CN1201463A - 新型核苷衍生物及其制备方法 - Google Patents

新型核苷衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1201463A
CN1201463A CN96197977A CN96197977A CN1201463A CN 1201463 A CN1201463 A CN 1201463A CN 96197977 A CN96197977 A CN 96197977A CN 96197977 A CN96197977 A CN 96197977A CN 1201463 A CN1201463 A CN 1201463A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
mixture
hydroxymethyl tetrahydrofuran
tetrahydrofuran
hydroxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN96197977A
Other languages
English (en)
Inventor
金正优
郑求宪
安舜吉
孙会周
程炳善
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Publication of CN1201463A publication Critical patent/CN1201463A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供由下述通式(Ⅰ)表示的新型核苷衍生物,其可成药盐,和其制备方法,其中R1为氢、磷酸根、膦酸根、烷基或酰基;R2为烷氧基或卤素;R3为取代或未取代的嘧啶或嘌呤碱;X为O、S、SO或SO2,该新型核苷衍生物具有抗病毒活性,特别是抗HBV活性(抗乙型肝炎病毒活性)。由于化合物(Ⅰ)具有两个或多个不对称碳原子,因此本发明包括所有可能的立体异构体及其混合物。

Description

新型核苷衍生物及其制备方法
发明领域
本发明涉及由下述通式(I)表示的新型核苷衍生物，其可成药盐，和其制备方法，其中R1为氢、磷酸根、膦酸根、烷基或酰基；R2为烷氧基或卤素；R3为取代或未取代的嘧啶或嘌呤碱；X为O、S、SO或SO2，该新型核苷衍生物具有抗病毒活性，特别是抗HBV活性(抗乙型肝炎病毒活性)。
由于通式(I)的化合物具有两个或多个不对称碳原子，因而本发明由通式(I)表示的化合物可以通式(II)表示的顺式异构体或通式(III)表示的反式异构体或其混合物的形式存在。式中，R1、R2、R3和X定义如前。
每一种顺式或反式异构体均可以旋光纯异构体存在，或者以混合物存在，即以外消旋混合物存在。本发明的化合物包括了所有上述异构体和其混合物。
发明背景
HBV是一种会引起人体急性或慢性病毒性肝炎，最终可能导致肝癌的致死性病毒。虽然人们已研制出了针对病毒的疫苗，但仍未能找到一种治疗剂。迄今为止，Ara-A或干扰素已部分地用于治疗乙型肝炎，但这两种治疗剂还存在许多活性和安全性方面的问题。
近年来，已有报导公开了具有抗HBV活性的核苷化合物。
例如，据报导，下述化合物具有抗HBV活性：2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞苷[Proc.Natl.A cad.Sci.USA，88，8495(1991)]、5-氟-2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞苷[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，8495(1991)]、2′，3′-二脱氧-β-L-5-氟胞苷[Biochem.Pharm.，47，171(1994)]和2′，3′-二脱氧-β-L-胞苷[Biochem.Pharm.，47，171(1994)]。
但是，考虑到活性和安全性，这些化合物仍需进行改进，从而人们仍希望找到更具活性且毒性更小的新型化合物。
发明详述
本发明的目的是提供一种由通式(I)表示的具有优良抗HBV活性且低毒性的新型化合物和其制备方法。
在通式(I)的本发明的化合物中，R1为氢、磷酸根、膦酸根、烷基或酰基；R2为烷氧基或卤素；R3为具有天然来源的嘧啶或嘌呤碱，或碱的某些部分被改性的衍生物；X为O、S、SO或SO2，如前定义。
通式(I)的化合物中，更优选如下的化合物：其中R1为氢、磷酸根或膦酸根；R2为烷氧基或卤素；R3为下式表示的基团，X为O或S。
在上式中，R4为氢、可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基、卤素；R5为氢、羟基、烷氧基、可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基或可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基；R6为氢、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基；R7和R8分别为氢、羟基、氨基或卤素。
通式(I)的化合物中，首选如下的化合物：其中R1为氢、磷酸根或膦酸根；R2为烷氧基或卤素；R3为下式表示的基团，X为O或S。
Figure A9619797700101
在上式中，R9为氢、甲基、羟甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、环丙基、乙烯基、2-溴乙烯基、氟、氯、溴或碘；R10为氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基或C1-C16酰基；R11为氢、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基；R12和R13分别为氢、羟基、氨基、氟、氯、溴或碘。
本发明式(I)的化合物可通过核酸化学领域中公知的常规方法制备，如下所述。(方法A)
按照最普通的方法，化合物(I)可通过使通式(IV)表示的五元环与适宜的碱反应而制得。
Figure A9619797700102
在上式中，R14为氢或羟基保护基，优选烷基、酰基或取代的甲硅烷基，更优选苄基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基；R15为烷氧基或卤素；X为O、S、SO或SO2；L为酰基、卤化物或烷氧基，更优选乙酰基。
更具体地说，本发明的化合物(I)可通过化合物(IV)与甲硅烷基保护的碱在路易斯酸催化剂存在下进行缩合反应得到。该反应理想的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈。理想的路易斯酸催化剂为氯化锡、四氯化钛和甲硅烷基化合物如三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(trifla te)。
用作制备本发明化合物(I)的原料的通式(IV)化合物也是一种新化合物。通式(IV)表示的化合物中，X为O的化合物可通过下述反应路线I制备。反应路线I
Figure A9619797700111
按照反应路线I，1，3-二羟基丙酮与适宜的羟基保护基反应得到化合物(VI)；化合物(VI)与溴乙酸烷基酯和锌反应(Reform atsky反应)或者与用强碱如LDA处理乙酸烷基酯产生的烯醇化物反应得到化合物(VII)；使化合物(VII)脱保护得到一种内脂；再用适宜的保护基保护伯醇基团，然后使叔醇基团进行适宜的卤化以得到一种卤化物或进行烷基化得到烷氧基化合物(VIII)；用还原剂如二异丁基氢化铝还原化合物(VIII)得到乳醇(IX)，然后，使乳醇酰化、烷基化或卤化，得到目的化合物(IV)。(在上述反应路线I中，化合物VI、VII和VIII的R14为羟基保护基)
而X为S的化合物(IV)可通过下述反应路线II制备。反应路线II
按照反应路线II，乳醇(IX)与苄基硫醇反应得到中间体(X)，中间体(X)再与三苯基膦和碘反应得到四氢硫代苯衍生物(XI)；该衍生物(XI)与LH在路易斯酸存在下反应得到目的化合物(IV)。
同样，X为SO、SO2的化合物(IV)可用适宜的氧化剂氧化X为S的化合物(IV)而制得。(方法B)
通过用其它的碱取代碱而将化合物(I)转化成另一种化合物(I)。
该取代反应可为一种化学方法(例如，尿嘧啶衍生物用胞嘧啶衍生物取代)，或者使用酶如脱氧核糖转移酶的方法。这些碱取代方法在核酸化学领域中是公知的。
由上述方法制得的通式(I)的化合物通常为顺式和反式异构体的混合物。
可以通过物理方法如重结晶法或色谱法将该混合物分离。
通过对外消旋混合物旋光拆开或通过由旋光纯化合物的不对称合成，可得到旋光纯的通式(I)化合物。
本发明化合物的可成药盐可这样制备：将化合物溶解于适宜的溶剂中，使化合物与酸或碱反应。首选化合物的盐酸盐。
本发明提供了包含通式(I)表示的核苷衍生物的抗HBV剂。从而，可向成人以约为10mg-500mg本发明的核苷衍生物的日剂量给药作为抗HBV剂。本发明的抗HBV剂可以口服或非口服剂型给药。
最佳实施方式
下面，通过下述实施例进一步详细说明本发明。但是，这种说明并不构成对本发明的限定。实施例1：
4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-羟基四氢呋喃-2-酮(1)
向4-羟基-4-羟甲基四氢呋喃-2酮(7.8g)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中加入三乙胺(9.8ml)、叔丁基氯代二苯基硅烷(16.9ml)和4-二甲氨基吡啶(360mg)，将形成的混合物在氮气氛及室温下搅拌10小时。减压蒸发反应混合物，残余物用硅胶柱(25％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物(20g)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：7.31-7.50(m，10H)，4.12(s，2H)，3.59(s，2H)，
    2.48(s，2H)，0.99(s，9H)，实施例2：
4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-氟四氢呋喃-2-酮(2)
将二乙氨基三氟化硫(5ml)的无水二氯甲烷(100ml)溶液冷却至-78℃，向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-羟基四氢呋喃-2酮(14g)的无水二氯甲烷(100ml)的溶液。将反应混合物在氮气氛及室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入10％碳酸氢钠的冷水溶液(100ml)，将形成的混合物再搅拌30分钟。分离后的有机层用无水硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。
残余物用硅胶柱(10％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到目的化合物(2.5g)，为浅黄色液体。1H NMR(CDCl3)δ：7.25-7.65(m，10H)，4.51(s，1H)，4.38(d，1H)，
3.86(s，1H)，3.79(d，1H)，2.86(dd，1H)，2.73(dd，1H)，1.07(s，9H)实施例3：
4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-氟四氢呋喃-2-醇(3)
将4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-氟四氢呋喃-2-酮(2.59g)的无水二氯甲烷(50ml)溶液冷却至-78℃，向其中加入1.0M的二异丁基氢化铝(7ml)。
在-78℃及氮气氛下搅拌反应混合物30分钟后，向其中加入酒石酸钾钠的饱和水溶液(20ml)，在室温下搅拌混合物3小时。将分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。所获得的黄色液体无需进一步纯化即可用于下一步骤。实施例4：
4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(4)
将实施例3制备的4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-氟四氢呋喃-2-醇溶解于无水二氯甲烷(50ml)中，向其中加入三乙胺(1.1ml)、乙酸酐(0.7ml)和4-二甲氨基吡啶(42mg)。
在室温下搅拌反应混合物30分钟后，加入水(10ml)，将混合物再搅拌10分钟。将分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
残余物用硅胶柱(10％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到目的化合物(2g)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ：7.39-7.67(m，10H)，6.45(dd，1H)，4.08-4.29(m，2H)，
3.78-3.94(m，2H)，2.27-2.61(m，2H)，2.02(s，3H)，1.07(s，9H)
实施例5：顺-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(5)和
反-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(6)
将胸腺嘧啶(303mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(20ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流4小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(20ml)，再加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(500mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物30分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(20ml)，在室温下将形成的混合物搅拌30分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，顺式异构体(135mg)和反式异构体(75mg)，均为白色固体。
将得到的每一种异构体溶解于THF(15ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物1小时，减压浓缩，残余物用硅胶柱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(64mg)和反式异构体(35mg)，均为白色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.29(br.s，1H)，7.38(s，1H)，6.07(dd，1H)，
5.27(t，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.68-3.59(m，
2H)，2.64-2.48(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，1.77(s，3H)UV(H2O)λmax：267.4nm(pH7)，267.2nm(pH2)，265.4nm(pH11)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.30(s，1H)，7.55(d，1H)，6.13(t，1H)，
5.25(t，1H)，4.26-4.15(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，
6.3.73-3.65(m，2H)，2.43-2.26(m，2H)，1.77(s，3H)UV(H2O)λmax：265.8nm(pH7)，266.0nm(pH2)，265.8nm(pH11)实施例6：
顺-2-(胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(7)  和
反-2-(胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(8)
将N4-乙酰基胞嘧啶(368mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(20ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流4小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(15ml)以溶解残余物。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(500mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至-10℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47ml)，在氮气氛及-10℃下搅拌混合物20分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(20ml)，在室温下将形成的混合物搅拌10分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，顺式异构体(158mg)和反式异构体(157mg)，均为白色固体。向得到的白色固体中，加入饱和的氨甲醇溶液(7ml)。将混合物在氮气氛下搅拌30分钟，减压浓缩。
将得到的每一种异构体溶解于THF(15ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物1小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(51mg)和反式异构体(64mg)，均为白色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(d，1H)，7.12-7.03(br.d，2H)，6.02(dd.1H)，
5.71(d，1H)，5.24(t，1H)，4.26-4.21(m，1H)，4.00-3.88(m，1H)，
3.66-3.57(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)UV(H2O)λmax：269.8，229.2(sh)nm(pH7)，278.6，
219.6(sh)nm(pH2)，270.2nm(pH11)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：7.60(d，1H)，7.16-7.12(br.d，2H)，6.10(t，1H)，
5.70(d，1H)，5.23(t，1H)，4.24-4.13(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，
3.70-3.62(m，2H)，245-2.38(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)UV(H2O)λmax：269.4，229.0(sh)nm(pH7)，278.0，
209.0(sh)nm(pH2)，269.8nm(pH11)实施例7：
顺-2-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(9)和
反-2-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(10)
将N4-乙酰基-5-氟胞嘧啶(621mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(16ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流4小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(15ml)以溶解残余物。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(500mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物20分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(20ml)，在室温下将形成的混合物搅拌30分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(20％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，顺式异构体(321mg)和反式异构体(220mg)，均为白色固体。向得到的白色固体中，加入饱和的氨甲醇溶液(7ml)。将混合物在氮气氛下搅拌6小时，减压浓缩。
将得到的每一种异构体溶解于THF(15ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物1小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(7％甲醇/氯仿)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(95mg)和反式异构体(115mg)，均为白色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：7.68(br.d，1H)，7.50(br.s，1H)，5.97(d，1H)，
5.25(t，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.66-3.57(m，
2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)UV(H2O)λmax：279.4，232.6(sh)nm(pH7)，288.6，212.4(sh)nm(pH2)，
278.4nm(pH11)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：7.92(d，1H)，7.85-7.12(br.s，1H)，7.65(br.s，1H)，
6.08(t，1H)，5.22(t，1H)，4.28-4.16(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，
3.70-3.64(m，2H)，2.47-2.43(m，1H)，2.27-2.15(m，1H)UV(H2O)λmax：279.6，236.2(sh)nm(pH7)，286.2，
211.6(sh)nm(pH2)，279.2nm(pH11)实施例8：
顺-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋哺(11)和
反-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(12)
将5-氟尿嘧啶(310mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(15ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流8小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(20ml)以溶解残余物。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(500mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物20分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(20ml)，在室温下将形成的混合物搅拌30分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(33％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，顺式异构体(182mg)和反式异构体(268mg)，均为白色固体。
将得到的每一种异构体溶解于THF(7ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物1小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(66％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(74mg)和反式异构体(127mg)，均为白色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br.s，1H)，7.75(d，1H)，6.04(d.d，1H)，
5.28(t，1H)，4.38-4.30(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.67-3.59(m，
2H)，2.63-2.52(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)UV(H2O)λmax：268.6nm(pH7)，268.6nm(pH2)，268.4nm(pH11)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.8(br.s，1H)，8.07(d，1H)，6，11(t，1H)，
5.25(t，1H)，4.28-4.16(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，
3.73-3.65(m，2H)，2.48-2.28(m，2H)UV(H2O)λmax：268.2nm(pH7)，268.2nm(pH2)，268.0nm(pH11)实施例9：
顺-2-(5-氯尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(13)和
反-2-(5-氯尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(14)
将5-氯尿嘧啶(312mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(15ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流3.5小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(20ml)。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(500mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物20分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(20ml)，在室温下将形成的混合物搅拌30分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，顺式异构体(73mg)和反式异构体(340mg)，均为白色固体。
将得到的每一种异构体溶解于THF(7ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物1小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(66％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(30mg)和反式异构体(110mg)，均为白色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.86(br.s，1H)，7.78(s，1H)，6.05(dd，1H)，
5.28(t，1H)，4.40-4.32(m，1H)，3.99-3.87(m，1H)，
3.68-3.59(m，2H)，2.64-2.53(m，1H)，2.33-2.27(m，1H)UV(H2O)λmax：276.2nm(pH7)，276.4nm(pH2)，274.2nm(pH11)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.85(br.s，1H)，8.12(s，1H)，6.09(t，1H)，
5.25(t，1H)，4.30-4.18(m，1H)，4.02-3.93(m，1H)，
3.73-3.65(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)
UV(H2O)λmax：275.6nm(pH7)，275.8nm(pH2)，273.8nm(pH11)实施例10：
顺-2-(5-碘尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(15)和
反-2-(5-碘尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(16)
将5-碘尿嘧啶(571mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(20ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流2小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(20ml)。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(500mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物20分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(20ml)，在室温下将形成的混合物搅拌30分钟。过滤滤除不溶性物质，层用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(33％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物，顺式异构体(248mg)和反式异构体(325mg)，均为白色固体。
将得到的每一种异构体溶解于THF(7ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物1小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(7％甲醇/氯仿)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(99mg)和反式异构体(149mg)，均为白色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.69(br.s，1H)，7.86(s，1H)，6.06(dd，1H)，
5.28(br.s，1H)，2.37-2.24(m，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.67-3.63(m，
2H)，2.64-2.45(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)UV(H2O)λmax：285.2nm(pH7)，286.4nm(pH2)，276.8nm(pH11)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.69(br.s，1H)，8.15(s，1H)，6.08(t，1H)，
4.25-4.17(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，2.49-
2.42(m，2H)UV(H2O)λmax：286.8nm(pH7)，286.2nm(pH2)，278.2nm(pH11)实施例11：
2-(鸟嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(17)
将N2-乙酰基-O6-二苯基氨基甲酰基鸟嘌呤(355mg)悬浮于1，2-二氯乙烷(15ml)中，向其中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.61ml)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流1小时。
将反应混合物冷却至室温后，向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(290mg)的无水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液。将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.2ml)，在氮气氛下搅拌混合物1小时。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(10ml)，搅拌混合物10分钟。将分离得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。向残余物中加入饱和的氨甲醇溶液(10ml)，在室温下再搅拌20小时。
向浓缩混合物后得到的残余物中加入THF(5ml)，然后向其中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液(0.5ml)。在室温下搅拌形成的混合物2小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(65mg)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.80(bs，1H)，7.98，7.88(s each，1H)，
6.61(br，2H)，6.05-6.25(m，1H)，5.33(bs，1H)，3.60-4.31(m，4H)，
2.50-2.81(m，2H)UV(H2O)λmax：252，271(sh)nm(pH7)，254，270(sh)nm(pH2)，
266nm(pH11)实施例12：
4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-氟-2-
(6-氯嘌呤-9-基)四氢呋喃(18)
将6-氯嘌呤(150mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(15ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)和氯代三甲基硅烷(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流4小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(10ml)。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(200mg)的无水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.19ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物20分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(10ml)，在室温下将形成的混合物搅拌10分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(20％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到标题化合物(120mg)，为无色焦糖样物质。实施例13：
2-(6-氯嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(19)
向4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-氟-2-(6-氯嘌呤-9-基)四氢呋喃(100mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液(0.2ml)，将混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(30mg)，为无色焦糖样物质。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.00(s，1H)，8.94(s，1H)，6.75(t，1H)，5.25(t，1H)，
4.20-4.54(m，2H)，3.82-4.00(m，2H)，2.88-3.21(m，2H)UV(H2O)λmax：264.5nm(pH7.2
Figure A9619797700261
11)实施例14：顺-2-(3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(20)和反
-2-(3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(21)
将1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(304mg)悬浮于无水1，2-二氯乙烷(15ml)中，向其中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.61ml)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流4小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(15ml)。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(500mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.47ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物30分钟，然后于室温下搅拌过夜。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(20ml)，在室温下将形成的混合物搅拌30分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(60％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到浅黄色油(350mg)。
将得到的油溶解于THF(15ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液(0.89ml)。在室温下搅拌形成的混合物2小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(33％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到顺式异构体(60mg)和反式异构体(24.9mg)，均为无色油。
向得到的无色油中加入饱和氨的甲醇溶液(7ml)。将混合物在氮气氛下搅拌过夜，减压浓缩。
残余物用硅胶柱(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(33mg)和反式异构体(11mg)，均为白色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：8.69(s，1H)，7.79(br.s，1H)，7.58(br.s，1H)，
6.26(dd，1H)，5.36(br.s，2H)，4.28-4.05(m，2H)，3.67-3.61(m，
1H)，2.74-2.48(m，2H)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：8.80(s，1H)，7.83(br.s，1H)，7.62(br.s，1H)，
6.46(t，1H)，5.33(t，1H)，4.16-4.03(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，
2.78-2.68(m，2H)实施例15：
4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基四氢呋喃-2-酮(22)
向4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-羟基四氢呋喃-2-酮(3g)的碘甲烷(10ml)溶液中加入氧化银(11.3g)，将混合物在室温下搅拌3天。过滤和减压浓缩后，残余物用硅胶柱(25％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到目的化合物(1.9g)，为黄色溶液。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.61-7.64(m，4H)，7.39-7.47(m，6H)，
4.36(d，1H)，4.29(d，1H)，3.71(s，2H)，3.23(s，3H)，2.77(d，1H)，
2.60(d，1H)，1.08(s，9H)实施例16：
4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基四氢呋喃-2-醇(23)
将实施例15制备的4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基四氢呋喃-2-酮的无水二氯甲烷(10ml)溶液冷却至-78℃后，向其中滴加入1.0M的二异丁基氢化铝(6ml)。在-78℃及氮气氛下搅拌混合物10分钟，然后再于室温下搅拌过夜。向其中加入饱和酒石酸钾钠的水溶液(10ml)，在室温下搅拌混合物20小时。将从滤液中分离的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。所获得的黄色溶液无需进一步纯化即可用于下一步骤。实施例17：2-乙酰氧基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基四氢呋喃(24)
向实施例16制备的4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基四氢呋喃-2-醇于无水二氯甲烷(5ml)的溶液中滴加三乙胺(0.85ml)、乙酸酐(0.6ml)和4-二乙氨基吡啶(40ml)。在室温下搅拌所得混合物12小时后，减压浓缩。残余物用硅胶柱(100％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到目的化合物(1.2g)，为黄色溶液。1H NMR(CDCl3)δ：7.64-7.68(m，4H)，7.38-7.47(m，6H)，
6.40(dd，0.64H)，6.23(dd，0.36H)，4.08(d，0.36H)，4.03(d，0.26H)，
4.02(s，1.28H)，3.80(d，0.69H)，3.74(d，0.64H)，3.70(s，0.72H)，
3.01(s，1.08H)，3.25(s，1.92H)，2.38(dd，0.72H)，2.15-2.30(m，
1.28H)，2.08(s，1.08H)，1.99(s，1.92H)，1.09(s，5.76H)，1.08(s，
3.24H)实施例18：
顺-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃(25)
和反-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃(26)
将胸腺嘧啶(155mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(15ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流5小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(20ml)，再加入2-乙酰氧基-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-4-甲氧基四氢呋喃(263mg)的无水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液。
将反应混合物冷却至0℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.24ml)，在氮气氛及0℃下搅拌混合物10分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(10ml)，在室温下将形成的混合物搅拌30分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱(乙酸乙酯)纯化，用二氯乙烷/正己烷(1∶1)重结晶，得到顺式异构体(35mg)和反式异构体(69mg)，均为浅黄色固体。
将得到的每一种异构体溶解于THF(1ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物2小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(乙酸乙酯)纯化，得到目的化合物，顺式异构体(11.2mg)和反式异构体(19.6mg)，均为浅黄色固体。反式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.23(br.s，1H)，7.52(d，1H)，6.01(dd，1H)，
4.93(t，1H)，4.09(dd，1H)，3.72(d，1H)，3.57-3.49(m，2H)，
3.15(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.77(s，3H)顺式异构体1H NMR(DMSO-d6)δ：11.25(br.s，1H)，7.52(d，1H)，6.06(t，1H)，
4.92(t，1H)，4.02(d，1H)，3.83(d，1H)，3.64-3.53(m，2H)，3.22(s，
3H)，2.34-2.29(m，1H)，1.99-1.95(m，1H)，1.77(s，3H)UV(H2O)λmax：268nm(pH7)，267nm(pH2)，266.7nm(pH11)实施例19：
(顺，反)-2-(胞嘧啶-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃(27)
将N4-乙酰基胞嘧啶(306mg)悬浮于1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(20ml)中，向其中加入硫酸铵(催化量)。将混合物在氮气氛及搅拌下加热回流4小时。然后，减压蒸发混合物以除去1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷。向残余物中加入无水1，2-二氯乙烷(15ml)以溶解残余物。再向其中加入4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-乙酰氧基-4-氟四氢呋喃(261mg)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。
将反应混合物冷却至-10℃后，滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.23ml)，在氮气氛及-10℃下搅拌混合物20分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠的水溶液(25ml)，在室温下将形成的混合物搅拌10分钟。过滤滤除不溶性物质，用无水硫酸镁干燥由滤液得到的有机层，过滤，减压浓缩。向得到的浅黄色溶液中加入饱和的氨甲醇溶液(7ml)，在氮气氛下再搅拌30分钟，减压浓缩。
将得到的每一种异构体溶解于THF(15ml)中，向溶液中加入1.0M的四丁基氟化铵溶液。在室温下搅拌形成的混合物1小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱(10％甲醇/氯仿)纯化，并重结晶，得到目的化合物(64mg)，均为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.58(dd，1H)，7.07(br.s，1H)，6.98(br.s，1H)，
6.03(t，0.38H)，5.95(dd，0.62H)，5.70(m，1H)，4.90(t，0.38H)，
4.07(d，0.62H)，4.00(d，0.38H)，3.83(d，0.38H)，3.77(d，0.62H)，
3.56-3.61(m，0.76H)，3.42-3.33(m，1.24H)，3.20(s，1.20H)，
3.06(s，1.80H)，2.37-2.30(m，0.38H)，2.27-2.22(m，0.62H)，1.96-
1.88(m，1H)实施例20：
顺-2-(胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃盐酸盐(28)
将顺-2-(胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃(6mg)加至盐酸的甲醇溶液中，将形成的混合物搅拌20分钟。过滤后，通过减压除去溶剂使混合物干燥，然后向减压干燥的残余物中加入甲醇。残余物在甲醇中进行重结晶，得到目的化合物(5mg)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.74(br.S，1H)，8.65(br.S，1H)，
8.01-8.03(d，1H)，6.13-6.11(m，1H)，6.07(t，1H)，4.27-4.15(m，
1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.73-3.62(m，2H)，2.60-2.30(m，2H)
UV(H2O)λmax：279，220(sh)nm抗HBV活性试验
本发明的化合物的抗HBV活性在Hep G 22.2.15池中进行试验，用2′，3′-二脱氧胞苷作为对比化合物。结果示于表1。表1化合物的抗HBV活性
 试验化合物     EC50(μM)     EC90(μM)     CC50(μM)     S1(EC50/EC90)
 5(实施例5)     0.1     0.8     472     590
6(实施例5)     0.2     1.0     2,321     2,321
 7(实施例6)     0.011     0.143     1,546     10,811
 8(实施例6)     0.080     0.522     1,500     2,874
 9(实施例7)     0.8     0.7     2,232     319
 10(实施例7)     0.061     0.835     955     1,444
 15(实施例10)     0.6     4.4     2,203     501
 16(实施例10)     0.8     5.3     451     85
 对比化合物     7.57     35.035     1,079,443     30,811
如表1所示，本发明的化合物具有优良的抗HBV活性，且毒性低。

Claims (14)

1、一种由下述通式(I)表示的核苷衍生物、其立体异构体或这些异构体的混合物以及其可成药盐：其中R1为氢、磷酸根、膦酸根、烷基或酰基；R2为烷氧基或卤素；R3为取代或未取代的嘧啶或嘌呤碱；X为O、S、SO或SO2。
2、根据权利要求1的核苷衍生物，其中化合物为顺式异构体。
3、根据权利要求1的核苷衍生物，其中化合物为反式异构体。
4、根据权利要求1-3任一项的核苷衍生物，其中通式(I)中的R3选自下述基团：
Figure A9619797700022
其中，R4为氢、可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基、卤素；R5为氢、羟基、烷氧基、可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基或可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基；R6为氢、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基；R7和R8分别为氢、羟基、氨基或卤素。
5、根据权利要求1-3任一项的核苷衍生物，其中R1为氢、磷酸根或膦酸根；R2为烷氧基或卤素；R3为下式表示的基团，X为O或S；其中R9为氢、甲基、羟甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、三氟甲基、乙基、丙基、环丙基、乙烯基、2-溴乙烯基、氟、氯、溴或碘；R10为氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基或C1-C16酰基；R11为氢、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基；R12和R13分别为氢、羟基、氨基、氟、氯、溴或碘。
6、根据权利要求1的核苷衍生物，该衍生物选自：顺-2-(尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋哺、反-2-(尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(5-氯尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(5-氯尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(5-溴尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(5-溴尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(5-碘尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(5-碘尿嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-[5-(反-2-溴乙烯基)尿嘧啶-1-基]-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-[5-(反-2-溴乙烯基)尿嘧啶-1-基]-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(5-氟胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(5-甲基胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(5-甲基胞嘧啶-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(腺嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(腺嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(6-羟基嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(6-羟基嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(6-甲氨基嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(6-甲氨基嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(6-氯嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(6-氯嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(2-氟腺嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(2-氟腺嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(鸟嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(鸟嘌呤-9-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(胸腺嘧啶-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；顺-2-(胞嘧啶-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃、反-2-(胞嘧啶-1-基)-4-甲氧基-4-羟甲基四氢呋喃和其混合物；和这些化合物的可成药盐。
7、根据权利要求1的核苷衍生物，其为盐酸盐。
8、根据权利要求1的核苷衍生物，其为外消旋混合物。
9、根据权利要求1的核苷衍生物，其为旋光纯对映体。
10、一种抗病毒剂，其包含权利要求1的式(I)化合物或其可成药盐。
11、一种抗HBV剂，其包含权利要求1的式(I)化合物或其可成药盐。
12、一种由下式(IV)表示的化合物，其结构或立体异构体，及这些异构体的混合物：
Figure A9619797700061
其中，R14为氢或羟基保护基；R15为烷氧基或卤素；L为酰基、卤化物或烷氧基；X为O、S、SO或SO2。
13、一种由通式(I)表示的化合物的制备方法，包括使由通式(IV)表示的化合物与碱(R3H)在路易斯酸存在下反应：其中，R1为氢、磷酸根、膦酸根、烷基或酰基；R2为烷氧基或卤素；R3为取代或未取代的嘧啶或嘌呤碱；X为O、S、SO或SO2；R14为氢或羟基保护基；R15为烷氧基或卤素；L为酰基、烷氧基或卤化物。
14、根据权利要求13的方法，其中化合物(I)以旋光纯对映体制得。
CN96197977A 1995-11-02 1996-11-01 新型核苷衍生物及其制备方法 Pending CN1201463A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19950039340 1995-11-02
KR1995/39340 1995-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1201463A true CN1201463A (zh) 1998-12-09

Family

ID=19432711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96197977A Pending CN1201463A (zh) 1995-11-02 1996-11-01 新型核苷衍生物及其制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6072051A (zh)
EP (1) EP0882058A1 (zh)
JP (1) JPH11514642A (zh)
KR (1) KR100213932B1 (zh)
CN (1) CN1201463A (zh)
AU (1) AU7341896A (zh)
CA (1) CA2235598A1 (zh)
WO (1) WO1997016456A1 (zh)
ZA (1) ZA969220B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102037003A (zh) * 2007-10-10 2011-04-27 西拉格股份公司 生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法
CN106749056A (zh) * 2017-01-19 2017-05-31 重庆大学 一种Bola型三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
ES2586668T3 (es) 2003-05-30 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
GB2439543A (en) * 2006-06-27 2008-01-02 Viruvation B V Polyoma viral vector production cell lines and nucleic acids expressing dsRNA viral sequences
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2562164A1 (en) 2008-01-22 2013-02-27 Dow AgroSciences LLC 5-fluoro pyrimidine derivatives as fungicides
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
RU2536492C2 (ru) * 2008-08-01 2014-12-27 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Применение 5-фторцитозина в качестве фунгицида
NZ590788A (en) 2008-09-08 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
AP2011005819A0 (en) 2009-03-31 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydropyrazolo[3,4-D] pyrimidin -4-one derivatives and their use as PDE9A modulators.
EP2603511B1 (en) 2010-08-12 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
DK2938194T3 (da) 2012-12-28 2020-01-02 Adama Makhteshim Ltd N-(substituerede)-5-fluor-4-imino-3-methyl-2-oxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-carboxylatderivater
EP2945634A4 (en) 2012-12-28 2016-05-25 Dow Agrosciences Llc N- (SUBSTITUTED) -5-FLUORO-4-IMINO-3-METHYL-2-OXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-1 (2H) -CARBOXAMIDE DERIVATIVES
WO2014105845A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Dow Agrosciences Llc 3-alkyl-5-fluoro-4-substituted-imino-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one derivatives as fungicides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102037003A (zh) * 2007-10-10 2011-04-27 西拉格股份公司 生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法
CN102037003B (zh) * 2007-10-10 2014-05-07 西拉格股份公司 生产2′-脱氧-5-氮杂胞苷(地西他滨)的方法
CN106749056A (zh) * 2017-01-19 2017-05-31 重庆大学 一种Bola型三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用
CN106749056B (zh) * 2017-01-19 2019-08-02 重庆大学 一种Bola型三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR970027099A (ko) 1997-06-24
CA2235598A1 (en) 1997-05-09
JPH11514642A (ja) 1999-12-14
WO1997016456A1 (en) 1997-05-09
ZA969220B (en) 1997-06-02
EP0882058A1 (en) 1998-12-09
US6072051A (en) 2000-06-06
AU7341896A (en) 1997-05-22
KR100213932B1 (ko) 1999-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1201463A (zh) 新型核苷衍生物及其制备方法
CN1045088C (zh) 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物
CN1046730C (zh) 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
CN1070191A (zh) 1，3-氧硫杂环戊烷核苷类似物
CN1141305C (zh) 生产1,3-氧硫戊环核苷的方法
CN1374966A (zh) 嘌呤衍生物
CN1085673C (zh) 膦酸酯－核苷酸化合物
CN1259951A (zh) 新化合物
CN1019806B (zh) 利拜卡霉素类似物的制备方法
CN1285843A (zh) 化合物
CN1898233A (zh) 罗苏伐他汀( e )－7－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲磺酰基)氨基 ]嘧啶－5－基] (3r , 5s)－3, 5－二羟庚－6－烯酸钙盐及其结晶中间体的制备方法
CN1426418A (zh) 膦酸酯核苷酸化合物
CN1374952A (zh) 苯并咪唑酮衍生物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN87101691A (zh) 碳环嘌呤核苷，它们的制备及应用
CN1278263A (zh) 2,3－二芳基－吡唑并[1,5－b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2(cox－2)抑制剂的用途
CN1169149A (zh) 止痛组合物
CN1028528C (zh) 旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰基苯基)吡唑并[1，5-α]-1，3，5-三嗪或其盐的制法
CN1029968C (zh) N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法
CN1067884A (zh) 嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医药应用
CN1150950A (zh) 头孢菌素衍生物
CN1019495B (zh) 嘧啶衍生物的制备方法
CN1108029A (zh) 克拉维酸的二胺盐
CN1025032C (zh) 制备2-甲氧基甲基-青霉烯衍生物的方法
CN1283625C (zh) 纯化的lasofoxifene及通过重结晶纯化外消旋lasofoxifene的方法
CN1146573C (zh) 阿拉伯糖腺嘌呤衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication