸钾在10.0ml乙腈中加热回流18小时。将该溶液过滤，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱剂。产量：1.32g(产率为79.9％)1H-NMR(300 MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4-1.6(m，4H)，2.17(t，2H)，2.43(t，2H)，2.6(m，2H)，2.75(m，2H，3.55(s，3H)，3.64(s，2H)，3.70(s，3H)，5.05(s，2H)，6.7-7.4(m，11H)，7.55(t，4H)，7.85(d，2H).实施例7：4-[((5-甲氧基-5-氧代戊基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯 乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(通过方法G)
Figure A0081556700961
将781.8mg(1.34mmol)实施例6的4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-({4-[(E)-2-苯基乙烯基]苄基}氧基)苯乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯和80.0mg 10％以活性炭为载体的钯在10ml乙酸乙酯中于常压下氢化。1小时后，已经消耗了计算量的氢气。将该溶液过滤，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯＝10∶1作为流动相。产量：309mg(产率为38.9％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.42(m，4H)，2.15(t，2H)，2.41(t，2H)，2.57(m，2H)，2.72(m，2H)，2.85(s，4H)，3.55(s，3H)，3.60(s，2H)，3.82(s，2H)，4.98(s，2H)，6.8-7.4(m，15H)，7.85(d，2H).实施例8：4-[((4-羧基丁基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基) 甲基]苯甲酸盐酸盐(通过方法E)
Figure A0081556700971
首先将262.60mg(0.442mmol)实施例7的4-[((5-甲氧基-5-氧代戊基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯置于2ml二氧杂环己烷中，与0.2ml 45％的NaOH混合，并将该混合物在60℃加热18小时。减压蒸馏除去二氧杂环己烷，将残余物置于水中，用2N HCl调节至pH4。过滤出所形成的沉淀，并干燥。将50mg产物溶解在2ml二氯甲烷和1ml甲醇中，并将该混合物与1ml 4N HCl的二氧杂环己烷溶液混合，并在室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残余物与乙醚/石油醚搅拌。产量：340mg(产率为56.2％)，为白色晶体1H-NMR(300MHz，d4-methanol)：δ＝1.52(m，2H)，1.72(m，2H)，2.25(t，2H)，2.90(m，4H)，3.15(m，2H)，3.30(m，4H)，4.38(s，2H)，5.08(s，2H)，6.8-7.3(m，13H)，7.55(d，2H)，8.05(d，2H).实施例8a：4-[((4-羧基丁基){2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基) 甲基]苯甲酸
该游离羧酸是通过相同方法，但是不进行最后一个步骤，即不与HCl反应而制得的：1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.45(m，4H)，2.10(m，2H)，2.30-3.60(m)，5.08(s，2H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.00-7.50(m，13H)，12.5(bs).按照类似方法制得了下列化合物：
Figure A0081556700991
Figure A0081556701011
Figure A0081556701021
Figure A0081556701031
Figure A0081556701041
Figure A0081556701051
Figure A0081556701061
Figure A0081556701081
Figure A0081556701101
Figure A0081556701111
Figure A0081556701141
Figure A0081556701151
Figure A0081556701161
Figure A0081556701171
Figure A0081556701181
Figure A0081556701201
Figure A0081556701211
Figure A0081556701221
Figure A0081556701231
Figure A0081556701281
Figure A0081556701291
Figure A0081556701321
Figure A0081556701331
Figure A0081556701341
Figure A0081556701381
Figure A0081556701391
Figure A0081556701421
Figure A0081556701431
1)NMR条件：d6-DMSO，300MHz2)LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1*150mm；流动相：乙腈/0.6g 30％的HCl/水；梯度：10％乙腈-90％乙腈；流速：0.6ml/分钟；检测器：UV 210nm3)LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1*150mm；流动相：乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度：10％乙腈-90％乙腈；流速：0.5ml/分钟；检测器：UV 210nm实施例185：4-{[(2-{5-氟-2-[(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)甲氧基]苯 基}乙基)(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure A0081556701481
将447mg(0.93mmol)实施例XII的4-({(5-甲氧基-5-氧代戊基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯和277mg(1.02mmol)4-(氯甲基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯溶解在10ml乙腈中，加入455mg(1.40mmol)碳酸铯和一匙尖碘化钾，并将该混合物加热回流48小时。将该悬浮液过滤，浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，使用环己烷∶乙酸乙酯(5∶1)进行洗脱。产量：447mg(产率为73.6％)1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：1.00(m，4H)，2.20(t，2H)，2.50(m，2H)，2.70(m，4H)，2.80(m，2H)，3.60(m，5H)，3.90(s，3H)，5.00(s，2H)，6.80-7.00(m，3H)，7.30(d，4H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，7.70(m，4H)，7.90(d，2H).实施例186：4-{[(4-羧基丁基)(2-{5-氟-2-[(4′-甲基-1，1′-联苯-4- 基)甲氧基]苯基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A0081556701482
将0.45g(0.69mmol)实施例185的4-{[(2-{5-氟-2-[(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)甲氧基]苯基}乙基)(5-甲氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯溶解在8ml甲醇中，加入0.5ml氢氧化钠水溶液(45％)和1.5ml二氯甲烷，并将该溶液在室温搅拌8小时。用乙醚萃取该反应，用硫酸将水相酸化，用乙酸乙酯萃取，将萃取液经由Extrelut过滤，并浓缩。产量：245mg(产率为57.3％)1H-NMR：(300MHz，MeOD)：1.60(m，4H)，2.20(t，2H)，3.00(m，4H)，3.20(m，2H)，4.20(s，2H)，5.10(s，2H)，7.00(m，3H)，7.50(m，4H)，7.70(m，6H)，7.90(d，2H).实施例187：4-{[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-{[5-(4-苯基哌嗪子基) 戊基]氧基]苯乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure A0081556701491
将200.0mg(0.355mmol)实施例107的4-{[{2-[(5-溴戊基)氧基]苯乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯、69.21mgN-苯基哌嗪和71.95mg(0.711mmol)三乙胺在2ml四氢呋喃中加热回流18小时。用水洗涤该反应溶液，浓缩，通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/甲醇10/1作为流动相。产量：66.0mg(产率为28.83％)1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.12(t，3H)，1.44(m，8H)，1.65(m，2H)，2.35(m，4H)，2.45(m，4H)，2.55(m，2H)，2.72(m，2H)，3.10(m，4H)，3.65(s，2H)，3.85(s，3H)，3.88(t，2H)，4.05(m，2H)，6.70-6.90(m，5H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H).按照类似方法制得了下列化合物：
Figure A0081556701501
Figure A0081556701541
Figure A0081556701551
1)NMR条件：d6-DMSO，300Mhz2)LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1*150mm；流动相：乙腈/0.6g30％的HCl/水；梯度：10％乙腈-90％乙腈；流速：0.6ml/分钟；检测器：UV 210nm3)LC/MS条件：柱：Symmetry C18 2.1*50mm；流动相：乙腈/水(0.1％甲酸)；梯度：10％乙腈-90％乙腈；流速：0.5ml/分钟；检测器：UV 210nm211：6-{[{2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙基}(5-叔丁氧基- 5-氧代戊基)氨基]甲基}烟酸甲酯
Figure A0081556701571
向132.0mg(0.29mmol)XXa在3ml DMF中的溶液中加入198.5mg(1.44mmol)碳酸钾、121.1mg(0.32mmol)6-(溴甲基)烟酸甲酯和催化量的KI。将该混合物在室温搅拌16小时，并通过薄层色谱监测反应。将该溶液与水混合，并用乙酸乙酯/环己烷1∶1萃取。用磷酸钠将合并的有机相干燥，并除去溶剂。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)纯化产物。产率：55.8％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.16-1.58(m，4H)，1.40(s，9H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70-2.81(m，2H)，2.82-2.92(m，2H)，3.81(s，2H)，3.89(s，3H)，5.04(s，2H)，6.82-7.62(m，14H)，8.04-8.17(m，1H)，9.02-9.08(m，1H).
按照类似方法制得了下列化合物：
Figure A0081556701581
Figure A0081556701591
218：5-{{2-[2-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)苯基]乙基}[2-甲氧基-4- (甲氧基羰基)苄基]氨基}戊酸盐酸盐
向96.7mg(0.15mmol)实施例214的化合物在3ml二氧杂环己烷的溶液中加入5ml 1M HCl的二氧杂环己烷溶液。将该混合物在室温搅拌，并通过薄层色谱监测反应。反应结束后，除去溶剂，通过色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH 10∶1)纯化产物。产量：51.8mg(55.2％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37-1.49(m，2H)，1.59-1.80(m，2H)，2.03-2.26(m，2H)，2.95-3.37(m，6H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，4.34(s，2H)，5.15(s，2H)，6.82-7.77(m，16H)，9.45(bs，1H)，12.08(bs，1H).
下列化合物是按照类似方法制得的，其中是按照下述方法将单酯进一步水解：
将0.078mmol单酯、1ml水、200μl 45％的NaOH和2ml二氧杂环己烷的混合物在室温搅拌16小时。用1N HCl将该混合物酸化，并除去溶剂。将残余物置于乙醇中。并过滤出所形成的氯化钠。通过色谱法(制备薄层色谱，EtOH)纯化产物。
Figure A0081556701631
Figure A0081556701641
Figure A0081556701651
232：4-[((4-羧基丁基){2-[2-({4-[2-(4-羟基苯基)乙基]苄基}氧基) 苯基]乙基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure A0081556701662
将27mg(0.037mmol)实施例XXI的4-{[{2-[2-({4-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯溶解在10ml THF中。加入0.03ml四丁基氟化铵(1M THF溶液)，并将该溶液在室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在2ml甲醇中。加入0.05ml 45％氢氧化钠水溶液和0.2ml二氯甲烷，并将该溶液在室温搅拌8小时。将该混合物浓缩，加入水，并用硫酸将该溶液酸化。过滤出固体并干燥。产量：20mg(产率为93％)1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝1.45(m，4H)，2.30(t，2H)，2.80(m，4H)，3.00-3.40(m)，4.80(s，2H)，5.00(s，2H)，6.60(m，2H)，6.90-7.30(10H)，7.50(d，2H)，8.00(d，2H).

Claims (18)

1.还能够不依赖于可溶性鸟苷酸环化酶中的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物在制备用于治疗心血管疾病例如心绞痛、局部缺血和心肌机能不全的药物中的应用。
2.还能够不依赖于可溶性鸟苷酸环化酶中的血红素基来刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物在制备用于治疗动脉硬化、高血压、血栓栓塞疾病、静脉疾病和纤维变性疾病例如特别是肝脏纤维变性的药物中的应用。
3.通式(I)化合物及其立体异构体和盐：其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4与任一个其它任选存在的R4是独立的，并且是氢、具有最高达
  8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、
  具有6-10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基烷
  基，其中芳基可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、烷
  氧基单取代或多取代，
o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基单取代或取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，
其中
R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-
  8个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳
  原子的烷氧基取代，
p是0、1或2，Y是氢、NR8R9、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，
其中
R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达
  8个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的
  环烷基，
R7与任一个其它任选存在的R7是独立的，并且是氢、具有最高达
  8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷
  基，
R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直
  链或支链烷基、直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳
  基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂
  原子的芳杂环、具有8-18个碳原子的芳基烷基、具有3-8
  个碳原子的环烷基、或式SO2R13基团，
  其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟基、CN、
  NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、
  卤代烷基或卤代烷氧基，
  或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O
  或N的5或6元环，
  其中
  R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
     个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多
  取代：卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷
  氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有6-10个碳原子的芳基或式SO2R18基团，其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
其中
R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
   个碳原子的芳基，
    其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟
    基、CN、NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷
    基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
且
R17是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高
  达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳
  基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂
  原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基
  团可任选进一步被下列基团取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、
  NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或
  卤代烷氧基；
和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子的
芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N
和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、或烷氧基羰基、CN、NO2或NR19R20，
其中
R19和R20彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链
  烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，m是1-4的整数，W是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有选自O、S(O)q、NR21、CO和CONR21的基团，或者W是CO、NHCO或OCO，
其中
q是0、1或2，
R21是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8
   个碳原子的环烷基，U是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，A是具有6-10个碳原子的芳基，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代：卤素、具有  最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、直链或支链烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基羰基，CN、NO2或NR22R23，
其中
R22和R23彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链
  烷基或具有3-8个碳原子的环烷基、羰基烷基或磺酰基烷基，R2是四唑基、COOR24或CONR25R26，
    其中
    R24是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的
       环烷基，
    R25和R26彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或
       支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R27基团，
      或者R25和R26一起形成可含有N或O的5或6元环，
     其中
    R27是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
       个碳原子的芳基，
      其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、CN、
     NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或
     卤代烷氧基，X是具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达12个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：O、S(O)r、NR28、CO或CONR29、具有6-10个碳原子的芳基或芳氧基，其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取代，上述链的任意2个原子可任选经由烷基链彼此连接形成3-8元环，
其中
r是0、1或2，
R28是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环
  烷基，
R29是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8
  个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是四唑基、COOR30或CONR31R32，
其中
R30是氢、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的环
   烷基，
R31和R32彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链
   烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R33基团，
   其中
   R33是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
      个碳原子的芳基，
     其中所述芳基可被卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子
     的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基单取代或多取
     代。
4.权利要求3的化合物，其中V不存在，或者是O、NR4、NR4CONR4、NR4CO、NR4SO2、COO、CONR4或S(O)o，
其中
R4与任一其它任选存在的R4是独立的，并且是氢、具有最高达8
  个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、
  具有6-10个碳原子的芳基、或具有7-18个碳原子的芳基
  烷基，其中芳基可以被卤素、具有最高达6个碳原子的烷基、
  烷氧基单取代或多取代，
o是0、1或2，Q不存在，或者是分别具有最高达12个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可分别含有一个或多个选自O、S(O)p、NR5、CO、NR5SO2或CONR5的基团，并且可被卤素、羟基或具有最高达4个碳原子的烷氧基取代，上述链的任意2个原子可任选彼此连接形成3-8元环，
其中
R5是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-
  8个碳原子的环烷基，所述基团可被卤素或具有最高达4个碳
  原子的烷氧基取代，
p是0、1或2，Y是氢、NR8R9、具有6-10碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环、或具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基，所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、具有3-8个碳原子的直链或支链环烷基、卤素、羟基、CN、SR6、NO2、NR8R9、NR7COR10、NR7CONR7R10、或CONR11R12，
其中
R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达
  8个碳原子的直链或支链卤代烷基、或具有3-8个碳原子的
  环烷基，
R7与任一其它任选存在的R7是独立的，并且是氢、具有最高达8
  个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷
  基，
R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直
  链或支链烷基、直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳
  基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂
  原子的芳杂环、具有8-18个碳原子的芳基烷基、具有3-8
  个碳原子的环烷基、或式SO2R13基团，
  其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、羟基、CN、
  NO2、NH2、NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、
  卤代烷基或卤代烷氧基，
  或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可含有O
  或N的5或6元环，
    其中
    R13是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
       个碳原子的芳基，其中所述芳基可被下列基团单取代或多
       取代：卤素、CN、NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、
   烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，R10是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高
达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳
基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂
原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基
团可任选进一步被下列基团取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、
NHCOR7、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或
卤代烷氧基，和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，所述取代基还可以经由N连接，其可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、NR7、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、羰基烷基或直链或支链烯基、卤素、SR6、CN、NO2、NR8R9、CONR15R16或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8
 个碳原子的环烷基，R15、R16彼此独立地为氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链
 烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、或式SO2R18基团，其中
 R18是具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基或具有6-10
    个碳原子的芳基，
    其中所述芳基可被下列基团单取代或多取代：卤素、CN、
    NO2、具有最高达6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基
    或卤代烷氧基，且  R17是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高
 达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳
 基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂
 原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基
 团可任选进一步被下列基团取代：卤素、CN、NO2、具有最高达
 6个碳原子的烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，
和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子的
芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N
和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢、卤素、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，m是1-4的整数，W是分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基或直链或支链烯二基，U是-CH2-，A是苯基或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环，所述基团可任选被选自下列的基团单取代-三取代：卤素、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链卤代烷基、或直链或支链烷氧基，R2是COOR24，
其中
R24是氢、或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：苯基、苯氧基、O、CO和CONR29，
其中
R29是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6
   个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR30，
其中
R30是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
5.权利要求3的化合物，其中V不存在，或者是O、S或NR4，其中R4是氢或甲基，Q不存在，或者是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、NR8R9、环己基、苯基、萘基或选自下列的杂环：
Figure A0081556700111
所述基团还可以经由N连接，其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基，具有3-6个碳原子的  直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高
达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直
链或支链烷基、或苯基，
其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟
基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、
叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3
或CN，
或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N
间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，
其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟
基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、
叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3
或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：苯基或选自下列的杂环：
Figure A0081556700131
所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、NR4、SO2NR7、CONR7、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达8个碳原子的直链或支链烷基或具有3-8个碳原子的环烷基，且R17是氢、具有最高达12个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达12个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-8个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、
甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子的
芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N
和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1或2的整数，W是CH2、-CH2CH2-、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2，U是-CH2-，A是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，所述基团可任选被下列基团单取代-三取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，
其中
R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达8个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达8个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：苯基、苯氧基、O、CO和CONR30，
其中
R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6
   个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，其中
R35是氢或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
6.权利要求3的化合物，其中V是O，Q是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、环己基、苯基或选自下列的杂环：其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基或具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3  或CN，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：苯基或选自下列的杂环：
Figure A0081556700161
所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，
其中
R14是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6
  个碳原子的环烷基，
且
R17是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、具有最高
  达6个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳
  基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂
  原子的芳杂环、或具有3-6个碳原子的环烷基，其中所述基
  团可任选进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、
  乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、
  甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子的
芳族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N
和/或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2-、或-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，所述苯基可任选被下列基团单取代-三取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOR24，其中
R24是氢、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，X是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：苯氧基、O、CO和CONR30，其中
R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6
个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOR35，
其中
R35是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基。
7.权利要求3的化合物，其中V是O，Q是具有最高达9个碳原子的直链或支链亚烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链烯二基或直链或支链炔二基，所述基团可被卤素单取代，Y是氢、环己基、苯基或选自下列的杂环：其中所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基或具有3-6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR6、NR8R9、NR7COR10或CONR11R12，其中R6是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或具有最高达4个碳原子的直链或支链卤代烷基，R7是氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R8、R9、R11和R12彼此独立地为氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN，或者两个取代基R8和R9或R11和R12可彼此连接形成可被O或N间隔的5或6元环，R10是氢、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可被下列基团单取代-三取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；和/或所述环状基团可分别被下列基团单取代-三取代：苯基或选自下列的杂环：
Figure A0081556700201
所述取代基可直接连接，或者经由下列基团连接：O、S、SO、SO2、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链烷硫基，并且所述取代基可被下列基团单取代-三取代：分别具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCH3、OCF3、NO2、NR8R9或NR14COR17，其中R14是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，且R17是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、具有最高达6个碳原子的直链或支链烯基、具有6-10个碳原子的芳基、具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的芳杂环、或具有3-6个碳原子的环烷基，其中所述基团可任选进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、
甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN；
和/或所述环状基团可以与下列环稠合：具有1-10个碳原子的芳
族或饱和碳环，或具有1-9个碳原子和最高达3个选自S、N和/
或O的杂原子的芳族或饱和杂环，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2-、或-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，所述苯基可任选被下列基团单取代-三取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br，R2是COOH，X是具有最高达6个碳原子的直链或支链亚烷基或具有最高达6个碳原子的直链或支链烯二基，所述基团分别可含有1-3个选自下列的基团：苯氧基、O、CO和CONR30，
其中
R30是氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6
个碳原子的环烷基，n是1或2，R1是COOH。
8.权利要求3的化合物，其中V是O，Q是CH2，Y是被选自下列的基团取代的苯基：2-苯基乙基、环己基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氯苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-甲基苯基，R3是氢或氟，m是1-2的整数，W是-CH2CH2-，U是-CH2-，A是苯基，R2是COOH，其中R2位于基团U的4-位，X是(CH2)4，R1是COOH。
9.制备通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]将式(II)化合物
与式(III)化合物反应
E-X-R1         (III)
其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
 团；或者[B]将式(IV)化合物
Figure A0081556700222
与式(V)化合物反应其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定
义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
  团；或者[C]将式(VI)化合物
Figure A0081556700231
与式(VII)化合物反应
E-U-A-R2      (VII)
其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定
义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
团；或者[D]将式(VIII)化合物
Figure A0081556700232
其中Va是O或S，且W、A、X、U、R1、R2、R3和m如权利要求3所定义，与式(IX)化合物反应
Figure A0081556700241
其中
Q、Y如权利要求3所定义，
E是在碱存在下被取代的离去基团或者是任选活化的羟基官能
  团；或者[E]用强酸或强碱的水溶液将式(X)化合物转化成相应的游离羧酸
其中
R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，
R1 b和R2 b分别独立地代表CN或COOAlk，其中Alk代表具有最高
   达6个碳原子的直链或支链烷基，或者[F]将式(XI)化合物
Figure A0081556700243
其中R1、R2、R3、V、Q、Y、W、X、U、A和m如权利要求3所定义，L代表Br、I或CF3SO2-O，
与式(XII)化合物反应
M-Z    (XII)
其中
M代表芳基或杂环基、直链或支链烷基、烯基或炔基或环烷基，
  或代表芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，
Z代表-B(OH)2、-CH≡CH、-CH＝CH2或-Sn(nBu)3，
该反应在钯化合物存在下，任选还在还原剂和另外的添加剂存在
  下，以及在碱存在下进行；或者[G]依据方法D将式(XIII)化合物
Figure A0081556700251
其中Ar代表芳基或杂芳基，E是在碱存在下被取代的离去基团，与式(VIII)化合物反应，并在催化剂存在下用氢将所得式(XIV)化合物氢化
10.式(II)化合物
Figure A0081556700261
其中
V、Q、Y、R3、m、W、N、U、A和R2如权利要求3所定义。
11.式(IV)化合物
其中
U、A、X、R1和R2如权利要求3所定义。
12.式(VI)化合物
其中
V、Q、Y、R3、m、W、X和R1如权利要求3所定义。
13.包含至少一种前述权利要求任一项的通式(I)化合物的药物。
14.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的应用。
15.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗心绞痛、局部缺血和心肌机能不全的药物中的应用。
16.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗高血压、血栓栓塞疾病、动脉硬化和静脉疾病的药物中的应用。
17.前述权利要求任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗纤维变性疾病的药物中的应用。
18.权利要求16的应用，其特征在于，所述纤维变性疾病是肝脏纤维变性。
CNB008155674A 1999-09-13 2000-08-31 具有药理活性的二羧酸衍生物 Expired - Fee Related CN100390135C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19943635A DE19943635A1 (de) 1999-09-13 1999-09-13 Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635.5 1999-09-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1390196A true CN1390196A (zh) 2003-01-08
CN100390135C CN100390135C (zh) 2008-05-28

Family

ID=7921724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008155674A Expired - Fee Related CN100390135C (zh) 1999-09-13 2000-08-31 具有药理活性的二羧酸衍生物

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7087644B1 (zh)
EP (1) EP1216225B1 (zh)
JP (2) JP4456312B2 (zh)
KR (1) KR100715380B1 (zh)
CN (1) CN100390135C (zh)
AR (1) AR033346A1 (zh)
AT (1) ATE299134T1 (zh)
AU (1) AU767750B2 (zh)
BG (1) BG65834B1 (zh)
BR (1) BR0014179A (zh)
CA (1) CA2387107C (zh)
CO (1) CO5221052A1 (zh)
CU (1) CU23105A3 (zh)
CZ (1) CZ302250B6 (zh)
DE (2) DE19943635A1 (zh)
DK (1) DK1216225T3 (zh)
EE (1) EE05194B1 (zh)
ES (1) ES2244466T3 (zh)
HK (1) HK1053638B (zh)
HR (1) HRP20020307B1 (zh)
HU (1) HUP0203418A3 (zh)
IL (2) IL148134A0 (zh)
MA (1) MA25875A1 (zh)
MX (1) MXPA02002651A (zh)
MY (1) MY128659A (zh)
NO (1) NO327998B1 (zh)
NZ (1) NZ517709A (zh)
PE (1) PE20010637A1 (zh)
PL (1) PL206256B1 (zh)
PT (1) PT1216225E (zh)
RU (1) RU2280025C9 (zh)
SK (1) SK287368B6 (zh)
SV (1) SV2002000169A (zh)
TR (1) TR200200649T2 (zh)
TW (1) TWI225045B (zh)
UA (1) UA74346C2 (zh)
UY (1) UY26332A1 (zh)
WO (1) WO2001019780A2 (zh)
ZA (1) ZA200201299B (zh)

Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
DE10109858A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
DE10257357A1 (de) 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Benzaldehyde
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
CA2583073A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005031575A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
AU2006272088A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102005050377A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) * 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050497A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050375A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050498A1 (de) * 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) * 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CA2720343A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
US20110092500A1 (en) * 2008-05-10 2011-04-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations thereof for the treatment of hearing impairment
ES2428818T3 (es) * 2008-05-29 2013-11-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062688A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102008062689A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Modifikation I der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
CN102316870A (zh) 2009-01-17 2012-01-11 拜耳制药股份公司 sGC刺激剂或sGC活化剂联合PDE5抑制剂用于治疗勃起功能障碍
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
SI2531187T1 (sl) 2010-02-05 2016-01-29 Adverio Pharma Gmbh Stimulatorji sGC ali aktivatorji sGC sami in v kombinaciji z inhibitorji PDE5 za zdravljenje cistične fibroze
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
MY169980A (en) 2010-02-27 2019-06-19 Bayer Ip Gmbh Bisaryl-linked aryltriazolones and their use
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
SI2576548T1 (sl) 2010-05-26 2015-11-30 Adverio Pharma Gmbh Uporaba sGC stimulatorjev, sGC aktivatorjev, samih in v kombinacijah s PDE5 inhibitorji za zdravljenje sistemske skleroze
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
CN103313976B (zh) 2010-06-30 2016-11-23 铁木医药有限公司 sGC刺激物
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CU24147B1 (es) 2010-07-14 2016-02-29 Novartis Ag Compuestos heterociclícos agonistas del receptor ip
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
JP5878546B2 (ja) 2010-11-09 2016-03-08 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
RU2014103288A (ru) 2011-07-01 2015-08-10 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Слитые полипептиды релаксина и их применение
EP2729494A1 (en) 2011-07-08 2014-05-14 Bayer Intellectual Property GmbH Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US8937069B2 (en) 2012-01-13 2015-01-20 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazine compounds and their use
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
JP6118965B2 (ja) 2012-04-16 2017-04-26 トーアエイヨー株式会社 ２環性化合物
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
CA2872926C (en) 2012-05-10 2022-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
CN104703964B (zh) * 2012-07-20 2017-04-12 拜耳制药股份公司 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
EP2875003B1 (de) 2012-07-20 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
EP2956455B1 (en) 2013-02-13 2017-05-17 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014144100A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Takashi Nakai Sgc stimulators
EP3024455A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
KR102456567B1 (ko) 2013-08-09 2022-10-19 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
US9604996B2 (en) 2013-10-07 2017-03-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
EP3059224B1 (en) * 2013-10-15 2019-03-20 TOA Eiyo Ltd. 4-aminomethylbenzoic acid derivative
EP3062780A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Bergen Teknologioverføring AS Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
EP3066098A1 (de) 2013-11-08 2016-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile und ihre verwendung
JP2016535769A (ja) 2013-11-08 2016-11-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キマーゼ阻害薬としての置換されているウラシル類
CN106304835A (zh) 2013-12-11 2017-01-04 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
US9624199B2 (en) 2013-12-19 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
CN106029648A (zh) 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
WO2015091417A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
EP3126358A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
US20170119776A1 (en) 2014-04-03 2017-05-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chiral 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acid derivatives and use thereof
EP3126339A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
EP3134395B1 (en) 2014-04-24 2018-01-31 Novartis AG Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
JP6433509B2 (ja) 2014-04-24 2018-12-05 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
SG11201700785UA (en) 2014-08-01 2017-02-27 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
JP6624616B2 (ja) 2014-09-17 2019-12-25 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤
EP3194386A2 (en) 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3197891B1 (de) 2014-09-24 2018-11-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
CU24462B1 (es) 2014-11-03 2020-01-03 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
CA2984983A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
CN113750102A (zh) 2015-07-23 2021-12-07 拜耳制药股份公司 可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途
KR102669559B1 (ko) 2015-08-21 2024-05-28 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 (4s)-4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드의 제조 방법 및 활성 제약 성분으로서 사용하기 위한 그의 정제
KR20180074793A (ko) 2015-11-13 2018-07-03 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 만성 상처 치료를 위한 4-(4-시아노-2-티오아릴)다이하이드로피리미디논
EP3386979B1 (de) 2015-12-10 2020-07-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen
JP2018538296A (ja) 2015-12-10 2018-12-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用
CN108463224A (zh) 2015-12-14 2018-08-28 铁木医药有限公司 sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
US20190119251A1 (en) 2016-05-03 2019-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
EP3452457B1 (en) 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191112A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
AR108265A1 (es) 2016-05-03 2018-08-01 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituidos con amida y usos de estos
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
MX2019000115A (es) 2016-07-07 2019-04-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formas solidas de un estimulador de gualinato ciclasa soluble (sgc).
MA45592A (fr) 2016-07-07 2019-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Promédicaments à base de phosphore de stimulateurs de sgc
US10519154B2 (en) 2016-07-11 2019-12-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
EP3507291B1 (en) 2016-09-02 2021-05-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Fused bicyclic sgc stimulators
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
CN109963858A (zh) 2016-09-23 2019-07-02 拜耳股份公司 N3－环状取代的噻吩并尿嘧啶及其用途
JP7237823B2 (ja) 2016-10-11 2023-03-13 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｓｇｃアクチベーターとミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとを含む組合せ
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3538520A2 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
CN110267658B (zh) 2016-11-08 2024-02-02 帝善多制药公司 用sGC刺激剂治疗CNS疾病
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
AU2018219283B2 (en) 2017-02-08 2022-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
JP7107963B2 (ja) 2017-04-10 2022-07-27 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換されたｎ－アリールエチル－２－アリールキノリン－４－カルボキサミド類及びそれの使用
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
CA3079771A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700900A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
MA50440A (fr) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Ag Imidazopyridinamides substituées et leur utilisation
EP3700898A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
RS62984B1 (sr) 2017-10-24 2022-03-31 Bayer Ag Prolekovi supstituisanih derivata triazola i njihova upotreba
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3700896A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3707141B1 (de) 2017-11-07 2021-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-one und ihre verwendung
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
CA3086207A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
MX2023004855A (es) 2018-03-07 2023-11-24 Cyclerion Therapeutics Inc Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc).
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
CN112384213A (zh) 2018-05-15 2021-02-19 拜耳公司 用于治疗与神经纤维敏化有关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
CU20200084A7 (es) 2018-05-17 2021-06-08 Bayer Ag Derivados sustituidos de la carboxamida dihidropirazolo pirazina
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
AU2019301683A1 (en) 2018-07-11 2021-02-11 Tisento Therapeutics Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of mitochonrial disorders
BR112021008153A2 (pt) 2018-11-27 2021-08-03 Bayer Aktiengesellschaft processo para a produção de formas de administração farmacêuticas contendo inibidores de canais task-1 e task-3 e seu uso para a terapia de distúrbios respiratórios
US20220128561A1 (en) 2019-01-17 2022-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
PE20220431A1 (es) 2019-05-07 2022-03-29 Bayer Ag Compuestos inhibidores de la masp y usos de estos
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合
GEP20247644B (en) 2019-11-06 2024-07-10 Bayer Ag Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
US20230087609A1 (en) 2020-02-21 2023-03-23 Universiteit Maastricht USE OF A SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE (sGC) STIMULATOR OR OF A COMBINATION OF A sGC STIMULATOR AND AN sGC ACTIVATOR FOR CONDITIONS WHEREIN THE HEME GROUP OF sGC IS OXIDIZED OR WHEREIN sGC IS DEFICIENT IN HEME
EP4110396A1 (en) 2020-02-26 2023-01-04 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
US20230130739A1 (en) 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
CA3204595A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
IL303297A (en) 2020-12-10 2023-07-01 Bayer Ag Use of SGC activators to treat eye diseases
PE20231501A1 (es) 2020-12-10 2023-09-26 Bayer Ag Acidos pirazol piperidin carboxilicos sustituidos
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CA3216127A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Lei Jia Sgc stimulators
JP2024516623A (ja) 2021-04-20 2024-04-16 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤でのＣＮＳ疾患の処置
US20240342187A1 (en) 2021-06-14 2024-10-17 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
IL313924A (en) 2021-12-29 2024-08-01 Bayer Ag Pharmaceutical dry powder formulation for inhalation
AU2022424376A1 (en) 2021-12-29 2024-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Treatment of cardiopulmonary disorders
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593837A1 (de) 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE2702600A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoalkoxyphenyl-derivate
US4450173A (en) * 1980-11-28 1984-05-22 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
EP0053434B1 (en) * 1980-11-28 1986-08-27 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
ATE12224T1 (de) * 1981-11-17 1985-04-15 Kabivitrum Ab Verbindungen mit antifibrinolytischer wirksamkeit.
DE3368258D1 (en) 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2218416A (en) 1988-05-13 1989-11-15 Bayer Ag Leukotriene disease antagonists
GB8813185D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Wyeth John & Brother Ltd New method & amines used therein
US5154837A (en) * 1990-12-03 1992-10-13 Jones A Alan Flexible form
AU2238192A (en) 1991-06-27 1993-01-25 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Modified peptides transportable into the central nervous system
EE9900151A (et) 1996-10-14 1999-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Heterotsüklüülmetüül-asendatud pürasooliderivaadid
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
WO2005014532A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002109814A (ru) 2004-02-20
MY128659A (en) 2007-02-28
DE19943635A1 (de) 2001-03-15
EE05194B1 (et) 2009-08-17
WO2001019780A3 (de) 2001-09-07
ZA200201299B (en) 2003-05-28
MA25875A1 (fr) 2003-10-01
US20060094769A1 (en) 2006-05-04
JP4456312B2 (ja) 2010-04-28
US20100317854A1 (en) 2010-12-16
TWI225045B (en) 2004-12-11
AR033346A1 (es) 2003-12-17
NZ517709A (en) 2004-05-28
PL353790A1 (en) 2003-12-01
HUP0203418A3 (en) 2003-04-28
US20090203906A1 (en) 2009-08-13
HK1053638B (zh) 2009-05-08
IL148134A0 (en) 2002-09-12
PT1216225E (pt) 2005-11-30
NO20021226L (no) 2002-05-03
BG65834B1 (bg) 2010-02-26
WO2001019780A2 (de) 2001-03-22
US7781470B2 (en) 2010-08-24
US7517896B2 (en) 2009-04-14
SK287368B6 (sk) 2010-08-09
HUP0203418A2 (hu) 2003-02-28
JP2010077153A (ja) 2010-04-08
PE20010637A1 (es) 2001-07-12
EE200200130A (et) 2003-04-15
ES2244466T3 (es) 2005-12-16
SV2002000169A (es) 2002-01-15
RU2280025C9 (ru) 2008-06-20
UA74346C2 (uk) 2005-12-15
CO5221052A1 (es) 2002-11-28
EP1216225A2 (de) 2002-06-26
BG106494A (bg) 2003-03-31
NO20021226D0 (no) 2002-03-12
HK1053638A1 (en) 2003-10-31
AU767750B2 (en) 2003-11-20
KR20020025263A (ko) 2002-04-03
SK3382002A3 (en) 2002-07-02
MXPA02002651A (es) 2002-10-23
EP1216225B1 (de) 2005-07-06
DK1216225T3 (da) 2005-11-07
CZ302250B6 (cs) 2011-01-12
HRP20020307A2 (en) 2004-02-29
JP2003509401A (ja) 2003-03-11
RU2280025C2 (ru) 2006-07-20
CN100390135C (zh) 2008-05-28
US7087644B1 (en) 2006-08-08
CA2387107C (en) 2011-04-12
BR0014179A (pt) 2002-05-21
UY26332A1 (es) 2001-04-30
IL148134A (en) 2008-11-26
CZ2002918A3 (cs) 2002-09-11
NO327998B1 (no) 2009-11-09
AU7000900A (en) 2001-04-17
CU23105A3 (es) 2006-01-20
ATE299134T1 (de) 2005-07-15
TR200200649T2 (tr) 2002-07-22
PL206256B1 (pl) 2010-07-30
KR100715380B1 (ko) 2007-05-07
DE50010677D1 (de) 2005-08-11
CA2387107A1 (en) 2001-03-22
HRP20020307B1 (en) 2009-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1390196A (zh) 具有药理活性的新的二羧酸衍生物
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1165536C (zh) 与六元杂环稠合的取代的吡唑衍生物
CN1110493C (zh) 氨基噻吩羧基酰胺及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN1158254C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸
CN1151155C (zh) 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物
CN1142149C (zh) 新的哒嗪衍生物以及含有其作为有效成分的药物
CN1213019C (zh) 磺酰胺和羧酰胺衍生物和含这种化合物作活性成分的药物
CN1131210C (zh) 杂环类酰胺化合物及其医药用途
CN1158279C (zh) 作为血管紧张肽(1-7)受体兴奋剂的1-(p-噻吩基苄基)咪唑,其制备方法,其用途和含有它们的药物制剂
CN1017049B (zh) 5，6-二氢-2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮类化合物的制备方法
CN1214339A (zh) 吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用
CN1159292C (zh) 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
CN1798738A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑
CN1390193A (zh) 具有药学性质的新的二羧酸衍生物
CN1479715A (zh) 用于抑制由白介素8诱导的中性粒细胞趋化作用的酰胺
CN1741999A (zh) 用作GSK－3β抑制剂的哒嗪酮衍生物
CN1993346A (zh) 新颖噻吩化合物
CN1382136A (zh) 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物
CN1678317A (zh) 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽－1(nk－1)拮抗剂的1－酰氨基－4－苯基－4－苄氧基甲基－哌啶衍生物和相关化合物
CN1551866A (zh) 羧酸衍生物化合物及包含这些化合物为活性成分的药物
CN1306509A (zh) 取代苯甲酰胺类、其制备以及作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用
CN1642927A (zh) 环状酰胺
CN1788002A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的三唑化合物
CN1304401A (zh) calcilytic化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1053638

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER SCHERING PHARMACEUTICALS AG

Free format text: FORMER OWNER: BAYER AG

Effective date: 20091016

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20091016

Address after: Berlin

Patentee after: Bayer Schering Pharma AG

Address before: Germany Leverkusen

Patentee before: Bayer Aktiengesellschaft

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080528

Termination date: 20120831