CN118139847A - 嘧啶衍生物、用于制备该嘧啶衍生物的方法、以及包含该嘧啶衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

嘧啶衍生物、用于制备该嘧啶衍生物的方法、以及包含该嘧啶衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118139847A
CN118139847A CN202280065527.5A CN202280065527A CN118139847A CN 118139847 A CN118139847 A CN 118139847A CN 202280065527 A CN202280065527 A CN 202280065527A CN 118139847 A CN118139847 A CN 118139847A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
methyl
ethyl
acrylamide
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280065527.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李光浩
克里希纳·巴布·达吉拉拉
崔吉惇
蔡钟学
郑明恩
李侑珍
赵炳哲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Original Assignee
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020220093706A external-priority patent/KR102611488B1/ko
Application filed by Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT, Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University filed Critical Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority claimed from PCT/KR2022/011322 external-priority patent/WO2023014022A1/ko
Publication of CN118139847A publication Critical patent/CN118139847A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及嘧啶衍生物、用于制备该嘧啶衍生物的方法、以及包含作为活性成分的该嘧啶衍生物的用于预防或治疗癌症的药物组合物。本发明的嘧啶衍生物表现出针对EGFR突变和HER2突变的高的抑制性能力，并因此可以有效用于治疗其中发生了EGFR突变和HER2突变的癌症。

Description

嘧啶衍生物、用于制备该嘧啶衍生物的方法、以及包含该嘧啶 衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
技术领域
本发明涉及嘧啶衍生物、其制备方法、以及包含该嘧啶衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
背景技术
癌症发生率与多种环境因子相关，其包括化学品、辐射和病毒，以及在癌基因、肿瘤抑制基因、与凋亡和DNA修复相关的基因等中的变化，并且随着最近关于癌症的分子机制的了解，已导致了针对靶向癌症治疗的新的治疗方法。
靶向治疗剂通常被制备来靶向由癌细胞所特征性具有的分子，以便该药剂可以表现出其作用，并且那些成为分子靶标的是参与信号转导途径、血管生成、基质、细胞周期调节物、凋亡等的基因。目前用于治疗的重要的靶向治疗的实例是酪氨酸“信号转导途径抑制剂”和“血管生成抑制剂”，其包括酪氨酸激酶抑制剂。
已知蛋白质酪氨酸激酶在许多恶性肿瘤中发挥重要作用。特别地，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是erbB家族的受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶在许多上皮细胞肿瘤中异常活跃，所述上皮细胞肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、胃癌和前列腺癌，并且已知EGFR-酪氨酸激酶的激活导致了持续的细胞增殖、向周围组织的入侵、远处转移、血管生成、和提高的细胞存活。
特别地，EGFR是ErbB酪氨酸激酶受体家族(EGFR、HER-2、ErbB-3、和ErbB-4)之一，其是具有胞内结构域的跨膜酪氨酸激酶，所述胞内结构域包含胞外配体结合结构域和酪氨酸激酶结构域。当配体结合至由同二聚体或异二聚体组成的受体时，细胞中的酪氨酸激酶被激活，并因此由EGFR刺激的信号激活了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、和JAK/STAT信号转导途径(Nat Rev Cancer 2007；7:169-81)。
由于EGFR在超过半数的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中尤其过表达，许多研究已指导使用EGFR作为治疗的靶标。已经开发了抑制EGFR酪氨酸激酶活性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，以及代表性药剂包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)、和拉帕替尼(TYKERBTM，TYVERBTM)。
细胞中的人EGFR2(HER2)称为HER2/neu或ErbB2，是属于人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的酪氨酸激酶受体，并且其通常参与信号转导途径以诱导细胞生长和分化。HER2显示出与其他三种EGFR家族成员(HER1、HER3和HER4)非常高的结构相似性。
然而，与其他抗癌靶标不同，就表皮生长因子2(human epidermal growth factor2，Her2)而言，与其结合的配体仍然未知，并且Her2通过与其他与配体结合的HER受体合作形成异二聚体，经由多种信号途径来参与细胞周期的增加、细胞增殖的调节、分化和存活。就靶向Her2的抗体而言，已开发了IgG2型的抗体治疗并且其可商购获得，并且主要治疗作用是归因于抗体的中和活性，而不是抗体依赖性的细胞毒性(antibody-dependentcellular cytotoxicity，ADCC)或补体依赖性的细胞毒性(complement-dependentcytotoxicity，CDC)。
因此，当做出努力以开发抑制EGFR突变和HER2突变的癌症治疗时，发现了根据本发明的嘧啶衍生物表现出针对EGFR突变和HER2突变的高的抑制性能力，因此该嘧啶衍生物可有效用于预防或治疗癌症，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的之一是提供具有抗癌活性的新的嘧啶衍生物。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的具有抗癌活性的新的嘧啶衍生物。
问题的解决方案
为了实现以上目标，根据一个方面，本发明提供了由下式(1)所表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。
[式1]
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、卤素、氰基、未经取代或经一个或更多个卤素取代的C1-10烷基、羧基、或C1-10烷氧基羰基；以及
R2是-ORa或-NRb1Rb2，
其中Ra是经NRb1Rb2取代的C1-6烷基，
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未经取代或经NRc1Rc2取代的C1-6烷基，或者Rb1和Rb2连同与其结合的氮一起形成3至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的NRc1Rc2或C1-6烷基取代；
Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基、或者Rc1和Rc2连同与其结合的氮一起可形成3至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的C1-6烷基取代；
R3是
其中W、X、Y、和Z独立地为氢、卤素、或者未经取代或经NRd1Rd2取代的C1-6烷基，Rd1和Rd2各自独立地为氢或C1-6烷基，
Z是氢；
R4至R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、未经取代或经C1-10烷基取代的C5-10芳基、或者R4至R7中任意相邻的两者形成 其中中的一个或更多个单键可经双键替代，并且余下的两者各自独立地为氢或C1-6烷基，
n是0至3的整数，并且
杂环烷基包含至少一个N。
另外，如由以下的反应方案1所表示的，本发明提供了用于制备由式1表示的化合物的方法，其包括将由式2表示的化合物与由式3表示的化合物进行反应以制备由式1表示的化合物：
[反应方案1]
(在以上的反应方案1中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7是如在上式1中所限定的。)
根据另一个方面，本发明提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。
还根据另一个方面，本发明提供了用于预防或改善癌症的健康功能食品，其包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。
发明的有益作用
由于本发明的嘧啶衍生物表现出针对EGFR突变和HER2突变的高的抑制性能力，其可以有效用于治疗其中表达了EGFR突变和HER2突变的癌症。
实施本发明的最优方式
在下文中对本发明进行详述。
在一个方面中，本发明提供了由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。
[式1]
在上式1中，
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、卤素、氰基、未经取代或经一个或更多个卤素取代的C1-10烷基、羧基、或C1-10烷氧基羰基；以及
R2是-ORa或-NRb1Rb2，
其中Ra是经NRb1Rb2取代的C1-6烷基，
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未经取代或经NRc1Rc2取代的C1-6烷基，或者Rb1和Rb2连同与其结合的氮一起形成3至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的NRc1Rc2或C1-6烷基取代，
Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基、或者Rc1和Rc2连同与其结合的氮一起能够形成3至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的C1-6烷基取代；
R3是
其中W、X、Y、和Z独立地为氢、卤素、或者未经取代或经NRd1Rd2取代的C1-6烷基，
Rd1和Rd2各自独立地为氢或C1-6烷基；
R4至R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、未经取代或经C1-10烷基取代的C5-10芳基、或者R4至R7中任意相邻的两者形成其中中的一个或更多个单键可经双键替代，并且余下的两者各自独立地为氢或C1-6烷基，
n是0至3的整数，并且
杂环烷基包含至少一个N。
在本发明的另一个实施方案中，
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、卤素、氰基、未经取代或经一个或更多个卤素取代的C1-6烷基、羧基、或C1-6烷氧基羰基；以及
R2是-ORa或-NRb1Rb2，
其中Ra是经NRb1Rb2取代的C1-4烷基，
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未经取代或经NRc1Rc2取代的C1-4烷基，或者Rb1和Rb2连同与其结合的氮一起形成5至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的NRc1Rc2或C1-4烷基取代；
Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-3烷基，或者Rc1和Rc2连同与其结合的氮可一起形成5至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的C1-4烷基取代；
R3是
其中W、X、和Z独立地为氢、卤素、或C1-4烷基，
Y是氢、或经NRd1Rd2取代的C1-4烷基，
Rd1和Rd2各自独立地为氢或C1-4烷基；
R4至R7是以下1)至4)中的任一者，其中：
1)R4至R7各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、或者未经取代或经C1-6烷基取代的C6-10芳基；
2)R4和R5共同形成并且R6和R7是氢；
3)R5和R6共同形成并且R4和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，其中中的一个或更多个单键可经双键替代；
4)R6和R7共同形成并且R4和R5各自独立地为氢或C1-4烷基；
n是1至3的整数，并且
杂环烷基包含至少一个N。
本发明的又一个实施方案中，
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、卤素、氰基、未经取代或经一个或更多个卤素取代的C1烷基、羧基、或C1-3烷氧基羰基；以及
R2是-ORa或-NRb1Rb2，
其中Ra是经NRb1Rb2取代的C1-3烷基，
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未经取代或经NRc1Rc2取代的C1-3烷基，或者Rb1和Rb2连同与其结合的氮一起形成4至6个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N和O的杂原子的NRc1Rc2或甲基取代；并且
Rc1和Rc2各自独立地为氢、甲基、异丙基，或者Rc1和Rc2连同与其结合的氮一起形成4至6个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N和O的杂原子的甲基取代；
R3是
其中W是甲基，
X是氢或氟，
Y是氢或经NRd1Rd2取代的甲基，
Rd1和Rd2各自独立地为氢或甲基，
Z是氢；
R4至R7是以下1)至4)中的任一者，其中：
1)R4至R7各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、未经取代或经C1-3烷基取代的苯基；
2)R4和R5共同形成并且R6和R7是氢；
3)R5和R6共同形成并且R4和R7各自独立地为氢或甲基，其中中的单键可经一个或更多个双键替代；
4)R6和R7共同形成并且R4和R5各自独立地为氢或甲基；
n是1至3的整数，并且
杂环烷基包含至少一个N。
本发明的又一个实施方案中，
R1是氢、氯、氟、甲基、氰基、CF3、
R2是
R3是以及
R4至R7是以下1)至4)中的任一者，其中：
1)R4至R7各自独立地为氢、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、或甲苯酰基；
2)R4和R5共同形成并且R6和R7是氢；
3)R5和R6共同形成并且R4和R7各自独立地为氢或甲基，并且
4)R6和R7共同形成并且R4和R5各自独立地为氢或甲基。
根据本发明由上式1表示的化合物的实例可包括以下化合物。
<1>N-(5-((5-氯-4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<2>N-(5-((5-氯-4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<3>N-(5-((5-氯-4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<4>N-(5-((5-氯-4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<5>N-(5-((5-氯-4-((2-((1-甲基乙基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<6>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<7>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<8>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<9>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<10>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<11>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<12>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<13>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<14>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<15>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<16>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<17>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<18>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<19>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<20>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<21>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<22>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<23>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<24>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(异丙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<25>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<26>(E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺；
<27>(E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺；
<28>(E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺；
<29>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<30>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<31>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<32>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-异丙基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<33>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-乙基乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<34>N-(5-((5-氯-4-((3-氯-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<35>N-(5-((5-氯-4-((3-氯-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<36>N-(5-((5-氯-4-((3-甲基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<37>N-(5-((5-氯-4-((3-异丙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<38>N-(5-((5-氯-4-((3-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<39>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<40>N-(5-((5-氯-4-((3-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<41>N-(5-((5-氯-4-((3-乙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<42>N-(5-((5-氯-4-((3-乙基-2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<43>N-(5-((5-氯-4-((3,4-二甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<44>N-(5-((5-氯-4-((3,4-二甲基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<45>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<46>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<47>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<48>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<49>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<50>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
<51>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯；
<52>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯；
<53>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<54>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
<55>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<56>N-(5-((5-氯-4-((1-(乙基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<57>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<58>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<59>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
<60>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯；
<61>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯；
<62>N-(5-((5-氰基-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<63>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<64>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<65>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<66>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
<67>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<68>N-(5-((5-氯-4-((5-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<69>N-(6-((5-氯-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲磺酰胺；
<70>N-(5-((5-氯-4-((2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<71>N-(5-((5-氯-4-((2-(1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<72>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<73>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<74>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<75>N-(5-((5-氯-4-((1-(乙基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<76>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<77>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<78>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<79>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<80>N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<81>N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-((1-(乙基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<82>N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<83>N-(5-((5-氯-4-((3,4-二甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<84>N-(5-((4-((2-乙酰胺基-3,4-二甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<85>N-(5-((5-氯-4-((3-甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<86>N-(5-((4-((2-乙酰胺基-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<87>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<88>N-(5-((4-((2-乙酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<89>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<90>N-(5-((4-((2-乙酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<91>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<92>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<93>N-(5-((5-氯-4-((1-丙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<94>N-(5-((5-氯-4-((1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<95>N-(5-((4-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<96>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-inamide；
<97>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-inamide；
<98>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-inamide；
<99>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<100>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；和
<101>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
在本发明中，烷基是指饱和烃，并且除非特别限定，否则其包含所有直链或支链饱和烃。直链饱和烃适用于具有3个或更多烃的饱和烃。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在本发明中，环烷基是具有环结构的烃化合物，除非另有说明，否则所述环烷基是指具有完全饱和的环结构的烃化合物。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在本发明中，杂环烷基意指在环烷基中，形成环的一个或更多个碳被杂原子取代，例如，选自N、O、S、P等的杂原子，并且一个或更多个碳可被杂原子取代，并且一个或更多个碳可被相同或不同的杂原子取代。实例包括氮杂环丙烷、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、二氮杂环丁烷、四氢吡咯、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、二氧戊环、氧硫杂环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、二氧杂环己烷等。杂环烷基包括单环、双环和三环的环化合物，并且可包括具有桥接的或稠合的多个环的化合物。
本发明的由上式1表示的化合物可以以可药用盐的形式来使用，并且作为盐，由可药用游离酸形成的酸加成盐是可用的。酸加成盐获自无机酸(例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等)、无毒性有机酸(例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等)、和有机酸(例如三氟乙酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲基磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等)。这些类型的药学上无毒性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苦杏仁酸盐等。
根据本发明的酸加成盐可通过常规方法制备，例如，可通过将式1的衍生物溶解于有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等)，添加有机酸或无机酸，并且过滤并干燥所得析出物来制备，或者可通过将溶剂和过量的酸在减压下进行蒸馏，干燥所得物，并在有机溶剂中将所得物进行结晶来制备。
另外，可药用金属盐可使用碱来制备。碱金属盐或碱土金属盐可通过例如将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液，过滤不可溶的复合盐，并且蒸发并干燥滤液来制备。在这种情况下，制备作为金属盐的钠盐、钾盐、或钙盐在药学上是合适的。另外，对应的盐通过将碱金属盐或碱土金属盐与合适的负盐(例如，硝酸银)进行反应来获得。
此外，本发明不仅包括由式1表示的化合物及其可药用盐，还包括可从中制备的溶剂合物、旋光异构体、水合物等。
术语“水合物”是指包含通过非共价分子间力所结合的化学计量量或非化学计量量的水的本发明的化合物或其盐。本发明的由式1表示的化合物的水合物可包含通过非共价分子间力所结合的化学计量量或非化学计量量的水。水合物可包含1当量或更多的水，优选1至5当量的水。这样的水合物可通过将本发明的由式1表示的化合物、其异构体、或者来自水或含水溶剂的其可药用盐进行结晶来制备。
术语“溶剂合物”是指包含通过非共价分子间力所结合的化学计量量或非化学计量量的溶剂的本发明的化合物或其盐。因此优选的溶剂包括易挥发的、无毒的、和/或适合施用于人的溶剂。
术语“异构体”是指具有相同的化学式或分子式但在结构上或空间上不同的本发明的化合物或其盐。这样的异构体包括结构异构体，甚至包括互变异构体、立体异构体。立体异构体包括以下中的所有：几何异构体(反式、顺式)、旋光异构体(对映异构体)和非对映异构体，其通过具有一个或更多个不对称碳中心来呈现。所有这些异构体及其混合物也包含在本发明的范围内。
在另一个方面中，本发明提供了用于制备由式1表示的化合物的方法，其包括将由式2表示的化合物与由式3表示的化合物进行反应以制备由式1表示的化合物，如以下的反应方案1所示：
[反应方案1]
在以上的反应方案1中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7是如上式1中所限定的。
在以上的反应方案中，式2与式3之间的反应是亲核取代反应，反应条件在标准的有机溶剂条件下进行，包括有机溶剂例如n-BuOH、四氢呋喃、DMF、DMSO、丙酮、二氯甲烷、和氯仿，以及虽然反应温度没有特别限制，但反应可在0℃至100℃、10℃至50℃下进行，以及可在室温下进行。
在另一个方面中，本发明提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。
特别地，癌症选自以下中的一种或更多种：假黏液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿病、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆癌、胆道癌、结直肠癌、慢性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、Vater壶腹癌膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻窦癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、儿童脑癌、儿童淋巴瘤、儿童白血病、小肠癌、脑膜瘤、食管癌、胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发灶不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠间质癌、Wilms癌乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌、和胸腺癌，并且癌症可以是在选自以下的一种或更多种基因中表达突变的癌症：EGFR、HER2、ALK、FAK、FLT3、JAK3、KIT、和PLK4，并且在一个实施方案中，癌症是其中表达与EGFR或HER2有关的突变的癌症。
另外，该化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐可抑制表皮生长因子受体(EGFR)中的突变，并且由于这样的抑制，其具有预防、改善、或治疗癌症的活性，并且具体地，EGFR突变可包含EGFR del19、EGFR A763_Y764insFHEA、EGFR V769_D770insASV、EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD等。具体地，该癌症如上所述。
另外，该化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐可抑制HER2突变，并且由于这样的抑制，其具有预防、改善、或治疗癌症的活性，并且具体地，HER2突变可包含HER2 A775_G776insYVMA、Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA、Ba/F3 HER2 G776delinsVC等。具体地，该癌症如上所述。
该化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐可具有针对突变体癌细胞的生长抑制性活性，所述突变癌细胞可以是如上所述表达EGFR突变和/或HER2突变的细胞，并且在一个实施方案中，可以是其中表达EGFR V769_D770insASV、EGFR D770_N771insSVD、HER2A775_G776insYVMA、HER2 G776delinsVC等中的任一者的癌细胞。
另外，包含由上式1表示的化合物、其异构体、或其可药用盐作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物可作为单独治疗施用或与使用中的其他抗癌药物结合使用。
另外，包含由上式1表示的化合物、其异构体、或其可药用盐作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物可通过与抗癌药剂结合施用来增强抗癌作用。
由上式1表示的化合物或其可药用盐可在临床施用期间以多种经口和肠胃外剂型来施用。在配制时，使用稀释剂或赋形剂进行制备，所述赋形剂例如通常使用的填充剂、增量剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、和表面活性剂。用于经口施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这些固体制剂是通过将一种或更多种化合物与一种或更多种赋形剂(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、和明胶)混合来制备的。除了普通的赋形剂以外，还使用了润滑剂例如硬脂酸镁和滑石。用于经口施用的液体制剂包括混悬剂、用于内部使用的液体制剂、乳剂、和糖浆剂，以及多种赋形剂例如润湿剂、甜味剂、香味剂，并且除了通常使用的普通稀释剂例如水和液体石蜡以外，可包括防腐剂。用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性溶液剂、非水性溶剂、混悬剂、和乳剂。非水性溶剂和混悬剂可包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)、和可注射酯(例如，油酸乙酯)。
包含由式1表示的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物可肠胃外施用，并且该肠胃外施用通过皮下注射、静脉内注射、肌内注射、或胸腔内注射的方法进行。
特别地，为了制备用于肠胃外施用的制剂，由式1表示的化合物或其可药用盐，该盐可在水中与稳定剂或缓冲剂混合以制备溶液剂或混悬剂，并且可以以安瓿或小瓶单位剂型来制备。该组合物可以是无菌的和/或包含佐剂(例如，防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂)以及其他在治疗上有用的物质，并且可根据常规的混合、粒化、或包衣方法来制备。
用于经口施用的制剂包括，例如，片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、锭剂等，并且这些制剂包含除了活性成分以外的稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、和/或甘氨酸)、润滑剂(例如，硅石、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐、以及/或者聚乙二醇)。片剂可包含黏合剂(例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷等)，并且在一些情况下，可包含崩解剂(例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐等)或沸腾混合物以及/或者吸收剂、着色剂、芳香剂、和甜味剂。
本发明的又一个方面提供了用于预防或改善癌症的健康功能食品，其包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。在这种情况下，该癌症如上所述。
根据本发明的由上式1表示的化合物可直接添加至食品或者与其他食品或食品成分一起使用，并且可根据常规方法适当地使用。活性成分的混合量可根据使用目的(为了预防或改善)来适当地确定。通常，化合物在健康食品中的量可以是按食品总重量的重量计0.1份至按重量计90份。然而，在为了健康和卫生目的或者健康控制而长期摄入的情况下，该量可低于以上范围，并且由于在安全方面没有问题，可以以超过以上范围的量来使用该活性成分。
本发明的又一个方面提供了用于预防、改善、或治疗癌症的方法，其包括将由上式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐施用于有此需要的对象。
本发明的又一个方面提供了由上式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐在预防、改善、或治疗癌症中的用途或使用。
由上式1表示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐或者本发明的药物组合物以“药学上有效量”施用。在本发明中，术语“药学上有效量”是指足以以适用于医学治疗或改善的合理受益/风险比率治疗病症的量，并且有效剂量水平可根据包括的以下因素来决定：对象的类型和严重程度、年龄、性别、药物活性、对药物的敏感度、施用时间、施用途径和排泄率、治疗的持续时间、同时使用的药物、以及在医学领域中公知的其他因素。例如，可包括0.001mg/kg至1,000mg/kg、0.01mg/kg至100mg/kg、或0.1mg/kg至20mg/kg或0.1mg/kg至500mg/kg的有效量。本发明的药物组合物的量可由本领域的那些技术人员在适当的范围内进行选择和实施。
实施本发明的方式
在下文中将通过实施例和实验例对本发明进行详述。
然而，以下实施例和实验例仅举例说明了本发明，并且本发明的内容不限于以下实施例和实验例。
在下文中，公开了用于制备实施例中的化合物的制备例。
<制备例1至3>根据以下方案制备。
<制备例1>2,5-二氯-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺的制备
在0℃下，将NaH(3.47g，144.8mmol)添加至溶解在DMF(100mL)中的2-硝基苯胺(10g，72.4mmol)的搅拌溶液并将该混合物搅拌30分钟。然后，在0℃下，向其中添加2,4,5-三氯嘧啶(16.0g 86.8mmol)。将所得混合物温热至室温并维持于此14小时。该反应通过TLC来监测。将反应混合物用冷水(300mL)冷却并搅拌15分钟。将析出的固体在减压下过滤并干燥以获得作为黄色固体的所期望制备例1(17g，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.49(s，1H)，8.10(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.91-7.71(m，2H)，7.53-7.43(m，1H).
<制备例2>N1-(2，5-二氯嘧啶-4-基)苯-1，2-二胺的制备
将铁粉(16.6g，298mmol)和NH4Cl(15.9g，298.1mmol)添加至溶解在THF/H2O＝1/1(300mL)中的制备例1(17g，59.6mmol)的搅拌溶液。在65℃下，将所得混合物温热5小时。该反应通过TLC来监测。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发以获得作为黄色固体的所期望产物制备例2(10g，65％)。LCMS：256.8[M+H+]。
<制备例3>N-(2-((2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-1-磺酰胺的制备
在室温下，将Et3N(5mL，35.0mmol)添加至溶解在DCM(50mL)中的制备例2(3g，11.5mmol)的搅拌溶液。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加1-丙基磺酰氯(2.2mL，23.0mmol)。将所得混合物温热至室温并维持于此14小时。该反应通过TLC来监测。将反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)猝灭并用DCM(30mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将获得的粗制物质溶解于甲醇(50mL)，向其中添加K2CO3(2.0g)，并将该混合物搅拌12小时。将所得混合物在减压下蒸发。将获得的粗制物质用H2O(100mL)稀释并用DCM(100mL)萃取。将水层分离，用1N HCl酸化(约pH 4至pH 5)并用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得作为淡红色固体的所期望产物制备例3(2.5g，64％)。LCMS：361.2[M+H+]。
<制备例4至8>根据以下方案制备。
<制备例4>(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，将(Boc)2O(5.8g，26.2mmol)添加至溶解在DCM中的氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.5g，24.1mmol)和DMAP(300mg，2.41mmol)的搅拌溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并维持于此12小时。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液猝灭。将分离的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将获得的粗制物质通过柱色谱使用己烷/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱液进行纯化以获得作为黄色固体的所期望产物制备例4(4.0g，58％)。LCMS：287.2[M+H+]。
<制备例5>(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下，将N1,N1,N2-三甲基乙基-1,2-二胺(106mg，1.04mmol)和碳酸铯(183mg，1.56mmol)添加至溶解在DMF(5mL)中的制备例4(300mg，1.04mmol)的搅拌溶液。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用冷水猝灭。将析出的固体过滤并在减压下干燥以获得作为黄色固体的所期望制备例5(250mg，65％)。LCMS：369.0[M+H+]。
<制备例6>(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氩气氛下将10％Pd/C(6.8mg，0.06mmol)添加至溶解在甲醇(15mL)中的制备例5(250mg，0.64mmol)的搅拌溶液。将所得混合物在1atm氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩以获得作为棕色固体的所期望制备例6(210mg，91％)。LCMS：339.2[M+H+]。
<制备例7>(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在-30℃下，将丙烯酰氯(0.047ml，0.59mmol)添加至制备例6(200mg，0.59mmol)和三乙胺(0.16mL，1.18mmol)在DCM中的搅拌溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并维持于此3小时。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液冷却。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将获得的粗制物质通过柱色谱使用DCM/MeOH(9.5:0.5)作为洗脱液进行纯化以获得作为灰白色固体的所期望产物制备例7(150mg，65％)。LCMS：393.0[M+H+]。
<制备例8>N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺三氟乙酸盐的制备
在室温下，将溶解于DCM(1mL)的25％TFA添加至溶解在DCM中的制备例7(150.0mg，0.38mmol)的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物通过TLC来监测。在完成之后，将粗制物质在减压下浓缩并转移至下一步骤而无需进一步纯化。LCMS：293.2[M+H+]。
<制备例13>N1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺的制备
在室温下，将DIPEA(16.15mL，92.4mmol)和2,4-二氯嘧啶(6.9g，46.2mmol)添加至溶解在乙醇(100mL)中的苯-1,2-二胺(5.0g，46.2mmol)的搅拌溶液。将所得混合物加热4小时并通过TLC来监测。将反应混合物冷却至室温并过滤析出的固体，用乙醇洗涤，并在真空下干燥以获得作为灰白色固体的所期望的纯的化合物N1-(2-氯嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(80％)。LCMS：221.2[M+H+]。
<制备例36>N-(2-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的制备
将铁粉(50.7mg，0.90mmol)和NH4Cl(48.6mg，0.90mmol)添加至溶解于THF/H2O[1:1](5mL)中的N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(100mg，0.18mmol)。将所得混合物加热至65℃持续5小时。将反应混合物冷却并通过一层硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下蒸发以获得作为纯的灰白色固体的所期望制备例36(85％)。LCMS：519.8[M+H+]。
下表A总结了基于以上制备例来制备的制备例1至82。
[表A]
<制备例83至86>根据以下方案制备。
<制备例83>N-(2,3-二甲基-6-硝基苯基)乙酰胺的制备
在0℃下，将NaH(0.8g，36.3mmol)和乙酸酐(1.7mL，18.1mmol)缓慢添加至2,3-二甲基-6-硝基苯胺(2.0g，12.1mmol)在DMF中的搅拌溶液。将所得混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物浸入冰水中，并将析出的固体过滤，用水洗涤，与乙醚一起研磨，并干燥以获得制备例83。LCMS:208.4[M+H+]。
<制备例84>N-(2,3-二甲基-6-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺的制备
在0℃下，将碘甲烷(0.9mL，14.0mmol)和碳酸钾(580.0mg，4.20mmol)添加至制备例83(290mg，1.40mmol)在DMF中溶解的搅拌溶液。将所得混合物温热至室温并搅拌4小时。将反应混合物浸入水中并用乙酸乙酯萃取。将混合的经萃取的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下蒸发以获得制备例84。LCMS:222.3[M+H+]。
<制备例85>N-(6-氨基-2,3-二甲基苯基)-N-甲基乙酰胺的制备
在室温下，将铁粉(1.3g，24.2mmol)和NH4Cl(1.3g，24.2mmol)添加至制备例84(1.08g，4.84mmol)在20mL的THF/H2O(1:1)中溶解的搅拌溶液。将所得混合物加热至65℃并搅拌14小时。将反应混合物在减压下通过浓缩的硅藻土过滤。将获得的物质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得制备例85。LCMS:192.4[M+H+]。
<制备例86>N-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)-N-甲基乙酰胺的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(1.9mL，11.4mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(1.2g，6.82mmol)添加至制备例85(1.00g，5.67mmol)在n-BuOH(5mL)中溶解的搅拌溶液。将所得混合物加热至90℃，持续14小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将获得的物质过滤并用n-BuOH洗涤以获得制备例86。LCMS:340.0[M+H+]。
<制备例94至96>根据以下方案制备。
<制备例94>1-(7-硝基二氢吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
在0℃下，将NaH(0.8g，36.3mmol)和乙酸酐(1.7mL，18.1mmol)缓慢添加至7-硝基二氢吲哚(2.0g，12.1mmol)在DMF中溶解的搅拌溶液。将所得混合物在室温下加热并搅拌3小时。将反应混合物在冰水中冷却，并将析出的固体过滤，用水洗涤，并用乙醚进行纯化以获得作为黄色固体的制备例94(71％)。LCMS:207.2[M+H+]。
<制备例95>1-(7-氨基二氢吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
在室温下，将铁粉(1.3g，24.24mmol)和NH4Cl(1.3g，24.24mmol)添加至制备例94(1.0g，4.84mmol)在20ml的THF/H2O(1:1)中溶解的搅拌溶液。将所得混合物加热至65℃并搅拌14小时。将反应混合物在减压下通过浓缩的硅藻土过滤。将获得的物质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩以获得作为棕色固体的制备例95(90％)。LCMS:177.8[M+H+]。
<制备例96>1-(7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)二氢吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
在室温下，将二异丙基乙胺(1.9mL，11.35mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(1.2g，6.82mmol)添加至制备例95(1.0g，5.67mmol)在n-BuOH(5mL)中溶解的搅拌溶液。将所得混合物加热至90℃，持续14小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将获得的物质过滤并用n-BuOH洗涤以获得作为深绿色固体的制备例96(80％)。LCMS:324.8[M+H+]。
下表B总结了基于以上制备例而制备的制备例83至104。
[表B]
<实施例化合物的制备>
<实施例1>N-(5-((5-氯-4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在室温下，将制备例8(71.5mg，0.3mmol)添加至1N TFA中的制备例1(100mg，0.3mmol)在n-丁醇(30mL)中溶解的搅拌溶液。将反应管用聚四氟乙烯内衬盖来密封，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将剩余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将获得的粗制物质通过柱色谱(DCM:MeOH/9:1-8.5:1.5)进行纯化以获得作为灰白色固体的纯的实施例1(31％)。
<实施例24>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(异丙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将溶解于6N HCl(1.0mL)中的制备例33(50.0mg，0.06mmol)在回流下加热1小时。将所得混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将获得的粗制物质通过HPLC(H2O中的0.1％TFA和ACN中的0.1％TFA作为缓冲液)进行纯化，以获得作为灰白色固体的所期望产物实施例24(40％)。
<实施例26>(E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺的制备
将DIPEA(0.1mL，0.60mmol)、(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(38.2mg，0.23mmol)和HATU(114.0mg，0.3mmol)添加至制备例36(100mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中溶解的搅拌溶液。将所得混合物搅拌14小时。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下蒸发。将获得的粗制物质通过柱色谱(DCM中的5％至9％的MeOH作为洗脱剂)进行纯化，以获得作为灰白色固体的纯的实施例26(35％)。
<实施例48>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
在室温下，将TFA(0.1mL)添加至溶解于DCM中的制备例58(50mg，0.07mmol)，并将混合物搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩，并使用HPLC(H2O中的0.1％TFA和ACN中的0.1％TFA作为缓冲液)进行纯化，以获得作为灰白色固体的纯的实施例48(46％)。
<实施例57>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将TFA(0.1mL)添加至制备例67(50mg，0.07mmol)在DCM中溶解的搅拌溶液，并将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩并使用HPLC(H2O中的0.1％TFA和ACN中的0.1％TFA作为缓冲液)进行纯化，以获得作为灰白色固体的纯的实施例57(39％)。
<实施例91>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在室温下，将N-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(TFA盐)(0.90g，3.10mmol)添加至在1N TFA中溶解的(1-(7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(1.0g，3.10mmol)在n-BuOH(15mL)中的搅拌溶液。将所得混合物加热至90℃，持续16小时。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将剩余物用CH2Cl2稀释并通过添加饱和碳酸氢钠来中和。将有机相分离并用CH2Cl2萃取水相。将有机层混合，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的物质使用硅胶柱色谱进行纯化，以1％至10％甲醇与DCM作为洗脱剂。通过与甲醇一起研磨来进行另外的纯化，以获得纯的实施例91(30％)。
下表C总结了根据本发明制备的实施例1至101的化合物的结构式。
[表C]
<实验例1>由根据本发明的式1表示的化合物针对EGFR突变体酶的抑制性活性的测量
为了确定由根据本发明的式1表示的化合物针对EGFR突变体酶的抑制性活性，进行了以下实验。结果在下表1中示出。
本发明的化合物针对EGFR突变体酶的活性使用如下购自Cisbio的HTRF系统进行测量。对于EGFR突变体酶，分别地，EGFR del19酶是购自Carna Biosciences的重组蛋白，以及EGFR A763_Y764insFHEA酶是购自SignalChem的重组蛋白。
用于活性测量的测定缓冲液的组成为50mM Tris-HCl pH 7.5、100mM NaCl、7.5mMMgCl2、3mM KCl、0.01％吐温20、0.1％BSA和1mM DTT。使用经浓度为50mM的ATP和浓度为0.5mM的生物素标记的肽底物进行酶促反应。根据以下方法进行所述化合物对EGFR活性的抑制性作用的分析。
组分1：4μL的EGFR突变体酶
组分2：2μL的化合物溶液
组分3：4μL的经ATP和生物素标记的肽
首先通过将组分1和组分2混合并随后向其添加组分3来开始酶反应。在37℃下反应2小时之后，将10mL测量溶液添加至酶反应溶液并在室温下反应1小时，所述测量溶液由购自Cisbio的经铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体和链霉抗生物素蛋白-XL665组成。最后，使用Perkin-Elmer’s Envision仪器测量615nm和665nm处的荧光值之比率以计算酶活性并确定化合物的抑制性能力。使用Prism程序(5.01版,Graphpad Software,Inc.)分析7种化合物浓度下的测量值，并计算IC50(μM)值，所述IC50值是化合物抑制性活性的量度。
[表1]
如表1中所示，确定了根据本发明实施例的化合物抑制了针对EGFR del19和EGFRA763_Y764insFHEA突变(其为EGFR突变)的活性。
<实验例2>由根据本发明的式1表示的化合物针对HER2突变的抑制性活性的测量
为了测量由根据本发明的式1表示的化合物针对HER2突变的抑制性能力，进行了以下实验。结果在下表2中示出。
本发明的化合物针对HER突变体酶的活性使用如下购自Cisbio的HTRF系统进行测量。作为HER2突变体酶，HER2 A775_G776insYVMA突变体酶通过购买由Carna Biosciences提供的重组蛋白来使用。
用于活性测量的测定缓冲液的组成为50mM Tris-HCl pH 7.5、100mM NaCl、7.5mMMgCl2、3mM KCl、0.01％吐温20、0.1％BSA和1mM DTT。除此之外，使用经浓度为50mM的ATP和浓度为0.5mM的生物素标记的肽底物进行酶促反应。根据以下方法进行所述化合物对HER2A775_G776isn YVMA突变之活性的抑制性作用的分析。
组分1：4μL的HER2A775_G776insYVMA突变体酶
组分2：2μL的化合物溶液
组分3：4μL的经ATP和生物素标记的肽
首先通过将组分1和组分2混合并随后向其添加组分3来开始酶反应。在37℃下反应2小时之后，将10mL的测量溶液添加至酶反应溶液并在室温下反应1小时，所述测量溶液由购自Cisbio的经铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体和链霉抗生物素蛋白-XL665组成。最后，使用Perkin-Elmer’s Envision设备测量615nm和665nm处的荧光值之比率以计算酶活性并确定化合物的抑制性能力。使用Prism程序(5.01版,Graphpad Software,Inc.)分析7种化合物浓度下的测量值，并计算IC50(μM)值，所述IC50值是化合物抑制性能力的量度。
[表2]
如表2中所示，确定了根据本发明实施例的化合物抑制了针对HER2A775_G776insYVMA突变的活性。
<实验例3>由根据本发明的式1表示的化合物对具有EGFR突变的Ba/F3细胞的生长抑制。
为了确定由根据本发明的式1表示的化合物对Ba/F3 EGFR突变体细胞之生长的抑制性能力，进行了以下实验。结果在下表3中示出。
本发明的化合物针对Ba/F3 EGFR V769_D770insASV和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD突变体细胞系的活性使用如下购自Promega的CellTiter-Glo系统进行测量。CellTiter-Glo测定是通过监测细胞中存在的ATP来测量细胞生存力的方法。Ba/F3 EGFRV769_D770insASV和Ba/F3 EGFR V770_N771insSVD突变体细胞系购自Crown Biosciences。在37℃下在5％CO2培养箱中，在含有10％FBS和1％青霉素-链霉素以及1μg/mL的嘌呤霉素的RPMI中培养Ba/F3 HGRR A769_D770insASV和Ba/F3 EGFRD770_N771insSVC突变体细胞系。
根据以下方法进行有关化合物抑制EGFR突变体细胞生长之能力的分析。将1,000个细胞/100μL接种在96孔细胞培养板中，并在24小时之后，用0μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM的由式1表示的化合物进行处理。在孵育72小时之后，将经化合物处理的板置于室温下，持续30分钟，另外向其中添加100μL试剂，并随后在室温下振荡10分钟。最后，使用设备测量在570nm处的荧光值之比率以确定所述化合物的细胞生长抑制能力。使用Prism程序(5.01版,Graphpad Software,Inc.)分析8种化合物浓度下的测量值，并计算IC50(μM)值，所述IC50值是化合物抑制性能力的量度。
[表3]
*A<10，10<B<30，30<C<50，50<D<100，100<E如表3中所示，确定了根据本发明实施例的化合物抑制了Ba/F3 EGFR V769_D770insASV和Ba/F3 EGFR D770_N771insSVD突变体细胞的生长。
<实验例4>由根据本发明的式1表示的化合物对具有HER2突变的Ba/F3细胞的生长抑制。
为了确定由根据本发明的式1表示的化合物对Ba/F3细胞系中HER2突变体细胞之生长的抑制性能力，进行了以下实验。结果在下表4中示出。
本发明的化合物针对Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA和Ba/F3 HER2G776delinsVC突变体细胞系的活性使用如下购自Promega的CellTiter-Glo系统进行测量。CellTiter-Glo测定是通过监测细胞中存在的ATP来测量细胞生存力的方法。Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA和Ba/F3 HER2 G776delins VC突变体细胞系购自Crown Biosciences。在37℃下在CO2培养箱中，在含有10％FBS和1％青霉素-链霉素以及1μg/mL的嘌呤霉素的RPMI中培养Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA和Ba/F3 HER2 G776delinsVC突变体细胞系。
根据以下方法进行有关化合物抑制HER2突变体细胞生长之能力的分析。将1,000个细胞/100μL接种在96孔细胞培养板中，并在24小时之后，用0μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM的由式1表示的化合物进行处理。在反应72小时之后，将经化合物处理的板置于室温下，持续30分钟，向其中添加100μL试剂，并随后在室温下振荡10分钟。最后，使用设备测量在570nm处的荧光值之比率以确定化合物的细胞生长抑制能力。使用Prism程序(5.01版,Graphpad Software,Inc.)分析8种化合物浓度下的测量值，并计算IC50(μM)值，所述IC50值是化合物抑制性能力的量度。
[表4]
*A<10，10<B<30，30<C<50，50<D<100，100<E如表4中所示，确定了根据本发明实施例的化合物抑制了Ba/F3 HER2A775_G776insYVMA和Ba/F3 HER2 G776delinsVC突变体细胞的生长。
因此，可确定由根据本发明的式1表示的化合物不仅针对EGFR突变体酶具有高的抑制性活性，而且针对具有EGFR突变的细胞具有高的生长抑制性能力，并且根据这些结果，其可以是具有EGFR突变的癌症的治疗选择，所述EGFR突变例如EGFR del19、EGFR A763_Y764insFHEA，Ba/F3 EGFR V769_D770insASV和Ba/F3EGFR D770_N771insSVD。
另外，可确定由根据本发明的式1表示的化合物不仅针对HER2突变体酶具有高的抑制性能力，而且针对具有HER2突变的细胞具有高的生长抑制性能力，并且根据这些结果，其可以有效地用于治疗其中表达HER2突变的癌症，所述HER2突变例如HER2A775_G776insYVMA，Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA和Ba/F3 HER2G776delinsVC。
根据以上结果，可以看出根据本发明的嘧啶衍生化合物可以有效抑制EGFR和HER2突变，并因此可以有效地用作用于预防或治疗癌症的药物组合物。

Claims (12)

1.由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐：
[式1]
其中在上式1中，
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、卤素、氰基、未经取代或经一个或更多个卤素取代的C1-10烷基、羧基、或C1-10烷氧基羰基；以及
R2是-ORa或-NRb1Rb2，
其中Ra是经NRb1Rb2取代的C1-6烷基，Rb1和Rb2各自独立地为氢、未经取代或经NRc1Rc2取代的C1-6烷基，或者Rb1和Rb2连同与其结合的氮一起形成3至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的NRc1Rc2或C1-6烷基取代；
Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基、或者Rc1和Rc2连同与其结合的氮一起能够形成3至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的C1-6烷基取代；
R3是
其中W、X、Y、和Z独立地为氢、卤素、或者未经取代或经NRd1Rd2取代的C1-6烷基，
Rd1和Rd2各自独立地为氢或C1-6烷基；
R4至R7各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、C5-10 其中中的一个或更多个单键可经双键替代，并且余下的两者各自独立地为氢或C1-6烷基，
n是0至3的整数，并且
所述杂环烷基包含至少一个N。
2.权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、其可药用盐，其中：
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、卤素、氰基、未经取代或经一个或更多个卤素取代的C1-6烷基、羧基、或C1-6烷氧基羰基；以及
R2是-ORa或-NRb1Rb2，
其中Ra是经NRb1Rb2取代的C1-4烷基，Rb1和Rb2各自独立地为氢、未经取代或经NRc1Rc2取代的C1-4烷基，或者Rb1和Rb2连同与其结合的氮一起形成5至8个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的NRc1Rc2或C1-4烷基取代；
Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-3烷基，或者Rc1和Rc2连同与其结合的氮一起形成3至6个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N、O、和S的杂原子的C1-4烷基取代；
R3是
其中W、X、和Z独立地为氢、卤素、或C1-4烷基，
Y是氢、或者未经取代或经NRd1Rd2取代的C1-4烷基，
Rd1和Rd2各自独立地为氢或C1-4烷基；
R4至R7是以下1)至4)中的任一者，其中：
1)R4至R7各自独立地为氢、卤素、C1-6烷基、或者未经取代或经C1-6烷基取代的C6-10芳基；
2)R4和R5共同形成并且R6和R7是氢；
3)R5和R6共同形成并且R4和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，其中中的一个或更多个单键可经一个或更多个双键替代；
4)R6和R7共同形成并且R4和R5各自独立地为氢或C1-4烷基；
n是1至3的整数，并且
所述杂环烷基包含至少一个N。
3.权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐，其中：
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、卤素、氰基、未经取代或经一个或更多个卤素取代的C1烷基、羧基、或C1-3烷氧基羰基；以及
R2是-ORa或-NRb1Rb2，
其中Ra是经NRb1Rb2取代的C1-3烷基，
Rb1和Rb2各自独立地为氢、未经取代或经NRc1Rc2取代的C1-3烷基，或者Rb1和Rb2连同与其结合的氮一起形成4至6个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N和O的杂原子的NRc1Rc2或甲基取代；并且
Rc1和Rc2各自独立地为氢、甲基、异丙基，或者Rc1和Rc2连同与其结合的氮一起形成4至6个原子的杂环烷基，所述杂环烷基未经取代或者经包含一个或更多个选自N和O的杂原子的甲基取代；
R3是
其中W是甲基，
X是氢或氟，
Y是氢或经NRd1Rd2取代的甲基，
Rd1和Rd2各自独立地为氢或甲基，
Z是氢；
R4至R7是以下1)至4)中的任一者，其中：
1)R4至R7各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、未经取代或经C1-3烷基取代的苯基；
2)R4和R5共同形成并且R6和R7是氢；
3)R5和R6共同形成并且R4和R7各自独立地为氢或甲基，其中中的单键可经一个或更多个双键替代；
4)R6和R7共同形成并且R4和R5各自独立地为氢或甲基；
n是1至3的整数，并且
所述杂环烷基包含至少一个N。
4.权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、其可药用盐，其中：
A是-SO2-或-CO-；
R1是氢、氯、氟、甲基、氰基、CF3、
R2是
R3是以及R4至R7是以下1)至4)中的任一者，其中：
1)R4至R7各自独立地为氢、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、或甲苯酰基；
2)R4和R5共同形成并且R6和R7是氢；
3)R5和R6共同形成并且R4和R7各自独立地为氢或甲基，并且
4)R6和R7共同形成并且R4和R5各自独立地为氢或甲基。
5.权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、其可药用盐，其中由上式1表示的化合物是选自以下化合物的组中的任一者：
<1>N-(5-((5-氯-4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<2>N-(5-((5-氯-4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<3>N-(5-((5-氯-4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<4>N-(5-((5-氯-4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<5>N-(5-((5-氯-4-((2-((1-甲基乙基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<6>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<7>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<8>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<9>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<10>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<11>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<12>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<13>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<14>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<15>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<16>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<17>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-((4-甲基苯基)亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<18>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-(丙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<19>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-((2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<20>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-甲基-4-((2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<21>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<22>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<23>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<24>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(异丙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<25>N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<26>(E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺；
<27>(E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺；
<28>(E)-N-(5-((5-氯-4-((2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁烯-2-酰胺；
<29>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<30>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<31>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<32>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-异丙基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<33>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-乙基乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<34>N-(5-((5-氯-4-((3-氯-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<35>N-(5-((5-氯-4-((3-氯-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<36>N-(5-((5-氯-4-((3-甲基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<37>N-(5-((5-氯-4-((3-异丙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<38>N-(5-((5-氯-4-((3-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<39>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-乙基甲基亚磺酰氨基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<40>N-(5-((5-氯-4-((3-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<41>N-(5-((5-氯-4-((3-乙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<42>N-(5-((5-氯-4-((3-乙基-2-(乙基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<43>N-(5-((5-氯-4-((3,4-二甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<44>N-(5-((5-氯-4-((3,4-二甲基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<45>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<46>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<47>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<48>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<49>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<50>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
<51>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯；
<52>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯；
<53>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<54>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
<55>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<56>N-(5-((5-氯-4-((1-(乙基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<57>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<58>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<59>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
<60>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯；
<61>2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯；
<62>N-(5-((5-氰基-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<63>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<64>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<65>N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<66>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺；
<67>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<68>N-(5-((5-氯-4-((5-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<69>N-(6-((5-氯-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲磺酰胺；
<70>N-(5-((5-氯-4-((2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<71>N-(5-((5-氯-4-((2-(1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<72>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<73>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<74>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<75>N-(5-((5-氯-4-((1-(乙基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<76>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<77>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<78>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<79>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺；
<80>N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<81>N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-((1-(乙基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<82>N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<83>N-(5-((5-氯-4-((3,4-二甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<84>N-(5-((4-((2-乙酰胺基-3,4-二甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<85>N-(5-((5-氯-4-((3-甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<86>N-(5-((4-((2-乙酰胺基-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<87>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<88>N-(5-((4-((2-乙酰胺基-4-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<89>N-(5-((5-氯-4-((2-(N-甲基乙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<90>N-(5-((4-((2-乙酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<91>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<92>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
<93>N-(5-((5-氯-4-((1-丙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<94>N-(5-((5-氯-4-((1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<95>N-(5-((4-((1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<96>N-(5-((5-氯-4-((1-(甲基磺酰基)二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-inamide；
<97>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-inamide；
<98>N-(5-((5-氯-4-((4-甲基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-inamide；
<99>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
<100>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；和
<101>N-(5-((4-((1-乙酰基二氢吲哚-7-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
6.用于制备由权利要求1所述的由式1表示的化合物的方法，其包括将由式2表示的化合物与由式3表示的化合物进行反应以制备由式1表示的化合物，如由以下反应方案1所表示的：
[反应方案1]
其中在以上的反应方案1中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7是根据权利要求1的式1中所限定的。
7.用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。
8.药物组合物，其中权利要求1所述的由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐抑制表皮生长因子受体(EGFR)突变或HER2突变。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中：
所述EGFR突变可包含V769_D770insASV或D770_N771insSVD；以及
所述HER2突变可包含A775_G776insYVMA或G776delinsVC。
10.权利要求7所述的药物组合物，
其中所述癌症选自以下中的一种或更多种：假黏液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇癌、蕈样肉芽肿病、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆癌、胆道癌、结直肠癌、慢性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、Vater壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻窦癌、非小细胞肺癌、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、儿童脑癌、儿童淋巴瘤、儿童白血病、小肠癌、脑膜瘤、食管癌、胶质瘤、肾盂癌、肾癌、心癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发灶不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠间质癌、Wilms癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌、妊娠滋养细胞疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波西肉瘤、佩吉特病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、和胸腺癌。
11.权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过与抗癌药剂组合共施用来提高抗癌作用。
12.用于预防或改善癌症的健康功能食品，其包含作为活性成分的权利要求1所述的由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂合物、其水合物、或其可药用盐。
CN202280065527.5A 2021-08-05 2022-08-01 嘧啶衍生物、用于制备该嘧啶衍生物的方法、以及包含该嘧啶衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 Pending CN118139847A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0102838 2021-08-05
KR10-2022-0093706 2022-07-28
KR1020220093706A KR102611488B1 (ko) 2021-08-05 2022-07-28 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PCT/KR2022/011322 WO2023014022A1 (ko) 2021-08-05 2022-08-01 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118139847A true CN118139847A (zh) 2024-06-04

Family

ID=91234662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280065527.5A Pending CN118139847A (zh) 2021-08-05 2022-08-01 嘧啶衍生物、用于制备该嘧啶衍生物的方法、以及包含该嘧啶衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN118139847A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102023156B1 (ko) N2,n4-디페닐피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2014309788B2 (en) Novel quinoline-substituted compound
KR101656382B1 (ko) 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR101876514B1 (ko) 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2011093672A2 (en) Bicyclic heteroaryl derivatives having inhibitory activity for protein kinase
KR102383200B1 (ko) 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2008039359A2 (en) Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
JP2011504927A (ja) Ｂｃｒ−ａｂｌの低分子のミリスチン酸エステル阻害剤及びその使用方法
CN112839937B (zh) 异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法及其用途
KR20230170625A (ko) 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114630819B (zh) 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物
KR102611488B1 (ko) 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN118139847A (zh) 嘧啶衍生物、用于制备该嘧啶衍生物的方法、以及包含该嘧啶衍生物作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
AU2018224359B2 (en) 5-(pyrimidin-4-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)nicotinonitrile compounds as IKKE, TBK1 and/or SIK2 kinases inhibitors
EP4371983A1 (en) Novel pyrimidine-2,4-diamine derivatives, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of cancer
CA3211588A1 (en) Novel pyrimidine derivative showing inhibition effect on growth of cancer cells
KR102568168B1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023046114A1 (zh) 蝶啶酮衍生物及其应用
CN117794914A (zh) 新型嘧啶-2，4-二胺衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
KR20180122493A (ko) 신규한 tyro 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 tyro 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EA041822B1 (ru) N2,n4-дифенилпиримидин-2,4-диаминовое производное, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения рака

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination