CN118119386A - 官能化羧酸以及其用于治疗疾病的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于使用式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物；其药学上可接受的盐和溶剂化物；以及其组合物治疗或预防肾病和纤维化，诸如慢性肾病(CKD)、肾纤维化、心脏纤维化、子宫纤维化和囊性纤维化的方法。

Description

官能化羧酸以及其用于治疗疾病的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年1月25日提交的美国临时申请号63/141,269和于2021年12月3日提交的美国临时申请号63/285,890的权益，所述美国临时申请中的每一个的公开内容以引用方式整体并入本文。

技术领域

本发明提供了使用式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物、其药学上可接受的盐和溶剂化物及其组合物治疗或预防肾病和纤维化(诸如慢性肾病(CKD)、肾纤维化、心脏纤维化、子宫纤维化和囊性纤维化)的方法。

背景技术

肾病症因西方饮食而在全球范围内变得越来越频繁，并且治疗匮乏。在肾病症中，最常见的是特征在于肾损伤的肾病或肾病变。肾脏问题包括急性肾损伤、肾囊肿、肾结石和肾感染，最终在一定程度上导致肾功能丧失，从而可导致肾衰竭，即肾功能完全丧失。肾衰竭的治疗包括肾移植或透析，但仍需要多种疗法来治疗其他肾脏病状。

如果肾脏的功能障碍或结构损伤延长超过三周，则病状可能危及生命。当肾损伤的证据(肾小球滤过率(GFR)减小或蛋白尿)已存在超过3个月时，诊断为慢性肾病(CKD)。它是侵袭全球13％的成年群体的病状。CKD根据GFR和尿白蛋白:肌酸酐比率(UACR)分成多个类别。此病状与多种不良结果相关，包括心血管事件的风险增加、急性肾损伤(AKI)和进展至晚期肾病(ESKD)。

流行病学家已将病例与遗传和表观遗传病因联系起来，诸如家庭成员患有肾病；为非裔美国人、西班牙人、美国原住民或亚洲人；社会经济、药物或其他健康病状。具有较大肾病风险的患者尤其是患有糖尿病、高血压、心脏病或年老(超过60岁)的那些患者。

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏恶性病之一。患有慢性肝病(诸如肝硬化和纤维化)的患者发展HCC的风险增加。因此，应密切监测患有慢性肝病的患者的HCC的发展。HCC的风险因素包括肝硬化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、长期饮酒、乙型肝炎和丙型肝炎、IIb型高脂血症、混合型血脂异常、肥胖和2型糖尿病。

IIb型高脂血症患者具有发展可能因肝脏甘油三酯过度产生和累积而发展的NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的高风险。升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与混合型血脂异常(包括IIb型高脂血症)相关，该混合型血脂异常的特征在于除LDL-C和甘油三酯水平升高外，载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、中间密度脂蛋白胆固醇(IDL)和小致密低密度脂蛋白(LDL)水平升高。

当前用于治疗IIb型高脂血症的治疗选择是有限的。尽管他汀(statin)可有效地降低LDL-C并减轻炎症，但其通常无法非常有效地降低甘油三酯浓度。另外，高剂量他汀疗法通常耐受不良，这是因为其可引起肌肉疼痛(肌痛)并且增加患者的严重肌肉毒性(诸如横纹肌溶解)的风险。另外，与他汀组合施用的常用降甘油三酯剂通常耐受不良。当与他汀一起施用时，已知贝特(fibrate)具有药物-药物相互作用，这导致他汀血液药物水平增加、肌痛、肌肉毒性风险增加和安全性风险增加。实际上，他汀Baycol(西立伐他汀(cerivastatin))与贝特吉非罗齐(gemfibrozil)的相互作用导致严重的肌肉毒性和死亡并引起安全性问题，这导致Baycol从美国市场移除。已用于降低甘油三酯水平的鱼油需要每天服用多次并且可导致鱼油余味、打嗝或反胃。烟酸引起潮红，尤其是在与他汀组合施用时。

胃肠(消化)癌可侵袭胃肠道和包含在消化系统内的其他器官，诸如肝脏。消化癌的起源与根据受侵袭器官通过一系列组织病理学阶段发展的器官的慢性炎症强烈相关。对于胃肠道癌症或胃肠间质瘤(GIST)，将可能建议手术来移除肿瘤和/或帮助维持正常功能。其他治疗选择是放射疗法、化学疗法、激素疗法或靶向疗法。

纤维化可由细胞外基质(ECM)蛋白的病理性累积诱导并且其导致受侵袭组织结瘢和增厚，如同它是干扰正常器官功能的过度伤口愈合反应。纤维化可发生在体内的许多组织中，通常是炎症或损伤的结果，诸如肺、肝脏、脑、心脏、肾、子宫等的纤维化。

业内需要安全且有效的治疗或预防以下疾病的疗法：肾病症和慢性肾病；癌症(诸如胃肠癌、肝细胞癌或胆管癌)；肺、肝脏、胆囊、胆管或消化道的恶性或良性肿瘤；肝病或异常肝脏病状、肝内或肝外胆管疾病；脂蛋白病症；脂质和代谢病症；肝硬化；纤维化；葡萄糖代谢病症；心血管或相关血管病症；源自脂肪变性、纤维化或肝硬化的疾病；与增加的炎症(诸如肝炎症、肾炎症或肺炎症)相关的疾病；肝细胞气球样变；过氧化物酶体增殖物活化受体相关病症；ATP柠檬酸裂解酶病症；乙酰辅酶A羧化酶病症；肥胖；胰腺炎；或肾病。

发明内容

本发明提供了用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中疾病是慢性肾病(CKD)、肾纤维化、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化、纤维胸、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、桥接纤维化、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜氏挛缩(Dupuytren's contracture)、瘢痕瘤、纵膈纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病(Peyronie's disease)、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化症或粘连性关节囊炎、晚期肾病、肾透明细胞肉瘤、肾移植后新生血栓性微血管病、HNF1B相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、IgG4相关肾病、MUC1相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、1型髓质囊性肾病、MUC1相关的髓质囊性肾病、髓质海绵肾、多囊性肾发育不良、多房性肾囊肿、多结节性甲状腺肿-囊性肾-多指综合征、新生儿糖尿病-先天性甲状腺功能低下-先天性青光眼-肝纤维化-多囊肾综合征、REN相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、潜在适于肾移植的罕见病症、肾细胞癌、肾发育不良和单侧或双侧肾发育不良、肾或尿路畸形、性别逆转-肾脏、肾上腺和肺发育不全综合征(SERKAL综合征)、蛇形腓骨-多囊肾综合征、尿调节素相关肾病、2型髓质囊性肾病(UMOD相关的常染色体显性肾小管间质性肾)、单侧多囊性肾发育不良、脑室扩大-囊性肾病、伯-郝-杜三氏综合征(Birt-Hogg-Dubésyndrome，BHD)或黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)或煤工尘肺并发症。

上述方法中的每一种是“本发明的方法”。

本文所述并且可用于本发明方法中的每一种化合物是“本发明的化合物”)。

本文所述并且可用于本发明方法中的每一种组合物是“本发明的组合物”)。

附图说明

图1示出ADP-Glo测定的示意图。

图2A示出化合物I-32的ACC1抑制的IC₅₀数据。图2B示出化合物I-32-CoA的ACC1抑制的IC₅₀数据。图2C示出化合物I-1-CoA的ACC1抑制的IC₅₀数据，并且图2D示出参考化合物CP 640186的ACC1抑制的IC₅₀数据。

图3A示出化合物I-32-CoA的ACC2抑制的IC₅₀数据。图3B示出化合物I-1-CoA的ACC2抑制的IC₅₀数据，并且图3C示出参考化合物CP 640186的ACC2抑制的IC₅₀数据。

图4A示出化合物I-32-CoA的ACLY抑制的IC₅₀数据。图4B示出化合物I-1-CoA的ACLY抑制的IC₅₀数据，并且图4C示出参考化合物BMS-303141的ACLY抑制的IC₅₀数据。图4D示出在ACLY抑制测定中化合物I-1、I-1-CoA、I-32和I-32-CoA的结果。

图5A-5D示出用媒介物或化合物I-32或I-1治疗的小鼠中的以下测量：脂肪变性(图5A)、炎症(图5B)、纤维化(图5C)、NAFLD评分(图5D)。

图6A示出在使用媒介物或化合物I-32或化合物I-1的小鼠中在治疗期结束时的代表性H&E染色(×1.25放大倍数)，并且图6B展示了代表性H&E染色(×10放大倍数)。

图7A展示了在使用媒介物或化合物I-32或化合物I-1的小鼠中在治疗期结束时的代表性天狼星红(Sirius Red)染色(×1.25放大倍数)，并且图7B展示了代表性天狼星红染色(×10放大倍数)。箭头指示窦周和门静脉纤维化。

图8呈现了在用媒介物或化合物I-32或化合物I-1治疗的小鼠中天狼星红占总肝脏面积的％。

图9A-9F展示了以下各项在用媒介物或化合物I-32或化合物I-1治疗的小鼠中的肝脏炎症基因表达：IL-1β(图9A)、MCP-1(图9B)、IL-6(图9C)、NF-κβ(图9D)、TLR-4(图9E)和TNF-α(图9F)。

图10A和图10B示出用媒介物或化合物I-32或化合物I-1治疗的小鼠中的肝脏纤维化基因表达：TGF-β(图10A)和coll1a1(图10B)。

图11示出在使用媒介物或化合物I-32或化合物I-1的小鼠中在治疗结束时的代表性α-SMA免疫染色(×20放大倍数)。箭头指示α-SMA免疫染色。

图12示出在用媒介物或化合物I-32或化合物I-1治疗的小鼠中α-SMA占总肝脏面积的％。

图13A示出在每天用化合物I-1(“UB”)或化合物I-32(“UA”)治疗的小鼠中用于肾纤维化研究的单侧输尿管阻塞(UUO)模型产生和时间线。

图13B-13G示出使用三色染色(图13B和图13C)、天狼星红(Picosirius Red，PSR)染色(图13D和图13E)和α-SMA染色(图13F和图13G)评估的肾纤维化的代表性图像和量化。(*，**，***，****p<0.05)。假-V组＝假手术对照组，通过手术暴露左侧输尿管和肾下极、然后缝合切口来产生；UV组＝媒介物；UA组＝化合物I-32；UB组＝化合物I-1。

图13H和图13I示出使用F4/80染色的UUO肾脏中的巨噬细胞浸润的代表性图像和量化。UV组＝媒介物；UA组＝化合物I-32；UB组＝化合物I-1。

图13J和图13K示出使用CD3染色的UUO肾脏中的T淋巴细胞浸润的代表性图像和量化。UV组＝媒介物；UA组＝化合物I-32；UB组＝化合物I-1。

图13L示出UUO小鼠中小鼠的体重。UV组＝媒介物；UA组＝化合物I-32；UB组＝化合物I-1。

图13M示出UUO小鼠的收缩压。抑制剂A＝化合物I-32；抑制剂B＝化合物I-1。

图14示出通过用化合物I-1处理骨髓源性巨噬细胞(BMDM)来阻抑LPS诱导的糖酵解。使分化的骨髓源性巨噬细胞血清饥饿2小时，然后用媒介物(对照)、LPS(10ng/mL)或LPS+ACLYi(I-1)处理4小时。使用Seahorse生物分析仪来评估糖酵解速率。

图15A示出通过RT-qPCR评估的化合物I-1对炎症标志物Il-6mRNA的阻抑。

图15B示出通过RT-qPCR评估的化合物I-1对炎症标志物Il-1bmRNA的阻抑。

图16A-16B展示了使用化合物I-1或化合物I-32的丙氨酸氨基转移酶(ALT)(图16A)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)(图16B)血浆水平。

图17A-17E示出使用化合物I-1或化合物I-32的肝脏重量(图17A)、相对肝脏重量(图17B)、肝游离脂肪酸(图17C)、甘油三酯(图17D)和胆固醇(图17E)。

图18A-18B展示了β-连环蛋白(图18A)和HIF-1α基因(图18B)基因的肝脏表达。

图19A-19D示出肝脏肝癌基因表达：VEGFR1-3(图19A)、FGFR-1(图19B)、p38 MAP激酶(图19C)、RIPK4(图19D)。

图20A-20E展示了血浆标志物胆固醇(图20A)、HDL(图20B)、LDL(图20C)、甘油三酯(图20D)、游离脂肪酸(图20E)。

图21A-21B展示了血浆标志物C反应蛋白CRP(图21A)和血清淀粉样A蛋白SAA(图21B)。

图22示出活体NAHS-HCC Hepa1-6肝脏原位肿瘤模型的实验方案(实施例11)。

图23展示了用化合物I-1或化合物I-32治疗7天的小鼠中的肝从头脂质生成。在用10mg/kg、30mg/kg或60mg/kg的化合物I-1或化合物I-32治疗7天后，肝脏组织中来自葡萄糖的¹⁴C标记的脂质。每个条代表平均值±SEM，n＝6-10。*指示针对媒介物组具有统计学差异并且p值<0.05。

图24示出药代动力学实验的研究设计(实施例13)。

图25A-25J显示，化合物I-32(A)和化合物I-1(B)不显著影响血小板产生。将化合物I-32(A)和化合物I-1(B)在第0天(图25A-25E)扩增的HSPC被培养成巨核细胞达8天时或在第6天(图25F-25J)添加到所述扩增的HSPC中。在第0天分析CD41a细胞计数(图25A)、CD41aCd42b+细胞计数(图25B)、血小板水平(图25C)、CD41a MFI(图25D)和CD41a FSC细胞大小(图25E)。在第6天分析CD41a细胞计数(图25F)、CD41aCd42b+细胞计数(图25G)、血小板水平(图25H)、CD41a MFI(图25I)和CD41a FSC细胞大小(图25J)。

图26展示了在单一或重复口服强饲施用后，雄性小鼠血浆中化合物I-32的平均(+SEM)浓度(ng/mL)。QD×1＝每天一次，单剂量；QD×4＝每天一次连续4天。

图27展示了在单一或重复口服强饲施用后，雄性小鼠肝脏中化合物I-32的平均(+SEM)浓度(ng/g)。QD×1＝每天一次，单剂量；QD×4＝每天一次连续4天。

图28展示了在单一或重复口服强饲施用后，雄性小鼠脑中化合物I-32的平均(+SEM)浓度(ng/g)。QD×1＝每天一次，单剂量；QD×4＝每天一次连续4天。

图29示出在单一或重复口服强饲施用后，雄性小鼠血浆中化合物I-1的平均(+SEM)浓度(ng/mL)。QD×1＝每天一次，单剂量；QD×4＝每天一次连续4天。

图30示出在单一或重复口服强饲施用后，雄性小鼠肝脏中化合物I-1的平均(+SEM)浓度(ng/g)。QD×1＝每天一次，单剂量；QD×4＝每天一次连续4天。

图31示出在单一或重复口服强饲施用后，雄性小鼠脑中化合物I-1的平均(+SEM)浓度(ng/g)。QD×1＝每天一次，单剂量；QD×4＝每天一次连续4天。

图32A-32B示出化合物I-1和化合物I-32对进食高果糖饮食的C57Bl/6小鼠的换气比值(RER)的影响。图32A示出作为与0hr媒介物对照相比RER的变化％的结果。图32B示出每组与其相应0hr时间点相比RER的变化％。*指示与媒介物对照的显著差异，p<0.05。

图33A-33B示出在进食高果糖的C57BL/6小鼠中最多至用化合物I-1或化合物I-32治疗后24hr，化合物I-1和化合物I-32对热量产生的影响。图33A示出热量产生的总值(白天和夜晚)，并且图33B示出白天与夜晚相比的热量产生值。

图34A-34B示出在进食果糖的C57BL/6小鼠中，化合物I-1和化合物I-32对自发活动的影响，计算为在24小时时段内每个笼中的光束中断(beam break)总数。图34A示出总值，并且图34B示出白天与夜晚相比最多至24hr(白天+夜晚)的值。*指示与媒介物对照的显著差异，p<0.05。

图35A-35B示出化合物I-1和化合物I-32对食物摄取的影响。图35A示出总食物摄取值(白天和夜晚)，并且图35B示出白天与夜晚相比的食物摄取值。

具体实施方式

定义

术语“约”当紧接在数值之前时意指数值的±至多20％。例如，“约”数值意指数值的±至多20％，在一些实施方案中±至多19％、±至多18％、±至多17％、±至多16％、±至多15％、±至多14％、±至多13％、±至多12％、±至多11％、±至多10％、±至多9％、±至多8％、±至多7％、±至多6％、±至多5％、±至多4％、±至多3％、±至多2％、±至多1％、±至多小于1％，或任何其他值或其中值的范围。

在本说明书通篇中，提供了某些量的数值范围。这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中的所有可能范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。另外，给定范围内的所有值可为其中所涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有端点的范围，诸如55-80、50-75等)。

术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。

药学上可接受的盐可通过以下方式获得：使具有碱性基团(例如氨基)的本发明化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、扁桃酸盐、碳酸盐等。药学上可接受的盐还可通过以下方式获得：使具有酸性基团(例如羧基)的本发明化合物与无机碱或有机碱反应以形成盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐、氨盐、异丙胺盐、三甲胺盐等。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、钙盐、铵盐或镁盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是锌盐。药学上可接受的盐还可通过使具有酸性基团(例如羧基)的本发明化合物与碱性氨基酸(包括但不限于D,L-氨基酸、L-氨基酸和D-氨基酸)反应来获得。可用于制备药学上可接受的盐的碱性氨基酸可为天然氨基酸或合成氨基酸。在一些实施方案中，碱性氨基酸包括但不限于组氨酸(H)、精氨酸(R)、赖氨酸(K)、谷氨酰胺(Q)、2,3-二氨基丙酸(Dpr)、鸟氨酸(Orn)、高精氨酸(hArg)、2,4-二氨基丁酸(Dbu)、2,3-二氨基丁酸(Dab)或对氨基苯丙氨酸(Phe(p-NH₂))。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是葡甲胺(N-甲基-D-还原葡糖胺)盐、葡乙胺(N-乙基-D-还原葡糖胺)盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐、胆碱盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐或谷氨酰胺盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、L-组氨酸盐或L-谷氨酰胺盐。本领域技术人员将进一步认识到，药学上可接受的盐可通过多种已知方法中的任一者使本发明化合物与适当无机或有机酸或碱反应来制备。

术语“溶剂化物”是指溶剂化复合物。溶剂化物可通过溶剂化(溶剂分子与本发明化合物的分子或离子组合)形成，或溶剂化物可以是包含溶质离子或分子或溶剂分子的聚集物。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。溶剂化物可通过水合，包括通过吸收水分来形成。药学上可接受的盐也可以是溶剂化物。当溶剂化物通过从溶剂结晶来获得时，溶剂可以是醇，诸如甲醇或乙醇；醛；酮，诸如丙酮；或酯，诸如乙酸乙酯。

本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心，并且因此可以是对映异构体、外消旋体、非对映异构体、其他立体异构体及其混合物。本发明的化合物包括所有此类可能的异构体(包括几何异构体)以及其外消旋和光学纯形式，无论其是否具体绘示于本文中。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(例如色谱和分段结晶)拆分。用于制备或分离个别对映异构体的常规技术包括由适宜的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体。当本发明的化合物包含烯烃双键或另一几何不对称中心时并且除非另有说明，否则本发明的化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。同样，本发明的化合物包括所有互变异构形式。

“有效量”在与式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合使用时意指，化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物在单独或与另一药物活性剂一起施用于受试者时在本发明的方法中有效的量。

“有效量”在与另一药物活性剂结合使用时意指，单独或与式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合的另一药物活性剂在本发明组合物或本发明方法中有效的量。

“受试者”是人或非人哺乳动物，例如牛、马、猫、犬、啮齿动物或非人灵长类动物。人可为男性或女性、儿童、青少年或成年人。女性可为初潮前或初潮后。

“哺乳动物”包括人、驯养动物，诸如实验室动物(例如，小鼠、大鼠、兔、猴、狗等)和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非驯养野生动物。

除非另有指示，否则本文所提及的所有重量百分比(即，“重量％”和“wt.％”和w/w)均相对于混合物或组合物(视情况而定)的总重量。

除非另有指示，否则如本文所用的以下术语具有以下含义：

“卤基”、“卤代(Hal)”或“卤素”是指Br、Cl、F或I。

“烷基”是指具有1至12个碳原子并且通过单键连接至原子的完全饱和的直链或支化烃链。包括碳原子数介于1至12范围内的烷基。具有1至12个碳原子的烷基是C₁-C₁₂烷基，具有1至10个碳原子的烷基是C₁-C₁₀烷基，具有1至6个碳原子的烷基是C₁-C₆烷基，并且具有1至5个碳原子的烷基是C₁-C₅烷基。C₁-C₅烷基包括C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基和C₁烷基(即，甲基)。C₁-C₆烷基包括上文针对C₁-C₅烷基阐述的所有部分，但也包括C₆烷基。C₁-C₁₀烷基包括上文针对C₁-C₅烷基和C₁-C₆烷基阐述的所有部分，但也包括C₇、C₈、C₉和C₁₀烷基。类似地，C₁-C₁₂烷基包括所有前述部分，但也包括C₁₁和C₁₂烷基。C₁-C₁₂烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。除非另有说明，否则烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“亚烷基”是指完全饱和的直链或支化二价烃，并且具有1至12个碳原子。C₁-C₁₂亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。每个亚烷基末端通过单键连接至原子。亚烷基链的连接点可为一个或两个原子。除非另有说明，否则亚烷基链可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“烯基”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支化烃链。每个烯基通过单键连接至原子。包括碳原子数介于2至12范围内的烯基。具有2至12个碳原子的烯基是C₂-C₁₂烯基，具有2至10个碳原子的烯基是C₂-C₁₀烯基，具有2至6个碳原子的烯基是C₂-C₆烯基，并且具有2至5个碳原子的烯基是C₂-C₅烯基。C₂-C₅烯基包括C₅烯基、C₄烯基、C₃烯基和C₂烯基。C₂-C₆烯基包括上文针对C₂-C₅烯基阐述的所有部分，但也包括C₆烯基。C₂-C₁₀烯基包括上文针对C₂-C₅烯基和C₂-C₆烯基阐述的所有部分，但也包括C₇、C₈、C₉和C₁₀烯基。类似地，C₂-C₁₂烯基包括所有前述部分，但也包括C₁₁和C₁₂烯基。C₂-C₁₂烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl、vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一烯基、2-十一烯基、3-十一烯基、4-十一烯基、5-十一烯基、6-十一烯基、7-十一烯基、8-十一烯基、9-十一烯基、10-十一烯基、1-十二烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二烯基和11-十二烯基。除非另有说明，否则烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“亚烯基”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支化二价烃链基团。C₂-C₁₂亚烯基的非限制性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。亚烯基链的每个末端通过单键连接至原子。亚烯基链的连接点可通过一个或两个原子实现。除非另有说明，否则亚烯基链可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“炔基”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支化烃链基团。每个炔基通过单键连接至原子。包括碳原子数介于2至12范围内的炔基。具有2至12个碳原子的炔基是C₂-C₁₂炔基，具有2至10个碳原子的炔基是C₂-C₁₀炔基，具有2至6个碳原子的炔基是C₂-C₆炔基，并且具有2至5个碳原子的炔基是C₂-C₅炔基。C₂-C₅炔基包括C₅炔基、C₄炔基、C₃炔基和C₂炔基。C₂-C₆炔基包括上文针对C₂-C₅炔基阐述的所有部分，但也包括C₆炔基。C₂-C₁₀炔基包括上文针对C₂-C₅炔基和C₂-C₆炔基阐述的所有部分，但也包括C₇、C₈、C₉和C₁₀炔基。类似地，C₂-C₁₂炔基包括所有前述部分，但也包括C₁₁和C₁₂炔基。C₂-C₁₂烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非另有说明，否则烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“亚炔基”是指具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支化二价烃链基团。C₂-C₁₂亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等。亚炔基链的每个末端通过单键连接至原子。亚炔基链的连接点可通过一个或两个原子实现。除非另有说明，否则亚炔基链可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“烷氧基”是指式-OR_a的基团，其中R_a是如本文所定义的烷基、烯基或炔基。除非另有说明，否则烷氧基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统基团。芳基可为单环、二环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统。芳基包括但不限于乙烯合蒽基、苊基、乙烯合菲基、蒽基、薁基、基、荧蒽基、芴基、as-二环戊二烯并苯基、s-二环戊二烯并苯基、茚满基、茚基、萘基、萉基、菲基、苯基、七曜烯基、芘基和三亚苯基。除非另有说明，否则芳基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如本文所定义。除非另有说明，否则亚芳基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“芳基烷基”是指式-R_b-R_c的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基并且R_c是如本文所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非另有说明，否则芳基烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。“芳基烯基”是指式-R_b-R_c的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烯基并且R_c是如本文所定义的芳基。除非另有说明，否则芳基烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“芳基炔基”是指式-R_b-R_c的基团，其中R_b是如本文所定义的亚炔基并且R_c是如本文所定义的芳基。除非另有说明，否则芳基炔基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“环烷基”是指由碳和氢原子组成的完全饱和的非芳族单环或多环烃基，其可包括具有3至20个碳原子、优选地具有3至10个碳原子并且通过单键连接至原子的稠合或桥接环系统。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。除非另有说明，否则环烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“芳基氧基”是指式-O(芳基)的基团，其中芳基如本文所定义。芳基氧基包括但不限于苯氧基(-O(苯基))。除非另有说明，否则芳基氧基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“环烯基”是指由碳和氢原子组成并且具有一个或多个碳-碳双键的非芳族单环或多环烃基。环烯基可包括具有3至20个碳原子，在一些实施方案中具有3至10个碳原子的稠合或桥接环系统。环烯基通过单键连接至原子。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如二环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非另有说明，否则环烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“环炔基”是指仅由碳和氢原子组成、具有一个或多个碳-碳三键的非芳族单环或多环烃基，其可包括具有5至20个碳原子，在一些实施方案中具有5至10个碳原子并且通过单键连接至分子其余部分的稠合或桥接环系统。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非另有说明，否则环炔基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“环烷基烷基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基并且R_d是如本文所定义的环烷基。除非另有说明，否则环烷基烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。“环烷基烯基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烯基并且R_d是如本文所定义的环烷基。除非另有说明，否则环烷基烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。“环烷基炔基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚炔基并且R_d是如本文所定义的环烷基。除非另有说明，否则环烷基炔基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“环烯基烷基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基并且R_d是如本文所定义的环烯基。除非另有说明，否则环烯基烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。“环烯基烯基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烯基并且R_d是如本文所定义的环烷基。除非另有说明，否则环烯基烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。“环烯基炔基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚炔基并且R_d是如本文所定义的环烷基。除非另有说明，否则环烯基炔基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“环炔基烷基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基并且R_d是如本文所定义的环炔基。除非另有说明，否则环炔基烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。“环炔基烯基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烯基并且R_d是如本文所定义的环烷基。除非另有说明，否则环炔基烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。“环炔基炔基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如本文所定义的亚炔基并且R_d是如本文所定义的环烷基。除非另有说明，否则环炔基炔基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“碳环基”、“碳环(carbocyclic ring)”或“碳环(carbocycle)”是指环结构，其中形成环的原子各自为碳。碳环基、碳环(carbocyclic ring)或碳环(carbocycle)在环中可包括3至20个碳原子。碳环基、碳环(carbocyclic ring)或碳环(carbocycle)包括如本文所定义的芳基、环烷基、环烯基和环炔基。碳环基、碳环(carbocyclic ring)或碳环(carbocycle)可为单环、二环、三环或四环系统，其可包括稠合、桥接和螺环系统。除非另有说明，否则碳环基、碳环(carbocyclic ring)或碳环(carbocycle)可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“卤代烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤基取代的如本文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非另有说明，否则卤代烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“卤代烯基”是指被一个或多个如本文所定义的卤基取代的如本文所定义的烯基，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非另有说明，否则卤代烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“卤代炔基”是指被一个或多个如本文所定义的卤基取代的如本文所定义的炔基，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非另有说明，否则卤代烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂环基”是指包括2至12个碳原子和1至6个氮、氧或硫杂原子的3至20元非芳族、部分不饱和或芳族环基团。杂环基包括如本文所定义的杂芳基。除非另有说明，否则杂环基可为单环、二环、三环或四环系统，其可包括稠合、桥接和螺环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可为部分或完全饱和的。杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非另有说明，否则杂环基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂环基烷基”是指式-R_b-R_e的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基并且R_e是如本文所定义的杂环基。除非另有说明，否则杂环基烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂环基烯基”是指式-R_b-R_e的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烯基并且R_e是如本文所定义的杂环基。除非另有说明，否则杂环基烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂环基炔基”是指式-R_b-R_e的基团，其中R_b是如本文所定义的亚炔基并且R_e是如本文所定义的杂环基。除非另有说明，否则杂环基炔基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“N-杂环基”是指包括至少一个氮的如本文所定义的杂环基，并且其中杂环基与式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的原子的连接点通过杂环基中的氮原子实现。除非另有说明，否则N-杂环基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂芳基”是指包括氢原子、1至13个碳原子、1至6个氮、氧或硫杂原子和至少一个芳族环的5至20元环系统基团。杂芳基可为单环、二环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基)。除非另有说明，否则杂芳基可以是未取代的或取代的。

“N-杂芳基”是指具有至少一个氮原子的如本文所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的原子的连接点通过杂芳基中的氮原子实现。除非另有说明，否则N-杂芳基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂芳基烷基”是指式-R_b-R_f的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基链并且R_f是如本文所定义的杂芳基。除非另有说明，否则杂芳基烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂芳基烯基”是指式-R_b-R_f的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烯基链并且R_f是如本文所定义的杂芳基。除非另有说明，否则杂芳基烯基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“杂芳基炔基”是指式-R_b-R_f的基团，其中R_b是如本文所定义的亚炔基链并且R_f是如本文所定义的杂芳基。除非另有说明，否则杂芳基炔基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“环”是指可为饱和的或包括一个或多个双键或三键的环状基团。环可为单环、二环、三环或四环。除非另有说明，否则环可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“硫代烷基”是指式-SR_a的基团，其中R_a是如本文所定义的烷基、烯基或炔基。除非另有说明，否则硫代烷基可以是未取代的或被本文所公开的取代基取代。

“Ms”是指甲磺酰基(mesyl、methanesulfonyl)。

“Ts”是指甲苯磺酰基(4-甲苯磺酰基)。

本文所公开的基团(group或radical)可被以下取代基中的一个或多个取代：卤素原子，诸如F、Cl、Br和I；羟基、烷氧基或酯；硫醇、硫代烷基、砜、磺酰基或亚砜；胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基；以及其他基团，任选地包括一个或多个杂原子。

在一些实施方案中，本文所公开的基团(group或radical)替代地或另外被以下取代基中的一个或多个取代：氧代基、羰基、羧基或酯基；或亚胺、肟、腙和腈。

在一些实施方案中，本文所公开的基团(group或radical)替代地或另外被以下取代基中的一个或多个取代：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫酮基、卤基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和杂芳基烷基、-NR_gR_h、-NR_gC(＝O)R_h、-NR_gC(＝O)NR_gR_h、-NR_gC(＝O)OR_h、-NR_gSO₂R_h、-OC(＝O)NR_gR_h、-OR_g、-SR_g、-SOR_g、-SO₂R_g、-OSO₂R_g、-SO₂OR_g、＝NSO₂R_g、-SO₂NR_gR_h、-C(＝O)R_g、-C(＝O)OR_g、-C(＝O)NR_gR_h、-CH₂SO₂R_g和-CH₂SO₂NR_gR_h，其中R_g和R_h是相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基或杂芳基烷基，其中前述取代基中的每一个是未取代的或被一个或多个本文所公开的取代基取代。

如本文所用，“分离并纯化的”意指从化学合成反应混合物、从活的或曾经活的生物体或从体内或体外细胞(例如，生物合成)分离并纯化。在一些实施方案中，分离并纯化的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为至少90％纯。“为至少x％纯”意指化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物包括不超过(100-x)％的一种或多种其他化合物。在一些实施方案中，分离并纯化的化合物、其盐或溶剂化物为至少95％纯。在一些实施方案中，分离并纯化的化合物、其盐或溶剂化物为至少96％、至少97％、至少98％或至少99％纯。

如本文所用，符号(“连接点键”)表示键是两个化学实体之间的连接点，这两个化学实体中的一个绘示为连接至连接点键并且这两个化学实体中的另一个并不绘示为连接至连接点键。例如，指示，化学实体“XY”通过连接点键键合至另一化学实体。

辅酶A(CoA)具有结构：

在本文中表示为“-CoA”的CoA基团具有以下结构：

可用于本发明的方法中的化合物

本发明提供了可用于如本文所述的本发明方法中的化合物(每种化合物、药学上可接受的盐和溶剂化物是“本发明的化合物”)。

式(I)化合物

在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(I)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

每个p独立地为1、2、3、4、5、6或7；

每个Z¹和Z²独立地为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

每个c独立地为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C_1-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至碳原子的R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q独立地为-OH、-C_1-C₆烷基、-O(C_1-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2、3或4；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；并且

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代。

在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(IA)、式(IB)或式(IC)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，Z¹和Z²中的一者或两者为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA，或Z¹和Z²中的一者或两者为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，Z¹和Z²中的一者或两者为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA。在一些实施方案中，Z¹和Z²中的一者或两者为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Co-CoA。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA，并且Z²为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOH或-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOR⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。在一些实施方案中，R¹和R²为甲基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA，并且Z²为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X，其中X为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵，并且R¹和R²为甲基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，c为0或1。在一些实施方案中，c为0。在一些实施方案中，c为1。在一些实施方案中，c为2。在一些实施方案中，c为3。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基。在一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成环丙基环。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，至少一个R¹和一个R²与其所连接的碳原子一起形成-C₃-C₇环烷基。在一些实施方案中，至少一个R¹和一个R²与其所连接的碳原子一起形成环丙基环。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，Y为-COOH或-COOR⁵。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，R⁵为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，R⁵为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，p为3、4、5、6或7。在一些实施方案中，p为4、5、6或7。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，并且R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，并且Y为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵。在一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，Y为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵，并且R⁵为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，Y为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵，并且R⁵为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，Q独立地为甲基、甲氧基或-OH。在一些实施方案中，Q为甲基或-OH。

在式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，t为2。在一些实施方案中，t为3。

在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的药学上可接受的盐是氨基酸盐、葡甲胺盐、葡乙胺盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐或胆碱盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是碱性氨基酸盐。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，式(I)或式(IA)的化合物具有表A-1所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表A-1

在一些实施方案中，式(I)或式(IB)的化合物具有表A-2所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表A-2

在一些实施方案中，式(I)或式(IC)的化合物具有表A-3所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表A-3

在一些实施方案中，式(I)或式(IA)的化合物具有表A-4所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表A-4

在一些实施方案中，式(I)或式(IB)的化合物具有表A-5所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表A-5

在一些实施方案中，式(I)或式(IC)的化合物具有表A-6所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

表A-6

在一些实施方案中，式(I)化合物具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个、表A-5所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个或表A-6所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个，其中化合物的苯基环被-OH或-CH₃单取代或二取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个、表A-5所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个或表A-6所示并且由C¹和C²所定义的结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物是具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12所示结构中的任一个的化合物的辅酶A单(硫酯)或二(硫酯)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是锌盐。在一些实施方案中，具有表A-8、表A-9或表A-12所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是锌盐。例如，表A-9中的化合物I-61的锌盐具有紧接下文绘示的结构：

表A-7

表A-8

表A-9

表A-10

表A-11

表A-12

在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是分离并纯化的。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是分离并纯化的。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是离体的。

式(ID)化合物

在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(ID)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

每个p独立地为1、2、3、4、5、6或7；

每个Z¹和Z²独立地为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

每个c独立地为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C_1-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至碳原子的R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q¹为F、Cl、Br、-CF₃或-O(C₁-C₄烷基)；

每个Q²独立地为-OH、-C_1-C₆烷基、-O(C_1-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2或3；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基为未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；并且

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代。

在一些实施方案中，式(ID)化合物具有式(IE)、式(IF)或式(IG)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，Z¹和Z²各自独立地为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X。在一些实施方案中，Z¹和Z²中的一者或两者为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，X为-COOH、-CO-CoA或-COOR⁵。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA，并且Z²为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOH或-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOR⁵。在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，Z²为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA，并且Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOH或-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOR⁵。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，Z¹和Z²中的一者或两者为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA。在一些实施方案中，Z¹和Z²中的一者或两者为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Co-CoA。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。在一些实施方案中，R¹和R²为甲基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-CO-CoA，并且Z²为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X，其中X为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵，并且R¹和R²为甲基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，c为0或1。在一些实施方案中，c为0。在一些实施方案中，c为1。在一些实施方案中，c为2。在一些实施方案中，c为3。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基。在一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成环丙基环。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，至少一个R¹和一个R²与其所连接的碳原子一起形成-C₃-C₇环烷基。在一些实施方案中，至少一个R¹和一个R²与其所连接的碳原子一起形成环丙基环。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，Y为-COOH或-COOR⁵。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，R⁵为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，R⁵为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，p为3、4、5、6或7。在一些实施方案中，p为4、5、6或7。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，并且R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，并且Y为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵。在一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，Y为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵，并且R⁵为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。在一些实施方案中，Z¹为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-CO-CoA，Z²为-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y，Y为-CO-CoA、-COOH或-COOR⁵，并且R⁵为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。

在式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，t为2。在一些实施方案中，t为3。

在一些实施方案中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的药学上可接受的盐是氨基酸盐、葡甲胺盐、葡乙胺盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐或胆碱盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是碱性氨基酸盐。在一些实施方案中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物的药学上可接受的盐是锌盐。在一些实施方案中，式(IF)或式(IG)的化合物的药学上可接受的盐是锌盐。

在一些实施方案中，式(IF)或式(IG)的化合物的药学上可接受的盐是锌盐，其中p为3或4并且每个X和Y为-COOH。

在一些实施方案中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物具有表A-13所示、由C¹和C²所定义并且由R、R¹和R²(如果存在)所定义的结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，表A-13的化合物的R为CH₃。在一些实施方案中，表A-13的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为CH₃。在一些实施方案中，表A-13的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为F。在一些实施方案中，表A-13的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为Cl。在一些实施方案中，表A-13的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为Br。在一些实施方案中，表A-13的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为CF₃。

在一些实施方案中，具有表A-13所示并且由C¹和C²所定义并且由R、R₁和R₂(如果存在)所定义的结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

表A-13

在一些实施方案中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物具有表A-14所示并且由C¹和C²所定义并且由R、R¹和R²(如果存在)所定义的结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，表A-14的化合物的R为CH₃。在一些实施方案中，表A-14的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为CH₃。在一些实施方案中，表A-14的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为F。在一些实施方案中，表A-14的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为Cl。在一些实施方案中，表A-14的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为Br。在一些实施方案中，表A-14的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为CF₃。

在一些实施方案中，具有表A-14所示并且由C¹和C²所定义并且由R、R₁和R₂(如果存在)所定义的结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

表A-14

在一些实施方案中，式(ID)、式(IE)、式(IF)或式(IG)的化合物具有表A-15所示、由C¹和C²所定义并且由R、R₁和R₂(如果存在)所定义的结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，表A-15的化合物的R为CH₃。在一些实施方案中，表A-15的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为CH₃。在一些实施方案中，表A-15的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为F。在一些实施方案中，表A-15的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为Cl。在一些实施方案中，表A-15的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为Br。在一些实施方案中，表A-15的化合物的R、R₁和R₂中的一个或多个为CF₃。

在一些实施方案中，具有表A-15所示并且由C¹和C²所定义并且由R、R₁和R₂(如果存在)所定义的结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

表A-15

式(IH)化合物

在一些实施方案中，化合物具有式(IH)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

c为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C_1-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至碳原子的R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q独立地为-OH、-C_1-C₆烷基、-O(C_1-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2、3或4；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代。

在式(IH)化合物的一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X。在一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X并且X为-COOH、-COOR⁵或-CO-CoA。在一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X并且X为-COOH。在一些实施方案中，c为0。

在式(IH)化合物的一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹和R²为甲基。

在式(IH)化合物的一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基。在一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成环丙基环。

在式(IH)化合物的一些实施方案中，t为0。

在一些实施方案中，式(IH)化合物具有表A-16所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，具有表A-16所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。在一些实施方案中，具有表A-16所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是锌盐。

表A-16.

式(IJ)化合物

在一些实施方案中，化合物具有式(IJ)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

每个p独立地为1或2；

Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

c为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C_1-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至碳原子的R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q独立地为-OH、-C_1-C₆烷基、-O(C_1-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2、3或4；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代。

在式(IJ)化合物的一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X。在一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X并且X为-COOH、-COOR⁵或-CO-CoA。在一些实施方案中，Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X并且X为-COOH。在一些实施方案中，c为0。

在式(IJ)化合物的一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹和R²为甲基。

在式(IJ)化合物的一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基。在一些实施方案中，每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成环丙基环。

在式(IJ)化合物的一些实施方案中，t为0。

在一些实施方案中，式(IJ)化合物的药学上可接受的盐是锌盐。

在一些实施方案中，式(IJ)化合物的药学上可接受的盐是锌盐，其中每个X和Y为-COOH。

在一些实施方案中，式(IJ)化合物具有表A-17所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，具有表A-17所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。在一些实施方案中，具有表A-17所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是锌盐。

表A-17

表A-18的化合物

在一些实施方案中，本发明的化合物是具有表A-18所示结构中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式(I)或式(IC)的化合物具有表A-18所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，表A-18的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。在一些实施方案中，具有表A-18所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是锌盐。

表A-18.

表A-19的化合物

在一些实施方案中，本发明的化合物是具有表A-19所示、由C¹、C²和R所定义的结构中的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，式(I)或式(IC)的化合物具有表A-19所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中C¹或C²中的至少一个为CO-CoA。在一些实施方案中，式(I)、式(ID)或式(IG)的化合物具有表A-19中所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中至少一个R为F、Cl、Br、-CF₃或-O(C₁-C₄烷基)。在一些实施方案中，化合物的R为CH₃。在一些实施方案中，表A-19的化合物的至少一个R为CH₃。在一些实施方案中，表A-19的化合物的至少一个R为F。在一些实施方案中，表A-19的化合物的至少一个R为Cl。在一些实施方案中，表A-19的化合物的至少一个R为Br。在一些实施方案中，表A-19的化合物的至少一个R为CF₃。

表A-19

式(II)化合物

在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(II)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

每个R¹和R²独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至碳原子的R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个n独立地为0、1、2或3；

每个m独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；

X为-C(＝O)-、-CHR³-、-CH-CH₂(OR³)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-、-NR³-、-N(OH)-、-N(→O)-或-Se-；

R³为H、-OH、-O(C_1-C₆烷基)、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-C₃-C₇环烷基、C₄-C₇环烯基、C₅-C₈环炔基、苯基或苄基，每个-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-C₃-C₇环烷基、C₄-C₇环烯基、C₅-C₈环炔基、苯基和苄基是未取代的或被一个或多个卤素、-CN、-NO₂或-CF₃基团取代；

每个Y独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；

每个Z独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CO-CoA、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、-SO₃R⁵、

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；并且

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。

在式(II)化合物的一些实施方案中，一个或两个Z基团为-CO-CoA。

在式(II)化合物的一些实施方案中，X为-C(＝O)-、-CHR³-、-O-、-S-、-S(＝O)-或Se。在一些实施方案中，X为-C(＝O)-、-CH(OH)-、-O-、-S-、-S(＝O)-或Se。

在式(II)化合物的一些实施方案中，R³为H、-OH、-O(C_1-C₃烷基)或-C_1-C₃烷基。

在式(II)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为-O-或-S-。

在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为H、-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。在一些实施方案中，每个R¹和R²独立地为H或甲基。

在式(II)化合物的一些实施方案中，每个Z独立地为-COOH或-COOR⁵。在一些实施方案中，每个Z为-COOH。

在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R⁵独立地为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。

在式(II)化合物的一些实施方案中，每个n独立地为0、1或2。在一些实施方案中，n为1。

在式(II)化合物的一些实施方案中，每个m独立地为3、4、5或6。在一些实施方案中，每个m独立地为4或5。

在一些实施方案中，式(II)化合物的药学上可接受的盐是氨基酸盐、葡甲胺盐、葡乙胺盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐或胆碱盐。在一些实施方案中，式(II)化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，式(II)化合物具有表B1所示、由C¹和C²所定义的结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，式(II)化合物是具有表B2所示结构中的任一个的化合物的辅酶A单(硫酯)或二(硫酯)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，具有表B1所示的如由C¹和C²所定义的结构中的任一个或表B2所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

表B1

表B2

在一些实施方案中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是分离并纯化的。在一些实施方案中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是离体的。

式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物

在一些实施方案中，本发明的化合物具有式(III)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成-C₃-C₇环烷基；

每个m独立地为3、4、5、6或7；

每个n独立地为0、1、2、3、4或5；

每个q为0、1、2、3或4；

X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-；

Z₁和Z₂独立地为-C_1-C₆烷基、-OH、-COOH、-COOR⁵、-CO-CoA、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、-SO₃R⁵、

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；并且

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。

在一些实施方案中，化合物具有式(IIIA)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成-C₃-C₇环烷基；

每个m独立地为2、3、4、5、6或7；

每个n独立地为0、1、2、3、4或5；

每个q为0、1、2、3或4；

X为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-；

Z₁和Z₂为-C_1-C₆烷基、-COOH、-COOR⁵、-CO-CoA、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃R⁵、

其中Z₁和Z₂是相同的；

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；并且

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。

在一些实施方案中，化合物具有式(IIIB)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成-C₃-C₇环烷基；

每个m独立地为2、3、4、5、6或7；

每个n独立地为0、1、2、3、4或5；

每个q为0、1、2、3或4；

X为-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-；

Z₁和Z₂独立地为-C_1-C₆烷基、-OH、-COOH、-COOR⁵、-CO-CoA、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、-SO₃R⁵、

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；并且

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。

在式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物的一些实施方案中，Z₁和Z₂中的一者或两者为-CO-CoA。

在式(III)和式(IIIB)的化合物的一些实施方案中，Z¹为-CO-CoA，并且Z²为-OH、-COOH、-CO-CoA或-COOR⁵。在一些实施方案中，Z²为-CO-CoA，并且Z¹为-OH、-COOH、-CO-CoA或-COOR⁵。

在式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物的一些实施方案中，Z¹和Z²各自为-CO-CoA。

在式(III)化合物的一些实施方案中，X为-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、N(烷基)-或-N(芳基)-。

在式(III)和式(IIIA)的化合物的一些实施方案中，X为O。在式(III)化合物的一些实施方案中，当X为O时，m为2、3、5、6或7。

在式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物的一些实施方案中，每个n独立地为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。

在式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物的一些实施方案中，每个m独立地为4、5或6。在一些实施方案中，m为5或6。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。在一些实施方案中，m为6。在一些实施方案中，m为2或3。

在式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)的化合物的一些实施方案中，R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成-C₃-C₇环烷基。

在一些实施方案中，式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物的药学上可接受的盐是氨基酸盐、葡甲胺盐、葡乙胺盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐或胆碱盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是碱性氨基酸盐。在一些实施方案中，式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，式(III)或式(IIIA)的化合物具有表B3所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，式(III)或式(IIIA)的化合物具有表B4所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，式(III)或式(IIIA)的化合物是具有表B4所示结构中的任一个的化合物的辅酶A单(硫酯)或二(硫酯)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，式(III)或式(IIIA)的化合物具有表B5所示结构中的任一个，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，式(III)或式(IIIA)的化合物是具有表B5所示结构中的任一个的化合物的辅酶A单(硫酯)或二(硫酯)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，具有表B3所示的如由C¹和C²所定义的结构中的任一个、表B4或表B5所示结构中的任一个的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

表B3

表B4

表B5

在一些实施方案中，式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是分离并纯化的。在一些实施方案中，式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是离体的。

可用于本发明方法中的组合物

本发明提供了可用于如本文所述的本发明方法中的组合物(每种组合物是“本发明的组合物”)。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含(i)有效量的本发明化合物和(ii)药学上可接受的载剂或媒介物。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19中所绘示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19中所绘示的结构的化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的具有表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A-12中所绘示的结构的酸的辅酶A酯，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的具有表B1中所绘示的结构的化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的具有表B2中所绘示的结构的酸的单辅酶A酯或二辅酶A酯，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的具有表B3中所绘示的结构的化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的具有表B4中所绘示的结构的酸的单辅酶A酯或二辅酶A酯，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的具有表B5中所绘示的结构的酸的单辅酶A酯或二辅酶A酯，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含(i)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(II)、式(III)、式(IIIA)、式(IIIB)、表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11、表A-12、表B1、表B2、表B3、表B4和表B5的化合物的药学上可接受的氨基酸盐、葡甲胺盐、葡乙胺盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐或胆碱盐，以及(ii)药学上可接受的载剂或媒介物。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含另一药物活性剂。在一些实施方案中，组合物是固定剂量组合物。

在一些实施方案中，本发明的组合物进一步与包含另一药物活性剂的另一组合物组合。在一些实施方案中，本发明的组合物和包含另一药物活性剂的组合物单独配制。在一些实施方案中，本发明的组合物和包含另一药物活性剂的组合物单独配制但一起施用。在一些实施方案中，本发明的组合物和包含另一药物活性剂的组合物单独配制和施用。在一些实施方案中，本发明的组合物和包含另一药物活性剂的组合物可用于辅助疗法中。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是他汀、噻唑烷二酮或贝特、胆汁酸结合树脂、烟酸、抗肥胖药物、激素、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrophostine)、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、载脂蛋白A-I激动剂、载脂蛋白E激动剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、心血管药物、升HDL药物、HDL增强剂、载脂蛋白A-I基因或蛋白的激动剂、载脂蛋白A-IV基因或蛋白的激动剂、载脂蛋白基因的激动剂、ATP柠檬酸裂解酶调节剂、ATP柠檬酸裂解酶变构抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶调节剂或乙酰辅酶A羧化酶变构抑制剂。在一些实施方案中，另一药物活性剂是他汀、噻唑烷二酮或贝特、胆汁酸结合树脂、烟酸、抗肥胖药物、激素、酪氨酸磷酸化抑制剂、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、载脂蛋白A-I激动剂、载脂蛋白E激动剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、心血管药物、升HDL药物、HDL增强剂、载脂蛋白A-I基因或蛋白的激动剂、载脂蛋白A-IV基因或蛋白的激动剂、载脂蛋白基因的激动剂、ATP柠檬酸裂解酶调节剂、ATP柠檬酸裂解酶变构抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶调节剂、乙酰辅酶A羧化酶变构抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)激动剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂或转化生长因子β(TGFβ)抑制剂。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是促炎基因或蛋白的拮抗剂或抑制剂或抗炎基因或蛋白的激动剂。在一些实施方案中，另一药物活性剂抑制或降低IL-6、CRP、TNF-α、MCP-1、MIP-1β、CCR5、CCR2、NF-κB或TGF-β1的促炎功能或增加其抗炎功能。

在一些实施方案中，另一药物活性剂影响纤维化基因或蛋白或有丝分裂基因或蛋白的表达或功能。在一些实施方案中，另一药物活性剂调控FGF-21、MMP-2、TIMP-1、ASK1或3型胶原的表达或功能。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是脂质代谢或输送相关的基因的调控剂；PPAR-α靶基因(诸如但不限于HD(ECHS1)、PDK4和Cyp7A1)的调控剂；SGLT1、SGL2、ApoC-III、Sulf-2、ANGPTL3、ANGPTL4和LPL基因的调控剂。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是他汀。在一些实施方案中，他汀是阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、二氢康帕汀(dihydrocompactin)或西立伐他汀(cerivastatin)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，他汀是洛伐他汀。在一些实施方案中，他汀是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是贝特。在一些实施方案中，贝特是非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)或非诺贝酸(fenofibric acid)。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是索拉菲尼(sorafenib)。在一些实施方案中，索拉菲尼是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，索拉菲尼是甲苯磺酸索拉菲尼。在一些实施方案中，索拉菲尼是游离碱。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是紫杉醇(paclitaxel)。在一些实施方案中，紫杉醇是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，紫杉醇是游离碱。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是卡洛昔单抗(carotuximab)。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是派姆单抗(pembrolizumab)。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是来瓦替尼(lenvatinib)。在一些实施方案中，来瓦替尼是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，来瓦替尼是甲磺酸来瓦替尼。在一些实施方案中，来瓦替尼是游离碱。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是阿维鲁单抗(avelumab)。在一些实施方案中，另一药物活性剂是德瓦鲁单抗(durvalumab)。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是曲美木单抗(tremelimumab)。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是纳武单抗(nivolumab)。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是瑞戈非尼(regorafenib)。在一些实施方案中，瑞戈非尼是药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，瑞戈非尼是水合物。在一些实施方案中，瑞戈非尼是单水合物。在一些实施方案中，瑞戈非尼是游离碱。在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是他泽司他(tazemetostat)；西米普利单抗(cemiplimab)；ABX196；T细胞受体(TCR)免疫细胞治疗剂，诸如LioCyx；TBI-302；纳莫德森(namodenoson)；MM-310；肿瘤注射溶瘤病毒或基因修饰溶瘤病毒，诸如但不限于telomelysin和imlygic；或免疫调节基因治疗剂，诸如MDA-7/IL-24、GLIPR1/RTVP-1和REIC/Dkk-3。

在一些其他实施方案中，另一药物活性剂是西尼昔洛韦(cenicriviroc)、依非兰诺(elafibranor)、二十碳五烯酸、加鲁色替(galunisertib)、LY2109761、LDE225、纳武单抗、非索司他(firsocostat)、阿帕利酮(apararenone)、二甲双胍(metformin)、亮氨酸-二甲双胍-西地那非(sildenafil)组合、IMM-124E、RG-125、维生素E、半胱胺、司隆色替(selonsertib)、氯沙坦(losartan)、RO5093151、普加司他(pradigastat)、西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、NGM282、培贝夫明(pegbelfermin)、PF-05231023、奥贝胆酸(obeticholic acid)、西洛法索(cilofexo)、托普法索(tropifexor)、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽(liraglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特(volixibat)、氨来占诺(amlexanox)、PF-06835919、瘦素、美曲普汀(metreleptin)、辛妥珠单抗(simtuzumab)、替普鲁司特(tipelukast)、奥替普拉(oltipraz)、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特(roflumilast)、依非兰诺、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、非诺贝特、萨格利扎(saroglitazar)、拉尼兰诺(lanifibranor)、阿拉姆醇(aramchol)、伊格列净(ipragliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196或纳麻芬(nalmafene)。在一些实施方案中，另一药物活性剂是喷他脒(pentamidine)、小蘗碱(berberine)、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素(silymarin)、米利克林(miricorilant)、熊去氧胆酸、美他多辛(metadoxine)、依折麦布(ezetimibe)、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、非索司他、西洛法索、依非兰诺、纳美芬(nalmefene)、索利霉素(solithromycin)、99m锝-甲溴菲宁(99m technetium-mebrofenin)、托普法索、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱(pentoxifylline)、奥利索西(olesoxime)、AKR-001、西拉德帕(seladelpar)、非索替尼(fisogatinib)、多柔比星(doxorubicin)、卡博替尼(cabozantinib)、去铁胺(deferoxamine)、伊他替尼(itacitinib)、西奥罗尼(chiauranib)、SF1126、安罗替尼(anlotinib)、P1101、瓦利替尼(varlitinib)、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼(capmatinib)、达拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、沙帕色替(sapanisertib)、美克洛嗪(meclizine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布(brivanib)、特泊替尼(tepotinib)、替西罗莫司(temsirolimus)、爱帕司他(epacadostat)、RO7119929、瓜地西他滨(guadecitabine)、林罗司他(linrodostat)、库潘尼西(copanlisib)、MIV-818、伏罗尼布(vorolanib)、RO7070179、阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、柠檬酸佐替拉西(zotiraciclib citrate)、信迪利单抗(sintilimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、司帕珠单抗(spartalizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、双特异性抗体XmAb20717、马帕木单抗(mapatumumab)、曲美木单抗、卡洛昔单抗、托珠单抗(tocilizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿替珠单抗(atezolizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、IBI305、阿伐苏单抗(ascrinvacumab)、西曲替尼(sitravatinib)、基于细胞因子的生物剂IRX-2、苯丙甲地白介素(bempegaldesleukin)、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)、靶向CD147的CAR-T细胞、基于NKG2D的CAR T细胞、新抗原反应性T细胞、派莫德维(pexastimogene devacirepvec)、塔莫拉维(talimogene laherparepvec)、GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、IMA970A或抗SARS-CoV-2疫苗、米托蒽醌(novantrone)、强的松(prednisone)、匹杉琼(pixantrone)、洛索蒽醌(losoxantrone)、胞苷-磷酸-鸟苷(CpG)DNA、紫杉醇、奥拉索尔(oraxol)、MTL-CEBPA、利巴韦林(ribavirin)、艾尔巴韦(elbasvir)、格拉瑞韦(grazoprevir)、利泊替康(lipotecan)、ZSP1241、U3-1784、阿伐度胺(avadomide)、INCAGN01949、BLU-554(FGFR4抑制剂)或CMP-001，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，另一药物活性剂是喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、非索司他、西洛法索、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、托普法索、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、柠檬酸佐替拉西、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、司帕珠单抗、特瑞普利单抗、双特异性抗体XmAb20717、马帕木单抗、曲美木单抗、卡洛昔单抗、托珠单抗、伊匹单抗、阿替珠单抗、贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、IBI305、阿伐苏单抗、西曲替尼、基于细胞因子的生物剂IRX-2、苯丙甲地白介素、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)、靶向CD147的CAR-T细胞、基于NKG2D的CAR T细胞、新抗原反应性T细胞、派莫德维、塔莫拉维、GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、IMA970A或抗SARS-CoV-2疫苗、米托蒽醌、强的松、匹杉琼、洛索蒽醌、胞苷-磷酸-鸟苷(CpG)DNA、紫杉醇、奥拉索尔、MTL-CEBPA、利巴韦林、艾尔巴韦、格拉瑞韦、利泊替康、ZSP1241、U3-1784、阿伐度胺、INCAGN01949、BLU-554(FGFR4抑制剂)、CMP-001、双水杨酯(salsalate)或托伐普坦(tolvaptan)，或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，抗SARS-CoV-2疫苗是BNT162b2(Pfizer/BioNTech)、mRNA-1273(Moderna)、JNJ-78436735(Janssen)、ADZ1222(Oxford/AstraZeneca)、NVX-CoV2373(Novavax)BBIBP-CorV(vero细胞)(Sinopharm)、BBV152(Bharat Biotech)或灭活SARS-CoV-2病毒(CZ02株)(Sinovac)。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或柠檬酸佐替拉西，或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含抗癌剂。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含抗NASH剂或抗癌剂。

在一些实施方案中，抗癌剂是索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或柠檬酸佐替拉西，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗癌剂是双水杨酯或托伐普坦。

在一些实施方案中，抗NASH剂是西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼或多柔比星，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗NASH剂是双水杨酯或托伐普坦。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是免疫治疗剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是派姆单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、西米普利单抗、ABX196、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、司帕珠单抗、特瑞普利单抗、双特异性抗体XmAb20717、马帕木单抗、曲美木单抗、卡洛昔单抗、托珠单抗、伊匹单抗、阿替珠单抗、贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、IBI305、阿伐苏单抗、TCR T细胞治疗剂、西曲替尼、基于细胞因子的生物剂IRX-2、苯丙甲地白介素、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)、靶向CD147的CAR-T细胞、基于NKG2D的CAR T细胞或新抗原反应性T细胞。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含免疫治疗剂。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是溶瘤病毒。在一些实施方案中，溶瘤病毒是派莫德维或塔莫拉维。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含溶瘤病毒。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是疫苗。在一些实施方案中，疫苗是GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、IMA970A或抗SARS-CoV-2疫苗。在一些实施方案中，抗SARS-CoV-2疫苗是BNT162b2(Pfizer/BioNTech)、mRNA-1273(Moderna)、JNJ-78436735(Janssen)、ADZ1222(Oxford/AstraZeneca)、NVX-CoV2373(Novavax)BBIBP-CorV(vero细胞)(Sinopharm)、BBV152(Bharat Biotech)或灭活SARS-CoV-2病毒(CZ02株)(Sinovac)。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含疫苗。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是米托蒽醌、强的松、匹杉琼、洛索蒽醌、胞苷-磷酸-鸟苷(CpG)DNA、紫杉醇、奥拉索尔、MTL-CEBPA、利巴韦林、艾尔巴韦、格拉瑞韦、利泊替康、ZSP1241、U3-1784、阿伐度胺、INCAGN01949或CMP-001。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含两种或更多种其他药物活性剂。在一些实施方案中，两种或更多种其他药物活性剂是溶瘤剂，诸如但不限于纳那司他(nanatinostat)和缬更昔洛韦(valganciclovir)。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或柠檬酸佐替拉西，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、柠檬酸佐替拉西、双水杨酯或托伐普坦，或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或柠檬酸佐替拉西。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的(a)式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)药物活性剂，其为索拉菲尼、泰素(taxol)、卡洛昔单抗、派姆单抗、来瓦替尼、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、曲美木单抗、纳武单抗、他泽司他、西米普利单抗、瑞戈非尼、ABX196、T细胞受体(TCR)免疫细胞治疗剂、TBI-302、纳莫德森、MM-310、肿瘤注射溶瘤病毒或基因修饰溶瘤病毒或免疫调节基因治疗剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、卡洛昔单抗、派姆单抗、来瓦替尼、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、曲美木单抗、纳武单抗、他泽司他、西米普利单抗、瑞戈非尼、ABX196、T细胞受体(TCR)免疫细胞治疗剂、TBI-302、纳莫德森、MM-310、肿瘤注射溶瘤病毒或基因修饰溶瘤病毒或免疫调节基因治疗剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和索拉菲尼或来瓦替尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)索拉菲尼或来瓦替尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-1或化合物I-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)索拉菲尼或来瓦替尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-32或化合物I-32-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)索拉菲尼或来瓦替尼。在一些实施方案中，组合物包含(a)有效量的化合物I-32或化合物I-32-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)索拉菲尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-32或化合物I-32-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)来瓦替尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-61或化合物I-61-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)索拉菲尼或来瓦替尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-61或化合物I-61-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)索拉菲尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-61或化合物I-61-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)来瓦替尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)索拉菲尼或来瓦替尼。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含有效量的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及瑞戈非尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)瑞戈非尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-1或化合物I-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)瑞戈非尼。在一些实施方案中，组合物包含(a)有效量的化合物I-32或化合物I-32-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)瑞戈非尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物I-61或化合物I-61-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)瑞戈非尼。在一些实施方案中，本发明的组合物包含(a)有效量的化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)瑞戈非尼。

在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)和式(IIIB)或表A-18的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另一药物活性剂在本发明的组合物或方法中协同作用。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)或表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A12的化合物的药学上可接受的氨基酸盐、葡甲胺盐、葡乙胺盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐或胆碱盐和另一药物活性剂在本发明的组合物或方法中协同作用。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)和式(IC)或表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11或表A12的化合物的药学上可接受的葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐和另一药物活性剂在本发明的组合物或方法中协同作用。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

表D阐释说明性组合物A1-A4、B1-B4、C1-C4、D1-D4、E1-E4、F1-F4、G1-G4、H1-H4、I1-I4、J1-J4、K1-K4、L1-L4、M1-M4、N1-N4、O1-O4、P1-P4、Q1-Q4、R1-R4、S1-S4和T1-T4。表D的每种组合物包含(a)有效量的本发明化合物和(b)另一药物活性剂。例如，组合物A1包含(a)有效量的化合物I-1(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或CoA单(硫酯)或二(硫酯))，以及(b)索拉菲尼；组合物A2包含(a)有效量的化合物I-32(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或CoA单(硫酯)或二(硫酯))，以及(b)索拉菲尼；等等。

表D.本发明的说明性组合物

在一些实施方案中，药学上可接受的载剂或媒介物包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂或矫味剂。

粘合剂或粒化剂赋予片剂粘着性以确保片剂在压缩后保持完整。适宜的粘合剂或粒化剂包括但不限于淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，诸如阿拉伯树胶(acacia)、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜(Irish moss)提取物、盘沃胶(Panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、伊莎贝戈尔果壳(isabgol husks)粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、松木阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，诸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；以及其混合物。

适宜的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉以及其混合物。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素。

粘合剂或填充剂可以按本文所提供的本发明组合物的重量计约2％至约49％或这些值内的任一范围存在。在一些实施方案中，粘合剂或填充剂以约5重量％至约15重量％存在于本发明组合物中。在一些实施方案中，粘合剂或填充剂以约5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、8重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％或15重量％或这些值中的任一者内的任一范围存在于本发明组合物中。

适宜的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、无水淀粉和粉末状糖。某些稀释剂(诸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇)在以足量存在时可赋予一些压缩片剂允许通过咀嚼在口中崩解的特性。此类压缩片剂可用作可咀嚼片剂。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖单水合物。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖单水合物Fast-Flo 316NF。

本发明的组合物可包含稀释剂，例如按组合物的重量计约5％至约49％的稀释剂，或这些值中的任一者之间的任一范围。在一些实施方案中，稀释剂以约15重量％至约30重量％存在于本发明组合物中。在一些实施方案中，稀释剂以约15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％、18重量％、20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％、25重量％、26重量％、27重量％、28重量％、29重量％或30重量％或这些值中任一者内的任一范围存在于本发明组合物中。

适宜的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，诸如瓜尔胶和Veegum HV；柑橘渣；交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，诸如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，诸如羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate)；波拉克林钾(polacrilinpotassium)；淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶凝淀粉；粘土；藻素；以及其混合物。本发明组合物中崩解剂的量可发生变化。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠NF(Ac-Di-Sol)。

本发明的组合物可包含崩解剂，例如约0.5重量％至约15重量％或约1重量％至约10重量％的崩解剂。在一些实施方案中，本发明的组合物包含按组合物的重量计约5％、6％、7％、8％、9％、8％、10％、11％、12％、13％、14％或15％或所述值中任一者内的任一范围内的量的崩解剂。

适宜的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，诸如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，诸如200(W.R.GraceCo.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.,Boston,MA)；以及其混合物。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

本发明的组合物可包含润滑剂，例如约0.1重量％至约5重量％的润滑剂。在一些实施方案中，本发明的组合物包含按组合物的重量计约0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、0.8％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3.0％或这些值中任一者内的任一范围内的量的润滑剂。

适宜的助流剂包括胶态二氧化硅、(Cabot Co.,Boston,MA)和滑石，包括不含石棉的滑石。

着色剂包括经批准的悬浮于氧化铝水合物上的合格水溶性FD&C染料和水不溶性FD&C染料中的任一者和色淀以及其混合物。

矫味剂包括从植物(诸如水果)中提取的天然矫味剂和提供令人愉快的味觉的化合物的合成共混物(诸如薄荷和水杨酸甲酯)。

甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油、蔗糖素和人工甜味剂(诸如糖精和阿斯巴甜(aspartame))。

适宜的乳化剂包括明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，诸如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。

溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。

用于乳液中的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。

本发明的组合物可配制在含有药学上可接受的载剂、佐剂和媒介物的制剂中以通过多种方法来施用，所述方法包括经口、肠胃外、通过吸入喷雾剂、局部或直肠。如本文所用的术语“肠胃外”包括使用多种输注技术的皮下、静脉内、肌内和动脉内注射。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。

本发明的组合物可根据适用于期望施用途径的常规程序来配制。因此，本发明的组合物可采用诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可包含配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本发明的组合物可配制为适于植入或注射的制剂。因此，例如，本发明的组合物可使用适宜的聚合或疏水材料(例如，配制为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶性衍生物(例如，配制为微溶性盐)。本发明的组合物可呈粉末形式以在使用前用适宜的媒介物(例如，无菌无热原水)构成。适用于这些施用方法中的每一种的制剂可在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,A.Gennaro编辑，第20版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中找到。

在一些实施方案中，本发明的组合物适于口服施用。这些组合物可包含适于口服施用的固体、半固体、凝胶基质(gelmatrix)或液体剂型。如本文所用，口服施用包括颊侧、舌和舌下施用。适宜的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、糖锭、菱形锭剂、软锭剂、扁囊剂、小丸、加药口香糖、颗粒、块状粉末、发泡或非发泡粉末或颗粒、溶液、乳液、悬浮液、溶液、糯米纸囊剂(wafer)、喷洒剂、酏剂、糖浆或其任何组合。在一些实施方案中，适于口服施用的本发明组合物呈片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，本发明的组合物呈片剂形式。在一些实施方案中，本发明的组合物呈胶囊形式。在一些实施方案中，本发明的组合物包含在胶囊中。

在一些实施方案中，胶囊是立即释放胶囊。胶囊的非限制性实例是硬明胶胶囊。

本发明的组合物可呈以下形式：压缩片剂、磨碎片剂、可咀嚼菱形锭剂、快速溶解片剂、多重压缩片剂或肠溶包衣片剂、糖包衣或膜包衣片剂。肠溶包衣片剂是压缩片剂，其被抵抗胃酸的作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣，由此保护活性成分免于胃的酸性环境。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯基酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖包衣片剂是由糖衣包围的压缩片剂，糖衣可有益于掩盖不良味道或气味并保护片剂免于氧化。膜包衣片剂是被水溶性材料的薄层或膜覆盖的压缩片剂。膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣可赋予与糖包衣相同的一般特征。多重压缩片剂是通过多于一个压缩周期制成的压缩片剂，包括多层片剂和压制包衣片剂或干包衣片剂。

在一些实施方案中，包衣是膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含Opadry White和二甲基硅油乳液30％USP。在一些其他实施方案中，膜包衣包含Opadry Yellow。

在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含在片剂中。在一些实施方案中，片剂是压缩片剂。在一些实施方案中，片剂是膜包衣压缩片剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物是通过使用一种或多种药学上可接受的载剂、媒介物或赋形剂对式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行流化床粒化来制备的。在一些实施方案中，通过流化床粒化工艺制备的本发明组合物可提供具有良好流动性、良好可压缩性、快速溶解、良好稳定性和/或最小至无裂缝的片剂制剂。在一些实施方案中，流化床粒化工艺允许制备具有高药物负载(诸如超过70％或超过75％的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的制剂。

本发明的组合物可呈软或硬胶囊的形式，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊(也称为干填充胶囊(DFC))可包含两部分，一部分套在另一部分上，由此完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软球形壳，诸如明胶壳，其是通过添加甘油、山梨醇或类似多元醇而增塑的。软明胶壳可包含防腐剂以防止微生物生长。适宜的防腐剂是如本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文所提供的液体、半固体和固体剂型可囊封在胶囊中。适宜的液体和半固体剂型包括碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含此类溶液的胶囊可如美国专利号4,328,245；4,409,239；以及4,410,545中所述来制备。也可如本领域技术人员已知的那样对胶囊进行包衣以改良或维持活性成分的溶解。

本发明的组合物可呈液体或半固体剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳液可为两相系统，其中一种液体以小球体的形式遍布分散于另一种液体中，其可为水包油或油包水。乳液可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可包括药学上可接受的缩醛，诸如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意指具有介于1与6个之间的碳原子的烷基)，例如二乙醇缩乙醛；以及具有一个或多个羟基的水可混溶溶剂，诸如丙二醇和乙醇。酏剂可为澄清的甜味化水醇性溶液。糖浆可为糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且可包含防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可用足量的药学上可接受的液体载剂(例如水)稀释以便于测量后施用。

适于口服施用的本发明组合物也可以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可如美国专利号6,350,458中所述的那样来制备。

本发明的组合物可以待重构成液体剂型的非发泡或发泡颗粒和粉末的形式提供。用于非发泡颗粒或粉末中的药学上可接受的载剂和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于发泡颗粒或粉末中的药学上可接受的载剂和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳来源。

着色剂和矫味剂可用于所有上述剂型中。并且，矫味剂和甜味剂尤其可用于形成可咀嚼片剂和菱形锭剂。

本发明的组合物可配制为立即或改良释放剂型，包括延迟释放、延长释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含膜包衣。

本发明的组合物可包含不损害组合物的治疗或预防功效的另一活性成分，或可包含加强或补充组合物功效的物质。

片剂剂型可包含呈粉末、结晶或颗粒形式的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且还可包含本文所述的载剂或媒介物，包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂或着色剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物还可包含赋形剂，诸如稀释剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合。在一些实施方案中，片剂包含粘合剂。并且，在一些实施方案中，粘合剂包括微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或其任何组合。在其他实施方案中，片剂包含崩解剂。在其他实施方案中，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或其任何组合。在其他实施方案中，片剂包含润滑剂。并且，在一些实施方案中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂酰富马酸钠或其任何组合。

在一些实施方案中，本发明的组合物呈包含粘合剂(诸如本文所述的任一粘合剂)的片剂形式。

在一些实施方案中，本发明的组合物呈包含崩解剂(诸如本文所述的任一崩解剂)的片剂形式。

在一些实施方案中，本发明的组合物呈包含润滑剂(诸如本文所述的任一润滑剂)的片剂形式。

在一些实施方案中，本发明的组合物可呈改良释放或控制释放剂型。在一些实施方案中，本发明的组合物可包含表现出特定释放概况的粒子。例如，本发明的组合物可包含呈立即释放形式的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时还包含呈改良释放形式的他汀或其药学上可接受的盐，二者压缩成单一片剂。释放概况的其他组合和改良可如本领域技术人员所理解的那样来实现。适用于本发明药物组合物的改良释放剂型的实例阐述于但不限于美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；以及6,699,500中。

在一些实施方案中，本发明的组合物是基质控制释放剂型。例如，本发明的组合物可包含约300mg至约600mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以基质控制释放形式提供。在一些实施方案中，基质控制释放形式还可包含另一药物活性剂。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另一药物活性剂的释放概况是相同或不同的。适宜的基质控制释放剂型阐述于例如Takada等人，“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery”，第2卷，Mathiowitz编辑，Wiley,1999中。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含约10mg至约400mg的另一药物活性剂和约300mg至约600mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约10mg至约400mg的抗癌剂和约300mg至约600mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，组合物呈基质控制改良释放剂型。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含约10mg至约40mg的他汀和约300mg至约600mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中组合物呈基质控制改良释放剂型。

在一些实施方案中，基质控制释放形式包含可溶蚀基质，所述可溶蚀基质包含水可溶胀、可溶蚀或可溶性聚合物，包括合成聚合物以及天然存在的聚合物和衍生物，诸如多糖和蛋白质。

在一些实施方案中，基质控制释放形式的可溶蚀基质包括几丁质、壳聚糖、葡聚糖或普鲁兰多糖；琼脂胶、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、卡拉胶、茄替胶、瓜尔胶、黄原胶或硬葡聚糖；淀粉，诸如糊精或麦芽糊精；亲水胶体，诸如果胶；磷脂，诸如卵磷脂；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；明胶；胶原；纤维素，诸如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、丁酸乙酸纤维素(CAB)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；或其他丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯或甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物；或其任何组合。

在其他实施方案中，本发明的组合物呈包含不可溶蚀基质的基质控制改良释放形式。在一些实施方案中，他汀、式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解或分散于惰性基质中，并且在施用后主要通过分散通过惰性基质来释放。在一些实施方案中，基质控制释放形式的不可溶蚀基质包含不溶性聚合物，诸如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯、二氯亚乙烯、乙烯或丙烯的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；或亲水聚合物，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、交聚维酮或交联部分水解聚乙酸乙烯酯；脂肪化合物，诸如棕榈蜡、微晶蜡或甘油三酯；或其任何组合。

呈改良释放剂型的本发明组合物可通过本领域技术人员已知的方法(包括直接压缩、干式或湿式粒化然后压缩、熔融粒化然后压缩)来制备。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含片剂于胶囊中(tablets-in-capsule)系统，其可为包含硬明胶胶囊中的通用微片剂的多功能和多单元系统。微片剂可为快速释放、延长释放、脉冲、延迟发作延长释放微片剂或其任何组合。在一些实施方案中，包含多种活性药剂的微片剂的组合或微片剂和微珠的组合可各自具有特定的释放倍增脉冲药物递送系统(DDS)、位点特异性DDS、缓慢-快速DDS、快速/缓慢DDS和零阶DDS的滞后时间。

在一些实施方案中，本发明的组合物呈渗透控制释放剂型。

在一些实施方案中，渗透控制释放装置包括一室系统、两室系统、不对称膜技术(AMT)、挤出核心系统(ECS)或其任何组合。在一些实施方案中，此类装置包括至少两个部件：(a)含有活性药剂的核心；以及(b)具有至少一个递送口的半透膜，其囊封核心。半透膜控制水从水性使用环境流入至核心，以通过挤出通过递送口来释放药物。

在一些实施方案中，渗透装置的核心任选地包含渗透剂，其产生用于将水从使用环境运输到装置核心中的驱动力。可用于本发明组合物中的一类渗透剂包括水可溶胀亲水性聚合物，其也称为“渗透聚合物”或“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(诸如海藻酸钙)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水单体(诸如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶和羧甲基淀粉钠。

可用于本发明组合物中的另一类渗透剂包含渗透原(osmogen)，其能够吸水以影响跨越周围包衣屏障的渗透压梯度。适宜的渗透原包括但不限于无机盐，诸如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，诸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，诸如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及其混合物。

可采用不同溶解速率的渗透剂来影响式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在施用后的溶解速率。例如，可纳入非晶形糖(诸如Mannogeme EZ(SPI Pharma,Lewes,DE))来提供前几个小时(例如，约1hr至约5hr)期间的较快速递送以迅速产生预防或治疗功效，并且逐步并持续释放剩余量以维持延长时间段内的期望治疗或预防效应水平。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以一定速率从本发明的组合物释放，以替代由受试者代谢或排泄的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量。

核心还可包括如本文所述的广泛多种其他赋形剂和载剂以增强剂型的性能或促进稳定性或处理。

可用于形成半透膜的材料包括各个等级的丙烯酸、乙烯基、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其在生理相关pH下是水可渗透和不溶于水的或易于通过化学变化(诸如交联)变得不溶于水。可用于形成包衣的适宜聚合物的实例包括增塑、未增塑和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、丁酸乙酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、乙酸琼脂、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯以及聚-(甲基丙烯酸)和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚链烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上被气体填充并且不被水性介质润湿但是水蒸气可渗透的，如美国专利号5,798,119中所公开的。此类疏水性但水蒸气可渗透的膜通常由诸如以下的疏水性聚合物构成：聚链烯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的递送口可在包衣后通过机械或激光钻孔形成。递送口也可通过腐蚀水溶性材料塞或通过膜在核心中的凹痕上的较薄部分的破裂而在原位形成。另外，如在美国专利号5,612,059和美国专利号5,698,220中所公开的类型的不对称膜包衣的情形下，递送口可在包衣过程期间形成。

所释放的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的总量和释放速率基本上可通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成和递送口的数量、大小和位置进行调节。

在一些实施方案中，呈渗透控制释放剂型的本发明组合物还可包含如本文所述的其他常规赋形剂以促进制剂的性能或处理。

渗透控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，见上文；Santus和Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人，Drug Development and IndustrialPharmacy 2000,26,695-708；Verma等人，J.Controlled Release 2002,79,7-27)。

在一些实施方案中，本发明的组合物被配制为不对称膜技术(AMT)控制释放剂型，其包含不对称渗透膜，所述不对称渗透膜包被包含活性成分和其他药学上可接受的赋形剂的核心。参见美国专利号5,612,059和WO 2002/17918。AMT控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，所述方法和技术包括直接压缩、干式粒化、湿式粒化和浸涂方法。

在一些实施方案中，本发明的组合物被配制为ESC控制释放剂型，其包含渗透膜，所述渗透膜包被包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、羟乙基纤维素以及其他药学上可接受的赋形剂的核心。

在一些实施方案中，本发明的组合物是改良释放剂型，其被制造为包含直径介于约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至1mm范围内的多个粒子、颗粒或小丸、微颗粒、珠粒、微胶囊和微片剂的多颗粒控制释放剂型。

多颗粒控制释放剂型可提供具有改善的生物利用度的延长释放剂型。适于维持式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的释放速率的载剂包括但不限于乙基纤维素、HPMC、HPMC-邻苯二甲酸酯、胶态二氧化硅和Eudragit-RSPM。

呈小丸形式的本发明组合物可包含50％-80％(w/w)的药物和20％-50％(w/w)的微晶纤维素或其他聚合物。适宜的聚合物包括但不限于微晶蜡、预胶凝淀粉和麦芽糖糊精。

珠粒可以胶囊和片剂剂型制备。呈片剂剂型的珠粒可展示出比呈胶囊形式的微粒更缓慢的溶解概况。适用于本发明的组合物和治疗或预防方法的微粒填充剂包括但不限于去水山梨醇单油酸酯(Span 80)、HPMC或其任何组合。适用于控制释放乳胶的分散体包括例如丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。

在一些实施方案中，本发明的组合物呈微胶囊和/或微片剂的形式。在一些实施方案中，微胶囊包含延长释放聚合物微胶囊，其包含他汀和式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有多种溶解度特征。延长释放聚合物微胶囊可使用水性环境中的胶态聚合物分散体来制备。在其他实施方案中，适于本文所提供的组合物和方法的微胶囊可使用常规微囊封技术制备(Bodmeier和Wang,1993)。

此类多颗粒可通过本领域技术人员已知的工艺来制成，所述工艺包括湿式和干式粒化、挤出/滚圆、辊压、熔融凝结和喷雾包被种子核心。参见，例如，MultiparticulateOral Drug Delivery；Marcel Dekker:1994；以及Pharmaceutical PelletizationTechnology；Marcel Dekker:1989。用于此类技术的赋形剂可商购获得并且阐述于美国药典(US Pharmacopeia)中。

如本文所述的其他赋形剂可与本发明组合物共混以有助于处理和形成多颗粒。所得粒子自身可构成多颗粒剂型或可被各种膜形成材料(诸如肠溶聚合物、水可溶胀或水溶性聚合物)包被。多颗粒可进一步处理为胶囊或片剂。

在其他实施方案中，本发明的组合物呈这样的剂型，其具有瞬间释放组分和至少一种延迟释放组分，并且能够以时间间隔为约0.1小时至约24小时的至少两个连续脉冲形式给出化合物的不连续释放。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含约1mg至约1000mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些所述值和至这些值范围内的任何量。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约1mg至约500mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约1mg至约400mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约200mg至约600mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约1mg至约200mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。

在其他实施方案中，本发明的组合物包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量摩尔等效于约1mg至约1000mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。在其他实施方案中，本发明的组合物包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量摩尔等效于约1mg至约500mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。在其他实施方案中，本发明的组合物包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量摩尔等效于约1mg至约400mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。在其他实施方案中，本发明的组合物包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量摩尔等效于约200mg至约600mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。在其他实施方案中，本发明的组合物包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量摩尔等效于约1mg至约200mg的式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或从这些值和至这些值范围内的任何量。

在一些实施方案中，本发明的组合物包含式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(IJ)、式(II)、式(III)、式(IIIA)或式(IIIB)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量为本发明组合物的总重量的约10wt％至约99wt％。

本发明的方法

本发明还提供了用于治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中疾病是慢性肾病(CKD)、肾纤维化、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化或晚期肾病。

本发明还提供了用于延缓有需要的受试者的疾病的进展、抑制疾病的进展或延迟疾病发作的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中疾病是慢性肾病(CKD)、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、肾纤维化、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化或晚期肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病或常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，CKD是奥尔波特综合征(Alport syndrome)。

本发明还提供了用于治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中疾病是慢性肾病(CKD)、肾纤维化、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化、纤维胸、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、桥接纤维化、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜氏挛缩、瘢痕瘤、纵膈纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化症或粘连性关节囊炎或煤工尘肺并发症。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病或常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，CKD是奥尔波特综合征。

本发明还提供了用于治疗或预防有需要的受试者的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中疾病是肾细胞癌、常染色体显性多囊性肾病、伴有结节性硬化的1型常染色体显性多囊性肾病、常染色体显性肾小管间质性肾病、双侧多囊性肾发育不良、肾透明细胞肉瘤、肾移植后新生血栓性微血管病、HNF1B相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、IgG4相关肾病、MUC1相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、1型髓质囊性肾病、MUC1相关的髓质囊性肾病、髓质海绵肾、多囊性肾发育不良、多房性肾囊肿、多结节性甲状腺肿-囊性肾-多指综合征、新生儿糖尿病-先天性甲状腺功能低下-先天性青光眼-肝纤维化-多囊肾综合征、REN相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、潜在适于肾移植的罕见病症、肾细胞癌、肾发育不良、单侧或双侧肾发育不良、肾或尿路畸形、性别逆转-肾脏、肾上腺和肺发育不全综合征(SERKAL综合征)、蛇形腓骨-多囊肾综合征、尿调节素相关肾病、2型髓质囊性肾病(UMOD相关的常染色体显性肾小管间质性肾病)、单侧多囊性肾发育不良、脑室扩大-囊性肾病、伯-郝-杜三氏综合征(BHD)或黑斑息肉综合征(PJS)。在一些实施方案中，疾病是常染色体显性多囊性肾病、伴有结节性硬化的1型常染色体显性多囊性肾病、常染色体显性肾小管间质性肾病、双侧多囊性肾发育不良、肾移植后新生血栓性微血管病、HNF1B相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、IgG4相关肾病、MUC1相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、1型髓质囊性肾病、MUC1相关的髓质囊性肾病、髓质海绵肾、多囊性肾发育不良、多房性肾囊肿、多结节性甲状腺肿-囊性肾-多指综合征、新生儿糖尿病-先天性甲状腺功能低下-先天性青光眼-肝纤维化-多囊肾综合征、REN相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、潜在适于肾移植的罕见病症、肾细胞癌、肾发育不良、单侧或双侧肾发育不良、肾或尿路畸形、性别逆转-肾脏、肾上腺和肺发育不全综合征(SERKAL综合征)、蛇形腓骨-多囊肾综合征、尿调节素相关肾病、2型髓质囊性肾病(UMOD相关的常染色体显性肾小管间质性肾病)、单侧多囊性肾发育不良、脑室扩大-囊性肾病、伯-郝-杜三氏综合征(BHD)或黑斑息肉综合征(PJS)。在一些实施方案中，疾病是伯-郝-杜三氏综合征(BHD)或黑斑息肉综合征(PJS)。

本发明还提供了用于延缓有需要的受试者的疾病的进展、抑制疾病的进展或延迟疾病发作的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中疾病是慢性肾病(CKD)、肾纤维化、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化、纤维胸、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、桥接纤维化、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜氏挛缩、瘢痕瘤、纵膈纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化症或粘连性关节囊炎或煤工尘肺并发症。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病或常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，CKD是奥尔波特综合征。

本发明还提供了用于延缓受试者的纤维化的进展、抑制纤维化的进展或延迟纤维化发作的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中纤维化是慢性肾病(CKD)、肾纤维化、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化、纤维胸、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、桥接纤维化、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜氏挛缩、瘢痕瘤、纵膈纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化症或粘连性关节囊炎或煤工尘肺并发症。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病或常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，CKD是奥尔波特综合征。

本发明还提供了用于抑制、减轻受试者的以下疾病或延迟其进展的方法：慢性肾病(CKD)、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、肾纤维化、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化、纤维胸、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、桥接纤维化、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜氏挛缩、瘢痕瘤、纵膈纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化症或粘连性关节囊炎或煤工尘肺并发症。

在一些实施方案中，受试者患有1期CDK。1期的特征在于大于或等于90ml/min/1.73m²的肾小球滤过率(GFR)。在一些实施方案中，受试者患有2期CDK。2期的特征在于60至89ml/min/1.73m²的GFR。在一些实施方案中，受试者患有3A期CDK。3A期的特征在于45至59ml/min/1.73m²的GFR。在一些实施方案中，受试者患有3B期CDK。3B期的特征在于30至44ml/min/1.73m²的GFR。在一些实施方案中，受试者患有4期CDK。4期的特征在于15至29ml/min/1.73m²的GFR。在一些实施方案中，受试者患有5期CDK。5期的特征在于低于15ml/min/1.73m²的GFR或慢性透析。

在一些实施方案中，治疗CDK是防止CDK进展至下一期或逆转CDK的一个或多个分期。在一些实施方案中，延缓或延迟CDK的进展是延缓或延迟CDK进展至下一期或逆转CDK的一个或多个分期。

本发明还提供了用于延缓有需要的受试者的疾病的进展、抑制疾病的进展或延迟疾病发作的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中疾病是肾细胞癌、常染色体显性多囊性肾病、伴有结节性硬化的1型常染色体显性多囊性肾病、常染色体显性肾小管间质性肾病、双侧多囊性肾发育不良、肾透明细胞肉瘤、肾移植后新生血栓性微血管病、HNF1B相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、IgG4相关肾病、MUC1相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、1型髓质囊性肾病、MUC1相关的髓质囊性肾病、髓质海绵肾、多囊性肾发育不良、多房性肾囊肿、多结节性甲状腺肿-囊性肾-多指综合征、新生儿糖尿病-先天性甲状腺功能低下-先天性青光眼-肝纤维化-多囊肾综合征、REN相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、潜在适于肾移植的罕见病症、肾细胞癌、肾发育不良、单侧或双侧肾发育不良、肾或尿路畸形、性别逆转-肾脏、肾上腺和肺发育不全综合征(SERKAL综合征)、蛇形腓骨-多囊肾综合征、尿调节素相关肾病、2型髓质囊性肾病(UMOD相关的常染色体显性肾小管间质性肾病)、单侧多囊性肾发育不良、脑室扩大-囊性肾病、伯-郝-杜三氏综合征(BHD)或黑斑息肉综合征(PJS)。在一些实施方案中，疾病是常染色体显性多囊性肾病、伴有结节性硬化的1型常染色体显性多囊性肾病、常染色体显性肾小管间质性肾病、双侧多囊性肾发育不良、肾移植后新生血栓性微血管病、HNF1B相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、IgG4相关肾病、MUC1相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、1型髓质囊性肾病、MUC1相关的髓质囊性肾病、髓质海绵肾、多囊性肾发育不良、多房性肾囊肿、多结节性甲状腺肿-囊性肾-多指综合征、新生儿糖尿病-先天性甲状腺功能低下-先天性青光眼-肝纤维化-多囊肾综合征、REN相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、潜在适于肾移植的罕见病症、肾细胞癌、肾发育不良、单侧或双侧肾发育不良、肾或尿路畸形、性别逆转-肾脏、肾上腺和肺发育不全综合征(SERKAL综合征)、蛇形腓骨-多囊肾综合征、尿调节素相关肾病、2型髓质囊性肾病(UMOD相关的常染色体显性肾小管间质性肾病)、单侧多囊性肾发育不良、脑室扩大-囊性肾病、伯-郝-杜三氏综合征(BHD)或黑斑息肉综合征(PJS)。在一些实施方案中，疾病是伯-郝-杜三氏综合征(BHD)或黑斑息肉综合征(PJS)。在一些实施方案中，肾发育不良是单侧肾发育不良或双侧肾发育不良。

本发明还提供了用于逆转非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化或肝细胞癌(HCC)的进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

在一些实施方案中，受试者是肥胖的或患有糖尿病。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病、肝硬化、高血压、高甘油三酯血症、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、一种或多种CHD风险因子、急性冠状动脉综合征(ACS)或急性冠状动脉综合征史、非ST段升高型ACS(不稳定性心绞痛(UA)/非ST升高型心肌梗塞(NSTEMI))、ST升高型心肌梗塞(STEMI)、异常β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、胰腺炎风险或谷固醇血症。在一些实施方案中，高脂血症是原发性高脂血症或混合型高脂血症。在一些实施方案中，高胆固醇血症是原发性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症(HoFH)或杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)。在一些实施方案中，异常β脂蛋白血症是原发性异常β脂蛋白血症。在一些实施方案中，谷固醇血症是纯合家族性谷固醇血症。在一些实施方案中，受试者已患有先前心肌梗塞、先前中风或已确立的外周动脉疾病。在一些实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。在一些实施方案中，受试者具有异常高的LDL-C。在一些实施方案中，受试者患有2型糖尿病并且未患CHD。

在一些实施方案中，CHD的风险因子是高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、高总胆固醇、高甘油三酯、高血压、CHD家族史、糖尿病、吸烟、年老(对于男性超过40岁；对于女性超过45岁)或肥胖。

本发明还提供了用于降低脂毒性的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

在一些实施方案中，纤维化是肝脏纤维化、肺纤维化、慢性肾病(CKD)、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、肾纤维化、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化、纤维胸、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、桥接纤维化、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜氏挛缩、瘢痕瘤、纵膈纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化症或粘连性关节囊炎或煤工尘肺并发症。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病或常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病。在一些实施方案中，常染色体多囊性肾病是常染色体隐性多囊性肾病。在一些实施方案中，CKD是奥尔波特综合征。

本发明还提供了用于抑制、减少或延迟从头脂质生成或脂质累积的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

本发明还提供了用于延缓从头脂质生成或脂质累积的进展、抑制从头脂质生成或脂质累积的进展或延迟从头脂质生成或脂质累积发作的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

在一些实施方案中，脂质累积是异位脂质累积。

本发明还提供了用于预防或延迟晚期肾病发作的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

本发明还提供了用于调节、直接抑制或变构抑制Aurora A激酶、Aurora B激酶、Aurora C激酶、Etk/Bmx酪氨酸激酶、c-Kit受体酪氨酸激酶、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II型γ链(CAMK2G)、含盘状结构域的受体2(DDR2)、促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15/ERK7)、糖原合酶激酶3β(GSK3B)、LIM结构域激酶1(LIMK1)、MAP激酶活化蛋白激酶2(MAPKAPK2)、母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)、肌球蛋白轻链激酶(MYLK/MLCK)、NIMA相关的激酶2(NEK2)、丝氨酸-苏氨酸激酶PIM3、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4(RIPK4)、TRAF2和NCK相互作用蛋白激酶(TNIK)或血管内皮生长因子受体1(VEGFR1/FLT1)的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

本发明还提供了用于调节、直接抑制或变构抑制Aurora A激酶、Aurora B激酶、Aurora C激酶、Etk/Bmx酪氨酸激酶、c-Kit受体酪氨酸激酶、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II型γ链(CAMK2G)、含盘状结构域的受体2(DDR2)、促分裂原活化蛋白激酶15(MAPK15/ERK7)、糖原合酶激酶3β(GSK3B)、LIM结构域激酶1(LIMK1)、MAP激酶活化蛋白激酶2(MAPKAPK2)、母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)、肌球蛋白轻链激酶(MYLK/MLCK)、NIMA相关的激酶2(NEK2)、丝氨酸-苏氨酸激酶PIM3、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4(RIPK4)、TRAF2和NCK相互作用蛋白激酶(TNIK)或血管内皮生长因子受体1(VEGFR1/FLT1)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其组合物。在一些实施方案中，化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

本发明还提供了用于调节、直接抑制或变构抑制受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4(RIPK4)的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其组合物。在一些实施方案中，化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，赖氨酸盐是L-赖氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

本发明还提供了用于治疗或预防皮肤癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌或胰腺癌的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

本发明还提供了用于延缓皮肤癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌或胰腺癌的进展、抑制其进展或延迟其发作的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

在一些实施方案中，与增加的炎症相关的疾病是肝炎症、肺炎症、心脏炎症、子宫炎症、囊性纤维化、肾炎症、脂肪肝病、子宫内膜异位症、2型糖尿病、1型糖尿病、炎症性肠病、哮喘、类风湿性关节炎、肥胖、阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)或癌症。

在一些实施方案中，肝细胞癌(HCC)伴有肝硬化或不伴有肝硬化。在一些实施方案中，肝细胞癌(HCC)伴有纤维化或不伴有纤维化。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，疾病是源自脂肪变性、纤维化和肝硬化的疾病。在一些实施方案中，源自脂肪变性的疾病是炎症。在一些实施方案中，源自脂肪变性的疾病是NAFLD、NASH或ASH。在一些实施方案中，源自纤维化的疾病是肝硬化或肝衰竭。在一些实施方案中，源自肝硬化的疾病是肝细胞癌、肝损伤或肝性脑病。

本发明提供了用于治疗疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物，其中疾病是炎症性疾病、胃肠疾病、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)或自体免疫疾病。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，疾病是炎症性肠病。在一些实施方案中，炎症性肠病是克罗恩病(Crohn’s Disease)或溃疡性结肠炎。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，疾病是自体免疫疾病。在一些实施方案中，自体免疫疾病是系统性红斑狼疮。

本发明提供了用于使纤维化、肝细胞气球样变或肝炎症消退、降低其进展速率或抑制其进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

本发明提供了用于抑制、减轻受试者的脂质合成、肝脏脂肪变性、肝细胞气球样变或炎症、肝脏纤维化、肺纤维化或肝硬化或延迟其进展的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

本发明还提供了用于调节、直接抑制或变构抑制ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

本发明还提供了用于调节、直接抑制或变构抑制乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)或乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的化合物以约1mg至约1000mg的范围或从这些值和至这些值范围内的任何量施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，本发明的化合物以下列范围施用于有需要的受试者：约1mg至约900mg、约1mg至约800mg、约1mg至约700mg、约1mg至约600mg、约1mg至约500mg、约1mg至约400mg或约1mg至约300mg。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的化合物以在约1mg至约1000mg范围内的日剂量或从这些值和至这些值范围内的任何量施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，本发明的化合物以下列日剂量施用于有需要的受试者：约1000mg、约950mg、约900mg、约850mg、约800mg、约750mg、约700mg、约650mg、约600mg、约550mg、约500mg、约450mg、约400mg、约350mg、约300mg、约250mg、约200mg、约150mg、约100mg、约80mg、约60mg、约40mg、约20mg、约10mg、约5mg或约1mg。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的化合物以约1mg至约1000mg的剂量或从这些值和至这些值范围内的任何量每天一次施用于有需要的受试者。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合物每天两次施用于有需要的受试者，每次剂量包含约1mg至约500mg或从这些值和至这些值范围内的任何量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合物每天两次施用于有需要的受试者，每次剂量包含约500mg、约450mg、约400mg、约350mg、约300mg、约250mg、约200mg、约150mg、约100mg、约80mg、约60mg、约40mg、约20mg、约10mg、约5mg或约1mg的本发明化合物。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合物每天三次施用于有需要的受试者，每次剂量包含约1mg至约400mg或从这些值和至这些值范围内的任何量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合物每天三次施用于有需要的受试者，每次剂量包含约400mg、约350mg、约300mg、约250mg、约200mg、约150mg、约100mg、约80mg、约60mg、约40mg、约20mg、约10mg、约5mg或约1mg的本发明化合物。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的另一药物活性剂。在一些实施方案中，另一药物活性剂在施用本发明化合物的同时或依序(在其之前或之后)施用。在一些实施方案中，另一药物活性剂作为辅助疗法施用。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，受试者经受另一药物活性剂的治疗。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是他汀、噻唑烷二酮或贝特、胆汁酸结合树脂、烟酸、抗肥胖药物、激素、酪氨酸磷酸化抑制剂、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、载脂蛋白A-I激动剂、载脂蛋白E激动剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、心血管药物、升HDL药物、HDL增强剂、载脂蛋白A-I基因调控剂、载脂蛋白A-IV基因调控剂、载脂蛋白基因调控剂、ATP柠檬酸裂解酶调节剂、ATP柠檬酸裂解酶变构抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶调节剂或乙酰辅酶A羧化酶变构抑制剂。在一些实施方案中，另一药物活性剂是他汀、噻唑烷二酮或贝特、胆汁酸结合树脂、烟酸、抗肥胖药物、激素、酪氨酸磷酸化抑制剂、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、载脂蛋白A-I激动剂、载脂蛋白E激动剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、心血管药物、升HDL药物、HDL增强剂、载脂蛋白A-I基因调控剂、载脂蛋白A-IV基因调控剂、载脂蛋白基因调控剂、ATP柠檬酸裂解酶调节剂、ATP柠檬酸裂解酶变构抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶调节剂、乙酰辅酶A羧化酶变构抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、GLP1R激动剂、mTOR抑制剂或TGFβ抑制剂。在一些实施方案中，另一药物活性剂是洛伐他汀。在一些实施方案中，另一药物活性剂是索拉菲尼；紫杉醇；卡洛昔单抗；派姆单抗；来瓦替尼；阿维鲁单抗；德瓦鲁单抗；曲美木单抗；纳武单抗；他泽司他；西米普利单抗；瑞戈非尼；ABX196；T细胞受体(TCR)免疫细胞治疗剂；TBI-302；纳莫德森；MM-310；肿瘤注射溶瘤病毒或基因修饰溶瘤病毒，诸如但不限于telomelysin和imlygic；或免疫调节基因治疗剂，诸如MDA-7/IL-24、GLIPR1/RTVP-1和REIC/Dkk-3。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，所述方法还包括施用两种或更多种其他药物活性剂。在一些实施方案中，本发明的方法包括任选地组合施用两种或更多种其他药物活性剂。在一些实施方案中，两种或更多种其他药物活性剂是溶瘤剂，诸如但不限于纳那司他和缬更昔洛韦。在其他实施方案中，本发明的方法包括经口施用本发明的化合物或本发明的组合物，并且还包括施用肿瘤注射溶瘤治疗。在一些实施方案中，组合经口施用。

在一些实施方案中，另一药物活性剂是西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、纳武单抗、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合(NS-0200)、IMM-124E、RG-125、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、托普法索、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001或西拉德帕。在一些实施方案中，另一药物活性剂是西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、纳武单抗、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合(NS-0200)、IMM-124E、RG-125、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、托普法索、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、双水杨酯或托伐普坦。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用有效量的(a)本发明的化合物，以及(b)另一药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或柠檬酸佐替拉西。在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用有效量的(a)本发明的化合物，以及(b)另一药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、柠檬酸佐替拉西、双水杨酯或托伐普坦。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用有效量的(a)化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)另一药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼、多柔比星、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼或柠檬酸佐替拉西。在一些实施方案中，化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用有效量的(a)本发明的化合物，以及(b)另一药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、卡洛昔单抗、派姆单抗、来瓦替尼、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、曲美木单抗、纳武单抗、他泽司他、西米普利单抗、ABX196、T细胞受体(TCR)免疫细胞治疗剂、TBI-302、纳莫德森、MM-310、肿瘤注射溶瘤病毒、基因修饰溶瘤病毒或免疫调节基因治疗剂。在如本文所公开方法的一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用有效量的(a)化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(b)另一药物活性剂，其为索拉菲尼、紫杉醇、卡洛昔单抗、派姆单抗、来瓦替尼、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、曲美木单抗、纳武单抗、他泽司他、西米普利单抗、瑞戈非尼、ABX196、T细胞受体(TCR)免疫细胞治疗剂、TBI-302、纳莫德森、MM-310、肿瘤注射溶瘤病毒、基因修饰溶瘤病毒或免疫调节基因治疗剂。在一些实施方案中，化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32、化合物I-32-CoA、化合物I-61、化合物I-61-CoA、化合物III-1或化合物III-1-CoA的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、葡甲胺盐、赖氨酸盐或精氨酸盐。在一些实施方案中，精氨酸盐是L-精氨酸盐。

在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用有效量的表D的实施方案中所述的本发明化合物和另一药物活性剂。在一些实施方案中，另一药物活性剂在施用本发明化合物或本发明组合物的同时、在其之前或之后施用。

在一些实施方案中，本发明的化合物和另一药物活性剂在本发明的组合物或方法中协同作用。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用辐射疗法。在一些实施方案中，辐射疗法是γ射线辐射疗法或x射线辐射疗法。在一些实施方案中，辐射疗法通过γ射线或x射线辐射装置施用。

在一些实施方案中，辐射疗法在施用本发明化合物的同时、在其之前或之后施用。在一些实施方案中，辐射疗法在施用本发明化合物之前或之后施用。

在如本文所公开方法的一些其他实施方案中，受试者已经受针对肝细胞癌的手术或程序性治疗。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，所述方法还包括对受试者进行经动脉化疗栓塞(TACE)。

在如本文所公开方法的一些实施方案中，所述方法还包括对受试者进行切除、移植或经皮消融。

在一些实施方案中，受试者是肥胖的或患有糖尿病。在一些实施方案中，受试者患有糖尿病、肝硬化、高血压、高甘油三酯血症、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、一种或多种CHD风险因子、急性冠状动脉综合征(ACS)或急性冠状动脉综合征史、非ST段升高型ACS(不稳定性心绞痛(UA)/非ST升高型心肌梗塞(NSTEMI))、ST升高型心肌梗塞(STEMI)、异常β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、胰腺炎风险或谷固醇血症。在一些实施方案中，高脂血症是原发性高脂血症或混合型高脂血症。在一些实施方案中，高胆固醇血症是原发性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症(HoFH)或杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)。在一些实施方案中，异常β脂蛋白血症是原发性异常β脂蛋白血症。在一些实施方案中，谷固醇血症是纯合家族性谷固醇血症。在一些实施方案中，受试者已患有先前心肌梗塞、先前中风或已确立的外周动脉疾病。在一些实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。在一些实施方案中，受试者具有异常高的LDL-C。在一些实施方案中，受试者患有2型糖尿病并且未患CHD。

合成实施例

合成和一般方案

式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)和式(IJ)的化合物可通过方案1-7中所图解说明的合成方法制备。可用于制备本发明化合物及其中间体的起始材料可商购获得或可使用已知合成方法和试剂由可商购获得的材料制备。

方案1：式(I)的一般合成

在方案1中，A可为卤素，诸如Cl、Br或I。在一些实施方案中，A为Br。在方案1中，B可为羧酸酯或丙二酸酯的碳负离子。在方案1中，Q¹和Q²可各自独立地为-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1AR^2A、NHR^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、环烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基或杂环基，或每个碳原子与连接至碳原子的Q¹和Q²一起独立地形成杂环基或碳环基。R^1A和R^2A如本文针对式(I)所定义。

方案2：式(I)的一般合成

在方案2中，Q¹和Q²可各自独立地为-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1AR^2A、NHR^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、环烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基或杂环基，或每个碳原子与连接至碳原子的Q¹和Q²一起独立地形成杂环基或碳环基。R^1A和R^2A如本文针对式(I)所定义。

方案3：式(I)的一般合成，其中Z为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X，X为COOR⁵或COOH，并且c为0。

在方案3中，Q¹和Q²可各自独立地为-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1AR^2A、NHR^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、环烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基或杂环基，或每个碳原子与连接至碳原子的Q¹和Q²一起独立地形成杂环基或碳环基。R^1A和R^2A如本文针对式(I)所定义。

方案3图解说明了式5的邻位、间位或对位ω-卤代烷基取代的芳烃(其中p为介于2-5范围内的整数并且Hal为Cl、Br或I)转化为式7的二羧酸，其中R¹和R²为烷基和/或芳基部分或以3至7元环连接。此转化可通过两条不同但相关的途径完成。根据第一种方法，将式R¹R²CHCO₂R⁵的酯(其中R¹和R²为烷基和/或芳基部分或以3至7元环连接，并且R⁵通常为乙基或甲基)通过强碱(优选地但不限于丁基锂或二异丙基氨基锂)去质子化，并且然后与式5的二卤化物反应以提供相应式6的二酯。通常，在约-78℃至约25℃的温度下进行反应，并且反应溶剂优选地为THF或二乙醚(关于此方法范围的论述参见Larock,R.C.ComprehensiveOrganic Transformations.A Guide to Functional Group Preparations，第2版；Wiley-VCH,New York,1999，第1725-1726页。关于此方法的具体实例参见Dasseux等人，US 6,646,170和US 6,410,802；Oniciu等人，US10,227,285；以及Ackerley等人，J.Med.Chem.1995,38,1608-1628)。在第二步骤中，将式6的二酯皂化(关于综述参见Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional GroupPreparations，第2版；Wiley-VCH,New York,1999，第1959-1968页和Smith,M.B.；March,J.March’s Advanced Organic Chemistry.Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版；John Wiley and Sons,New York,2001，第469-474页)成式7的二酸。作为替代方案，式5的二卤化物至式7的二酸的这种转化也可以一步实现，此时使式R¹R²CHCO₂H的羧酸(其中R¹和R²为烷基和/或芳基)在类似于上文所述的R¹R²CHCO₂R⁵的烷基化的条件下去质子化两次并且随后与二溴化物5反应(关于论述，参见Larock,R.C.Comprehensive OrganicTransformations.A Guide to Functional Group Preparations，第2版；Wiley-VCH,NewYork,1999，第1717-1718页)。例如，使式5化合物(邻位，p＝3，Hal＝Br)与异丁酸乙酯锂(lithio ethyl isobutyrate)(由异丁酸乙酯与二异丙基氨基锂制备)在THF和DMPU的溶剂混合物中在介于约-78℃至室温范围内的温度下反应，提供相应式7的二酯(邻位，p＝3)。随后使此二酯在标准条件(乙醇水溶液、氢氧化钾、回流温度)下水解以在用稀盐酸水溶液再酸化后提供式7的二羧酸，其具有邻位取代模式，R¹＝R²＝甲基并且p＝3。在阐述于Gleiter等人，J.Org.Chem.1992,57,252-258的另一方法中，使用在THF中的正丁基锂和二异丙胺溶液首先在约-20℃下并且然后在约50℃下使异丁酸去质子化两次。再冷却至约-20℃后，接着逐滴添加式5化合物(邻位，R¹＝R²＝甲基，p＝3，Hal＝Br)在THF中的溶液，同时保持温度低于10℃。随后，首先在室温下并且接着在约40℃下搅拌混合物，并且以典型方式处理以提供相应二酸7。类型5的卤化物衍生物可通过例如Gleiter等人，J.Org.Chem.1992,57,252-258中所述的若干方法获得。

方案4：化合物5-Br(化合物5，其中Hal＝Br)的一般合成

在方案4中，Q¹和Q²可各自独立地为-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1AR^2A、NHR^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、环烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基或杂环基，或每个碳原子与连接至碳原子的Q¹和Q²一起独立地形成杂环基或碳环基。R^1A和R^2A如本文针对式(I)所定义。

方案4图解说明了对位、间位和邻位二-溴代烷基取代的芳烃化合物5-Br从亲本二羧酸10(其中(p-1)为介于1-2范围内的整数)的合成。方案4首先概述了使用以下文献中所提及的一般程序将式10化合物酯化成式20的二酯，其中R为烷基部分，诸如但不限于甲基、乙基或异丙基：Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guide toFunctional Group Preparations，第2版；Wiley-VCH,New York,1999，第1932-1941页和Smith,M.B.；March,J.March’sAdvanced Organic Chemistry.Reactions,Mechanisms,andStructure，第5版；John Wiley and Sons,New York,2001，第484-486页。二醇30可通过熟知的合成方法由二酯20制备(关于适宜还原方法的论述参见例如Hudlicky,M.Reductionsin Organic Chemistry，第2版；ACS Monograph 188,Washington,DC,1996，第212-216页)。在下一步骤中，使30中的醇官能团转化成化合物5-Br中的溴部分可通过如以下文献中所提及的多种标准方法完成：Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guideto Functional Group Preparations，第2版；Wiley-VCH,New York,1999，第693-695页。例如，将式10化合物(其具有对位取代模式并且(p-1)＝1，可购自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin)在回流温度下用过量甲醇和浓硫酸处理以获得相应式2的二甲酯。可用于这种转化的程序参见例如Schimelpfenig,C.W.J.Org.Chem.1975,40,1493-1494，其以引用方式并入本文中。另外，式20化合物(对位，(p-1)＝1)可通过在非质子有机溶剂(诸如THF或二乙醚)中与复合金属氢化物(优选地但不限于氢化锂铝)反应转化成相应式30化合物，如Reynolds等人US2,789,970、在1953年12月8日提出申请的申请号397,037中所提及。另外，式30的二醇(对位，p＝1)可通过在升高温度下用溴化钠和浓硫酸处理转化成式5-Br的溴化物(对位，p＝1)。可用于这种转化的溶剂是水，如Schimelpfenig,C.W.J.Org.Chem.1975,40,1493-1494中所述。

方案5：化合物5A-Br的一般合成

在方案5中，Q¹和Q²可各自独立地为-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1AR^2A、NHR^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、环烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基或杂环基，或每个碳原子与连接至碳原子的Q¹和Q²一起独立地形成杂环基或碳环基。R^1A和R^2A如本文针对式(I)所定义。

方案5图解说明了式5A-Br的具有两个3-溴丙基取代基的邻位、间位和对位取代的芳烃化合物的制备。合成具有间位和对位取代的化合物5A-Br的具体实例分别在Schimelpfenig,C.W.J.Org.Chem.1975,40,1493-1494和Gleiter等人，J.Org.Chem.1992,57,252-258中给出。例如，将式50化合物用丙二酸和哌啶在吡啶中的溶液在约90-110℃下处理以获得式60的α,β-不饱和羧酸。这种转化的终点通常由CO₂停止逸出来指示。此程序称为Knoevenagel-Doebner反应，并且可用于这种转化的反应方案在Organikum,Organisch-Chemisches Grundpraktikum,VEB Verlag Deutscher Wissenschaften,Berlin 1984，第572-574页中给出。将式60化合物还原成式70化合物可通过如Hudlicky,M.Reductions inOrganic Chemistry，第2版；ACS Monograph188,Washington,DC,1996，第196-197页中所论述在胶态钯、雷尼镍(Raney nickel)或亚铬酸铜上催化氢化来完成。通过用氢气在约20-60psi的压力和钯碳催化剂下在氢氧化钠水溶液中处理来将具有间位取代的式60化合物转化成相应化合物70报导于Schimelpfenig,C.W.J.Org.Chem.1975,40,1493-1494中，其以引用方式整体并入本文中。然后可根据方案4中所述的方法将式70化合物进一步转化成式5A-Br化合物。

方案6：化合物5-Br通过链伸长的一般合成

在方案6中，Q¹和Q²可各自独立地为-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1AR^2A、NHR^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、环烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基或杂环基，或每个碳原子与连接至碳原子的Q¹和Q²一起独立地形成杂环基或碳环基。R^1A和R^2A如本文针对式(I)所定义。

方案6图解说明了用于将式90的溴化物(其中烷基链由(p-2)个亚甲基组成)链伸长为式5-Br的溴化物(其中烷基链由p个亚甲基组成)的一般方法。烷基卤化物(诸如90)至羧酸(诸如120)的转化序列可使用以下文献中所提及的丙二酸酯合成来完成：Smith,M.B.；March,J.March’s Advanced Organic Chemistry.Reactions,Mechanisms,andStructure，第5版；John Wiley and Sons,New York,2001，第549页和Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.A Guide to Functional GroupPreparations，第2版；Wiley-VCH,New York,1999，第1765页。通常，丙二酸酯(R通常为乙基或甲基)的单烷基化采用乙醇钠在乙醇中的碱溶剂组合，其抑制二烷基化副产物的形成(Organic Reactions，第IX卷,主编:R.Adams；Robert E.Krieger Publishing Company,Malabar,Florida,1957，第132页)以获得式100化合物。然后将式100化合物皂化以获得式110化合物，可将其加热至其熔点以上以脱羧成式120化合物。然后根据方案4中所述的方法将二羧酸120通过二酯20转化成链伸长的二溴化物5-Br。替代地，将偕二酯100直接去烷氧羰基化成式20化合物可通过在添加或不添加盐的情况下用水和DMSO处理来实现。然而，将盐(诸如KCN、NaCl或LiCl)添加到水/DMSO溶剂中可增强这些底物的去烷氧羰基化速率(Fakhri,S.A.；Yousefi,B.H.Tetrahedron 2000,56,8301-8308)。例如，使丙二酸乙酯与在乙醇中的钠金属反应并且添加式90化合物((p-2)＝2)和丙二酸乙酯的溶液以获得相应式100化合物。随后使用例如乙醇水溶液和氢氧化钾将此四酯皂化，产生相应式110的四酸。然后使四酸在约200℃的温度下脱羧成式120的二酸。然后使用甲醇和浓硫酸酯化(参见方案4)成二酯20。可用于将式100的四酯(邻位，(p-2)＝1，R＝乙基)转化成式20的二酯的方法阐述于Fakhri,S.A.；Yousefi,B.H.Tetrahedron 2000,56,8301-8308中，所述文献以引用方式整体并入本文。

方案7：式7化合物的一般合成

在方案7中，Q¹和Q²可各自独立地为-O-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-NR^1AR^2A、NHR^1A、苯氧基、芳基氧基、苄基、芳基、环烷基、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基或杂环基，或每个碳原子与连接至碳原子的Q¹和Q²一起独立地形成杂环基或碳环基。R^1A和R^2A如本文针对式(I)所定义。

方案7图解说明了具有ω-羧基烷基取代的式7的邻位、间位和对位取代的芳烃化合物的合成，其中(p-1)为介于2-12范围内的整数，并且R¹和R²为烷基和/或芳基部分或两个烷基部分以3至7元环连接。合成起始于将邻-、间-或对-二甲苯3在非质子溶剂(诸如但不限于己烷)中使用强碱(诸如但不限于正丁基锂和叔丁醇钾的组合)双重去质子化和所形成的3的二阴离子与适宜的亲电子剂A-(CH₂)_p-1-CR¹R²-CH₂O-PG的反应，其中(p-1)、R¹和R²如上文所定义并且A为Cl、Br或I。“PG”为羟基保护基团。羟基保护基团的实例阐述于Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective groups in organic synthesis，第3版，John Wiley and Sons,New York,1999，第17-245页，该文献以引用方式并入本文中。甲基芳烃可通过以下方式来烷基化：根据Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.AGuide toFunctional Group Preparations，第2版；Wiley-VCH,New York,1999，第88页，使用锂碱去质子化，然后使用适宜的亲电子剂烷基化。关于制备二甲苯二阴离子的实例参见Bates等人，J.Am.Chem.Soc.1981,103,5052-5058。在下一步骤中，移除190的保护基团以释放200中的末端羟基甲基部分，使用适宜的氧化剂氧化所述末端羟基甲基部分(Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations.AGuide to Functional GroupPreparations，第2版；Wiley-VCH,New York,1999，第1646-1648页和Smith,M.B.；March,J.March’sAdvanced Organic Chemistry.Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版；John Wiley and Sons,New York,2001，第1537页)以获得式7的二羧酸。例如，使间-二甲苯(间-3)与在己烷中的正丁基锂和叔丁醇钾首先在室温下并且然后在回流温度下反应。冷却至0℃后，添加式180化合物(A＝Br，(p-1)＝3，R¹＝R²＝甲基，PG＝四氢吡喃基，根据Dasseux等人，US 6,646,170和US 6,410,802制备)并且继续在回流温度下反应，在普通处理并通过柱色谱纯化后提供相应式190化合物。然后通过在甲醇和浓盐酸水溶液中加热将190去保护成200(R¹、R²＝甲基，p＝3)(Vogel,A.I.Vogel’s textbook of practical organicchemistry，第5版，Longman Scientific and Technical,1989，第552页)。然后将此化合物200用在N,N’-二甲基甲酰胺中的重铬酸吡啶鎓根据Vedejs,E.；Dent,W.H.,III；Gapinski,D.M.；McClure,C.K.J.Am.Chem.Soc.1987,109,5437-5446处理，以产生式7的二羧酸(间位，p＝3；R¹、R²＝甲基)。

方案8示出化合物I-1和I-32的说明性替代合成。使可商购获得的苯-二甲醛(Sigma-Aldrich,AK Scientific等)与(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊基)三苯基溴化鏻(220)(如Oniciu,D,C.等人，WO2012/054535和US 8,349,833 B2中所述制备)在碱(包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸钠和氢化钠)存在下、以Le Bigot Y.等人，1988,Tetrahedron 44(4)，第1057-1072页中所述的方式反应，作为顺式和反式异构体的混合物。可通过本领域中已知的氢化烯烃的方法，诸如以下文献中所述的方法催化还原式(230)或式(240)的顺式和反式异构体的混合物：H.-U.Blaser、F.Spindler、M.Thommen,The Handbook of Homogeneous Hydrogenation,J.G.De Vries、C.J.Elsevier编辑(Wiley-VCH,2008)，第37章；Scharnagl,F.K.等人，Sci.Adv.2018；4:eaau1248,2018年9月21日；以及其中引用的参考文献。在通过使用适当的分析方法认为氢化反应基本上完成后，使由此获得的酯经受水解。使分别含有式(250)或式(260)化合物的反应混合物在碱土金属盐或碱、或氧化物、或碱金属盐或碱的存在下在回流醇中水解2至96小时。典型实例包括但不限于使用K₂CO₃在DMSO和水的回流混合物中水解。其他适宜程序参见Houben-Weyl,Methoden der Organische Chemie,Georg Thieme Verlag Stuttgart1964，第XII/2卷，第143-210页和第872-879页，或Anderson,N.G.,Practical ProcessResearch&Development,Academic Press,London,2000，第93-94页和第181-182页。

方案8.化合物I-1和I-32的说明性合成.

方案9.式(III)或式(IIIA)的化合物的一般合成，其中X＝O，Z¹、Z²＝COOH，q＝0，并且R¹和R²一起形成环丙基环

式(III)或式(IIIA)的化合物(其中X＝O)可通过威廉森合成(Williamsonsynthesis)、通过使醇与包含离去基团(诸如卤化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)的衍生物反应来制备。参见方案9。

实施例1A：1,1'-(氧基双(戊烷-5,1-二基))双(环丙烷-1-甲酸)(化合物III-17)的合成

步骤1：2-((5-溴戊基)氧基)四氢-2H-吡喃(改编自Kanth等人，Tetrahedron,58(6),1069-1074(2002))

在冰浴上，将3,4-二氢-2H-吡喃(36.9ml,404mmol)缓慢添加到5-溴戊-1-醇(32.6ml,269mmol)和pTsOH(5.12g,26.9mmol)在二氯甲烷(540ml)中的经搅拌的橙色溶液中。添加后，橙色混合物变成绿色。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。用NaHCO₃稀释深绿色反应混合物并且用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以提供78.27g棕色溶液。通过快速柱色谱、220g二氧化硅柱和EtOAc(0至10％)在庚烷中的梯度将目标物纯化四次。浓缩合并的级分以提供56g无色液体。用醚汽提目标物并且再次在减压下浓缩至干燥以提供54.6g 99％纯度(GCMS)的无色液体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ4.57(t,J＝4.5Hz,1H),3.86(m,1H),3.75(m,1H),3.51(m,1H),3.42(m,2H),3.40(m,1H),1.87(五重峰，2H),1.82(m,1H),1.74-1.61(m,3H),1.60-1.51(m,6H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃/TMS):δ98.9,67.2,62.4,33.8,32.6,30.8,28.9,25.5,25.0,19.7。MS(HRMS):C₁₀H₁₉O₂[M+Na⁺]⁺的计算值：273.04606，实验值：273.04611。

步骤2：1-(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯(改编自US2013/109699)

将LDA(47.0ml,94mmol)在N₂气氛下冷却至-78℃。在约4h的过程中，将2-((5-溴戊基)氧基)四氢-2H-吡喃(11.80g,47mmol)和环丙烷甲酸叔丁基酯(10.02g,70.5mmol)在四氢呋喃(无水，94ml)中的溶液缓慢添加到混合物中。添加后，通过从冷异丙醇浴中移除干冰将混合物缓慢升温至室温。样品分析显示73％转化成目标物并且剩余约2％起始材料。将反应混合物倾倒到冰-水(分别为20mL和60mL)和饱和NaHCO₃水溶液(40mL)的混合物中，然后用EtOAc(3×50mL)萃取产物。合并有机层并且用盐水和饱和NaHCO₃水溶液的混合物洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以提供橙色液体(20.74g)。通过两批220g二氧化硅柱上的快速色谱使用EtOAc(0至10％)在庚烷中的梯度进一步纯化产物。收集第二洗脱物并浓缩以提供12g95％纯度(GC)的无色油状产物。产率为60％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ4.57(t,1H),3.86(m,1H),3.73(m,1H),3.49(m,1H),3.38(m,1H),1.82(m,1H),1.70(m,1H),1.61-1.53(m,6H),1.42(s,9H),1.35(m,2H),1.09(q,J＝4Hz,2H),0.57(q,J＝4Hz,2H)。MS(GCMS):C₁₄H₂₃O₄[M-tBu]的计算值：255.16，实验值：255.1。

步骤3：1-(5-羟基戊基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯(改编自US2013/109699)

在室温下，将对甲苯磺酸单水合物(1.681g,8.84mmol)添加到1-(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯(27.62g,88mmol)在甲醇(325ml)中的搅拌溶液中。6h后，样品显示剩余～1％起始材料并且产物>80％纯度。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空下移除挥发物，添加水(50mL)，并且用EtOAc(3×50mL)萃取产物，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供25g黄色油状物。产物稳定性在室温下受损，因此将批料储存在4℃下并且在即将进行下一步骤前通过色谱纯化。使用例如80g二氧化硅中的2g材料和EtOAc(0至22％)在庚烷中的梯度来进行快速色谱纯化。收集主要组分以提供1.37g无色油状产物。通过LCMS或GCMS技术未发现分子离子；仅在99％(GCMS)中发现[M-OtBu]m/z155。NMR与结构一致，确认99％纯度(产率90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ3.64(t,6.6Hz,2H),1.57(五重峰，2H),1.46-1.51(m,4H),1.42(s,9H),1.35(m,2H),1.10(q,5.2Hz,2H),0.59(q,5.2Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃/TMS):δ174.6,79.9,62.9,34.1,32.7,28.1,27.5,25.9,24.2,15.2。GCMS：99％，质量：m/z[M-OtBu]⁺计算值155.11，实验值155.1。

步骤4：1,1'-(氧基双(戊烷-5,1-二基))双(环丙烷-1-甲酸)二-叔丁基酯

向1-(5-羟基戊基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯(7.36g,32.2mmol)在无水甲苯(150ml)中的溶液中添加三乙胺(3.00ml,21.60mmol)，将混合物置于N₂下，并且在干冰/丙酮浴中冷却直至其达到-20℃并保持10分钟。添加甲磺酸酐(3.66ml,19.34mmol)，并且将反应混合物在此温度下保持30min。然后使混合物达到室温并且随后加热至30℃。通过GCMS控制半当量起始材料的甲磺酸中间体的形成。通过在搅拌和使用冰浴冷却下将氢氧化钾(70.4g,1255mmol)溶解于去矿物质水(45ml)中来制备61％w/w新鲜KOH水溶液；所得总体积为约75mL并且放在一边。再反应1小时后，添加55％w/w四丁基氢氧化铵水溶液(0.627ml,1.289mmol)，然后在剧烈搅拌下添加上述KOH(水)溶液。然后将混合物在40℃下搅拌过夜，并且通过色谱或NMR技术控制最终产物的转化率。在40℃下加热17h后，最终产物的转化率超过80％；反应视为完全并停止加热。添加水(50mL)，并且搅拌反应混合物以淬灭。收集有机级分，并且用甲苯洗涤水性级分。合并两种有机级分，用水、硫酸(2N)和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以产生7.72g黄色油状物，通过120g二氧化硅上的快速柱色谱使用EtOAc(0至25％)在庚烷中的梯度洗脱剂％进一步纯化该黄色油状物。用庚烷级分中的10％EtOAc洗脱产物。浓缩的级分提供5.5g无色油状物。最终化合物的特性证实与其通过UV-LC和GCMS的检测不相容。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ3.38(t,4H),1.56(五重峰，4H),1.46(d,4H),1.42(s,18H),1.35-1.28(m,6H),1.09(q,4H),0.88(t,2H),0.59(q,4H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃/TMS):δ174.6,79.8,70.9,34.1,29.7,28.1,27.6,26.4,24.2,15.2。

步骤5：1,1'-(氧基双(戊烷-5,1-二基))双(环丙烷-1-甲酸)(化合物III-17)

将1,1'-(氧基双(戊烷-5,1-二基))双(环丙烷-1-甲酸)二-叔丁基酯(5.6g,12.77mmol)搅拌于无水甲苯(42.6ml)中并且在室温下缓慢添加甲磺酸(2.071ml,31.9mmol)。持续搅拌过夜。添加2N硫酸水溶液(10mL)并且搅拌以淬灭。30min后，原始橙色混合物几乎变成无色。收集有机层并用甲苯洗涤水层。用2M NaOH水溶液(50mL)处理合并的有机级分并搅拌15min，并收集含有产物的水性级分。用2M NaOH(20mL)再洗涤有机层。搅拌合并的水性级分并且缓慢添加6M HCl(100mL)直到混合物变成浊白色；继续搅拌直到pH保持稳定。当混合物开始形成乳液时，添加二乙醚(100mL)并且继续剧烈搅拌直到水相和醚相半透明。收集有机级分，并且用二乙醚(2×50mL)洗涤水性级分。在无水硫酸钠上干燥合并的有机级分，过滤并浓缩以提供3.85g灰白色油状物。将产物固化过夜并且然后将其用二乙醚研磨并且在室温下经受旋转蒸发4h以提供白色结晶粉末(85％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ10.83(bs,2H),3.39(t,4H),1.56(t,J＝6.8Hz,4H),1.49(m,4H),1.46(m,4H),1.33(q,4H),1.26(dd,J＝4Hz,J＝3Hz 4H),0.75(dd,J＝4Hz,J＝3Hz,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃/TMS):δ182.5,70.8,33.5,29.6,27.4,26.3,23.3,16.5。MS(HRMS):C₁₈H₃₀O₅[M+H⁺]⁺的计算值：327.21660，实验值：327.21592。

实施例1B：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(I-32)。

步骤1：5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯

在氩气气氛下，将异丁酸乙酯(30g,258mmol)溶解于无水THF(250mL)中。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却并且在30-40分钟内逐滴添加2M二异丙基氨基锂溶液(150mL)。将混合物在-78℃下再搅拌1小时，此时在5-10分钟内逐滴添加(快速)1,3-二溴丙烷(150g,743mmol,2.88eq)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。在室温下16小时后，用饱和氯化铵(200mL)淬灭反应并且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取产物。用10％HCl(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器(rotovap)上浓缩。通过硅胶(800g)过滤剩余褐色油状物(200g)，用庚烷、然后用在庚烷中的2％-5％乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的级分并且在旋转蒸发器上浓缩。实验产生无色油状的5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯3(49.3g,80.5％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.10(q,1H,J＝7.2Hz),3.63(t,2H,J＝6.3Hz),1.85-1.70(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.24(t,3H,J＝7.2Hz),1.17(s,6H)。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ177.6,60.5,41.9,39.2,34.0,28.7,25.3,14.4。

步骤2：(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊基)(三苯基)溴化鏻鎓

将三苯基膦(77.4g,0.295mol)添加到5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯3(70.5g,0.295mol)在甲苯(600mL)中的溶液中。将溶液加热至回流并保持24h。将甲苯在旋转蒸发器上浓缩至～250mL。倒出甲苯并保存。将残余物与庚烷(200mL)一起在室温下在氩气气氛下搅拌1小时。倒出庚烷，在高真空下干燥剩余固体。程序产生第一批中间体4(68.4g，批次1)。合并甲苯和庚烷洗涤物并浓缩。将剩余残余物(75.3g)与甲苯(200mL)混合并且在氩气下加热至回流并保持24小时。24小时后，将烧瓶冷却至室温并且在冰箱(-15℃)中储存1小时。倒出甲苯并且将剩余残余物与庚烷(200mL)一起在氩气气氛下搅拌1小时。倒出庚烷并且在高真空下干燥固体以制备第二批中间体4(52.5g)。合并各批次后，实验产生灰白色固体状中间体4(120.9g,82％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.89-7.70(m,15H),3.97(q,2H,J＝7.2Hz),3.82(m,2H),1.92(m,2H),1.60(m,2H),1.11(m,9H)。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ177.2,135.1,133.6(d,J＝9.2Hz),130.4(d,J＝12.6Hz),118.1(d,J＝84.7Hz),60.3,42.1,40.7(d,J＝16Hz),25.0,23.1(d,J＝49.3Hz),18.4,14.2.³¹P(292MHz,CDCl₃)δ24.0。

步骤3：(5E/Z)-6-{3-[(1E/Z)-5,5-二甲基-6-乙氧基-6-氧代己-1-烯-1-基]苯基}2,2-二甲基-己-5-烯酸乙酯

在室温下在氩气气氛下，将(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊基)(三苯基)溴化鏻鎓4(56.4g,112.9mmol)和异酞醛(8.0g,59.6mmol)溶解于二氯甲烷(170mL)中。将烧瓶在室温下在水浴中冷却。在10分钟内逐滴添加在水(32g)中的氢氧化钠(32.0g,800mmol)。30分钟后，再添加中间体4(14.0g,28.0mmol)并且将混合物在室温下剧烈搅拌2小时。添加水(DI,400mL)并且分离各层。用二氯甲烷(200mL)萃取水性级分。合并二氯甲烷萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将剩余黄色固体(62.5g)溶解于二氯甲烷(200mL)中并且通过硅胶(400g)柱过滤，用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分并浓缩。通过硅胶(350g)上的柱色谱，用在庚烷中的4％乙酸乙酯洗脱来纯化剩余黄色油状物(17.23g)。程序产生浅黄色油状(保留一些庚烷)的中间体7(10.65g,43％产率，异构体的E/Z混合物)。还回收第二部分单烯化中间体(3.28g)。(异构体的E/Z混合物)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.28-7.13(m,4H),6.40-6.32(m,2H),6.22-6.12(m,1H),5.65-5.56(m,1H),4.15-4.04(m,4H),2.30-2.12(m,4H),1.73-1.65(m,4H),1.30-1.17(m,18H)。¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ177.6,137.8,137.6,137.4,132.3,130.5,129.9,129.0,128.2,127.9,127.1,126.7,126.4,124.5,124.1,123.6,60.3,42.1,41.9,40.7,40.2,28.7,25.2,25.1,24.3,14.2。

步骤4：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸二乙酯

将中间体7(10.5g,25.3mmol)溶解于乙醇(120mL)中，并且在室温下在氮气气氛下添加到5％钯碳(2.5g)中。将氮气气氛更换为氢气(40-45psi)，并且将混合物在室温下在Parr氢化器上氢化5小时。5小时后，将氢气更换为氮气，并且通过硅藻土垫过滤混合物。在旋转蒸发器上浓缩乙醇并且粗材料未经纯化即用于最终步骤。程序产生极浅黄色油状中间体8(8.59g,81％产率，通过NMR测定为纯的)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.21(t,1H,J＝8.4Hz),7.03-7.01(m,3H),4.15(q,4H,J＝6.9Hz),2.62(t,4H,J＝7.5Hz),1.70-1.55(m,8H),1.38-1.30(m,4H),1.27(t,6H,J＝6.9Hz),1.21(s,12H)。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ177.9,142.5,128.5,128.1,125.6,60.1,42.1,40.5,35.8,32.0,25.1,24.7,14.2。

步骤5：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物I-32)

将中间体8(8.50g,20.3mmol)溶解于乙醇(65mL)中。添加含有氢氧化钾(8.0g,143mmol)的去离子水(60mL)，并且将混合物在氩气气氛下加热至回流。7小时后，关闭加热，并且将混合物冷却至室温并搅拌过夜。18小时后，在旋转蒸发器上浓缩溶液以移除乙醇。用去离子水(100mL)稀释剩余水溶液并且用二乙醚(100mL)萃取。用浓盐酸将水性部分酸化(至pH＝2)并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取固体产物。用盐水(100mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。将剩余白色固体(7.0g)与庚烷(50mL)混合并且在室温下在氩气气氛下搅拌过夜。20小时后，过滤固体并且在35℃下在高真空下干燥。程序产生6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸I-32(6.47g,88％产率，通过HPLC测定为99.4％，白色固体状(mp＝99℃-101℃))。NMR ¹H(300MHz,CDCl₃),δ7.18(t,1H,J＝7.2Hz),7.00-6.90(m,3H),2.58(t,4H,J＝6.9Hz),1.66-1.54(m,8H),1.32-1.22(m,4H),1.18(s,12H)。¹³C(75MHz,CDCl₃),δ185.3；142.4；128.5；128.2；127.8；42.1；40.5；35.7；31.6；25.0；24.5。

实施例1C：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物I-1)

步骤1：(5E/Z)-6-{4-[(1E/Z)-5,5-二甲基-6-乙氧基-6-氧代己-1-烯-1-基]苯基}2,2-二甲基-己-5-烯酸乙酯

在室温下在氩气气氛下，将如实施例1B步骤2中所述制备的(5-乙氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊基)(三苯基)溴化鏻鎓4(60.0g,120.1mmol)和对酞醛5(8.0g,59.6mmol)溶解于二氯甲烷(180mL)中。将烧瓶在室温下在水浴中冷却。在10-15分钟内逐滴添加在水(38g)中的氢氧化钠(32.0g,800mmol)。30分钟后，再添加中间体4(14.47g,28.97mmol)，并且将混合物在室温下剧烈搅拌2小时。添加水(DI,200mL)并且分离各层。用二氯甲烷(200mL)萃取水性级分。合并二氯甲烷萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将剩余黄色固体(64.2g)溶解于二氯甲烷(100mL)中并且通过硅胶(400g)柱过滤，用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分并浓缩。通过硅胶(360g)上的柱色谱，用在庚烷中的5％乙酸乙酯洗脱来纯化剩余黄色油状物(18.0g)。程序产生黄色油状(保留痕量庚烷)的中间体9(9.5g,38.5％产率，异构体的E/Z混合物)。还回收第二部分单烯化中间体(3.62g)。(异构体的E/Z混合物)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.29-7.16(m,4H),6.40-6.30(m,2H),6.22-6.12(m,1H),5.70-5.50(m,1H),4.15-4.05(m,4H),2.30-2.10(m,4H),1.74-1.65(m,4H),1.28-1.17(m,18H)。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ177.6,136.3,136.1,1375.9,135.8,132.2,131.9,130.2,129.9,129.6,128.8,128.4,125.9,125.6,60.2,42.0,41.9,40.6,40.2,25.1,25.0,24.4,14.2。

步骤2：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸二乙酯

将中间体9(11.0g,26.5mmol)溶解于乙醇(200mL)中，并且在室温下在氮气气氛下添加到5％钯碳(3.0g)中。将氮气气氛更换为氢气(40-45psi)，并且将混合物在室温下在Parr氢化器上氢化5小时。5小时后，将氢气更换为氮气并且通过硅藻土垫过滤混合物。在旋转蒸发器上浓缩乙醇并且粗材料未经纯化即用于最终步骤。程序产生无色油状中间体10(10.24g,92％产率，通过NMR测定为纯的)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.06(s,4H),4.09(q,4H,J＝7.2Hz),2.56(t,4H,J＝7.5Hz),1.62-1.50(m,8H),1.32-1.22(m,4H),1.22(t,6H,J＝7.2Hz),1.10(s,12H)。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ177.9,139.8,128.2,60.1,42.1,40.5,35.3,31.9,25.1,24.6,14.2。

步骤3：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物I-1)

将中间体10(10.2g,24.4mmol)溶解于乙醇(85mL)中。添加含有氢氧化钾(9.57g,170.5mmol)的去离子水(80mL)，并且将混合物在氩气气氛下加热至回流。7小时后，关闭加热，并且将混合物冷却至室温并搅拌过夜。18小时后，在旋转蒸发器上浓缩溶液以移除乙醇。用去离子水(250mL)稀释剩余混合物并且用浓盐酸酸化(至pH＝2)。混合1小时后，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取固体产物。用盐水(100mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。将剩余白色固体(8.5g)与庚烷(40mL)混合，并且在室温下在氩气气氛下搅拌过夜。20小时后，过滤固体并且在45℃下在高真空下干燥。程序产生6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸I-1(7.82g,88.5％产率，通过HPLC测定为99.6％，白色固体状(mp＝126℃-127℃))。NMR ¹H(300MHz,CDCl₃)δ7.03(s,4H),2.62(m,4H),1.67-1.54(m,4H),1.53-1.44(m,4H),1.15(s,12H),1.07-0.96(m,4H)。¹³C(75MHz,CDCl₃):δ185.3,138.7,128.5,42.4,41.5,34.5；30.6；24.9；23.3。

实施例1D：6,6'-(1,2-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)(化合物I-62)的合成

步骤1：6-碘-2,2-二甲基己酸乙酯.

将可商购获得的6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯(1g,3.98mmol)和丙酮(6ml)添加到20mL圆底烧瓶中。添加碘化钠(1.194g,7.96mmol)，并且用铝箔覆盖烧瓶。将反应混合物在室温下搅拌48-72hr。过滤掉固体并且用二氯甲烷冲洗。在真空中浓缩滤液，以获得固体浆液。添加二氯甲烷并且通过过滤移除固体。在减压下浓缩滤液以获得6-碘-2,2-二甲基己酸乙酯(1.125g,3.77mmol,95％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO/TMS):δ4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),1.71(p,J＝7.0Hz,2H),1.52-1.43(m,2H),1.33-1.23(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(s,6H)。GCMS：>95％，质量：m/z[M-C₂H₅O]^-253.1。

步骤2：(6-乙氧基-5,5-二甲基-6-氧代己基)碘化锌(II)。

向具有铁氟龙搅拌器(真空出口、氩填充气球入口、塞子)的烘箱干燥的50ml三颈圆底玻璃烧瓶中装填无水氯化锂(239mg,5.63mmol)和锌(粉(<10μM),368mg,5.63mmol)，并且在真空下(标准实验室真空泵)使用热枪加热～5分钟。将混合物冷却至室温。将混合物悬浮于无水THF(无水)(10ml)中。通过添加1,2-二溴乙烷(0.024ml,0.282mmol)活化锌并且使用热枪加热几秒，在室温下搅拌5min。添加三甲基氯硅烷(0.024ml,0.188mmol)，并且用热枪将混合物加热几秒，在室温下搅拌5分钟。添加固体状碘(19.07mg,0.075mmol)。在～1分钟内形成黄色悬浮液，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。在室温下在1-2分钟内逐滴添加6-碘-2,2-二甲基己酸乙酯(1120mg,3.76mmol)在无水THF(5.00ml)中的溶液。将反应混合物在45℃下(油浴)在氩气下搅拌1h，然后冷却至室温并且静置1h，然后将其用于下一步骤中。

步骤3：6,6'-(1,2-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)二乙酯。

将40ml螺旋盖瓶置于氩气下并且装填1,2-二溴苯(0.112ml,0.933mmol)和无水THF(10ml)，然后添加S-phos(38.3mg,0.093mmol)和乙酸钯(II)(10.47mg,0.047mmol)。在室温下过滤THF中的(6-乙氧基-5,5-二甲基-6-氧代己基)碘化锌(II)(1017mg,2.80mmol)并且逐滴添加(1-2min)。将反应物在40℃下搅拌过夜。停止反应并且添加EtOH(5mL)。添加Hydromatrix并且蒸发溶剂。通过直相色谱(straight phase chromatography)使用庚烷/二异丙基醚0＝>20％纯化粗产物。合并含有产物的级分并且在减压下浓缩以获得6,6'-(1,2-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)二乙酯(210mg)。产物未经进一步表征即使用。LCMS：72％m/z[M+NH₄]⁺436.3。

步骤4：6,6'-(1,2-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)。

将上述粗6,6'-(1,2-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)二乙酯(210mg)溶解于乙醇(1ml)中，并且添加6M KOH水溶液(1.254ml,7.52mmol)。形成沉淀；将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且酸化至约8的pH。在减压下浓缩反应混合物以获得粗产物。将残余物溶解于H₂O/乙腈/THF中并且经受基本制备型纯化。在genevac中浓缩产物级分，再格式化并且冷冻干燥以获得6,6'-(1,2-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)(95.4mg,0.263mmol,经两步28％产率)。¹H NMR(400MHz,[MeOD]/TMS):δ7.11-7.02(m,4H),2.63-2.56(m,4H),1.60-1.48(m,8H),1.41-1.29(m,4H),1.14(s,12H)。¹³C NMR(100MHz,[MeOD]/TMS):δ183.02,141.37,130.27,126.84,43.34,42.05,33.64,33.30,26.37,25.98。LCMS：>95％，质量：m/z[M-H]^-361.3。

实施例1E：7,7'-(1,4-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸)(化合物I-84)的合成

步骤1：7,7'-(1,4-亚苯基)(5E,5'E)-双(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯.

在500毫升圆底烧瓶中在氩气气氛下进行反应。将(1,4-亚苯基双(乙烷-2,1-二基))双(三苯基-鏻)溴化物(3.18g,3.58mmol，如美国专利号4,689,344中所述制备)与无水四氢呋喃(THF,150mL)共蒸发以移除溶剂残余物。在室温下，向(1,4-亚苯基双(乙烷-2,1-二基))双(三苯基-鏻)溴化物(3.18g,3.58mmol)在无水THF(150mL)中的经搅拌悬浮液中添加正丁基锂(13.44mL,21.50mmol)。获得深橙色/棕色溶液。10分钟后，在2分钟的时段内逐滴添加新鲜制备(同一天)的3,3-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(2.324g,14.69mmol)在无水THF(25mL)中的溶液。获得浅琥珀色溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟以完全转化。用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭反应混合物并且分配于Et₂O(250mL)与EtOAc(250mL)之间。分离各相并且用饱和NaCl水溶液(4×500mL)、然后用盐水(250mL)洗涤有机相。然后用单份Et₂O(500mL)反萃取水相。然后用盐水(250mL)洗涤此Et₂O相。经Na₂SO₄干燥合并的有机相并且静置过夜。过滤掉Na₂SO₄并且在减压下浓缩滤液，提供4.09g粗产物。将粗产物溶解于二氯甲烷中，涂覆于hydromatrix上并且通过快速柱色谱(二氧化硅80g，梯度为庚烷/EtOAc,1:0-9:1，通过ELSD收集，50毫升级分)纯化。合并级分28-33并且在减压下移除溶剂，提供466mg澄清无色油状产物(LCMS,m/z为415[M+H]+)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ7.10(s,4H),5.68(m,J＝12.6,7.3Hz,2H),5.61-5.46(m,2H),3.65(s,6H),3.64(s,1H),3.37(d,J＝7.2Hz,4H),3.33(d,J＝6.1Hz,1H),2.25(s,4H),2.19(d,J＝7.7Hz,5H),2.03(d,J＝6.7Hz,1H),1.04(s,12H),0.99(s,2H)。

步骤2：7,7'-(1,4-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸)二甲酯。

将7,7'-(1,4-亚苯基)(5E,5'E)-双(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯(466mg,1.124mmol)溶解于20毫升biotage微波瓶中的乙醇(Abs)(14.410mL)中，并且用氮气吹扫溶液。添加Pd-C(在活性炭上，10w％Pd,50w％水润湿，非还原)(59.8mg,0.056mmol)，并且将瓶盖上盖子。向反应混合物充氢气，并且然后在室温下在氢气气氛(气球)下搅拌1h。通过3个高容量尼龙微孔过滤器过滤反应混合物。过滤器各自用EtOH(20mL)冲洗。在减压下浓缩合并的滤液，提供472mg粗产物。使用二氯甲烷将产物涂覆于hydromatrix上并且使用快速柱色谱(二氧化硅24g，梯度5/20/5-min，庚烷/EtOAc，1:0-9:1，32mL/min，收集220nm/ELSD，收集所有级分，25毫升级分)纯化。合并所选级分并且在减压下浓缩，提供441mg(94％)澄清无色油状产物，LCMS m/z441.4[M+Na]⁺。¹H-NMR与结构一致。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ7.08(s,4H),3.64(s,6H),2.63-2.53(m,4H),2.19(s,4H),1.64-1.50(m,8H)(水信号),1.32(m,J＝3.7Hz,8H),0.97(s,12H)。

步骤3：7,7'-(1,4-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸).

将1M氢氧化钾水溶液(16.86mL,16.86mmol)添加到7,7'-(1,4-亚苯基)双(3,3-二甲基-庚酸)二甲酯(441mg,1.053mmol)在乙醇(Abs)(8.042mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。已形成澄清无色溶液(LCMS显示完全且干净的转化。观察到m/z 389.2[M-H]^-和194.2[M-2H]^2-/2)。将混合物冷却至室温。用去矿物质水(75mL)稀释反应混合物并且用二氯甲烷(2×75mL)萃取。完全的相分离是几乎不可能的，因为去质子化产物在水相中表现得非常滑腻。丢弃有机相。用1M KHSO₄水溶液(50mL)酸化水相，添加二氯甲烷(50mL)，并且分配各相。水相的pH测量为1。分离各相并且用二氯甲烷(4×50mL)萃取水相。经Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤并且在减压下浓缩，提供403.1mg(98％)白色固体状产物。在减压下浓缩产物，提供398mg白色固体状产物(LCMS m/z 389.2[M-H]^-)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ7.07(s,4H),2.64-2.51(m,4H),2.21(s,4H),1.58(p,J＝7.3Hz,4H),1.46-1.20(m,8H),1.01(s,12H)。

实施例1F：7,7'-(1,3-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸)(化合物I-85)的合成

步骤1：7,7'-(1,3-亚苯基)(5E,5'E)-双(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯.

将(1,4-亚苯基双(乙烷-2,1-二基))双(三苯基-鏻)溴化物(4.1g,3.56mmol，如美国专利号4,689,344中所述制备)与无水四氢呋喃(THF)(150ml)共蒸发以移除溶剂残余物。在室温下在氩下在250ml干燥圆底烧瓶中，向1,3-双(2-(溴三苯基-l5-磷烷基)乙基)苯(4.1g,3.56mmol)在四氢呋喃(无水)(150ml)中的经搅拌悬浮液中添加正丁基锂(13.37ml,21.39mmol)。获得深橙色溶液，但仍存在一些白色小块。10分钟后，在2分钟的时段内逐滴添加稀释于无水THF(25ml)中的3,3-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(2.312g,14.62mmol)。获得黄色溶液。将混合物搅拌30分钟。进行TLC(庚烷/EtOAc,9/1)并且显示一个新主要信号。用水(1ml)淬灭混合物并在真空中浓缩至小体积(40ml)。添加水(100ml)，并且用EtOAc(2×100ml)萃取混合物。合并有机层并且用盐水(50ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，涂覆于hydromatrix中并且通过快速柱色谱(80g硅胶，庚烷，EtOAc 0-10％)纯化。第二柱色谱(40g硅胶)后获得650mg期望化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ7.23-7.16(m,1H),7.00-70.2(m,3H),5.71-5.51(m,4H),3.64(s,6H),3.42-3.35(m,4H),2.25(s,4H),2.22-2.16(m,4H),1.12-0.94(m,12H)。

步骤2：7,7'-(1,3-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸)二甲酯.

将7,7'-(1,3-亚苯基)(5E,5'E)-双(3,3-二甲基庚-5-烯酸)二甲酯(650mg,1.568mmol)稀释于无水乙醇(20ml)中。用氮气将溶液吹扫5分钟。在氮气气氛下添加Pd/C(10％在活性炭上，(50％用水润湿)非还原(167mg,0.078mmol))。施加氢气球，并且用氢气将混合物吹扫5分钟。在氢气气氛下密封圆底烧瓶并且搅拌1小时。进行TLC(庚烷/EtOAc,9/1)并且显示点对点转化。经硅藻土垫过滤混合物。用EtOH(10ml)冲洗残余物。在真空中浓缩滤液。将所获得的无色油状物溶解于二氯甲烷中，涂覆于hydromatrix中并且通过快速柱色谱(24g，庚烷，EtOAc0-10％)纯化以获得590mg期望化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ7.22-7.13(m,1H),6.99(d,J＝6.1Hz,3H),3.64(s,6H),2.58(t,J＝9.0,6.7Hz,4H),2.19(s,4H),1.64-1.51(m,4H),1.33-1.31(m,8H),0.98(s,12H)。

步骤3：7,7'-(1,4-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸).

将7,7'-(1,3-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸)二甲酯(550mg,1.314mmol)溶解于无水乙醇(10ml)中。添加KOH(1M在水中)(21.02ml,21.02mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌5小时并在60℃下搅拌过夜。根据LCMS分析观察到起始材料完全转化。将混合物冷却至室温，添加75ml水。用二氯甲烷(2×75ml)萃取混合物并且丢弃有机层。用1M HCl(30ml)酸化水层并且用二氯甲烷(5×50ml)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并与Et₂O共蒸发。将所获得的固体与庚烷(10ml)一起研磨，过滤，用戊烷(2×5ml)冲洗并且风干以获得385mg期望产物。LCMS:质量：m/z[M+Na]⁺441。¹H NMR(400MHz,CDCl₃/TMS):δ7.22-7.13(m,1H),6.99(d,J＝6.1Hz,3H),3.64(s,6H),2.58(t,J＝9.0,6.7Hz,4H),2.19(s,4H),1.64-1.51(m,4H),1.33-1.31(m,8H),0.98(s,12H)。

实施例1G：7,7'-(1,3-亚苯基)双(3,3-二甲基庚酸)(化合物I-94)的合成

步骤1.2-(苄基氧基)-1,3-二溴苯。

将2,6-二溴苯酚(2.01g,7.98mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中。添加苄基溴化物(1.139ml,9.58mmol)和碳酸钾(2.206g,15.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌整个周末。添加二氯甲烷(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)。用二氯甲烷(10mL)将水层再萃取2次，合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物。使用庚烷/EtOAc 0＝>10％作为快速柱色谱的梯度。合并含有产物的级分并且在减压下浓缩以获得2-(苄基氧基)-1,3-二溴苯(1.2g,3.51mmol,44.0％产率)。GCMS>95％；质量：m/z[M]+342.0。

步骤2.6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)二乙酯.

将40ml螺旋盖瓶置于氩气下并且装填2-(苄基氧基)-1,3-二溴苯(300mg,0.877mmol)和四氢呋喃(无水)(10ml)，然后装填S-Phos(36.0mg,0.088mmol)和乙酸钯(II)(9.85mg,0.044mmol)。在室温下过滤(6-乙氧基-5,5-二甲基-6-氧代己基)-碘化锌(II)(957mg,2.63mmol，如上述实施例中所述制备)在THF中的溶液并且逐滴添加(1-2min)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。添加EtOH(5mL)，然后添加hydromatrix并且在减压下移除溶剂。通过快速色谱使用庚烷/DIPE 0＝>20％纯化粗产物以获得6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)二乙酯(170mg)。LCMS:87％，质量：m/z[M+NH4]+542.7。

步骤3：6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)。

将6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)二乙酯(170mg)溶解于乙醇(1ml)中。添加6M KOH水溶液(0.81ml,4.86mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，酸化至pH 2，并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)(60mg)。LCMS:90％m/z[M-H]-467.6。

步骤4.6,6'-(2-羟基-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)。

向8mL反应瓶中添加6,6'-(2-(苄基氧基)-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)(60mg)和甲醇(2ml)。用N2吹扫混合物并且然后添加5％Pd-C(13.63mg,6.40μmol)。将混合物抽真空并且用H₂回填3×。将反应混合物搅拌过夜，通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩。将残余物进行基本制备型纯化。在genevac中浓缩产物级分，再格式化并且冷冻干燥以获得6,6'-(2-羟基-1,3-亚苯基)双(2,2-二甲基己酸)(8.5mg,0.022mmol,经3步2.7％产率)。¹HNMR(400MHz,[MeOD]/TMS):δ6.87(d,J＝7.5Hz,2H),6.67(t,J＝7.5Hz,1H),2.58(t,4H),1.61-1.49(m,8H),1.39-1.27(m,4H),1.12(s,12H)。¹³C NMR(100MHz,[MeOD]/TMS):δ184.18,153.38,130.72,128.53,120.85,43.64,42.31,31.93,31.44,26.31,26.22。

实施例2A：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸辅酶A酯(化合物I-32-CoA)的合成

步骤1：[1,3-双(5,5-二甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-己基]-亚苯基(E2)

在室温下，将正丁基锂溶液(38.8mL,2.5M在己烷/THF/EtPh中，96.9mmol)添加到间-二甲苯(E1)(5.0g,47.1mmol)和叔丁醇钾(5.4g,48.1mmol)在己烷(100mL)中的混合物中。将反应混合物加热至回流并保持1h。形成黄色沉淀。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴添加2-(5-溴-2,2-二甲基戊基氧基)-四氢吡喃(如美国专利号6,646,170和6,410,802中所述制备)(30.0g,107.5mmol)。将反应混合物加热至回流并保持20h。添加水(150mL)并分离有机相。用EtOAc(2×100mL)萃取水溶液。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，并且经MgSO₄干燥。蒸发溶剂并且通过柱色谱(硅胶，EtOAc:己烷，1:30)纯化残余物以获得油状[1,3-双(5,5-二甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-己基]-亚苯基(14.8g,62％，通过HPLC测定为96.1％纯)。¹H NMR(CDCl₃):δ＝7.17-7.14(m,1H),7.00-6.98(m,3H),4.54(t,J＝3.0Hz,2H),3.78-3.86(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.47(d,J＝9.1Hz,2H)2.98(d,J＝9.1Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,4H),1.90-1.28(m,24H),0.89(s,12H)。¹³C NMR(CDCl₃):δ＝142.8,128.5,128.1,125.6,99.1,77.5,61.8,39.2,36.0,34.2,32.5,30.7,25.6,24.6,23.7,19.4。C₃₂H₅₄O₄(M⁺)的HRMS计算值：501.3943，实验值：501.3943。

步骤2：6-[3-(6-羟基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(E3)

将浓HCl水溶液(20mL)添加到在MeOH(200mL)中的1,3-双(5,5-二甲基-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-己基]-亚苯基(18.0g,35.7mmol)中。将反应混合物加热至回流并保持2h并且在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发MeOH，并且将残余物溶解于二氯甲烷(200mL)中。用水(100mL)、饱和NaHCO₃溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液，并且经MgSO₄干燥。蒸发溶剂并且通过柱色谱(硅胶，EtOAc:己烷，1:1)纯化残余物以获得油状6-[3-(6-羟基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(10.41g,87％，通过HPLC测定为86.4％)。¹H NMR(CDCl₃):δ＝7.21-7.19(m,1H),7.02-6.99(3H),3.32(s,4H),2.62(t,J＝7.8Hz,4H),1.64-1.26(m,12H),0.89(s,12H)。¹³C NMR(CDCl₃):δ＝142.6,128.5,128.1,125.6,71.9,38.4,35.8,35.0,32.4,23.7,23.5。C₂₂H₃₈O₄(M⁺)的HRMS计算值：335.2950，实验值：335.2950。

步骤3：6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸

在室温下，将重铬酸吡啶鎓(74.85g,199mmol)添加到6-[3-(6-羟基-5,5-二甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己-1-醇(8.5g,25.4mmol)在DMF(200mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30h，然后加热至40℃并保持10h。添加乙酸乙酯(100mL)，然后在搅拌下添加水(200mL)和浓H₂SO₄(20mL)。分离有机层，并且用EtOAc(3×100mL)萃取水层。用水(100mL)、饱和NaHCO₃溶液(100mL)和盐水(2×100mL)洗涤合并的有机溶液并且经MgSO₄干燥。蒸发溶剂并且通过柱色谱(硅胶，EtOAc:己烷，1:1)纯化残余物。将所获得的油状物在Et₂O:己烷(1:10,50mL)中搅拌3h并且过滤沉淀的固体产物(7.2g,78％，通过HPLC测定为96.1％)(化合物I-32)。Mp 99-101℃。元素分析(C₂₂H₃₄O₄)：C的计算值，72.89；H的计算值，9.45；实验值：C,73.02；H,9.57。¹H NMR(CDCl₃):δ＝7.19-7.16(m,1H),6.99-6.94(m,3H),2.58(t,J＝7.1Hz,4H),1.63-1.56(m,8H),1.32-1.22(m,4H),1.18(s,12H)。¹³C NMR(CDCl₃):δ＝185.5,142.2,128.6,128.3,126.0,42.0,40.8,35.7,31.0,25.1,24.4。C₂₂H₃₅O₄(MH⁺)的HRMS计算值：363.2535，实验值：363.2530。

步骤4：将化合物I-32(1.0g,2.75mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(150mg,1.3mmol)和二环己基碳化二亚胺(DCC,290mg,1.4mmol)的混合物在室温下在氩气气氛下在THF(15mL)中搅拌5小时。过滤混合物以移除二环己基脲(DCU)并在旋转蒸发器上浓缩。合并化合物I-32-NHS与所回收材料(0.22g，来自先前实验)，并且通过硅胶(50g)上的柱色谱，用20％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化。程序产生透明凝胶状化合物I-32-NHS(0.56g,68％产率)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ.7.20-7.15(m,1H),7.00-6.92(m,3H),2.82(m,4H),2.59(q,4H,J＝6.9Hz),1.74-1.56(m,8H),1.51-1.35(m,4H),1.35(s,6H),1.19(s,6H)。¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ173.2,169.5,142.7,128.4,125.9,65.9,42.5,40.5,35.9,32.2,25.8,25.2,24.8,24.7。

步骤5：在室温下在氩气气氛下，将化合物I-32-NHS(0.55g,1.19mmol)溶解于DMF(4mL)中。添加碳酸氢钠(201mg,2.39mmol)以及水(250uL)。添加辅酶A水合物(MPBiologics,100mg,0.12mmol)，并且将溶液在室温下搅拌24小时。24小时后，添加去离子水(20mL)并且用5％盐酸将溶液酸化至pH＝2。将样品冷冻干燥过夜。将剩余固体与二乙醚(25mL)一起在室温下在氩气下搅拌2小时。倒出醚并且使用二乙醚(10mL)将洗涤过程重复两次。干燥后，通过反相柱(25gC18,17％碳负载)，用25％-100％甲醇/水(0.1％TFA)、然后用100％甲醇(200mL)洗脱来纯化剩余固体(0.32g)。在减压下浓缩含有产物的级分。将剩余固体与二乙醚(20mL)一起在氩气下搅拌。实验产生少量透明至淡褐色玻璃状的化合物I-32-CoA(20mg,15％产率)。色谱纯度(HPLC)：82.6％(室温＝2.76min，UV检测，220nm,a/a)。NMR ¹H(300MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.18(s,1H),7.75(s,1H),7.36(s,1H),7.10-6.85(m,4H),5.96(d,1H,J＝4.5Hz),4.89(m,1H),4.75(m,1H),4.41(m,1H),4.13(m,2H),3.88(m,1H),3.74(s,1H),3.50-3.40(m,1H),3.15-3.10(m,2H),2.82(t,2H,J＝7.2Hz),2.75(s,2H),2.28(m,2H),1.58-1.41(m,8H),1.28-1.10(m,4H),1.14(s,6H),1.07(s,6H),0.97(s,3H),0.73(s,3H)。MS:[M+H]⁺计算值：1115.4，实验值：1115.4。

实施例2B：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸辅酶A酯(化合物I-1-CoA)的合成

步骤1：4-[4-(3-甲氧基羰基丙基)-苯基]-丁酸甲酯(B1)

通过修改Cram,D.J.；Allinger,N.L.；Steinberg,H.J.Amer.Chem.Soc.1954,76,6132中所报导的方法来制备化合物。

在N₂气氛下，将钠(3.5g,0.152mol)溶解于EtOH(200mL)中，并且将丙二酸乙酯(50.0g,0.31mol)添加到温热的溶液中。将反应混合物加热至回流并保持5min，并且在室温下在5min内逐滴添加1,4-双-(2-溴乙基)-苯(A4)(22.02g,75.4mmol)在丙二酸乙酯(50mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流并保持0.5h。添加水(150mL)和EtOAc(200mL)后，蒸发溶剂，并且将残余物溶解于EtOAc(200mL)中。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液，经MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。在80-100℃(油浴)下在高真空中干燥残余物。将所获得的粗2-{2-[4-(3,3-双-乙氧基羰基丙基)-苯基]-乙基}丙二酸二乙酯溶解于EtOH水溶液(80％,200mL)中，并且添加KOH(85％,35.0g,0.53mol)。将反应混合物加热至回流并保持2h。部分蒸发溶剂并添加EtOAc(150mL)。分离水层并用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机溶液，经MgSO₄干燥，并浓缩。将粗2-{2-[4-(3,3-双-羧基丙基)-苯基]-乙基}丙二酸(28.0g)在油浴上在200-210℃下加热1.5h。将所获得的粗4-[4-(3-羧基丙基)-苯基]-丁酸(16.3g)溶解于MeOH(100mL)中，并且添加浓硫酸(40mL)。将反应混合物回流5h，然后在室温下搅拌过夜。部分蒸发MeOH，将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，并且经MgSO₄干燥。蒸发溶剂以产生黄色油状粗4-[4-(3-甲氧基羰基丙基)-苯基]-丁酸甲酯(B1)(17.9g,85％)，其未经纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(CDCl₃):δ＝7.10(s,4H),3.67(s,6H),2.59(t,J＝7.4Hz,4H),2.33(t,J＝7.4Hz,4H),1.95-1.90(m,4H)。¹³C NMR(CDCl₃):δ＝174.0,138.9,128.4,51.5,34.6,33.3,26.5。

步骤2：4-[4-(4-羟基丁基)-苯基]-丁-1-醇(B2)

根据Cram,D.J.；Allinger,N.L.；Steinberg,H.J.Am.Chem.Soc.1954,76,6132-6141)来制备化合物。将4-[4-(3-甲氧基羰基丙基)-苯基]-丁酸甲酯(17.7g,63.6mmol)在THF(50mL)中的溶液添加到LiAlH₄(7.2g,0.19mol)在THF(300mL)中的悬浮液中，同时在0℃下搅拌。将反应混合物加热至回流并保持1h。添加水(100mL)和HCl水溶液(10％,200mL)。分离水层并且用EtOAc(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，经MgSO₄干燥，并浓缩。通过柱色谱(硅胶，ETOAc:己烷，1:1)纯化残余物，以产生白色晶体状4-[4-(4-羟基丁基)-苯基]-丁-1-醇(7.5g,53％，通过HPLC测定为96.2％纯)。Mp60-62℃(60.5-62.4℃,Cram,D.J.；Allinger,N.L.；Steinberg,H.J.Am.Chem.Soc.1954,76,6132-6141)。¹H NMR(CDCl₃):δ＝7.10(s,4H),3.63(t,J＝6.4Hz,4H),2.61(t,J＝7.1Hz,4H),2.12(br s,2H),1.71-1.57(m,8H)。¹³C NMR(CDCl₃):δ＝140.7,129.4,63.8,36.3,33.4,28.67。

步骤3：1,4-双-(4-溴丁基)-苯(B3)

在1h内，将浓硫酸(30mL)逐滴添加到4-[4-(4-羟基丁基)-苯基]-丁-1-醇(9.4g,42.3mmol)、NaBr(17.4g,0.169mol)和水(50mL)的沸腾混合物中。将反应混合物回流1h。在20min内再添加浓硫酸(10mL)并且继续回流1.5h。添加水(300mL)和二氯甲烷(500mL)后，分离水溶液并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(200mL)和盐水(150mL)洗涤合并的有机溶液，并且经MgSO₄干燥。蒸发溶剂并且通过柱色谱(硅胶，EtOAc:己烷，1:20)纯化残余物，以产生油状1,4-双-(4-溴丁基)-苯(11.8g,80％，通过HPLC测定为96.1％纯)。¹H NMR(CDCl₃):δ＝7.14(s,4H),3.46(t,J＝6.6Hz,4H),2.65(t,J＝7.5Hz,4H),1.96-1.89(m,4H),1.83-1.75(m,4H)。¹³C NMR(CDCl₃):δ＝139.5,128.6,34.7,34.0,32.5,30.1。此程序由Cram,D.J.；Allinger,N.L.；Steinberg,H.J.Am.Chem.Soc.1954,76,6132-6141所述的程序修改而来。

步骤4：6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸

在-78℃下，将二异丙基氨基锂溶液(90mmol,1.8M在庚烷/THF/EtPh中，50mL)逐滴添加到异丁酸乙酯(8.97g,77.2mmol)在THF(200mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1h，然后缓慢添加1,4-双-(4-溴丁基)-苯(11.2g,32.2mmol)在THF(50mL)中的溶液，然后添加DMPU(10mL)。将反应混合物在2h内升温至室温并且在40-50℃下搅拌1h。添加水(200mL)，分离水溶液，并且用EtOAc(3×80mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机溶液。蒸发溶剂，并且将残余物溶解于EtOH(100mL)中。添加水(50mL)和KOH(85％,15.0g,227mmol)，并且将反应混合物加热至回流并保持3h。添加水(200mL)并且冷却至室温后，用浓HCl将反应混合物酸化至pH 1并且搅拌1h。过滤沉淀，用水洗涤并且溶解于二氯甲烷(400mL)中。将溶液用MgSO₄干燥并且在真空中蒸发。将残余物在加热下溶解于EtOAc:己烷(1:30,200mL)中并且在冰箱中冷却。从油状物中倒出溶液并且蒸发至60mL的体积。将混合物搅拌过夜，过滤沉淀，用己烷洗涤，并且在真空中干燥，以产生白色固体状6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(8.02g,69％，通过HPLC测定为96.4％纯)(化合物I-1)。Mp 129-131℃。元素分析(C₂₂H₃₄O₄)：C的计算值，72.89；H的计算值，9.45。实验值：C,72.90；H,9.49。¹H NMR(CDCl₃):δ＝7.05(s,4H),2.66-2.62(m,4H),1.68-1.56(m,4H),1.53-1.47(m,4H),1.17(s,12H),1.08-0.98(m,4H)。¹³C NMR(CDCl₃):δ＝185.3,138.6,128.5,42.3,41.5,34.5,30.6,25.0,23.2。C₂₂H₃₄O₄(M⁺)的HRMS计算值：362.2457，实验值：362.2453。

步骤5：将化合物I-1(2.0g,5.51mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(300mg,2.6mmol)和二环己基碳化二亚胺(DCC,580mg,2.8mmol)的混合物在室温下在氩气气氛下在THF(35mL)中搅拌5小时。过滤混合物以移除DCU并在旋转蒸发器上浓缩。通过硅胶(60g)上的柱色谱，用20％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化化合物I-1-NHS。程序产生白色固体状化合物I-1-NHS(0.92g,77％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ.7.08(s,4H),2.82(m,4H),2.58(q,4H,J＝7.2Hz),1.74-1.56(m,8H),1.51-1.38(m,4H),1.34(s,6H),1.19(s,6H)。

步骤6：在室温下在氩气气氛下，将化合物I-1-NHS(0.40g,0.87mmol)溶解于DMF(4mL)中。添加碳酸氢钠(146mg,1.74mmol)以及水(250uL)。添加辅酶A水合物(MPBiologic,100mg,0.12mmol)，并且将溶液在室温下搅拌24小时。24小时后，添加去离子水(25mL)并且将样品冷冻干燥以移除DMF。向剩余固体中添加去离子水(10mL)并且用5％盐酸将溶液酸化至pH＝2。将样品冷冻干燥过夜。将剩余固体与二乙醚(10mL)一起在室温下在氩气下搅拌2小时。倒出醚并且使用二乙醚(10mL)将洗涤过程重复两次。干燥后，通过反相柱(25g C18,17％碳负载)，用25％-100％甲醇/水(0.1％TFA)、然后用100％甲醇(200mL)洗脱来纯化剩余固体(0.19g)。在减压下浓缩含有产物的级分。将剩余固体与二乙醚(10mL)一起在氩气下搅拌。实验产生少量透明至淡褐色玻璃状的化合物I-1-CoA(40mg,29％产率)。色谱纯度(HPLC)：91.9％(室温＝11.1min，UV检测，245nm,a/a)。NMR ¹H(300MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.04(s,4H),5.95(d,1H,J＝4.5Hz),4.81(m,1H),4.70(m,1H),4.37(m,1H),4.14(m,2H),3.88(m,1H),3.74(s,1H),3.50-3.40(m,1H),3.15-3.10(m,2H),2.83(t,2H,J＝7.2Hz),2.71(s,2H),2.24(m,2H),1.58-1.41(m,8H),1.21-1.10(m,4H),1.11(s,6H),1.04(s,6H),0.93(s,3H),0.72(s,3H)。MS:[M+H]⁺计算值：1115.4，实验值：1115.4。

实施例3：大鼠肝脏微粒体中化合物I-32-CoA和化合物I-1-CoA的合成

材料：Medica-16(目录号M5693)、棕榈酸(目录号P9767)、腺苷5’三磷酸钠盐(目录号A26209)、辅酶A钠盐(目录号C3144)、棕榈酰基-CoA锂盐(目录号P9716)从SigmaAldrich,St Louise MO,U.S.A.获得。1-14C-棕榈酸(目录号NEC075H250UC)从PerkinElmerCanada,Woodbridge ON,Canada获得。

化合物I-32、化合物I-61、化合物I-1或化合物III-1制备：将每种化合物以100mM原液的浓度重悬浮于DMSO中并且储存在-80℃下。在实验之前，在原代肝细胞培养基中产生1mM工作原液，用于产生0μM(媒介物)、0.3μM、1μM、3μM、10μM和30μM的最终稀释系列。所有样品中DMSO的最终浓度为<1％。

大鼠肝脏微粒体中CoA衍生物的合成：棕榈酸酯、Medica-16和化合物I-32、化合物I-61、化合物I-1和化合物III-1的CoA衍生物的合成是使用大鼠肝脏微粒体如以下文献中所述来进行：Pande SV等人，J Biol Chem 1968；243:352-61和Marra CA等人，Lipids1999；34:343-54。反应在200μl缓冲液(0.5M Tris-HCl(pH 8)、5mM二硫苏糖醇、0.15M KCl、15mMMgCl₂)中进行，所述缓冲液含有10mM ATP(Na2)作为底物、1mM CoA(Na₂)和1mM棕榈酸酯或Medica-16、化合物I-32、化合物I-61、化合物I-1或化合物III-1。为使用棕榈酸酯初始验证ACS活性，添加14C-棕榈酸酯(0.5μCi/ml)。在37℃下平衡每个样品，同时振荡10min，然后通过添加0.04mg大鼠微粒体制剂(ThermoFisher Scientific，目录号RTM-CPL，批号RT060-A)来起始反应，然后孵育1min、3min、10min或30min。使用未添加微粒体的时间0样品作为对照。通过将反应管立即置于冰上、然后将反应混合物快速添加到5ml玻璃瓶中的2.25ml冰冷异丙醇/庚烷/2M硫酸(40:10:1,体积/体积)中来终止反应。添加1.5ml庚烷和1ml Milli-Q水，使得分配水相和有机相。然后将混合物涡旋12秒，丢弃上相，并且用2ml庚烷将下相洗涤3次。对于所涉及的14C棕榈酰基-CoA形成的测量的研究，将200μl下部水相添加到5ml闪烁液中，并且通过使用LS6500液体闪烁计数器(Beckman Coulter)液体闪烁计数5分钟来确定DPM的数量。对于使用冷底物的研究，将下部水相(～1mL最终体积)置于冰上直到LCMS分析。

LCMS分析：在耦联有Thermo Scientific Orbitrap LTQ质谱仪的Agilent 1290系列HPLC系统上分析反应产物。在LCMS上引入样品之前，将样品进一步处理。取出1毫升反应混合物，在氮气下干燥并且在100μL甲醇中重构。对于每个运行，将5μL样品注入EclipseXDB-C18(2.1×100mm,3.5μm)反相C18柱上，流速为0.2mL/min，所使用的流动相由以下组成：10mM乙酸铵，用氢氧化铵调整至pH8.7(A)和乙腈(B)。使用下文所示的梯度来洗脱反应产物：

时间(分钟)	流速(mL/min)	流动相A(％)	流动相B(％)
				0.0	0.2	80	20
5.0	0.2	5	95
				14.5	0.2	5	95
15.0	0.2	80	20
				20.0	0.2	80	20

通过电喷雾离子源(ESI)以正离子模式将反应产物离子化。跨越100-2000的m/z范围获取数据。使用Xcalibur 2.1定性软件包分析所得质谱。使用棕榈酰基-CoA的100ppm标准物(Sigma)按顺序运行样品。

统计学测试：使用单因素方差分析，然后使用邓奈特事后多重比较检验(Dunnett’s multiple comparisons post hoc test，如果适当)来分析数据。通过非线性回归来确定IC₅₀值。所有统计学分析均使用GraphPad Prism 8软件进行。p值小于或等于0.05视为显著的。

大鼠肝脏微粒体中棕榈酰基-CoA形成的验证：使用放射性标记的14C-棕榈酸酯作为底物，确认大鼠肝脏微粒体制剂中的酰基-CoA合成酶活性。该方法包括从水溶性酰基-CoA衍生物中萃取庚烷溶性脂肪酸。在这种情况下，放射性标记的14C-棕榈酸酯在大鼠肝脏微粒体的存在下转化成14-C棕榈酰基-CoA。发现棕榈酰基-CoA的形成在30min时段内大致为线性的，这证实了在大鼠微粒体制剂中存在足够的ACS活性。

使用LCMS检测棕榈酰基-CoA和Medica 16-CoA：使用棕榈酸酯和Medica-16(ββ'-甲基取代的C16α,ω-二羧酸)来开发用于检测非放射性标记的CoA衍生物的LCMS方法。在大鼠肝脏微粒体的存在下添加浓度为1mM的棕榈酸酯或Medica-16作为底物以用于0分钟(对照，未添加微粒体)和30分钟，并且如上文所述提取CoA-衍生物。简单来说，在30min样品中检测棕榈酰基-CoA和Medica16-CoA的反应产物，并且分别在[M+H]＝1006.3Da和[M+H]＝1092.3Da的预期质量下具有良好信号。通过使化合物暴露于碰撞能量获得进一步确认，所述碰撞能量导致3’-磷酸核苷二磷酸(507Da)的特征性中性损失，分别产生棕榈酰基-CoA和Medica16-CoA的片段离子499.3m/z和585.3m/z。在任一0min样品中没有CoA衍生物的证据。

大鼠肝脏微粒体中化合物I-32、化合物I-61、化合物I-1或化合物III-1的Co-A衍生物的形成和检测：在大鼠微粒体制剂中使用1mM的各化合物(化合物I-32、化合物I-61、化合物I-1或化合物III-1)或棕榈酸(对照)作为底物以用于0min和30min，并且如上文所述进行提取。简单来说，使用棕榈酸酯的对照反应产生棕榈酰基-CoA的预期产物，其在30min样品中检测到，在[M+H]＝1006.3Da的预期质量下具有良好信号。通过使化合物暴露于碰撞能量获得进一步确认，所述碰撞能量导致3’-磷酸核苷二磷酸(507Da)的特征性中性损失，产生片段离子499.3m/z。在时间0min样品中没有CoA衍生物的证据。

在30min样品中检测到化合物I-32和化合物I-1的预期CoA衍生物，其在[M+H]＝1112.3Da的预期质量下具有良好信号。通过片段化获得这些反应产物的进一步确认，所述片段化产生507道尔顿的特征性中性损失，从而产生片段离子605.3m/z。另外，在0min样品中没有CoA衍生物的证据。

使用片段化分析无法确认化合物I-61-CoA和化合物III-1-CoA。

生物测定

实施例4：使用说明性化合物筛选野生型激酶的激酶测定

以单剂量重复模式在10μM的浓度下针对370种激酶(表1)测试化合物I-32、I-32-CoA、I-1和I-1-CoA。以10剂量IC₅₀模式使用以20μM或100μM开始的4倍连续稀释液测试对照化合物星形孢菌素(Staurosporine)。以10剂量IC₅₀模式使用以10μM、20μM、50μM或100μM开始的3倍或4倍连续稀释液测试替代性对照化合物。在10μM ATP下进行反应。

表2示出所测试化合物对所选野生型激酶的效应。在表2中，百分比>100指示酶活化，并且百分比<100指示酶抑制。

表1.所测试激酶的列表

对照化合物星形孢菌素具有以下结构：

实施例5：ACC1/ACC2酶测定中化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32和化合物I-32-CoA的体外评估

人ACC1(目录号50202，批号120830)和ACC2(目录号50201，批号160217)从BPSBiosciences,San Diego,CA 92121获得。在从杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统纯化后，人ACC1具有C末端标志和His标签并且MW为270KDa，并且呈现为在50mM Tris-HCl(pH8.0)、500mM NaCl、10％甘油、1mM DTT、100μg/ml FLAG肽中的溶液，纯度为70％。原液浓度为0.25mg/ml，对应于0.926μM。人ACC2也从杆状病毒感染的Sf9表达系统纯化。其具有277KDa的MW以及C末端标志和His标签，并且呈现为在40mM Tris pH 8.0、110mM NaCl、2.2mM KCl、0.04％Tween-20、20％甘油和3mM DTT中的溶液，纯度为56％。原液浓度为0.1mg/ml，对应于0.36μM。用于测量ACC活性的测定缓冲液含有：30mM HEPES(pH 7.4)、2mM MgCl₂、0.01％Brij35、2mM DTT、1％DMSO(化合物的溶剂)。对于ACC1和ACC2测定，使用以下浓度的底物和辅因子：12mM NaHCO₃、10μM乙酰辅酶A、10μM ATP和2mM柠檬酸钾。重组人酶以5nM(对于ACC1)和1nM(对于ACC2)使用。简单来说，将不含底物的上述缓冲液中的单独酶用于背景。使用声学技术(Echo550)将所有测试材料溶解于100％DMSO中。将所制备的溶液预孵育15min，然后添加5μL/孔的ADP标准物。然后添加ATP以起始反应。将测定内容物旋转并且短暂振荡，然后在室温下孵育1h。在测定完成结束时，将5μL ADP-Glo添加到每个孔中以终止反应。将内容物混合，旋转并且在室温下孵育40min，然后添加10μL/孔的ADP检测试剂。将内容物旋转，混合并且用塑料覆盖以测量发光。如图1所示，以两步进行此测定：i)在使用ATP并且产生ADP的ACC介导的酶促反应后，添加ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并且耗尽剩余ATP，并且ii)添加激酶检测试剂以将ADP转化成ATP并允许使用荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。在发光计中测量的所产生的光与在ACC测定中产生的ADP的量相关联，其指示ACC活性。

确定乙酰辅酶A和ATP的K_m和V_max ：使用不同浓度的ATP(2.5μM至50μM)和乙酰辅酶A(5μM至50μM)确定ACC1和ACC2的乙酰辅酶A和ATP的米氏常数(Michaelis-Mentenconstant，K_m)和V_max。ACC1和ACC2的酶浓度分别为5nM和1nM。

确定IC₅₀ ：在10个浓度下使用以300μM开始的3倍连续稀释液评估测试剂和参考剂以确定IC50。数据代表产生的nM或μM ADP、活性％(相对于无抑制剂对照)，并且通过GraphPad Prism软件进行曲线拟合。使用重组人ACC产生ACC1和ACC2测定的IC₅₀浓度-反应曲线。

表3示出化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32和化合物I-32-CoA的ACC1抑制结果的汇总。参考化合物CP 640186具有以下结构：

表3：ACC1/ACC2抑制

*未检测到抑制或化合物活性

图2A呈现了化合物I-32的ACC1抑制的IC₅₀数据。图2B呈现了化合物I-32-CoA的ACC1抑制的IC₅₀数据。图2C呈现了化合物I-1-CoA的ACC1抑制的IC₅₀数据，并且图2D呈现了参考化合物CP 640186的ACC1抑制的IC₅₀数据。

图3A呈现了化合物I-32-CoA的ACC2抑制的IC₅₀数据。图3B呈现了化合物I-1-CoA的ACC2抑制的IC₅₀数据，并且图3C呈现了参考化合物CP 640186的ACC2抑制的IC₅₀数据。

实施例6：ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)酶测定中化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32和化合物I-32-CoA的体外评估

ATP柠檬酸裂解酶获自Sino Biological Inc.目录号11769-H07B，批号LC08DE1701。其由编码在杆状病毒-昆虫细胞中表达的人ACLY(P53396)(Met 1-Met 1101)的DNA序列制备，在N末端具有多组氨酸标签。重组人ACLY由1120个氨基酸组成并且具有123kDa的计算分子质量。其在SDS-PAGE中在还原条件下以大约110kDa条带迁移。酶呈现为在无菌20mM Tris、500mM NaCl(pH 8.0)、10％甘氨酸中的冻干粉末。通常，在冻干之前添加5％-8％海藻糖和甘露醇作为保护剂。将来自Sino Biological的重组人ACLY配制于45mMTris-HCl(pH 8.0)、124mM NaCl、2.4mM KCl、18mM谷胱甘肽、10％甘油和3mM DTT中。

为了检测由ACL测定产生的ADP，使用来自Promega,Madison,WI的ADP-Glo^TM测定格式来检测ATP至ADP的转化。在ADP-Glo^TM(Promega，目录号V9101)方法中，如图1所示，遵循制造商所提供的方案。以两步进行该测定：i)在使用ATP并且产生ADP的ACL介导的酶反应后，添加ADP-Glo^TM试剂以终止激酶反应并且耗尽剩余ATP，并且ii)添加激酶检测试剂以将ADP转化成ATP并允许使用荧光素酶/荧光素反应测量新合成的ATP。在发光计中测量的所产生的光与在ACL测定中产生的ADP的量相关联，其指示ACL活性。

在10个浓度下使用以300μM开始的3倍连续稀释液评估化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32和化合物I-32-CoA以及参考化合物以确定IC₅₀。数据代表所产生的nM或μMADP、活性％(相对于无抑制剂对照)，并且通过GraphPad Prism软件进行曲线拟合。使用来自Sino Biologicals Inc的重组人ACL产生ADPGlo^TM的IC₅₀浓度-反应曲线。

表4呈现了化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32和化合物I-32-CoA以及参考化合物BMS-303141的结果的汇总。BMS-303141具有以下结构：

表4.ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)酶促测定的IC₅₀

*未检测到抑制或化合物活性

图4A呈现了化合物I-32-CoA的ACLY抑制的IC₅₀数据。图4B呈现了化合物I-1-CoA的ACLY抑制的IC₅₀数据，并且图4C呈现了参考化合物BMS-303141的ACLY抑制的IC₅₀数据。图4D呈现了ACLY抑制测定中化合物I-1、化合物I-1-CoA、化合物I-32和化合物I-32-CoA的结果。

实施例7：化合物I-1和化合物I-32在超速代谢模型中对脂质、肝脏纤维化和肝脏基因表达的影响概括了具有HCC风险的肥胖/糖尿病/肝硬化群体的特征

使来自法国Janvier实验室的雄性小鼠C57BL6/J(48只动物，8周龄)进食饮用水中的含有2％2-羟基丙基β-环糊精的高脂肪/高胆固醇/高胆酸饮食。在此饮食下，小鼠在3周内罹患NASH伴有纤维化，并且同时血浆ALT/AST水平增加。在整个实验期间，48只动物中的每一个圈养于圈养笼GM500(501CM²)中。动物的笼具至少每周更换一次。以正常12小时光循环(08:00pm关灯)、22℃±2℃和50％±10％相对湿度，将其按5只动物一组圈养。如表5中所展示将小鼠分成四组，并且使其进食标准饲料和普通自来水(未处理的对照组-媒介物组)或随意提供的饮用水中的含有2％2-羟基丙基β-环糊精的60％高脂肪、1.25％胆固醇和0.5％胆酸(来自Research Diets的饮食编号D11061901)(HFCC/CDX饮食)。

用媒介物或化合物I-32或化合物I-1经口QD治疗小鼠2周，如下表中所述。

表5.治疗组

饮食1周后，在非禁食条件下在～1:00pm收集血液(～150μL/肝素)并且测量血浆ALT和AST水平。然后根据小鼠的1)ALT和2)AST以及3)体重，将所述小鼠随机化到4个均质治疗组(n＝10只小鼠/组)中。

从研究中排除食用对照饲料的2只小鼠和食用HFCC/CDX的6只小鼠，其显示出极端的ALT/AST/体重值。在这些所排除的小鼠中，将食用HFCC/CDX的5个受试者在～09:00am禁食4h，在～1:00pm处死并用盐水驱血，然后收集肝脏并称重。从左侧叶解剖肝脏样品以获得福尔马林(formalin)固定石蜡包埋的样品用于装运，以供组织学分析(H&E和天狼星红染色)、天狼星红标记％和基线NAS评分。将剩余肝脏快速冷冻并且储存在-80℃下用于最终其他分析。然后用媒介物、化合物I-32或化合物I-1将其他纳入小鼠经口QD治疗2周。在治疗期结束时，将小鼠称重，并且在～9:00am禁食4小时，然后在～1:00pm收集血液(最大体积/肝素)。在测定血浆ALT和AST水平之前，将血浆分离并且立即储存在-80℃下。将剩余血浆立即作为2个经个别鉴定的等分试样储存在-80℃下用于其他分析：血浆总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、C反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A(SAA)。收集血液后，通过在异氟烷麻醉下进行颈椎脱位来处死小鼠并且用无菌盐水驱血。收集肝脏并称重，然后从左侧叶解剖肝脏样品用于组织学分析(H&E、天狼星红染色、天狼星红标记％和NAS评分)、α-SMA(平滑肌肌动蛋白)免疫组织化学和肝星形细胞标记％的量化。

改编自Kleiner等人(2005)的NAFLD评分系统(NAS)使用H&E和天狼星红染色来进行，并且定性评估总共四个变量并用评分进行分级：(1)肝细胞脂肪变性，(2)肝脏炎症，(3)小叶纤维化，以及(4)肝细胞气球样变。

从左侧叶收集其他肝脏样品，用于在如所述使用去氧胆酸盐溶解肝脏脂质后进行肝脏脂质(总胆固醇、甘油三酯和脂肪酸)测定和通过qPCR确定如下肝基因表达：

(i)针对炎症的IL-1b、MCP-1、IL-6、NF-κB、TLR4、MCP-1、TNF-α；

(ii)针对纤维化的Col1α1和TGF-β，

(iii)针对脂质合成的ACLY、ACCS2、ACC1、ACC2、FASN、SCD1、SERBP-1c，

(iv)针对脂肪酸氧化的β-连环蛋白、低氧诱导因子-1-α(HIF-1α)，

(v)用于肝癌标志物的VEGFR1-3、FGFR-1、p38 MAP激酶，

(vi)用以研究肝脏TG效应的Sdc1、SULF2、DGAT、apoC-III、MTTP、apoB和RIPK4。

数据显示为平均值±SEM。在GraphPad Prism软件上，使用1因素或2因素ANOVA，然后分别使用邓奈特或邦弗朗尼事后检验(Bonferroni post-test)或克-瓦二氏(Kruskal-Wallis)和邓恩事后检验(Dunn’s post-test)或未配对双尾学生t检验(Student t-test)来进行统计学分析。p<0.05视为显著的。

图5A-5D展示了以下测量：脂肪变性评分(图5A)、炎症评分(图5B)、纤维化评分(图5C)、NAFLD评分(图5D)。图5A：$$$$p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验(Mann-Whitney test)；￡￡￡￡p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用克-瓦二氏加邓恩事后检验。图5B-D：##p<0.01和####p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用t检验；***p<0.001和****p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因素加邦弗朗尼事后检验。

图6A展示了治疗期结束时的代表性H&E染色(×1.25放大倍数)，并且图6B展示了治疗期结束时的代表性H&E染色(×10放大倍数)。

图7A展示了治疗期结束时的代表性天狼星红染色(×1.25放大倍数)，并且图7B展示了治疗期结束时的代表性天狼星红染色(×10放大倍数)。箭头指示窦周和门静脉纤维化。

图8呈现了天狼星红占总肝脏面积的％：$p<0.05相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验。￡￡￡p<0.001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用克-瓦二氏加邓恩事后检验。

图9A-9F展示了以下基因的肝脏炎症基因表达：IL-1β(图9A)、MCP-1(图9B)、IL-6(图9C)、NF-κβ(图9D)、TLR-4(图9E)和TNF-α(图9F)：(C)###p<0.001相对于饲料+媒介物，使用t检验。图9A-9B和图9D-9F：$$$$p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验。图9E-9F：**p<0.01和****p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因素加邦弗朗尼事后检验。图9A-9D：￡p<0.05，￡￡p<0.01，￡￡￡p<0.001和￡￡￡￡p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用克-瓦二氏加邓恩事后检验。

图10A-10B呈现了肝脏纤维化基因表达：TGF-β(图10A)、coll1a1$$$$p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验。***p<0.001和****p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因素加邦弗朗尼事后检验。

图16A-16B展示了使用化合物I-1或化合物I-32的ALT(图16A)和AST(图16B)血浆水平。###p<0.001相对于饲料+媒介物，使用t检验。

图17A-17E示出肝脏重量(图17A)、相对肝脏重量(图17B)、肝游离脂肪酸(图17C)、甘油三酯(图17D)和胆固醇(图17E)，使用化合物I-1或化合物I-32。图17A、图17B和图17D：####p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用t检验。图17C和图17E：$$$$p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验。图17C：**p<0.01和***p<0.001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因素加邦弗朗尼事后检验。图17E：￡￡p<0.01和￡￡￡￡p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用克-瓦二氏加邓恩事后检验。

图18A-18B展示了β-连环蛋白基因(图18A)和HIF-1α基因(图18B)的肝脏表达。图18A：###p<0.001相对于饲料+媒介物，使用t检验；***p<0.001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因素加邦弗朗尼事后检验。图18B：$$$$p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验；￡￡p<0.01相对于HFCC+CDX+媒介物，使用克-瓦二氏加邓恩事后检验。

图19A-19D示出VEGFR1-3(图19A)、FGFR-1(图19B)、p38 MAP激酶(图19C)、RIPK4(图19D)的肝脏肝癌基因表达。图19A和图19C：#p<0.05和####p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用t检验。图19D：$$p<0.01相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验。图19A、图19C和图19D：*p<0.05、**p<0.01相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因子加邦弗朗尼事后检验。

图20A-20E展示了血浆标志物胆固醇(图20A)、HDL(图20B)、LDL(图20C)、甘油三酯(图20D)、游离脂肪酸(图20E)。图20B、图20D和图20E：#p<0.05、###p<0.001和####p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用t检验。图20A和图20C：$$$p<0.001和$$$$p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验。图20B、图20C和图20E：**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因素加邦弗朗尼事后检验。图20A：￡p<0.05和￡￡￡p<0.001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用克-瓦二氏加邓恩事后检验。

图21A-21B展示了血浆标志物C反应蛋白CRP(图21A)和血清淀粉样A蛋白SAA(图21B)。图21A-21B：###p<0.001和####p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用t检验。图21A：****p<0.0001相对于HFCC+CDX+媒介物，使用ANOVA 2因素加邦弗朗尼事后检验。图21B：##p<0.01相对于HFCC+CDX+媒介物，使用t检验；$$p<0.01相对于HFCC+CDX+媒介物，使用曼-惠特尼检验。

实施例8：测量肝脏切片中的α-SMA(平滑肌肌动蛋白)作为星形细胞活化的量度

通过免疫组织化学检测从实施例7中所述的实验获得的肝脏切片的α-SMA。将石蜡切片脱蜡，然后在抗原修复溶液中在水浴中使用“DAKO目标修复溶液”孵育。

然后进行免疫组织化学染色：在封闭内源过氧化物酶(参考编号S2023,Dako)和非特异性(apecific)位点(参考编号X0909,Dako，蛋白质封闭)后。将切片与一抗一起在室温下孵育1小时。然后冲洗载玻片并且与二抗一起孵育30分钟。然后使用DAB溶液(参考编号K3468,Dako，孵育5min)揭露信号。最后，使用苏木精(参考编号K8008,HematoxylinEnVision FLEX,Dako)进行复染。

通过用同种型对照取代一抗来进行阴性对照。在数字化切片上使用电脑辅助图像分析进行α-SMA的阳性区域的全切片组织形态学测量。简单来说，使用Visiopharm(Denmark)的软件使用自动化方法来产生组织形态学测量。以20×放大倍数对虚拟全切片进行分析以用于形态学评估。20×放大倍数下的像素值对应于0.46μm/像素。

为肝脏染色切片上的α-SMA形态学测量准备算法。该算法使用软件包中的贝氏线性分割工具(Bayesian linear segmentation tool)来产生，该工具通过对5只动物的切片亚组进行训练进一步细化。从所关注区域(AOI)或检测到的阳性区域自动(或手动)解剖和移除主要组织学切片伪影以及大血管和门静脉结构。

对于每个切片，所有检测到的阳性像素汇总并报告于原始数据中。

然后将以下参数输出至Excel数据表或在Excel中进行数学测定：

·所分析的总面积或AOI(mm²)，

·总α-SMA阳性区域(mm²)，

·α-SMA区域/所分析的总肝脏面积的％(％)

个别地验证每个分析图像的形态学评估的准确性。

图11呈现了治疗期结束时的代表性α-SMA免疫染色(×20放大倍数)。箭头指示α-SMA免疫染色，呈棕色。

图12表示α-SMA占总肝脏面积的％。$$$$p<0.0001相对于饲料+媒介物，使用曼-惠特尼检验。￡p<0.05和￡￡p<0.01相对于HFCC+CDX+媒介物，使用克-瓦二氏加邓恩事后检验。

实施例9.使用鼠单侧输尿管阻塞(UUO)模型得到的说明性化合物对肾纤维化的功效

根据加拿大动物护理理事会(Canadian Council on Animal Care)指南的实验室动物护理原则来进行动物研究。雄性C57BL/6小鼠获自Charles Rivers实验室。图13A汇总了本实验的时间线。如下产生UUO模型：用4％异氟烷麻醉雄性C57BL6J小鼠(8周龄，来自Charles River实验室)，并且在整个手术过程中将麻醉平面(anesthetic plane)维持在1.5％-2％异氟烷和1L/min氧下。在左侧腹上纵向制造0.5cm切口。使左侧输尿管和肾下极暴露，并且使用6'0丝线在紧密靠近肾盂处结扎输尿管。通过手术暴露左侧输尿管和肾下极、然后缝合切口来产生假手术对照组。给予皮下流体(1.5ml 0.9％NaCl)并且用4'0丝线缝合切口，然后用U形钉固定皮肤。在产生模型当天开始，在手术后通过口服强饲给予动物日剂量的单独媒介物(假手术和UUO对照，1.5％CMC和0.2％Tween-20)或含有化合物I-32或化合物I-1(100mg/kg)的媒介物，持续9天。在治疗期结束时，将小鼠麻醉，然后通过双侧胸腹切口使其安乐死。通过心脏穿刺收集血液，然后通过左心室插管术用冷盐水进行肾灌注。取出左肾，取出样品并且固定于福尔马林中以用于组织学分析。在脱蜡后根据制造商的说明书(Sigma HT15-1KT)对福尔马林固定的切片(4μm)进行三色染色。通过对使用BX41Olympus显微镜以×200放大倍数捕获的显微照片使用Image J测量阳性区域的百分比来量化图像。使用GraphPad Prism 8进行统计学分析。使用单因素ANOVA来确定显著性。p值小于或等于0.05用作显著性标准。选择此途径的原因是其模拟向哺乳动物(包括人)受试者口服施用并且确保每只动物摄取正确剂量的化合物。

免疫组织化学。将福尔马林固定的肾脏包埋于石蜡中，然后制成4μm切片。脱蜡后，将其用马森三色(Masson’s trichrome)染色以评估胶原含量(Sigma Aldrich，目录号HT15-1T)，用天狼星红(PSR)染色以更具体地评估病原性胶原I和III(Polysciences,Inc.，目录号24901-500)，用αSMA染色作为活化的促纤维化纤维母细胞的标志物(PIERCE，目录号MA1-06110；蒸汽处理30min用于抗原修复，使用1:5000抗体，在室温下保持2h)，用CD3染色以鉴定T淋巴细胞(Dako，目录号A0452；蒸汽处理30min用于抗原修复，使用1:500抗体，在4℃下过夜)，并且用F4/80染色以鉴定巨噬细胞(通过McMaster组织学设施进行)。用苏木精对载玻片进行复染，用90％乙醇脱水两次，用二甲苯清洁两次，用封固培养基盖上盖玻片，并且然后干燥过夜，接着成像。使马森三色、αSMA、CD3和F4/80在透射光下成像并且使用ImageJ量化。使用由Metamorph驱动的Olympus IX81荧光显微镜成像并量化PSR染色。通过测量阳性区域的百分比来量化图像。所有显微照片均以×20放大倍数捕获。

本发明的化合物改善了UUO诱发的肾纤维化。图13B-13G显示，小鼠的UUO成功地诱发肾纤维化，其中三色、PSR和αSMA增加(*，**，***，****p<0.05)。三色和αSMA增加在UB组(I-1)中有所减少并且在UA组(I-32)中显示出降低的趋势。图13B-13E示出在单侧输尿管阻塞(UUO)9天后每天用化合物I-1或化合物I-32治疗的小鼠的肾纤维化。在以200×放大倍数拍摄的肾脏显微照片中，用F4/80(图13B-13C)或三色(图13D-13E)的免疫组织化学染色阳性染色的区域％表示为相对于假手术对照的倍数变化。在图13D和图13E中，每个条代表平均值±SEM，n＝5-6，p值<0.05视为在统计学上显著。*指示在统计学上不同于假手术组，**指示在统计学上不同于媒介物UUO组。本发明的化合物减少UUO诱发的肾巨噬细胞浸润。炎症是UUO和其他CKD模型的公认特征。因此，评估化合物I-32和化合物I-1对巨噬细胞和T淋巴细胞浸润的影响。图13H-13M显示UUO诱导的巨噬细胞(图13H-13I,F4/80染色)和T淋巴细胞(图13J-13K,CD3染色)显著增加。在本实验中，化合物I-32(UA组)和化合物I-1(UB组)均显著减少巨噬细胞浸润，并且对T淋巴细胞没有影响。

治疗对体重和血压的影响。在整个研究中每天测量体重，并且示出于图13L中。所有小鼠最初在围手术期均损失一定体重，而假手术小鼠的体重快速恢复。所有具有UUO的小鼠，无论是否治疗，截至第4-5天均有体重损失，随后体重稳定。这是比使用此模型通常观察到的体重损失更大程度的体重损失，并且可能与用强饲治疗和/或强饲的溶液的粘性相关。用本发明化合物治疗的UUO小鼠的收缩压显著降低(图13M)。

总之，化合物I-1和化合物I-32减弱UUO模型中的纤维化标志物。化合物I-1和化合物I-32以类似方式有效地减少巨噬细胞浸润，而T淋巴细胞浸润未受影响。

实施例10：用化合物I-1处理骨髓源性巨噬细胞Mφ(BMDM)阻抑脂多糖(LPS)诱导的糖酵解和炎症。如下分离巨噬细胞：从小鼠中收集股骨和胫骨，清除任何软组织并切掉每个骨的末端。然后将胫骨和股骨转移到1.5mL Eppendorf管中并且通过离心(1900g×5min)提取骨髓，将其重悬于DMEM中并通过40μm筛滤器筛滤到50ml falcon管中。用40mL DMEM再冲洗筛滤器，将细胞悬浮液转移至T175烧瓶，再添加60mL DMEM并且将细胞在37℃下培养4小时。通过添加20mL L929纤维母细胞条件化培养基起始分化并且将12mL铺板于100mm平皿上。然后将细胞放置7天以分化成巨噬细胞。然后抽吸出培养基，将细胞刮于3mL DMEM中，然后汇集并以1:2的比率用DMEM稀释。将细胞悬浮液铺板于12孔板中并且允许细胞粘着过夜。粘着后，使BMDM血清饥饿2小时，然后用脂多糖(LPS)(10ng/mL)用或不用浓度为50μM的化合物I-1处理4小时。移除培养基，在冰冷PBS中洗涤细胞，并且用Trizol试剂(ThermoFisherScientific)提取mRNA。合成cDNA(Superscript III,ThermoFisher)，并且使用以下Taqman探针(Thermofisher)评估基因表达：Il1b(目录号Mm00434228_m1)、Il6(目录号Mm00446190_m1)和Ppia(目录号Mm02342430_g1，用作内部标准物)。使用2-δcT方法计算基因表达的变化。使用Seahorse生物分析仪(XFe96,Agilent Scientific Instruments)来评估巨噬细胞糖酵解速率。使细胞分化7天(如上文所述)，然后以70,000个细胞/孔的密度铺板于96孔Seahorse板上并使其粘着过夜。第二天，使细胞血清饥饿2小时，然后用LPS(100ng/mL)和化合物I-1(50μM)处理并且分析糖酵解速率(Agilent Seahorse XFp细胞能量表型测试试剂盒，目录号103275-100)。

图14和图15A-15B显示通过用化合物I-1处理BMDM来阻抑LPS诱导的糖酵解和炎症。使分化的骨髓源性巨噬细胞血清饥饿2小时，然后用媒介物(对照)、LPS(10ng/mL)或LPS+ACLYi(I-1)处理4小时。使用Seahorse生物分析仪评估糖酵解速率(图14)，并且通过RT-qPCR评估Il-6(图15A)和Il-1b mRNA(图15B)。相对于LPS，**p<0.001并且****p<0.0001。

实施例11.化合物I-1和化合物I-32在鼠NASH模型中对肝从头脂质生成(DNL)的影响

实验方案。图22汇总了研究方案。使用单剂量的化合物I-32或化合物I-1以10mg/kg、30mg/kg或60mg/kg的剂量每天向小鼠给药，持续7天。在实验的第8天，小鼠接受最终剂量的化合物I-32或化合物I-1，然后在1小时后接受14-C葡萄糖的I.P.浓注。

C57BL6J(8周龄)获自Jackson实验室并且在到达时进食正常饲料。在～10周龄时，给予小鼠含有高脂肪和高果糖的饮食(含有40kcal％脂肪(Mostly Palm Oil)、20kcal％果糖和0.02％胆固醇的啮齿动物饮食，获自Research Diets，产品代码：D19101102)，并且圈养于热中性条件(26℃-29℃)下。7-8个月后，将小鼠分成7组，并且通过强饲媒介物(1.5％CMC和0.2％Tween-20)或含有化合物I-32或化合物I-1(浓度为10mg/kg、30mg/kg或60mg/kg)的媒介物使其接受单日剂量，持续7天。在第8天早晨，动物接受最终剂量，并且在1小时后以12μCi/小鼠的浓度、0.9％盐水中的0.1ml的体积I.P.施用¹⁴C-葡萄糖(PerkinElmer)。在给予¹⁴C-葡萄糖后1小时，通过I.P.注射氯胺酮/甲苯噻嗪(分别为150mg/12.4mg/kg)麻醉动物。通过心脏穿刺抽出血液；取出肝脏，并且样品来自左叶并冷冻于液氮中。在干冰上切取肝脏组织并且记录切块重量(30-50mg组织)。将肝脏组织在1ml 2:1氯仿:甲醇中使用珠粒均质器以5000rpm均质化2×12秒。将样品在4℃下在温和振荡下孵育2小时，涡旋2×12秒，并且接着在4℃下以7000rpm离心10分钟。将上清液转移至1.5ml Eppendorf并添加200μl 0.9％盐水。将样品涡旋2×12秒并且在4℃下以3000rpm离心10分钟。移取出200μl下部有机相并添加到5ml闪烁液中。通过闪烁计数测量样品中的放射活性量。在5分钟时段内确定每分钟崩解(DPM)的数量并且针对肝脏组织量归一化。还对终止时获得的5-10μl血浆计数并将脂质/克组织计数针对血浆计数归一化。使用单因素ANOVA，接着使用邓奈特事后检验，使用GraphPad Prism 8软件进行统计学比较。p值小于或等于0.05用作显著性标准。

结果。在C57BL/6J小鼠中根据用有机溶剂萃取的脂质级分中¹⁴C-葡萄糖的掺入来测量总脂质合成。当以10mg/kg施用于小鼠时，化合物I-1不显著抑制肝脏脂质生成。然而，当以30mg/kg和100mg/kg施用于小鼠时，化合物I-1分别显著抑制56％(p＝0.022)和69％(p＝0.005)的脂质生成(图23和表6)。化合物I-32在10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg下在所有三种测试剂量下抑制～50％的脂质生成，然而，这仅在100mg/kg下是显著的(p＝0.044)。在图23中，每个条代表平均值±SEM，n＝6-10，并且*指示在统计学上不同于媒介物组，并且p值<0.05。

表6.用化合物I-1或化合物I-32治疗7天的小鼠中肝从头脂质生成的描述性统计

当以30mg/kg和60mg/kg施用于小鼠时，化合物I-1在C57Bl6J小鼠中抑制56％和69％的肝脏脂质生成。化合物I-32在10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg下使脂质生成分别减少49％、37％和53％。总之，在进食高脂肪和高果糖饮食的小鼠中，用60mg/kg的化合物I-32或化合物I-1每天口服强饲小鼠8天阻抑肝脏脂质生成。

实施例12：化合物I-32和化合物I-1对经培养的人造血干细胞和祖细胞中的巨核细胞生成和血小板产生的影响

材料和方法。通过本领域中已知的方法从健康供体的外周血中分离被鉴定为活的CD45+CD34+细胞的造血干细胞和祖细胞(参见Ivetic N、Nazi I、Karim N等人，Producingmegakaryocytes from a human peripheral blood source.Transfusion 2016；56:1066-74)。然后分析这些分离细胞的纯度，随后使用商业补充物扩增4天以增加其细胞群体。扩增后，分析细胞的纯度，洗涤，并且用饱和浓度的促血小板生成素(20ng/mL)和干细胞因子(50ng/mL)刺激以开始巨核细胞生成。在此时间点以30μM的浓度添加化合物I-32和化合物I-1。然后将细胞培养8天以发育成巨核细胞并且通过流式细胞术分析以评估如通过CD41a、CD42b和钙黄绿素-AM表达定义的其数量、成熟度和血小板计数。另外，在发育后期(第6天)将化合物I-32和化合物I-1添加到细胞中以评估其对成熟的影响。使用ABT-737(6μmol)作为阳性对照，并且DMSO媒介物对照(<0.15％v/v)是阴性对照。将所有计数针对作为基本细胞生长的参考的培养基对照(PBS)归一化。

统计学分析。通过比较与媒介物对照相比的对所测量参数的影响来进行统计学分析。p值<0.05％(单因素ANOVA多重比较)视为显著的。

从两名健康供体(2名男性，30岁和63岁)进行两种分离并且用于评估化合物I-32和化合物I-1的影响。对于一种分离，获得足够扩增的造血干细胞和祖细胞(HSPC)(实验1)，以使得在第6天添加化合物也与初始实验一起进行。对于另一个实验(实验2)，仅进行8天孵育。

结果。化合物I-32和化合物I-1均不抑制如通过所培养的巨核细胞(CD41a+)数、所产生的成熟巨核细胞(CD41a CD42b+)数定义的巨核细胞生成。另外，其不抑制检测到的血小板水平(CD41a+钙黄绿素-AM+)，如图25A-25E所示(在第0天添加后对于CD41a+、CD41aCD42b+、血小板、CD41a MFI、CD41a+细胞大小未检测到抑制)。在比较所存在CD41a+细胞的归一化数量时，化合物I-32具有参考培养基对照产生的产率的98％±3％，化合物I-1具有参考培养基对照产生的产率的94％±2％，并且媒介物为参考培养基对照产生的产率的94％±4％(两次实验的平均值±SD)。仅阳性对照ABT-737显示抑制使CD41a+细胞计数减少至参考培养基的9％±5％。对于CD41a CD42b+计数，存在相同的观察结果，其中化合物I-32为参考培养基对照产生的产率的106％±17％，化合物I-1为参考培养基对照产生的产率的97％±9％，并且媒介物为参考培养基对照产生的产率的97％±9％(两次实验的平均值±SD)。阳性对照ABT-737对照为2％±1％。对于血小板计数，保持相同的趋势，其中化合物I-32为参考培养基对照产生的产率的134％±34％，化合物I-1为参考培养基对照的产率的94％±12％，并且媒介物为参考培养基对照的产率的97％±6％(平均值±SD)。阳性对照ABT-737为3％±3％。对于CD41a+平均荧光强度(MFI)和归一化的细胞大小也发现相似的发现：化合物I-32(MFI 110％±11％，大小94％±3％)、化合物I-1(MFI 109％±10％，大小98％±3％)、媒介物(MFI 106％±10％，大小99％±3％)以及ABT-737(MFI 46％±34％，大小81％±6％)。与媒介物对照相比，化合物I-32和化合物I-1对测量的任一参数均不具抑制效应(p>0.05％，单因素ANOVA多重比较)。ABT-737在除细胞大小外的所有参数中是显著的。在培养的第6天添加化合物I-32或化合物I-1产生与培养8天一致的发现，其中对化合物I-32和化合物I-1未检测到抑制并且仅阳性对照展示出抑制效应(图25F-25J；在第6天添加后对于CD41a+、CD41a CD42b+、血小板、CD41a MFI、CD41a+细胞大小未检测到抑制)。这些结果证实，化合物I-32和化合物I-1不抑制经培养的人造血干细胞和祖细胞的巨核细胞生成或血小板产生。

将所有结果针对参考培养基(PBS)归一化并且比较化合物I-32和化合物I-1与媒介物对照。参考化合物ABT-737是已知的BCL-2抑制剂并且用作阳性对照。图25A-25J中的结果是以一式三份进行的单一实验的汇总。对于化合物I-32或化合物I-1未检测到统计学抑制(p>0.05，单因素ANOVA)。ABT-737具有以下结构：

实施例13：化合物，即化合物I-32和化合物I-1在雄性C57BL/6小鼠中的单剂量和重复剂量血浆和组织药代动力学概况。

材料和方法。本研究涉及两个臂：单剂量药代动力学研究和4天重复剂量药代动力学研究。对于每个臂，纳入56只6-7周龄的近交雄性C57BL/6小鼠。所有动物均购自CharlesRiver实验室(CRL,MA)。在其到达后，使其始终保持在无特殊病原体的环境中。简单来说，在68-74℉和30％-70％湿度下以12小时光-暗循环(0700-1900)将其分组圈养于笼养系统(Innovive,CA)中的玉米芯垫层(ScottPharma,MA)上。允许其随意连续获取水和规律的啮齿动物Purina 5001饮食(ScottPharma,MA)并且在设施中适应5天。根据由Cephrim Biosciences,Inc的机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Careand Use Committee，IACUC)批准的方案和/或指南来进行动物处置和程序。

将化合物I-32和化合物I-1的给药原液制备为在1.5％羧甲基纤维素+0.2％Tween20中的20mg/mL二钠盐(pH＝8.2-8.6)，等分到1mL管中并且随后储存在-80℃冰箱中。另外，制备2×药物媒介物(3％CMC+0.4％Tween-20)并且将其在4℃下储存一周。在注射当天，将1ml冷冻2×水性原液(20mg/ml药物溶液)等分试样解冻并且与另一1ml 2×药物媒介物(3％羧甲基纤维素+0.4％Tween 20)混合以制备10mg/ml药物溶液。25g小鼠将接受250μl10mg/ml溶液用于100mg/kg的剂量。可通过使用1×媒介物将10mg/ml进一步稀释于1×媒介物溶液中来实现较低浓度，所述1×媒介物使用milliQ水制备。在每个给药日，将化合物原液和2×媒介物升温至室温并且以1:1比率混合，获得10mg/mL的浓度。然后使用1×媒介物获得1:5倍稀释液至2mg/mL。早晨的给药体积为10mL/kg(最终剂量：20mg/kg)。施用途径是口服强饲(体积为10ml/kg体重)。

研究设计。在每组中，使用4只6-7周龄的雄性C57BL/6小鼠。通过口服强饲每天一次施用剂量，持续一天(单剂量臂，QD×1)或连续4天(重复剂量臂，QD×4)(图24)。

表7.研究组和剂量

*单剂量；#重复剂量持续4天；¹7组针对7个时间点。每个时间点具有4只小鼠，因此组QD×1和组QD×4均各自具有28只小鼠

从给药前和给药后0.25小时、2小时、4小时、8小时、24小时和36小时的第1天(QD×1臂)或给药前和给药后0.25小时、2小时、4小时、8小时、24小时和48小时的第4天(QD×4臂)的所有动物收集血液、一半脑半球和一叶肝脏样品。通过心脏穿刺收集血液样品。首先将血液样品维持于湿冰中并且离心以获得血浆(2000×g,4℃,5min)。通过积分分析解决方案(Berkeley,CA)分析每个小鼠的所有三种样品的化合物I-1或化合物I-32含量，并且将结果用于产生药代动力学图。

样品收集、储存、生物分析和统计学分析。通过发现级生物分析方法分析所有血浆和组织样品，所述发现级生物分析方法被开发以使用LC-MS/MS系统估计血浆和组织样品中的每种测试化合物。如下制备血浆样品。将含有内部标准物的3体积乙腈添加到1体积血浆中以使蛋白质沉淀。将样品离心(3000×g保持10min)并且取出上清液以通过LC-MS/MS进行分析。通过在MeOH中制备1mg/mL原液并且随后在MeOH:水(1/:1,v/v)中制备一系列工作溶液来制备校准标准物和品质控制物，将其掺杂到空白血浆中以产生介于1.0ng/mL至10μg/mL范围内的一系列校准标准物样品。以与校准标准物和品质控制物样品一致的方式处理所有产生的PK/PD血浆样品。使用多重反应监测进行LC-MS/MS分析以检测每种候选药物、其他相关分析物和内部标准物的特征离子。

如下制备组织样品。将3体积的PBS缓冲液(pH 7.4)添加到1体积的每个组织样品中，然后将其均质化以获得各组织均质物样品。随后，将3体积的含有内部标准物的乙腈添加到1体积的各组织均质物中，并且将混合物涡旋，离心(3000g保持10min)并取出上清液以通过LC-MS/MS(Shimadzu HPLC；AB/MDS Sciex MS/MS系统)进行分析。所用的柱是Phenomenex Kinetex C18,2.6μm(4.6×50mm)，并且流动相A和B分别是在水中的0.1％甲酸和在乙腈中的0.1％甲酸。通过在甲醇:水(1/:1,v/v)中制备1mg/mL原液并且随后制备一系列工作溶液来制备校准标准物，将其掺杂到空白组织均质物中以产生介于1ng/mL至10μg/mL范围内的一系列校准标准物样品。以与校准标准物一致的方式处理所有产生的PK/PD组织样品。使用多重反应监测进行LC-MS/MS分析以检测每种候选药物、其他相关分析物和内部标准物的特征离子。通过Microsoft Excel和GraphPad Prism软件评估化合物I-32和化合物I-1的PK参数。

结果。血浆、肝脏和脑中的化合物I-32和化合物I-1浓度。

评估化合物I-32和化合物I-1在C57Bl小鼠中的药代动力学概况。还测量脑暴露以理解化合物I-32和化合物I-1通过血脑屏障的运输。通过标准方法制备血浆和样品制剂以通过LC-MS/MS测量测试化合物浓度，并且在施用单剂量以及重复剂量的小鼠中评估参数。

血浆和组织中的化合物I-32和化合物I-1PK参数。药代动力学参数C_max、t_1/2、T_max和AUC_0-t根据血浆、肝脏和脑中化合物I-32在0→36h内(对于QD×1组)和0→48h内(对于QD×4组)的浓度曲线来计算。化合物I-32的浓度曲线分别示出于图26、图27和图28中，并且对于化合物I-1，浓度曲线示出于图29-31中。单剂量(QD×1)PK概况与重复剂量(QD×4)概况之间的差异在施用化合物I-32的小鼠血浆和肝脏(图26和图27)中与施用化合物I-1的小鼠(图29和图30)相比更明显。

表8-10汇总了化合物I-1和化合物I-32的平均药代动力学参数。

表8：化合物I-1和化合物I-32的小鼠血浆平均药代动力学参数的汇总

*值代表再分析后的化合物I-1时间点0.25h样品

表9.化合物I-1和化合物I-32的小鼠肝脏平均药代动力学参数的汇总

*值代表再分析后的化合物I-1时间点0.25h样品

表10.化合物I-1和化合物I-32的小鼠脑平均药代动力学参数的汇总

总之，在此PK研究中，化合物I-32和化合物I-1均显示出在研究持续时间内血浆和肝脏中的充分暴露和脑中的极少暴露。在经口施用时，化合物I-32和化合物I-1均显示出肝脏中的足够生物利用度。脑显示出比肝脏低300-400倍的生物利用度。化合物I-32和化合物I-1均显示出在PK研究持续时间内从血浆和器官的充分清除。

实施例14：雌性大鼠中的4天口服强饲毒性和毒代动力学研究

本研究的目的是评估在通过口服强饲每天一次施用于雌性大鼠至少4天时化合物I-1或化合物I-32的毒性并确定其毒代动力学。

材料和方法。方案中的所有程序均符合适用的动物福利法并且经当地机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准。从Envigo RMS,Inc.,Indianapolis,Indiana接收30只雌性Wistar Han(WIST)大鼠。在开始之前使动物适应测试设施7天。在开始给药时，动物为7至8周龄，并且体重介于130g至176g范围内。将未用于研究的动物置于训练营中。

将动物分组圈养(3只动物/笼)于具有硬木碎片垫层的聚碳酸酯笼中。将动物个别地圈养于不锈钢或聚碳酸酯笼中以用于研究相关的程序。随意提供水。除非在研究程序内禁食，否则随意向动物提供经认证的啮齿动物饮食#2014C(Envigo RMS,Inc.)。给予动物各种笼富集装置(cage-enrichment devices)和饮食富集(dietary enrichment)(其无需分析)。将这些条件的任何变化维持于原始数据中并且对研究结果没有影响。使用尾标记、可植入微芯片鉴别装置和/或笼卡来鉴别动物。基于预测试编号将动物依序分配至研究组，除非基于在适应(给药前期)期间收集的数据将其排除在研究选择考虑之外。在开始研究之前，进行组/亚组之间体重的统计学比较以确立在5.0％概率水平下是否实现方差均质性，如通过莱文方差异质性检验(Levene’s test for heterogeneity of variance)所指示。另外，在5.0％概率水平下每个亚组的平均体重在统计学上并无不同，如通过方差(ANOVA)F概率分析所指示。

设定环境对照以维持20℃至26℃的温度范围、30％至70％的相对湿度范围、8次或更大的空气交换/小时以及12小时光/12小时暗循环。

用二氧化碳处死毒代动力学动物并且在最终血液收集后丢弃，无需尸体剖检。

给药溶液。如下制备化合物I-1或化合物I-32的给药溶液：通过将化合物I-1或化合物I-32溶解于去离子水中来制备化合物I-1或化合物I-32的60mg/mL原液。每1摩尔化合物I-1或化合物I-32添加2摩尔当量的NaOH(每mg化合物I-32或化合物I-1添加1.1μL5NNaOH)。调整化合物I-1或化合物I-32原液的pH以实现8.2至8.6的最终pH。用媒介物进一步稀释所得原液制剂以实现30mg/mL浓度。用对照制品稀释30mg/mL制剂以实现10mg/mL浓度。所有稀释计算是基于原液的标称浓度。在给药当天制备化合物I-1或化合物I-32的制剂，将其储存在室温(15℃至30℃)下并且在完成制备的8小时内使用。对照是在去离子水中的1.5％(w/v)羧甲基纤维素+0.2％(v/v)Tween 20，作为组1制剂。用于化合物I-1和化合物I-32制剂的媒介物是在去离子水中的3％(w/v)羧甲基纤维素+0.4％(v/v)Tween20。

生物分析和毒代动力学分析。在给药期的第1天通过颈静脉从非禁食毒代动力学动物中收集血液样品(大约0.3mL)，如下表中所指示。在给药前和给药后大约1小时、2小时、4小时和24小时收集样品。

将血液收集到含有钾(K₂)EDTA作为抗凝剂的管中。将样品维持于冷藏冷冻架上并且在收集的1小时内离心。将血浆收获到两个近似相等的等分试样中并且储存在干冰上直到放置于冰箱中，冰箱被设定以维持-60℃至-80℃，直到分析。使用通用的1级合格液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法来分析血浆样品的化合物I-1和化合物I-32含量。通过Covance进行毒代动力学分析并且包括下文所列的参数。

C_max：观察到的最大浓度

DN C_max：剂量归一化的最大浓度，计算为Cmax/剂量

T_max：观察到最大浓度的时间

AUC_0-t：时间0至最后一次可测量浓度的时间的曲线下面积，使用线性梯形法则计算

AUC_0-24：0至给药后24小时的曲线下面积，使用线性梯形法则计算

DN AUC_0-24：剂量归一化的AUC0-24，计算为AUC0-24/剂量

AUC_0-inf：时间0至无穷大的曲线下面积，计算为AUC_0-inf＝AUC_0-t+Ct/λz，其中Ct是最后一次观察到的可量化浓度并且λz是消除速率常数

t_1/2：消除半衰期，计算为ln(2)/λz

存活期(In-Life Phase)。将雌性大鼠分配至五组，并且如表11中所指示的那样施用剂量。以10mL/kg的体积通过口服强饲每天一次向动物给药，最多至4天。向组2和组3中的动物施用化合物I-1。向组4和组5中的动物施用化合物I-32。组1的对照制品是在去离子(DI)水中的1.5％(w/v)羧甲基纤维素+0.2％(v/v)Tween 20。用于制备化合物I-1和化合物I-32制剂的媒介物是在去离子水中的3％(w/v)羧甲基纤维素+0.4％(v/v)Tween 20。

表11.研究设计

^a仅向组1施用媒介物对照。

^b以10mL/kg的体积向动物给药

^c将毒代动力学动物处死并且在最终血液收集后丢弃

通过口服强饲以10mL/kg的剂量体积每天一次施用给药制剂，最多至4天。在制备的8小时内并且基于最新记录的计划体重施用剂量。给药持续至末期处死或指定给药期(毒代动力学动物)前一天。在给药前和整个给药过程中，将给药制剂维持在室温下并且使用磁力搅拌板和搅拌棒搅拌至少30分钟。

每天两次(a.m.和p.m.)检查动物的死亡率、异常和疼痛或窘迫征象。在给药期的第2天、第3天、第4天和第5天每天一次对每只动物进行笼侧观察。对给药前期中的每只动物和对在给药期的第1天至第5天给药前的每只毒性动物进行一次详细观察。记录正常指示。记录计划外的观察。在每个给药日，在给药后大约1小时和6小时对每只毒性动物进行笼侧观察。每个毒性组的给药后观察开始时间是基于每组的给药完成时间。记录正常指示。在给药前期中和在给药期第1天给药前记录一次毒代动力学动物的体重。在给药前期中、在给药期第1天和第4天给药前记录一次毒性动物的体重。从给药期的第1天至第4天记录每笼毒性动物消耗的食物量。消耗计算为g/动物/天。

毒性的评估是基于死亡率、临床观察、体重、食物消耗以及临床和解剖病理。收集血液样品用于毒代动力学评估。

临床病理。在计划处死当天通过颈静脉(仅临床化学)或腔静脉(仅血液学和凝血)从禁食毒性动物中收集血液样品用于血液学、凝血和临床化学。用异氟烷将动物麻醉，然后从腔静脉收集样品。抗凝剂是用于凝血测试的柠檬酸钠和用于血液学测试的EDTA钾。不使用抗凝剂收集用于临床化学的样品。

血液学测试

凝血测试

凝血酶原时间

纤维蛋白原

活化部分凝血活酶时间

临床化学测试

尸体剖检和肉眼观察。在给药期的第5天，用异氟烷吸入麻醉已禁食过夜的所有存活的毒性动物，驱血，并且进行尸体剖检。记录所处死的毒性动物的末期体重。进行尸体的外部特征；外部身体孔；腹腔、胸腔和颅腔；器官；以及组织的肉眼检查。可在尸体剖检期间咨询病理学家。在计划处死时从每只动物的股骨制备骨髓涂片(两个载玻片)。除非另有指示，否则将每只动物的以下组织(存在时)保存在10％中性缓冲福尔马林中。

E＝显微镜检查；P＝经处理

数据评估和统计学分析。在本研究中使用各种型号的计算器、计算机和计算机程序分析数据。一些表中的值(例如，平均值、标准偏差或个别值)可稍微不同于其他表中的那些值、个别计算的数据或统计学分析数据，这是因为不同的型号对数字的舍入或截短不同。数据的完整性和解释均不受这些差异的影响。

单独分析每个性别的数据；仅统计学分析在给药第一天或之后收集的数据。仅评估毒性动物(亚组1)的数据。使用方差分析(ANOVA)和成对比较来分析以下各项。

绝对体重

体重变化

定量食物消耗

连续临床病理值

感兴趣的成对比较是：

组1对组2、组3、组4和组5

组2对组4

组3对组5

在进行ANOVA之前，进行莱文检验(Levene’s test)以检验组间的方差齐性：

当莱文检验为显著(P≤0.05)时，在进行ANOVA之前应用秩转换(以稳定方差)(注意：莱文检验并不适用于秩转换数据)。

当莱文检验不显著(P>0.05)时，进行ANOVA。

对于与单一对照或组合一致对照的比较：

如果ANOVA的组效应是显著(P≤0.05)的，则使用邓奈特检验进行每个治疗组与对照组之间的成对比较。

如果ANOVA不显著(P>0.05)，则邓奈特检验结果并不适用于评估并且不报告或用于解释研究数据。

对于其他比较(即，不针对单一对照或组合一致对照)：

如果ANOVA的组效应是显著的(P≤0.05)，则使用t-检验进行成对比较。

如果ANOVA不显著(P>0.05)，则t-检验结果并不适用于评估并且不报告或用于解释研究数据。

当仅两组可用于分析时，进行两样品t-检验。不分析含有高于/低于定量限值的值的数据，并且相应地对表进行脚注。当没有足够的数据可用于有意义的分析时，不进行分析，并且相应地对表进行脚注。所有统计学检验均在5.0％概率水平下评估。由于系统限制，可能已运行其他统计学分析，但不报告或用于解释研究数据。当性别/组的给定间隔和数据类型的数据点数量低于3时，可从假设检验中忽略该性别/组。

毒代动力学。在雌性大鼠血浆中化合物I-32和化合物I-1的平均毒代动力学参数和剂量归一化的C_max和AUC_0-24关系的汇总呈现于表12中。

表12：雌性大鼠血浆中化合物I-32和化合物I-1的平均毒代动力学参数的汇总

如通过化合物I-1平均C_max和AUC_0-24值评估的暴露随着剂量水平从100mg/kg/天增加至300mg/kg/天而增加。平均C_max和AUC_0-24值的增加小于剂量比例。如通过化合物I-32平均C_max和AUC_0-24值评估的暴露随着剂量水平从100mg/kg/天增加至300mg/kg/天而增加。平均C_max和AUC_0-24的增加近似呈剂量比例。

化合物I-32的毒代动力学概况。在单一口服强饲施用后，化合物I-32出现在血浆中，并且在100mg/kg/天和300mg/kg/天下，中值T_max值分别为2.00小时和4.00小时。由于缺少不同的消除期，未尝试估计任一概况的消除期t_1/2。化合物I-32的平均浓度值直到给药后24小时是可测量的。雌性的平均浓度-时间概况显示，化合物I-32的平均浓度随着剂量水平从100mg/kg/天增加至300mg/kg/天而增加。

化合物I-1的毒代动力学概况。在单一口服强饲施用后，化合物I-1被吸收，并且在100mg/kg/天和300mg/kg/天下，中值T_max值分别为2.00小时和1.00小时。由于缺少不同的消除期，未尝试估计任一概况的消除期半衰期(t_1/2)。化合物I-1的平均浓度值直到给药后24小时是可测量的。雌性的平均浓度-时间概况显示，化合物I-1的平均浓度通常随着剂量水平从100mg/kg/天增加至300mg/kg/天而增加。

化合物I-32的剂量比例性。如通过化合物I-32平均C_max和AUC_0-24值评估的暴露随着剂量水平从100mg/kg/天增加至300mg/kg/天而增加。化合物I-32平均C_max和AUC_0-24值的增加近似呈剂量比例。

化合物I-1的剂量比例性。如通过化合物I-1平均C_max和AUC_0-24值评估的暴露随着剂量水平从100mg/kg/天增加至300mg/kg/天而增加。化合物I-1平均C_max和AUC_0-24值的增加小于剂量比例。

临床观察。未注意到化合物I-1或化合物I-32相关的临床观察。未注意到化合物I-1或化合物I-32相关的死亡率、临床观察、体重效应或食物消耗变化。另一临床观察是施用300mg/kg/天化合物I-32的一只毒代动力学雌性(动物R0405)中的可听到的快速呼吸。这极少出现，是短暂的，或注意到与对照的发生率相当；因此，认为其与化合物I-1或化合物I-32无关。

血液学和凝血。在血液学或凝血测试结果中未鉴定出化合物I-1或化合物I-32相关的效应。在施用化合物I-1的动物与施用化合物I-32的动物之间未鉴定出血液学或凝血测试结果的差异。

对照与化合物I-1或化合物I-32治疗的动物之间血液学和凝血测试结果的所有差异，无论是否在统计学上显著，均与正常变化一致并且视为偶发的。大多数或所有以下各项表征了这些差异：幅度小、缺少剂量关系和/或缺乏相关性发现。

临床化学。在施用100mg/kg/天化合物I-1或300mg/kg/天化合物I-1或化合物I-32的动物中，临床化学结果中与测试制品相关的极小效应由极小程度变低的球蛋白浓度和极小程度变高的白蛋白:球蛋白比率组成。这些差异具有相似的变化幅度。施用300mg/kg/天化合物I-32的动物中的极小程度变低的血清尿素氮浓度视为与化合物I-32潜在相关；然而，差异较小并缺少相关性发现，并且因此未确立明确的关系。对照与化合物I-1或化合物I-32治疗的动物之间临床化学测试结果的所有其他差异，无论是否在统计学上显著，均与正常变化一致并且视为偶发的。大多数或所有以下各项表征了这些差异：幅度小、缺少剂量关系和/或缺乏相关性发现。

汇总。通过口服强饲每天一次持续至少4天向雌性Wistar Han(WIST)大鼠施用对照制品或100mg/kg/天或300mg/kg/天化合物I-1或化合物I-32。未注意到化合物I-1或化合物I-32相关的死亡率、临床观察、体重效应或食物消耗变化。在血液学和凝血参数或肉眼观察中未注意到化合物I-1或化合物I-32相关的效应，在施用化合物I-1或化合物I-32的动物之间也未鉴定出这些参数的任何差异。在施用100mg/kg/天化合物I-1或300mg/kg/天化合物I-1或化合物I-32的动物中，临床病理结果中与化合物I-1或化合物I-32相关的极小效应由极小程度变低的球蛋白浓度和极小程度变高的白蛋白:球蛋白比率组成；这些差异在所有受影响的组中具有相似的变化幅度。在肝脏和/或肾脏中注意到化合物I-1或化合物I-32相关的显微发现。

在肝脏和/或肾脏中用显微镜注意到化合物I-1或化合物I-32相关的发现。在肝脏中，发现包括施用≥100mg/kg/天化合物I-1或300mg/kg/天化合物I-32的雌性肝细胞的有丝分裂增加和施用300mg/kg/天化合物I-32的雌性中的门静脉周肝细胞空泡化。在肾脏中，在施用300mg/kg/天化合物I-1的雌性中注意到肾小管变性/坏死、肾小管再生和有丝分裂增加。一般来说，在施用化合物I-1的动物中注意到更严重的变化。

一般来说，在施用化合物I-1的动物中注意到更严重的变化。肾脏的变化被视为不良的。由于发现的轻度严重程度和对施用300mg/kg/天化合物I-32或100mg/kg/天化合物I-1的动物的健康和幸福感没有影响，该剂量的效应被视为非不良的并且被视为适于大鼠中的未来长期毒性研究。对于在给药期的第1天施用300mg/kg/天化合物I-32或100mg/kg/天化合物I-1的动物，该剂量水平分别对应于观察到的平均最大浓度(C_max)值406,000μg/mL或415,000μg/mL和浓度-时间曲线下面积(AUC)7,880,000h*ng/mL或5,460,000h*ng/mL。

实施例15.使用间接量热法获得的本发明的说明性化合物在C57BL6小鼠中对从头脂质合成阻抑的影响。

材料和方法。所有实验均使用经McMaster University,Canada的动物研究伦理委员会(Animal Research Ethics Board)批准的方法(Steinberg实验室动物使用方案#16-12-42)进行。从Jackson实验室,Bar Harbor,Maine订购8周龄雄性C57BL6/J小鼠并且将其圈养于McMaster University Central Animal Facility中。将动物圈养于通风笼架系统中并且在测试开始前向其随意提供正常饲料(Teklad 8640 22/5啮齿动物饮食，购自Envigo,Mississauga ON)和补充有果糖的水(30％重量/体积，每周新鲜制备)，持续至少2周。在整个动物圈养过程中维持12小时光/暗循环和23℃±2℃的温度。使用单因素方差分析，接着使用Tukey事后多重比较检验(如果适当)分析数据。使用GraphPad Prism 8软件进行所有统计学分析。P值小于或等于0.05视为显著的。

实验和结果。使用综合实验室动物监测系统(CLAMS,Columbus Instruments,Columbus,Ohio)测量换气比值(RER)和相关代谢参数。在实验开始前，将动物置于CLAMS中并且使其随意获取正常饲料和补充有果糖(30％重量/体积)的水，持续至少24小时。在5:30p.m.时移除饲料并且将含有30％果糖的水更换为普通自来水。使动物禁食过夜直到第二天7:30a.m.(总共14小时)可获取食物和30％果糖水。允许动物随意进食～2小时。监测RER，并且通过口服强饲向RER值>1的那些动物施用单独媒介物(1.5％羧甲基纤维素和0.2％Tween 20)或含有剂量为100mg/kg的化合物I-1或化合物I-32的媒介物。将动物保持在代谢笼(metabolic cage)中，并且持续24小时监测RER、活动水平、自发活动和食物摄取。使用纳入综合实验室动物监测系统(CLAMS)的Oxymax软件来计算代谢参数。RER计算为所消耗的氧(VO₂)相对于所产生的CO₂量(VCO₂)的比率，由以下等式给出：

RER＝VCO₂/VO₂

自发活动计算为在24小时时段内每个笼中的光束中断总数。通过以下等式计算热量(热值，CV)：

热量＝CV×VO2

CV＝3.815+1.232×RER

在媒介物治疗的小鼠中，RER在任一时间点没有不同(图32A)。然而，当用化合物I-32或化合物I-1治疗小鼠时，RER与媒介物治疗组相比显著降低。(图32A-32B)。具体地说，在用化合物I-32或化合物I-1治疗1hr内检测到RER的降低，并且这种影响维持6hr。

热量产生是总能量支出的量度，并且通过增加身体活动(运动)或诱导粒线体解偶联的剂(诸如双水杨酯)而升高。未治疗组与治疗组之间的热量无差异(图33A-33B)。如预期，鉴于小鼠在暗循环期间的移动性增加，所有组在暗循环(夜晚)期间的热量高于在光循环(白天)期间产生的热量(图33B)。

由于RER可受食物摄取和身体活动(自发活动)的影响，还评估了这些参数。总自发活动在用化合物I-32和化合物I-1治疗的小鼠中显著低于媒介物治疗的小鼠(图34A)。如预期，所有组中的自发活动在光循环(白天)期间低于暗循环(夜晚)(图34B)。

与自发活动减少一致，与媒介物对照相比，化合物I-32和化合物I-1往往阻抑食物摄取，然而，这并不显著(图35A)。如预期，所有小鼠的食物摄取在暗循环(夜晚)期间较大(图35B)。

实施例16：化合物I-32、化合物I-1和化合物III-1对分离的肝细胞中的体外脂质合成的影响。

通过对下腔静脉插管用胶原酶溶液灌注小鼠肝脏来获得小鼠原代肝细胞(如Ford等人，Biochem J 468,125-132(2015)和Fullerton,M.D.等人，Nat Med 19,1649-1654(2013)中所述)。在灌注后，将胶原消化的肝细胞重悬于补充有10％胎牛血清(FBS)(Gibco)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco)和1％抗生素-抗霉菌剂(Gibco)混合物的威廉氏E培养基(William’s E media，11mM葡萄糖)(Gibco)中，并且接种于白色不透明96孔板中。在第二天，使细胞血清饥饿2小时，然后用0μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、1μM、3μM、10μM和100μM的化合物I-32、化合物I-1、化合物III-1或参考化合物(例如，化合物A-E中的任一者或贝派地酸(bempedoic acid))在¹⁴C-乙酸盐(1μCi/ml,PerkinElmer)的存在下处理。将化合物I-32、化合物I-1、化合物III-1和参考化合物中的每一者溶解于100％DMSO中，得到最终浓度为100mM的原液。在实验条件下，将原液稀释于无血清培养基(威廉氏E培养基(11mM葡萄糖)(Gibco)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco)和1％抗生素-抗霉菌剂)中，以产生每种化合物的期望浓度。在必要时添加DMSO，使得所有处理条件(包括对照)具有0.03％v/v的DMSO最终浓度。处理4小时后，用PBS(×1)将板洗涤两次，并且在每个孔中添加100μL microscint流体(Microscint O，部件编号601361)。将板用铝箔包裹并且以250rpm振荡2h。振荡2h后，通过使用TopCount NXT微量板闪烁和发光计数器(Perkin Elmer)进行液体闪烁计数来确定脂质中的¹⁴C掺入。

化合物I-32、化合物I-1和化合物III-1对小鼠原代肝细胞脂质生成的影响表示于表13中。除非另外注明，否则在0μM(媒介物对照)、0.1μM、0.3μM、0.5μM、1μM、3μM、10μM和100μM的浓度下测定每种化合物。通过单因素ANOVA和邓奈特事后检验(如果适当)来确定统计学上显著的抑制。表13显示与媒介物对照相比，在100μM下确定的变化％和p值。通过非线性回归来确定IC₅₀值。所有统计学分析均使用GraphPad Prism 8软件进行。p值小于或等于0.05视为显著的。

表13：本发明的说明性化合物和参考化合物在4小时时段内抑制14C-乙酸盐掺入原代小鼠肝细胞总脂质中的活性

*BA＝贝派地酸

实施例17.6-[3-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物I-32)的盐

化合物I-32的以下盐通过在溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、乙酸乙酯、丙酮或正庚烷或其混合物)的存在下混合化合物I-32(1.0当量)和碱(1.1当量)来获得。

化合物I-32的说明性盐包括：

由化合物I-32、L-精氨酸和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32L-精氨酸盐。将所得浆液直接在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32L-精氨酸盐。

由化合物I-32、N-甲基还原葡糖胺和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32葡甲胺盐。将所得浆液直接在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32葡甲胺盐。

由化合物I-32、L-赖氨酸单水合物和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32赖氨酸盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32赖氨酸盐。

由化合物I-32、氢氧化钾和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32钾盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32钾盐。

由化合物I-32、氢氧化钠和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32钠盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32钠盐。

由化合物I-32、氢氧化钙和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32钙盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32钙盐。

由化合物I-32、氨和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32铵盐。将所得浆液直接在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32铵盐。

由化合物I-32、氢氧化镁和溶剂的混合物沉淀的化合物I-32镁盐。将所得浆液直接在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-32镁盐。

实施例18.6-[4-(5-羧基-5-甲基己基)-苯基]-2,2-二甲基己酸(化合物I-1)的盐

化合物I-1的以下盐通过在溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基乙基酮、乙酸乙酯、丙酮或正庚烷或其混合物)的存在下混合化合物I-1(1.0当量)和碱(1.1当量)来获得。

化合物I-1的说明性盐包括：

由化合物I-1、L-精氨酸和溶剂的混合物沉淀的化合物I-1精氨酸盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-1精氨酸盐。

由化合物I-1、N-甲基-D-还原葡糖胺和溶剂的混合物沉淀的化合物I-1葡甲胺盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-1葡甲胺盐。

由化合物I-1、L-赖氨酸单水合物和溶剂的混合物制备的化合物I-1赖氨酸盐。将所得溶液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得黄色固体状的化合物I-1赖氨酸盐。

由化合物I-1、氢氧化钾和溶剂的混合物沉淀的化合物I-1钾盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-1钾盐。

由化合物I-1、氢氧化钠和溶剂的混合物沉淀的化合物I-1钠盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-1钠盐。

由化合物I-1、氢氧化钙和溶剂的混合物沉淀的化合物I-1钙盐。将所得浆液直接在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-1钙盐。

由化合物I-1、氨和溶剂的混合物沉淀的化合物I-1铵盐。将所得浆液离心，在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-1铵盐。

由化合物I-1、氢氧化镁和溶剂的混合物沉淀的化合物I-1镁盐。将所得浆液直接在通风橱中风干，然后在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的化合物I-1镁盐。

Claims (43)

1.一种用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

每个p独立地为1、2、3、4、5、6或7；

每个Z¹和Z²独立地为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

每个c独立地为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C_1-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q独立地为-OH、-C_1-C₆烷基、-O(C_1-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2、3或4；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中所述-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

其中所述疾病是慢性肾病(CKD)、常染色体多囊性肾病、造影剂诱发的肾病变、肾纤维化、心脏纤维化、子宫纤维化、囊性纤维化、纤维胸、特发性肺纤维化、辐射诱发的肺损伤、桥接纤维化、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜氏挛缩、瘢痕瘤、纵膈纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性系统性纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化症或粘连性关节囊炎、晚期肾病、常染色体显性肾小管间质性肾病、双侧多囊性肾发育不良、肾透明细胞肉瘤、肾移植后新生血栓性微血管病、HNF1B相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、IgG4相关肾病、MUC1相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、1型髓质囊性肾病、MUC1相关的髓质囊性肾病、髓质海绵肾、多囊性肾发育不良、多房性肾囊肿、多结节性甲状腺肿-囊性肾-多指综合征、新生儿糖尿病-先天性甲状腺功能低下-先天性青光眼-肝纤维化-多囊肾综合征、REN相关的常染色体显性肾小管间质性肾病、潜在适于肾移植的罕见病症、肾发育不良、肾或尿路畸形、性别逆转-肾脏、肾上腺和肺发育不全综合征(SERKAL综合征)、蛇形腓骨-多囊肾综合征、尿调节素相关肾病、2型髓质囊性肾病(UMOD相关的常染色体显性肾小管间质性肾病)、单侧多囊性肾发育不良、脑室扩大-囊性肾病、伯-郝-杜三氏综合征(BHD)、黑斑息肉综合征(PJS)或煤工尘肺并发症。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病是CKD，并且所述CKD是奥尔波特综合征。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病是常染色体多囊性肾病，并且所述常染色体多囊性肾病是常染色体显性多囊性肾病、常染色体隐性多囊性肾病或伴有结节性硬化的1型常染色体显性多囊性肾病。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病是肾发育不良，并且所述肾发育不良是单侧肾发育不良或双侧肾发育不良。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(IA)、式(IB)或式(IC)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(ID)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

每个p独立地为1、2、3、4、5、6或7；

每个Z¹和Z²独立地为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

每个c独立地为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C_1-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q¹为F、Cl、Br、-CF₃或-O(C₁-C₄烷基)；

每个Q²独立地为-OH、-C_1-C₆烷基、-O(C_1-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2或3；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中所述-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；并且

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物具有式(IE)、式(IF)或式(IG)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中Z¹和Z²各自独立地为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X。

9.如权利要求8所述的方法，其中X为-COOH、-COOR⁵或-CO-CoA。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X并且X为-CO-CoA，并且其中Z²为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOH或-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOR⁵。

11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中Z²为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X并且X为-CO-CoA，并且其中Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOH或-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-COOR⁵。

12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中每个R¹和R²独立地为-C_1-C₃烷基、-C_2-C₃烯基或-C_2-C₃炔基。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R¹和R²为甲基。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中c为0或1。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中Q独立地为-OH、甲基或甲氧基。

17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中t为0。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中c为0。

19.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(IH)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

c为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C₁-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q独立地为-OH、-C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2、3或4；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基或-C₂-C₆炔基，其中所述-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基或-C₂-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C₁-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基或-C₂-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；并且

每个R⁵独立地为-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C₁-C₆烷基)或苯基取代。

20.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(IJ)的结构：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

每个p独立地为1或2；

Z¹为-C(R¹)(R²)-(CH₂)_c-X或-W-(CH₂)_c-C(R³)(R⁴)-Y；

c为0、1、2或3；

每个R¹和R²独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R¹和R²一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

每个R³和R⁴独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、-O(C_1-C₆烷基)、苯基、苄基、Cl、Br、CN、NO₂或CF₃，或每个碳原子与连接至所述碳原子的所述R³和R⁴一起独立地形成-C₃-C₇环烷基；

Q独立地为-OH、-C_1-C₆烷基、-O(C_1-C₆烷基)、苯氧基、芳基氧基、苄基、-S-芳基、-SR^1A、-NR^1AR^2A、F、Cl、Br、I、-CF₃、-COR^1A、杂芳基、杂环基或-V-OH，或两个Q与其所连接的每个碳原子一起独立地形成杂环基或碳环基；

V为(CH₂)_t或亚芳基；

每个R^1A和R^2A独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基；

t为0、1、2、3或4；

每个X和Y独立地为-OH、-COOH、-COOR⁵、-CONH₂、-CONHR⁵、-CONHMs、-CONHTs、-SO₃H、

每个R⁶独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基，其中所述-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基是未取代的或被一个或两个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代；

每个R⁷独立地为H、-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基或-C_2-C₆炔基；

每个W独立地为-O-、-NH-、-N(OH)-、-N(→O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)₂-或-Se-；并且

每个R⁵独立地为-C_1-C₆烷基、-C_2-C₆烯基、-C_2-C₆炔基、苯基或苄基，其各自为未取代的或被一个或多个卤素、-OH、-O(C_1-C₆烷基)或苯基取代。

21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述化合物具有表A-1、表A-2、表A-3、表A-4、表A-5、表A-6、表A-7、表A-8、表A-9、表A-10、表A-11、表A-12、表A-13、表A-14、表A-15、表A-16、表A-17、表A-18或表A-19中所示的任一结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用另一药物活性剂。

23.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述受试者经受用另一药物活性剂治疗。

24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述另一药物活性剂是他汀(statin)、噻唑烷二酮或贝特(fibrate)、胆汁酸结合树脂、烟酸、抗肥胖药物、激素、酪氨酸磷酸化抑制剂、基于磺酰脲的药物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、载脂蛋白A-I激动剂、载脂蛋白E激动剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、心血管药物、升HDL药物、HDL增强剂、载脂蛋白A-I基因调控剂、载脂蛋白A-IV基因调控剂、载脂蛋白基因调控剂、ATP柠檬酸裂解酶调节剂、ATP柠檬酸裂解酶变构抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶调节剂、乙酰辅酶A羧化酶变构抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)激动剂、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂或转化生长因子β(TGFβ)抑制剂。

25.如权利要求22或23所述的方法，其中所述另一药物活性剂是他汀，并且所述他汀是洛伐他汀、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。

26.如权利要求22或23所述的方法，其中所述另一药物活性剂是索拉菲尼、紫杉醇、卡洛昔单抗、派姆单抗、来瓦替尼、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、曲美木单抗、纳武单抗、他泽司他、西米普利单抗、瑞戈非尼、ABX196、T细胞受体(TCR)免疫细胞治疗剂、TBI-302、纳莫德森、MM-310、肿瘤注射溶瘤病毒、基因修饰溶瘤病毒或免疫调节基因治疗剂。

27.如权利要求22或23所述的方法，其中所述另一药物活性剂是西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、纳武单抗、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、IMM-124E、RG-125、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、ND-L02-s0201/BMS-986263、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、托普法索、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、托伐普坦或双水杨酯。

28.如权利要求22或23所述的方法，其中所述另一药物活性剂是抗NASH剂、抗癌剂、免疫治疗剂、溶瘤病毒或疫苗。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述另一药物活性剂是抗NASH剂或抗癌剂；

其中所述抗癌剂是索拉菲尼、紫杉醇、来瓦替尼、他泽司他、TBI-302、纳莫德森、MM-310、卡博替尼、去铁胺、伊他替尼、西奥罗尼、SF1126、安罗替尼、P1101、瓦利替尼、SHR-1210、SHR6390、卡马替尼、达拉非尼、曲美替尼、沙帕色替、美克洛嗪、恩杂鲁胺、H3B-6527、OBI-3424、布立尼布、特泊替尼、替西罗莫司、爱帕司他、RO7119929、瓜地西他滨、林罗司他、库潘尼西、MIV-818、伏罗尼布、RO7070179、阿西替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、柠檬酸佐替拉西、托伐普坦或双水杨酯；并且

其中所述抗NASH剂是西尼昔洛韦、依非兰诺、二十碳五烯酸、加鲁色替、LY2109761、LDE225、非索司他、阿帕利酮、二甲双胍、亮氨酸-二甲双胍-西地那非组合、维生素E、半胱胺、司隆色替、氯沙坦、RO5093151、普加司他、西格列汀、维格列汀、NGM282、培贝夫明、PF-05231023、奥贝胆酸、西洛法索、托普法索、EDP-305、INT-767、半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽、沃利希巴特、氨来占诺、PF-06835919、瘦素、美曲普汀、辛妥珠单抗、替普鲁司特、奥替普拉、MSDC-0602K、ASP9831、罗氟司特、依非兰诺、吡格列酮、罗格列酮、非诺贝特、萨格利扎、拉尼兰诺、阿拉姆醇、伊格列净、达格列净、恩格列净、BI 1467335、VK2809、MGL-3196、纳麻芬、喷他脒、小蘗碱、L-肉碱、EYP001a、水飞蓟素、米利克林、熊去氧胆酸、美他多辛、依折麦布、cystadane、L-丙氨酸、萨格利扎镁、沃利希巴特、依非兰诺、纳美芬、索利霉素、99m锝-甲溴菲宁、S-腺苷甲硫氨酸、己酮可可碱、奥利索西、AKR-001、西拉德帕、非索替尼或多柔比星。

30.如权利要求28所述的方法，其中所述另一药物活性剂是免疫治疗剂，并且所述免疫治疗剂是派姆单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、西米普利单抗、ABX196、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、司帕珠单抗、特瑞普利单抗、双特异性抗体XmAb20717、马帕木单抗、曲美木单抗、卡洛昔单抗、托珠单抗、伊匹单抗、阿替珠单抗、贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、IBI305、阿伐苏单抗、LioCyx、西曲替尼、基于细胞因子的生物剂IRX-2、苯丙甲地白介素、DKN-01、PTX-9908、AK104、PT-112、SRF388、ET1402L1-CART、表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3特异性嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)、靶向CD147的CAR-T细胞、基于NKG2D的CAR T细胞或新抗原反应性T细胞。

31.如权利要求28所述的方法，其中所述另一药物活性剂是溶瘤病毒，并且所述溶瘤病毒是派莫德维或塔莫拉维。

32.如权利要求28所述的方法，其中所述另一药物活性剂是疫苗，并且所述疫苗是GNOS-PV02、INO-9012、ABBV-176、NCI-4650、DNAJB1-PRKACA融合激酶肽疫苗、IMA970A或抗SARS-CoV-2疫苗。

33.如权利要求22或23所述的方法，其中所述另一药物活性剂是米托蒽醌、强的松、匹杉琼、洛索蒽醌、胞苷-磷酸-鸟苷(CpG)DNA、紫杉醇、奥拉索尔、MTL-CEBPA、利巴韦林、艾尔巴韦、格拉瑞韦、利泊替康、ZSP1241、U3-1784、阿伐度胺、INCAGN01949或CMP-001。

34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其还包括将辐射疗法施用于所述受试者。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述辐射疗法是γ射线辐射疗法或x射线辐射疗法。

36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述辐射疗法通过辐射治疗装置施用。

37.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述辐射疗法在施用所述化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物的同时、在其之前或之后施用。

38.如权利要求22-37中任一项所述的方法，其中所述受试者已经受针对肝细胞癌(HCC)的手术或程序性治疗。

39.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其还包括对所述受试者进行经动脉化疗栓塞(TACE)。

40.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其还包括对所述受试者进行切除、移植或经皮消融。

41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、钙盐、碱性氨基酸盐、葡甲胺盐、葡乙胺盐、D-还原葡糖胺盐、葡糖胺盐或胆碱盐。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是L-赖氨酸盐。

43.如权利要求41所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是L-精氨酸盐。