CN118176017A - 治疗肿瘤的联用药物 - Google Patents

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Abstract

提供一种治疗肿瘤的联用药物，其包括抗PD‑L1抗体‑TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。还提供一种治疗肿瘤的联用药物，其包括抗PD‑L1抗体‑TGFβRII融合蛋白、亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。还提供用于治疗肿瘤的试剂盒，其包含所述的联用药物。此外，还提供所述联用药物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途以及所述联用药物治疗肿瘤的方法。

Description

治疗肿瘤的联用药物 技术领域
本公开属于生物医药领域，具体涉及治疗肿瘤的联用药物。
背景技术
胰腺癌是最具侵袭性的癌症，大多数患者初诊时已发生转移。转移性胰腺癌预后极差，即使随着科技的发展，治疗胰腺癌的外科手术技术和药物治疗等手段在不断改进，但胰腺癌患者存活率的提升仍然非常有限，在过去的45年内(1975-2020)，胰腺癌患者的5年生存率仅仅从3％提升到9％。
目前针对失去手术价值的转移性胰腺癌主要依靠药物治疗，全球多个国家包括我国胰腺癌治疗指南推荐的一线治疗方案有两种，即AG方案((吉西他滨(Gemcitabine)和白蛋白紫杉醇(Abraxane/nab-paclitaxel)联用)和FOLFIRINOX方案(亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂联用)。
程序性死亡配体1(Programmed death-ligand 1，PD-L1)是程序性死亡分子1(Programmed death，PD-1)的一个配体，高表达于各种实体恶性肿瘤，且表达水平和受试者的临床表现及预后紧密相关。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞表面的PD-L1通过与T细胞表面的PD-1或CD80的结合，抑制T细胞的激活和增殖，促进效应T细胞进入衰竭或无反应状态，诱导T细胞的凋亡，刺激辅助T细胞分化为调节性T细胞，从而阻止T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。抗PD-L1抗体可以通过阻断PD-L1与PD-1及CD80的相互作用，避免肿瘤微环境中的效应T细胞的活性被抑制，增强内源性抗肿瘤免疫效应。TGF-β(Transforming growth factor β)属于调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，通过介导SMAD通路促进肿瘤侵袭和转移，同时抑制T细胞的活化和分化，提高PD-L1表达，进而促进肿瘤生长。抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够在抑制PD-L1/PD-1通路的基础上抑制TGF-β信号通路，改善免疫微环境，增强免疫治疗的效果。
酪氨酸激酶(Tyrosine kinase)是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。
安罗替尼(Anlotinib)是一种喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，其作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂在影响肿瘤血管生成和增殖信号传导方面发挥作用，主要靶点包括：受体酪氨酸激酶VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，VEGFR3(FLT4)，EGFR，FGFR1-4，PDGFRα和β，以及干细胞因子受体(SCFR)7、8和9。
因此，需要更为有效的治疗剂以供临床使用，例如一种以上药物的组合使用。
发明概述
在一方面，本公开提供药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物；任选地，还包括含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为200-1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单位剂量为0.2g和/或1.0g的吉西他滨、和单位剂量为100mg的白蛋白紫杉醇；任选地，所述药物组合还包括单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇可分开包装或包装在一起。并且其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够以单份或多个等份进行包装，所述吉西他滨能够以单份或多个等份进行包装，所述白蛋白紫杉醇能够以单份或多个等份进行包装。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐可分开包装或包装在一起。并且其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够以单份或多个等份进行包装，所述吉西他滨能够以单份或多个等份进行包装，所述白蛋白紫杉醇能够以单 份或多个等份进行包装，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐能够以单份或多个等份进行包装。
在一些实施方案中，所述药物组合用于治疗肿瘤。在一些实施方案中，所述药物组合用于治疗胰腺癌。
在另一方面，本公开提供用于治疗胰腺癌的药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开还提供在受试者中治疗胰腺癌的方法，其包括向受试者给予有效量的本公开的药物组合。另外，本公开还提供了本公开的药物组合在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。或者，本公开还提供了抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇，任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些实施方案中，所述固定组合呈固体药物组合物的形式或液体药物组合物的形式。
在一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式。
在一些实施方案中，所述非固定组合中，含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为液体药物组合物。在一些具体实施方案中，所述液体药物组合物为注射液。
在一些实施方案中，所述非固定组合中，含吉西他滨的药物组合物为固体药物组合物。
在一些实施方案中，所述非固定组合中，含白蛋白紫杉醇的药物组合物为固体药物组合物。
在一些实施方案中，所述非固定组合中，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物为固体药物组合物。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg的剂量施用。
在一些实施方案中，所述吉西他滨以每周一次500-1000mg/m 2吉西他滨的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，所述白蛋白紫杉醇以每周一次75-125mg/m 2白蛋白紫杉醇的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。
在另一方面，本公开提供用于治疗胰腺癌的试剂盒，其包括本公开的药物组合。在一些实施方案中，所述试剂盒包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开还提供药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。另外，本公开提供用于治疗胰腺癌的药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。另外，本公开还提供了抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂，任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰腺癌肿瘤的药物中的用途。
发明详述
本公开提供药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。或者，本公开还提供药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII 融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂；任选地，还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合用于治疗肿瘤。
本公开还提供本公开的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供本公开的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的本公开的药物组合。
本公开还提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括本公开的药物组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括本公开的药物组合治疗肿瘤的说明。
此外，本公开还提供用于治疗肿瘤的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白。本公开还提供抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白治疗肿瘤的用途。本公开还提供治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的本公开的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白。
在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
药物组合
在一方面，本公开提供一种药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物。任选地，所述药物组合还包括含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇联合使用以治疗肿瘤的说明。在一些实施方案中，所述药物组合中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇联合使用以治疗肿瘤的说明。在另外一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇和安罗替尼或其药学上可接受的盐联合使用以治疗肿瘤的说明。在另外一些实施方案中，所述药物组合中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇和安罗替尼或其药学上可接受的盐分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇和安罗替尼或其药学上可接受的盐联合使用以治疗肿瘤的说明。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为200-1200mg或200-600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单位剂量为0.2g和/或1.0g的吉西他滨、和单位剂量为100mg的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg和/或约1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，单位剂量为0.2g和/或1.0g的吉西他滨，和单位剂量为100mg的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约200mg、约400mg和/或约600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，单位剂量为0.2g和/或1.0g的吉西他滨，和单位剂量为100mg的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括单位剂量为8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为200-1200mg或200-600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单位剂量为0.2g和/或1.0g吉西他滨的含吉西他滨的药物组合物、和单位剂量为100mg白蛋白紫杉醇的含白蛋白紫杉醇的药物组合物；其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。任选地，所述药物组合还包括单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约 400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg和/或约1200mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物，单位剂量为0.2g和/或1.0g吉西他滨的含吉西他滨的药物组合物，和单位剂量为100mg白蛋白紫杉醇的含白蛋白紫杉醇的药物组合物；其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。任选地，所述药物组合还包括单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约200mg、约400mg和/或约600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物，单位剂量为0.2g和/或1.0g吉西他滨的含吉西他滨的药物组合物，和单位剂量为100mg白蛋白紫杉醇的含白蛋白紫杉醇的药物组合物；其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。任选地，所述药物组合还包括单位剂量为8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，100-3000mg/m 2、200-2000mg/m 2、500-1500mg/m 2、或500-1000mg/m 2的吉西他滨，和10-500mg/m 2、30-300mg/m 2、100-200mg/m 2、或75-125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg和/或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，500-1000mg/m 2的吉西他滨，和75-125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括约600mg、约1200mg、约1800mg和/或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，500-1000mg/m 2的吉西他滨，和75-125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括约1200mg和/或约1800mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、1000mg/m 2的吉西他滨、和125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括8mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含量为统一剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，吉西他滨的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，吉西他滨的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，白蛋白紫杉醇的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，白蛋白紫杉醇的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，安罗替尼或其药学上可接受的盐的含量为一日剂量。在一些实施方案中，所述药物组合中，安罗替尼或其药学上可接受的盐的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，200-6000mg/m 2、400-4000mg/m 2、1000-3000mg/m 2、或1000-2000mg/m 2的吉西他滨，和20-1000mg/m 2、60-600mg/m 2、200-400mg/m 2、或150-250mg/m 2的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括84-168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg和/或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，1000-2000mg/m 2的吉西他滨，和150-250mg/m 2的白蛋白 紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括84-168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约600mg、约1200mg、约1800mg和/或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，1000-2000mg/m 2的吉西他滨，和150-250mg/m 2的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括84-168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1200mg和/或约1800mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、2000mg/m 2的吉西他滨、和250mg/m 2的白蛋白紫杉醇。任选地，所述药物组合还包括112mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物，含200-6000mg/m 2、400-4000mg/m 2、1000-3000mg/m 2、或1000-2000mg/m 2吉西他滨的药物组合物，和含20-1000mg/m 2、60-600mg/m 2、200-400mg/m 2、或150-250mg/m 2白蛋白紫杉醇的药物组合物；其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。任选地，所述药物组合还包括含84-168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg和/或约2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物，含1000-2000mg/m 2吉西他滨的药物组合物，和含150-250mg/m 2白蛋白紫杉醇的药物组合物；其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。任选地，所述药物组合还包括含84-168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含约600mg、约1200mg、约1800mg和/或约2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物，含1000-2000mg/m 2吉西他滨的药物组合物，和含150-250mg/m 2白蛋白紫杉醇的药物组合物；其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。任选地，所述药物组合还包括含84-168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含约1200mg和/或约1800mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含2000mg/m 2吉西他滨的药物组合物、和含250mg/m 2白蛋白紫杉醇的药物组合物；其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。任选地，所述药物组合还包括含112mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和吉西他滨的质量比为(0.1-10):1、(0.125-2):1、(0.125-1.5):1或(0.25-1.5):1，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和白蛋白紫杉醇的质量比为(0.1-30):1、(1-15):1、(2-15):1或(2-10):1；其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇可分开包装或包装在一起。并且其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够以单份或多个等份(例如2等份、3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份、9等份、10等份、12等份或更多等份)进行包装；吉西他滨能够以单份或多个等份进行包装；白蛋白紫杉醇能够以单份或多个等份进行包装。
在另外一些实施方案中，所述药物组合中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和吉西他滨的质量比为(0.1-10):1、(0.125-2):1、(0.125-1.5):1或(0.25-1.5):1，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和白蛋白紫杉醇的质量比为(0.1-30):1、(1-15):1、(2-15):1或(2-10):1，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐的质量比为(3.5-29.0):1、(7.1-29.0):1、(7.1-21.5):1、(7.1-14.5):1、(10.5-21.5):1、50:7或75:7；其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇和安罗替尼或其药学上可接受的盐可分开包装或包装在一起。并且其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够以单份或多个等份(例如2等份、3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份、9等份、10等份、12等份或更多等 份)进行包装；吉西他滨能够以单份或多个等份进行包装；白蛋白紫杉醇能够以单份或多个等份进行包装；安罗替尼或其药学上可接受的盐能够以单份或多个等份(例如7等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含吉西他滨的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予100-3000mg/m 2、200-2000mg/m 2、500-1500mg/m 2、或500-1000mg/m 2吉西他滨的单剂量或多剂量，含白蛋白紫杉醇的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予10-500mg/m 2、30-300mg/m 2、100-200mg/m 2、或75-125mg/m 2白蛋白紫杉醇的单剂量或多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg或约2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含吉西他滨的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予500-1000mg/m 2吉西他滨的单剂量或多剂量，含白蛋白紫杉醇的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予75-125mg/m 2白蛋白紫杉醇的单剂量或多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约600mg、约1200mg、约1800mg或约2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含吉西他滨的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予500-1000mg/m 2吉西他滨的单剂量或多剂量，含白蛋白紫杉醇的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予75-125mg/m 2白蛋白紫杉醇的单剂量或多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1200mg或约1800mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含吉西他滨的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予1000mg/m 2吉西他滨的单剂量或多剂量，含白蛋白紫杉醇的药物组合物被制备为适合连续2周、每周向患者给予125mg/m 2白蛋白紫杉醇的单剂量或多剂量。
在另外一些实施方案中，所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予6-12mg安罗替尼的单剂量。更具体地，所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的单剂量。更具体地，所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予8mg安罗替尼的单剂量。
在另一方面，本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的包含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇的药物组合。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
或者，本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的包含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
在另一方面，本公开提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物，以及将含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物和含白蛋白紫杉醇的药物组合物联合使用以治疗肿瘤的说明。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
或者，本公开提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物、含白蛋白紫杉醇的药物组合物、和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及将含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含吉西他滨的药物组合物、含白蛋白紫杉醇的药物组合物、和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用以治疗肿瘤的说明。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
另外，本公开还提供药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂。任选地，所述药物组合还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含亚叶酸钙的药物组合物、含氟尿嘧啶的药物组合物、含伊立替康的药物组合物和含奥沙利铂的药物组合物。任选地，所述药物组合还包括含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的包含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的药物组合。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
或者，本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的包含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
本公开还提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含亚叶酸钙的药物组合物、含氟尿嘧啶的药物组合物、含伊立替康的药物组合物和含奥沙利铂的药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
药物组合的给药/治疗方案
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式，先后给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式，交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式，且各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇分别以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇分别以不同的给药方案进行给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，先后给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各 自呈药物组合物的形式，且各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以不同的给药方案进行给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或每4周(q4w)施用一次。在一个具体的实施方案中，每3周给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg或约2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约600mg、约1200mg、约1800mg或约2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约1200mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约1800mg的剂量施用。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述吉西他滨每周施用一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述吉西他滨每次以100-3000mg/m 2、200-2000mg/m 2、500-1500mg/m 2或500-1000mg/m 2的剂量施用。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述吉西他滨每次以500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的剂量施用。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述吉西他滨以每周一次500-1000mg/m 2吉西他滨的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述吉西他滨以每周一次500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2吉西他滨的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述吉西他滨以每周一次1000mg/m 2吉西他滨的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述白蛋白紫杉醇每周施用一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述白蛋白紫杉醇每次以10-500mg/m 2、30-300mg/m 2、100-200mg/m 2或75-125mg/m 2的剂量施用。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述白蛋白紫杉醇每次以75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的剂量施用。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述白蛋白紫杉醇以每周一次75-125mg/m 2白蛋白紫杉醇的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述白蛋白紫杉醇以每周一次75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2白蛋白紫杉醇的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述白蛋白紫杉醇以每周一次125mg/m 2白蛋白紫杉醇的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6-12mg安罗替尼的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次8mg安罗替尼的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇分别具有相同或不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别具有相同或不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇和安罗替尼或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1周和第2周分别给予吉西他滨，在每个周期的第1周和第2周分别给予白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周 期给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，在每个周期的第1周和第2周分别给予吉西他滨一次，在每个周期的第1周和第2周分别给予白蛋白紫杉醇一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天分别给予吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天分别给予白蛋白紫杉醇。在一个具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，在每个周期的第1天和第8天分别给予吉西他滨一次，在每个周期的第1天和第8天分别给予白蛋白紫杉醇一次。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1周和第2周分别给予吉西他滨，在每个周期的第1周和第2周分别给予白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，在每个周期的第1周和第2周分别给予吉西他滨一次，在每个周期的第1周和第2周分别给予白蛋白紫杉醇一次，在每个周期的第1-14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天分别给予吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天分别给予白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，在每个周期的第1天和第8天分别给予吉西他滨一次，在每个周期的第1天和第8天分别给予白蛋白紫杉醇一次，在每个周期的第1-14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐一次。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500-1000mg/m 2，或者500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75-125mg/m 2，或者75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600mg、约1200mg、约1800mg或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1800mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1800mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予125mg/m 2的白蛋白紫杉醇。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600-2400mg、1200-2400mg、1200-1800mg、或1800-2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每 个周期的第1天和第8天每天给予500-1000mg/m 2，或者500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75-125mg/m 2，或者75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600mg、约1200mg、约1800mg或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1800mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2的白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予125mg/m 2的白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予8mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约1800mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1天和第8天每天给予1000mg/m 2的吉西他滨，在每个周期的第1天和第8天每天给予125mg/m 2的白蛋白紫杉醇，在每个周期的第1-14天每天给予8mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在每一个治疗周期中，以(0.1-10):1、(0.125-2):1、(0.125-1.5):1或(0.25-1.5):1的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和吉西他滨的质量比，以及(0.1-30):1、(1-15):1、(2-15):1或(2-10):1的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和白蛋白紫杉醇的质量比，向受试者给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨或白蛋白紫杉醇以多剂量或单剂量给予。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇均以多剂量给予。
在一些实施方案中，在每一个治疗周期中，以(0.1-10):1、(0.125-2):1、(0.125-1.5):1或(0.25-1.5):1的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和吉西他滨的质量比，(0.1-30):1、(1-15):1、(2-15):1或(2-10):1的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和白蛋白紫杉醇的质量比，以及(3.5-29.0):1、(7.1-29.0):1、(7.1-21.5):1、(7.1-14.5):1、(10.5-21.5):1、50:7或75:7的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐的质量比，向受试者给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、或安罗替尼或其药学上可接受的盐以多剂量或单剂量给予。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇均以多剂量给予，安罗替尼或其药学上可接受的盐以单剂量给予。在一些实施方案中，每一次给药时，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇均以多剂量给予，安罗替尼或其药学上可接受的盐以单剂量给予。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白可以选自0.01至 50mg/kg、0.1至40mg/kg、0.1至35mg/kg、0.1至30mg/kg、0.1至25mg/kg、0.1至20mg/kg、0.1至15mg/kg、0.1至10mg/kg、1至40mg/kg、1至35mg/kg、1至30mg/kg、1至25mg/kg、1至20mg/kg、1至15mg/kg、1至10mg/kg、1至3mg/kg、3至40mg/kg、3至35mg/kg、3至30mg/kg、3至25mg/kg、3至20mg/kg、3至15mg/kg、3至10mg/kg、10至40mg/kg、20至40mg/kg、20至30mg/kg、25至35mg/kg、或者30至40mg/kg的剂量给予受试者；或者以60mg至2400mg、90mg至2400mg、120mg至2400mg、180mg至2400mg、300mg至2400mg、600mg至2400mg、900mg至2400mg、1200mg至2400mg、1500mg至2400mg、1800mg至2400mg、300mg至2000mg、600mg至2000mg、900mg至2000mg、1200mg至2000mg、1500mg至2000mg、300mg至1800mg、600mg至1800mg、900mg至1800mg、1200mg至1800mg、1200mg至1600mg、1400mg至1800mg、1500mg至1800mg、或者1600mg至1800mg的统一剂量施用于受试者。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂各自呈药物组合物的形式，且各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，且各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂分别以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以相同或不同的给药方案进行给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂每两周施用一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每三周给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，每两周施用亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂各一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每三周的第1天给予约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，每两周的第1天给予400mg/m 2的亚叶酸钙，每两周的第1天给予2800mg/m 2的氟尿嘧啶，每两周的第1天给予180mg/m 2的伊立替康，每两周的第1天给予85mg/m 2的奥沙利铂。在上述实施方案中，所述肿瘤为胰腺癌。
在一些实施方案中，所述胰腺癌是胰腺内分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述胰腺癌是胰腺神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述胰腺癌是胰腺外分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述胰腺癌是导管腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是腺泡细胞癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是鳞癌和/或腺鳞癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是胶样癌(又称为黏液性非囊性癌)。在一些实施方案中，所述胰腺癌是肝样腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是髓样癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是浸润性微乳头状癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是印戒细胞癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是未分化癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是胰母细胞癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌是实性-假乳头状肿瘤。
在一些实施方案中，所述胰腺癌为难治的、不可切除的、复发性的晚期的和/或转移性的胰腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌为转移性胰腺癌。在一些方案中，所述胰腺癌为晚期胰腺癌。在一些方案中，所述胰腺癌为局部晚期胰腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌为晚期转移性胰腺癌。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体先前未治疗过胰腺癌(例如，转移性胰腺癌)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体先前未接受过化学疗法以治疗胰腺癌(例如，先前未在转移性环境中接受过化疗)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体先前未接受过一线系统化疗以治疗胰腺癌(例如，先前未在转移性环境中接受过一线系统化疗)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体先前未接受过手术、放射治疗和/或免疫治疗以治疗胰腺癌(例如，先前未在转移性环境中接受手术、放射治疗和/或免疫治疗)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体先前未接受过辅助疗法以治疗胰腺癌(例如，先前未在转移性环境中接受辅助疗法)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过胰腺癌。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体先前已经用手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法中的一种或多种治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用化学疗法治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用于化疗)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用一线系统化疗方案治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用于系统化疗)。在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体在一线治疗过程中出现疾病进展或治疗结束后进展。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用FOLFIRINOX方案(亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的联合化疗)治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用于系统化疗)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用FOLFIRINOX方案联合乳腺癌易感蛋白(BRCA)突变靶向治疗方案治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用)。在一些实施方案中，所述BRCA突变靶向治疗方案包括但不限于PARP抑制剂，例如奥拉帕利。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用PD-1/PD-L1抑制剂疗法治疗过胰腺癌。在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体是PD-1/PD-L1抑制剂不充分响应者。在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体用PD-1/PD-L1抑制剂难以治疗，例如在至少2个剂量之后。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用FOLFIRINOX方案联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗方案治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述PD-1/PD-L1抑制剂疗法中，所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体，例如纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、特瑞普利单抗(JS-001)、信迪利单抗(IBI308)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、巴替利单抗(Balstilimab)、AK105、杰诺单抗(GB226)、LZM009、HLX10、AK103(HX008)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001或赛帕利单抗(GLS-010)。
在一些实施方案中，所述PD-1/PD-L1抑制剂疗法中，所述PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体，例如阿替利珠单抗(Atezolizumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)、阿利库单抗(Avelumab)、恩沃利单抗(KN035)、舒格利单抗(CS1001)、TQB2450、SHR-1316、Socazolimab(ZKAB001)、HS636、LP002、JS003、MSB2311、KL-A167或STI-A1014。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用含替吉奥的治疗方案治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用含铂类(例如，奥沙利铂和/或顺铂)的治疗方案治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用新辅助化疗或辅助化疗方案治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用新辅助化疗或辅助化疗方案治疗过胰腺癌，且在新辅助化疗或辅助治疗期间或治疗结束后6个月以内出现疾病进展或复发。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用局部放疗治疗过胰腺癌(例如治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述胰腺癌的主体已经用局部放疗治疗过胰腺癌，且局部放疗结束超过4周(脑部放疗超过2周)，并且本次研究的靶病灶不在放疗区域内，或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展。
抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白
抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：
(a)抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)TGFβ结合结构域。
在一些实施方案中，所述TGFβ结合结构域是人TGFβRII或其TGFβ结合片段，例如是氨基酸序列与 SEQ ID NO:28所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的多肽或肽段，或任何文本所述的片段。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:12所示的重链CDR(HCDR)1，SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:13所示的HCDR2，SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:14所示的HCDR3，SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:15所示的轻链CDR(LCDR)1，SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:16所示的LCDR2，和SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1所示的HCDR1，SEQ ID NO:2所示的HCDR2，SEQ ID NO:3所示的HCDR3，SEQ ID NO:4所示的LCDR1，SEQ ID NO:5所示的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示的LCDR3；或SEQ ID NO:12所示的HCDR1，SEQ ID NO:13所示的HCDR2，SEQ ID NO:14所示的HCDR3，SEQ ID NO:15所示的LCDR1，SEQ ID NO:16所示的LCDR2，和SEQ ID NO:17所示的LCDR3。上述CDR序列提供于下表1中。
表1.CDR序列
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变结构域，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变结构域。在一些的实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列的重链可变结构域，和包含SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一些具体的实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变结构域，和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的轻链可变结构域。在另一些具体的实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的重链可变结构域，和SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白的恒定区，或所述恒定区的片段、类似物、变体或衍生物。在一些实施方案中，所述恒定区来自人免疫球蛋白重链，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他类别免疫球蛋白的重链，优选为IgG1的重链。在一些实施方案中，所述恒定区可包含任何文本所述的修饰，例如氨基酸的插入、缺失、取代或化学修饰。在一些实施方案中，所述恒定区包含改变效应功能的突变，例如，将抗体恒定区C末端的赖氨酸残基突变为疏水性氨基酸，如丙氨酸或亮氨酸，减少蛋白酶的水解切割，增加血清半衰期。在一些实施方案中，所述恒定区的任意氨基酸残基可用任意同种异型(allotype)的氨基酸残基取代，优选地，用G1m(3)和/或nG1m(1)的氨基酸残基取代。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:25所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:23所示氨基酸序列具有至 少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在另一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:25所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白还包含将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的C末端与所述TGFβ结合结构域的N末端相连接的连接肽；可选地，所述TGFβ结合结构域是人TGFβRII或其TGFβ结合片段。所述连接肽可以采用柔性连接肽或刚性连接肽；可选地，所述连接肽由甘氨酸和丝氨酸组合而成，例如，(G 4S) xG所示的连接肽，其中x可选地为3-6的一个整数，优选为4或5，最优选为4(即SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列)。也可以采用不含连接肽的连接方式。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含抗PD-L1抗体或其抗原结合片段，和TGFβ结合结构域；所述抗体或其抗原结合片段可任选地包含未修饰或经修饰的恒定区，例如恒定区C末端的K突变为A，或同种异型氨基酸取代；所述TGFβ结合结构域包含人TGFβRII或其能够结合TGFβ的片段或变体，例如人TGFβRII的胞外结构域。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)氨基酸序列与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变结构域和氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变结构域，或者氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变结构域和氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变结构域；和(b)TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)SEQ ID NO:7所示重链可变结构域和SEQ ID NO:8所示轻链可变结构域，或者SEQ ID NO:18所示重链可变结构域和SEQ ID NO:19所示轻链可变结构域；和(b)TGFβ结合结构域。在一些具体实施方案中，所述TGFβ结合结构域是人TGFβRII或其TGFβ结合片段或变体，例如是氨基酸序列与SEQ ID NO:28所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的多肽或肽段。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)氨基酸序列与SEQ ID NO:9所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、 94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链，或者氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链和氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链；和(b)TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)氨基酸序列与SEQ ID NO:23所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链，或者氨基酸序列与SEQ ID NO:25所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链和氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链；和(b)TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)SEQ ID NO:9所示重链和SEQ ID NO:10所示轻链，或者SEQ ID NO:20所示重链和SEQ ID NO:21所示轻链；和(b)TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)SEQ ID NO:23所示重链和SEQ ID NO:10所示轻链，或者SEQ ID NO:25所示重链和SEQ ID NO:21所示轻链；和(b)TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)SEQ ID NO:25所示重链和SEQ ID NO:21所示轻链；和(b)TGFβ结合结构域。在一些具体实施方案中，所述TGFβ结合结构域是人TGFβRII或其TGFβ结合片段或变体，例如是氨基酸序列与SEQ ID NO:28所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的多肽或肽段。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)第一多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:26所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性，和(b)第二多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)第一多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:24所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性，和(b)第二多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)第一多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:26所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性，和(b)第二多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)第一多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:24所示，和(b)第二多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)第一多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:26所示，和(b)第二多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)第一多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:26所示，和(b)第二多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白由两个完全相同的第一多肽和两个完全相同的第二多肽组成，其中：(a)第一多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:26所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性；且(b)第二多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白由两个完全相同的第一多肽和两个完全相同的第二多肽组成，其中：(a)第一多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:24所示；且(b)第二多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白由两个完全相同的第一多肽和两个完全相同的第二多肽组成，其中：(a)第一多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:26所示；且(b)第二多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白由两个完全相同的第一多肽和两个完全相同的第二多肽组成，其中：(a)第一多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:26所示；且(b)第二多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示。其中所述第一多肽的氨基酸序列从N端到C端依次为：识别PD-L1抗原表位或抗原的抗体重链可变结构域、抗体重链恒定区、连接肽、人TGFβRII的TGFβ结合片段的序列。
在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白为CN106103488中的抗PD-L1抗体-TGFβ受体II融合蛋白。
在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白为CN110050000中的PD-L1/TGF-βtrap融合蛋白。
在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白为WO2020006509中的Bi-PLB-1融合蛋白。
含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物
在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物的单位剂量为200-1200mg或其他量的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，例如200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg或其他量的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白。
在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为1mg/mL至200mg/mL、2mg/mL至150mg/mL、5mg/mL至100mg/mL、10mg/mL至80mg/mL、10mg/mL至60mg/mL、或10mg/mL至50mg/mL。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约55mg/mL、约60mg/mL、约80mg/mL、或约100mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约20mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约25mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约40mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约50mg/mL。
在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中还可包含一种或多种生理学上可接受的赋形剂或载体以制成合适的制剂。可用于本公开的合适制剂可见《雷明顿药物科学》第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack PublishingCompany)，1985。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中还包含缓冲液、等渗调节剂、稳定剂、表面活性剂中的一种或几种。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中还包含缓冲液、稳定剂和表面活性剂。
在一个具体实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本公开的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。
吉西他滨
如本公开所用，所述吉西他滨的化学名为2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷(β-异构体)，其具有式(I)的结构式：
如本公开所用，所述吉西他滨包括其游离碱形式，也包括药学上可接受的盐，所述非盐形式或盐都纳入本公开的保护范围内。吉西他滨可以以其游离碱形式给药，也可以以其药学上可接受的盐的形式给药。例如吉西他滨的药学上可接受的盐在本公开的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐，例如无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸可选自琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。在一些实施方案中，吉西他滨的药学上可接受的盐可以是吉西他滨的盐酸盐。
在本公开的一些实施方案中，吉西他滨以其盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，吉西他滨以其一盐酸盐的形式给药。
本公开中涉及的吉西他滨的剂量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的分子量。
含吉西他滨的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物的单位剂量为0.2g或1.0g吉西他滨。
在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为包括但不限于适合静脉内、口服、肠道外、局部给药的制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为适合注射的制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为液体制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为适合注射的液体制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为适合静脉注射的液体制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为冻干制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为适合注射的冻干制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为适合静脉注射的冻干制剂。
所述适合注射的冻干制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。在一个特定实施方案中，所述适合注射的冻干制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、醋酸钠、盐酸、氢氧化钠。
白蛋白紫杉醇
如本公开所用，所述白蛋白紫杉醇为白蛋白结合型的紫杉醇；所述紫杉醇的化学名为5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，其具有式(II)的结构式：
本公开中涉及的白蛋白紫杉醇的剂量，除非另有说明，均基于式(II)化合物的分子量。
含白蛋白紫杉醇的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物的单位剂量为100mg白蛋白紫杉醇，其包含100mg紫杉醇和约900mg人血白蛋白。
在一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物为包括但不限于适合静脉内、口服、肠道外、局部给药的制剂。在一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物为适合注射的制剂。在一些实施方案中，所述含吉西他滨的药物组合物为液体制剂。在一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物为适合注射的液体制剂。在一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物为适合静脉注射的液体制剂。在一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物为冻干制剂。在一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物为适合注射的冻干制剂。在一些实施方案中，所述含白蛋白紫杉醇的药物组合物为适合静脉注射的冻干制剂。
此外，其他制剂形式制备的紫杉醇也同样涵盖在本公开的范围内，例如紫杉醇注射液、紫杉醇口服液、紫杉醇脂质体等。
安罗替尼或其药学上可接受的盐
如本公开所用，所述安罗替尼的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有式(III)的结构式：
如本公开所用，安罗替尼可以以其游离碱形式给药，也可以以其药学上可接受的盐的形式给药。例如安罗替尼的药学上可接受的盐在本公开的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐，例如无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸可选自琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。在一些实施方案中，安罗替尼的药学上可接受的盐可以是安罗替尼的盐酸盐(例如安罗替尼的二盐酸盐)。
在本公开的一些实施方案中，安罗替尼以其盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以安罗替尼一盐酸盐的形式给药。在本公开的一些实施方案中，以安罗替尼二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以安罗替尼盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以安罗替尼二盐酸盐的晶体形式给药。
本公开中涉及的安罗替尼或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于式(III)化合物的分子量。
含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物的的单位剂量为6mg、8mg、10mg、或12mg安罗替尼。
安罗替尼或其药学上可接受的盐优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
在一个实施方案中，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物是适于口服的固体制剂。在一个实施方案中，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定实施 方案中，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物是胶囊的形式。在一个特定实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐的口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
施用方式
下述内容并非限制本公开药物组合的施用方式。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)施用。在一些实施方案中，本公开的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射、皮下注射或腹腔注射。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内、皮下)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本公开的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂。
技术效果
通常，使用上述的本公开的药物组合将有助于：
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；
(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；
(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；
(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；
(5)提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或
(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的治疗胰腺癌的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本公开中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如文本所用，术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性成分可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“固定组合”指活性组分以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予受试者。
术语“非固定组合”指两种以上活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序地给予受试者，其中所述给予受试者的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。
“TGFβRII”或“TGFβ受体II”是指具有野生型人TGFβ受体2同种型B序列的多肽或蛋白，例如SEQ ID NO:27所示的多肽，或具有与SEQ ID NO:27所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％ 同一性的序列的多肽。
TGFβRII的“结合TGFβ的片段”或“TGFβ结合片段”是指TGFβRII中具有TGFβ结合活性的片段，约占TGFβRII序列的至少0.1％、0.5％、1％、5％、10％、25％、35％、50％、75％、90％、95％、99％或100％。该片段通常是可溶片段，例如人TGFβRII的胞外结构域或其变体，非限制性实例包括SEQ ID NO:28所示的多肽。
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本公开的抗体和其抗原结合片段可以是整个抗体或抗体的任何片段。因此，本公开的抗体和其抗原结合片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、Fv片段、Fd片段、Fd’片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段，以及经过任何本领域已知修饰的抗体(例如糖基化修饰、化学修饰等)。抗体和其抗原结合片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-L1抗体和其抗原结合片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。抗体和其抗原结合片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。
“嵌合抗体”是下述抗体：所述抗体具有衍生自一种物种的重链可变结构域的至少一部分和轻链可变结构域的至少一部分；以及衍生自另一物种的恒定区的至少一部分。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可以包含鼠类可变结构域和人恒定区。
“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)；和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如，抗PD-L1抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和恒定区。本文提供了示例性人源化抗体。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗PD-L1抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本公开中。在一个实施方案中，适用于在本公开中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。
“抗原结合片段”是指保留全长抗体的抗原结合功能的片段，包括Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、Fd、Fd’、分离的CDR区和单一结构域VHH片段和本领域已知的其他抗体片段，或将上述片段进行任何本领域已知修饰的片段。
“同一性”是指两个参考序列之间的相似性，同一性百分比是指通过本领域技术人员熟知的序列比较算法，将序列或序列指定区域进行比较所得出的百分数。
术语“治疗”指试图改变治疗个体中疾病的自然进程，并且可以是为了预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括但不限于预防疾病的发生或复发，缓解症状，降低疾病的任何直接或间接病理学后果，预防转移，减缓疾病进展率，改善或减轻疾病状态，及消退或改善的预后。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的活性物质(例如本公开的融合蛋白或化合物)的量可根据一些因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需应答的能力。有效量也可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。
融合蛋白(例如，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白)的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用“是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、和/或者安罗替尼或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定或进行调整。例如，在一些实施方案中，吉西他滨的单次给药剂量可以为：100-3000mg/m 2、500-3000mg/m 2、600-2500mg/m 2、200-2000mg/m 2、800-2000mg/m 2、500-1500mg/m 2、500-1000mg/m 2或1000-1500mg/m 2。在一些实施方案中，吉西他滨的单次给药剂量可以为：100mg/m 2、200mg/m 2、500mg/m 2、600mg/m 2、750mg/m 2、800mg/m 2、1000mg/m 2、1500mg/m 2、2000mg/m 2、2500mg/m 2或3000mg/m 2。在一些实施方案中，吉西他滨的单次给药剂量可以为600-4800mg。又例如，在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇的单次给药剂量可以为：10-500mg/m 2、30-400mg/m 2、30-300mg/m 2、50-300mg/m 2、100-200mg/m 2、50-200mg/m 2、50-150mg/m 2或75-125mg/m 2。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇的单次给药剂量可以为：10mg/m 2、30mg/m 2、50mg/m 2、75mg/m 2、100mg/m 2、125mg/m 2、150mg/m 2、175mg/m 2、200mg/m 2、300mg/m 2、400mg/m 2或500mg/m 2。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇的单次给药剂量可以为90-300mg。又例如，给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可以为3-30mg、5-20mg或6-12mg。在一些实施方案中，给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可为3mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg或12mg。吉西他滨、白蛋白紫杉醇、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和/或奥沙利铂可以每周施用一次或多次。安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，吉西他滨和白蛋白紫杉醇以注射制剂每周给药一次；优选地，以静脉注射制剂每周给药一次。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以口服固体制剂每天给药一次。
抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、和/或者安罗替尼或其药学上可接受的盐的给药方案(例如，给药周期等)可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定或进行调整。例如，可以将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的一个治疗周期调整为4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更多周。在一些实施方案中，吉西他滨和白蛋白紫杉醇以每周给药一次的方式给予。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日给药一次的方式给予。在一些实施方案中，吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自以间隔给药的方式给予，例如给药7周停药1周、给药3周停药1周、给药2周停药2周、或给药2周停药1周；所述间隔给药方式可以反复进行多次。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以间隔给药的方式给予，例如连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周、或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予。在一些实施方案中，吉西他滨、白蛋白紫杉醇、或者安罗替尼或其药学上可接受的盐连续给药2周、停药1周。在一些实施方案中，吉西他滨以每周一次500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2吉西他滨的剂量静脉注射给药，连续给药2周、停1周。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇以每周一次75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2白蛋白紫杉醇的剂量静脉注射给药，连续给药2周、停1周。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的剂量口服给药，连续用药2周、停1周。
术语“统一剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量规定为药剂(例如，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，1800mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白)。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。
在本文中，术语“受试者”、“患者”或“主体”可互换使用。在一些实施方案中，术语“受试者”、“患者”或“主体”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是小鼠。在部分实施方案中， 所述受试者、患者或主体是人。
如本文所用，“约”表示在本领域普通技术人员判定的对特定值可以接受的误差范围内，其部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的限制。例如，“约”按照本领域实践可表示1倍或超过1倍标准偏差以内。或者，“约”可以表示多至±5％的范围，例如在所给定的具体数值范围±2％范围内、±1％范围内或±0.5％范围内波动。当本公开或权利要求中给出特定值时，除非另有说明，“约”的含义应认为是在该特定值的可接受的误差范围内。在本文中，除非另有说明，步骤参数或条件的值默认均由“约”修饰。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则一粒胶囊为单剂量；或者一瓶注射液为单剂量。术语“多剂量”由多个单剂量组成。
“单位剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元中所含的活性成分的剂量，例如则一粒盐酸安罗替尼胶囊中所含的安罗替尼的剂量为单位剂量；或者一瓶融合蛋白注射液中所含的融合蛋白的剂量为单位剂量；或者一瓶白蛋白紫杉醇冻干粉中所含的紫杉醇的剂量为单位剂量。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的活性成分或其药物组合与药学上可接受的载体组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本公开的化合物或其药物组合。在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。
术语“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
术语“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
如本文所用，“治疗失败”的定义为在治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展或复发。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本公开还提供了以下一些具体的实施方案，但本公开的保护范围不限于此：
实施方案1.一种药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇。
实施方案2.根据实施方案1所述的药物组合，其中，所述药物组合包括单位剂量为200-1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单位剂量为0.2g和/或1.0g的吉西他滨、和单位剂量为100mg的白蛋白紫杉醇。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和吉西他滨的质量比为(0.1-10):1，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和白蛋白紫杉醇的质量比为(0.1-30):1。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600-2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、1000-2000mg/m 2的吉西他滨、和150-250mg/m 2的白蛋白紫杉醇。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：
(a)抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
(b)人TGFβRII或其TGFβ结合片段；
其中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：
(a)SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；或
(b)SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:16所示氨基酸 序列的LCDR2，和SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的LCDR3。
实施方案6.根据实施方案5所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：
(a)SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变结构域，和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的轻链可变结构域；或
(b)SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的重链可变结构域，和SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的轻链可变结构域。
实施方案7.根据实施方案5或6所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：
(a)氨基酸序列与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:23所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；或
(b)氨基酸序列与SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:25所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。
实施方案8.根据实施方案5-7中任一项所述的药物组合，其中，所述人TGFβRII或其TGFβ结合片段包含与SEQ ID NO:28所示氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
实施方案9.根据实施方案5-8中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白还包含将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的C末端与所述人TGFβRII或其TGFβ结合片段的N末端相连接的连接肽；优选地，所述连接肽为(G4S) xG，x为3-6的一个整数；优选所述连接肽具有SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
实施方案10.根据实施方案5-9中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：
(a)氨基酸序列与SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:24所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第一多肽，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第二多肽；或
(b)氨基酸序列与SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:26所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第一多肽，和氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第二多肽。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐；可选地，所述安罗替尼的药学上可接受的盐为一盐酸盐或二盐酸盐。
实施方案12.根据实施方案11所述的药物组合，其中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg。
实施方案13.根据实施方案11或12所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐的质量比为(3.5-29.0):1。
实施方案14.根据实施方案11-13中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的剂量为84-168mg。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合用于治疗胰腺癌。
实施方案16.实施方案1-15中任一项所述的药物组合在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。
实施方案17.根据实施方案16所述的用途，其中所述胰腺癌为难治的、不可切除的、复发性的、晚期的和/或转移性的胰腺癌；优选地，所述胰腺癌为转移性胰腺癌。
实施方案18.根据实施方案16或17所述的用途，其中所述胰腺癌为胰腺内分泌肿瘤和/或胰腺外分泌肿瘤。
实施方案19.根据实施方案16-18中任一项所述的用途，其中所述胰腺癌的主体先前未治疗过胰腺癌。
实施方案20.根据实施方案16-18中任一项所述的用途，其中所述胰腺癌的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过胰腺癌。
实施方案21.根据实施方案16-20中任一项所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。
实施方案22.根据实施方案16-20中任一项所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。
实施方案23.根据实施方案16-22中任一项所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以600-2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的剂量施用。
实施方案24.根据实施方案16-23中任一项所述的用途，其中，所述吉西他滨以每周一次500-1000mg/m 2、500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2吉西他滨的剂量，连续用药2周、停1周的给药方案给药。
实施方案25.根据实施方案16-24中任一项所述的用途，其中，所述白蛋白紫杉醇以每周一次75-125mg/m 2、75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2白蛋白紫杉醇的剂量，连续用药2周、停1周的给药方案给药。
实施方案26.根据实施方案16-20、22-25中任一项所述的用途，其中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6-12mg、6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的剂量，连续用药2周、停1周的给药方案给药。
实施方案27.一种用于治疗胰腺癌的试剂盒，其包含实施方案1-15中任一项所述的药物组合。
实施例
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本公开中抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的制备、纯化方法已在公开号为WO2021037184的专利申请文件中记载，WO2021037184专利申请文件的全部内容均引入本公开。实施例中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白hu5G11-hIgG1-TGFβRII为WO2021037184中的hu5G11-hIgG1-TGFβRII，所述hu5G11-hIgG1-TGFβRII由两个完全相同的第一多肽和两个完全相同的第二多肽组成，其中：(1)所述第一多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:26所示，所述第一多肽是融合蛋白，其由抗人PD-L1抗体(SEQ ID NO:25)的重链、人TGFβRII的胞外结构域氨基酸序列(SEQ ID NO:28)以及将两者相连的(G 4S) 4G连接肽(SEQ ID NO:29)组成；且(2)所述第二多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示。
hu5G11-hIgG1-TGFβRII第一多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:26)：
hu5G11-hIgG1-TGFβRII第二多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:21)：
实施例1：晚期转移性胰腺癌的临床试验
1.入选标准
(1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书；
(2)年龄18-75周岁(签署知情同意书时间)；
(3)第1阶段，要求纳入既往至少一线系统化疗失败或研究者认为不适合接受系统化疗的患者；
第2阶段的队列1和队列2，要求纳入初诊经组织或细胞学确诊的转移性胰腺癌患者；
第2阶段的队列3，要求纳入经过一线FOLFIRINOX或FOLFIRINOX+BRCA突变靶向治疗或PD-1/PD-L1治疗失败后的转移性胰腺癌患者；
注：一线治疗失败的定义：a.一线治疗过程中出现疾病进展或治疗结束后进展；b.新辅助或辅助治疗 后6个月内疾病进展。
(4)第1阶段要求根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可评估病灶；第2阶段要求根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可测量病灶；
(5)ECOG评分0-1分，预计生存期大于3个月；
(6)主要器官功能良好，符合下列标准：
1)血常规检查标准(检查前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：
a)血红蛋白(HGB)≥90g/L；
b)中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.5×10 9/L；
c)血小板计数(PLT)≥100×10 9/L。
2)生化检查需符合以下标准：
a)总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)(允许有胆道支架)；
b)丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN。若伴肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；
c)血清肌酐(CR)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCR)≥60mL/min。
3)凝血功能需符合以下标准：
国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN(未接受过抗凝治疗)；
4)甲状腺功能检查需符合以下标准：
促甲状腺激素(TSH)≤ULN；如果异常应考察三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)水平，T3和T4水平正常则可以入选。
5)心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50％。
(7)患者在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用可靠避孕措施；在研究入组前的7天内血清妊娠/尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施；
2.试验药物
hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：规格为200mg(4mL)/瓶和600mg(12mL)/瓶；
吉西他滨：规格为0.2g/瓶和1.0g/瓶；
白蛋白紫杉醇：规格为100mg/瓶；
盐酸安罗替尼胶囊：规格为6mg/粒、8mg/粒、10mg/粒和12mg/粒。
3.给药方案
3.1第1阶段：
hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每3周给药一次，3周为1个治疗周期。
3.2第2阶段：
队列1：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+吉西他滨+白蛋白紫杉醇一线治疗：
hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；
吉西他滨：1000mg/m 2，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；
白蛋白紫杉醇：125mg/m 2，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；
给药顺序：先输注hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液，白蛋白紫杉醇，最后吉西他滨。
队列2：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸安罗替尼胶囊+吉西他滨+白蛋白紫杉醇一线治疗：
hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；
盐酸安罗替尼胶囊：8mg，口服，每日1次，连用2周停1周；
吉西他滨：1000mg/m 2，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；
白蛋白紫杉醇：125mg/m 2，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；
给药顺序：先口服盐酸安罗替尼胶囊，后输注hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液，白蛋白紫杉醇，最后吉西他滨。
队列3：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+吉西他滨+白蛋白紫杉醇二线治疗：
hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；
吉西他滨：1000mg/m 2，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；
白蛋白紫杉醇：125mg/m 2，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周。
给药顺序：先输注hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液，白蛋白紫杉醇，最后吉西他滨。
研究过程中允许根据受试者的情况进行用药延迟或者剂量下调，但不允许跨剂量下调：例如白蛋白紫杉醇的剂量从125mg/m 2调整至100mg/m 2，或从100mg/m 2调整至75mg/m 2；吉西他滨的剂量从1000mg/m 2调整至750mg/m 2，或从750mg/m 2调整至500mg/m 2。
4.评价标准
采用RECIST 1.1标准为主判断疾病状态，并通过iRECIST标准对疗效进行确认补充。
5.终点指标
客观缓解率(ORR)＝(完全缓解(CR)+部分缓解(PR))；
疾病控制率(DCR＝CR+PR+疾病稳定(SD))、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)；
不良事件(AE)发生率及严重程度；
免疫原性，如受试者的抗药抗体(ADA)的发生率及其滴度，中和抗体(Nab)的发生率。
并评估治疗相关的生物标志物，如肿瘤组织中PD-L1和血液样本中TGF-β与hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液治疗胰腺癌抗肿瘤疗效的关系。
6.治疗效果
转移性胰腺癌的受试者经hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液(1200mg)+吉西他滨+白蛋白紫杉醇一线治疗后，可显著提升临床疗效和生存获益，在8名被诊断为转移性胰腺癌的受试者中，2名受试者(患者A和患者B)达到部分缓解PR(25％)，达到疾病稳定(SD)的受试者中多名受试者肿瘤缩小20％以上；具体示例性结果如下所述。
转移性胰腺癌的受试者经hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液(600mg-1800mg)+盐酸安罗替尼胶囊+吉西他滨+白蛋白紫杉醇一线治疗后，可显著提升临床疗效和生存获益，在4名被诊断为转移性胰腺癌的受试者(患者C、患者D、患者E和患者F)中，所有受试者均达到部分缓解(PR)；具体示例性结果如下所述。
初步结果表明，hu5G11-hIgG1-TGFβRII、吉西他滨和白蛋白紫杉醇联合使用，以及hu5G11-hIgG1-TGFβRII、吉西他滨、白蛋白紫杉醇和盐酸安罗替尼胶囊联合使用，可以安全、有效地治疗转移性胰腺癌，并具有延长转移性胰腺癌受试者无进展生存期FPS和总生存期OS的潜在优势。
6.1治疗前诊断结果
患者A：
转移性胰腺癌：肝胆胰肿瘤及血管CTA显示，胰腺尾部胰腺癌累及脾门伴脾局部梗死，肝多发转移，腹膜网膜系膜多发种植转移，脾大。对患者进行穿刺活检术，病理显示，(肝穿刺标本)低分化癌转移或浸润。
患者B：
转移性胰腺癌：肝胆胰肿瘤及血管CTA(肝胆胰脾)显示，胰管扩张；肝内外胆管扩张；腹膜后多发稍大淋巴结；肝脏S4占位，考虑转移；肝多发囊肿；肝左动脉与胃左动脉共干；两肾多发囊肿。对患者肝占位穿刺活检术；免疫组化显示，(肝S4段穿刺标本)胰腺浸润或转移，提示胰胆管表型。
患者C-F：
转移性胰腺癌。
6.2治疗效果及评估
患者A：
筛选期：靶病灶：81.61mm；
第2周期给药后：靶病灶：65.16mm；
第4周期给药后：靶病灶：47.7mm；
根据疗效评估标准，最佳治疗效果为PR。
患者B：
筛选期：靶病灶：33.10mm；
第2周期给药后：靶病灶：17.7mm；
根据疗效评估标准，最佳治疗效果为PR。
患者C：
筛选期：靶病灶：90.9mm；
第2周期给药后：靶病灶：63.1mm；
根据疗效评估标准，最佳治疗效果为PR。
患者D：
筛选期：靶病灶：66.79mm；
第2周期给药后：靶病灶：46.2mm；
第4周期给药后：靶病灶：37.9mm；
根据疗效评估标准，最佳治疗效果为PR。
患者E：
筛选期：靶病灶：79.19mm；
第2周期给药后：靶病灶：39.3mm；
根据疗效评估标准，最佳治疗效果为PR。
患者F：
筛选期：靶病灶：53.06mm；
第2周期给药后：靶病灶：47.9mm；
第4周期给药后：靶病灶：35.3mm；
根据疗效评估标准，最佳治疗效果为PR。

Claims (15)

  1. 一种药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇；其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：
    (a)抗PD-L1抗体或其抗原结合片段；和
    (b)人TGFβRII或其TGFβ结合片段；
    其中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：
    (a)SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的LCDR3；
    (b)SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；
    (c)SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的重链可变结构域，和SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的轻链可变结构域；
    (d)SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变结构域，和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的轻链可变结构域；
    (e)氨基酸序列与SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:25所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；或
    (f)氨基酸序列与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:23所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述人TGFβRII或其TGFβ结合片段包含与SEQ ID NO:28所示氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白还包含将所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段的C末端与所述人TGFβRII或其TGFβ结合片段的N末端相连接的连接肽；优选地，所述连接肽为(G4S) xG，x为3-6的一个整数；优选地，所述连接肽具有SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：
    (a)氨基酸序列与SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:26所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第一多肽，和氨基酸序列与SEQ ID NO:21所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第二多肽；或
    (b)氨基酸序列与SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:24所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第一多肽，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少95％同一性的第二多肽。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合包括单位剂量为200-1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单位剂量为0.2g和/或1.0g的吉西他滨、和单位剂量为100mg的白蛋白紫杉醇。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和吉西他滨的质量比为(0.1-10):1，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和白蛋白紫杉醇的质量比为(0.1-30):1。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600-2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、1000-2000mg/m 2的吉西他滨、和150-250mg/m 2的白蛋白紫杉醇。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合还包括安罗替尼或其药学上可接受的盐；可选地，所述安罗替尼的药学上可接受的盐为一盐酸盐或二盐酸盐。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合，其中，所述药物组合包括单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐；可选地，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐的质量比为(3.5-29.0):1；可选地，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，所述药物组合还包括84-168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
  10. 权利要求1-9中任一项所述的药物组合在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途；优选地，所述胰腺癌为难治的、不可切除的、复发性的、晚期的和/或转移性的胰腺癌；更优选地，所述胰腺癌为转移性胰腺癌。
  11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述胰腺癌为胰腺内分泌肿瘤和/或胰腺外分泌肿瘤。
  12. 根据权利要求10或11所述的用途，其中所述胰腺癌的主体先前未治疗过胰腺癌；或
    所述胰腺癌的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过胰腺癌。
  13. 根据权利要求10-12中任一项所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨和白蛋白紫杉醇各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药；或
    所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。
  14. 根据权利要求10-13中任一项所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以600-2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的剂量施用；
    任选地，所述吉西他滨以每周一次500-1000mg/m 2、500mg/m 2、750mg/m 2或1000mg/m 2吉西他滨的剂量，连续用药2周、停1周的给药方案给药；
    任选地，所述白蛋白紫杉醇以每周一次75-125mg/m 2、75mg/m 2、100mg/m 2或125mg/m 2白蛋白紫杉醇的剂量，连续用药2周、停1周的给药方案给药；
    任选地，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6-12mg、6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的剂量，连续用药2周、停1周的给药方案给药。
  15. 一种用于治疗胰腺癌的试剂盒，其包含权利要求1-9中任一项所述的药物组合。
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