CN117940438A - 作为map4k1抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开的一个实施方案是一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。式(I)中的变量在本文定义。式(I)化合物是MAP4K1抑制剂，其能用于治疗受试者的受益于MAP4K1活性控制的疾病或病症。

Description

作为MAP4K1抑制剂的杂环化合物
相关申请
本申请要求于2021年7月14日提交的美国临时申请号63/221,825的优先权，所述临时申请的全部教导内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本申请涉及MAP4K1抑制剂及其使用方法，诸如用以控制受试者的MAP4K1活性。
背景技术
MAP4K1，也称为造血祖细胞激酶1(HPKl)，最初是从造血祖细胞克隆的(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251-64页)。MAP4K1作为靶标特别令人感兴趣，因为它主要在诸如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞的造血细胞中表达(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251-64页；Kiefer,F.等人,EMBO J,1996.15(24):第7013-25页)。MAP4K1激酶活性已被证明在T细胞受体(TCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页)、B细胞受体(BCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页)、转化生长因子受体(TGF-R)(Wang,W.等人,J Biol Chem,1997.272(36):第22771-5页；Zhou,G.等人,J Biol Chem,1999.274(19):第13133-8页)或Gs偶联的PGE2受体(EP2和EP4)(Ikegami,R等人,J Immunol,2001.166(7):第4689-96页)的激活后被诱导。因此，MAP4K1调节各种免疫细胞的多种不同功能。
MAP4K1对于各种免疫细胞的功能调节很重要，并且与自身免疫疾病和抗肿瘤免疫有关(Shui,J.W.等人,Nat Immunol,2007.8(1):第84-91页；Wang,X.等人,J Biol Chem,2012.287(14):第11037-48页)。那些观察结果表明MAP4K1活性的减弱可能促进患者的自身免疫。此外，MAP4K1还可通过T细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫。在产生PGE2的Lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在MAP4K1敲除小鼠中发展得更慢(参见US2007/0087988)。此外，已表明，MAP4K1缺陷型T细胞的过继转移比野生型T细胞更有效地控制肿瘤生长和转移(Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother,2010.59(3):第419-29页)。类似地，与野生型BMDC相比，来自MAP4K1敲除小鼠的骨髓来源的树突状细胞(BMDC)更有效地产生T细胞反应来根除Lewis肺癌(Alzabin,S.等人,J Immunol,2009.182(10):第6187-94页)。从MAP4K1激酶致死小鼠中获得的资料表明，MAP4K1激酶活性对于在广泛多种免疫细胞(包括CD4+、CD8+、DC、NK至T调节细胞(Treg))中赋予MAP4K1阻抑功能至关重要，并且激酶结构域的失活足以引发强大的抗肿瘤免疫反应。Liu等人,PLoS ONE 14(3):e0212670https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212670。此外，MAP4K1激酶功能的丧失在临床前肿瘤模型中阻抑肿瘤生长，并且MAP4K1激酶和PD-L1的治疗性共阻断增强抗肿瘤反应。Hernandez S.等人,Cell Reports 2018 25:第80-94页。近期公布的结果显示，使用小分子MAP4K1抑制剂在CT-26同系小鼠模型中抑制肿瘤生长(Seungmook,L.,Cancerresearch.AACR Journal,2019,摘要4150)。这些资料验证了MAP4K1作为增强抗肿瘤免疫的新型药物靶标。
因此，需要调节MAP4K1活性以治疗MAP4K1依赖性疾病或病症诸如癌症、病毒感染和其他疾病和病症的新化合物。特别重要的是需要选择性地调节MAP4K1活性的新化合物。
发明内容
本文提供了抑制MAP4K1从而增强受试者的免疫反应的化合物或其药学上可接受的盐和组合物。例如，表3中提供的MAP4K1抑制的IC50值证实这些化合物是MAP4K1的有效抑制剂。还公开了使用本文所述的化合物和组合物治疗癌症和病毒感染的方法。
本公开的第一实施方案是一种由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
T选自和4-5元含的杂环，其中所述杂环任选地被1-2个R6取代；
Z为不存在、O或NH；
环A为C4-6环烷基或4-6元含氮杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个R6取代；
L1选自键和C1-C3亚烷基，其中所述亚烷基任选地被1-2个R11取代；
L2选自键和C1-C3亚烷基；
B为O或NH；
Q为N或CH；
x为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和4至6元杂环，其中所述烷基任选地被1-2个R3取代；
每个R3独立地选自卤素、羟基和OR4；
每个R4独立地选自C1-3烷基、CF3、CH2F和CHF2；
每个R5独立地选自C1-2烷基、CF3、CH2F和CHF2，或
连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的所述碳原子一起形成C3-5环烷基；或连接至两个相邻碳原子的两个R5与它们所连接的所述两个相邻碳原子一起形成C4-6环烷基；
每个R6独立地选自CH3、甲氧基、CF3、CH2F和CHF2；
R7选自C1-3烷基、C3-6环烷基、OC1-4烷基、NR9R10和3-5元含氮或氧的杂环，其中所述烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-3烷基、羟基和OC1-3烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R12取代；
R9选自C1-2烷基；
R10选自C1-2烷基；
每个R11独立地选自卤素、甲氧基、C1-2烷基、CH2F、CHF2和CF3，或两个R11与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成环丙基；并且
每个R12为卤素。
本公开的另一个实施方案是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂或赋形剂以及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一个实施方案是一种抑制有需要的受试者的MAP4K1的方法，其包括使MAP4K1与有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。
本公开的另一个实施方案是一种治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)的方法，其包括向受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含化合物的药物组合物。
本公开的另一个实施方案是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含化合物的药物组合物用于制备用于治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)的药物的用途。
本公开的另一个实施方案是一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或一种包含化合物的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)。
具体实施方式
所公开的化合物或其药学上可接受的盐是MAP4K1抑制剂，其可以用于治疗MAP4K1依赖性病症或疾病。此类疾病或病症包括癌症和病毒感染。
化合物实施方案
示例性实施方案包括：
第一实施方案：一种由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。式I中的变量如上文发明内容中所述。
第二实施方案：一种由式II表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式II中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第三实施方案：一种由式III表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式III中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第四实施方案：一种由式IV表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式IV中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第五实施方案：一种由式V表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式V中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第六实施方案：一种由式VI表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式VI中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第七实施方案：一种由式VII表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式VII中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第八实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键；T为并且L2为键或亚甲基，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第九实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自亚氮杂环丁烷基、亚环丁基、亚环戊基和亚吡咯烷基，并且所述亚氮杂环丁烷基、亚环丁基、亚环戊基和亚吡咯烷基任选地被1-2个R6取代，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一和/或第八实施方案中所定义。
第十实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选地被1-2个R6取代的亚环丁基，并且式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量
如第一和/或第八实施方案中所定义。
第十一实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为任选地被1-2个R11取代的C1-C3亚烷基；并且T为其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第十二实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为任选地被1-2个R11取代的亚丙基；并且式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一和/或第十一实施方案中所定义。
第十三实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6和L-7：
其中表示与B连接的键，并且―*表示与T连接的键，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第十一和/或第十二实施方案中所定义。
第十四实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O；并且式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第十一、第十二和/或第十三实施方案中所定义。
第十五实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为NH；并且式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第十一、第十二和/或第十三实施方案中所定义。
第十六实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z不存在；并且式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第十一、第十二和/或第十三实施方案中所定义。
第十七实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为4-5元含砜杂环，并且所述杂环任选地被1-2个R6取代；并且L1选自键、亚甲基和亚乙基，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一实施方案中所定义。
第十八实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为4元含砜杂环，其中所述杂环任选地被1-2个R6取代；并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一和/或第十七实施方案中所定义。
第十九实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，其中所述烷基任选地被OR3取代；每个R3独立地选自卤素、羟基和OR4；并且每个R4独立地选自C1-3烷基，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和/或第十八实施方案中所定义。
第二十实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2-OCH3和环丙基，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和/或第十八实施方案中所定义。在替代实施方案中，对于由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐：R1和R2各自为CH3；或R1为氢并且R2为CH2CH3；或R1为CH3并且R2为CH2CH3；或R1为CH3并且R2为CH2-OCH3；或R1为氢并且R2为CH2CH2CH3；或R1为CH3并且R2为CH2CH2CH3；或R1为氢并且R2为环丙基；或R1为CH3并且R2为环丙基，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和/或第十八实施方案中所定义。
第二十一实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为CH3，或连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；并且n为1、2、3或4，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和/或第二十实施方案中所定义。在替代实施方案中：对于由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐：n为0；或n为1并且R5为CH3；或n为2并且每个R5为CH3；或n为3并且每个R5为CH3；或n为3，连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，并且一个R5为CH3；或n为4，连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，并且两个R5为CH3，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和
VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和/或第二十实施方案中所定义。
第二十二实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6为CH3，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十七、第十八、第十九、第二十和/或第二十一实施方案中所定义。
第二十三实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基和NR9R10；R9选自C1-2烷基；并且R10选自C1-2烷基，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十九、第二十、第二十一和/或第二十二实施方案中所定义。
第二十四实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自CH3、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基和N(CH3)2，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十九、第二十、第二十一和/或第二十二实施方案中所定义。
第二十五实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R11独立地选自CH3、CF3和CH2CH3，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和/或第二十四实施方案中所定义。
第二十六实施方案：一种由式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R11为CH3，并且其中式I、II、III、IV、V、VI和VII中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和/或第二十四实施方案中所定义。
在替代实施方案中，对于由式I、II或V表示的化合物或其药学上可接受的盐，B为NH，并且其中式I、II和V中的其他变量的定义如第一、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案中所定义。
本公开还包括表1中描绘的和在实施例中制备的化合物，它们的中性形式及药学上可接受的盐。用于制备表1中的化合物的合成方案在表1的最后一列中列出，并且每个合成方案的完整细节描述于方案1和2以及一般合成方法和中间体部分中。
表1
本教导中包括本文公开的化合物(包括表1和实施例中公开的化合物1-192)的药学上可接受的盐以及相应的电荷中性形式，例如游离碱。
本公开的另一个实施方案是本文公开的化合物，包括式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物，或表1或实施例中的化合物或任何前述化合物的药学上可接受的盐，其中一个或多个氢原子被氘替代。其中氢已被氘替代的位点中的任一处的氘富集度为至少50％、75％、85％、90％、95％、98％或99％。氘富集度是摩尔百分比并且通过用在富集位点处具有氘富集的化合物的数量除以在富集位点处具有氢或氘的化合物的数量来获得。
定义
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医疗判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性和过敏反应并且与合理的益处/风险比相称的药用盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19种描述了药理学上可接受的盐。具有碱性基团的本教导的化合物可以与一种或多种药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。具有酸性基团的本教导的化合物可以与一种或多种药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。
单独使用或作为较大部分(诸如“烷氧基”、“羟基烷基”等)的一部分使用的术语“烷基”是指饱和脂族直链或支链单价烃基。除非另有说明，否则烷基通常具有1至6个碳原子(C1-6烷基)(即，1、2、3、4、5或6)，或者1至3个碳原子(C1-3烷基)(即，1、2或3)。“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链排列的基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”是指二价烷基，例如C1-C6烷基是基团-(CH2)n-，其中n为1至6，C1-C3烷基是基团-(CH2)n-，其中n为1至3。
“环烷基”是指饱和脂族环状烃环基团。除非另有说明，否则环烷基具有3至8个环碳原子(C3-8环烷基)(即，3、4、5、6、7或8)，或者3至6个环碳原子(C3-6环烷基)(即，3、4、5或6)，或者3至5个碳原子(C3-5环烷基)(即，3、4或5)。“C3-6环烷基”是指排列在单环中的具有3至6个碳原子的基团。C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-5环烷基包括环丙基、环丁基和环戊基。
术语“卤素”或“卤代基”是指氟或氟代基(F)、氯或氯代基(Cl)、溴或溴代基(Br)、或碘或碘代基(I)。
除非另有说明，否则术语“杂环”是指含有3至8个选自碳原子的环原子(即，“3、4、5、6、7或8元”)和1或2个杂原子的单环非芳族环基团。每个杂原子独立地选自氮、季氮、氧化氮(例如NO)；氧；以及硫，包括亚砜和砜。例如，4-6元含氮杂环是指含有2-5个碳原子和1或2个氮原子的单环非芳族环基团；4-6元含氧原子杂环是指含有2-5个碳原子和1或2个氧的单环非芳族环基团。代表性的杂环包括氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指基团OH。
无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”是指用非氢取代基替代给定结构中的氢取代基。因此，例如，取代的烷基是其中至少一个非氢取代基代替烷基上的氢取代基的烷基。为了说明，单氟烷基是被氟取代基取代的烷基，并且二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应当认识到，如果取代基上存在多于一个取代，则每个非氢取代基可以是相同或不同的(除非另有说明)。
如果基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果基团被描述为任选地被至多特定数量的非氢取代基取代，则该基团可以是(1)未取代的；或(2)被至多所述特定数量的非氢取代基或被至多取代基上的可取代位置的最大数量的非氢取代基取代，以较少者为准。因此，例如，如果基团被描述为任选地被至多3个非氢取代基取代的环烷基，则具有少于3个可取代位置的任何环烷基将任选地被至多仅与该环烷基所具有的可取代位置一样多的非氢取代基取代。
术语“砜”是指基团-S(O)2-。
具有一个或多个手性中心的化合物可以以各种立体异构形式存在，即，每个手性中心可以具有R或S构型或可以是两者的混合物。立体异构体是仅在其空间排列上有所不同的化合物。立体异构体包括化合物的所有非对映体和对映体形式。对映体是彼此互为不可重叠镜像的立体异构体。非对映体是具有两个或更多个不相同的手性中心且彼此不为镜像的立体异构体。
当具有一个或多个手性中心的化合物中手性中心处的立体化学构型通过其化学名称(例如，其中构型在化学名称中用“R”或“S”表示)或结构(例如，构型用“楔形”键表示)描绘时，指定构型相对于相反构型的富集度大于50％、60％、70％、80％、90％、99％或99.9％(当称号“外消旋”或“外消旋体”伴随着结构或名称时除外，如以下两段所解释说明的)。“指定构型相对于相反构型的富集度”是摩尔百分比并且通过将混合物中在手性中心处具有指定立体化学构型的化合物的数量除以具有相同或相反的立体化学构型的所有化合物的总数来确定。
当化合物中手性中心处的立体化学构型用化学名称(例如，其中构型在名称中用“R”或“S”表示)或结构(例如，构型用“楔形”键表示)描绘并且称号“外消旋”或“外消旋体”伴随该结构或在化学名称中指定时，意指外消旋混合物。
当两种或更多种立体异构体通过它们的化学名称或结构描绘并且名称或结构通过“或”连接时，意指两种或更多种立体异构体中的一种或另一种，而不是两者。一种立体异构体相对于另一种立体异构体的富集度如上面所指出。
当所公开的具有手性中心的化合物由结构描绘但未示出所述手性中心处的构型时，该结构意在涵盖在所述手性中心处具有S构型的化合物、在所述手性中心处具有R构型的化合物，或在所述手性中心处具有R和S构型的混合物的化合物。当所公开的具有手性中心的化合物由其化学名称描绘但未用“S”或“R”指出所述手性中心处的构型时，该名称意在涵盖在所述手性中心处具有S构型的化合物、在所述手性中心处具有R构型的化合物，或在所述手性中心处具有R和S构型的混合物的化合物。
外消旋混合物是指50％的一种对映体和50％的其相应对映体的混合物。本教导涵盖本文所述的化合物的所有对映体纯的、对映体富集的、非对映体纯的、非对映体富集的和外消旋混合物以及非对映体混合物。
可以通过熟知方法(诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法)使所述化合物以手性盐复合物结晶或使所述化合物在手性溶剂中结晶来将对映体和非对映体混合物拆分成它们的组分对映体或立体异构体。还可以通过熟知的不对称合成方法从非对映体或对映体纯的中间体、试剂和催化剂中获得对映体和非对映体。
实验部分中的“峰1”或“第一洗脱异构体”是指从色谱分离/纯化中获得的预期反应产物化合物，其比来自同一先前反应的第二预期反应产物化合物更早洗脱。第二预期产物化合物被称为“峰2”或“第二洗脱异构体”。
当化合物以表示单一对映体的名称或结构指定时，除非另有说明，否则化合物是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％的光学纯的(也称为“对映体纯的”)。光学纯度是所命名或所描绘的对映体的混合物的重量除以两种对映体的混合物的总重量。
当所公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘，并且所命名或所描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如在非对映体对中)时，应当理解，除非另外指示，否则所涵盖的立体异构体中的一种或所涵盖的立体异构体的任何混合物均包括在内。还应当理解，所命名或所描绘的立体异构体的立体异构纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在此情况下，立体异构纯度通过将名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物总重量除以所有立体异构体的混合物总重量来确定。
用途实施方案
本公开的化合物是MAP4K1抑制剂。词语“抑制剂”的使用是指化合物或其药学上可接受的盐抑制MAP4K1的活性。本文中的“抑制”是指与不存在抑制剂的情况下靶酶的活性相比，降低该酶的活性。在一些替代方案中，术语“抑制”是指MAP4K1活性降低至少5％、至少10％、至少20％、至少50％、至少60％、至少79％、至少80％、至少90％或至少95％。在其他替代方案中，抑制是指MAP4K1活性降低5％至25％、25％至50％、50％至70％、75至100％。在一些实施方案中，抑制是指MAP4K1活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。这种降低可以使用本领域技术人员可认识到的多种技术来测量，包括体外激酶测定。
本公开的化合物是选择性MAP4K1抑制剂。如本文所用，“选择性MAP4K1抑制剂”是指具有相对于其他靶标选择性地抑制MAP4K1激酶的能力的化合物或其药学上可接受的盐。更具体地说，选择性MAP4K1抑制剂具有相对于另一种激酶选择性地抑制MAP4K1的能力。选择性MAP4K1抑制剂具有通过与靶标的直接或间接相互作用而相对于脱靶信号传导活性选择性地降低靶标信号传导活性的能力。与非选择性的化合物或盐相比，用化合物或其药学上可接受的盐选择性地靶向MAP4K1的能力提供了改善对期望靶标的效力、减少脱靶活性和增加临床成功概率的优点。
选择性地抑制MAP4K1的MAP4K1抑制剂可具有相对于另一种激酶至少2倍的活性(例如，至少10倍；至少15倍；至少20倍；至少30倍；至少40倍的选择性；至少50倍；至少60倍；至少70倍；至少80倍；至少90倍；至少100倍；至少125倍；至少150倍；至少175倍；或至少200倍。在一些替代方案中，选择性MAP4K1抑制剂表现出相对于另一种激酶例如LCK和MAP4K家族成员(MAP4K4(HGK)和MAP4K3(GLK))至少15倍的选择性。在一些替代方案中，选择性MAP4K1抑制剂相对于EGFR和L858R/T790M EGFR具有选择性。在一些替代方案中，本公开的选择性MAP4K1抑制剂相对于BTK具有选择性。在一些替代方案中，本公开的选择性MAP4K1抑制剂相对于JNK具有选择性。
本公开提供了调节(例如抑制)有需要的受试者的MAP4K1活性的方法，所述方法包括向受试者施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以增强、刺激和/或增加有需要的受试者(例如，癌症患者或患有病毒感染的患者)的免疫力。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐减少、抑制或以其他方式减少SLP76的磷酸化。
在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以相对于施用之前增强T细胞的活化、引发、迁移、增殖、存活和细胞溶解活性中的至少一种。在某些方面，T细胞活化的特征在于相对于施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前，T细胞的IL-2、IFN-γ或颗粒酶B的产生水平提高。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗性施用以诱导细胞周期或细胞活力的变化。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于改善T效应细胞的功能。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于抑制T调节细胞的阻抑作用或改善T细胞对包括腺苷和PGE2的免疫阻抑因子的反应。
在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于增加CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)的频率。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于提高CD3+/Treg比率。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于增强细胞因子。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于在不影响IL-6的情况下增强细胞因子。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐间接抑制癌细胞的生长。在一些情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于引发针对肿瘤或病毒的免疫反应(即，疫苗)以启动或产生抗病毒/抗肿瘤免疫。在一种情况下，本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于增强或加强对疫苗(诸如癌症疫苗或个性化癌症疫苗(PCV))或CAR-T细胞疗法的反应。
治疗MAP4K1依赖性疾病或病症的方法可以包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。例如，MAP4K1依赖性疾病或病症是癌症。术语“癌症”涵盖所有形式的癌症，包括但不限于所有形式的癌、黑素瘤、胚细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病。在一些实施方案中，癌症包括转移形式。另外，本公开包括可使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐抑制其生长的难治性或复发性恶性肿瘤。对于本文所述的用途，本公开的任何化合物或其药学上可接受的盐可单独使用或与其他治疗剂组合使用。
在一些实施方案中，治疗在治疗中止后在受试者中产生持续反应。“持续反应”是指中止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可保持不变或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同，是治疗持续时间长度的至少1.5X、2.0X、2.5X或3.0X。
本文公开的治疗方法可导致部分或完全反应。如本文所用，“完全反应(completeresponse)”或“CR”是指所有目标病灶消失；“部分反应(partial response)”或“PR”是指以基线SLD为参考，目标病灶的最长直径(SLD)的总和减少至少30％；并且“疾病稳定”或“SD”是指以治疗开始以来的最小SLD为参考，目标病灶既没有充分收缩到符合PR的条件，也没有充分增加到符合PD的条件。如本文所用，“总反应率”(ORR)是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率的和。
本文公开的治疗方法可以导致施用选择性MAP4K1抑制剂的受试者的无进展生存期和总存活率的增加。如本文所用，“无进展生存期”(PFS)是指治疗期间和治疗之后所治疗的疾病(例如癌症)不恶化的时间长度。无进展生存期可包括受试者经历完全反应或部分反应的时间量，以及受试者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用，“总存活率”(OS)是指在特定持续时间之后可能存活的受试者在组中的百分比。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病、尿路上皮癌、默克尔细胞癌、胃食管结合部癌、食管鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是胃食管癌(GEC)。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、
胃癌、肝癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑素瘤。
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症包括但不限于实体瘤，包括前列腺癌、结肠癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、脑癌和膀胱癌以及血液系统癌症，包括淋巴瘤、白血病(慢性和急性形式)，诸如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括复发或难治性NHL和复发滤泡性、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤，以及骨髓增殖性疾病。
在一些实施方案中，可用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗的疾病和病症包括但不限于血液系统癌症、肉瘤、呼吸道癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症和皮肤癌。
示例性的血液系统癌症包括，例如，淋巴瘤和白血病，诸如ALL、AML、急性早幼粒细胞白血病(APL)、CLL、CML、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、复发性或难治性NHL、复发性滤泡性和原发性CNS淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增殖性疾病，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓增生异常综合征(MDS)、T细胞急性成淋巴细胞性淋巴瘤(T-ALL)、多发性骨髓瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性髓性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。
示例性的肉瘤包括，例如，软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、骨肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、横纹肉瘤(rhabdosarcoma)、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤、软组织肉瘤和畸胎瘤。
示例性的呼吸道癌症包括，例如，肺癌诸如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、表皮样癌、支气管源性癌，包括鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤和胸膜肺母细胞瘤。
示例性的胃肠癌包括，例如，食管癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，包括癌、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，包括导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤和血管活性肠肽瘤；小肠癌，包括腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，包括腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤和平滑肌瘤；结肠癌；以及胆囊癌，包括腺癌；以及肠型和弥漫型胃腺癌、直肠癌、家族性腺瘤息肉癌和遗传性非息肉结直肠癌(CRC)。
示例性的泌尿生殖道癌包括，例如，肾癌，包括腺癌、威尔姆斯肿瘤(Wilm'stumor)[肾母细胞瘤]、肾细胞癌、尿路上皮癌、肾球旁细胞肿瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝里尼导管癌(Bellinio duct carcinoma)、肾透明细胞肉瘤和中胚层肾瘤；肾上腺癌；肾盂癌；膀胱癌，包括移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌；尿道癌，包括鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，包括腺癌、肉瘤和癌；睾丸癌，包括精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤和脂肪瘤；阴茎癌；以及胰腺癌。
示例性的肝癌包括，例如，肝细胞瘤，包括肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、胆道癌以及血管瘤。
示例性的骨癌包括，例如，骨原性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(包括网织细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索癌、骨软骨瘤(包括骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤以及巨细胞瘤。
示例性的神经系统癌症包括，例如，颅骨癌，包括骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，包括脑膜瘤、脑膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，包括星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、神经外胚层肿瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脑干和下丘脑神经胶质瘤；和脊髓癌，包括神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤和肉瘤；以及神经母细胞瘤和Lhermitte-Duclos病。
示例性的妇科癌症包括，例如，子宫癌，包括子宫内膜癌；子宫颈癌，包括宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、毛玻璃细胞癌和绒毛腺管状腺癌；卵巢癌症，包括卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌、子宫内膜样肿瘤、高级别浆液性癌(HGSC)或高级别浆液性卵巢癌(HGSOC))、粒层泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、支持-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤和男性细胞瘤；外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤和黑素瘤；阴道癌，包括透明细胞癌、鳞状细胞癌和葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)；阴唇癌；以及输卵管癌。
示例性的皮肤癌包括，例如，黑素瘤、皮脂腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、默克尔细胞皮肤癌、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和疤痕瘤。
乳腺癌的实例包括，例如，ER+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
示例性的头颈癌包括，例如，胶质母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、咽喉癌(包括口咽癌、喉癌)、鼻咽癌、鼻癌和鼻旁癌、唾液腺癌、口癌、眼癌、听神经瘤、垂体腺瘤、下咽癌和甲状腺癌(髓样癌和乳头状癌)以及甲状旁腺癌。
其他癌症包括，例如，汗腺癌、脊柱肿瘤、胸部癌症、镰状细胞性贫血和环境诱发的癌症，包括由石棉诱发的那些癌症。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐是用于治疗晚期黑素瘤、晚期NSCLC或头颈鳞状细胞癌，包括晚期头颈鳞状细胞癌，包括受试者使用免疫检查点抑制剂疗法难治或对其有部分反应的情况。
在一些情况下，MAP4K1依赖性疾病或病症是病毒感染，诸如由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、艾斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染。
组合疗法
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以作为单独药剂或与一种或多种其他抗癌剂组合施用以治疗癌症，其中组合不引起不可接受的副作用。在一些实施方案中，其他抗癌剂是免疫肿瘤剂、作为酶/蛋白质/受体抑制剂的抗癌剂、放射或化学疗法。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与免疫肿瘤剂共同配制。免疫肿瘤剂包括，例如，小分子药物、抗体、抗体药物缀合物或其他生物或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体是单克隆抗体。在另一方面，单克隆抗体是人源化的或人的。在另一方面，抗体是双特异性抗体。
在一个方面，免疫肿瘤剂是(i)T细胞上的刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上的抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者均导致放大抗原特异性T细胞反应(通常称为免疫检查点调节剂，在一些情况下为免疫检查点抑制剂)。
某些刺激性和抑制性分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的一个重要的膜结合配体家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTfiR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFRl、淋巴毒素α/ΤΝPβ、TNFR2、TNF a、LTR、淋巴毒素a 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一个方面，T细胞反应可以通过本公开的化合物或其药学上可接受的盐和以下中的一种或多种的组合来刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4，PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4，以及(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一个方面，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与至少一种其他免疫检查点抑制剂组合施用。在其他方面，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以施用用于治疗免疫检查点抑制剂抗性NSCLC，包括受试者使用铂和/或紫杉醇和/或多西他赛疗法难治或对其有部分反应的情况。任选地，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与至少一种其他抗癌剂诸如紫杉醇、多西他赛或铂抗癌疗法组合施用。在一些方面，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以在铂疗法后作为二线或三线治疗施用。本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以施用用于治疗表达高PD-L1(≥50％肿瘤比例评分(TPS))、野生型EGFR或野生型ALK的一线NSCLC。
可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合用于治疗癌症的其他剂包括NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化性受体的激动剂。例如，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与KIR拮抗剂诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)组合。
与本文公开的MAP4K1抑制剂一起用于组合疗法的其他剂包括抑制或耗竭巨噬细胞或单核细胞的剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155或FPA-008。
在另一方面，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与以下中的一种或多种一起使用：连接正性共刺激受体的激动剂、减弱通过抑制性受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和一种或多种全身性地增加抗肿瘤T细胞频率的剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫阻抑途径(例如，阻断抑制性受体接合(例如，PD-Ll/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒耗竭)、抑制代谢酶诸如IDO、或逆转/预防T细胞无能或耗竭)的剂以及在肿瘤部位触发先天免疫激活和/或炎症的剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是CTLA-4拮抗剂，诸如拮抗性CTLA-4抗体。合适的CTLA-4抗体包括，例如，YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美木单抗(tremelimumab)。在另一方面，免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂，诸如拮抗性PD-1抗体。合适的PD-1抗体包括，例如，OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(帕博利珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤剂还可包括匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)，尽管其与PD-1结合的特异性受到质疑。另一种靶向PD-1受体的方法是由与IgGl的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的胞外结构域组成的重组蛋白，称为AMP-224。
在另一方面，免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂，诸如拮抗性PD-L1抗体。合适的PD-L1抗体包括，例如，阿特珠单抗(atezolizumab)(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂，诸如拮抗性LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括，例如，BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是CD137(4-1BB)激动剂，诸如激动性CD137抗体。合适的CD137抗体包括，例如，乌瑞芦单抗(urelumab)和PF-05082566(W012/32433)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是GITR激动剂，诸如激动性GITR抗体。合适的GITR抗体包括，例如，BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和MK-4166(WOl1/028683)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是IDO拮抗剂。合适的IDO拮抗剂包括，例如，INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚莫德(indoximod)或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WOl1/56652、W012/142237)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是OX40激动剂，诸如激动性OX40抗体。合适的OX40抗体包括，例如，MEDI-6383或MEDI-6469。在另一方面，免疫肿瘤剂是OX40L拮抗剂，诸如拮抗性OX40抗体。合适的OX40L拮抗剂包括，例如，RG-7888(WO06/029879)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是CD40激动剂，诸如激动性CD40抗体。在另一个实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40拮抗剂，诸如拮抗性CD40抗体。合适的CD40抗体包括，例如，卢卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是CD27激动剂，诸如激动性CD27抗体。合适的CD27抗体包括，例如，伐立鲁单抗(varlilumab)。
在另一方面，免疫肿瘤剂是MGA271(针对B7H3)(WOl1/109400)。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与作为酶/蛋白质/受体抑制剂的抗癌剂(在它们所调节活性的靶标中表现出不同偏好)组合使用，以治疗此类病状。靶向多于一种信号传导途径(或参与给定信号传导途径的多于一种生物分子)可降低细胞群中出现耐药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他酶/蛋白质/受体抑制剂组合用于治疗癌症。例如，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与以下激酶的一种或多种抑制剂组合用于治疗癌症：Aktl、Akt2、Akt3、TGF-βPν、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFotR、PDGFpR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、KRAS、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与以下抑制剂中的一种或多种组合用于治疗癌症。可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合用于治疗癌症的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如非索替尼(fisogatinib)、AZD4547、BAY 1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韦替尼(dovitinib)、TAS-120、J J-42756493、Debiol347、INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib)(INCB39110))、IDO抑制剂(例如，艾卡哚司他(epacadostat)和NLG919)、LSD1抑制剂(例如，GSK2979552、INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如，INCB50797和INCB50465)、PI3K-γ抑制剂诸如PI3K-γ选择性抑制剂(例如，依加利塞(eganelisib))或双重PI3K-δ/γ选择性抑制剂(例如，杜韦利西布(duvelisib))、CSF1R抑制剂(例如，PLX3397和LY3022855)、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、血管生成抑制剂(例如，贝伐珠单抗(bevacizumab))、白细胞介素受体抑制剂、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如，溴结构域抑制剂或BET抑制剂，例如，OTX015、CPI-0610、INCB54329和INCB57643)，以及腺苷受体拮抗剂或其组合。HDAC的抑制剂，例如，帕比司他(panobinostat)和伏立诺他(vorinostat)，可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。c-Met的抑制剂，例如奥纳珠单抗(onartumzumab)、替万替尼(tivantnib)和卡马替尼(capmatinib)(INC-280)，与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。BTK的抑制剂诸如依鲁替尼(ibrutinib)可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。mTOR的抑制剂，例如雷帕霉素、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司和依维莫司(everolimus)，可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。Raf的抑制剂，例如维莫非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)，可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。MEK的抑制剂，例如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973，可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。KIT的抑制剂，例如阿伐替尼(avapritinib)、BLU-263、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞普替尼(ripritinib)(DCC2618)、PLX9486、PLX3397、克莱拉尼(crenolanib)、CDX-0158和CDX-0159。RET的抑制剂，例如普拉替尼(pralsetinib)、赛尔帕替尼(selperctinib)、阿来替尼(alectinib)、乐伐替尼(levatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、BOS172738(DS-5010)、SL-1001、TPX-0046、司曲替尼(sitravatinib)(MGCD516)和RXDX-105。Hsp90的抑制剂(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂(例如，帕博西尼(palbociclib))、PARP的抑制剂(例如，奥拉帕尼(olaparib))、Pim激酶的抑制剂(例如，LGH447、INCB053914和SGI-1776)以及KRAS的抑制剂(例如，索托拉西布(sotorasib))也可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种剂组合用于治疗癌症。在一些实施方案中，所述剂是烷化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷化剂的实例包括苯达莫司汀、氮芥(nitrogen mustards)、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯、尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲菌素、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种抗癌药物诸如化学治疗剂组合施用。示例性的化学治疗剂包括以下中的任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕利西布(buparlisib)、白消安静脉内用药、白消安口服用药、卡鲁睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫司汀、西地尼布(cediranib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、达克替尼(dacomitinib)、更生霉素、达肝素钠、达沙替尼(dasatinib)、更生霉素、道诺霉素、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukin diftitox)、脱氧助间型霉素、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxafine)、屈他雄酮丙酸酯、依库珠单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、表柔比星、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺、氟维司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、艾代拉里斯(idelalisib)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、诺维本、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥赛林(oserelin)、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、匹拉利斯(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、帕纳替尼(ponatinib)、泼尼松、丙卡巴肼、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶、瑞戈非尼(regorafenib)、雷洛沙芬(reloxafine)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌(thiotepa)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸、曲普瑞林(triptorelin)、乌拉莫司汀、戊柔比星、凡德他尼(vandetanib)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他(vorinostat)和唑来膦酸盐(zoledronate)。
其他抗癌剂包括抗体治疗剂，例如曲妥珠单抗。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以作为单独药剂或与一种或多种抗病毒剂组合施用以治疗慢性病毒感染，其中组合不引起不可接受的副作用。慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、艾斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)。寄生虫感染(例如，疟疾)也可通过上述方法治疗，其中任选地添加已知用于治疗寄生虫病状的化合物来代替抗病毒剂。
考虑与本公开的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的合适的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。
合适的NRTI的实例包括，例如，齐多夫定(zidovudine)(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)；阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C并命名为β-L-2',3'-二烯氧基-5-氟亚胞苷(beta-L-2',3'-dicleoxy-5-fluoro-cytidene))；DAPD，((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；以及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韦啶(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韦伦(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(l-(乙氧基-甲基)-5-(l-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(lH,3H)-吡啶二酮)；以及(+)-胡桐内酯A(NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(indinavir)(MK-639)；奈夫那韦(nelfnavir)(AG-1343)；安普那韦(amprenavir)(141W94)；拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)和Yissum项目号11607。
当向受试者施用多于一种药剂时，它们可以同时、单独、顺序或组合施用(例如，对于多于两种剂)。例如，当与另外的抗癌剂或抗病毒剂一起施用时，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以在同一药物制剂中同时施用或在单独的药物制剂中同时施用。可替代地，当与另外的抗癌剂或抗病毒剂一起施用时，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以在单独的时间施用，这取决于另外的抗癌剂或抗病毒剂的给药要求。
公开了药物组合物，其包含一种或多种本文提供的化合物(诸如式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)，以及通常至少一种另外的物质，诸如赋形剂、除本公开的那些之外的已知治疗剂，以及其组合。在一些实施方案中，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以与已知具有针对上文列出的疾病或病症的有益活性的其他剂组合使用。例如，所公开的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用或与一种或多种抗癌剂或抗病毒剂组合施用。
如本文所用，术语“施用(administer、administering、administration)”等是指可用于使得能够将组合物递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌内、瘤内、皮内、腹膜内、皮下、口服、局部、鞘内、吸入、透皮、直肠等。可以与本文所述的剂和方法一起使用的施用技术可见于例如Goodman和Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,现行版；Pergamon；和Remington's,Pharmaceutical Sciences(现行版)，Mack Publishing Co.,Easton,Pa。
“受试者”是需要医学治疗的哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
为向受试者提供“有效量”而施用的化合物或其药学上可接受的盐的精确量将取决于施用方式、疾病或病状的类型和严重程度，以及受试者的特征，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员依据这些和其他因素将能够确定适当的剂量。当与其他治疗剂组合施用时，例如，当与抗癌剂或抗病毒剂组合施用时，任何一种或多种另外的治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。对于批准的治疗剂来说合适的剂量是已知的并且可以由技术人员根据受试者的状况、所治疗的一种或多种病状的类型以及按照例如文献中报道的和Physician's Desk Reference(第57版,2003)中推荐的剂量使用的本公开的化合物或其药学上可接受的盐的量进行调整。
术语“有效量”是指当向受试者施用时产生有益或期望结果的量，所述结果包括临床结果，例如，与对照相比，抑制、阻抑或减轻受试者的所治疗病状的症状。例如，治疗有效量可以以单位剂量形式给予(例如，每天0.1mg至约50g，或者每天1mg至约5g；并且在另一替代方案中，每天10mg至1g)。。
具体的施用方式和剂量方案将由主治医师在考虑到病例的具体情况(例如受试者、疾病、涉及的疾病状态、具体治疗以及治疗是否是预防性的)的情况下进行选择。治疗可以包括在几天到几个月或甚至几年的时期内每天或每天多次或少于每天(诸如每周或每月等)的剂量。
本公开的药物组合物被配制为与其预期的施用途径相容。在一个实施方案中，根据常规程序将组合物配制为适合于对人类静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部施用的药物组合物。在优选实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于配制活性剂和/或有助于向受试者施用活性剂和/或有助于受试者的吸收并且可以包括在本公开的组合物中而不对受试者造成显著的毒副作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化的林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、香料、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷，以及色素等。此类制剂可予以杀菌并在期望时与助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色物质和/或芳香物质等，这些助剂与本文提供的化合物无有害反应或不干扰所述化合物的活性。本领域普通技术人员将认识到其他药物赋形剂适合与所公开的化合物一起使用。
一般合成方法和中间体
用于制备表1中的化合物的合成方案在表1的最后一列中列出，并且每个合成方案的完整细节描述于一般合成方法和中间体部分中的方案1和2(下文)中。
方案1
方案1示出用于制备式iv化合物的合成方案
可以在Pd催化的偶联条件下将叠氮化物取代的氯杂环中间体i与取代的苯胺ii偶联以得到iii。叠氮化物中间体iii可以在催化氢化条件下用催化剂诸如Pd/C或PtO2还原以得到胺化合物iv，其为本文所述的MAP4K1抑制剂的实例。
方案2
方案2示出用于制备式iv化合物的合成方案
可以在Pd催化的偶联条件下将亚磺酰胺取代的氯杂环中间体i与取代的苯胺ii偶联以得到iii。中间体iii的亚磺酰胺基团可以在酸性条件诸如HCl下转化为胺，以得到胺化合物iv，其为本文所述的MAP4K1抑制剂的实例。
以下实施例意图为说明性的并且不意在以任何方式进行限制。
实施例
缩写
ACN 乙腈(“MeCN”)
AcOH 乙酸
ATP 三磷酸腺苷
BrettPhos 二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦
t-BuOK 叔丁醇钾
C 摄氏度
DBU 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMBNH2 2,4-二甲氧基苄胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
eq 当量
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
Et2O 二乙醚
EtSH 乙硫醇
FA 甲酸
h 小时
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相色谱
IBX 2-碘酰基苯甲酸
IC50 抑制浓度50％
IPA 异丙醇
KF 氟化钾
KOAc 醋酸钾
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
MeMgBr 甲基溴化镁
min 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Oxone 过一硫酸氢钾
PE 石油醚
PrMgBr 异丙基溴化镁
SFC 超临界流体色谱法
TEA 三甲胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TfOH 三氟甲磺酸
TMEDA 四甲基乙二胺
TMSN3 叠氮基三甲基硅烷
用于制备本公开的化合物的方法可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以容易地由有机合成领域的技术人员选择。合适的溶剂可以基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度(例如，温度范围可以从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度)下反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，可以由技术人员选择适用于具体反应步骤的溶剂。
本公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择可容易地由本领域技术人员确定。保护基团的化学性质可见于例如Wuts和Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,John Wiley&Sons:New Jersey,(2014)，其以引用方式整体并入本文。
反应可以根据本领域已知的任何合适的方法监测。例如，产物形成可以通过光谱的方式(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如，1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见的)、质谱法(MS)或通过色谱法(诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC))进行监测。用于化合物表征的分析仪器和方法：
LC-MS：除非另外说明，否则所有液相色谱-质谱(LC-MS)数据(分析样品的纯度和身份)均通过Agilent型号1260LC系统，使用配备有Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7um粒度，3.0x50mm尺寸)反相柱的Agilent型号6120质谱仪利用ES-API离子化在22.4摄氏度下获得。流动相由溶剂0.1％FA水溶液和0.1％FA乙腈溶液的混合物组成。使用在4分钟的过程内从95％水/5％有机到5％水/95％有机流动相的恒定梯度。流量恒定为1mL/min。
制备型LC-MS：制备型HPLC在配备有Luna 5u C18(2)100A、AXIA填充的、250x21.2mm反相柱的Shimadzu Discovery制备型系统上在22.4摄氏度下进行。流动相由溶剂0.1％FA水溶液和0.1％FA的ACN溶液的混合物组成。使用在25分钟的过程内从95％水/5％有机到5％水/95％有机流动相的恒定梯度。流量恒定为20mL/min。在微波中进行的反应是在Biotage Initiator微波单元中进行的。
硅胶色谱：硅胶色谱在Teledyne IscoRf单元或Isolera Four单元上进行。
质子NMR：除非另有说明，否则所有1H NMR谱均使用Varian 400MHz Unity Inova400MHz NMR仪器获得(采集时间＝3.5秒，延迟1秒；16至64次扫描)。在表征时，所有质子在DMSO-d6溶剂中均以相对于残留DMSO(2.50ppm)的百万分率(ppm)报告。
本领域普通技术人员将认识到，梯度、柱长度和流量的修改是可能的，并且根据所分析的化学物类，一些条件可能比其他条件更适合化合物表征。
中间体的合成
中间体1和2：(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体1)和(7R,8S)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体2)
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
步骤1：(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-6-甲氧基烟酸甲酯
将K3PO4(120g，565mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(7.70g，9.42mmol，0.05当量)添加到2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯(38.0g，188mmol，1.00当量)和(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(44.6g，245mmol，1.30当量)在THF(320mL)和H2O(80.0mL)中的溶液中。然后将反应混合物在N2下在70℃下搅拌2h。将反应混合物用水(300mL)稀释并用EA(250mL x 3)萃取。将有机层合并，并经硫酸钠干燥，然后过滤并真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(ACN-H2O梯度，含有0.1％TFA添加剂)纯化残余物。用固体碳酸钠将含有产物的级分调节至pH＝8-9，并用EA(300mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(37.0g，167mmol，88.7％收率)。
步骤2：2-甲氧基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(37.0g，167mmol，1.00当量)在TfOH(171g，1.15mol，101mL，6.85当量)中的溶液在80℃下搅拌0.5h。然后将混合物冷却至环境温度，倒入饱和NaHCO3水溶液(1000mL)中并用EA(300mL×5)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，1％至25％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(30.0g，144mmol，86.6％收率)。
步骤3：2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将2-甲氧基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(30.0g，144mmol，1.00当量)和吡啶盐酸盐(41.8g，361mmol，2.50当量)的混合物在150℃下搅拌0.5h。直接通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，2％至10％MeOH-DCM)纯化反应混合物，得到为黄色固体的标题化合物(26.0g，134mmol，92.9％收率)。
步骤4：外消旋-(7S,8S)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和外消旋-(7S,8R)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将DBU(60.8mL，403mmol，3.00当量)添加到2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(26.0g，134mmol，1.00当量)在甲苯(290mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌12h，然后冷却至环境温度并在真空下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，1％至10％MeOH-DCM)纯化残余物，得到为异构体混合物的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：外消旋-(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和外消旋-(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将外消旋-(7S,8S)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和外消旋-(7S,8R)-2-羟基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(26.0g，134mmol，1当量)在POCl3(150mL，1.61mol，11.9当量)中的混合物在100℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至环境温度并且倒入0-10℃的饱和NaHCO3水溶液(2L)中。用EA(300mL x3)萃取经淬灭的混合物，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC分离顺式和反式外消旋异构体(柱：Phenomenex Luna C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％ACN-55％CAN，经20min)。外消旋-(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮是第一个洗脱的化合物并作为白色固体获得。MS(ES+)C10H10ClNO2理论值(requires):211，实测值(found):212[M+H]+。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),4.83(dq,J＝3.2,6.6Hz,1H),3.09(dq,J＝3.2,7.2Hz,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)。外消旋-(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮是第二个洗脱的化合物并作为白色固体获得。MS(ES+)C10H10ClNO2理论值：211，实测值：212[M+H]+。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),4.58-4.43(m,1H),3.05(五重峰,J＝7.2Hz,1H),1.56-1.40(m,6H)。
步骤6：(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(7R,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
外消旋-(7S,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 50mm,10um)；流动相：MeOH/CO2)，得到为白色固体的第一洗脱异构体(峰1)和为白色固体的第二洗脱异构体(峰2)。
步骤7：(7S,8R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将DIPEA(7.48g，57.8mmol，10.1mL，2.50当量)和DMBNH2(5.03g，30.1mmol，4.53mL，1.30当量)添加到(7S，8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自上述步骤6的第1洗脱异构体(峰1))(4.90g，23.1mmol，1.00当量)在NMP(50.0mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后倒入水(500mL)中并用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(7.93g，粗品)，其直接用于下一步骤。MS(ES+)C19H11N2O4理论值：342，实测值：343[M+H]+。
步骤8：(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(7S,8R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(7.93g，23.1mmol，1.00当量)在HCl/二噁烷(4.00M，50.0mL，8.64当量)中的溶液在70℃下搅拌1h。然后将反应混合物浓缩并使其在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配并用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物在MTBE(50mL)中研磨10分钟并过滤，得到黄色固体。将黄色固体真空干燥，得到标题化合物，即中间体1(3.23g，16.4mmol，71.2％收率，98.1％纯度)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ7.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),4.43-4.21(m,1H),2.88-2.65(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。通过由该中间体制备的最终化合物的X射线晶体结构确定标题化合物的绝对立体化学。
步骤9和10：(7R,8S)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体2的步骤7和8中所述相同的两步程序，由(7R,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤6的第二洗脱异构体(峰2))单独制备标题化合物(中间体2)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ7.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),4.43-4.21(m,1H),2.88-2.65(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。
中间体3和4：(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
步骤1-5：外消旋2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与上文在中间体1的步骤1-3、5和7中所述类似的程序，由2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯和4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。
步骤6：(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
外消旋2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮通过SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH4OH MeOH/CO2])，得到(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(第1洗脱异构体(中间体3的前体)，0.55g，79％收率)和(S)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(第2洗脱异构体(中间体4的前体)，0.55g，79％收率)。每种中间体均分离为黄色油状物。
中间体7和8：(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体1的步骤8中所述相同的程序由第1和第2洗脱异构体，即(R)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮分别制备标题化合物(中间体3和4)。获得为黄色固体的中间体3，即(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。MS(ES+)C11H14N2O2理论值：206，实测值：207[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),1.41(s,6H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。获得为黄色固体的中间体4，即(S)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。MS(ES+)C11H14N2O2理论值：206，实测值：207[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),2.85-2.80(m,1H),1.41(s,6H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。通过由该中间体制备的最终化合物的X射线晶体结构确定标题化合物的绝对立体化学。
中间体5：2-氨基-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1：7,7-二甲基-1,5,7,8-四氢-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-酮
将2,2-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(500g，3.90mol，1.00当量)和吡咯烷(391mL，4.68mol，1.20当量)在甲苯(4.00L)中的混合物用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)在145℃下加热2h。从迪安-斯达克分水器中移除水层(～16mL)并将反应混合物冷却至15℃。冷却后，添加丙-2-炔酰胺(539g，7.80mol，2.00当量)并将反应混合物加热至150℃。将反应混合物在150℃下加热10h，然后冷却至环境温度。将冷却的反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(10％甲醇-二氯甲烷)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(560g，62％收率)。
步骤2：2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶
将7,7-二甲基-1,5,7,8-四氢-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-酮(500g，2.23mol，1当量)在POCl3(350mL，3.77mol，9.64当量)中的溶液加热至100℃，保持6h。然后将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将残余物倒在冰水(1.00L)上。用EA(750mL x 2)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩，得到为棕色油状物的标题化合物(363g，82.2％收率)。
步骤3：2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将NaIO4(487g，2.28mol，3.00当量)在水(1.20L)中的溶液添加到2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶(150g，759mmol，1.00当量)在MeCN(50.0mL)和CCl4(2.70L)中的混合物中。将混合物冷却至0℃，然后添加RuCl3(11.0g，53.1mmol，0.07当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后温热至20℃，保持11.5h。添加饱和亚硫酸钠水溶液(1.00L)，并将混合物过滤。用EA(500mL x 3)萃取滤液，并合并有机层。合并的有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(132g，624mmol，82.1％收率)。
步骤4：2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在环境温度下将(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(160g，957mmol，1.50当量)添加到2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(135g，638mmol，1.00当量)和DIPEA(222mL，1.28mol，2.00当量)在NMP(1.08L)中的溶液中。将反应混合物加热至140℃，保持2h，然后冷却至环境温度。然后使反应混合物在水(700mL)与EA之间分配。分离各层并用EA(500mL x 3)进一步萃取水层。将有机层合并，并用盐水(400mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(160g)。粗产物直接用于下一步骤。
步骤5：2-氨基-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在20℃下将HCl(4.0M，在二噁烷中，1.20L，11.0当量)添加到：2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(150g，438mmol，1.00当量)中。将反应混合物加热至60℃，保持2h，然后冷却至环境温度并在真空下浓缩。将残余物倒入饱和NaHCO3水溶液(1.00L)中并用EA(500mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(500x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于EA(300mL)中并逐滴添加石油醚(150mL)，得到黄色浆液。过滤并收集固体，得到为黄色固体的标题化合物(52.0g，60.9％收率)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,2H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),2.89(s,2H),1.37(s,6H)。
中间体6：2-氨基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
步骤1：6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯
将Pd(dppf)Cl2(544mg，744umol，0.500当量)和氟化铯(4.52g，29.8mmol，2.00当量)添加到2-氯-6-甲氧基烟酸甲酯(3.00g，14.9mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.75g，22.3mmol)在MeCN(50mL)中的混合物中。将混合物在氮气气氛下于70℃下搅拌2h，然后冷却至环境温度。然后将反应混合物倾倒在水(200mL)上，并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，1％至2％EA-石油醚)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(3.0g，粗品)。
步骤2：2-甲氧基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
将6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯(3.00g，14.5mmol)在TfOH(17.0g，113mmol，10mL)中的溶液在25℃下搅拌12h。然后将反应混合物倾倒在水(50mL)上并添加饱和碳酸氢钠水溶液以将pH调节至7。用EA(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，10％至33％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(2.3g，82％收率)。
步骤3-6：2-氨基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮
使用中间体1的步骤3、5、7和8中所述的四步程序，由2-甲氧基-7,7-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮制备标题化合物。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。
中间体7：2-氨基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1：2-氨基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用针对中间体5在步骤1-5中描述的相同五步程序，由四氢-4H-吡喃-4-酮制备标题化合物。MS(ES+)C8H8N2O2理论值：164，实测值：165[M+H]+。1H NMR,400MHz,DMSO-d6,δ＝7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.41(m,2H),2.88-2.85(m,2H)。
中间体8：2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1：2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
在0℃下将BH3-Me2S(10M，5.31mL，53.1mmol，1.10当量)逐滴添加到6-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)烟酸甲酯(10.0g，48.3mmol,1.00当量)在THF(100mL)中的溶液中。将混合物升温至20℃并在该温度下搅拌2h。然后将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴添加NaHCO3(20.3g，241mmol，5.00当量)的水(35.0mL)溶液和H2O2(30％的水溶液，69.6mL，724mmol，15.0当量)。将反应混合物在20℃下搅拌30min并在30-45℃下搅拌12h。然后将反应混合物倒入饱和Na2SO3水溶液(200mL)中并用EA(50.0mL x 3)萃取。将有机层合并，并用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，5％至15％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(15.0g，77.6mmol，80.4％收率)。
步骤2-5：-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用中间体1的步骤3、5、7和8中所述的四步程序，由2-甲氧基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮制备标题化合物。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(s,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),4.44(dd,J＝11.2Hz,4.4Hz,1H),4.12(dd,J＝11.0Hz,6.8Hz,1H),2.93(td,J＝7.0Hz,4.4Hz,1H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。
中间体9：2'-氨基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
步骤1：2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯
在25℃、氮气下，将LiHMDS(1M，388mL)添加到3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(20.0g，96.9mmol)在THF(300mL)中的溶液中。2.5h后，将碳酸二甲酯(14.0g，155mmol)添加到混合物中并在25℃下搅拌13.5h。然后将反应混合物添加到饱和NH4Cl水溶液(1000mL)中并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至10％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(18.0g，70％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.03 9s,2H),3.74(s,3H)。
步骤2：1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯
在25℃下将四丁基溴化铵(2.44g，7.56mmol)和NaOH(50mL，50重量％水溶液)添加到1,2-二溴乙烷(10.7g，56.7mmol)和2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯(10.0g，37.8mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用水(300mL)稀释并用EA(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至10％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(6.10g，56％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.46-1.41(m,2H)。
步骤3：(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)甲醇
在氮气下，在-78℃下将氢化二异丁基铝(1M，56mL)添加到1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(5.40g，18.6mmol)在DCM(80mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用水(200mL)稀释并用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色固体的粗标题化合物(5.00g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸甲酯
在氮气气氛下将三乙胺(2.31g，22.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(557mg，762μmol)添加到(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)甲醇在MeOH(25mL)和DMF(25mL)中的溶液中。将悬浮液在真空下脱气并用一氧化碳吹扫数次。将混合物在一氧化碳(50psi)下于80℃搅拌16h。然后将反应混合物浓缩以除去甲醇，用水(100ml)稀释并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。获得为黄色固体的标题化合物(1.8g，粗品)，并且其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C10H10N2O2理论值：233，实测值：234[M+H]+。
步骤5：5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸
将氢氧化锂(555mg，23.2mmol)添加到5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸甲酯(1.80g，7.72mmol)在甲醇(30mL)和水(10mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后浓缩以除去甲醇。将混合物用水(60mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。通过添加盐酸水溶液(6M，5mL)酸化水层，然后用EA(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(1.20g，71％收率)，其不经进一步纯化即使用。
步骤6：(5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(831mg，8.21mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(2.26g，8.21mmol)添加到5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃[4,3-b]吡啶]-2'-甲酸(1.20g，5.47mmol)在叔丁醇(20mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后冷却至环境温度，用水(60mL)稀释，并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至50％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(330mg，19％收率)和为黄色油状物的2'-氨基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮(420mg，28％收率)。
步骤7：2'-氨基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
在25℃下将HCl的二噁烷溶液(4.0M，0.5mL)添加到(5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，344μmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后浓缩。将DCM(2mL)和TFA(1mL，13.5mmol)添加到残余物中，并将反应混合物在25℃下搅拌30min。然后浓缩反应混合物并向残余物中添加EA(5mL)。通过添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和混合物并用EA(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(60.0mg，92％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C12H11NO4理论值：190，实测值：191[M+H]+。
中间体10和11：(R)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
其由如下所示的结构中的一个表示：
其由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：(R)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
通过SFC(Daicel Chiralpak IG，在含有0.1％NH4OH的CO2中的MeOH梯度)分离外消旋-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自中间体8的步骤3的标题化合物，700mg，3.54mmol)分别得到两个峰。获得为黄色固体的第一洗脱异构体(330mg，47％收率)和第二洗脱异构体(330mg，47％收率)。
步骤2和3：(R或S)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中的一个
使用与中间体5的步骤4和5中所述相同的两步程序，由(R或S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自步骤1的第一洗脱异构体)中的一个制备标题化合物(中间体10)。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。
步骤3和4：(R或S)-2-氨基-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中剩下的那个
使用与中间体2的步骤4和5中所述相同的两步程序，由(R或S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自步骤1的第二洗脱异构体)中剩下的那个制备标题化合物(中间体11)。MS(ES+)C9H10N2O2理论值：178，实测值：179[M+H]+。
中间体12和13：(R)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮和(S)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃[4,3-b]吡啶]-5'-酮
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
其由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲醛
将IBX(6.50g，10.7mmol，46％纯度)添加到(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)甲醇(2.65g，10.1mmol)在EA(80mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌1h，然后添加另外的IBX(2.00g，3.29mmol，46％纯度)。将反应混合物在80℃下搅拌0.5h，然后过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(2.60g，粗品)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES+)C9H7BrClNO理论值：261，实测值：262[M+H]+。
步骤2：1-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)乙-1-醇
在0℃下将甲基溴化镁(3M，17mL)添加到1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲醛(2.60g，9.98mmol)在THF(80mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(80mL)淬灭，用水(40mL)稀释并用EA(80mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(2.70g，粗品)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES+)C10H11N2O2理论值：277，实测值：278[M+H]+。
步骤3-5：(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯
使用与上文在中间体9的步骤4-6所述类似的程序，由1-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)乙-1-醇制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),4.63-4.53(m,1H),1.61(s,3H),1.53(s,9H),1.38-1.35(m,1H),1.09-1.00(m,2H)。
步骤6：(R)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯
(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)通过SFC分离(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm,10um)，在含有0.1％NH4OH的CO2中的EtOH梯度)，得到两个单独的峰。获得为黄色固体的第一洗脱异构体(100mg，24％收率)和第二洗脱异构体(140mg，34％收率)。
步骤7：(R或S)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮中的一个
将TFA(2.31g，20.3mmol)添加到(R或S)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯中的一个(来自步骤6的第一洗脱异构体，100mg)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(中间体12，70mg，粗品)，其不经进一步纯化即使用。MS(ES+)C11H12N2O2理论值：204，实测值：205[M+H]+。
步骤8：(R或S)-2'-氨基-7'-甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮中剩下的那个
使用与中间体12的步骤7中所述相同的程序，由(R或S)-(7'-甲基-5'-氧代-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-2'-基)氨基甲酸叔丁酯(来自步骤6的第二洗脱异构体)中的一个制备标题化合物(中间体13)。MS(ES+)C11H12N2O2理论值：204，实测值：205[M+H]+。
中间体14：2-氨基-8,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1：2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
在0℃下将氢化钠(2.91g，72.8mmol，60％纯度)添加到2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.50g，20.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加碘甲烷(7.38g，51.9mmol)。将反应混合物温热至25℃并搅拌45min，然后用水(30mL)淬灭并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至10％EA-石油醚)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(5.5g，90％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,2H),1.50(s,6H)
步骤2-6：2-氨基-8,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体9的步骤3-6和中间体12的步骤7中所述类似的程序制备标题化合物。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。1H NMR(400MHz,6d-DMSO):δppm 7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(s,2H),1.21(s,6H)。
中间体15：2'-氨基-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
步骤1：2-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)丙-2-醇
在25℃下向1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.3g，4.47mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，14.9mL)。将反应混合物在25℃下搅拌10min，然后倒入水(20mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将有机层合并，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至50/1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(500mg，38％收率)。
步骤2-5：2'-氨基-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
使用与上文在中间体9的步骤4-6和中间体12的步骤7中所述类似的程序，由2-(1-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)环丙基)丙-2-醇制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.85(s,2H),1.42-1.32(m,8H),1.06-1.03(m,2H)。
中间体16：4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮
将NBS(70.9g，398mmol，1.20当量)添加到6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(60.0g，332mmol，1.00当量)在DMF(600mL)中的溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌2h，然后倒入水(1L)中并过滤。将滤饼真空干燥，得到为棕色固体的4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(90.8g，粗品)。MS(ES+)C8H4BrClN2O理论值：260，实测值：261[M+H]+。
步骤2：4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶
在25℃下将4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(70.8g，272mmol，1.00当量)分批添加到POCl3(484g，3.16mol，293mL，11.5当量)中。然后将反应混合物在110℃下搅拌3h。然后将反应混合物真空浓缩，并在25℃下用饱和Na2CO3水溶液将残余物调节至pH＝8。将混合物用DCM(500mL×3)萃取，用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(75.0g，269mmol，98.9％收率)。MS(ES+)C8H3BrCl2N2理论值：278，实测值：279[M+H]+。
中间体17：4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
将4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶(75.0g，269mmol，1.00当量)、K2CO3(111g，809mmol，3.00当量)在MeOH(3L)中的悬浮液在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解在H2O(300mL)中并用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到残余物。将残余物在PE/EA(40mL 20:1)中研磨并过滤。将滤饼真空干燥，得到为黄色固体的标题化合物(47.0g，171mmol，63.6％收率)。
步骤2：6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶
将4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(47.0g，171mmol，1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(74.4g，206mmol，69.6mL，1.20当量)和Pd(PPh3)4(19.8g，17.1mmol，0.10当量)在甲苯(500mL)中的溶液在N2下于80℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却至20℃并倒入饱和KF水溶液(500mL)中并搅拌1h。用EA(300mL x 3)萃取水性混合物，并合并有机层。将合并的有机层真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(64.0g，粗品)。MS(ES+)C13H13ClN2O2理论值：264，实测值：265[M+H]+。
步骤3：1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮
将HCl水溶液(1.50M，20.1mL，0.10当量)添加到6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶(80.0g，302mmol，1.00当量)在THF(480mL)和H2O(80mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1h。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(500mL)中并用EA(300mL x 2)萃取。合并有机层并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，5％至50％EA-PE)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(28.0g，118mmol，39.1％收率)。MS(ES+)C11H9ClN2O2理论值：236，实测值：237[M+H]+。
步骤4：2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇
在0～10℃下将MeMgBr(3.0M二乙醚溶液，118mL，3.00当量)添加到1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(28.0g，118mmol，1.00当量)在THF(300mL)中的溶液中。将混合物在0～10℃下搅拌2h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(300mL)中并用EA(200mL x 2)萃取。合并有机层并真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(33g，粗品)。MS(ES+)C12H13ClN2O2理论值：252，实测值：253[M+H]+。
步骤5：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
在25℃下将TMSN3(14.4g，125mmol，16.5mL，2.50当量)添加到2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇(28.0g，50.3mmol，45.4％纯度，1.00当量)和BF3.Et2O(15.5g，50.3mmol，13.5mL，46.0％纯度，1.00当量)在DCM(280mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌12h，然后使其在饱和NaHCO3水溶液(350mL)与DCM(200mL)之间分配。分离各层并用DCM(200mL)进一步萃取水层。合并有机层并用盐水(200mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并接着浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，2％至50％EA-PE)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(20.0g，65.％收率，91％纯度)。MS(ES+)C12H12ClN5O理论值：277，实测值：278[M+H]+。
步骤6：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇
在25℃下将HCl水溶液(2M，163mL，5.00当量)添加到4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(20.0g，65.5mmol，91％纯度，1.00当量)在THF(200mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌12h，然后倒入饱和NaHCO3水溶液(1.00L)中并用EA(500mL*2)萃取。合并有机层并用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(19.0g，96％收率，88％纯度)。MS(ES+)C11H10ClN5O理论值：263，实测值：264[M+H]+。
步骤7：4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
将POCl3(2.54g，16.5mmol，1.54mL，4.37当量)和Et3N(1.01g，9.99mmol，1.39mL，2.63当量)添加到4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇7(1.00g，3.79mmol，1.00当量)在ACN(20.0mL)中的混合物中。然后将反应混合物加热至100℃，保持20h。然后将反应混合物浓缩，并用EA稀释残余物。用水淬灭稀释的残余物，并用碳酸钠水溶液将混合物调节至pH＝8。然后用EA萃取混合物，并用盐水洗涤有机层。经过洗涤的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱，0％至5％EA-PE)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(14.2g，84％收率)。MS(ES+)C11H9Cl2N2理论值：281，实测值：282[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.57(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),1.83(s,6H)。
中间体18：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：6-氯-1-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶
向4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(来自中间体17的步骤1的标题化合物，12.4g，45.3mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.62g，45.3mmol)在二噁烷(500mL)和水(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(3.32g，4.53mmol)、K2CO3(12.5g，90.6mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌2小时，然后将反应混合物用水(200mL)稀释并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(PE/EA＝100/1至10/1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(7.00g，65％收率)。
步骤2：2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙烷-1,2-二醇
将OsO4(1.02g，4.01mmol)添加到6-氯-1-甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)-2,7-萘啶(9.4g，40.0mmol)和NMO(9.38g，80.1mmol)在丙酮(160mL)和H2O(40mL)中的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌12h，然后用饱和KF水溶液(150mL)淬灭并过滤。用EA(2x300mL)萃取溶液。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(9.3g，86％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：6-氯-4-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-1-甲氧基-2,7-萘啶
将NaH(4.85g，121mmol，60％纯度)添加到2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丙烷-1,2-二醇(9.3g，34.6mmol)在THF(150mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后添加MeI(12.3g，86.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后在40℃下搅拌2h。然后将反应混合物添加到搅拌的饱和NH4Cl水溶液(50mL)中并用EA(300mL)萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(100mL x 3)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(10g，85％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
在25℃下将BF3.Et2O(8.80g，62.0mmol)添加到6-氯-4-(1,2-二甲氧基丙-2-基)-1-甲氧基-2,7-萘啶(9.2g，31.0mmol)、TMSN3(17.9g，155mmol)在DCE(150mL)中的混合物中。将反应混合物在N2下加热至60℃，持续6h。然后将反应混合物添加到搅拌的饱和NaHCO3水溶液(300mL)中并用EA(300mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(20％EA-PE)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(8g，73％收率)。
步骤4：(R)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
通过4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶的手性SFC分离(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[15％(IPA，含有0.1％NH4OH)]制备标题化合物，得到标题的两种异构体。第一洗脱异构体是(R)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶并且第二洗脱异构体是(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶。通过由第二洗脱异构体制备的最终化合物的X射线晶体结构确定标题化合物的绝对立体化学。
步骤5：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇
将HCl水溶液(6M，5.41mL)添加到(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(3g，9.75mmol)在THF(240mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌12h，然后通过添加固体NaHCO3调节至pH～8。将混合物用EA(2X150mL)萃取并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(2.7g，83％收率，88％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
将POCl3(3.34g，21.8mmol)添加到(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇(1.28g，4.36mmol)和TEA(1.16g，11.5mmol)在ACN(20mL)中的混合物中。将混合物加热至100℃，保持12h。然后将反应混合物添加到饱和NH4Cl水溶液(50mL)中并用EA(100mL x 3)萃取。将有机层合并，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(25％EA-PE)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(1.2g，88％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.61(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),3.98(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.41(s,3H),1.80(s,3H)。
中间体19：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
步骤1：6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶
将4-溴-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(220g，804mmol，1.00当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(264g，731mmol，246mL，0.90当量)、Pd(PPh3)4(46.4g，40.2mmol，0.05当量)在甲苯(2.20L)中的悬浮液在N2下于100℃搅拌36h。将混合物冷却至25℃并在N2下将更多的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.35当量)添加到上述悬浮液中。将混合物在100℃下搅拌12h。将混合物冷却至25℃并倒入饱和KF水溶液(2.00L)中。通过硅藻土垫过滤混合物并用EA(1.00L x 2)萃取滤液。将合并的有机层浓缩，并且通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1～10/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(157g，668mmol，83.1％收率)。
步骤2：1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮
向6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲氧基-2,7-萘啶(157g，593mmol，1.00当量)在THF(942mL)和H2O(157mL)中的溶液中添加HCl(1.50M，39.5mL，0.10当量)，然后将悬浮液在25℃下搅拌1h。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(1.50L)中并用EA(1.50L x 2)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物在PE/EA＝10:1(550mL)中于20-25℃浆化10min，然后过滤悬浮液，干燥滤饼，得到为白色固体的标题化合物(114g)。MS(ES+)C11H9ClN2O2理论值：236，实测值：237[M+H]+。
步骤3：2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丁-2-醇
在0～10℃下将1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(114g，481mmol，1.00当量)在THF(2.28L)中的溶液添加到EtMgBr(3.00M，481mL，3.00当量)的混合物中。将反应混合物在0～10℃下搅拌0.5h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(1.50L)中并用EA(1.00L*2)萃取。将合并的有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1至2/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(100g)。MS(ES+)C13H15ClN2O2理论值：266，实测值：267[M+H]+。
步骤4：4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
在25℃下向2-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)丁-2-醇(100g，374mmol，1.00当量)和BF3·Et2O(49.2mL，187mmol，47.0％纯度，0.50当量)在DCM(1.00L)中的溶液中添加TMSN3(123mL，937mmol，2.50当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12hr。然后将反应混合物缓慢添加到饱和NaHCO3水溶液(1.00L)中并用DCM(200mL x 2)萃取。将有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝100/1～5/1)纯化残余物，得到固体。将固体在PE/EA＝8/1(90.0mL)中于25℃浆化10min，然后过滤并将滤饼干燥，得到为白色固体的标题化合物(46.0g，155mmol，41.5％收率)。MS(ES+)C13H14ClN5O理论值：291，实测值：292[M+H]+。
步骤5：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶
通过SFC分离4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(46.0g，157mmol，98.7％＝纯度，1.00当量)(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：20％-20％)。将第二洗脱峰浓缩，得到为白色固体的标题化合物(21.5g，46.7％收率)。通过由该中间体19制备的最终化合物的X射线晶体结构确定标题化合物的绝对立体化学。MS(ES+)C13H14ClN5O理论值：291，实测值：292[M+H]+。
步骤6：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇
在25℃下向(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶(21.5g，72.7mmol，1.00当量)在THF(215mL)中的溶液中添加HCl(3.00M，122mL，5.07当量)，然后将悬浮液在25℃下搅拌12h，随后在30℃下搅拌12h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(500mL)中并用EA(150mL x 2)萃取，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在PE(100mL)中于25℃浆化10min，然后过滤并将滤饼干燥，得到为白色固体的标题化合物(18.5g)。MS(ES+)C12H12ClN5O理论值：277，实测值：278[M+H]+。
步骤7：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶
以下三个反应平行进行并合并进行纯化。向(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-醇(6.16g，22.1mmol，1.00当量)在MeCN(190mL)中的溶液中添加POCl3(10.3mL，110mmol，5.00当量)和Et3N(8.03mL，57.6mmol，2.60当量)。将反应混合物在120℃下搅拌64h，然后浓缩，得到残余物。将残余物用EA(500mL)稀释，然后在20～30℃下用水(500mL)淬灭并在30℃下搅拌30min。在25℃下通过添加饱和Na2CO3水溶液将混合物调节至pH＝8，然后用EA(500mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝1/0～8/1)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(18.0g，88.4％收率)。MS(ES+)C12H11Cl2N5理论值：295，实测值：296[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),2.03-2.16(m,2H),1.61-1.89(m,3H),0.85-0.89(m,3H)。
中间体20：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.06g，11.9mmol)在THF(84mL)中的溶液中添加NaH(518mg，13.0mmol，60％纯度)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h，然后添加4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶(3g，10.8mmol)并将所获得的混合物在20℃下搅拌0.5h。然后通过在0℃下缓慢添加80mL水来淬灭反应混合物，然后用EA(100mL x3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至10/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(4.00g，88％收率)。MS(ES+)C16H17BrClN3O3理论值：415，实测值：416[M+H]+。
步骤2：3-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((4-溴-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.00g，9.65mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.11g，965umol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.48g，9.65mmol，3.26mL)。将反应混合物在氮气下于80℃搅拌16h，然后添加饱和氟化钾水溶液。将混合物搅拌4h，然后用EA(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至10/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(3.40g，43％收率)。
步骤3：3-((4-乙酰基-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.40g，4.19mmol)在THF(68mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加HCl(2M，2.09mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5h，然后用水(20mL)稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节至8-9。将混合物用DCM(20mL x 3)萃取，合并的有机层用水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/0至1/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(1.4g，83％收率)。
步骤4：3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((4-乙酰基-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.71mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3M，6.18mL，5当量)。将反应混合物在20℃搅拌1h，然后倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用水(20mL)稀释并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/0至1/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(1.2g，76％收率)。
步骤5：2-(1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-氯-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇
将3-((6-氯-4-(2-羟基丙-2-基)-2,7-萘啶-1-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.79mmol)添加到HCl的二噁烷溶液(4M，11mL)中。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h，然后浓缩，得到残余物。添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用DCM(20mL x 3)萃取。合并的有机层用水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：12％-42％，20min)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(300mg，32％收率)。
步骤6：2-(6-氯-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇
向2-(1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-氯-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇(50mg，170umol)和三乙胺(51.7mg，511umol，71.1uL)在DCM(5mL)中的溶液中添加MsCl(21.5mg，187umol，14.5uL)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后通过添加水(20mL)淬灭。用EA(20mL x 3)萃取混合物，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝0:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(40mg，61％收率)。
步骤7：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶
向2-(6-氯-1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙-2-醇(150mg，403umol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TMSN3(265uL，2.02mmol)和InBr3(172mg)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后添加水(20mL)并通过添加饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至8-9。将混合物用DCM(20mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/1至0/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(120mg，75％收率)。MS(ES+)C15H17ClN6O3S理论值：396，实测值：397[M+H]+。
中间体21：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
步骤1：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(硫杂环丁烷-3-基氧基)-2,7-萘啶
向硫杂环丁烷-3-醇(17.6mg，195umol)在THF(1mL)中的溶液中添加NaH(10.6mg，266umol，60％纯度)。将混合物搅拌10min，然后添加4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体17，50mg，177umol)并将混合物在20℃下搅拌50min。通过添加饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应混合物并用EA(10mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(59mg，99％收率)。
步骤2：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
向4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(硫杂环丁烷-3-基氧基)-2,7-萘啶(59.0mg，176umol)在THF(0.9mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加Oxone(216mg，351umol)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭并用EA(30mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(60mg，93％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.47(s,1H),8.41(s,1H),8.17(s,1H),5.72(tt,J＝4.0,7.8Hz,1H),4.81-4.70(m,2H),4.45(dd,J＝3.8,15.6Hz,2H),1.82(s,6H)。
中间体22：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
在0℃下，向顺式-3-(甲基磺酰基)环丁-1-醇(5.70g，37.9mmol)在THF(260mL)中的溶液中添加NaH(1.97g，49.3mmol，60％纯度)。将混合物搅拌0.5h，然后添加4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(10.7g，37.9mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。通过添加水(200mL)将反应混合物淬灭并用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(16g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C16H18ClN5O3S理论值：395，实测值：396[M+H]+。
中间体23：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-(甲基磺酰基)丙-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C15H18ClN5O3S理论值：383，实测值：384[M+H]+。
中间体24：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1s,3S)-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体19)和顺式-3-(甲基磺酰基)环丁-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体25：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物
步骤1-2：3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物
使用与中间体21的步骤1-2中所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-甲基硫杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。MS(ES+)C15H16ClN5O3S理论值：381，实测值：382[M+H]+。
中间体26：3-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
步骤1：3-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-(羟甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物制备标题化合物。MS(ES+)C15H16ClN5O3S理论值：381，实测值：382[M+H]+。
中间体27：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(反式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(反式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和反式-3-(甲基磺酰基)环丁-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C16H18ClN5O3S理论值：395，实测值：396[M+H]+。
中间体28和29：(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和(S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：4-(甲基磺酰基)丁-2-酮
向4-(甲基硫基)丁-2-酮(2.00g，16.9mmol)在THF(100mL)和水(20mL)中的溶液中添加(10.4g，16.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用水(30mL)淬灭并且通过添加饱和碳酸钠水溶液(20mL)调节至pH＝8并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用硫代硫酸钠饱和溶液(30mL)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝3:1至0:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(0.80g，31％收率)。
步骤2：4-(甲基磺酰基)丁-2-醇
向4-(甲基磺酰基)丁-2-酮(400mg，2.66mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中分批添加NaBH4(202mg，5.33mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后倒入水(40mL)中并用EA(50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝0:1)纯化残余物，得到为黄色胶状物的标题化合物(300mg，74％收率)。
步骤3：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和4-(甲基磺酰基)丁-2-醇制备标题化合物。MS(ES+)C16H20ClN5O3S理论值：397，实测值：398[M+H]+。
步骤4：(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和(S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(330mg，829umol)通过手性SFC(柱：Daicel Chiralpak AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：30％-30％)分离，得到作为第一洗脱异构体的(R或S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一种(130mg，45％收率，黄色油状物，中间体28)和作为第二洗脱异构体的(R或S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的另一种(130mg，39％收率，黄色油状物，中间体29)。
中间体28：MS(ES+)C16H20ClN5O3S理论值：397，实测值：398[M+H]+。
中间体29：MS(ES+)C16H20ClN5O3S理论值：397，实测值：398[M+H]+。
中间体30：(R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-醇
步骤1：(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸甲酯
在0℃下向(R)-3-羟基丁酸甲酯(50g，423mmol，48.5mL)、咪唑(43.2g，635mmol)和DMAP(25.9g，212mmol)在DMF(1000mL)中的混合物中分批添加TBSCl(67.0g，444mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后温热至25℃并且再搅拌12h。然后将反应混合物用H2O(300mL)和EA(500mL)稀释。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(3x300mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE/EA＝50/1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(91g，93％收率)。
步骤2：(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-醇
将(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁酸甲酯(45.5g，196mmol)在THF(500mL)中的混合物冷却至-70℃，然后逐滴添加DIBAL(1M在甲苯中，450mL)。将所得混合物在-70℃下搅拌30min，然后使其温热至25℃并再搅拌2h。将反应混合物添加到NaOH(58.7g，1.47mol)在H2O(300mL)中的搅拌溶液中，并过滤以除去固体。将滤液用盐水(3x300mL)、饱和Na2SO3水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(40g，粗品)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤3：(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基甲磺酸酯
在0℃下向(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-醇(80g，391mmol)和TEA(70.5g，697mmol)在DCM(500mL)中的混合物中添加MsCl(61.0g，532mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用H2O(100mL)稀释。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(3x300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(110g，粗品)。
步骤4：(R)-叔丁基二甲基((4-(甲基硫基)丁-2-基)氧基)硅烷
将甲硫醇钠(54.6g，779mmol)、(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基甲磺酸酯(110g，389mmol)在DMF(500mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。然后将反应混合物用EA(500mL)稀释，将有机层用盐水(3x300mL)洗涤，并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(82.6g，90％收率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤5：(R)-叔丁基二甲基((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)硅烷
向(R)-叔丁基二甲基((4-(甲基硫基)丁-2-基)氧基)硅烷(77.6g，331mmol)和NaHCO3(222g，2.65mol)在THF(1000mL)和H2O(200mL)中的混合物中分批添加(509g，827mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物过滤，将滤液的有机层用饱和Na2SO3水溶液(3X300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到81g粗产物，其含有60％的相应亚砜。将一半粗产物(42g)和NaHCO3(113g，1.34mol)再溶解于THF(1000mL)和H2O(500mL)中，然后分批添加Oxone(206g，335mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后过滤。将滤液的有机层用饱和Na2SO3水溶液(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(44.6g，99.8％收率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤6：(R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-醇
在25℃下将(R)-叔丁基二甲基((4-(甲磺酰基)丁-2-基)氧基)硅烷(44.6g，167mmol)添加到HCl/MeOH(4M，178mL)中。将混合物在25℃下搅拌1h，然后过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE/EA＝5/1，然后MeOH)纯化残余物，得到为黄色半固体的标题化合物(18.7g，73％收率)。1H NMR(400MHz,CD3Cl):δppm 4.08-3.95(m,1H),3.25-3.10(m,2H),2.94(s,3H),2.30(br s,1H),2.06-1.87(m,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H)。
中间体31：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：在25℃下向(R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-醇(15.37g，101mmol)在THF(300mL)中的混合物中添加NaH(7.14g，179mmol，60％纯度)。将混合物搅拌1h，然后添加在THF(150mL)中的(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(23g，77.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(500mL)中。将混合物用EA(500mL)萃取，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(31g，93％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.41(s,1H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),5.71-5.64(m,1H),3.26-3.16(m,2H),2.95(s,3H),2.40-2.36(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.97-1.80(m,4H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H),0.90-0.85(m,3H)。
中间体32：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：反式-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯
在0℃下向反式-3-(苄氧基)环丁-1-醇(1.9g，10.7mmol)和NEt3(3.24g，32.0mmol)在DCM(38mL)中的溶液中添加MsCl(2.44g，21.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用水(40mL)稀释并用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(2.9g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：S-反式-3-(苄氧基)环丁基)硫代乙酸酯
将反式-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯(1.5g，5.85mmol)和硫代乙酸钾(802mg，7.02mmol)在DMSO(12mL)中的溶液在50℃下搅拌12h。将反应混合物用水(40mL)稀释并用PE(40mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色油状物的标题化合物(890mg，64％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C13H16O2S理论值：236，实测值：237[M+H]+。
步骤3：顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-硫醇
向S-反式-3-(苄氧基)环丁基)硫代乙酸酯(840mg，3.55mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.47g，10.7mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1h，然后添加NaOH(284mg，7.11mmol)并将混合物在70℃下再搅拌2h。将反应混合物用水(40mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至10/1)纯化残余物，得到为白色油状物的标题化合物(500mg，72％收率)。
步骤4：顺式-3-(苄氧基)环丁基)(环丙基)硫烷
向顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-硫醇(250mg，1.29mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(173mg，1.54mmol)和溴环丙烷(202mg，1.67mmol，134uL)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，然后用水(15mL)稀释并用EA(15mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至10/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(120mg，40％收率)。MS(ES+)C14H18OS理论值：234，实测值：235[M+H]+。
步骤5：((顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁氧基)甲基)苯
向顺式-3-(苄氧基)环丁基)(环丙基)硫烷(120mg，512umol)在THF(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加(629mg，1.02mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(40mL)淬灭。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EA(60mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色油状物的标题化合物(120mg，88％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁-1-醇
在0℃下向((顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁氧基)甲基)苯(100mg，375umol)在DCM(4mL)中的溶液中添加BCl3溶液(1M，2mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后通过添加甲醇(40mL)淬灭，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至0/1)纯化残余物，得到为白色油状物的标题化合物(65mg，98％收率)。MS(ES+)C7H12O3S理论值：176，实测值：177[M+H]+。
步骤7：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C18H20ClN5O3S理论值：421，实测值：422[M+H]+。
中间体33：5-溴-3-氯异喹啉-8-醇
步骤1：(E)-2-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在-10-0℃下将t-BuONO(67.9g，659mmol，78.4mL，1.10当量)添加到7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(99.0g，599mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的溶液中，然后在-10-0℃下向混合物中逐滴添加HCl(4M，在MeOH中，15.0mL，0.10当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后浓缩，得到残余物。将残余物在PE/EA＝20:1(200mL)中浆化并过滤，得到为黄色固体的标题化合物(107g，87％收率)。MS(ES+)C10H9NO3理论值：191，实测值：192[M+H]+。
步骤2：1,3-二氯-8-甲氧基异喹啉
在0-10℃下向(E)-2-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(107g，522mmol，1.00当量)在二噁烷(500mL)中的溶液中添加POCl3(126g，827mmol，76.9mL，1.59当量)和HCl(4M，在二噁烷中,1.31mL，0.01当量)。将反应混合物在70℃下搅拌12h，然后冷却至25℃并用水(2.00L)淬灭。用DCM(500mL x 4)萃取淬灭的混合物并将有机层用盐水(500mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1至10/1)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(48.8g，40.9％收率)。MS(ES+)C10H7Cl2NO理论值：227，实测值：228[M+H]+。
步骤3：3-氯-8-甲氧基异喹啉
在25℃下向1,3-二氯-8-甲氧基异喹啉(48.8g，213mmol，1.00当量)在THF(250mL)中的溶液中添加TMEDA(37.3g，320mmol，48.4mL，1.50当量)和Pd(dppf)Cl2(1.57g，2.14mmol，0.01当量)。然后将NaBH4(17.2g，456mmol，2.13当量)缓慢添加到反应混合物中并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物倒入1N HCl(1.00L)中，用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层通过过滤，并将滤液用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1至5/1)纯化残余物，得到为淡黄色固体的标题化合物(26.7g，64.3％收率)。MS(ES+)C10H8ClNO理论值：193，实测值：194[M+H]+。
步骤4：5-溴-3-氯-8-甲氧基异喹啉
在25℃下向3-氯-8-甲氧基异喹啉(26.7g，137mmol，1.00当量)在MeCN(300mL)中的溶液中添加NBS(29.3g，165mmol，1.20当量)。将反应混合物在70℃下搅拌1h，然后冷却至25℃。将混合物过滤并且用MeCN(100mL)洗涤滤饼。收集滤饼并在真空下干燥。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1:0至1:1，Rf＝0.45)纯化滤液，得到为灰白色固体的标题化合物(26.17g，69.6％收率)。MS(ES+)C10H7BrClNO理论值：273，实测值：274[M+H]+。
步骤5：5-溴-3-氯异喹啉-8-醇
向5-溴-3-氯-8-甲氧基异喹啉(3.00g，11.01mmol)在DCM(50mL)中的溶液中一次性添加BBr3(13.8g，55.0mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h，然后用MeOH(15mL)淬灭并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE/EA＝10:1至1:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(2.5g，88％收率)。1H NMR(400MHz,6d-DMSO):δppm 11.3(s,1H),9.21(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体34：5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯-8-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)异喹啉
步骤1：4-(甲基磺酰基)丁-2-基甲磺酸酯
向4-(甲基磺酰基)丁-2-醇(50mg，328umol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(99.7mg，985umol)和MsCl(753mg，657umol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后倒入水(20mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。将有机层用水(20mL×3)洗涤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(60.0mg，79％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：5-溴-3-氯-8-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)异喹啉
在25℃下向化合物4-(甲基磺酰基)丁-2-基甲磺酸酯(400mg，1.55mmol)在DMF(3mL)中的溶液中一次性添加K2CO3(642mg，4.64mmol)，然后将5-溴-3-氯异喹啉-8-醇(中间体33)(756mg，3.28mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在45℃下搅拌12h，然后倒入水(20mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)洗涤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(600mg，1.53mmol，99％收率)。
步骤3-6：5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯-8-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)异喹啉
使用与中间体17的步骤2-5中所述类似的四步程序制备标题化合物。
中间体35：5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)异喹啉
步骤1：反式-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯
在0℃下向3-苄氧基环丁醇(2.5g，14.0mmol)和TEA(4.26g，42.1mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加MsCl(2.41g，21.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后倒入水(20mL)中并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(3.5g，97％收率)。
步骤2：8-(反式-3-(苄氧基)环丁氧基)-5-溴-3-氯异喹啉
在25℃下向5-溴-3-氯-异喹啉-8-醇(中间体33)(2.3g，8.90mmol)和顺式-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯(3.5g，13.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(2.46g，17.8mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6h，然后用水(50mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝40/1至6/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(2.7g，72％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.40(s,1H),7.97(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.41-7.28(m,5H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.53-4.47(m,2H),4.46-4.38(m,1H),3.00-2.32(m,4H)。
步骤3：反式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁-1-醇
在0℃下向8-(反式-3-(苄氧基)环丁氧基)-5-溴-3-氯异喹啉(2.0g，4.78mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加BCl3(1M，14.3mL)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中并用EA(2x200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.55g，99％收率)。
步骤4：反式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁基甲磺酸酯
在0℃下向反式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁-1-醇(1.55g，4.72mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(1.43g，14.2mmol)和MsCl(810mg，7.08mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后倒入水(50mL)中并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.9g，99％收率)。
步骤5：S-(顺式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁基)硫代乙酸酯
向反式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁基甲磺酸酯(1.9g，4.67mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加硫代乙酸钾(1.60g，14.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h，然后倒入水(150mL)中并用EA(3x150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝50:1至20:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(1.8g，99％收率)。
步骤6：顺式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁烷-1-硫醇
向S-(顺式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁基)硫代乙酸酯(1.80g，4.65mmol)在THF(20mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加NaOH(931mg，23.3mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h，然后通过添加HCl水溶液(1M)调节至pH＝5-6。接着将混合物用EA(100mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.5g，93％收率)。
步骤7：5-溴-3-氯-8-(顺式-3-(甲基硫基)环丁氧基)异喹啉
向顺式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁烷-1-硫醇(400mg，1.16mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加NaH(69.6mg，1.74mmol，60％纯度)和碘甲烷(494mg，3.48mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后用水(20mL)淬灭并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱SiO2(PE/EA＝50:1至20:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(400mg，96％收率)。
步骤8：5-溴-3-氯-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)异喹啉
向5-溴-3-氯-8-(顺式-3-(甲基硫基)环丁氧基)异喹啉(200mg，558umol)在THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加(686mg，1.12mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)淬灭并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(210mg，96％收率)。
步骤9-12：5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)异喹啉
使用与中间体17的步骤2-5中所述类似的四步程序制备标题化合物。
中间体36：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-N-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-1-胺
步骤1：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-N-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基)-2,7-萘啶-1-胺
在25℃下向4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(100mg，354umol)在NMP(2mL)中的溶液中添加DIEA(68.7mg，532umol，92.6uL)和顺式-3-(甲基磺酰基)环丁-1-胺(79.3mg，532umol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用水(20mL)稀释并用EA(30mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(100mg，58％收率)。MS(ES+)C16H19ClN6O2S理论值：394，实测值：395[M+H]+。
中间体37：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3S和1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：((丙-1-烯-1-基氧基)甲基)苯
向((烯丙氧基)甲基)苯(1g，6.75mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.14g，10.1mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(300mL)稀释并用EA(500mL)萃取。将有机层用盐水(3x300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(823mg，82％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2和3：(1R,2S,3S和1S,2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-醇
在25℃下向((丙-1-烯-1-基氧基)甲基)苯(2g，13.5mmol)和铜/锌(16.0g，124mmol)在Et2O(40mL)中的混合物中逐滴添加2,2,2-三氯乙酰氯(4.91g，27.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后将其添加到饱和NH4Cl水溶液(40mL)和MeOH(50mL)的混合物溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌10min，然后过滤并浓缩以除去残余的MeOH。将混合物用EA(100mL)萃取并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝50/1至30/1)纯化残余物，得到为无色油状物的(2S,3S和2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-酮和(2S,3R和2R,3S)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-酮的混合物(660mg，26％收率)。将非对映体的混合物(460mg，2.42mmol)溶解在THF(10mL)中并添加NaBH4(183mg，4.84mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用H2O(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机层真空干燥，得到为无色油状物的标题化合物(450mg，97％收率，不是纯的非对映体)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：(1R,2R,3S和1S,2S,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁基甲磺酸酯
在0℃下向(1R,2S,3S和1S,2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-醇(450mg，2.34mmol)和TEA(474mg，4.68mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加MsCl(402mg，3.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后用EA(50mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(3X50mL)洗涤。将有机层浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(600mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：((1S,2R,3S和1R,2S,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁基)(甲基)硫烷
将甲硫醇钠(259mg，3.70mmol)和(1R,2R,3S和1S,2S,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁基甲磺酸酯(500mg，1.85mmol)在DMF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。然后将反应混合物用EA(100mL)稀释，用盐水(3x100mL)洗涤，并将有机层浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(420mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：(1S,2R,3S和1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁-1-醇
向((1S,2R,3S和1R,2S,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁基)(甲基)硫烷(420mg，1.89mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BCl3(2.37g，20.2mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后添加甲醇，并且将混合物过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝5/1，接着MeOH)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(180mg，72％收率)。
步骤7：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3S和1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁氧基)-2,7-萘啶
向(1S,2R,3S和1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁-1-醇(180mg，1.36mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(136mg，3.40mmol，60％纯度)并将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后添加在THF(10mL)中的4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(384mg，1.36mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(20mL)淬灭并用EA(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA＝20/1至5/1)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：70％-100％，10min)进一步纯化，得到为无色油状物的标题化合物(130mg，48％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.44(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),5.34-5.25(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.55-2.50(m,2H),2.11(s,3H),1.79(s,6H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3S和1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
向4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3S和1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁氧基)-2,7-萘啶(130mg，344.01umol)、NaHCO3(231mg，2.75mmol，107uL)在THF(10mL)和H2O(4mL)中的混合物中添加Oxone(529mg，860umol)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5h，然后用EA(50mL)和H2O(30mL)稀释。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(120mg，85％收率)。MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体38：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R和1R,2S,3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(1S,2R,3S和1R,2S,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁基4-硝基苯甲酸酯
在0℃下向(1R,2S,3S and 1S,2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-醇(1.4g，7.28mmol)、4-硝基苯甲酸(2.43g，14.6mmol)和PPh3(5.73g，21.9mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(4.42g，21.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释并用EA(150mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝20/1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(2g，80％收率)。
步骤2：(1S,2S,3S)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-醇和(1R,2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-醇
在25℃下向(1S,2R,3S和1R,2S,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁基4-硝基苯甲酸酯(2.0g，5.86mmol)在THF(15mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.46g，58.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，接着在60℃下搅拌1h。然后将反应混合物用NaHCO3水溶液(50mL)和EA(100mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(3x50mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(1.02g，90％收率)。
步骤3-7：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R和1R,2S,3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体37的步骤4-8中所述类似的程序，由(1S,2S,3S)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-醇和(1R,2R,3R)-3-(苄氧基)-2-甲基环丁-1-醇制备标题化合物。在步骤6中，通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：78％-88％，10min)纯化倒数第二个中间体，以除去少量立体异构体。MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体39和40：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
外消旋-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R和1R,2S,3S)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶(190mg，464umol)通过手性SFC(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：40％-40％)分离，得到峰。第一个峰(中间体39(50mg，26％收率)作为白色固体被分离并且第二个峰(中间体40，57mg，30％收率)作为白色固体被分离。
中间体39：MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体40：MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体41和42：顺式-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((-3-(甲基磺酰基)环戊基)氧基)-2,7-萘啶和反式-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((-3-(甲基磺酰基)环戊基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：3-(甲基硫基)环戊-1-酮
在0℃下，向环戊-2-烯-1-酮(10.0g，122mmol)在ACN(100mL)中的溶液中一次性添加AcOH(8.05g，134mmol)，然后在0℃下向该溶液中逐滴添加在水(50mL)中的甲硫醇钠(17.7g，253mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1.5h，然后倒入水(20mL)中并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1-1:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(15.0g，95％收率)。
步骤2：3-(甲基硫基)环戊-1-醇
向3-(甲基硫基)环戊-1-酮(2.00g，15.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分批添加NaBH4(1.16g，30.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后倒入水(20mL)中并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1-1:1)纯化残余物并真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(1.50g，74％收率)。
步骤3和4：顺式-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((-3-(甲基磺酰基)环戊基)氧基)-2,7-萘啶和反式-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((-3-(甲基磺酰基)环戊基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体21的步骤1和2中所述类似的程序，由3-(甲基硫基)环戊-1-醇和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)分离顺式和反式异构体，得到中间体42(外消旋反式异构体，100mg，16％收率)和中间体41(外消旋顺式异构体，100mg，16％收率)
中间体41：MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体42：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.36(s,1H),8.35(s,1H),8.19(s,1H),5.80-5.75(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.48(s,2H),2.93(s,3H),2.57-2.48(m,2H),2.30-2.25(m,3H),2.23-2.20(m,1H),1.80(s,6H)。MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体43：3-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物
步骤1：3-(((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-(羟甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物制备标题化合物。MS(ES+)C16H18ClN5O3S理论值：395，实测值：396[M+H]+。
中间体44：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(顺式-3-(苄氧基)环丁基)(乙基)硫烷
向反式-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯(0.5g，1.95mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加乙硫醇钠(328mg，3.90mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌0.5h，然后用水(100mL)稀释并用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝1:0至20:1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(160mg，37％收率)。
步骤2-4：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体32的步骤5-7中所述类似的程序制备标题化合物。
中间体45：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-(乙基磺酰基)环丁-1-醇(在中间体44的制备中描述)制备标题化合物。MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体46：(S)-N-(1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：4-溴-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-(乙基磺酰基)环丁-1-醇(在中间体44的制备中描述)制备标题化合物。
步骤2：6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-4-乙烯基-2,7-萘啶
将化合物4-溴-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶(1.35g，3.33mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(563.75mg，3.66mmol，620.87uL，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(243.49mg，332.76umol，0.1当量)和K2CO3(919.82mg，6.66mmol，2当量)在H2O(2mL)和二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃搅拌2h。然后将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至1/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(700mg，60％收率)。
步骤3：6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-甲醛
在-78℃下，将臭氧鼓泡到6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-4-乙烯基-2,7-萘啶(700mg，1.98mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，持续10min。然后将反应混合物用氮气冲洗并用Me2S(1.02mL，13.89mmol，7当量)淬灭。将反应混合物温热至25℃并搅拌50min，然后浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至1:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(500mg，71％收率)。MS(ES+)C15H15ClN2O4S理论值：354，实测值：355[M+H]+。
步骤4：(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-甲醛(0.85g，2.40mmol，1当量)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(435.53mg，3.59mmol，1.5当量)在THF(10mL)中的溶液中添加Ti(Oi-Pr)4(2.04g，7.19mmol，2.12mL，3当量)。将混合物在60℃下搅拌2h，然后通过在25℃下添加H2O(50mL)淬灭，用EA(50mL)稀释并过滤。用EA(80mL x 3)萃取滤液，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝0/1至1/1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(1g，91％收率)。
步骤4：(S)-N-(1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下向化合物(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，655umol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中添加EtMgBr(3M，655uL，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌15min，然后通过添加氯化铵水溶液(45mL)淬灭并用EA(45mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(400mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C21H30ClN3O4S2理论值：487，实测值：488[M+H]+。
中间体47：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(3-(苄氧基)环丁基)甲醇
在0℃下向3-(苄氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(2g，9.08mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加LiAlH4(689mg，18.16mmol)。将反应混合物在0～25℃下搅拌1h，然后通过在0℃下添加水(6mL)和NaOH水溶液(20mL，15％MW)淬灭。然后将反应混合物用EA(40mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(1.8g，粗品)，其直接用于下一步骤。MS(ES+)C12H16O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。
步骤2：(3-(苄氧基)环丁基)甲基甲磺酸酯
使用与中间体30的步骤3中所述的程序类似的程序，由(3-(苄氧基)环丁基)甲醇制备标题化合物。
步骤3：((3-(苄氧基)环丁基)甲基)(甲基)硫烷
向(3-(苄氧基)环丁基)甲基甲磺酸酯(1.5g，5.55mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加MeSNa(1.82g，11.1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后用水(40mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至10/1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(2g)。MS(ES+)C13H18OS理论值：222，实测值：223[M+H]+。
步骤4-6：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体32的步骤5-7中所述类似的程序制备标题化合物。MS(ES+)C17H20ClN5O3S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体48和49：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(反式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(反式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体31的步骤1中所述类似的程序，由3-((甲基磺酰基)甲基)环丁-1-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。非对映体的混合物通过SFC(柱：Daicel ChiralPak IG(250×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：60％-60％)分离，得到为无色油状物的中间体48(顺式异构体，220mg，63％收率)和为无色油状物的中间体49(反式异构体90mg，26％收率)。
中间体48：MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体49：MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体50和51：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(反式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(反式-3-((甲基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体31的步骤1中所述类似的程序，由3-((甲基磺酰基)甲基)环丁-1-醇和(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(中间体18)制备标题化合物。非对映体的混合物通过SFC(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：70％-70％)分离，得到为黄色油状物的中间体50(顺式异构体，360mg，20％收率)和为黄色油状物的中间体51(反式异构体，120mg，6.50％收率)。
中间体50：MS(ES+)C18H22ClN5O4S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
中间体51：MS(ES+)C18H22ClN5O4S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
中间体52：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-醇
在0℃下向(2R,4R)-戊烷-2,4-二醇(3.80g，36.5mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加NaH(1.75g，43.8mmol，60％纯度)。将反应混合物搅拌30min，然后添加叔丁基二甲基氯硅烷(6.05g，40.1mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌1.5h。然后将反应混合物添加到水(200mL)中并用EA(150mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至5:1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(7.80g，98％收率)。
步骤2：(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基4-硝基苯甲酸酯
在0℃下向(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-醇(1.00g，4.58mmol)、化合物4-硝基苯甲酸(1.53g，9.16mmol)和三苯基膦(3.60g，13.7mmol)在THF(34mL)中的溶液中添加DIAD(2.78g，13.74mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在25℃下搅拌15.5h，用水(50mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至10:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(1.50g，78％收率)。
步骤3：(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-醇
向(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基4-硝基苯甲酸酯(1.50g，4.08mmol)在THF(12mL)和水(4mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(977mg，40.8mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h，然后用水(50mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(890mg，100％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基甲磺酸酯
在0℃下向(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-醇(890mg，4.07mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(1.24g，12.2mmol)和MsCl(934mg，8.15mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水(100mL)稀释并用DCM(80mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(1.20g，99％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：叔丁基二甲基(((2R,4R)-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)硅烷
向化合物(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基甲磺酸酯(1.20g，4.05mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加甲硫醇钠(709mg，10.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后用水(80mL)稀释并用EA(60mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(1.00g，99％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：叔丁基二甲基(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)硅烷
向叔丁基二甲基(((2R,4R)-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)硅烷(1.00g，4.02mmol)在THF(14mL)和水(7mL)中的溶液中添加(4.95g，8.05mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)淬灭并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(1.10g，97％收率)，其不经进一步纯化即使用。
步骤7：(2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-醇
向叔丁基二甲基(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)硅烷(1.10g，3.92mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加HCl水溶液(6M，2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后用水(50mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至0:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(230mg，35％收率)。
步骤8：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-醇和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C17H22ClN5O3S理论值：411，实测值：412[M+H]+。
中间体53：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体54：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由4-(甲基磺酰基)丁-2-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。所得的非对映体的混合物通过SFC(柱：Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：35％-35％)分离，得到作为第一洗脱异构体的标题化合物。通过对该混合物和中间体31(其由对映体纯的起始材料制备)进行手性SFC分析来确定立体化学。
中间体55：(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和(R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-醇制备标题化合物。MS(ES+)C16H20ClN5O3S理论值：397，实测值：398[M+H]+。
中间体56和57：4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：1-(6-氯-1-羟基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮
向1-(6-氯-1-甲氧基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(来自中间体17的步骤3的标题化合物，3.00g，12.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加HCl水溶液(6M，20mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用水(80mL)稀释并用EA(60mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(2.80g，粗品)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：1-(1,6-二氯-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮
将1-(6-氯-1-羟基-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(1.00g，4.49mmol)添加到POCl3(10mL)中，并将反应混合物在100℃下搅拌2h，然后冷却至室温并缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中。用EA(200mL×3)萃取混合物，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至3:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(660mg，58％收率)。
步骤3：1-环丙基-1-(1,6-二氯-2,7-萘啶-4-基)乙-1-醇
在25℃下向1-(1,6-二氯-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(600mg，2.49mmol)在MTBE(200mL)中的溶液中添加环丙基溴化镁(0.5M，15mL)。将反应混合物在25℃下搅拌40min，然后用水(80mL)稀释并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝1:0至3:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(550mg，78％收率)。
步骤4：1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)-1-环丙基乙-1-醇
在0℃下向顺式-3-(甲基磺酰基)环丁-1-醇(167mg，1.11mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(85.0mg，2.12mmol，60％纯度)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后添加1-环丙基-1-(1,6-二氯-2,7-萘啶-4-基)乙-1-醇(300mg，1.06mmol)并将混合物在25℃下搅拌45min。然后将反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(390mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：4-(1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
向1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)-1-环丙基乙-1-醇(390mg，983μmol)在1,2-DCE(10mL)中的溶液中添加TMSN3(340mg，2.95mmol)和BF3.Et2O(279mg，1.97mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用水(80mL)稀释并用DCE(60mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至0:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(240mg，58％收率)。
步骤6：4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
4-(1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶(240mg，569μmol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak AY-H(250mm×30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：40％-40％)分离，得到作为第一洗脱异构体的为黄色油状物的4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶中的一种(中间体56,110mg，45％收率)和作为第二洗脱异构体的为黄色油状物的4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶中的另一种(中间体57，110mg，45％收率)。
中间体56：MS(ES+)C18H20ClN5O3S理论值：421，实测值：422[M+H]+。
中间体57：MS(ES+)C18H20ClN5O3S理论值：421，实测值：422[M+H]+。
中间体58：(S)-N-((6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1-4：(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
使用与中间体46的步骤1-4中所述类似的程序，由4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-(甲基磺酰基)环丁-1-醇制备标题化合物。
步骤5：(S)-N-((6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.13mmol)在MTBE(60mL)中的溶液中添加环丙基溴化镁(0.5M，10.0mL)。将反应混合物在60℃下搅拌0.5h，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。将混合物用水(20mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(PE/EA 1:0至0:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(100mg，16％收率)。MS(ES+)C21H28ClN3O4S2理论值：485，实测值：486[M+H]+。
中间体59：5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯-8-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)异喹啉
步骤1-6：5-(2-叠氮基丙-2-基)-3-氯-8-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)异喹啉
使用与中间体35的步骤7-12中所述的程序类似的程序，由顺式-3-((5-溴-3-氯异喹啉-8-基)氧基)环丁烷-1-硫醇(中间体35，步骤6)和碘乙烷制备标题化合物。MS(ES+)C18H21ClN4O3S理论值：408，实测值：409[M+H]+。
中间体60：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-N-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁基)-2,7-萘啶-1-胺
步骤1：反式-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯
在0℃下向(反式-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中一次性添加TEA(4.46mL，32.1mmol)和MsCl(2.45g，21.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后倒入水(20mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(2.83g，粗品)，其直接用于下一步骤。
步骤2：(顺式-3-(乙基硫基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向反式-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基甲磺酸酯(2.83g，10.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加乙硫醇钠(1.80g，21.3mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后倒入水(20mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(1.40g，57％收率)。
步骤3：(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(顺式-3-(乙基硫基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.03mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加(1.86g，3.03mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后倒入水(20mL)中并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1-1:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(200mg，25％收率)。
步骤4：顺式-3-(乙基磺酰基)环丁-1-胺
在0℃下向(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，570umol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(4M在二噁烷中的溶液，427uL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(90mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-N-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁基)-2,7-萘啶-1-胺
向顺式-3-(乙基磺酰基)环丁-1-胺(90.0mg，551umol)和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(156mg，551umol)在NMP(1mL)中的溶液中添加DIPEA(214mg，1.65mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后倒入水(20mL)中并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1-1:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(150mg，67％收率)。MS(ES+)C17H21ClN6O2S理论值：409，实测值：410[M+H]+。
中间体61和62：(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在25℃下向(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(来自中间体58的步骤4的标题化合物，200mg，450umol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加n-PrMgBr(2M，1.13mL)。将反应混合物在25℃下搅拌30min，然后通过添加饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。将混合物用水(20mL)稀释并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％)纯化，得到作为第一洗脱异构体的为白色固体的(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺中的一种(中间体61，25mg，5.5％收率)和作为第二洗脱异构体的为白色固体的(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺中的另一种(中间体62，30mg，6.7％收率)。
中间体61：MS(ES+)C21H30ClN3O4S2理论值：487，实测值：488[M+H]+。
中间体62：MS(ES+)C21H30ClN3O4S2理论值：487，实测值：488[M+H]+。
中间体63和64：反式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺和顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺
步骤1：S-(3-(苄氧基)环丁基)硫代乙酸酯
向化合物3-(苄氧基)环丁基4-甲基苯磺酸酯(1.00g，3.01mmol)在ACN(1mL)和DMF(4mL)中的溶液中添加硫代乙酸钾(2.63g，23.0mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h，然后倒入水(20mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(400mg，56％收率)。
步骤2和3：反式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺和顺式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺
在0℃下向S-(3-(苄氧基)环丁基)硫代乙酸酯(400mg，1.69mmol)在ACN(20mL)和浓HCl(845mg，8.46mmol)中的溶液中添加NCS(1.02g，7.62mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后倒入水(10mL)中并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将有机相真空浓缩，得到残余物。然后将二甲胺(2M，3.39mL)添加到残余物中，并将反应混合物在25℃下搅拌12h。然后将反应混合物倾倒到水(10mL)中并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：11％-41％)纯化，得到为黄色固体的反式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺(200mg，44％收率)和为黄色固体的顺式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺(200mg，44％收率)。
反式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.37-7.28(m,5H),4.37(s,2H),4.00-3.94(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.88(s,6H),2.58-2.51(m,4H)。
顺式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.30-7.22(m,5H),4.35(s,2H),4.50-4.40(m,1H),3.75-3.65(m,1H),2.40-2.30(m,4H),1.49(s,6H)。
步骤4：反式-3-羟基-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺
向反式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺(200mg，743umol在甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(5mg，74.25umol)。将反应混合物在氢气(15Psi)下于25℃搅拌12h，然后过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(120mg，90％收率)。
步骤5：反式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺(中间体63)
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由反式-3-羟基-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
步骤6：顺式-3-羟基-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺
使用与上述步骤4中针对反式异构体所述类似的程序，由顺式-3-(苄氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺制备标题化合物。
步骤7：顺式-3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺(中间体64)
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由顺式-3-羟基-N,N-二甲基环丁烷-1-磺酰胺和4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。
中间体65：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1-(甲基磺酰基)戊-3-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：1-(甲基硫基)戊-3-酮
向戊-1-烯-3-酮(1g，11.9mmol)在ACN(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加AcOH(785mg，13.1mmol)和甲硫醇钠(1.25g，17.8mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h，然后用水(20mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝1:0至50:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(1.10g，70％收率)。
步骤2：1-(甲基磺酰基)戊-3-酮
向1-(甲基硫基)戊-3-酮(1.1g，8.32mmol)在THF(40mL)和水(20mL)中的溶液中添加(6.14g，9.98mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后用水(50mL)稀释并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.30g，95％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：1-(甲基磺酰基)戊-3-醇
向1-(甲基磺酰基)戊-3-酮(2.60g，1.30mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(449mg，11.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌10min，然后用水(100mL)稀释并浓缩以除去MeOH。然后用EA(100mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(650mg，50％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1-(甲基磺酰基)戊-3-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由1-(甲基磺酰基)戊-3-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体66和67：4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1-3：4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体56和57的步骤3-5中所述类似的程序，由1-(1,6-二氯-2,7-萘啶-4-基)乙-1-酮(来自中间体56的步骤2的标题化合物)和n-PrMgBr制备标题化合物。
步骤4：4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(300mg，682μmol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：60％-60％)分离，得到作为第一洗脱异构体的为黄色固体的4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或
4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一种(中间体66，135mg，44％收率)和作为第二洗脱异构体的为黄色固体的4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的另一种(中间体67，120mg，40％收率)。
中间体66：MS(ES+)C19H26ClN5O3S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
中间体67：MS(ES+)C19H26ClN5O3S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
中间体68和69：4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1-2：4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体56和57的步骤4-5中所述类似的程序，由2-(1,6-二氯-2,7-萘啶-4-基)戊-2-醇(来自中间体66的步骤1的标题化合物)和(R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-醇制备标题化合物。
步骤3：4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-(2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(350mg，822μmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：70％-70％)分离，得到作为第一洗脱异构体的为无色油状物的4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一种(中间体68，185mg，52％收率)和作为第二洗脱异构体的为无色油状物的4-((R)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-2-叠氮基戊-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的另一种(中间体69，190mg，54％收率)。
中间体68：MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体69：MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体70：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：叔丁基(((2R,4R)-4-(乙基硫基)戊-2-基)氧基)二甲基硅烷
在25℃下向EtSH(1.94g，31.2mmol)在DMSO(40mL)中的溶液中添加NaOH(1.08g，27.0mmol)。将悬浮液在25℃下搅拌0.5h，然后将在DMSO(10mL)中的(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基甲磺酸酯(4g，13.5mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌3.5h，然后用水(40mL)稀释并用EA(60mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色油状物的标题化合物(3.6g，粗品)，其直接用于下一步骤。
步骤2-4：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体52的步骤6和7以及中间体22的步骤1中所述类似的程序，由叔丁基(((2R,4R)-4-(乙基硫基)戊-2-基)氧基)二甲基硅烷制备标题化合物。MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体71：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1-4：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体65的步骤1-3和中间体22的步骤1中所述类似的程序由乙硫醇钠和丁-3-烯-2-酮制备标题化合物。MS(ES+)C17H22ClN5O3S理论值：411，实测值：412[M+H]+。
中间体72和73：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和4-(乙基磺酰基)丁-2-醇制备标题化合物。
步骤2：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(370mg，869μmol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：70％-70％)分离，得到作为第一洗脱异构体的为无色油状物的4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一种(中间体72，140mg，38％收率)和作为第二洗脱异构体的为无色油状物的4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-(乙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的另一种(中间体73，135mg，36％收率)。
中间体72：MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体73：MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体74：(S)-N-((6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：(S)-N-((6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在25℃下向(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，655umol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加环丙基溴化镁(0.5M，6.55mL)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h，然后通过添加饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。将混合物用水(10mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(PE/EA 1:0至0:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(70mg，20％收率)。MS(ES+)C22H30ClN3O4S2理论值：499，实测值：500[M+H]+。
中间体75：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-(环丙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：S-(3-氧代丁基)硫代乙酸酯
在0℃下向吡啶(11.3g，143mmol)和AcOH(6.51g，108mmol)在DCM(120mL)中的溶液中添加丁-3-烯-2-酮(5.00g，71.3mmol)和硫代乙酸钾(12.3g，108mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后将反应混合物用DCM(80mL)稀释。将有机层用盐酸水溶液(1M，200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(250mL×3)和盐水(300mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至3:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(5.40g，52％收率)。
步骤2：4-巯基丁-2-醇
在0℃下向S-(3-氧代丁基)硫代乙酸酯(3.00g，20.52mmol)在THF(60mL)和MeOH(6mL)中的溶液中添加NaBH4(1.16g，30.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后用H2O(100mL)稀释并用EA(80mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至3:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(2.00g，92％收率)。
步骤3：4-(环丙基硫基)丁-2-醇
向4-巯基丁-2-醇(200mg，1.88mmol)和溴环丙烷(453mg，3.74mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(254mg，2.26mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h，然后用水(50mL)稀释并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至3:1)纯化残余物，得到为无色油状物的标题化合物(150mg，54％收率)。
步骤4：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-(环丙基硫基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
在25℃下向4-(环丙基硫基)丁-2-醇(30.0mg，205μmol)的THF(10mL)溶液中添加NaH(10.0mg，250μmol，60％纯度)。0.5h后，添加(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶(40.0mg，135μmol)并将反应混合物在25℃下搅拌15.5。然后添加DMF(0.05mL)，并将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至3:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(40.0mg，62％收率)。
步骤5：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-(环丙基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
向4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-(环丙基硫基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(70.0mg，172μmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加(212mg，345μmol)。将反应混合物在15℃下搅拌1h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)淬灭并在25℃下搅拌10min。用EA(50mL×3)萃取经淬灭的反应混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝1:0至1:1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(70.0mg，91％收率)。MS(ES+)C19H24ClN5O3S理论值：437，实测值：438[M+H]+。
中间体76和77：4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1-2：4-(1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体56和57的步骤4和5中所述类似的程序，由1-环丙基-1-(1,6-二氯-2,7-萘啶-4-基)乙-1-醇(来自中间体56的步骤3的标题化合物)和(2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-醇(步骤7，中间体52)制备标题化合物。MS(ES+)C19H24ClN5O3S理论值：437，实测值：438[M+H]+。
步骤3：4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-(1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(360mg，822μmol)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm×30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：60％-60％)分离，得到作为第一洗脱异构体的为黄色油状物的4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一种(中间体76，(120mg，32％收率)和作为第二洗脱异构体的为黄色油状物的4-((R)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-1-叠氮基-1-环丙基乙基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的另一种(中间体77，170mg，44％收率)。
中间体76：MS(ES+)C19H24ClN5O3S理论值：437，实测值：438[M+H]+。
中间体77：MS(ES+)C19H24ClN5O3S理论值：437，实测值：438[M+H]+。
中间体78和79：4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：4-溴-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由4-溴-1,6-二氯-2,7-萘啶和(2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-醇制备标题化合物。
步骤2：6-氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
将4-溴-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(890mg，2.18mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(397.44mg，2.18mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(159.73mg，218.29umol，0.1当量)和K2 CO3(603.40mg，4.37mmol，2当量)在H2O(2mL)和二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(80mL)稀释并用EA(100mL*3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至3/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(620mg，74.18％收率)。
步骤3：6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-4-甲醛
在-78℃下将臭氧鼓泡到6-氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(520mg，1.36mmol，1当量)在DCM(60mL)和MeOH(6mL)中的溶液中，持续10分钟。然后用氮气冲洗反应混合物并向混合物中添加Me2S(590.63mg，9.51mmol，698.14uL，7当量)。将反应混合物温热至25℃并搅拌50min，然后浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(580mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：(6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)(环丙基)甲醇
在0℃下向6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-4-甲醛(530mg，1.49mmol，1当量)的THF(10mL)溶液中添加环丙基溴化镁(0.5M，5.94mL，2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌30min，然后通过在25℃下添加氯化铵水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(580mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ES+)C18H23ClN2O4S理论值：398，实测值：399[M+H]+。
步骤5：4-(叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
向(6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-4-基)(环丙基)甲醇(530mg，1.33mmol，1当量)的DCE(10mL)溶液中添加TMSN3(765.36mg，6.64mmol，873.70uL，5当量)和BF3.Et2O(377.15mg，2.66mmol，327.96uL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌10min，然后用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL x 3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝10/1至1/1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：44％-74％，11min)纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物(120mg，21％收率)。MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424M+H]+。
步骤6：4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-(叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(120mg，283umol，1当量)通过SFC(柱：Daicel ChiralPak IG(250*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：70％-70％)分离，得到作为第一洗脱异构体的为白色固体的4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一种(中间体78，40mg，33％收率)和作为第二洗脱异构体的为白色固体的4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的另一种(中间体79，35mg，29％收率)
中间体78：MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体79：MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体80：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-((乙基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：((3-(苄氧基)环丁基)甲基)(乙基)硫烷
向(3-(苄氧基)环丁基)甲基甲磺酸酯(2.4g，8.88mmol，1当量)的DMF(30mL)溶液中添加NaSEt(1.49g，17.76mmol，2当量)。将反应混合物在100℃下搅拌1h，然后通过在25℃下添加饱和次氯酸钠水溶液(30mL)淬灭。用EA(50mL x 3)萃取混合物并将合并的有机层用盐水(50mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(1.6g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2-4：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-((乙基磺酰基)甲基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体32的步骤5-7中所述类似的程序制备标题化合物。MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体81和82：(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
步骤1：(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在25℃下向(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，655umol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加PrMgBr(2M，1.64mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后添加饱和氯化铵水溶液(20mL)。将混合物用水(10mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：48％-58％)纯化，得到作为第一洗脱异构体的(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺中的一种(中间体81，50mg，15％收率)和作为第二洗脱异构体的为白色固体的(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式)-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺中的另一种(中间体82，40mg，12％收率)。
中间体81：MS(ES+)C22H32ClN3O4S2理论值：501，实测值：502[M+H]+。
中间体82：MS(ES+)C22H32ClN3O4S2理论值：501，实测值：502[M+H]+。
中间体83：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(异丙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(顺式-3-(苄氧基)环丁基)(异丙基)硫烷
在-10℃下向丙烷-2-硫醇(579mg，7.61mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.14g，10.1mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌0.5h，然后添加在DMF(3mL)中的反式-3-(苄氧基)环丁基甲磺酸酯(1.3g，5.07mmol)。将反应混合物在-10～0℃下搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(300mL)稀释并用EA(200mL)萃取。将有机层用盐水(3x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：65％-72％，10min)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(311mg，26％收率)。
步骤2-4：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(异丙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体32的步骤5-7中所述类似的程序制备标题化合物。
中间体84：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-(乙基磺酰基)环丁-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C18H22ClN5O4S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
中间体85：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-(甲基磺酰基)环丁-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C17H20ClN5O4S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体86：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤2：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和(2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-醇(步骤7，中间体52)制备标题化合物。MS(ES+)C19H26ClN5O3S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
中间体87：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(乙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1-4：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((4-(乙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体65的步骤1-3和中间体22的步骤1中所述类似的程序由乙硫醇钠和丁-3-烯-2-酮制备标题化合物。MS(ES+)C18H24ClN5O3S理论值：425，实测值：426[M+H]+。
中间体88：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
中间体88：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和(2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-醇制备标题化合物。MS(ES+)C18H24ClN5O4S理论值：441，实测值：442[M+H]+。
步骤1：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和(2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-醇制备标题化合物。MS(ES+)C18H24ClN5O4S理论值：441，实测值：442[M+H]+。
中间体89和90：4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个都由如下所示的结构表示：
步骤1-5：4-(叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体78和79的步骤1-5中所述类似的程序制备标题化合物。
步骤6：4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-(叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(150mg)通过SFC(Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm,5um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：30％-30％)分离，得到作为第一洗脱异构体的为白色固体的4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一种(中间体89，70mg)和作为第二洗脱异构体的为白色固体的4-((R)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((S)-叠氮基(环丙基)甲基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的另一种(中间体90，70mg)。
中间体91：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-((S)-2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体22的步骤1中所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和顺式-3-(环丙基磺酰基)环丁-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C19H22ClN5O4S理论值：451，实测值：452[M+H]+。
中间体92：2-(2-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)四氢噻吩1,1-二氧化物
步骤1：2-(2-羟乙基)四氢噻吩1,1-二氧化物
向2-(四氢噻吩-2-基)乙-1-醇(1g，7.56mmol)在THF(18mL)和水(6mL)中的溶液中添加(9.30g，15.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭。将混合物用水(20mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为无色固体的标题化合物(750mg，粗品)。MS(ES+)C6H12O3S理论值：164，实测值：165[M+H]+。
步骤2：2-(1,1-二氧离子基四氢噻吩-2-基)乙醛
在-78℃向DMSO(1.43g，18.3mmol，1.43mL)在DCM(30mL)中的溶液中添加草酰氯(1.74g，13.7mmol，1.20mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后添加在DCM(10mL)中的2-(2-羟乙基)四氢噻吩1,1-二氧化物(750mg，4.57mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌20min，然后将在DCM(10mL)中的TEA(2.77g，27.4mmol)逐滴添加到反应混合物中，同时将温度保持低于-60℃。添加之后，将混合物在-78℃下搅拌20min，然后用水(40mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(1.1g，粗品)，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤3：2-(2-羟丙基)四氢噻吩1,1-二氧化物
在0℃下向2-(1,1-二氧离子基四氢噻吩-2-基)乙醛(1g，6.16mmol)的THF(30mL)溶液中添加MeMgBr(3M，6.16mL)，然后将混合物在0℃下搅拌0.5h。将反应混合物用水(40mL)稀释并用EA(40mL×3)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/0至0/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(270mg，25％收率)。MS(ES+)C7H14O3S理论值：178，实测值：179[M+H]+。
步骤4：2-(2-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)四氢噻吩1,1-二氧化物
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和2-(2-羟丙基)四氢噻吩1,1-二氧化物制备标题化合物。MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体93和94：(7R,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(7S,8S)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
其由如下所示的结构中的一个表示：
其由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：(7R,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
外消旋-(7R,8R)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(在中间体1和2的步骤5中报告)(6.0g，28.3mmol)通过SFC(Daicel Chiralpak AD，在含0.1％NH4OH的CO2中的MeOH梯度)分离，分别得到两个峰。获得为黄色固体的第一洗脱异构体(3g，50％收率)和第二洗脱异构体(2.8g，46％收率)。
步骤2和3：(7R,8R)-或(7S,8S)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中的一个
使用与中间体1的步骤7和8中所述相同的两步程序，由(7R,8R)-或(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中的一个(来自步骤1的第一洗脱异构体)制备标题化合物(中间体93)。1H-NMR(400MHz,6d-DMSO):δppm 7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,2H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(d,J＝3.2,6.4Hz,1H),2.77-2.66(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝7.2Hz,3H)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。
步骤4和5：(7R,8R)-或(7S,8S)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中剩下的那个
使用与中间体1的步骤7和8中所述相同的两步程序，由(7R,8R)-或(7S,8S)-2-氯-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(来自步骤1的第二洗脱异构体)中剩下的那个制备标题化合物(中间体94)。MS(ES+)C10H12N2O2理论值：192，实测值：193[M+H]+。
中间体95和96：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
其中的每一个由以下结构中的一个表示：
步骤1：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3S)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由外消旋-(1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁-1-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。标题化合物不分离并用于下一步骤。MS(ES+)C18H22ClN5OS理论值：391，实测值：392[M+H]+。
步骤2：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶
向4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3S)-2-甲基-3-(甲基硫基)环丁氧基)-2,7-萘啶(730mg，1.86mmol)、NaHCO3(1.25g，14.9mmol)在THF(20mL)和H2O(4mL)中的混合物中添加(2.86g，4.66mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后过滤，用水(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物再溶解于THF(20mL)和H2O(4mL)的混合物溶液中，并添加NaHCO3(1.25g，14.9mmol)和Oxone(2.86g，4.66mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后过滤，用H2O(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机层干燥，得到为无色半固体的标题化合物的混合物(780mg，96％收率)。混合物通过手性SFC(柱：Daicel Chiralpak AD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：30％-30％)分离，得到为无色半固体的4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶中的一种(第一洗脱异构体，中间体95，240mg，31％收率)和为无色半固体的4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1S,2R,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((1R,2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶中的另一种(第二洗脱异构体，中间体96，260mg，33％收率)。
中间体95：MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体96：MS(ES+)C18H22ClN5O3S理论值：423，实测值：424[M+H]+。
中间体97和98：(R)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
步骤1-5：(外消旋)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用与中间体12的步骤1-5中所述类似的程序，由2-(3-溴-6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇制备标题化合物。C11H14N2O2理论值：206，实测值：207[M+H]+。
步骤6：(R)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮和(S)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
(外消旋)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(120mg)通过SFC(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm，10um)，在含0.1％NH4OH的CO2中的MeOH梯度)分离，分别得到两个峰。获得为黄色固体的第一洗脱异构体，即(R或S)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中的一个(中间体97，60mg，50％收率)和第二洗脱异构体，即(R或S)-2-氨基-7,8,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮中的一个(中间体98，60mg，50％收率)。
中间体99：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由(S)-4-(2-叠氮基-1-甲氧基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-(甲基磺酰基)丙-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C16H20ClN5O4S理论值：413，实测值：414[M+H]+。
中间体100：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-(甲基磺酰基)丙-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C16H20ClN5O3S理论值：397，实测值：398[M+H]+。
中间体101和102：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((R)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((S)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：(R)-4-(甲基硫基)丁-2-醇
使用与上文在中间体30的步骤5中所述类似的程序，由(R)-叔丁基二甲基((4-(甲基硫基)丁-2-基)氧基)硅烷制备标题化合物。
步骤2：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基硫基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由(R)-4-(甲基硫基)丁-2-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C17H22ClN5OS理论值：379，实测值：380[M+H]+。
步骤3：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R)-4-(甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
在25℃下向4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基硫基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(280mg，643umol，87.2％纯度)的DCM(8mL)溶液中添加m-CPBA(196mg，964umol，85％纯度)。将混合物在25℃搅拌1h，然后用DCM(15mL)稀释，用水(20mL x 2)洗涤，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝1/2)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(220mg，86％收率)。MS(ES+)C17H22ClN5O2S理论值：395，实测值：396[M+H]+。
步骤4：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((R)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((S)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R)-4-(甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(220mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O-MeOH]；B％：60％-60％)分离，分别得到两个峰。获得为无色油状物的第一洗脱异构体，即4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((R)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((S)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体101，95mg，42％收率)和第二洗脱异构体，即4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((R)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-((S)-甲基亚磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体102，101mg，45％收率)。MS(ES+)C17H22ClN5O2S理论值：395，实测值：396[M+H]+。
中间体103和104：(S)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(R)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
步骤1：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基硫基)丙氧基)-2,7-萘啶使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和3-(甲基硫基)丙-1-醇制备标题化合物。MS(ES+)C15H18ClN5OS理论值：351，实测值：352[M+H]+。
步骤2：(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
将4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(3-(甲基硫基)丙氧基)-2,7-萘啶(320mg，909umol)溶解在MeOH(10mL)中，然后添加NH4HCO3(108mg，1.36mmol)和PhI(OAc)2(586mg，1.82mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过制备型TLC(PE:EA＝0:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(283mg，73％收率)。MS(ES+)C15H19ClN6O2S理论值：382，实测值：383[M+H]+。
LCMS数据：M+1(382.9)；MW(382.1)。
步骤3：(S)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(R)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮(283mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak AY-H(250mm x 30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：50％-50％)分离，分别得到两个峰。获得为黄色固体的第一洗脱异构体，即(S)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体103，129mg，41％收率)和第二洗脱异构体，即(S)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-(3-((4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体104，114mg，39％收率)。MS(ES+)C15H19ClN6O2S理论值：382，实测值：383[M+H]+。
中间体105和106：(S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：1,1,1-三氟-4-(甲基硫基)丁-2-醇
在0℃下向3-(甲基硫基)丙醛(2g，19.2mmol)和TMSCF3(13.7g，96.0mmol)的THF(40mL)溶液中添加Cs2CO3(6.26g，19.2mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌16h。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，得到为无色油状物的WH105714-2(1.4g)。
步骤2：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基硫基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶和1,1,1-三氟-4-(甲基硫基)丁-2-醇制备标题化合物，不同之处在于将反应混合物搅拌16h。MS(ES+)C16H17ClF3N5OS理论值：419，实测值：420[M+H]+。
步骤3：4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体30的步骤5中所述类似的程序，由4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基硫基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C16H17ClF3N5O3S理论值：451，实测值：452[M+H]+。
步骤4：(S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(100mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm x30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：35％-35％)分离，分别得到两个峰。获得为无色油状物的第一洗脱异构体，即(S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶或(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体105，35mg，35％收率)和第二洗脱异构体，即(S)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶和(R)-4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-((1,1,1-三氟-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体106，36mg，35％收率)。MS(ES+)C16H17ClF3N5O3S理论值：451，实测值：452[M+H]+。
中间体107和108：(S)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(R)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
步骤1：(2R,4R)-4-(甲基硫基)戊-2-醇
将叔丁基二甲基(((2R,4R)-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)硅烷(8.8g，35.4mmol)在HCl/MeOH(4M，100mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。然后将反应混合物浓缩，得到残余物。通过快速柱色谱(梯度洗脱，5-100％EA/PE)纯化残余物，得到为浅黄色油状物的标题化合物(3.04g，64％收率)。
步骤2：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由(2R,4R)-4-(甲基硫基)戊-2-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C18H24ClN5OS理论值：393，实测值：394[M+H]+。
步骤3：((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
在25℃下向4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(600mg，1.52mmol)和NH4HCO3(421mg，5.33mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中添加PhI(OAc)2(1.96g，6.09mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150x40mm x 15um；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化，得到为浅黄色半固体的标题化合物(360mg，47％收率，84.3％纯度)。MS(ES+)C18H25ClN6O2S理论值：424，实测值：425[M+H]+。
步骤4：(S)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(R)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮(700mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralcel OJ-H(250mm x 30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O-IPA]；B％：20％-20％)分离，分别得到两个峰。获得为白色半固体的第一洗脱异构体，即(S)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体107，276mg，38％收率)和第二洗脱异构体，即(S)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((2R,4R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体108，453mg，64％收率)。MS(ES+)C18H25ClN6O2S理论值：424，实测值：425[M+H]+。
中间体109和110：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
步骤1：4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-醇
在25℃下向4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-酮(1g，6.84mmol)在THF(10mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加NaBH4(517mg，13.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用H2O(30mL)淬灭并用EA(100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(970mg，96％收率，粗品)
步骤2：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与上文针对中间体22所述类似的程序，由4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-醇和(R)-4-(2-叠氮基丁-2-基)-1,6-二氯-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C19H26ClN5OS理论值：407，实测值：408[M+H]+。
步骤3：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
使用与中间体30的步骤5中所述类似的程序，由4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶制备标题化合物。MS(ES+)C19H26ClN5O3S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
步骤4：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(215mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm x50mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：40％-40％)分离，分别得到两个峰。获得为白色固体的第一洗脱异构体，即4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体109，100mg，47％收率)和第二洗脱异构体，即4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体110，100mg，46％收率)。MS(ES+)C19H26ClN5O3S理论值：439，实测值：440[M+H]+。
中间体111、112、113和114：(S)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(R)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(S)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮以及(R)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
其中的每一个由以下结构中的一个表示：
其由以下结构中的一个表示：
其中的每一个由以下四个结构中的一个表示：
其由以下结构中的一个表示：
其中的每一个由以下四个结构中的一个表示：
步骤1：4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶
4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-((4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(500mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm x 30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：15％-15％)分离，分别得到两个峰。获得为无色油状物的第一洗脱异构体，即4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体111和112的前体I，200mg，40％收率)和第二洗脱异构体，即4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶和4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶中的一个(中间体113和114的前体I，200mg，40％收率)。MS(ES+)C19H26ClN5OS理论值：407，实测值：408[M+H]+。
步骤2：((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
使用与中间体107的步骤3中所述的程序类似的程序，由4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(中间体111和112的前体1，来自上文的第1洗脱异构体)制备标题化合物(中间体111和112的前体II)。MS(ES+)C19H27ClN6O2S理论值：438，实测值：439[M+H]+。
步骤3：(S)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(R)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(S)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮以及(R)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮(中间体111和112的前体II，120mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IG(250mm x 30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：55％-55％)分离，分别得到两个峰。获得为白色固体的第一洗脱异构体，即(S)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(S)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体111，31mg，24％收率)和第二洗脱异构体，即(S)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(S)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体112，75mg，59％收率)。MS(ES+)C19H27ClN6O2S理论值：438，实测值：439[M+H]+。
步骤4：((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
使用与中间体107的步骤3中所述的程序类似的程序，由4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶或4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((S)-4-甲基-4-(甲基硫基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(中间体113和114的前体1，来自上文的第2洗脱异构体)制备标题化合物(中间体113和114的前体II)。MS(ES+)C19H27ClN6O2S理论值：438，实测值：439[M+H]+。
步骤5：(S)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(R)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮和(S)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮以及(R)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮
((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮(中间体113和114的前体II，120mg)通过SFC(柱：Daicel Chiralpak AD-H(250mm x 30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：20％-20％)分离，分别得到两个峰。获得为白色固体的第一洗脱异构体，即(S)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(S)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体113，31mg，25％收率)和第二洗脱异构体，即(S)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((R)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(S)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮或(R)-((S)-4-((4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-2,7-萘啶-1-基)氧基)-2-甲基戊-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺酮中的一个(中间体114，60mg，5947％收率)。MS(ES+)C19H27ClN6O2S理论值：438，实测值：439[M+H]+。
中间体115和116：(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-((顺式)-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-((顺式)-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
其中的每一个由如下所示的结构中的一个表示：
步骤1：(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃下向(S)-N-((E)-(6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.13mmol)的THF(20mL)溶液中添加EtMgBr(3M，1.13mL)。移除冷却浴，并将反应混合物在25℃下搅拌30min。然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭反应混合物并用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：36％-46％，10min)纯化，得到作为第一洗脱异构体的为白色固体的(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-((顺式)-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-((顺式)-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺中的一种(中间体115，100mg，16％收率)和作为第二洗脱异构体的为白色固体的(S)-N-((S)-1-(6-氯-1-((顺式)-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-N-((R)-1-(6-氯-1-((顺式)-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺中的另一种(中间体116，100mg，17％收率，第二级分)。
中间体115：MS(ES+)C20H28ClN3O4S2理论值：44.，实测值：474[M+H]+。
中间体116：MS(ES+)C20H28ClN3O4S2理论值：44.，实测值：474[M+H]+。
合成表1中的化合物的代表性方法
实施例1a：合成方法1
(7S,8R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-((顺式)-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物39)
步骤1：(7S,8R)-2-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶(中间体44，60mg，146μmol)、(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体1，31.0mg，161μmol)、BrettPhos G4预催化剂(6.74mg，7.32μmol)、BrettPhos(3.93mg，7.32μmol)和KOAc(35.9mg，366μmol)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下搅拌4h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝0:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(40.0mg，49％收率)。
步骤2：(7S,8R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-((顺式)-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
向(7S,8R)-2-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(顺式-3-(乙基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(40.0mg，70.7μmol)的EA(30mL)溶液中添加二氧化铂(12.1mg，53.1μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫数次。然后将反应混合物在氢气(15psi)下于25℃搅拌16h。接着将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：22％-52％)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(11.7mg，31％收率)。MS(ES+)C27H33N5O5S理论值：539，实测值：540[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 10.70(s,1H),9.42(s,1H),9.32(s,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J＝8.63Hz,1H)7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),4.67-4.49(m,1H),3.99-3.77(m,1H),3.10-3.04(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.89-2.82(m,2H),2.57-2.53(m,1H),1.65(d,J＝2.4Hz,6H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例1b：合成方法1
(R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物42)
步骤1：(R)-2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将4-(2-叠氮基丙-2-基)-6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶(中间体22，400mg，1.01mmol)、(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体3，229mg，1.11mmol)、BrettPhos G4预催化剂(93.0mg，101umol)、BrettPhos(108mg，202umol)和KOAc(298mg，3.03mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下搅拌1h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(0至60％EA/PE)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(370mg，61％收率)。
步骤2：(R)-2-((5-(2-氨基丙-2-基)-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
向(R)-2-((5-(2-叠氮基丙-2-基)-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(370mg，654umol)在EA(12mL)中的溶液中添加二氧化铂(44.6mg，196umol)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫数次。然后将反应混合物在氢气(15psi)下于25℃搅拌2h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％)纯化残余物，得到为灰白色固体的标题化合物(279mg，79％收率)。MS(ES+)C27H33N5O5S理论值：539，实测值：540[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.39(s,1H),9.21(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.07-8.03(m,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),5.51-5.36(m,1H),3.92-3.75(m,1H),3.05-2.95(m,3H),2.93(s,3H),2.76-2.63(m,2H),1.94(d,J＝11.2Hz,6H),1.53(s,3H),1.45(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1c：合成方法1
(7S,8R)-2-((5-((R)-2-氨基丁-2-基)-8-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物52)
步骤1：(7S,8R)-2-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶(中间体31,130mg，316μmol)、(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体1，60.7mg，316μmol)、BrettPhos G4预催化剂(29.1mg，31.6umol)、BrettPhos(16.9mg，31.6μmol)和KOAc(77.4mg，789μmol)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下搅拌1h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:2)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(130mg，73％收率)。
步骤2：(7S,8R)-2-((5-((R)-2-氨基丁-2-基)-8-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
向(7S,8R)-2-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(((R)-4-(甲基磺酰基)丁-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(130mg，229μmol)的EA(10mL)溶液中添加二氧化铂(39.2mg，172μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫数次。然后将反应混合物在氢气(15psi)下于25℃搅拌16h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝1:0至0:1，接着EA/MeOH＝1:0至10:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(59.0mg，46％收率)。MS(ES+)C27H35N5O5S理论值：541，实测值：542[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.40(s,1H),9.14(s,1H),8.20-8.11(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),5.71-5.53(m,1H),4.73-4.63(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.07-2.97(m,4H),2.50-2.39(m,1H),2.37-2.29(m,2H),2.24-2.11(m,1H),1.78(s,3H),1.54-1.48(m,6H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例1d：合成方法1
(7S,8R)-2-((5-((R)-2-氨基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物127)
步骤1：(7S,8R)-2-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(中间体86，85mg，193umol)、(7S,8R)-2-氨基-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体1，37.1mg，193umol)、BrettPhos G4预催化剂(17.8mg，19.3umol)、BrettPhos(20.7mg，38.6umol)和KOAc(56.9mg，579umol)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃搅拌1h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶快速柱色谱(0至60％EA/PE)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(120mg，54％收率)。
步骤2：(7S,8R)-2-((5-((R)-2-氨基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
向(7S,8R)-2-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(乙基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,8-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(120mg，201umol)在EA(16mL)中的溶液中添加二氧化铂((13.7mg，60.4umol)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫数次。然后将反应混合物在氢气(15psi)下于25℃搅拌2h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(EA/MeOH＝1:1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(31.2mg，27％收率)。MS(ES+)C29H39N5O5S理论值：569，实测值：570[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.36(s,1H),9.15(s,1H),8.28-8.00(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),5.80-5.61(m,1H),4.73-4.56(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.14-3.06(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.49-2.30(m,2H),2.23-2.03(m,2H),1.73(s,3H),1.51-1.43(m,12H),1.34-1.27(m,3H),0.78-0.68(m,3H)。
实施例1e：合成方法1
2'-((5-((R)-2-氨基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮(化合物136)
步骤1：2'-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
将4-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-6-氯-1-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶(中间体53，70.0mg，164μmol)、2'-氨基-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮(中间体15，36.0mg，164μmol)、BrettPhos G4预催化剂(8.00mg，8.22μmol)、BrettPhos(9.00mg，16.4μmol)和KOAc(48.0mg，493μmol)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在100℃下搅拌3h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。残余物(90.0mg，90％收率，黄色油状物)不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：2'-((5-((R)-2-氨基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮
向2'-((5-((R)-2-叠氮基丁-2-基)-8-(((2R,4R)-4-(甲基磺酰基)戊-2-基)氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7',7'-二甲基-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡喃并[4,3-b]吡啶]-5'-酮(90.0mg，148μmol)的EA(10mL)溶液中添加二氧化铂(13.0mg，55.3μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫数次。然后将反应混合物在氢气(15psi)下于25℃搅拌16h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(EA/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(30.2mg，33％收率)。MS(ES+)C30H39N5O5S理论值：581，实测值：582[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.41(s,1H),8.33(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.75-5.65(m,1H),3.40-3.33(m,1H),2.93(s,3H),2.45-2.30(m,2H),2.18-2.08(m,2H),1.76(s,3H),1.559-1.53(m,2H),1.52-1.47(m,6H),1.42(s,6H),1.31-1.27(m,2H),0.76(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：合成方法2
(R)-2-((5-((S或R)-氨基(环丙基)甲基)-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(化合物62)
步骤1：(S)-N-((R或S)-环丙基(1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-2-氨基-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(中间体3，44.6mg，216umol)、(S)-N-((6-氯-1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-4-基)(环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体58，100mg，206umol)、BrettPhos(22.1mg，41.2umol)、BrettPhos G4预催化剂(18.9mg，20.6umol)和KOAc(60.6mg，617umol)在二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着将混合物在100℃下搅拌1h。接着过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(PE/EA＝0:1)纯化残余物，得到作为第二洗脱异构体的标题化合物(两种异构体中的一种，环丙基位置上的立体化学未确定)(20mg，15％收率，白色固体)。MS(ES+)C32H41N5O6S2理论值：655，实测值：656[M+H]+。
步骤2：(R)-2-((5-((S或R)-氨基(环丙基)甲基)-8-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-2,7-萘啶-3-基)氨基)-7,7,8-三甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
向(S)-N-((R或S)-环丙基(1-(顺式-3-(甲基磺酰基)环丁氧基)-6-(((R)-7,7,8-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-2-基)氨基)-2,7-萘啶-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20mg，30.5umol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1mL)。将反应混合物在25℃下搅拌5min，然后浓缩，得到残余物，所述残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(16mg，93％收率)。MS(ES+)C28H33N5O5S理论值：551，实测值：552[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.39-9.23(m,1H),8.97-8.83(m,1H),8.20(s,1H),8.15-8.07(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),5.61-5.27(m,2H),3.83(d,J＝6.4Hz,2H),3.67-3.56(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.93(s,4H),2.68(d,J＝5.2Hz,2H),1.54-1.43(m,9H),0.73-0.34(m,4H)。
实施例3：MAP4K1生物化学酶促活性的抑制
使用Perkin Elmer电泳迁移率技术平台-EZReader 2监测MAP4K1(HPK1)和相关脱靶酶促活性。将荧光标记的底物肽在激酶和ATP的存在下以及定量(dosed)化合物的存在下一起孵育，使得每次剂量的化合物导致相应比例的肽被磷酸化。在激酶酶促反应的线性稳态阶段，磷酸化(产物)和非磷酸化(底物)肽的混合库在所施加的电势差下通过PerkinElmer EZ Reader 2的微流体系统。产物肽上的磷酸基团的存在提供了底物肽之间的质量和电荷差异，从而导致样品中底物和产物库的分离(Perrin等人2010)。当产物和底物肽混合物经过仪器内的激光时，这些库被检测到(λex＝488nm，λem＝568nm)并拆分为单独的峰。这些峰之间的比率反映了化合物在该浓度下、在该孔中、在那些条件下的活性。
酶活性抑制测定方案：
将抑制剂溶解在100％DMSO中，原液浓度为10mM。在100％DMSO中手动或在Hamilton STAR液体处理器上产生每种抑制剂的100X、10点、4倍系列稀释液，从相关浓度(通常为1mM)开始。使用TTPLabtech Mosquito纳升分配器将每个浓度的0.130μL体积转移至384孔板(Greiner 781 201)的相关孔中，一式两份。使用Multidrop Combi，将激酶反应的其余成分添加到130nL定量化合物中，如下所示(有关最终反应的详细信息请参见下表)：
在APPKM上进行ATP或1mM ATP的酶活性测定：在384孔板的每个孔中，将0.1-15nM的未处理酶在具有1.5μM荧光肽和20-1000μM ATP的总共13μL缓冲液(100mM HEPES pH 7.5、0.015％Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中在25℃下，在存在或不存在定量浓度系列的化合物(1％DMSO最终浓度)的情况下孵育60-180分钟。通过添加70μl终止缓冲液(100mM HEPESpH 7.5、0.015％Brij 35、35mM EDTA和0.2％包被试剂3(Caliper Lifesciences))来终止激酶反应。如上所述，在Caliper EZReader 2上读取板。
表2激酶反应条件
S6K2tide；Carna Biosciences(5-FAM-专有序列-CONH2)
FL4tide；Perkin Elmer(5-FAM-EGIYGVLFKKK(SEQ ID NO:1)-CONH2)
FL25tide；Perkin Elmer(5-FAM-VDGKEIYNTIRRK(SEQ ID NO:2)-CONH2)
PKAtide；Anaspec Peptide Co.(5-FAM-GRTGRRNSI(SEQ ID NO:3)-CONH2)
Perrin D、Frémaux C、Shutes A.Capillary microfluidic electrophoreticmobility shift assays:application to enzymatic assays in drugdiscovery.Expert Opin Drug Discov.2010,5(1):51-63。
对于根据实施例制备的化合物，在这些实验中获得的结果汇总于下表3中。
表3
实施例4：细胞因子的T细胞增强
从全血中分离和扩增T细胞
按照制造商的方案(StemCell Technologies，人T细胞分离试剂盒)，通过免疫磁性阴性选择从健康供体的全血中分离T细胞。通过流式细胞术评估分离细胞的纯度并得到95-98％CD3+T细胞。对于T细胞的扩增，将1x106个细胞/孔铺板在含有30U的重组人IL2(R&D)的无血清细胞扩增培养基(ThermoFisher)中，并在24孔板中用25ul的CD3/CD28珠粒(Invitrogen)刺激3-4天。然后将T细胞在175cm烧瓶中扩增，并通过每2-3天添加2/3的新鲜培养基维持在1至2.5x106个细胞/ml天的细胞密度下。10-14天后，将细胞冷冻在BamBanker冷冻介质(Thermo)中并储存于液氮中。在冷冻后通过流式细胞术对扩增的T细胞进行的表型分析通常显示60％的细胞是CD8+T细胞。
细胞因子测量
对于IL2测量，将扩增的CD3+T细胞以100K细胞/孔分配(在X-VIVO 10无血清培养基中培养)，并在各种浓度的媒介物或本公开的化合物的存在下用板结合的抗CD3和可溶性抗CD28进行刺激，持续24h。如制造商的方案(Cisbio)中所概述，将16μL条件培养基转移至白色384孔低容量板。与抗IL2抗体一起孵育24h后，测量均相时间分辨荧光(HTRF)。
实施例5：同系小鼠模型中抗肿瘤活性的抑制
MCA205同系异种移植抗肿瘤功效研究的产生
将六至八周龄的雌性C57BL/6小鼠(Jackson Labs,Bar Harbor,ME)在左胁腹皮下植入1x106个MCA205细胞/小鼠。在肿瘤达到50mm3的平均体积后，将小鼠随机分为治疗组，每组10只小鼠，其中肿瘤的大小范围为30-70mm3。将本公开的化合物10-30mg/kg、抗小鼠PD-L1 mAb(B7 H1，克隆#10F.9G2 Bio-X-cell,Lebanon,NH)和媒介物单独或以不同组合施用于荷瘤小鼠。随着时间的推移测量肿瘤体积[mm3]的减小。
等效方案
除非有相反指示或从上下文中明显看出，否则在权利要求中，诸如“一个/种(a/an)”和“所述”的冠词可指一个/种或多于一个/种。除非有相反指示或从上下文中明显看出，否则如果一个/种、多于一个/种或所有组成员存在于给定产品或方法中、被用于所述产品或方法中，或以其他方式与所述产品或方法相关，则在一个或多个/一种或多种组成员之间包括“或”的权利要求或描述被认为是满足的。本公开包括这样的实施方案，其中该组中的恰好一个/种成员存在于给定产品或方法中、被用于所述产品或方法中，或以其他方式与所述产品或方法相关。本公开包括这样的实施方案，其中多于一个/种或所有组成员存在于给定产品或方法中、被用于所述产品或方法中，或以其他方式与所述产品或方法相关。
此外，本公开涵盖其中将所列权利要求中的一个或多个权利要求中的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入到另一权利要求中的所有变型、组合和排列。例如，从属于另一权利要求的任何权利要求可以被修改为包括在从属于同一基本权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限制。当要素被呈现为列表(例如，以马库什组格式)时，还公开了要素的每个子组，并且可以从该组中去除任何要素。应当理解，一般来说，当本公开或本公开的方面被称为包括特定要素和/或特征时，本公开的某些实施方案或本公开的方面由这样的要素和/或特征组成、或基本上由其组成。为简单起见，那些实施方案在本文中没有用同样的话具体阐述。在给出范围的情况下，端点被包括在内。此外，除非另外指出或从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出，否则表达为范围的值可以在本公开的不同实施方案中采用所述范围内的任何特定值或子范围，精确到范围下限单位的十分之一，除非上下文另有明确说明。
本领域技术人员仅仅使用常规试验将认识到或能够确定本文所描述和所要求保护的本公开的具体实施方案的很多等效方案。此类等效方案意图由以下权利要求涵盖。

Claims (38)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
T选自和4-5元含的杂环，其中所述杂环任选地被1-2个R6取代；
Z为不存在、O或NH；
环A为C4-6环烷基或4-6元含氮杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个R6取代；
L1选自键和C1-C3亚烷基，其中所述亚烷基任选地被1-2个R11取代；
L2选自键和C1-C3亚烷基；
B为O或NH；
Q为N或CH；
x为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和4至6元杂环，其中所述烷基任选地被1-2个R3取代；
每个R3独立地选自卤素、羟基和OR4；
每个R4独立地选自C1-3烷基、CF3、CH2F和CHF2；
每个R5独立地选自C1-2烷基、CF3、CH2F和CHF2，或
连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的所述碳原子一起形成C3-5环烷基；或连接至两个相邻碳原子的两个R5与它们所连接的所述两个相邻碳原子一起形成C4-6环烷基；
每个R6独立地选自CH3、甲氧基、CF3、CH2F和CHF2；
R7选自C1-3烷基、C3-6环烷基、OC1-4烷基、NR9R10和3-5元含氮或氧的杂环，其中所述烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个R8取代；
每个R8独立地选自卤素、C1-3烷基、羟基和OC1-3烷基，其中所述烷基任选地被1-3个R12取代；
R9选自C1-2烷基；
R10选自C1-2烷基；
每个R11独立地选自卤素、甲氧基、C1-2烷基、CH2F、CHF2和CF3，或两个R11与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成环丙基；并且
每个R12为卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式II表示：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式III表示：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式IV表示：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式V表示：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物由式VI表示：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物由式VII表示：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为键；
T为并且
L2为键或亚甲基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自亚氮杂环丁烷基、亚环丁基、亚环戊基和亚吡咯烷基，其中所述亚氮杂环丁烷基、亚环丁基、亚环戊基和亚吡咯烷基任选地被1-2个R6取代。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为任选地被1-2个R6取代的亚环丁基。
11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为任选地被1-2个R11取代的C1-C3亚烷基；并且
T为
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为任选地被1-2个R11取代的亚丙基。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6和L-7：
其中：
表示与B连接的键；并且
―*表示与T连接的键。
14.如权利要求1-7和11-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O。
15.如权利要求1-7和11-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为NH。
16.如权利要求1-7和11-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z不存在。
17.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
T为4-5元含砜杂环，其中所述杂环任选地被1-2个R6取代；并且
L1选自键、亚甲基和亚乙基。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为4元含砜杂环，其中所述杂环任选地被1-2个R6取代。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基任选地被OR3取代；
每个R3独立地选自卤素、羟基和OR4；并且
每个R4为C1-3烷基。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2-OCH3和环丙基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R5为CH3，或连接至同一碳原子的两个R5与它们所连接的所述碳原子一起形成环丙基；并且
n为1、2、3或4。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个R6为CH3。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R7选自C1-3烷基、CH2F、CHF2、CF3、C3-6环烷基和NR9R10；
R9选自C1-2烷基；并且
R10选自C1-2烷基。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自CH3、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基和N(CH3)2。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个R11独立地为CH3、CF3或CH2CH3。
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R11为CH3。
27.一种化合物，其选自：
及其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
29.一种抑制有需要的受试者的MAP4K1的方法，所述方法包括使MAP4K1与有效量的如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求28所述的药物组合物接触。
30.一种用于增强有需要的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或如权利要求28所述的药物组合物。
31.一种用于治疗有需要的受试者的MAP4K1依赖性病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；或如权利要求28所述的药物组合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述MAP4K1依赖性疾病或病症是癌症。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述癌症包括选自由以下组成的组的至少一种癌症：结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肝癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病和黑素瘤。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用另外的抗癌剂。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述MAP4K1依赖性病症或疾病是病毒感染。
36.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗MAP4K1依赖性疾病或病症。
37.根据权利要求36使用的化合物，其中所述MAP4K1依赖性疾病或病症是癌症。
38.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗MAP4K1依赖性疾病或病症的药物的用途。
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