CN117500803A - 用于治疗具egfr突变的癌症的氨基取代杂环 - Google Patents

Abstract

公开了被氨基取代的杂芳族化合物如4‑氨基‑喹唑啉、所述化合物的药学上可接受的盐和其药物组合物。还公开了使用所述被氨基取代的杂芳族化合物、所述化合物的药学上可接受的盐和其药物组合物来治疗或预防癌症的方法。

Description

用于治疗具EGFR突变的癌症的氨基取代杂环

相关申请

本申请要求2021年4月13日提交的美国临时专利申请第63/174,177号、2021年8月31日提交的美国临时专利申请第63/239,089号、2021年9月10日提交的美国临时专利申请第63/242,837号和2021年12月22日提交的美国临时专利申请第63/292,605号的优先权益，所述申请的内容通过引用并入本文。

背景技术

受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞表面蛋白质，其通过激酶活性将例如生长信号的细胞外信号传输至细胞中。RTK调节许多关键生物过程，包括发育、增殖和细胞稳态。RTK信号传导异常可引起不受控的细胞增殖，最终导致癌症。

人类表皮生长因子受体(HER)家族蛋白是待鉴定并且与癌症相关的首要RTK。HER也被称为ErbB，一个来源于病毒同系物成红细胞增多病致癌基因B的名称。HER家族包含4个成员：EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。它们共有涉及结合配体的细胞外域、单程跨膜域和细胞内激酶域的高度相关结构。已鉴定出EGFR(例如EGF和TGF-α)和HER3/HER4(例如神经调节蛋白)的若干配体，而HER2的配体尚未可知。激活后，HER受体形成同二聚体或异二聚体以催化经由促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)和其他通路的下游信号转导。

EGFR调节异常是许多癌症的标志。癌细胞通过包括过度表达、错义突变、插入和缺失的各种机制使EGFR过度活化。EGFR经常过度表达于许多实体肿瘤如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、头颈癌和许多其他实体肿瘤。携带外显子2-7的较大缺失的EGFR变体3(EGFR vIII)见于约30％的胶质母细胞瘤中。EGFR的多种活化突变驱动约30％的NSCLC，其较高发病率与腺癌组织学、非吸烟者、亚洲人和女性相关。这些活化突变进一步划分为点突变(主要是外显子21中的L858R)、外显子19中的较短缺失(主要是E746_A750del)、外显子20中的较短插入和此处未指定的其他较罕见突变。L858R、E746_A750del和外显子20插入分别占所有EGFR突变型NSCLC病例的约35-40％、40-45％和5-10％。

HER2调节异常也是癌症的证据充分的病因。HER2过度表达见于15-25％的乳腺癌病例(其代表乳腺癌的主要分子亚型之一)，并且也见于卵巢癌、胃癌、食道癌、子宫内膜癌和肺癌。HER2突变见于约2％的NSCLC患者中，但不同于EGFR，其大部分限于外显子20插入(主要是A775_G776insYVMA)。

用于治疗致癌性EGFR或HER2的已知药剂具有显著缺陷，包括以下中的一者或多者：由野生型EGFR抑制产生的毒性、在中枢神经系统(CNS)中活性有限以及针对外显子20插入和耐药性突变的活性不足。EGFR在胃肠道内膜中以及在成人的皮肤上具有重要的上皮细胞功能，因此认为非突变EGFR的抑制会引起不良反应如腹泻和皮疹，这是许多现有EGFR抑制剂的常见安全性信号。在疾病过程中，至多60％的EGFR突变型NSCLC患者和45％的HER2突变型NSCLC患者将产生脑转移；因此，CNS活性是未来治疗发展的重要考虑因素。在EGFR和HER2突变的主要形式中，外显子20插入代表未满足的需要，因为尚未有针对这些适应症的靶向疗法被FDA批准。出于这些原因，需要开发新一代抑制剂，其保留野生型EGFR、穿透血脑屏障并且显示出针对外显子20插入和/或耐药性突变的特定活性。

发明内容

在某些方面，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

V为CR^d或N；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在式(I)(或其子式)的一些实施方案中，条件是V为N；或环为其中为5或6元杂芳基；Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为C或N；并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

在式(I)(或其子式)的一个实施方案中，条件是当为环为Y¹和Y²各自独立地为CR⁴时，则Y²中的R⁴为C_1-5烷基并且Y¹中的R⁴为卤基。在一个实施方案中，Y²中的R⁴为甲基。在一个实施方案中，Y¹中的R⁴为氟基。在一个实施方案中，Y²中的R⁴为甲基，并且Y¹中的R⁴为氟基。

在式(I)(或其子式)的一个实施方案中，环为6至10元双环杂环基或3至5元或7至8元单环杂环基。

在某些方面，本公开提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

环为4至7元杂环基；

R¹为

R^a1、R^a2、R^a3和R^a4中的每一者独立地为氢、卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；或R^a1和R^a2连接在一起形成烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

或R^a1和R^a2连接在一起形成烯基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

V为CR^d或N；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R¹⁰为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷基；

Q¹、Q²、Q³和Q⁴各自独立地为NR^f或CR^g，条件是Q¹、Q²、Q³和Q⁴中的至少一者为CR^g；

R^f在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；并且

R^g在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在。

在式(II)(或其子式)的一个实施方案中，条件是当为环为时，则R⁸为C_1-5烷基并且R⁶为卤基。在一个实施方案中，R⁸为甲基。在一个实施方案中，R⁶为氟基。在一个实施方案中，R⁸为甲基并且R⁶为氟基。

在某些实施方案中，所述式(II)化合物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；或R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中非孪位出现的两者一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥。

在某些方面，本公开提供了式(a-I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-4烷基；

K为键、C＝O或SO₂；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

V为CR^d或N；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在式(a-I)(或其子式)的一些实施方案中，条件是K为C＝O；V为N或环为其中为5或6元杂芳基；Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为C或N；并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

在式(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，K为键。在式(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，K为C＝O。在式(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，K为SO₂。

在某些方面，本公开提供了式(I-i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

s为0、1或2；

t为1或2；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；条件是U和V中的至少一者为N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在某些实施方案中，所述式(I-i)化合物具有式(I-i-a)，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i)化合物具有式(I-i-a0)，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i)化合物具有式(I-i-a1)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R¹⁰为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷基；

在价数允许时，Q¹、Q²、Q³和Q⁴各自独立地为NR^f或CR^g，条件是Q¹、Q²、Q³和Q⁴中的至少一者为CR^g；

R^f在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；

R^g在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；并且

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为氢或任选地被取代的C_1-5烷基，或R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的两者一起形成C_1-4亚烷基桥。

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有式(I-i-a2)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在某些实施方案中，本公开提供了适合于在受试者中用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含有效量的本文所描述化合物中的任一者(例如式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(a-I)、(II)或(III)或其子式中的任一者的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所描述的疾患或疾病。

本公开的一方面是治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物(例如人类受试者)施用有效量的如本文所公开的化合物(例如式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(a-I)、(II)或(III)的化合物，或本文所公开的其实施方案中的任一者)或如本文所提供的药物组合物。在某些实施方案中，本文提供了治疗HER2相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物(例如人类受试者)施用有效量的如本文所公开的化合物(例如式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(a-I)、(II)或(III)的化合物，或本文所公开的其实施方案中的任一者)或如本文所提供的药物组合物。在某些实施方案中，所述人类受试者需要此类治疗。在某些实施方案中，所述人类受试者被鉴定或诊断为患有HER2相关癌症。在某些实施方案中，HER2相关癌症与HER2基因、HER2激酶或其中任一者的表达或活性或水平的调节异常相关。在某些实施方案中，HER2相关癌症与HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2突变相关。在某些实施方案中，所述癌症为实体肿瘤。在某些实施方案中，所述HER2相关癌症包括(但不限于)非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑癌、胆道癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、皮肤癌、食道肿瘤、结肠直肠癌、膀胱癌、胃肠癌、胆囊肿瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌和头颈癌。在一些实施方案中，所述HER2相关癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述HER2相关癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，HER2相关癌症为脑癌。在某些实施方案中，HER2外显子20突变为选自YVM A插入、VC插入和GSP插入中的一者或多者。在某些实施方案中，所述HER2外显子20突变为选自A775_G776insYVMA、P780_Y781insGSP、G776>VC、G776>IC、G776>LC、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、Y772_A775dup、G778_P780dup、E770_A771ins GIRD、G778_S779insLPS、M774_A775insAYVM、G778_S779insLP G、G778dup、G776delinsVC、M774delinsWLV、A775_G776insSVM A和A775_G776insI中的一者或多者。在某些实施方案中，所述HE R2外显子20突变为选自A775_G776insYVMA、P780_Y781insGSP、G776>VC、G776>IC、G776>LC、G778_S779insCPG和G780_P781dupGSP中的一者或多者。在某些实施方案中，所述HER2外显子20突变为选自A775_G776insYVMA、P780_Y781insGSP、G776>VC、G776>IC、G776>LC和G778_S779insCPG中的一者或多者。

在一些实施方案中，所述治疗或预防癌症的方法可包括通过与第二治疗剂(例如免疫调节剂或铂类似物)一起施用来施用式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(a-I)、(II)、(III)或和其子式的化合物。

附图说明

图1至图17显示本发明涵盖的某些示例化合物。

具体实施方式

定义

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。以下参考文献为技术人员提供了本公开中所用的许多术语的一般定义：Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版,1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker编，1988)；TheGlossary of Genetics,第5版,R.Rieger等人(编),Springer Verlag(1991)；和Hale和Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文所使用，除非另外规定，否则以下术语具有下文归属于其的含义。

在一些实施方案中，化学结构用对应化学名称公开。在矛盾的情况下，化学结构决定含义，而非名称。

在本公开中，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有”和“具有”等可具有美国专利法中归属于其的含义并且可意指“包括(include s)”、“包括(including)”等；“基本上由……组成(consisting essentially of/consists essentially)”同样具有美国专利法中所归属的含义并且所述术语为开放的，允许存在多于所列举者，只要所列举者的基本或新颖特征不因存在多于所列举者而基本上改变即可，但不包括现有技术实施方案。

除非明确陈述或从上下文显而易见，否则如本文所使用，术语“或”应理解为包括性的。除非明确陈述或从上下文显而易见，否则如本文所使用，术语“一(a/an)”和“所述”应理解为单数或复数。

术语“酰基”是本领域中公认的并且是指由通式烃基C(O)-、优选地烷基C(O)-表示的基团。

术语“酰氨基”是本领域中公认的并且是指被酰基取代的氨基，并且可例如由式烃基C(O)NH-表示。

术语“酰氧基”是本领域中公认的并且是指由通式烃基C(O)O-、优选烷基C(O)O-表示的基团。

术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基，优选为低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基并且可由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所使用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基并且旨在包括“未被取代的烯基”与“被取代的烯基”两者，后者是指烯基的一个或多个碳上的氢被取代基置换的烯基部分。此类取代基可存在于一个或多个包括或不包括于一个或多个双键中的碳上。此外，此类取代基包括如下文所论述的关于烷基所涵盖的所有取代基，除非稳定性不允许。例如，涵盖烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。

“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另外定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C₁-C₆直链或支链烷基也称为“低级烷基”。

此外，如整个说明书、实施例和权利要求书中所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未被取代的烷基”与“被取代的烷基”两者，后者是指烃主链的一个或多个碳上的氢被取代基置换的烷基部分。若未另外规定，则此类取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(例如硫酯基、硫乙酸酯基或硫甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，烃链上被取代的部分本身在适当时可被取代。例如，被取代的烷基的取代基可包括被取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚胺基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸酯基和亚膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸酯基)和甲硅烷基，以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF₃、-CN等。下文描述示例性被取代的烷基。环烷基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、被羰基取代的烷基、-CF₃、-CN等取代。

术语“C_x-y”在与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时意在包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C_x-y烷基”是指链中含有x至y个碳的被取代或未被取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基，包括卤烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C₀烷基在基团位于末端位置时指示氢，位于内部时指示键。术语“C_2-y烯基”和“C_2-y炔基”是指被取代或未被取代的不饱和脂族基，其长度和可能的取代与上文所描述的烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键。

如本文所使用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。

如本文所使用，术语“烷基硫基”是指被烷基取代的硫醇基并且可由通式烷基S-表示。

如本文所使用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基并且旨在包括“未被取代的炔基”与“被取代的炔基”两者，后者是指炔基的一个或多个碳上的氢被取代基置换的炔基部分。此类取代基可存在于一个或多个包括或不包括于一个或多个三键中的碳上。此外，此类取代基包括如上文所论述的关于烷基所涵盖的所有取代基，除非稳定性不允许。例如，涵盖炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。

如本文所使用，术语“酰胺”是指基团

其中每个R³⁰独立地表示氢或烃基，或两个R³⁰与其所连接的N原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。

术语“胺”和“氨基”是本领域中公认的并且是指未被取代与被取代的胺和其盐，例如可由下式表示的部分

其中每个R³¹独立地表示氢或烃基，或两个R³¹与其所连接的N原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。如本文所使用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。

如本文所使用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。

如本文所使用的术语“芳基”包括被取代或未被取代的单环芳族基团，其中环的每个原子为碳。优选地，环为5至7元环，更优选为6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共享，其中所述环中的至少一者为芳族的，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。

术语“氨基甲酸酯”是本领域中公认的并且是指基团

其中R³²和R³³独立地表示氢或烃基，例如烷基，或R³²和R³³与一个或多个插入原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。

如本文所使用，术语“碳环(carbocycle/carbocyclic)”是指饱和或不饱和环，其中环的每个原子为碳。术语碳环包括芳族碳环与非芳族碳环两者。非芳族碳环包括其中所有碳原子都是饱和的环烷烃环和含有至少一个双键的环烯烃环两者。

术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括双环分子，其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中环中的每一者与另一个环共享两个相邻原子。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在一个示例性实施方案中，芳族环(例如苯基)可与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。饱和、不饱和和芳族双环的任何组合在价数允许时包括于碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括十氢萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够具有氢原子的任何一个或多个位置处被取代。

“环烷基”是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另外定义，否则通常，单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常3至8个碳原子。双环环烷基的第二环可选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括双环分子，其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中环中的每一者与另一个环共享两个相邻原子。稠合双环环烷基的第二个环可选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”是含有一个或多个双键的环烃。

如本文所使用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。

术语“碳酸酯”是本领域中公认的并且是指基团-OCO₂-R³⁴，其中R³⁴表示烃基。

如本文所使用，术语“羧基”是指由式-CO₂H表示的基团。

如本文所使用，术语“酯”是指基团-C(O)OR³⁵，其中R³⁵表示烃基。

如本文所使用，术语“醚”是指经由氧连接至另一烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可为烃基-O-。醚可为对称或不对称的。醚的实例包括(但不限于)杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所使用的术语“卤基”和“卤素”意指卤素并且包括氯基、氟基、溴基和碘基。

如本文所使用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。

如本文所使用，术语“杂烷基”是指具有碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中不存在相邻的两个杂原子。

术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包括被取代或未被取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共享，其中所述环中的至少一者为杂芳族的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

如本文所使用的术语“杂原子”意指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。

术语“杂环基”和“杂环(heterocycle/heterocyclic)”是指被取代或未被取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包括具有两个或更多个环的多环系统，例如双环系统(例如稠合或螺双环杂环基)，其中一个或多个碳为两个邻接环所共享，其中所述环中的至少一者为杂环的，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。术语“杂环基”和“杂环”还包括被取代或未被取代的部分不饱和非芳族环结构。在一些实施方案中，杂环基是具有至少一个双键的3至10元单环或双环系统。在一些实施方案中，杂环基是仅具有一个双键的3至10元单环或双环系统。在一些实施方案中，杂环基是具有至少一个双键的6元杂环基环。在一些实施方案中，杂环基是仅具有一个双键的6元杂环基环。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺、四氢呋喃、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四氢喹啉等。

如本文所使用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。

如本文所使用，术语“烃基”是指经由碳原子键结的基团，所述基团不具有＝O或＝S取代基并且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳主链，但可任选地包括杂原子。因此，出于本申请的目的，认为如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团是烃基，但例如乙酰基(其在连接的碳上具有＝O取代基)和乙氧基(经由氧而非碳连接)的取代基不是烃基。烃基包括(但不限于)芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基和其组合。

如本文所使用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。

术语“低级”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，意在包括取代基中存在十个或更少、优选六个或更少非氢原子的基团。“低级烷基”例如是指含有十个或更少、优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，不管其单独出现或与其他取代基组合出现，例如在所述羟烷基和芳烷基中(在所述情形中，例如，当计数烷基取代基中的碳原子时不计数芳基内的原子)。

术语“多环基”和“多环(polycycle/polycyclic)”是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个邻接环所共享，例如所述环为“稠合环”。多环的环中的每一者可被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个、优选5至7个原子。

术语“甲硅烷基”是指连接有三个烃基部分的硅部分。

术语“被取代”是指主链的一个或多个碳上的氢被取代基置换的部分。应了解，“取代”或“被……取代”包括如下隐含限制条件：此类取代是根据被取代的原子和取代基的容许价数，并且取代产生稳定化合物，例如其不会例如通过重排、环化、消除等自发发生转化。如本文所使用，术语“被取代”预期包括有机化合物的全部容许取代基。在一个广义方面，可容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，可容许的取代基可为一个或多个并且相同或不同的。出于本公开的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所描述的满足杂原子价数的有机化合物的任何可容许取代基。取代基可包括本文中所描述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(例如硫酯基、硫乙酸酯基或硫甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应理解，取代基本身在适当时可被取代。除非特别陈述为“未被取代”，否则在本文中提及化学部分应理解为包括被取代的变化形式。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括被取代与未被取代的变化形式两者。

术语“硫酸酯基”是本领域中公认的并且是指基团-OSO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“磺酰胺”是本领域中公认的并且是指由以下通式表示的基团

其中R³⁶和R³⁷独立地表示氢或烃基，例如烷基，或R³⁶和R³⁷与一个或多个插入原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。

术语“亚砜”是本领域中公认的并且是指基团-S(O)-R³⁸，其中R³⁸表示烃基。

术语“磺酸酯基”是本领域中公认的并且是指基团SO₃H或其药学上可接受的盐。

术语“砜”是本领域中公认的并且是指基团-S(O)₂-R³⁹，其中R³⁹表示烃基。

如本文所使用，术语“硫烷基”是指被硫醇基取代的烷基。

如本文所使用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR⁴⁰或-SC(O)R⁴⁰，其中R⁴⁰表示烃基。

如本文所使用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫置换。

术语“脲”是本领域中公认的并且可由以下通式表示：

其中R⁴¹和R⁴²独立地表示氢或烃基，例如烷基，或任一存在的R⁴¹与R⁴²和一个或多个插入原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。

术语“保护基”是指当连接至分子中的反应性官能团时遮蔽、降低或阻碍所述官能团的反应性的一组原子。通常，在合成过程期间可根据需要选择性去除保护基。保护基的实例可见于Greene和Wuts,Pr otective Groups in Organic Chemistry,第3版,1999,JohnWiley&Sons,NY以及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Me thods,第1-8卷,1971-1996,John Wiley&Sons,NY。代表性氮保护基包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧基羰基(ni tro-veratryloxycarbonyl)(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括(但不限于)羟基被酰基化(酯化)或烷基化的基团，例如苯甲基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚(例如乙二醇和丙二醇衍生物)和烯丙基醚。

在某些实施方案中，本公开化合物可为外消旋的。在某些实施方案中，本公开化合物可为一种对映异构体增浓的。例如，本公开化合物可具有高于约30％ee、约40％ee、约50％ee、约60％ee、约70％ee、约80％ee、约90％ee或甚至约95％或更高ee。在某些实施方案中，本公开化合物可具有超过一个立构中心。在某些此类实施方案中，本公开的化合物可为一种或多种非对映异构体增浓的。例如，本公开化合物可具有高于约30％de、约40％de、约50％de、约60％de、约70％de、约80％de、约90％de或甚至约95％或更高de。

在某些实施方案中，治疗性制剂可被增浓以主要提供化合物(例如式(I)或(II)或(III)的化合物)的一种对映异构体。对映异构性增浓混合物可包含例如至少约60摩尔％、或更优选至少约75摩尔％、约90摩尔％、约95摩尔％或甚至约99摩尔％的一种对映异构体。在某些实施方案中，一种对映异构体增浓的化合物基本上不含另一对映异构体，其中基本上不含意指与例如组合物或化合物混合物中的另一对映异构体的量相比，所讨论的物质占少于约10％、或少于约5％、或少于约4％、或少于约3％、或少于约2％、或少于约1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有约98克第一对映异构体和约2克第二对映异构体，则称其含有约98摩尔％第一对映异构体和仅约2％第二对映异构体。

在某些实施方案中，治疗性制剂可被增浓以主要提供化合物(例如式(I)或(II)或(III)的化合物)的一种非对映异构体。非对映异构性增浓混合物可包含例如至少约60摩尔％、或更优选至少约75摩尔％、约90摩尔％、约95摩尔％或甚至约99摩尔％的一种非对映异构体。

如本文所使用，术语“立体异构体”是指具有相同分子构成和连接性但具有原子的不同三维空间排列的异构分子。立体异构体是原子空间排列不同而非原子连接次序不同的异构体。在一些实施方案中，“立体异构体”是指结构中包含一个或多个不对称中心或立体阻碍的化合物的各种立体异构形式。在一些实施方案中，立体异构体是其对映异构体、对映异构体的混合物、阻转异构体或互变异构体。在一些实施方案中，本文所描述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如阻转异构体)形式，或者可呈立体异构体的混合物形式，包括外消旋混合物和一种或多种立体异构体增浓的混合物。在一些实施方案中，立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、非对映异构体的混合物和对映异构体的混合物。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可为阻转异构体。在某些实施方案中，阻转异构体为由于围绕单键的位阻旋转而产生的立体异构体，其中因立体应变或其他促成因素所引起的能量差异产生高至足以允许分离个别构形异构体的旋转阻障。可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶)而从混合物中分离出立体异构体；或者可通过不对称合成来制备优选异构体。参见例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,Ne w York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents andOptical Resoluti ons第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dam e,IN 1972)。

在一些实施方案中，化合物中的部分以互变异构体的混合物形式存在。“互变异构体”是部分或化合物的容易与另一结构异构体相互转化的结构异构体。例如，吡唑环具有两种互变异构体：

其π键和氢原子的位置不同。除非另外明确陈述，否则部分或化合物的一种互变异构体的附图涵盖所有可能的互变异构体。

术语“哺乳动物”包括人类受试者、灵长类动物和商业相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽类，包括商业相关的禽类，例如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。预期向其进行施用的术语“受试者”包括(但不限于)人类(即任何年龄群的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如青年人、中年人或老年人))和/或其他灵长类动物(例如食蟹猕猴、恒河猴)。在某些实施方案中，哺乳动物为人类受试者。

如本文所使用，“预防”病症或疾患的治疗剂是指在统计学样品中，相对于未经处理的对照样品，减少病症或疾患在经处理的样品中的发生率，或相对于未经处理的对照样品，推迟病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低其严重程度的化合物。

术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域中公认的并且包括向受试者施用所公开组合物中的一者或多者。如果在临床表现不希望的疾患(例如，受试者的疾病或其他不希望的状况)之前施用，则治疗是预防性的(即，其保护受试者以免患上不希望的疾患)，而如果在表现不希望的疾患之后施用，则治疗是治疗性的(即，旨在减轻、改善或稳定现有的不希望的疾患或其副作用)。

术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本公开的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法在于包括一个或多个在生理学条件下水解产生所要分子的所选部分。在其他实施方案中，前药通过受试者的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本公开的优选前药。在某些实施方案中，上文所表示的制剂中的如本文所公开的一些或全部化合物可被对应的适合前药代替，例如其中母化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯或羧酸。

如本文所使用，“有效量”是指足以实现所要生物作用的量。如本文所使用，“治疗有效量”是指足以实现所要治疗作用的量。例如，治疗有效量可指足以改善癌症的至少一种征象或症状的量。

对治疗方法的“反应”可尤其包括负性症状的减少或改善、疾病或其症状的进展减慢、有益症状或临床结果增加、副作用减轻、疾病稳定、疾病部分或完全治愈。

在某些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐选自由以下组成的组：烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐、L-精氨酸盐、苄苯乙胺(benenthamine)盐、苄星(benzathine)盐、甜菜碱盐、氢氧化钙盐、胆碱盐、丹醇盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、2-(二乙基氨基)乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、N-甲基还原葡糖胺盐、海卓胺(hydra bamine)盐、1H-咪唑盐、锂盐、L-赖氨酸盐、镁盐、4-(2-羟乙基)吗啉盐、哌嗪盐、钾盐、1-(2-羟乙基)吡咯烷盐、钠盐、三乙醇胺盐、缓血酸胺盐、Na盐、Ca盐、K盐、Mg盐和Zn盐。

在特定实施方案中，药学上可接受的盐为选自由以下组成的组的溶剂化物：水、甲醇、乙醇和二甲基甲酰胺。

在某些实施方案中，化合物为包括药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

在特定实施方案中，组合物呈选自由以下组成的组的形式：片剂、胶囊、颗粒剂、重构用冻干物、散剂、溶液、糖浆、栓剂、注射剂、悬浮液、输注剂、透皮递送系统(例如乳膏、凝胶、软膏)和适合于表面施用的溶液。

化合物

本公开提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

V为CR^d或N；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在式(I)的一些实施方案中，条件是V为N；或环为其中为5或6元杂芳基；Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为C或N；并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

在一些方面，本公开提供了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

环为4至7元杂环基；

R¹为

R^a1、R^a2、R^a3和R^a4各自独立地为氢、卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起为氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

V为CR^d或N；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R¹⁰为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷基；

Q¹、Q²、Q³和Q⁴各自独立地为NR^f或CR^g，条件是Q¹、Q²、Q³和Q⁴中的至少一者为CR^g；

R^f在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；并且

R^g在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在。

在一些方面，本公开提供了一种式(I-i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

s为0、1或2；

t为1或2；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；条件是U和V中的至少一者为N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在某些方面，所述式(I-i)化合物为式(I-i-a)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在某些方面，所述式(I-i-a)化合物为式(I-i-a1)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R¹⁰为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷基；

在价数允许时，Q¹、Q²、Q³和Q⁴各自独立地为NR^f或CR^g，条件是Q¹、Q²、Q³和Q⁴中的至少一者为CR^g；

R^f在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；

R^g在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；并且

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为氢或任选地被取代的C_1-5烷基，或R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的两者一起形成C_1-4亚烷基桥。

在某些方面，所述式(I-i)化合物为式(I-i-a0)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些实施方案中，所述式(I-i-a1)化合物具有下式，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

在某些方面，所述式(I-i-a1)化合物为式(I-i-a2)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在某些方面，所述式(I-i-a1)化合物为式(I-i-a3)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在某些方面，所述式(I-i-a1)化合物为式(I-i-a4)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在某些方面，所述式(I-i-a1)化合物为式(I-i-a5)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在某些方面，所述式(I-i-a1)化合物为式(I-i-a6)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在某些方面，所述式(I-i)化合物为式(I-i-b)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。在某些方面，所述式(I-i)化合物为式(I-i-c)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，其中s为0并且t为1或2。在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，其中s为1并且t为1或2。在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，其中s为2并且t为1或2。在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，其中s为1并且t为1。在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，其中s为1并且t为2。

在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，R¹¹为任选地被取代的C_1-5烷基。在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，R¹¹为甲基。在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，R¹²为任选地被取代的C_1-5烷基。在式(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)中的任一者的一个实施方案中，R¹²为甲基。

在某些方面，本公开提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为6至10元双环杂环基或3至5元或7至8元单环杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；

W为N或CR^e；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在某些方面，本公开提供了式(a-I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-4烷基；

K为键、C＝O或SO₂；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

V为CR^d或N；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)；

条件是K为C＝O；V为N或环为其中为5或6元杂芳基；Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为C或N；并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

在某些方面，本公开提供了式(a-I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

K为键或SO₂；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；

W为N或CR^e；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在式(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，K为键。在式(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，K为C＝O。在式(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，K为SO₂。在式(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，J为键；X¹为N；并且K为C＝O。在式(a-I)(或其子式)的其他实施方案中，J为键；X¹为N；并且K为SO₂。在式(a-I)(或其子式)的其他实施方案中，J为键；X¹为N；并且K为键。在式(a-I)(或其子式)的其他实施方案中，J为键；X¹为N；K为键；并且R¹为CN。

在式(I)、(II)、(I-i)或(a-I)(或其子式)的一个实施方案中，条件是当为环为Y¹和Y²各自独立地为CR⁴时，则Y²中的R⁴为烷基并且Y¹中的R⁴为卤基。在一个实施方案中，Y²中的R⁴为甲基。在一个实施方案中，Y¹中的R⁴为氟基。在一个实施方案中，Y²中的R⁴为甲基，并且Y¹中的R⁴为氟基。

在某些方面，本公开提供了式(B)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

R^d为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在某些方面，所述式(B)化合物为式(B-i)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基。

在式(B-i)(或其子式)的某些实施方案中，R^4a为卤基，并且R^4b为任选地被取代的C_1-5烷基。在式(B-i)(或其子式)的某些实施方案中，R^4a为F或Cl，并且R^4b为甲基。在式(B-i)(或其子式)的某些实施方案中，R^4b为卤基，并且R^4a为任选地被取代的C_1-5烷基。在式(B-i)(或其子式)的某些实施方案中，R^4b为F或Cl，并且R^4a为甲基。在式(B-i)(或其子式)的某些实施方案中，R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且R^d为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环。在某些实施方案中，R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基(例如F或Cl)、任选地被取代的C_1-5烷基(例如甲基)，R^d为卤基(例如F)。在某些实施方案中，R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基(例如F或Cl)、任选地被取代的C_1-5烷基(例如甲基)，R^d为任选地被取代的C_1-5烷氧基。在某些实施方案中，R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基(例如F或Cl)、任选地被取代的C_1-5烷基(例如甲基)，R^d为任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，并且出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环。

在某些方面，本公开提供了式(C)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)，条件是当为具有一个或两个N环原子的6元单环杂环基时，n为2或3；

X²为-C＝、-CH-或N；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在某些方面，本公开提供了式(D)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的烷基；或两个孪位出现的R²一起为氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在某些方面，本公开提供了式(E)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

在式(I)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)和其子式中的任一者的某些实施方案中，环为包含至少一个氮原子的杂环基。在一些实施方案中，环为3至10元杂环基。在一些实施方案中，环为6至10元双环杂环基或3至5元或7至8元单环杂环基。在一些实施方案中，环为含有至少一个氮(例如一个或两个氮)环原子的4至7元单环杂环基。在一些实施方案中，环为6元单环杂环基。在一些实施方案中，环为具有一个或两个氮的6元单环杂环基。在一些实施方案中，环为6至10元螺双环杂环基。在一些实施方案中，环为6至10元稠合双环杂环基。在一些实施方案中，环为部分不饱和杂环基。在某些实施方案中，环包含有并且仅有一个双键。在某些实施方案中，环为氮杂环丁烷基、螺环双氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、氮杂环庚烷基或四氢氮杂卓基。在某些此类实施方案中，环为哌嗪基或四氢吡啶基。在一些实施方案中，环为四氢吡啶基。在其他实施方案中，环为哌嗪基。在另其他实施方案中，环为螺环双氮杂环丁烷基。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)和其子式中的任一者的某些实施方案中，环为6至10元芳基。在一些实施方案中，环为5元至10元杂芳基。在某些实施方案中，环包含1至3个氮原子。在某些此类实施方案中，环包含有并且仅有三个氮原子。在一些实施方案中，环为双环杂芳基。在某些实施方案中，环为9或10元双环杂芳基。在某些此类实施方案中，环为9元双环杂芳基。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)和其子式中的任一者的某些实施方案中，环为 为5或6元杂芳基；Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为C或N；并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。在一些实施方案中，Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的至少一者为N。在一些实施方案中，Z¹、Z²、Z³和Z⁴中有并且仅有一者为N。在某些实施方案中，Z¹或Z²为N。在一些实施方案中，Z¹为C并且Z²为N。在某些实施方案中，环(包括Z¹和Z²)包含1至3个氮原子。在某些此类实施方案中，环(包括Z¹和Z²)包含有并且仅有三个氮原子。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)和其子式中的任一者的某些实施方案中，环为并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。在一些实施方案中，环为并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。在某些实施方案中，环为并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

在一些实施方案中，R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基。在一些实施方案中，R⁵在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。

在一些实施方案中，R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R¹为C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代。在一些实施方案中，R¹为C_2-5烯基或C_2-5炔基，其中所述烯基或炔基任选地被出现一次或多次的R^a取代。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R¹为任选地被出现一次或多次的R^a取代的C_1-5烷基。在一些实施方案中，R¹为C_1-5烷基。在一些实施方案中，R¹为C_1-5卤烷基。在一些实施方案中，R¹为任选地被出现一次或多次的R^a取代的C_2-5烯基。在一些实施方案中，R¹为任选地被出现一次或多次的R^a取代的C_2-5炔基。在一些实施方案中，R¹为乙烯基、乙炔基、甲基、乙基或环氧乙烷基。在一些实施方案中，R¹为乙烯基。在一些实施方案中，R¹为乙烯基。在一些实施方案中，R¹为乙炔基。

在一些实施方案中，R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；并且Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R^a为C_1-5烷基(例如甲基或乙基)。在某些实施方案中，R^a为C_1-5卤烷基。在某些实施方案中，R^a为-O-C_1-5烷基(例如甲氧基)。在某些实施方案中，R^a为卤素(例如F或Cl)。在某些实施方案中，R^a为CN。在某些实施方案中，R^a为N(Rⁿ¹)₂。在某些实施方案中，R^a为N(CH₃)₂。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R¹被至少一个任选地被C_1-5烷基取代的R^a取代。在某些此类实施方案中，R^a任选地被胺或杂环取代，并且所述胺或所述杂环任选地被烷基取代。在一些实施方案中，R¹被至少一个为二烷基氨基甲基的R^a取代。在某些实施方案中，R¹被有并且仅有一个为二烷基氨基甲基的R^a取代。在某些此类实施方案中，二烷基氨基甲基为二甲基氨基甲基。在其他实施方案中，R¹被至少一个为氟基、甲基、吗啉基甲基或吡咯烷基的R^a取代。在其他实施方案中，R¹未被R^a取代。在一个实施方案中，R¹未被取代。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R¹为炔基。在某些实施方案中，R^a为任选地被取代的烷基。在某些此类实施方案中，R^a为甲基。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(I-i-a3)、(I-i-a4)、(I-i-a5)、(I-i-a6)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R¹为乙烯基、乙炔基、甲基、乙基或环氧乙烷基，并且被至少一个为CN、F、Cl、-CH₃、-CH₂OC H₃、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-CO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-CH₂N(CH₃)₂、-(CH₂)₂N(CH₃)₂、吗啉基甲基或吡咯烷基的R^a取代。在一些实施方案中，R¹为乙烯基或乙炔基，并且被至少一个为CN、F、Cl、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-CO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-CH₂N(CH₃)₂、-(CH₂)₂N(CH₃)₂、吗啉基甲基或吡咯烷基的R^a取代。在一些实施方案中，R¹为甲基、乙基或环氧乙烷基，并且被至少一个为CN、F、Cl、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-CO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-CH₂N(CH₃)₂、-(CH₂)₂N(CH₃)₂、吗啉基甲基或吡咯烷基的R^a取代。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，J为NR^b；并且X¹为CH。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R^b为氢或甲基。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R^b为氢。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，J为键并且X¹为N。

在一些实施方案中，R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R²在每次出现时独立地为C_1-5烷基。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R²在每次出现时独立地为甲基。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R²在每次出现时独立地为C_1-5卤烷基。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R²在每次出现时独立地为CH₂F。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R²在每次出现时独立地为CHF₂。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，两个孪位出现的R²一起为氧代基部分。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R²在每次出现时独立地为甲基或CH₂F，或两个孪位出现的R²一起为氧代基部分。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，两个非孪位出现的R²一起形成亚甲基或亚乙基桥。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成杂环。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，在价数允许时，n为0或1至2的整数(包括端点)。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，n为0。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，n为1，并且R²连接至邻近X¹的原子(例如，R²位于6元环A中的X¹的邻位)。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，n为1，并且R²连接至邻近X²的原子(例如，R²位于6元环A中的X²的邻位)。R²的存在可在R²所连接的原子处产生手性中心。在一个实施方案中，所述化合物在R²所连接的原子处具有R构型。在一个实施方案中，所述化合物在R²所连接的原子处具有S构型。在一个实施方案中，所述化合物为R²所连接的原子处的外消旋混合物。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，n为1，并且R²连接至邻近N-C(＝O)-R¹的原子(例如，R²位于6元环A中的N-C(＝O)-R¹的邻位)。在一个实施方案中，n为1，并且R²连接至邻近X²的原子(例如，R²位于6元环A中的X²的邻位)。R²的存在可在R²所连接的原子处产生手性中心。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，所述化合物在R²所连接的原子处具有R构型。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，化合物在R²所连接的原子处具有S构型。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，所述化合物为R²所连接的原子处的外消旋混合物。

在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，在价数允许时，m为0或1至2的整数(包括端点)。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，m为0。在式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-b)、(I-i-c)、(a-I)、(B)、(B-i)、(C)、(D)和(E)(和其子式)中的任一者的一些实施方案中，m为1。在其他实施方案中，m为2。

在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为在一个实施方案中，环A(包括任何取代基R²)为如本文所使用，*是指与-C(＝O)-R¹的连接点，并且J为键。

在某些方面，所述式(II)化合物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；或R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中非孪位出现的两者一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥。

在一些实施方案中，R¹¹和R¹²中的至少一者为任选地被取代的C_1-5烷基。在某些此类实施方案中，R¹¹和R¹²中的至少一者为甲基。在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴中的至少一者为任选地被取代的C_1-5烷基。在某些实施方案中，R¹³和R¹⁴中的至少一者为甲基。在一些实施方案中，R^d与R¹³和R¹⁴中的一者与插入原子一起形成杂环。在其他实施方案中，R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴为氢。

在一个实施方案中，R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中无一者为氢。在一个实施方案中，R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的一者为氢，并且R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的其他三者不为氢。在一个实施方案中，R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的两者为氢，并且R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的其他两者不为氢。

在一个实施方案中，R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的三者为氢，并且R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的另一者不为氢。在一个实施方案中，R¹²、R¹³和R¹⁴为氢，并且R¹¹不为氢。在一个实施方案中，R¹¹、R¹³和R¹⁴为氢，并且R¹²不为氢。在一个实施方案中，R¹¹、R¹²和R¹⁴为氢，并且R¹³不为氢。在一个实施方案中，R¹¹、R¹²和R¹³为氢，并且R¹⁴不为氢。在一个实施方案中，非氢基团为任选地被取代的烷基。在一个实施方案中，非氢基团为甲基。

非氢R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴的存在可在非氢R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴所连接的原子处产生手性中心。在一个实施方案中，所述化合物在非氢R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴所连接的原子处具有R构型。在一个实施方案中，所述化合物在非氢R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴所连接的原子处具有S构型。在一个实施方案中，所述化合物为非氢R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴所连接的原子处的外消旋混合物。

在一个实施方案中，环为在一个实施方案中，环为在一个实施方案中，环为在一个实施方案中，环为在一个实施方案中，环为在一个实施方案中，环为在一个实施方案中，环为在一个实施方案中，环为如本文所使用，*是指与-C(＝O)-R¹的连接点。

在某些实施方案中，X²与连接至R¹³的碳之间的键为双键。在其他实施方案中，X²与连接至R¹³的碳之间的键为单键。

在一些实施方案中，R¹为在其他实施方案中，R¹为

如本文所使用，R^a1独立地为氢、卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基。在某些此类实施方案中，R^a1为氢。在某些实施方案中，R^a1为CN。在某些实施方案中，R^a1为CN。在某些实施方案中，R^a1为-CH₂O-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a1为-CH₂OCH₃。在某些实施方案中，R^a1为任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a1为-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a1为-CH₂O-(CH₂)₂-O-CH₃。在某些实施方案中，R^a1为任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a1为-CO₂CH₃。

如本文所使用，R^a2独立地为氢、卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基。在某些此类实施方案中，R^a2为氢。在一些实施方案中，R^a2为任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基。在一些实施方案中，R^a2为甲基、-CH₂-N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂O(CH ₂)₂CH₃、吗啉基甲基或吡咯烷基。在一些实施方案中，R^a2为任选地被取代的C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a2任选地被胺或3至6元杂环取代，并且所述胺或所述杂环任选地被C_1-5烷基取代。在一些实施方案中，R^a2为二烷基氨基甲基。在某些实施方案中，R^a2为二甲基氨基甲基。在其他实施方案中，R^a2为氢。在某些实施方案中，R^a2为CN。在某些实施方案中，R^a2为CN。在某些实施方案中，R^a2为-CH₂O-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a2为-CH₂OCH₃。在某些实施方案中，R^a2为任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a2为-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a2为-CH₂O-(CH₂)₂-O-CH₃。在某些实施方案中，R^a2为任选地被取代的-CO ₂-C_1-5烷基。在某些实施方案中，R^a2为-CO₂CH₃。

如本文所使用，R^a3独立地为氢、卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基。在某些此类实施方案中，R^a3为氢。在一些实施方案中，R^a4为任选地被取代的C_1-5烷基。在某些此类实施方案中，R^a3为甲基。在某些此类实施方案中，R^a3为CN。在某些此类实施方案中，R^a3为F。

在一些实施方案中，R^a1独立地为氢或C_1-5烷基；R^a2独立地为氢、卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；并且R^a3独立地为氢、卤基、CN、任选地被取代的C_1-5烷基。

在一些实施方案中，R^a1和R^a2连接在一起形成烯基。

在一些实施方案中，R^a1和R^a2为氢。在一些实施方案中，R^a1、R^a2和R^a3为氢。

在某些实施方案中，X²为-C＝。在其他实施方案中，X²为N。在其他实施方案中，X²为-CH-。

在一些实施方案中，其中U为CR^c。在某些此类实施方案中，R^c为氟基。在一些实施方案中，R^c为氢。在其他实施方案中，U为N。

在某些实施方案中，V为CR^d。在一些实施方案中，R^d为氢、氟基、甲基或甲氧基。在某些实施方案中，R^d为甲氧基。在某些实施方案中，R^d为氟基。在其他实施方案中，V为N。

在一些实施方案中，W为N。在一些实施方案中，W为CR^e。在一些实施方案中，W为CH或CF。

在一些实施方案中，Y¹和Y²为CR⁴。在一些实施方案中，Y¹为CR⁴；并且Y²为N。

在一些实施方案中，R⁴在每次出现时独立地为氟基、氯基、甲基、甲氧基或二氟甲基。

在某些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地为氢、卤基、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的烷基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地为氢、氟基、甲氧基或二氟甲基。在某些实施方案中，R⁶和R⁷为氢。在一些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤基或任选地被取代的烷基。在某些实施方案中，R⁸和R⁹各自独立地为氢、氯基或甲基。在一些实施方案中，R⁸为甲基。在其他实施方案中，R⁹为氢。在一些实施方案中，R¹⁰为氢、氟基、氯基、甲基、乙基或甲氧基。在一些实施方案中，R¹⁰为氢。

在一个实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中无一者为氢。

在一个实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的一者为氢，并且R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的其他三者不为氢。在一个实施方案中，R⁷为氢，并且R⁶、R⁸和R⁹不为氢。在一个实施方案中，R⁹为氢，并且R⁶、R⁷和R⁸不为氢。

在一个实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的两者为氢，并且R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的其他两者不为氢。在一个实施方案中，R⁷和R⁹为氢，并且R⁶和R⁸不为氢。在一个实施方案中，R⁶和R⁹为氢，并且R⁷和R⁸不为氢。

在一个实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的三者为氢，并且R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的另一者不为氢。在一个实施方案中，R⁶、R⁷和R⁹为氢，并且R⁸不为氢。在一个实施方案中，R⁷、R⁸和R⁹为氢，并且R⁶不为氢。

在一个实施方案中，R⁷和R⁹为氢，R⁶和R⁸中的一者为任选地被取代的烷基，并且R⁶和R⁸中的另一者为卤基。在一个实施方案中，R⁷和R⁹为氢，R⁶为任选地被取代的烷基，并且R⁸为卤基。在一个实施方案中，R⁷和R⁹为氢，R⁸为任选地被取代的烷基，并且R⁶为卤基。在一个实施方案中，任选地被取代的烷基为甲基。在一个实施方案中，卤基为氟基。在一个实施方案中，R⁷和R⁹为氢，R⁸为甲基，并且R⁶为氟基。

在一些实施方案中，Q¹为CR^g，Q²为CR^g，Q³为CR^g，并且Q⁴为NR^f。在其他实施方案中，Q¹为NR^f，Q²为CR^g，Q³为CR^g，并且Q⁴为NR^f。在其他实施方案中，Q¹为CR^g，Q²为CR^g，Q³为NR^f，并且Q⁴为NR^f。在一些实施方案中，Q¹为NR^f，Q²为NR^f，Q³为CR^g，并且Q⁴为NR^f。在另其他实施方案中，Q¹为NR^f，Q²为NR^f，Q³为NR^f，并且Q⁴为CR^g。在另其他实施方案中，Q¹为CR^g，Q²为NR^f，Q³为CR^g，并且Q⁴为NR^f。在另其他实施方案中，Q¹为CR^g，Q²为NR^f，Q³为NR^f，并且Q⁴为CR^g。在一些实施方案中，R^f为氢、甲基或不存在。在某些实施方案中，R^f为氢或不存在。在一些实施方案中，R^g为氢。在一些实施方案中，R^g不存在。

在一个实施方案中，为在一个实施方案中，为在一个实施方案中，为

在一个实施方案中，所述化合物为下式中任一者的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，

其中R¹、R⁴、R⁵、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R^c、R^d、Y¹、Y²、环B、m和p如本文或其他处所定义。

在一个实施方案中，所述化合物为下式中任一者的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，

其中R^a1、R^a2、R^a3、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R^c、R^d、Q¹、Q²、Q³和Q⁴如本文或其他处所定义。

在一个实施方案中，所述化合物为下式中任一者的化合物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，

其中R⁶、R⁸、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R^c和R^d如本文或其他处所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-1)化合物或其药学上可接受的盐：

其中Q¹至Q⁴、R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-2)化合物或其药学上可接受的盐：

其中Q¹至Q⁴、R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-3)化合物或其药学上可接受的盐：

其中Q¹至Q⁴、R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-4)化合物或其药学上可接受的盐：

其中Q¹至Q⁴、R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-5)化合物或其药学上可接受的盐：

其中Q¹至Q⁴、R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-6)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-7)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-8)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-9)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-10)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-11)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-12)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在某些方面，所述式(III)化合物为式(III-I-13)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如本文所定义。

在式(III-I-1)至(III-I-13)中的任一者的一个实施方案中，R¹为其中R^a1、R^a2和R^a3如本文所定义。在某些实施方案中，R^a1、R^a2和R^a3为H。

在式(III-I-1)至(III-I-13)中的任一者的一个实施方案中，R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的每一者独立地为H、卤素、C_1-4烷基或C_1-4卤烷基。在某些实施方案中，R⁷和R⁹为H；并且R⁶和R⁸各自独立地为卤素或C_1-4烷基。

在式(III-I-1)至(III-I-13)中的任一者的一个实施方案中，R¹¹和R¹²中的每一者独立地为H或C_1-4烷基。在某些实施方案中，R¹¹为H并且R¹²为C1-C4烷基。在某些实施方案中，R¹²为H并且R¹¹为C_1-4烷基。

在式(III-I-1)至(III-I-13)中的任一者的一个实施方案中，R¹⁰为H、卤素或C1-C4烷基。

在式(III-I-1)至(III-I-13)中的任一者的一个实施方案中，R¹为R⁶、R⁷、R⁸和R⁹中的每一者独立地为H、卤素或C_1-4烷基；R¹¹和R¹²中的每一者独立地为H或C_1-4烷基；并且R¹⁰为H、卤素或C_1-4烷基。

在式(III-A-1)、(III-B-1)、(III-C-1)、(III-D-1)、(III-E-1)、(III-F-1)、(III-G-1)、(III-H-1)和(III-I-1)至(III-I-13)中的任一者的一个实施方案中，R⁸为任选地被取代的C_1-4烷基，并且R⁶为卤基。在一个实施方案中，任选地被取代的C_1-4烷基为甲基。在一个实施方案中，卤基为氟基。在一个实施方案中，R⁸为甲基，并且R⁶为氟基。

在一些实施方案中，本文公开以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在一些实施方案中，本文公开了以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在一些实施方案中，本文公开了以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

本文提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所公开化合物。在一些实施方案中，所述癌症为非小细胞肺癌。在其他实施方案中，所述癌症为头颈鳞状细胞癌。在某些实施方案中，所述非小细胞肺癌具有一个或多个ErbB家族突变。在其他实施方案中，所述非小细胞肺癌具有一个或多个EGFR ex20插入突变。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌具有一个或多个HER2 ex20插入突变。在某些实施方案中，所述哺乳动物为人类。在一些实施方案中，所述化合物经口或经静脉内施用。

使用方法

在一个方面，本文提供了预防和/或治疗受试者(例如有需要的受试者)的增生性疾病(如癌症)的方法。所述方法包括向所述受试者施用本公开化合物(例如有效量，如治疗有效量)。

癌症是由某些基因的改变产生的不可控细胞增殖的疾病。一些这些改变发生在编码受体酪氨酸激酶(RTK)(传输来自细胞外部的信号以促进细胞存活、生长和增殖的膜结合蛋白质家族)的基因中。异常RTK活化可导致过度细胞增殖并且因此导致癌症。一般而言，RTK含有结合细胞外配体的N端域、跨膜域和催化细胞内信号转导的C端激酶域。

人类EGFR(也称为ErbB1或HER1)是由染色体7上的EGFR基因编码的RTK。已鉴定出EGFR的多个配体，包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(amphiregulin)(AREG)、肝素结合EGFR样生长因子(HB-EGF)、β细胞调节素(betacellulin)(BTC)、表皮调节素(epiregulin)(EPR)和epigen(EPGN)。据认为EGFR在哺乳动物细胞的发育、增殖、分化和迁移中起重要作用。缺乏EGFR的小鼠活不过生命前几周，并且显示包括(但不限于)皮肤、肠道和神经系统的各种器官的异常发育。在人类中，EGFR过度表达和活化突变是癌症的证据充分的病因。EGFR过度表达以高频率见于许多实体肿瘤中，并且可由FDA批准的单克隆抗体：西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)和奈妥木单抗(necitumumab)靶向。

在一些实施方案中，本公开化合物为HER2的调节剂。人类HER2(也称为ErbB2)是由染色体17上的ERBB2基因编码的RTK。不存在HER2的已知配体，但其可通过与包括EGFR的其他HER2家族RTK异二聚而调节下游信号传导。小鼠研究已证实HER2在哺乳动物发育和细胞分化中，特别是在心脏和神经系统中的重要作用。HER2缺乏由于异常心脏发育而在小鼠中为胚胎致死性的，并且条件性HER2缺失在神经元细胞成熟、髓鞘形成和迁移中引起缺陷。在人类中，HER2过度表达和活化突变是癌症的已知病因。HER2过度表达见于许多实体肿瘤中，最显著地见于15-25％乳腺癌中。在包括以下的癌症中观测到HER2扩增：食道胃癌、乳腺癌、腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、壶腹癌、小肠癌、阴道癌、宫颈癌、肝胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、NSCLC、头颈癌、胰腺癌、皮肤癌、阑尾癌、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、成熟B细胞赘瘤、前列腺癌、软组织肉瘤和神经胶质瘤。已开发出用于治疗HER2阳性乳腺癌的许多靶向疗法，包括单克隆抗体(曲妥珠单抗(trastuzumab)和帕妥珠单抗(pertuzumab))、抗体-药物偶联物(ado-曲妥珠单抗恩美坦新(ado-trastuzumab emtansine)和fam-曲妥珠单抗德鲁替康(fam-trastuzumabderuxtecan))和小分子激酶抑制剂(拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)和图卡替尼(tucatinib))。与安慰剂相比，图卡替尼(FDA批准的最新HER2抑制剂)使客观反应率从23％提高至41％，使中值无进展存活期从5.6个月延长至7.8个月，并且使中值总存活期从17.4个月延长至21.9个月。相比之下，HER2外显子20插入见于约2％NSCLC中，但尚未有批准用于这些突变的靶向疗法。

包括埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、达可替尼(dacomitinib)、拉帕替尼和来那替尼在内的许多现有HER2疗法也是野生型EGFR的强效抑制剂。这呈现实质性缺点，因为天然EGFR在上皮生物学，包括皮肤和肠道内膜的完整性中起重要作用。野生型EGFR的抑制与常见不良反应相关，所述常见不良反应包括皮疹、腹泻和口腔炎。保留野生型EGFR同时选择性地靶向突变型HER2的新疗法是本领域中所需的。

在一个方面，本文提供了治疗和/或预防增生性疾病的方法，其中野生型HER2和/或突变型HER2的抑制提供治疗益处。在某些实施方案中，本文提供了治疗和/或预防增生性疾病的方法，其中HER2外显子20突变蛋白的抑制提供治疗益处。

在另一方面，本文提供了抑制有需要的受试者中的野生型和/或突变型HER2的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本文提供了抑制有需要的受试者中的HER2外显子20突变体的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物(例如人类受试者)施用治疗有效量的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或如本文所公开的药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症为HER2相关癌症。在一些实施方案中，所述HER2相关癌症与HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2突变相关。

在一些实施方案中，“与……相关”指示癌症的病因。在一些实施方案中，“与……相关”指示癌症的特征。

在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物(例如人类受试者)施用治疗有效量的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或如本文所公开的药物组合物，其中所述癌症与HER2外显子20突变相关。在一些实施方案中，HER2外显子20突变是来自由YVMA插入、VC插入和GSP插入组成的组中的一者或多者。在一些实施方案中，HER2外显子20突变是来自由YVMA插入和VC插入组成的组的一者或多者。

在某些实施方案中，HER2外显子20插入突变是选自A775_G776insYVMA、P780_Y781insGSP、G776>VC、G776>IC、G776>LC、G778_S779insCPG、G780_P781dupGSP、Y772_A775dup、G778_P780dup、E770_A771insGIRD、G778_S779insLPS、M774_A775insAYVM、G778_S779insLPG、G778dup、G776delinsVC、M774deli nsWLV、A775_G776insSVMA和A775_G776insI中的一者或多者。在某些实施方案中，HER2外显子20插入突变是选自A775_G776ins YVMA、P780_Y781insGSP、G776>VC、G776>IC、G776>LC、G778_S779insCPG和G780_P781dupGSP中的一者或多者。在某些实施方案中，HER2外显子20插入突变是选自A775_G776insYVMA、P780_Y781insGSP、G776>VC、G776>IC、G776>LC和G778_S779insCPG中的一者或多者。

在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症的特征在于HER2过度表达、HER2扩增和/或HER2外显子20突变。

在一些实施方案中，所述癌症为实体癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自脑癌、乳腺癌、胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、皮肤癌、食道肿瘤、头颈肿瘤、胃肠癌、胆囊肿瘤、肾癌、肝癌、肺癌和前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症为肺癌。在一些实施方案中，所述癌症为NSCLC。在一些实施方案中，所述癌症为小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症为转移性癌症。

在某些实施方案中，本文提供的化合物是CNS穿透性化合物。在一个实施方案中，在施用治疗有效量的本文所提供的化合物之后，所述化合物能够穿透CNS(例如血脑屏障)并且在CNS(例如脑)中实现仍足以抑制(例如选择性抑制)HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2突变的浓度。

在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗癌症的CNS转移的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物(例如人类受试者)施用治疗有效量的本文所提供的化合物(例如式(I)化合物)或其对映异构体、对映异构体的混合物或互变异构体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述CNS转移为脑转移。在一个实施方案中，所述癌症为HER相关癌症(例如，与HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变相关)。

在其他实施方案中，本文提供了抑制有需要的受试者中的HER2外显子20突变体的方法，所述方法包括向哺乳动物(例如人类受试者)施用治疗有效量的如本文所描述的化合物(例如式(I)或任何子式)或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR选择性抑制野生型HER2。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约10至约100倍地选择性抑制野生型HER2。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约20至约80倍地选择性抑制野生型HER2。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约30至约80倍地选择性抑制野生型HER2。在某些实施方案中，本公开化合物相对于EGFR突变体(例如EGFR外显子20)选择性抑制野生型HER2。在某些实施方案中，本公开化合物相对于EGFR突变体(例如EGFR外显子20)约10至约100倍地选择性抑制野生型HER2。在某些实施方案中，本公开化合物相对于EGFR突变体(例如EGFR外显子20)约20至约80倍地选择性抑制野生型HER2。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR选择性抑制HER2突变体。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约10至约100倍地选择性抑制HER2突变体。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约20至约100倍地选择性抑制HER2突变体。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR选择性抑制HER2外显子20突变体。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约10至约100倍地选择性抑制HER2外显子20突变体。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约20至约80倍地选择性抑制HER2外显子20突变体。在某些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR约20至约80倍地选择性抑制HER2外显子30突变体。在某些实施方案中，本公开化合物相对于EGFR突变体(例如EGFR外显子20)选择性抑制HER2突变体(例如HER2外显子20)。在某些实施方案中，本公开化合物相对于EGFR突变体(例如EGFR外显子20)约10至约100倍地选择性抑制HER2突变体(例如HER2外显子20)。在某些实施方案中，本公开化合物相对于EGFR突变体(例如EGFR外显子20)约20至约80倍地选择性抑制HER2突变体(例如HER2外显子20)。在一些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR和/或EGFR外显子20突变体选择性抑制HER2外显子20突变体。在一些实施方案中，本公开化合物与现有疗法相比，除相对于野生型EGFR的高选择性之外，还显示出改进的野生型EGFR保留功效特征。此外，一些本发明化合物显示出改进的药物动力学和药理学特征。在一些实施方案中，如本文所描述的化合物具有针对相关激酶(例如wt EGFR)的最小活性。抑制wt EGFR会引起不合需要的副作用(例如腹泻和皮疹)，其可影响生活质量和治疗依从性。

在一些实施方案中，人类受试者已经鉴定或诊断为患有与HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变相关的癌症(HER2相关癌症)(例如，如使用监管机构批准(例如FDA批准)的测定或试剂盒所测定)。在一些实施方案中，受试者患有对HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变呈阳性的肿瘤(例如，如使用监管机构批准的测定或试剂盒所测定)。所述受试者可为其肿瘤具有HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变的受试者(例如，其中使用监管机构批准(例如FDA批准)的试剂盒或测定鉴定肿瘤具有此类情形)。在一些实施方案中，所述受试者疑似患有HER2相关癌症。在一些实施方案中，所述受试者具有指示所述受试者所患肿瘤具有HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变的临床记录。

在本文所描述的方法或用途中的任一者的一些实施方案中，使用来自受试者的样品确定受试者是否具有HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变所用的测定可包括例如下一代测序、免疫组织化学、荧光显微术、分离FISH分析、Southern印迹、Western印迹、FACS分析、Northern印迹和基于PCR的扩增(例如RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域中众所周知的，所述测定通常用例如至少一种经标记的核酸探针或至少一种经标记的抗体或其抗原结合片段来进行。测定可利用本领域中已知用于检测HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变的其他检测方法(参见例如本文所引用的参考文献)。在一些实施方案中，样品是来自受试者的生物样品或活检样品(例如，石蜡包埋的活检样品)。在一些实施方案中，受试者是怀疑患有HER2相关癌症的受试者、具有HER2相关癌症的一种或多种症状的受试者，和/或出现HER2相关癌症的风险增加的受试者。

在一些实施方案中，可使用液体活检(也称为流体活检或流体相活检)来鉴定HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变。参见例如Karachialiou等人,“Real-time liquid biopsies become areality in cancer treatment”,Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016。液体活检方法可用于检测总肿瘤负荷和/或HER2基因、HER2激酶或其中任一者的表达或活性或水平的失调。液体活检可对相对更易于从受试者获得(例如经由简单的抽血)的生物样品进行，并且与用于检测肿瘤负荷和/或HER2基因、HER2激酶或其中任一者的表达或活性或水平的失调的传统方法相比通常侵袭性更低。在一些实施方案中，液体活检可用于在比传统方法更早的阶段检测HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变的存在。在一些实施方案中，用于液体活检的生物样品可包括血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰液、支气管肺泡灌洗物、胆汁、淋巴液、囊内液、粪便、腹水和其组合。在一些实施方案中，液体活检可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活检可用于检测无细胞DNA。在一些实施方案中，使用液体活检检测的无细胞DNA是来源于肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA的分析(例如，使用敏感性检测技术，例如(但不限于)下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于鉴定HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2外显子20突变。

在一些实施方案中，本公开化合物抑制患有NSCLC的受试者中的HER2外显子20突变体。在一些实施方案中，HER2外显子20突变体是来自由YVMA插入、VC插入和GSP插入组成的组中的一者或多者。在一些实施方案中，本公开化合物抑制HER2非外显子20突变体。在一些实施方案中，本公开化合物相对于野生型EGFR和/或EGFR突变体(例如外显子20)选择性抑制HER2非外显子20突变体。在一些实施方案中，HER2非外显子20突变体是来自由S310X(例如S310F和S310Y)、R678Q、V842I、L755S、G776V和V777X组成的组中的一者或多者。在一些实施方案中，非外显子20突变是选自L755S、S310F、R678Q、V842I和V777X中的一者或多者。

在一些实施方案中，本文提供了抑制细胞中的野生型HER2和/或突变型HER2的方法，所述方法包括使所述细胞与本公开化合物接触。在一些实施方案中，所述突变型HER2携带一个或多个外显子20突变。

在一些实施方案中，本文提供了增加细胞中HER2(野生型HER2和/或突变体)的水平的方法，所述方法包括使所述细胞与本公开化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体接触。

在一些实施方案中，本文提供了减少细胞中HER2(野生型HER2和/或突变体)的磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与本公开化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体接触。在另一个实施方案中，本文提供了抑制细胞中携带外显子20突变的HER2的方法，所述方法包括使所述细胞与本公开化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体接触。

在一些实施方案中，本文提供了抑制细胞中野生型HER2和/或突变型HER2的磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与本公开化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体接触。在一些实施方案中，所述突变型HER2携带一个或多个外显子20突变。

在一些实施方案中，本文提供了治疗和/或预防疾病和/或疾患的方法，其中野生型和/或突变型HER2的抑制具有治疗益处。在另一个实施方案中，本文提供了治疗或预防疾病和/或疾患的方法，其中HER2外显子20突变蛋白的抑制具有治疗益处。

在一些实施方案中，本文提供了抑制有需要的人类受试者中的野生型和/或突变型HER2的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

本公开化合物可用于体外或体内抑制HER2。因此，本文提供了抑制细胞(例如表达HER2的细胞)中的HER2的方法，所述方法包括使所述细胞与本公开化合物(例如本公开化合物，如式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(a-I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)接触。在一些实施方案中，所述细胞在受试者，例如人类(例如，患有本文所描述的疾病、病症或疾患的受试者)中。本文还提供了抑制有需要的受试者(例如，患有本文所描述的疾病、病症或疾患的受试者)中的HER2的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物(例如本公开化合物，如式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(a-I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体)。

在一些实施方案中，所述细胞在哺乳动物中。在一些实施方案中，所述细胞在人类受试者中。在一些实施方案中，所述细胞在患有癌症的人类受试者中。在一些实施方案中，所述细胞在患有与HER2过度表达和/或HER2扩增和/或HER2突变相关的癌症的人类受试者中。在一些实施方案中，所述细胞是从哺乳动物(例如患有癌症的人类受试者)分离的。

“增生性疾病”是指由于细胞增殖的异常生长或扩增而出现的疾病(Walker,Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press:Cambridge,UK,1990)。增生性疾病可能与以下相关：(1)正常静止细胞的病理性增殖；(2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如赘生性细胞转移)；(3)例如基质金属蛋白酶(例如胶原蛋白酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的蛋白水解酶的病理性表达；和/或(4)如增生性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管生成。增生性疾病的非限制性实例包括癌症(即“恶性赘瘤”)、良性赘瘤、血管生成、炎症性疾病和自身免疫疾病。

术语“赘瘤”和“肿瘤”在本文中可互换使用，并且是指组织的异常肿块，其中肿块生长超越正常组织生长并且与正常组织生长不协调。赘瘤或肿瘤可为“良性”或“恶性”，其例如取决于以下特性：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭和转移。

“良性赘瘤”通常分化良好，特征性地比恶性赘瘤生长更慢，并且保持局限于原发部位。另外，良性赘瘤不具有浸润、侵袭或转移至远距离部位的能力。良性赘瘤的非限制性实例包括(但不限于)脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、垂疣、老年血管瘤、皮脂溢性角化症、雀斑和皮脂腺增生。

在一些情况下，良性肿瘤以后可能引起恶性赘瘤，恶性赘瘤可由肿瘤的赘生性细胞亚群的额外遗传变化引起。此类肿瘤被称为“癌前赘瘤”。示例性癌前赘瘤为畸胎瘤。

“恶性赘瘤”通常分化不良(退行发育)并且特征性地快速生长，伴随周围组织的进展性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性赘瘤通常具有转移至远距离部位的能力。术语“转移(metastasis)”、“转移性(metastatic)”或“转移(metastasize)”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或迁移至另一器官或组织，并且通常可通过具有原发性或原始肿瘤的组织类型而非继发性(转移性)肿瘤所位于的器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”的存在来鉴定。

在某些实施方案中，增生性疾病为癌症。因此，本文提供了用于治疗受试者(例如有需要的受试者)的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物。

术语“癌症”是指特征在于出现不受控制地增殖并且具有浸润和破坏正常身体组织的能力的异常细胞的一类疾病。

包括实体肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤在内的广泛多种癌症适合于本文所公开的方法。在一些实施方案中，癌症为实体肿瘤癌症。在一些实施方案中，癌症包含实体肿瘤(例如结肠直肠、乳腺、前列腺、肺、胰腺、肾或卵巢肿瘤)。因此，在一些实施方案中，癌症为实体肿瘤癌症。在一些实施方案中，癌症选自以下中的一者或多者：肺系统的癌症、脑癌(例如神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、胃肠道的癌症、皮肤癌、生殖泌尿道癌、头颈癌、肉瘤、癌瘤和神经内分泌癌。在各种实施方案中，实体肿瘤癌症为乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、病毒诱导的癌症、黑色素瘤或肉瘤。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为肺癌(例如非小细胞肺癌)。在其他实施方案中，癌症为肝癌。在一些实施方案中，癌症为肉瘤、膀胱癌或肾癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌(例如去势抵抗性前列腺癌、去势敏感性前列腺癌)。在其他实施方案中，癌症为膀胱癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、甲状腺癌(例如间变性甲状腺癌)、睾丸癌或外阴癌。在一些实施方案中，癌症为子宫内膜癌、胰腺癌、睾丸癌、肾癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、肉瘤、前列腺癌、肺癌或肛门癌。在一些实施方案中，癌症为肉瘤。在一些实施方案中，癌症为肾细胞癌。

在一些实施方案中，癌症为非实体肿瘤癌症。在一些实施方案中，癌症为血液癌。可根据本文所描述的方法治疗的血液癌包括白血病(例如急性白血病、慢性白血病)、淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)和多发性骨髓瘤。血液癌的非限制性实例包括：白血病(例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、早期前体T细胞(ETP)急性淋巴母细胞性白血病、慢性髓细胞白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)(例如B细胞HL、T细胞HL))、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样真菌病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)))、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀手T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；重链疾病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；骨髓增生性病症(MPD)(例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓细胞化生(AMM)(也称为骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；多发性骨髓瘤(MM)；浆细胞瘤形成；常见的嗜酸性粒细胞增多；炎症性肌纤维母细胞性肿瘤；和免疫细胞性淀粉样变性。在一些实施方案中，血液癌选自多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、蕈样真菌病、慢性淋巴生成性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或骨髓纤维化。

可根据本文所描述的方法治疗的癌症的实例包括但不限于：乳腺、前列腺和结肠的腺癌；肺的支气管原癌的所有形式；骨髓瘤；黑色素瘤(例如转移性黑色素瘤)；星形细胞瘤(例如间变性星形细胞瘤)；肝细胞瘤；神经母细胞瘤；乳头状瘤；APUD肿瘤(apudoma)；迷芽瘤；鳃原瘤；恶性类癌综合征；类癌心脏病；和癌瘤(例如沃克癌(Walker carcinoma)、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、Brown-Pearce癌、导管癌、艾利希氏瘤(Ehrlich tumor)、Krebs2癌、梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)、粘液癌、肺癌(例如大细胞肺癌，如鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC))、燕麦细胞癌、乳头状瘤、硬癌、小支气管癌、支气管原癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌)。可根据本文所描述的方法治疗的癌症的额外实例包括(但不限于)组织细胞病症；白血病；恶性组织细胞增生症；霍奇金氏病；免疫增生性小嗜酸性粒细胞增多；非霍奇金氏淋巴瘤；浆细胞瘤；网状内皮细胞增生病；黑色素瘤(例如转移性黑色素瘤)；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维变性癌症(例如骨髓纤维化、胰腺癌(例如胰管腺癌)、肾癌、肝癌、肺癌(例如大细胞肺癌，如鳞状细胞癌)、乳腺癌(例如炎症性乳腺癌)、卵巢癌(例如高度严重的卵巢癌)、子宫内膜癌、子宫癌、子宫肉瘤(例如子宫平滑肌肉瘤)、肾细胞癌、肉瘤(例如软组织肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤(例如隆凸性皮肤纤维肉瘤)；肝细胞癌瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞肿瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；儿童恶性脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间叶瘤；中肾瘤；肌肉瘤；釉质母细胞瘤；齿垩质瘤；齿瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋养细胞肿瘤。此外，还预期以下类型的癌症适合于治疗：腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒层细胞瘤；半阴阳胚细胞瘤；肝细胞癌；肝细胞瘤；汗腺瘤；胰岛细胞瘤；莱迪希细胞瘤(Leydig celltumor)；乳头状瘤；塞特利氏细胞瘤(sertoli cell tumor)；泡膜细胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌母细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；细胞节神经瘤；神经胶质瘤；神经管胚细胞瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤。可根据本文所描述的方法治疗的癌症的更多实例包括(但不限于)血管角质瘤；血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多症；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮瘤；血管内皮肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管内皮肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；赘瘤；神经纤维瘤；和宫颈发育不良。

在某些实施方案中，本文提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。在某些实施方案中，本文提供了治疗食道胃癌、乳腺癌、腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、壶腹癌、小肠癌、阴道癌、宫颈癌、肝胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、NSCLC、头颈癌、胰腺癌、皮肤癌、阑尾癌、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、成熟B细胞赘瘤、前列腺癌、软组织肉瘤或神经胶质瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。在某些实施方案中，所述癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症为肺癌。在某些实施方案中，所述癌症为NSCLC。

HPV相关癌症也可根据本文所描述的方法进行治疗。HPV相关癌症的非限制性实例包括宫颈癌、口咽癌、肛门癌、外阴/阴道癌和阴茎癌。

肝癌，如肝细胞癌(HCC)(例如肝细胞癌瘤、肝母细胞瘤、肝细胞腺瘤)、恶性肝细胞瘤、血管瘤和胆道癌(例如胆管癌瘤)也可根据本文所描述的方法进行治疗。

肌肉骨骼癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。肌肉骨骼癌的非限制性实例包括骨癌(例如骨肉瘤、骨样骨瘤、恶性纤维组织细胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、脊索瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、软骨肉瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、骨髓发育不良综合征(MDS))、肌肉癌(例如横纹肌肉瘤、横纹肌瘤)、结缔组织癌和滑膜瘤。

神经系统癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。神经系统癌的非限制性实例包括脑癌(例如星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(即，松果体瘤)、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、颅咽管瘤)、脊髓癌、神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤病(NF)、许旺细胞瘤病(schwannomatosis))、神经母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNT)、脑膜癌(例如脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、颅骨癌、听神经瘤、室管膜瘤、血管母细胞瘤、眼癌(例如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、多形性黄色星形细胞瘤(PXA)和儿童PXA。

内分泌/外分泌癌症也可根据本文所描述的方法进行治疗。内分泌/外分泌癌症的非限制性实例包括甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病第2A型、多发性内分泌瘤病第2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状粘液性赘瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤、导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、肾上腺癌、神经内分泌癌(例如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌肿瘤)、皮脂腺癌瘤和汗腺癌(例如汗腺癌瘤)。

头颈癌，如头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)和腺样囊性癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。

口部癌症，如颊腔癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、下咽癌(例如下咽癌瘤)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)和唾液腺癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。

食道癌，如食道鳞状细胞癌、食道腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett'sadenocarcinoma)和食道平滑肌肉瘤也可根据本文所描述的方法进行治疗。

胃肠癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。胃肠癌的非限制性实例包括肛门癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、胆囊癌、胃癌(gastric cancer)(例如胃癌(stomach cancer)(例如胃腺癌))、胃肠基质肿瘤(GIST)、小肠癌(small bowelcancer)(例如阑尾癌、小肠癌瘤(例如小肠腺癌))、小肠癌(small intestine cancer)、大肠癌(large bowel cancer)和大肠癌(large intestine cancer)。

心血管癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。心血管癌的非限制性实例包括原发性心脏肿瘤、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、血管内皮肉瘤)、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤(Kaposi's sarcom a)、多发性特发性出血性肉瘤)、心脏粘液瘤和心脏横纹肌瘤。

肺癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。肺癌的非限制性实例包括支气管癌(例如支气管原癌、支气管腺瘤)、肺泡癌、间皮瘤、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、软骨瘤性错构瘤和乳头状腺癌。

生殖泌尿道癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。生殖泌尿道癌的非限制性实例包括膀胱癌(例如尿道上皮癌)、尿道癌、肾癌(例如肾母细胞瘤(也称为威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor))、肾细胞癌)、睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、生殖细胞癌、前列腺癌(例如前列腺腺癌)和阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特氏病(Paget's disease))。

妇科癌症也可根据本文所描述的方法进行治疗。妇科癌症的非限制性实例包括乳腺癌(例如乳房的腺癌、乳房的乳头状癌、乳腺癌、乳房的髓性癌、三阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌)、子宫内膜癌(例如子宫癌(例如子宫肉瘤、绒毛膜癌)、子宫内膜癌瘤)、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、生殖细胞癌和外阴癌(例如外阴的佩吉特氏病)、阴道癌和输卵管癌。

皮肤癌也可根据本文所描述的方法进行治疗。皮肤癌的非限制性实例包括鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC)和皮肤纤维瘤。

软组织癌，如上皮内赘瘤、上皮癌、上皮肉瘤、腺癌、腺瘤、纤维肉瘤、纤维瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、粘液瘤和畸胎瘤也可根据本文所描述的方法进行治疗。

骨髓增生性赘瘤也可根据本文所描述的方法进行治疗。骨髓增生性赘瘤的非限制性实例包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。

纤维变性癌症也可根据本文所描述的方法进行治疗。如本文所使用，“纤维变性癌症”是与纤维化相关的癌症。在纤维变性癌症中，纤维化可在癌症或癌症治疗之前(例如为其病因)或之后(例如由其引起)。纤维化也可或替代地与癌症一起存在于纤维变性癌症中。纤维变性癌症的非限制性实例包括骨髓纤维化、胰腺癌(例如胰管腺癌)、肾癌、肝癌、肺癌(例如大细胞肺癌，如鳞状细胞癌)、乳腺癌(例如炎症性乳腺癌)、卵巢癌(例如高度严重的卵巢癌)、子宫内膜癌、子宫癌、子宫肉瘤(例如子宫平滑肌肉瘤)、肾细胞癌、肉瘤(例如软组织肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤(例如隆凸性皮肤纤维肉瘤)、胃癌、食道癌、头颈癌、宫颈癌、外阴癌和肝细胞癌(例如肝细胞癌瘤)。在一些实施方案中，纤维变性癌症为实体肿瘤癌症(例如肾癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫癌和/或胰腺癌)。在一些实施方案中，纤维变性癌症为内脏器官(例如胰腺、肺脏、肾脏、肝脏)的癌瘤。

可根据本文所描述的方法治疗的癌症的其他实例包括(但不限于)急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；AIDS相关癌症(例如卡波西肉瘤、AIDS相关淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤)；肛门区癌；肛门癌；阑尾癌；儿童星形细胞瘤；儿童中枢神经系统(CNS)的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤；CNS的赘瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、神经管胚细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、巴雷特氏食道癌(Barrett'sesophagus)(例如癌前综合征)和蕈样真菌病、皮肤基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌(包括尤文氏肉瘤、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)；脑肿瘤/脑癌；乳腺癌；伯基特淋巴瘤；类癌肿瘤(胃肠道)；儿童类癌肿瘤；儿童心脏(Cardiac/Heart)肿瘤；儿童胚胎性肿瘤；儿童生殖细胞肿瘤；原发性CNS淋巴瘤；宫颈癌；儿童宫颈癌；胆管癌瘤；儿童脊索瘤；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；慢性骨髓增生性赘瘤；结肠直肠癌；儿童结肠直肠癌；儿童颅咽管瘤；皮肤T细胞淋巴瘤(例如蕈样真菌病和塞扎里综合征)；乳腺管原位癌(DCIS)；儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤；内分泌系统癌(例如甲状腺、胰腺、副甲状腺或肾上腺的癌症)、子宫内膜癌(子宫癌)；儿童室管膜瘤；食道癌；儿童食道癌；敏感性神经胚细胞瘤；尤文氏肉瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；眼癌；儿童眼内黑色素瘤；眼内黑色素瘤；视网膜母细胞瘤；输卵管癌；骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤；胆囊癌；胃(Gastric/Stomach)癌；儿童胃癌；胃肠道类癌肿瘤；胃肠道基质肿瘤(GIST)；儿童胃肠道基质瘤；生殖细胞肿瘤；儿童中枢神经系统生殖细胞肿瘤(例如儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌)；妊娠期滋养细胞疾病；妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、毛细胞白血病；头颈癌；儿童心脏肿瘤；肝细胞癌(肝癌)；朗格汉斯细胞(Langerhans Cell)组织细胞增生症；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；皮肤或眼内黑色素瘤；儿童眼内黑色素瘤；胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤；卡波西肉瘤；肾癌(肾细胞癌)；朗格汉斯细胞组织细胞增生症；喉癌；白血病；唇和口腔癌；肝癌；肺癌(非小细胞和小细胞)；儿童肺癌；淋巴瘤；男性乳腺癌；骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤；黑色素瘤；儿童黑色素瘤；眼内(眼)黑色素瘤；儿童眼内黑色素瘤；梅克尔细胞癌；恶性间皮瘤；儿童间皮瘤；转移性癌症；原发灶不明的转移性颈部鳞癌；伴NUT基因变化的中线束癌；口癌；多发性内分泌瘤病综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤；蕈样真菌病；骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性赘瘤；慢性骨髓性白血病(CML)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓增生性赘瘤；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；神经母细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；口部癌症、唇和口腔癌以及口咽癌；骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；儿童卵巢癌；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰腺神经内分泌肿瘤；乳头状瘤(儿童喉部)；副神经节瘤；儿童副神经节瘤；副鼻窦和鼻腔癌；副甲状腺癌；阴茎癌；咽癌；嗜铬细胞瘤；儿童嗜铬细胞瘤；垂体肿瘤；浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠期乳腺癌；原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；原发性腹膜癌；前列腺癌；直肠癌；复发性癌症；肾细胞癌(肾癌)；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；肉瘤(例如儿童横纹肌肉瘤、儿童血管肿瘤、尤文氏肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤(骨癌)、软组织肉瘤、子宫肉瘤)；塞扎里综合征；皮肤癌；儿童皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤；皮肤鳞状细胞癌；原发灶不明的转移性颈部鳞癌；胃(Stomach/Gastric)癌；儿童胃癌；皮肤T细胞淋巴瘤(例如蕈样真菌病和塞扎里综合征)；睾丸癌；儿童睾丸癌；咽喉癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)；胸腺瘤和胸腺癌；甲状腺癌；肾盂和尿管的移行细胞癌；尿管和肾盂(例如肾细胞癌、肾盂癌)、良性前列腺肥大、副甲状腺癌、移行细胞癌；尿道癌；子宫癌、子宫内膜；子宫肉瘤；阴道癌；儿童阴道癌；血管肿瘤；外阴癌；以及威尔姆斯氏肿瘤和其他儿童肾脏肿瘤。

前述癌症的转移也可根据本文所描述的方法进行治疗。因此，在一些实施方案中，癌症为转移性癌症。在其他实施方案中，癌症为转移前癌症。

在某些实施方案中，癌症为罕见癌症。术语“罕见癌症”是指在相对较少数目个患者中出现的癌症。

在一些实施方案中，例如癌症(例如，纤维变性癌症)的增生性疾病是通过靶向例如癌症相关纤维母细胞(CAF)、星状细胞或肌纤维母细胞的肿瘤基质细胞(例如在肿瘤微环境中)和/或靶向例如肿瘤相关免疫细胞的免疫细胞(例如在肿瘤免疫微环境中)，例如由此调节肿瘤基质微环境和/或肿瘤免疫微环境来进行治疗。

本文还提供了用于体内或体外靶向肿瘤基质细胞或免疫细胞(例如，肿瘤相关免疫细胞)和/或(例如并且由此)调节肿瘤微环境(例如，肿瘤基质微环境和/或肿瘤免疫微环境)(例如使其正常化)的方法，所述方法包括使肿瘤基质细胞或免疫细胞(例如，肿瘤相关免疫细胞)与本公开化合物接触。在某些实施方案中，抑制在受试者中体内发生。在某些实施方案中，抑制在体外(例如，在细胞系、组织或生物样品中)发生。在某些实施方案中，肿瘤基质细胞是癌症相关纤维母细胞(CAF)、星状细胞或肌纤维母细胞。

不希望受任何特定理论束缚，据认为某些化合物可使肿瘤微环境正常化并且由此改善血管灌流和药物递送。预期增强的药物递送继而增强药物的功效，所述药物如免疫调节剂(例如免疫肿瘤学药剂)，包括本文所描述的任何免疫调节剂。因此，本文还提供了用于体内或体外调节肿瘤微环境(例如，肿瘤基质微环境和/或肿瘤免疫微环境)(例如使其正常化)的方法，所述方法包括使肿瘤与本公开化合物接触。

本文还提供了抑制有需要的受试者中的病毒感染和/或病毒复制的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量(例如，治疗有效量、预防有效量)的本公开化合物。

本公开化合物可以单药疗法形式施用，或者可作为如本文所描述的组合疗法的一部分与其他治疗剂和/或治疗模式一起施用。因此，在一些实施方案中，本文所描述的方法还包括向所述受试者施用一种或多种额外疗法(例如，一种或多种额外治疗剂)。本公开化合物和一种或多种额外疗法可例如以同时或基本上同时的方式共同施用。本公开化合物和一种或多种额外疗法还可或替代地在大约相同的时间或在不同时间序贯施用。例如，本公开化合物可在一种或多种额外疗法之前施用。或者，本公开化合物可在一种或多种额外疗法之后施用。适用于本文所公开的方法的额外疗法包括本文在组合的上下文中论述的那些疗法。

治疗剂(例如，本公开化合物)和其药物组合物可经由各种施用途径进行施用，包括例如口服、饮食、经表面、透皮、经直肠、肠胃外(例如动脉内、静脉内、肌肉内、皮下注射、皮内注射)、静脉内输注和吸入(例如支气管内、鼻内或口服吸入、鼻内滴剂)施用途径，取决于化合物和待治疗的特定疾病。施用可为局部或全身性的，如所指示。优选的施用模式可根据所选特定化合物而变化。在一些实施方案中，治疗剂(例如，本公开化合物)经口施用。在一些实施方案中，治疗剂(例如，本公开化合物)经静脉内施用。

组合疗法

术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂来治疗本文所描述的疾病、病症或疾患。此类施用涵盖以基本上同时的方式，例如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊形式共同施用治疗剂。替代地，此类施用涵盖各活性成分在多个或单独容器(例如胶囊、散剂和液体)中共同施用。此类施用还涵盖在大约相同的时间或在不同时间以序贯方式使用各类型的治疗剂。组合疗法中的治疗剂可经由相同施用途径或经由不同施用途径施用。散剂和/或液体可在施用之前重构或稀释至所要剂量。通常，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所描述的疾病、疾患或病症方面的有益作用。

与本公开化合物组合使用的疗法可包含已知用以调节以下的药剂：除本公开化合物所调节的途径以外的其他途径；与本公开化合物所调节的途径相同的途径的其他组分(例如酶)；或甚至与本公开化合物所调节的目标相同的目标(例如目标酶)中的一者或多者。在一个方面，组合疗法包含本公开化合物和化学治疗剂、免疫调节剂和/或放射疗法，例如以提供协同或累加治疗作用。

与本公开化合物(例如，在组合疗法中、在药物组合中)组合使用的疗法的实例包括标准护理疗法和/或方案(例如，标准护理药剂)，如一线标准护理疗法(例如，化学疗法)、中线标准护理疗法(例如，化学疗法)或后线标准护理疗法(例如，化学疗法)。标准护理疗法是临床医师应用于某种类型的患者、疾病和/或临床情形的疗法。通常，例如国家综合癌症网络(NCCN)的组织公布了指导原则和/或治疗流程，其阐述特定患者、疾病和/或临床情形的治疗的最佳实践。参见nccn.org。这些指导原则常常确立、阐述和/或概述标准护理疗法。

在一些实施方案中，治疗或预防癌症的方法可包括施用本文所公开的式(I)、(I-i)、(I-i-a)、(I-i-a1)、(I-i-a2)、(a-I)、(II)或(III)的化合物或其实施方案中的任一者与一种或多种其他化学治疗剂。

在一些实施方案中，一种或多种免疫调节剂可与本公开化合物组合使用。免疫调节剂(例如，免疫肿瘤学药剂)的非限制性实例包括阿托珠单抗(afutuzumab)(购自)；培非格司亭(pegfilgrastim)来那度胺(lenalidomide)(CC-5013，)；沙立度胺(thalidomide)艾可米得(actimid)(CC4047)；和IRX-2(包括白细胞介素1、白细胞介素2和干扰素γ的人类细胞因子混合物，CAS 951209-71-5，购自IRX Therapeutics)。

在某些实施方案中，免疫调节剂为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，如替沙仑赛(tisagenlecleucel)(Novartis)、阿基仑赛(axicabtageneciloleucel)(Kite)和托珠单抗(tocilizumab)(阿利珠单抗(atlizumab)；Roche)。

在某些实施方案中，免疫调节剂为免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关调节剂(例如，CTLA-4抑制剂)、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂。

在某些实施方案中，免疫调节剂为PD-1抑制剂，如帕博利珠单抗(pembrolizumab)(也称为拉立珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或)和其他抗PD-1抗体(如Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134-44、US 8,354,509和WO 2009/114335中所公开，所述文献通过引用整体并入)、纳武单抗(nivolumab)(也称为MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或)和其他抗PD-1抗体(如US 8,008,449和WO 2006/121168中所公开，所述文献通过引用整体并入)、西米普利单抗(cemiplimab)斯迪利单抗(sintilimab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、皮立珠单抗(pidilizumab)(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、多斯利单抗(dostarlimab)(TSR-042)、PF-06801591(Pfizer)、斯迪利单抗、特瑞普利单抗(toripalimab)、缇勒珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(INCSHR1210、SHR-1210)、AMP-224(Amplimmune)、CBT-501(CBTPharmaceuticals)、CBT-502(CBT Pharmaceuticals)、JS001(Junshi Biosciences)、IBI308(Innovent Biologics)、INCSHR1210(Incyte)(也称为SHR-1210(HengruiMedicine))、BGBA317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、BAT-I306(Bio-Thera Solutions)、GLS-010(Gloria Pharmaceuticals；WuXi Biologics)、AK103、AK104、AK105(AkesioBiopharma；Hangzhou Hansi Biologics；Hanzhong Biologics)、LZM009(Livzon)、HLX-10(Henlius Biotech)、MEDI0680(Medimmune)、PDF001(Novartis)、PF-06801591(Pfizer)、皮立珠单抗(CureTech)(也称为CT-011)和其他抗PD-1抗体(如Rosenblatt,J.等人(2011)JImmunotherapy 34(5):409-18、US 7,695,715、US 7,332,582和US 8,686,119中所公开，所述文献通过引用整体并入)、RE GN2810(Regeneron)和TSR-042(Tesaro)(也称为ANB011或CS1003(CStone Pharmaceuticals))。MEDI0680(Medimmune)也称为AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗体公开于US 9,205,148和WO 2012/145493中，其通过引用整体并入。其他已知的抗PD-1抗体分子包括例如WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731和US 9,102,727中所描述的那些抗体分子，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为如2015年7月30日公开的名称为“Antibody Molecules to PD-1and Uses Thereof”的US2015/0210769中所描述的抗PD-1抗体分子，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗PD-1抗体分子包含US2015/0210769中公开的BAP049-克隆-E或BAP049-克隆-B的CDR、可变区、重链和/或轻链。本文所描述的抗体分子可通过US2015/0210769中所描述的载体、宿主细胞和方法制得，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是抑制PD-1信号通路的肽，例如如US8,907,053中所描述，其通过引用整体并入。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的免疫粘附素(例如包含PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为AMP-224(例如公开于WO 2010/027827和WO 2011/066342中的B7-DCIg(Amplimmune)，所述文献通过引用整体并入)。

在某些实施方案中，免疫调节剂为PD-L1抑制剂，如阿特珠单抗(atezolizumab)(也称为MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70或)和其他抗PD-L1抗体(如US 8,217,149中所公开，其通过引用整体并入)、阿维鲁单抗(avelumab)( 也称为MSB0010718C)和其他抗PD-L1抗体(如WO 2013/079174中所公开，其通过引用整体并入)、德瓦鲁单抗(durvalumab)( 或MEDI4736)和其他抗PD-L1抗体(如US 8,779,108中所公开，其通过引用整体并入)、FAZ053(Novartis)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂为KN035(Alphama b；3DMed；Ascletis Pharma)、恩沃利单抗(Envafolimab)(TRACON Pharmaceuticals)、BMS936559(Bristol-Myers Squibb)、CS1001(CS tone Pharmaceuticals、LigandPharmaceuticals)、CX-072(CytomX Therapeutics)、FAZ053(Novartis)、SHR-1316(Hengrui Medicine)、TQB2450(Chiatai Tianqing)、STI-A1014(Zhaoke Pharm；Lee'sPhar m、Lonza、Sorrento Therapeutics、NantWorks)、LYN00102(Lynkce ll)、A167(Harbour BioMed、Kelun Group)、BGB-A333(Beigene)、MSB2311(Mabspace Biosciences)或HLX-20(Henlius Biotech)。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子为BMS-936559(Bristol-Myers Sq uibb)，也称为MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗体公开于US 7,943,743和WO 2015/081158中，所述文献通过引用整体并入。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂为科西贝利单抗(cosibe limab)(Fortress Biotech)、LY3300054或埃达普利单抗(iodapolimab)(Eli Lilly)、GS-4224(Gilead Sciences)、STI-A1015(Yuhan、Sorrento Therapeutics)、BCD-135(BIOCAD)、科西贝利单抗(Dana-Farber Cancer Institute、TGTherapeutics)、APL-502(Apollomics)、AK106(Akeso Biopharma)、MSB2311(TranscentaHolding)、TG-1501(TG Therapeutics)或FAZ053(Novartis)。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂为MT-6035(Molecular Templates)、淫羊藿素(icaritin)或ZKAB001(Lonza、Lee'sPharmaceutical Holdings、Sorrento Therapeutics、Sh enogen Pharma Group)、TRIDENT抗体(MacroGenics、Zai Lab)、YBL-007(Anh-Gook Pharmaceutical、Y-Biologics)、HTI-1316(Hengr ui Therapeutics)、PD-L1肿瘤学项目(Weizmann Institute of Science s)、JS003(Shanghai Junshi Biosciences)、ND021(Numab Therapeut ics、CStonePharmaceuticals)、Toca 521(Tocagen)或STT01(STCub e)。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂为DB004(DotBio)、MT-5050(Molecular Templates)、KD036(Kadmon)。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体分子。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为如2016年4月21日公开的名称为“Antibody Molecules to PD-L1and Uses Thereof”的US2016/0108123中所公开的抗PD-L1抗体分子，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体分子包含US2016/0108123中所公开的BAP058-克隆O或BAP058-克隆N的CDR、可变区、重链和/或轻链，所述文献通过引用整体并入。其他已知抗PD-L1抗体包括以下中所描述的那些抗体：例如WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927和US 9,175,082，所述文献通过引用整体并入。

在某些实施方案中，免疫调节剂为CTLA-4抑制剂，如伊匹木单抗(ipilimumab)曲美单抗(tremelimumab)、ALPN-202(Alpine Immune Sciences)、RP2(Replimune)、BMS-986249(Bristol-Myers Squibb)、BMS-986218(Bristol-MyersSquibb)、扎弗利单抗(zalifrelimab)(Agenus、Ludwig Institute for Cancer Research、UroGen Pharma、Recepta Biopharma)、BCD-217(BIOCAD)、Onc-392(Pfi zer、OncoImmune)、IBI310(Innovent Biologics)、KN046(Alphamab)、MK-1308(Merck&Co)、REGN4659(Regeneron Pharmaceuticals)、XmAb20717(Xencor)、XmAb22841(Xencor)、抗CTLA-4NF(Bris tol-Myers Squibb)、MEDI5752(AstraZeneca)、AGEN1181(Agenus)、MGD019(MacroGenics)、ATOR-1015(Alligator Bioscience)、BCD-145(BIOCAD)、PSB205(SoundBiologics)、CS1002(CStone Phar maceuticals)、ADU-1604(Aduro Biotech)、PF-06753512(Pfizer)、Bi oInvent-Transgene研究计划(Transgene)、AGEN2041(Agenus,Recepta Biopharam)、ATOR-1144(Alligator Bioscience)、CTLA-4研究项目(SorrentoTherapeutics)、PD-L1/CTLA-4研究项目(Sorrento Therapeutics)、HLX13(ShanghaiHenlius Biotech)、ISA203(ISA Pharmaceuticals)、PRS-300系列A(PierisPharmaceuticals)、BA3071(BioAtla)、CTLA4癌症研究计划(BiosortiaPharmaceuticals)、RP3(Replimune)、CG0161(Cold Genesys)、APL-509(Apollomics、JSR)、AGEN2041(Ludwig Institute for Cancer Research)、APC 101(Advanced Proteome)、CTLA-4抑制剂(Advanced Proteome)、BA3071(BeiGene)、BPI-002(BeyondSpringPharmaceuticals)、CTLA-4抗体(Tikcro Technologies)、免疫肿瘤学研究计划II(OliPass)、PBP1701(Prestige BioPharma)、DB002(DotBio)、DB003(DotBio)、OR-2299(OncoResponse)和NK044(Alphamab)。

在一些实施方案中，免疫调节剂为LAG-3抑制剂，如LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)和TSR-033(Tesaro)。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂为抗LAG-3抗体分子。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂为如2015年9月17日公开的名称为“Antibody Molecules to LAG-3and Uses Thereof”的US2015/0259420中所公开的抗LAG-3抗体分子，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体分子包含US2015/0259420中公开的BAP050-克隆I或BAP050-克隆J的CDR、可变区、重链和/或轻链。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体分子为BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，也称为BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗体公开于WO 2015/116539和US 9,505,839中，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体分子为TSR-033(Tesaro)。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体分子为IMP731或GSK2831781(GSK和Prima BioMed)。IMP731和其他抗LAG-3抗体公开于WO 2008/132601和US 9,244,059中，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗LAG-3抗体分子为IMP761(Prima BioMed)。其他已知抗LAG-3抗体包括以下中所描述的那些抗体：例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗LAG-3抑制剂为可溶性LAG-3蛋白质，例如IMP321(Prima BioMed)，例如如WO 2009/044273中所公开，所述文献通过引用整体并入。

在一些实施方案中，免疫调节剂为TIM-3抑制剂，如MGB453(Novartis)和TSR-022(Tesaro)。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂为抗TIM-3抗体分子。在一个实施方案中，TIM-3抑制剂为如2015年8月6日公布的名称为“Antibody Molecules to TIM-3and Uses Thereof”的US2015/0218274中所公开的抗TIM-3抗体分子，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗TIM-3抗体分子包含US2015/0218274中所公开的ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的CDR、可变区、重链和/或轻链，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗TIM-3抗体分子为TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)。在一个实施方案中，抗TIM-3抗体分子包含APE5137或APE5121的一个或多个CDR序列(或全部CDR序列一起)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗体公开于WO 2016/161270中，所述文献通过引用整体并入。在一个实施方案中，抗TIM-3抗体分子为抗体克隆F38-2E2。其他已知抗TIM-3抗体包括以下中所描述的那些抗体：例如WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418和US 9,163,087，所述文献通过引用整体并入。

在一些实施方案中，铂类似物可与本公开化合物组合使用。在某些实施方案中，铂类似物(例如顺铂(cisplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、卡铂(carboplatin))和包含铂类似物的组合疗法(例如多西他赛(docetaxel)和卡铂；紫杉醇和卡铂；卡铂和脂质体多柔比星(dox))可与本公开化合物组合使用。

在一些实施方案中，可与本公开化合物联合施用的示例性化学治疗剂包括：1-氨基-4-苯基氨基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯(酸性蓝25)、1-氨基-4-[4-羟苯基-氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[4-氨基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[1-萘氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[4-氟-2-羧基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[2-蒽氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、ABT-263、ado-曲妥珠单抗恩美坦新、阿法替尼二顺丁烯二酸酯(afatinib dimaleate)、阿西替尼(axitinib)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、APCP、天冬酰胺酶(asparaginase)、AZD5363、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin vaccine；bcg)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、β-亚甲基-ADP(AOPCP)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、色瑞替尼(ceritinib)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯屈膦酸盐(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙碱(colchicine)、克卓替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D、道诺霉素(daunorubicin)、去甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸盐(dichloroacetate)、双烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、fam-曲妥珠单抗德鲁替康、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、金雀异黄酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、GSK1120212、羟基脲、埃达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、来那度胺、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、甲氮芥(mechlorethamine)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、二甲双胍(metformin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK-2206、突变霉素(mutamycin)、N-(4-氨磺酰基苯基硫氨甲酰基)特戊酰胺、NF279、NF449、尼鲁胺(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥拉帕尼(olaparib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、培美曲塞(pemexetred)、喷司他汀(pentostatin)、哌立福新(perifosine)、PF-04691502、普卡霉素(plicamycin)、泊利度胺(pomalidomide)、卟吩姆(porfimer)、PPADS、丙卡巴肼(procarbazine)、槲皮素(quercetin)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、活性蓝2、利妥昔单抗(rituximab)、罗咯茶碱(rolofylline)、罗米地辛(romidepsin)、卢卡帕尼(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、西罗莫司(sirolimus)、2,4-二硝基苯磺酸钠、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、苏拉明(suramin)、拉唑帕尼(talazoparib)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮(testosterone)、沙立度胺、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、二氯二茂钛、托那茶碱(tonapofylline)、拓朴替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维A酸(tretinoin)、维利帕尼(veliparib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞宾(vinorelbine)和伏林司他(vorinostat)(SAHA)。在其他实施方案中，可与本公开化合物联合施用的化学治疗剂包括：ABT-263、地塞米松、5-氟尿嘧啶、PF-04691502、罗米地辛和伏林司他(SAHA)。在其他实施方案中，可与本公开化合物联合施用的化学治疗剂包括：1-氨基-4-苯基氨基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯(酸性蓝25)、1-氨基-4-[4-羟苯基-氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[4-氨基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[1-萘氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[4-氟-2-羧基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、1-氨基-4-[2-蒽氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸酯、APCP、β-亚甲基-ADP(AOPCP)、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、多柔比星、吉西他滨、N-(4-氨磺酰基苯基硫氨甲酰基)特戊酰胺、NF279、NF449、PPADS、槲皮素、活性蓝2、罗咯茶碱、2,4-二硝基苯磺酸钠、苏拉明(sumarin)和托那茶碱。

已开发许多组合疗法用于治疗癌症。在某些实施方案中，本公开化合物(例如，式(I)或(II)或(III)的化合物)可与一种或多种组合疗法联合施用。可与本公开化合物联合施用的组合疗法的实例包括于以下中

表1：用于治疗癌症的示例性组合疗法

在某些实施方案中，本公开的联合疗法包含联合施用其他类型的化学治疗剂，如免疫肿瘤学药剂。癌细胞常常具有可由免疫系统识别的特定细胞表面抗原。因此，例如单克隆抗体的免疫肿瘤学药剂可选择性地结合于癌细胞抗原并且实现细胞死亡。其他免疫肿瘤学药剂可遏制肿瘤介导的对天然免疫反应的抑制或者活化免疫反应，因此促进免疫系统对肿瘤的识别。示例性抗体免疫肿瘤学药剂包括(但不限于)阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、布尔莫单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、艾帕斯塔(epacadostat)、依帕珠单抗(epratuzumab)、因多莫得(indoximod)、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹木单抗、伊萨妥昔单抗(isatuximab)、拉立珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥比珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、奥拉他单抗(olatatumab)、帕博利珠单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)和曲美单抗。在一些实施方案中，抗体免疫肿瘤学药剂选自抗CD73单克隆抗体(mAb)、抗CD39mAb、抗PD-1mAb和抗CTLA4 mAb。因此，在一些实施方案中，本公开的方法包括联合施用一种或多种免疫肿瘤学药剂，例如上文所提及的药剂。

在一些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物如式(I)或(II)或(III)的化合物与SH2抑制剂如CGP78850、CPG85793、C90、C126、G7-18NATE、G7-B1和NSC642056。

在一些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物如式(I)或(II)或(III)的化合物与MEK抑制剂如曲美替尼、考比替尼、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼、PD-325901、CI-1040和TAK-733。

在一些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物如式(I)或(II)或(III)的化合物与选自以下的MET抑制剂：JNJ-38877605、PF-04217903、弗雷替尼(foretinib)、AMG 458、提瓦替尼(tivantinib)、卡博替尼、盐酸卡普替尼(capmatinib hydrochloride)、盐酸特泼替尼(tepotinib hydrochloride)、萨沃替尼(savolitinib)和克卓替尼。

在一些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物如式(I)或(II)或(III)与选自以下的SHP2抑制剂：TNO-155、RMC-4630、JAB-3068或RLY-1971。

在一些实施方案中，共济失调毛细管扩张突变(ATM)激酶抑制剂可与本公开化合物组合使用。ATM抑制剂的非限制性实例包括M-4076和AZD-1390。

在一些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物与选自以下的EGFR抑制剂：奥希替尼(osimertinib)、吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼或达可替尼。

在一些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物与选自以下的RAS抑制剂：阿力克伦(aliskiren)、卡托普利(captopril)、洛沙坦(losartan)、依贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、非马沙坦(fimasartan)、阿齐沙坦(azil sartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)、贝那普利(bena zepril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利(perindo pril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)和群多普利(trandolapri l)。

在一些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物与抗PD-1疗法。在某些实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物与奥沙利铂。在其他实施方案中，组合疗法包含联合施用本公开化合物与多柔比星。

在某些实施方案中，本公开化合物可与癌症治疗的非化学方法联合施用。在某些实施方案中，本公开化合物可与放射疗法联合施用。在某些实施方案中，本公开化合物可与手术、热消融法、聚焦超声波疗法、超低温疗法或这些的任何组合联合施用。

在某些情况下，组合施用本公开化合物与一种或多种额外治疗剂可为有利的。例如，组合施用本公开化合物(例如，式I或其子式的化合物，或前述者的药学上可接受的盐)与一种或多种例如独立地选自以下的额外治疗剂来治疗癌症可为有利的：抗癌剂(例如化学治疗剂)、抗过敏剂、止吐剂、疼痛舒解剂、免疫调节剂和细胞保护剂。

在一些实施方案中，本公开化合物与放射疗法组合施用。放射疗法的非限制性实例包括外光束疗法、内放射疗法、植入放射、立体定位放射治疗、全身放射疗法、放射线疗法和永久或暂时间质内近接疗法。如本文所使用，术语“近接疗法”是指通过在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或附近插入体内的空间围束放射性材料所递送的放射疗法。所述术语旨在包括(但不限于)暴露于放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素)。适用作细胞调节剂的辐射源包括固体和液体两者。作为非限制性实例，辐射源可为放射性核素，例如作为固体源的I125、I131、Yb169、Ir192，作为固体源的I125，或发射光子、β粒子、γ辐射或其他治疗射线的其他放射性核素。放射性材料也可为由任何放射性核素溶液，例如I125或I131溶液制得的流体，或者可使用含有固体放射性核素(如Au198、Y90)的小粒子的适合流体浆料产生放射性流体。此外，放射性核素可体现于凝胶或放射性微球中。

本公开化合物可有效使异常细胞对放射疗法敏感。因此，本文还提供了一种使受试者(例如有需要的受试者)中的异常细胞对放射治疗敏感的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效地使异常细胞对放射治疗敏感的量的本公开化合物。有效使异常细胞对放射治疗敏感的本公开化合物的量可由本领域普通技术人员例如根据确定本文所描述的有效量的方式来确定。

在一些实施方案中，标准护理疗法包括放射疗法。DNA损伤剂也可与本公开化合物组合使用。如本文所使用，“DNA损伤剂”是指直接或间接地损伤DNA的任何药剂，其方式为使得同源重组可修复损伤。DNA损伤剂的非限制性实例为DNA损伤化学品、化学治疗剂、放射化学疗法和电离或紫外辐射。DNA损伤化学治疗剂的非限制性实例包括烷基化剂、亚硝基脲、抗代谢物、植物碱、植物提取物和放射性同位素。DNA损伤化学治疗剂的非限制性实例还包括DNA损伤药物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、替莫唑胺、S-1(喃氟啶(Tegafur)、5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸)、5-乙炔基尿嘧啶、阿糖胞苷(ara-C)、5-氮杂胞苷(5-AC)、2',2'-二氟-2'-脱氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代谢物(例如巯基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、喷司他汀、安乐普利诺(allopurinol)、2-氟-阿拉伯糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羟基脲、硫芥(双氯乙基硫醚)、甲氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、AZQ、丝裂霉素C、卫康醇(dianhydrogalactitol)、二溴卫矛醇(dibromoducitol)、磺酸烷基酯(白消安)、亚硝基脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼、达卡巴嗪、蝴蝶霉素、蒽环霉素如多柔比星(阿德力霉素(adriamycin)；ADR)、道诺霉素(Cerubicine)、埃达霉素(Idamycin)和表柔比星(Ellence))、蒽环霉素类似物如米托蒽醌、放线菌素D、拓扑异构酶抑制剂(例如非嵌入型拓扑异构酶抑制剂，如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(依托泊苷或VP16、替尼泊苷或VM-26))、PARP抑制剂、鬼臼毒素、博莱霉素(Blea)、派莱霉素、与核酸形成加成物的化合物(包括铂衍生物，例如顺铂(CDDP)、顺铂的反式类似物、卡铂、异丙铂、四铂和奥沙利铂)以及喜树碱、拓朴替康、伊立替康(CPT-11)和SN-38。例如紫外线(UV)、红外线(IR)或α-放射、β-放射或γ-辐射的辐射也是DNA损伤剂。在一些实施方案中，标准护理疗法包括DNA损伤剂，如DNA交联剂。

诱导内质网(ER)应激的药剂也可与本公开化合物组合使用。诱导ER应激的药剂的非限制性实例包括增加活性氧物质(ROS)水平的药剂(例如那帕布新(napabucasin))、伴随蛋白抑制剂、HSP90抑制剂、HSP70抑制剂、PDI抑制剂和蛋白酶体抑制剂。诱导ER应激的药剂的其他非限制性实例包括GSK2606414、GSK2656157、STF-083010、TKI(例如索拉非尼)、磷光体-eif2α磷酸酶(例如Sal003)、二吲哚甲烷衍生物、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、欧当归内酯A(levistolideA)、穿心莲内酯(andrographolide)、托芬那酸(tolfenamic acid)、斑蝥素、鼠尾草酸、紫花灶荆素、隐丹参酮(cryptotanshinone)、姜黄素、卡瓦胡椒素B、褐藻糖胶、2-3,4-二羟基苯基乙醇、7-二甲氧基黄酮、SMIP004(N-(4-丁基-2-甲基-苯基乙酰胺)、甘草查尔酮A、荷花碱、芍药醇、豹鳎毒素、小白菊内酯、胡椒碱、和茶多酚E、重楼皂苷D、白藜芦醇、脱氢木香内酯、γ-生育三烯酚、Ω-羟基十一-9-烯酸、二氢杨梅素、罗伞树含紫金牛醌(ardisianone)、金雀异黄酮、藤黄酮H、没药甾酮、地前素M、萨洒皂角苷配基、三萜皂苷、灵杆菌素、槲皮素、和厚朴酚(honokiol)、布雷非德菌素A(brefeldin A)、A-生育酚丁二酸酯、粘液霉素A、维生素E丁二酸酯、超细粉末和花姜酮。参见例如Walczak,A.等人,Oxidative Medicine and Cellular Longevity第2019卷,文章ID 5729710，所述文献的全部内容通过引用并入本文。

尤其受关注的用于与本公开化合物组合使用的抗癌剂包括：

拓扑异构酶抑制剂，包括I型拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康、拓朴替康和喜树碱，和2型拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、多柔比星和表柔比星。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、拉唑帕尼、维利帕尼、帕米帕尼(pamiparib)和依尼帕尼(iniparib)。

在一些实施方案中，本公开化合物与DNA交联剂组合施用，如顺铂、卡铂和奥沙利铂。

增加活性氧物质(ROS)水平的药剂，如那帕布新。

PARP抑制剂，如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、维利帕尼和拉唑帕尼。

嘌呤抗代谢物和/或从头嘌呤合成的抑制剂，如培美曲塞 吉西他滨5-氟尿嘧啶(和)、甲氨蝶呤卡培他滨氟尿苷地西他滨氮胞苷(和)、6-巯基嘌呤 克拉屈滨(和)、氟达拉滨(Fludara喷司他汀奈拉滨氯法拉滨(和 和阿糖胞苷

抗血管生成剂，如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如MMP-2抑制剂、MMP-9抑制剂)、雷帕霉素(rapamycin)、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗(bevacizumab)，以及COX-II抑制剂，如CELEBREX^TM(阿莱昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。适用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于以下文献中：WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO 98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO 99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日提交)、英国专利申请第9912961.1号(1999年6月3日提交)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日发布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日发布)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公布)，所有文献均通过引用整体并入本文。MMP-2和/或MMP-9抑制剂的实施方案包括具有极小或不具有抑制MMP-1的活性的那些抑制剂。其他实施方案包括相对于其他基质金属蛋白酶(例如MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和/或MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的MMP抑制剂。适用于一些实施方案的MMP抑制剂的特定实例包括AG-3340、RO 323555和RS13-0830。

在一些实施方案中，本公开化合物与自体吞噬抑制剂组合施用，如氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(Plaquenil^TM)、巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖苷(AICAR)、冈田井酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自体吞噬抑制性藻毒素、cAMP的类似物和提高cAMP水平的药物如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖苷和长春碱，以及抑制包括但不限于ATG5(其涉及自体吞噬)的蛋白质的表达的反义链或siRNA。

在一些实施方案中，本公开化合物与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂如维奈托克(venetoclax)组合施用。

在一些实施方案中，本公开化合物与B细胞受体信号传导拮抗剂如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制剂(例如，依鲁替尼(ibrutinib))组合施用。

在一些实施方案中，本公开化合物与溴域抑制剂组合施用。溴域抑制剂抑制至少一种溴域蛋白质，如Brd2、Brd3、Brd4和/或BrdT，例如Brd4。溴域抑制剂的非限制性实例包括JQ-1(Nature 2010年12月23日；468(7327):1067-73)、BI2536(ACS Chem.Biol.2014年5月16日；9(5):1160-71；Boehringer Ingelheim)、TG101209(ACS Chem.Biol.2014年5月16日；9(5):1160-71)、OTX015(Mol.Cancer Ther.2013年11月12日；C244；Oncoethix)、IBET762(J Med Chem.2013年10月10日；56(19):7498-500；GlaxoSmithKline)、IBET151(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012年4月15日；22(8):2968-72；GlaxoSmithKline)、PFI-1(J.Med.Chem.2012年11月26日；55(22):9831-7；Cancer Res.2013年6月1日；73(11):3336-46；Structural GenomicsConsortium)、CPI-0610(Constellation Pharmaceuticals)。在一些实施方案中，溴域抑制剂为TG101209、BI2536、OTX015、C244、IBET762、IBET151或PFI-1。

组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。HDAC蛋白质可基于与酵母HDAC蛋白质的同源性分类，其中I类由HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC 8组成；IIa类由HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC 9组成；IIb类由HDAC6和HDAC10组成；并且IV类由HDAC11组成。HDAC抑制剂的非限制性实例包括曲古霉素A、伏林司他(Pro c.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998年3月17日；95(6):3003-7)、吉维司他(givinostat)、阿贝司他(abexinostat)(Mol.Cancer Ther.2006年5月；5(5):1309-17)、贝利司他(Mol.Cancer Ther.2003年8月；2(8):721-8)、帕诺司他(panobinostat)(Clin.Cancer Res.2006年8月1日；12(15):4628-35)、瑞诺司他(resminostat)(Clin.Cancer Res.2013年10月1日；19(19):5494-504)、奎西司他(quisinostat)(Clin.Cancer Res.2013年8月1日；19(15):4262-72)、缩酚酞(Blood.2001年11月1日；98(9):2865-8)、恩替司他(entinostat)(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999年4月13日；96(8):4592-7)、莫西司他(mocetinostat)(Bioor g.Med.Chem.Lett.2008年2月1日；18(3):106771)和丙戊酸(EMBOJ.2001年12月17日；20(24):6969-78)。在一些实施方案中，HDA C抑制剂为帕诺司他、伏林司他、MS275、贝利司他、SAHA或LB H589。

在一些实施方案中，本公开化合物与表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)抑制剂如埃罗替尼、奥希替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、奈妥木单抗、拉帕替尼、来那替尼、帕尼单抗、凡德他尼(vandetanib)和奈妥木单抗组合施用。如本文所描述的化合物与EGFR抑制剂的组合可适用于例如治疗与EGFR调节异常相关的癌症，如非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。EGFR可例如由于外显子18、19、20或21的活化突变而调节异常。在特定实施方案中，EGFR抑制剂为埃罗替尼或奥希替尼。在特定实施方案中，本公开化合物与EGFR抑制剂的组合用于治疗EGFR突变型NSCLC。在特定实施方案中，本公开化合物与EGFR抑制剂的组合用于治疗例如耐EGFR抑制剂癌症，并且本公开化合物使癌症对EGFR抑制剂敏感。

EGFR抗体，如西妥昔单抗

甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)抑制剂，如(3R,4S)-1-((4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-((甲硫基)甲基)吡咯烷-3-醇(MT-DAD Me-Immucillin-A，CAS653592-04-2)。

甲硫基腺苷((2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((甲硫基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇，CAS2457-80-9)。

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，如盐酸埃罗替尼和吉非替尼

间质-上皮转化(MET)抑制剂，如卡普替尼(INC280，CAS1029712-80-8)。

在一些实施方案中，本公开化合物与血小板衍生生长因子(PDGF)受体抑制剂组合施用，所述受体抑制剂如伊马替尼立尼法尼(linifanib)(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称为ABT 869，购自Genentech)；苹果酸舒尼替尼 奎扎替尼(quizartinib)(AC220，CAS 950769-58-1)；帕唑帕尼 阿西替尼索拉非尼瓦格特氟(varga tef)(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；特拉替尼(telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；二盐酸凡塔蓝尼(vatalanib dihydrochloride)(PTK787，CAS212141-51-0)；和二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosp hate)(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，描述于PCT公开第WO 02/066470号中)。

在一些实施方案中，HER2(受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2)抗体可与如本文所描述的化合物组合使用。在一些实施方案中，HER2抗体或生物制剂为fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ado-曲妥珠单抗恩美坦新或马戈妥昔单抗-cmkb(margetuxima b-cmkb)。

在一些实施方案中，本公开化合物与磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂组合施用，所述抑制剂如4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为GDC 0941并且描述于PCT公开第WO 09/036082号和第WO 09/055730号中)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也称为BKM120或NVP-BKM120，并且描述于PCT公开第WO 2007/084786号中)；阿吡利塞(alpelisib)(BYL719)；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑啶二酮(GSK1059615，CAS958852-01-2)；5-[8-甲基-9-(1-甲基乙基)-2-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-6-基]-2-嘧啶胺(VS-5584，CAS 1246560-33-7)；和依维莫司

细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂，如利波西利(ribociclib)(LEE011，CAS1211441-98-3)；阿洛新A(aloisine A)；阿伏西地(alvocidib)(也称为夫拉平度(flavopiridol)或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-色烯酮，并且描述于美国专利第5,621,002号中)；克卓替尼(PF-02341066，CAS877399-52-5)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(2R,3S)-2-(羟甲基)-1-甲基-3-吡咯烷基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮盐酸盐(P276-00，CAS 920113-03-7)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265，CAS 927880-90-8)；依地苏兰(indisulam)(E7070)；罗斯维汀(roscovitine)(CYC202)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(PD0332991)；地那西利(dinaciclib)(SCH727965)；N-[5-[[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]硫基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺(BMS 387032，CAS 345627-80-7)；4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-苯甲酸(MLN8054，CAS 869363-13-3)；5-[3-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-N-乙基-4-甲基-3-吡啶甲胺(AG-024322，CAS 837364-57-5)；4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸N-(哌啶-4-基)酰胺(AT7519，CAS 844442-38-2)；4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺(AZD5438，CAS 602306-29-6)；帕柏西利(palbociclib)(PD-0332991)；和(2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-环丙基磺亚氨酰基]-苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基]-2-丁醇(BAY 10000394)。

在一些实施方案中，本公开化合物与p53-MDM2抑制剂组合施用，所述抑制剂如(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮、(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮、[(4S,5R)-2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基咪唑-1-基]-[4-(3-甲基磺酰基丙基)哌嗪-1-基]甲酮(RG7112)、4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸(RG7388)、SAR299155、2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸(AMG232)、{(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(2S,3S)-2-羟基-3-戊基]-3-甲基-2-氧代-3-哌啶基}乙酸(AM-8553)、(±)-4-[4,5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮(Nutlin-3)、2-甲基-7-[苯基(苯基氨基)甲基]-8-喹啉醇(NSC 66811)、1-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-N-吡啶-4-基苯-1,4-二胺(JNJ-26854165)、4-[4,5-双(3,4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-1)、4-[4,5-双(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氢-咪唑-1-羧基]-哌嗪-2-酮(Caylin-2)、5-[[3-二甲基氨基)丙基]氨基]-3,10-二甲基嘧啶并[4,5-b]喹啉-2,4(3H,10H)-二酮二盐酸盐(HLI373)和反式-4-碘-4'-硼烷基-查尔酮(SC204072)。

在一些实施方案中，本公开化合物与促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂组合施用，所述抑制剂如XL-518(也称为GDC-0973，CAS编号1029872-29-4，购自ACC Corp.)；司美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，也称为AZD6244或ARRY 142886，描述于PCT公开第WO 2003/077914号中)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称为CI-1040或PD184352，并且描述于PCT公开第WO 2000/035436号中)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称为PD0325901并且描述于PCT公开第WO 2002/006213号中)；2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁二腈(也称为U0126并且描述于美国专利第2,779,780号中)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(也称为RDEA119或BAY869766并且描述于PCT公开第WO 2007/014011号中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9；19-四氢-1H-2-苯并氧杂环十四烷-1,7(8H)-二酮](也称为E6201并且描述于PCT公开第WO 2003/076424号中)；2'-氨基-3'-甲氧基黄酮(也称为PD98059，购自Biaffin GmbH&Co.,KG,Germany)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS1035555-63-5)；派吗色替(pimasertib)(AS-703026，CAS1204531-26-9)；曲美替尼二甲亚砜(GSK-1120212，CAS1204531-25-80)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD8330)；3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]氧氮杂环己烷-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro 4987655)；和5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(MEK162)。

B-RAF抑制剂，如瑞戈非尼(regorafenib)(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；图维尼布(tuvizanib)(AV951，CAS 475108-18-0)；维罗非尼(vemurafenib)(PLX-4032，CAS 918504-65-1)；恩拉非尼(encorafenib)(也称为LGX818)；1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺(RAF265，CAS 927880-90-8)；5-[1-(2-羟乙基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氢茚-1-酮肟(GDC-0879，CAS 905281-76-7)；5-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(GSK2118436或SB590885)；(+/-)-(5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(也称为XL-281和BMS908662)；达拉非尼(dabrafenib)和N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(也称为PLX4720)。

在一些实施方案中，本公开化合物与蛋白酶体抑制剂组合施用例如以用于治疗多发性骨髓瘤，所述蛋白酶体抑制剂如硼替佐米 N-5-苯甲氧基羰基-Ile-Glu(O-叔丁基)-Ala-亮氨醛(PSI)、卡非佐米和依萨佐米(ixazomib)、马瑞佐米(marizomib)(NPI-0052)、迪兰佐米(delanzomib)(CEP-18770)和O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-L-丝氨酰胺(奥普洛佐米(oprozomib)、ONX-0912、PR-047)(例如硼替佐米)。

许多化学治疗剂可与本公开化合物组合使用。在一些实施方案中，所述化学治疗剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、nab-紫杉醇)、烷基化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。

在一些实施方案中，本公开化合物与选自以下的第二化学治疗剂组合施用：烷基化剂，如噻替派和环磷酰胺磺酸烷基酯，如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(metu redopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、甲氮芥、甲氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimusti ne)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，如阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡奇霉素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素(carzinophil in)、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、埃达霉素、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素(nogalamy cin)、橄榄霉素、培洛霉素、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如迪诺特宁(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、氮胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmof ur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophos phamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elfomithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他汀；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic ac id)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic aci d)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobroni tol)；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、多西他赛(TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)和卡巴他赛(JEVTANA，Sanofi Genzyme)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他滨；和上述中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。与本公开化合物(例如，在组合疗法中、在药物组合中)组合使用的化学治疗剂的其他非限制性实例包括硼替佐米、卡培他滨N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂顺铂克拉屈滨( )、环磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射剂达卡巴嗪(D)、盐酸多柔比星埃罗替尼、磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶FOLFIRI NOX、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、伊立替康L-天冬酰胺酶6-巯基嘌呤甲氨蝶呤nab-紫杉醇、喷司他汀、6-硫代鸟嘌呤、噻替派和盐酸拓朴替康注射剂(H)。与本公开化合物(例如，在组合疗法中、在药物组合中)组合使用的化学治疗剂的另外其他非限制性实例包括埃罗替尼、阿法替尼、吉非替尼、GDC0941、MLN1117、BYL719(阿吡利塞)、BK M120(布帕利塞(buparlisib))、CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼(baricitinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫罗替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(pa critinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、TG101348、克卓替尼、提瓦替尼、AMG337、卡博替尼、弗雷替尼(foretinib)、奥那组单抗(onartuzumab)、NVP-AEW541、达沙替尼、普纳替尼(ponatinib)、塞卡替尼(saracatini b)、伯舒替尼、曲美替尼、司美替尼、考比替尼、PD0325901、RO5126766、阿西替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗、福他替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、依鲁替尼、尼罗替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、派加替尼、兰比珠单抗(ranibizumab)、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、曲妥珠单抗、托法替尼、凡德他尼、维罗非尼、伊立替康、Taxol、多西他赛、雷帕霉素和MLN0128。与本公开化合物(例如，在组合疗法中、在药物组合中)组合使用的化学治疗剂的更多非限制性实例包括卡培他滨N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂 顺铂克拉屈滨环磷酰胺( 或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射剂达卡巴嗪盐酸多柔比星磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶 吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、伊立替康 L-天冬酰胺酶6-巯基嘌呤甲氨蝶呤 喷司他汀、6-硫代鸟嘌呤、噻替派和盐酸拓朴替康注射剂

通常规定的抗癌药物也可与本公开化合物组合使用。通常规定的抗癌药物的非限制性实例包括 ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗(Abagovomab)、吖啶甲酰胺(Acridine carboxamide)、阿达木单抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(demethoxygeldanamycin)、艾法雷啶(Alpharadin)、阿伏西地、3-氨基吡啶-2-甲醛硫半卡巴腙(thiosemicarbazone)、氨萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤发生草本植物、阿帕兹醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀(Bendamustine)、BIBW2992、比立考达(Biricodar)、布洛利辛(Brostallicin)、苔藓虫素(Bryostatin)、丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、迪斯德莫来(Discodermolide)、依沙霉素(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、埃坡霉素(Epothilone)、艾日布林、依维莫司、依沙替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、氟鲁吉喏(Ferruginol)、佛罗得辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化学治疗方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑(Indolocarbazole)、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺、胺甲硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Maf osfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈达铂(Ne daplatin)、奥拉帕尼(Olaparib)、奥他赛(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pa wpaw)、匹蒽醌(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamy cin)、雷西莫特(Resiquimod)、卢比替康(Rubitecan)、SN-38、盐孢菌酰胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨(Sapacitabine)、斯坦福V(St anford V)、苦马豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利圭达(Tariquidar)、喃氟啶-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、替司他赛(Tesetaxel)、四硝酸三铂、参(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitab ine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、瓦迪美占(Vadimezan)、长春氟宁(Vi nflunine)、ZD6126或唑苏达(Zosuquidar)。

化学治疗细胞调节剂也可与本公开化合物组合使用。化学治疗细胞调节剂的非限制性实例包括用来调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷诺昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮(onapriston e)和托瑞米芬(toremifene)(法乐通(Fareston))；和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺、亮丙立德和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞宾；温诺平(navelbine)；诺安托(novant rone)；替尼泊苷；柔红霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；和二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。

mTOR抑制剂也可与本公开化合物组合使用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括例如替西罗莫司；地磷莫司(ridaforolimus)(正式名称为迪福莫司(deferolimus)，二甲基亚膦酸(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己酯，也称为AP23573和MK8669，并且描述于PCT公开第WO 03/064383号中)；依维莫司(或RAD001)；雷帕霉素(AY22989、)；斯马匹莫(simapimod)(CAS164301-51-3)；安罗莫司(emsirolimus)，(5-{2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS1013101-36-4)；和N²-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰甘氨酰基-L-α-天冬氨酰基L-丝氨酸-内盐(SEQ ID NO:1482)(SF1126，CAS 936487-67-1)和XL765。

一些患者在施用期间或之后可经历对本公开化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)的过敏反应。因此，抗过敏剂可与本公开化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合施用以使过敏反应的风险降至最低。适合的抗过敏剂包括皮质类固醇(Knutson,S.等人,PLoSOne,DOI:10.1371/journal.pone.0111840(2014))，如地塞米松(例如 )、倍氯米松(beclomethasone)(例如)、氢皮质酮(hydrocortisone)(也称为皮质酮、氢皮质酮丁二酸钠、氢皮质酮磷酸钠，以商标名磷酸氢皮质酮、HYDROCORT和出售)、泼尼松龙(以商标名DE和出售)、泼尼松(以商标名 和出售)、甲泼尼龙(methylprednisolone)(也称为6-甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、甲泼尼龙丁二酸钠，以商标名 和 出售)；抗组织胺，如苯海拉明(diphenhydramine)(例如 )、羟嗪(hydroxyzine)和塞庚啶(cyproheptadine)；和支气管扩张剂，如β-肾上腺素能受体激动剂、沙丁胺醇(albuterol)(例如 )和特布他林(terbutaline)

一些患者在施用本文所描述的化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)期间和之后可能经历恶心。因此，止吐剂可与本公开化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合使用以预防恶心(上胃)和呕吐。适合的止吐剂包括阿瑞匹坦(aprepitant)昂丹司琼(ondansetron)格拉司琼HCl(granisetron HCl)劳拉西泮(lorazepam)地塞米松丙氯拉嗪(prochlorperazine)卡索匹坦(casopitant)和)和其组合。

通常以处方开具用以缓解在治疗时段期间所经历的疼痛的药物治疗以使患者更舒适。常用非处方镇痛剂如也可与本公开化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合使用。类鸦片镇痛剂药物如氢可酮/扑热息痛(paracetamol)或氢可酮/乙酰胺苯酚(例如)、吗啡碱(例如或)、羟考酮(例如或)、盐酸羟吗啡酮(oxymorphone hydrochloride)和芬太尼(fentanyl)(例如)可适用于中度或重度疼痛，并且可与本公开化合物和/或其他治疗剂(例如抗癌剂)组合使用。

在致力于保护正常细胞免于治疗毒性并且限制器官毒性中，细胞保护剂(如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环霉素溢出中和剂、营养物等)可作为辅助疗法与本公开化合物组合使用。适合的细胞保护剂包括阿米福汀(amifostine)谷氨酰胺、地美司钠(dimesna)美司钠(mesna)右雷佐生(dexrazoxane)(或)、扎利罗登(xaliproden)和甲酰四氢叶酸(也称为甲酰四氢叶酸钙、柠胶因子和醛叶酸)。

在致力于保护正常细胞免于治疗毒性并且限制器官毒性中，细胞保护剂(如神经保护剂、自由基清除剂、心脏保护剂、蒽环霉素溢出中和剂、营养物等)可作为辅助疗法与本公开化合物组合使用。适合的细胞保护剂包括阿米福汀(amifostine)谷氨酰胺、地美司钠(dimesna)美司钠(mesna)右雷佐生(dexrazoxane)(或)、扎利罗登(xaliproden)和甲酰四氢叶酸(也称为甲酰四氢叶酸钙、柠胶因子和醛叶酸)。

在本公开的组合疗法中，本公开化合物和其他治疗剂可由相同或不同制造商制造和/或配制。此外，本公开的化合物和其他治疗剂可在以下情况中结合为组合疗法：(i)在将组合产品交给医师之前(例如在包含本公开化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)由医师(或在医师指导下)在施用之前不久；(iii)由患者本人，例如在序贯施用本公开化合物和其他治疗剂期间。

药物组合物

在某些实施方案中，本公开提供了一种适合用于人类患者的药物制剂，其包含上文所示的化合物(例如本公开化合物，如式(I)或(II)或(III)的化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂中的任一者。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所描述的疾患或疾病。所公开的化合物中的任一者可用于制造用以治疗本文所公开的任何疾病或疾患的药物。

本公开的组合物和方法可用于治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，受试者为哺乳动物，如人类，或非人类哺乳动物。当向例如人类的受试者施用时，组合物或化合物优选地呈包含例如本公开化合物和药学上可接受的载体的药物组合物形式施用。药学上可接受的载体是本领域中众所周知的，并且包括例如水溶液如水或生理学缓冲盐水，或其他溶剂或媒介物如二醇、丙三醇、油如橄榄油，或可注射有机酯。在一个优选实施方案中，当此类药物组合物用于人类施用、特别是用于侵入性施用途径(即避开经由上皮屏障传输或扩散的途径，如注射或植入)时，水溶液不含热原质，或基本上不含热原质。可选择赋形剂例如以实现药剂的延迟释放或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可为单位剂型，如片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、重构用冻干物、悬浮液、乳膏、凝胶、软膏、气雾剂、输注剂、散剂、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。组合物也可存在于透皮递送系统(例如，皮肤贴剂)中。组合物也可存在于适合于表面施用的溶液(如滴眼剂)中。

药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的药剂，其例如用以稳定化合物、增加其溶解度或增加其吸收或使得能够制造例如本公开化合物。此类生理学上可接受的药剂包括：例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质；或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的药剂)的选择例如取决于组合物的施用途径。制剂或药物组合物可为自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可为脂质体或其他聚合物基质，其中可并入例如本公开化合物。脂质体(例如，其包含磷脂或其他脂质)为生理学上可接受并且可代谢的无毒载体，其可相对简单地制备和施用。

短语“药学上可接受”在本文中用于指代在合理医学判断的范围内适合与受试者的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

如本文所用，短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质。各载体必须为“可接受的”，意味着与制剂的其他成分相容并且对受试者无害。可充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(Ringer'ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中所采用的其他无毒相容性物质。

可通过多种施用途径中的任一者向受试者施用药物组合物(制剂)，所述施用途径包括例如经口(例如水性或非水性溶液或悬浮液形式的大剂量药液、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于施用于舌头的糊剂)；经由口腔粘膜吸收(例如舌下)；经肛门、经直肠或经阴道(例如呈子宫托(pessary)、乳膏或泡沫形式)；肠胃外(包括例如以无菌溶液或悬浮液形式进行肌肉内、静脉内、皮下或鞘内施用)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如呈施用于皮肤的贴剂形式)；和表面(例如呈施用于皮肤的乳膏、软膏或喷雾形式或呈滴眼剂形式)。化合物也可被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。适当的施用途径和适合于其的组合物的细节可见于例如美国专利第6,110,973号、第5,763,493号、第5,731,000号、第5,541,231号、第5,427,798号、第5,358,970号和第4,172,896号以及其中所引用的专利中。

制剂可能宜以单位剂型呈现并且可通过药剂学技术中众所周知的任何方法制备。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者、特定施用模式而变化。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量通常将为产生治疗效果的化合物的量。通常，以百分比计，此量将在约1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％的活性成分的范围内。

制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本公开化合物)与载体和任选地存在的一种或多种附属成分结合的步骤。一般而言，通过使本公开化合物与液体载体或细粉状固体载体或二者均匀并且紧密地结合并且必要时接着使产物成形来制备制剂。

适合于口服施用的本公开制剂可呈胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用调味基底，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干物、散剂、颗粒剂的形式，或呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式，或呈水包油或油包水液体乳液的形式，或呈酏剂或糖浆的形式，或呈片剂(使用惰性基剂，如明胶和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯胶)的形式和/或呈口腔洗液等形式，其各含有作为活性成分的预定量的本公开化合物。组合物或化合物也可呈药团、舐剂或糊剂的形式施用。

为制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸氢钙)，和/或以下中任一者混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如丙三醇；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如例如鲸蜡醇和丙三醇单硬脂酸酯；(8)吸附剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；(10)复合剂，如经改性和未经改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。还可使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

片剂可通过任选地与一种或多种附属成分一起压缩或模制来制备。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可通过使经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在适合机器中模制来制备。

药物组合物的片剂和其他固体剂型(如糖衣药丸、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可任选地刻痕或使用包衣和外壳(如肠溶衣和药物配制技术中众所周知的其他包衣)制备。它们也可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所要释放特征、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制，以便提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。它们可通过例如经由细菌截留过滤器过滤，或通过并入呈临用前可溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物也可任选地含有乳浊剂并且可为任选地以延迟方式仅仅或优先在胃肠道某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。活性成分也可在适当时与上文所描述的赋形剂中的一种或多种一起呈微囊封形式。

适用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、重构用冻干物、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有：本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；环糊精和其衍生物；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；以及其混合物。

除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除活性化合物以外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。

用于经直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可呈现为栓剂形式，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯的适合无刺激性赋形剂或载体混合来制备，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此将熔融于直肠或阴道腔中并释放活性化合物。

用于施用至口腔的药物组合物的制剂可呈现为漱口水或口腔喷雾或口腔软膏形式。

替代或另外，组合物可配制成经导管、支架、导线或其他管腔内装置递送。经由此类装置递送可尤其适用于递送至膀胱、尿道、尿管、直肠或肠。

适于阴道施用的制剂还包括含有例如本领域中已知为适当的载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。

用于表面或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除活性化合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除活性化合物以外，粉末和喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常用推进剂，例如氯氟烃和挥发性未被取代的烃，如丁烷和丙烷。

透皮贴剂具有提供本公开化合物至身体的受控递送的额外优势。此类剂型可通过将活性化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的流量。此流量的速率可通过提供速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

眼用制剂、眼用软膏、散剂、溶液等也涵盖于本公开的范围内。示例性眼用制剂描述于美国公开第2005/0080056号、第2005/0059744号、第2005/0031697号和第2005/004074号以及美国专利第6,583,124号中，所述公开和专利中的每一者的内容通过引用并入本文。视需要，液体眼用制剂具有类似于泪液、水性液或玻璃液的特性或与此类液体相容。优选的施用途径是局部施用(例如表面施用，如滴眼剂，或经由植入物施用)。

如本文所用，短语“肠胃外施用”意指除肠内和表面施用以外，通常通过注射进行的施用模式，并且包括(但不限于)静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

适合于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或者可在即将使用之前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(其用预期接受者的血液使制剂等张)或悬浮剂或增稠剂。

可用于本公开的药物组合物中的适合水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可例如通过使用包衣物质(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。

这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保预防微生物作用。还可能需要在组合物中包括等张剂，如糖、氯化钠等。另外，可注射医药形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

在一些情况下，为延长药物的效果，需要减缓从皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现。

可注射储槽形式是通过以例如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物形成目标化合物的微囊封基质而制备。取决于药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射储槽制剂也通过将药物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

为供本公开方法使用，活性化合物可原样或以含有例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物的形式施用。

也可通过可再装填或可生物降解装置提供引入方法。近年来已开发和体内测试用于药物(包括蛋白质生物药品)的受控递送的各种缓慢释放聚合装置。包括可生物降解和不可降解聚合物的多种生物相容聚合物(包括水凝胶)可用于形成在特定目标位点持续释放化合物的植入物。

药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变以获得有效实现针对特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应而对患者无毒性的活性成分量。

所选剂量水平将取决于多种因素，所述因素包括：所采用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性；施用途径；施用时间；采用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所采用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质；所治疗受试者的年龄、性别、体重、疾患、一般健康状况和先前病史；以及医学领域中众所周知的类似因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可容易确定和规定所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医可以低于实现所要治疗效果所需的水平开始药物组合物或化合物给药，并且逐渐增加剂量直至实现所要效果。“治疗有效量”意指足以引起所要治疗效果的化合物浓度。通常理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括(但不限于)受试者疾患的严重程度、所治疗的病症、化合物的稳定性和视需要与本公开化合物一起施用的另一类型的治疗剂。可通过多次施用药剂来递送较大总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人.(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine第13版,1814-1882，通过引用并入本文)。

一般而言，本公开的组合物和方法中所使用的活性化合物的适合日剂量将为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。此有效剂量通常将取决于上文所描述的因素。

视需要，活性化合物的有效日剂量可任选地以单位剂型作为全天以适当时间间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量施用。在本公开的某些实施方案中，活性化合物可每日施用两次或三次。在某些实施方案中，将每日一次施用活性化合物。

在某些实施方案中，本公开化合物可单独使用或与另一类型的治疗剂联合施用。如本文所用，短语“联合施用”是指使得在先前施用的治疗化合物在体内仍然有效的同时施用第二化合物(例如两种化合物在受试者中同时有效，可包括两种化合物的协同效应)的两种或更多种不同治疗化合物的任何施用形式。例如，不同治疗化合物可呈同一制剂施用或呈分开的制剂同时或序贯施用。在某些实施方案中，不同治疗化合物彼此可在一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受此类治疗的受试者可受益于不同治疗化合物的组合效应。

在某些实施方案中，本公开化合物与一种或多种额外治疗剂(例如一种或多种额外化学治疗剂)的联合施用的功效相对于本公开化合物(例如式(I)或(II)或(III)的化合物)或一种或多种额外治疗剂的每次单独施用有所提高。在某些此类实施方案中，联合施用提供累加效应，其中累加效应是指单独施用本公开化合物和一种或多种额外治疗剂的各效应的总和。

本公开包括本公开化合物的药学上可接受的盐用于本公开的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本公开涵盖的盐包括(但不限于)烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本公开涵盖的盐包括(但不限于)L-精氨酸、苄苯乙胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基还原葡糖胺、海卓胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、缓血酸胺和锌盐。在某些实施方案中，本公开涵盖的盐包括(但不限于)Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。

药学上可接受的酸加成盐也可呈例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂化物的形式存在。也可制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可来自结晶的溶剂，其为制备或结晶的溶剂中所固有的或外加于此类溶剂中的。

药学上可接受的阴离子盐包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、癸酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、己酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、柳酸盐、硬脂酸盐、乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐和甲苯磺酸盐。

润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲氧苯(butylated hydroxyanisole，BHA)、丁基化羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene，BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯(propyl gallate)、α-生育酚(alpha-tocopherol)等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

现已大体描述本公开，本公开将参考以下实施例更容易地理解，所述实施例仅为了说明本公开的某些方面和实施方案的目的而包括，而不旨在限制本公开。

实施例

通用合成程序

用于制备这些化合物的起始物质和试剂可从例如Aldrich Chemical Co.、Bachem等供应商购得，或者可通过本领域中众所周知的方法制备。所述方案仅说明可合成本文所公开的化合物的一些方法，并且可作出对这些方案的各种修改并且本领域技术人员将参考本公开提出各种修改。起始物质以及反应的中间体和最终产物视需要可使用常规技术分离和纯化，包括(但不限于)过滤、蒸馏、结晶、色谱法等，并且可使用常规方式表征，包括物理常数和频谱数据。

除非另外规定，否则本文所描述的反应在大气压下在约-78℃至约150℃的温度范围内进行。

本发明化合物可通过各种合成方法制备，如本文进一步描述和说明。本领域技术人员将理解，以下通用合成方法是代表性的并且不旨在具限制性。

本领域技术人员将认识到，如以下实施例所展示，起始物质和反应条件可变化，反应的顺序可改变，并且存在用于产生本公开所涵盖的化合物的额外步骤。在一些情况下，可能需要保护某些反应性官能团以实现上述转化中的一些。一般而言，对此类保护基的需求以及连接和去除此类基团所需的条件对于有经验的有机化学家将为显而易见的。本申请中所提及的包括专利在内的所有文章和参考文献的公开内容通过引用并入本文。

本公开化合物的制备通过以下实施例进一步加以说明，所述实施例不应理解为将本公开的范围或精神限制于其中所描述的特定程序和化合物。

分析方法

使用以下方法之一来收集LCMS数据：

示例性合成

在示例性合成中，例如在示例性通用合成方案中使用若干变量。如本文所使用，X在每次出现时独立地为CR₅或N(如价数允许)；R_1a为氢、卤素或任选地被取代的烷基；R_2a为氢、卤素、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基；R₅独立地为卤基、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基；R_2b为氢或任选地被取代的烷基；R_1d为氢、卤基或任选地被取代的烷基；R_3a为卤基、任选地被取代的烷基或任选地被取代的杂环基；R_4a为氢、卤基或任选地被取代的烷氧基；R_5a为氢、任选地被取代的烷基或杂环基；R_6a为氢或卤基；烯基或炔基，其中的每一者任选地被出现一次或多次的R^a(R^a如本申请中所定义)取代；A在每次出现时为C或N(如价数允许)；PG在连接至氮时为氮保护基或在连接至氧时为氧保护基。

图1至图17中的示例性化合物可使用以下程序由对应的起始物质和市售试剂合成。

中间体的合成

4-(苯并[d]噁唑-5-基氧基)-3-甲基苯胺7的合成

步骤1：将5-溴苯并[d]噁唑1(2.00g，10.10mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(1.65g，2.02mmol，0.20当量)、AcOK(2.97g，30.30mmol，3.00当量)和双(频哪醇合)二硼2(3.85g，15.15mmol，1.50当量)于二噁烷(50.00mL)中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌6小时。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑3(2.10g，85％)。LCMS(ESI,m/z)：246{[M+H]⁺。

步骤2：将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯并[d]噁唑3(2.00g，8.16mmol，1.00当量)和H₂O₂(30％，50.00mL，2.00当量)于THF(60.00mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时，接着真空浓缩，得到呈黑色油状物的苯并[d]噁唑-5-醇4(粗物质，2.30g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：136[M+H]⁺。

步骤3：将苯并[d]噁唑-5-醇4(1.28g，8.16mmol，1.00当量)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯5(1.39g，8.98mmol，1.10当量)和K₂CO₃(3.38g，24.48mmol，3.00当量)于DMF(30.00mL)中的混合物在50℃下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯并[d]噁唑6(610.0mg，28％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.26(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),2.43(s,3H)。LCMS(ESI,m/z)：271[M+H]⁺。

步骤4：将5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯并[d]噁唑6(250.0mg，0.92mmol，1.00当量)和Pd/C(湿，10％，25.0mg，1/10w/w)于EtOH(5.00mL)中的混合物在H₂气氛下在环境温度下搅拌2小时，接着过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体状的4-(苯并[d]噁唑-5-基氧基)-3-甲基苯胺7(粗物质，210.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：241[M+H]⁺。

N-(4-(5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺14的合成

步骤1：向4-氨基-2-甲基苯酚8(3.2g，25.9mmol)于DMSO(50mL)中的经搅拌溶液中添加叔丁醇钾(7.0g，61.3mmol)。在室温下搅拌0.5小时之后，添加4,6-二氯吡啶-2-胺9(5.0g，30.7mmol)。将反应物在N₂下在80℃下搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(150mL)中并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法(0-100％EtOAc/PE)纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-6-氯吡啶-2-胺10(4.9g，52.2％产率)。LCMS(ESI)(m/z)：250[M+H]⁺。

步骤2：在0℃下中4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-6-氯吡啶-2-胺10(3.0g，12.0mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加吡啶(1.4g，18.0mmol)和乙酸酐(1.2g，12.0mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，接着浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法(0-33％EtOAc/PE)纯化，得到呈黄色油状物的N-(4-((2-氨基-6-氯吡啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)乙酰胺11(2.5g，71.3％产率)。LCMS(ESI)m/z：292[M+H]⁺。

步骤3：向N-(4-((2-氨基-6-氯吡啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)乙酰胺11(2.5g，8.6mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加DMF-DMA(3.1g，25.7mmol)。将反应物用N₂脱气并在80℃下搅拌36小时。将反应物浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法(0-66％EtOAc/PE)纯化，得到呈黄色固体状的(E)-N-(4-((2-氯-6-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)乙酰胺12(2.5g，84.1％产率)。LCMS ESI(m/z)：347[M+H]⁺。

步骤4：在0℃下向(E)-N-(4-((2-氯-6-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)-3-甲基苯基)乙酰胺12(1.0g，2.9mmol)于MeOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺-O-磺酸(0.3g，3.0mmol)和吡啶(0.3g，4.3mmol)。将混合物用N₂脱气并在室温下搅拌18小时。将反应物浓缩至干燥。将残余物溶解于THF(20mL)中并且添加三氟乙酸酐(0.7g，3.5mmol)。将反应物在40℃下搅拌过夜，接着用冰水(0.5mL)淬灭，并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法(0-100％EtOAc/PE)纯化，得到呈黄色油状物的N-(4-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)-3-甲基苯基)乙酰胺13(150mg，12.3％产率)。LCMS ESI(m/z)：317[M+H]⁺。

步骤5：向N-(4-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)-3-甲基苯基)乙酰胺13(150mg，0.5mmol)于MeOH(2mL)中的经搅拌溶液中添加浓HCl(0.2mL，12N)。将反应物在80℃下搅拌18小时。浓缩反应物，并且通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的4-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)-3-甲基苯胺14(80mg，61.5％产率)。LCMS ESI(m/z)：275[M+H]⁺。

4-((5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)-3-甲基苯胺16的合成

步骤1：向N-[4-({5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}氧基)-3-甲基苯基]乙酰胺13(150mg，0.5mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(256mg，1.4mmol)。将反应物在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，通过添加饱和NH₄Cl水溶液来淬灭反应物。用EA(2×10mL)萃取反应混合物。合并的萃取物用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色固体状的粗制N-[4-({5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}氧基)-3-甲基苯基]乙酰胺15(148mg，100％)。残余物直接用于下一步骤中。LCMS ESI(m/z)：313[M+H]⁺。

步骤2：向N-[4-({5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}氧基)-3-甲基苯基]乙酰胺15(140mg，0.5mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加浓HCl(1.0mL)。将反应物在70℃下搅拌过夜。冷却至0℃后，将反应混合物用NH₃水溶液中和，接着真空浓缩。残余物通过制备型TLC(6％MeOH/DCM)纯化，得到呈淡黄色固体状的4-((5-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氧基)-3-甲基苯胺16(42mg，34.7％)。LCMS(ESI)m/z：271[M+H]⁺。

3-甲基-4-({5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}氧基)苯胺26的合成

步骤1：在N₂下在0℃下向2-甲基-4-硝基苯酚17(2.70g，17.7mmol)于DMF(50mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(0.71g，17.7mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌30分钟后，在0℃下添加2,6-二溴-4-硝基吡啶18(5.0g，17.7mmol)于DMF(30mL)中的溶液。将反应物在70℃下搅拌过夜，接着用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到呈黄色固体状的2,6-二溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶19(4.4g，48.6％产率)。LCMS(ESI)m/z：387/389/391[M+H]⁺。

步骤2：在25℃下向2,6-二溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶19(4.40g，8.66mmol)和二苯甲酮亚胺20(1.5mL，8.66mmol)于二噁烷(100mL)中的经搅拌溶液中添加Xantphos(1.0g，1.73mmol)、Pd₂(dba)₃(0.79g，0.87mmol)和Cs₂CO₃(5.64g，17.3mmol)。在N₂下在80℃下搅拌4小时后，LCMS显示反应充分进行。接着在25℃下将HCl(26mL，1M)添加至此溶液中。将此反应物在25℃下搅拌1小时。接着添加NaHCO₃溶液以将PH调节至>7。接着用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到呈黄色固体状的6-溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺21(1.21g，43.1％产率)。LCMS(ESI)m/z：324/326[M+H]⁺。

步骤3：在25℃下向6-溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺21(1.21g，3.74mmol)于甲苯(20mL)中的经搅拌溶液中添加DMF-DMA(0.58g，4.86mmol)。将反应物在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应充分进行。接着浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的粗产物(Z)-N'-[6-溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基甲脒22(1.42g，80.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：379/381[M+H]⁺。

步骤4：在25℃下向(Z)-N'-[6-溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-N,N-二甲基甲脒22(1.42g，3.75mmol)于i-PrOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.29g，4.12mmol)。在80℃下搅拌1小时后，LCMS显示反应充分进行。混合物用DCM(60mL)稀释并用水(20mL)洗涤。此分离的有机溶液经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物(Z)-N'-[6-溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基甲脒23(1.38g，70.5％产率)。LCMS(ESI)m/z：367/369[M+H]⁺。

步骤5：在25℃下向(Z)-N'-[6-溴-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-N-羟基甲脒23(1.38g，3.759mmol)于THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(0.87g，4.13mmol)。在N₂下在40℃下搅拌过夜后，LCMS显示反应充分进行。向反应混合物中添加NaHCO₃溶液以将PH调节至大于7。并且接着将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到呈黄色固体状的5-溴-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶24(300mg，22.9％产率)。LCMS(ESI)m/z：349/351[M+H]⁺。

步骤6：在室温下向5-溴-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶24(300mg，0.86mmol)和甲基硼酸(61.7mg，1.03mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(126mg，0.17mmol)和K₂CO₃(238mg，1.72mmol)。将反应物在N₂气氛下脱气三次并在80℃下搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc(25mL)稀释。此有机溶液用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈黑色固体状的粗产物5-甲基-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶25(244mg，80.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：285[M+H]⁺。

步骤7：向5-甲基-7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶25(244mg，0.86mmol)于EtOH(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加铁粉(479mg，8.58mmol)和NH₄Cl(459mg，8.58mmol)。将此混合物在80℃下搅拌2小时。接着立即过滤此混合物并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝0:1)纯化，得到呈黄色固体状的3-甲基-4-({5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}氧基)苯胺26(133mg，61.0％产率)。LCMS(ESI)m/z：255[M+H]⁺。

4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺31的合成

步骤1：在室温下向Cs₂CO₃(1.44g，4.44mmol)于DMSO(10mL)中的经搅拌混合物中滴加[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-醇27(500mg，3.70mmol)和1,3-二氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯28(1.68g，7.40mmol)于DMSO(10mL)中的溶液。接着将所得混合物在室温下搅拌15分钟。LCMS显示反应完成。反应混合物通过添加冰水(100mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的7-(3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶29与7-(3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶30的混合物(1.10g，粗物质)。粗产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS ESI(m/z)：343[M+H]⁺。

步骤2：向7-(3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和7-(3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.10g，粗物质)于EtOH(30mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加Fe(0.90g，16.02mmol)和NH₄Cl(1.72g，32.11mmol)。随后将所得混合物在75℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-10％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺31(320mg，27.6％，两个步骤的产率)。LCMS ESI(m/z)：313[M+H]⁺。

4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺35的合成

步骤1：在80℃下，在1小时的时段内向Cs₂CO₃(21.7g，66.6mmol)于DMSO(150mL)中的经搅拌混合物中滴加1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯32(23.1g，133.5mmol)和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇27(9.0g，66.7mmol)于DMSO(300mL)中的溶液。接着将所得混合物在80℃下再搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用水(800mL)稀释并用EtOAc(3×600mL)萃取。合并的有机相用盐水(600mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的7-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶33与7-(3-氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶34的混合物(21.1g，粗物质)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS ESI(m/z)：289[M+H]⁺

步骤2：向7-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和7-(3-氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(21.1g，粗物质)于EtOH(200mL)中的混合物中添加Fe(18.7g，333.7mmol)、NH₄Cl(35.4g，667.4mmol)和水(60mL)。接着将所得混合物在80℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(600mL)稀释并过滤。滤液用盐水(500mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶快速柱色谱法用EtOAc/PE(30-70％，V/V)纯化，得到呈淡黄色固体状的纯4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺35(3.91g，22.7％，两个步骤的产率)和一些呈灰色固体状的粗产物。LCMS ESI(m/z)：259[M+H]⁺

2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺38的合成

步骤1：将1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇36(5.5g，37.16mol，1.00当量)、1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(12.8g，74.32mol，2.00当量)32和K₂CO₃(15.4g，111.48mol，3.00当量)于DMF(50.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌16小时，接着经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(0-70％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色固体状的5-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑37(1.4g，12％)。LCMS(ESI,m/z)：304[M+H]⁺。

步骤2：将5-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑37(1.4g，4.65mol，1.00当量)和锌粉(1.5g，23mol，5.00当量)于MeOH(22.4mL)和水(5.6mL)中的混合物在70℃下搅拌3小时，接着经由硅藻土垫过滤。用水稀释滤液，并用DCM萃取混合物3次。有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺38(粗物质，3.0g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.00-6.96(m,2H),6.60(t,J＝9.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.7Hz,1H),4.96(s,2H),3.88(s,3H),1.95(d,J＝5.4Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z)：274[M+H]⁺。

4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-(二氟甲基)苯胺42的合成

步骤1：在N₂气氛下在-78℃下向2,6-二氟-3-硝基苯甲醛39(4.50g，24.05mmol，1.00当量)于DCM(30.0mL)中的经搅拌溶液中滴加DAST(11.6g，72.15mmol，3.0当量)于DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物在此温度下搅拌4小时，接着在0℃下用水/冰淬灭，并用DCM萃取3次。将合并的有机层真空浓缩，得到2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基苯40(粗物质，4.70g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

步骤2：在环境温度下向2-(二氟甲基)-1,3-二氟-4-硝基苯40(3.60g，17.21mmol，1.00当量)和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇27(2.56g，18.93mmol，1.10当量)于乙腈(20.0mL)中的经搅拌混合物中添加DIEA(6.68g，51.65mmol，3.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌4小时，接着用水稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-60％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的7-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-硝基苯氧基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶41(850mg，14％)。LCMS(ESI,m/z)：325[M+H]⁺。

步骤3：向7-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-硝基苯氧基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶41(500.0mg，1.54mmol，1.00当量)于THF(10mL)和水(2mL)中的经搅拌混合物中添加Zn粉(806.6mg，12.33mmol，8.00当量)和NH₄Cl(659.9mg，12.33mmol，8.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌3小时并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的3-(二氟甲基)-2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺42(粗物质，420mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：295[M+H]⁺。

5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟-4-甲基吡啶-2-胺49的合成

步骤1：向LDA(21.3mL，42.73mmol，2.0M于甲苯中)于THF(60mL)中的溶液中添加2-氯-3-氟-4-碘吡啶43(10.0g，38.84mmol)于THF(20mL)中的溶液。接着将所得混合物在N₂下在-78℃下搅拌4小时，添加碘甲烷(2.7mL，42.73mmol)，并且将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时。再1小时后，将反应物用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭，升温至室温并用EtOAc(2×80mL)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-3％，V/V)纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶44(6.10g，57.8％产率)。LC/MS ESI(m/z)：272/274[M+H]⁺。

步骤2：向2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶44(2.50g，9.20mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(1.80mL，13.81mmol)。接着将所得混合物在120℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-5％，V/V)纯化，得到呈黄色油状物的3-氟-5-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺45(1.40g，40.8％产率)。LCMS ESI(m/z)：373[M+H]⁺。

步骤3：向3-氟-5-碘-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺45(650mg，1.74mmol)于TFA(10mL)中的溶液中添加苯甲硫醚(10mg，0.087mmol)。接着将所得混合物在N₂下脱气两次并在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，残余物通过添加饱和NaHCO₃水溶液碱化至pH约8并用DCM(3×20mL)萃取。有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-10％，V/V)纯化，得到呈白色固体状的3-氟-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺46(410mg，93.1％产率)。LCMS ESI(m/z)：253[M+H]⁺。

步骤4：向3-氟-5-碘-4-甲基吡啶-2-胺46(410mg，1.62mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加己烷-2,5-二酮(557mg，4.88mmol)和PTSA(14mg，0.081mmol)。接着将所得混合物在120℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到残余物。将残余物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-5％，V/V)纯化，得到呈黄色油状物的2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶47(440mg，81.9％产率)。LCMS ESI(m/z)：331[M+H]⁺。

步骤5：向2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶47(296mg，0.89mmol)于NMP(15mL)中的溶液中添加[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(242mg，1.79mmol)、CuCl(27mg，0.26mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(64mg，0.44mmol)和Cs₂CO₃(584mg，1.79mmol)。将反应混合物在N₂下脱气三次并在120℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-30％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的7-((6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶48(54mg，17.8％产率)。LCMS ESI(m/z)：338[M+H]⁺。

步骤6：向7-((6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟-4-甲基吡啶-3-基)氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶48(54mg，0.16mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加浓HCl(3mL)。接着将所得混合物在60℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到残余物。通过添加饱和NaHCO₃水溶液将残余物碱化至pH约8，并用DCM(3×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用MeOH/DCM(0-7％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟-4-甲基吡啶-2-胺49(38mg，91.6％产率)。LCMSESI(m/z)：260[M+H]⁺。

4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺52的合成

步骤1：向4-氨基-3-氟-2-甲基苯酚50(92mg，0.65mmol，基于WO2010051373中所公开的制备进行合成)和5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶51(120mg，0.78mmol)于NMP(4mL)中的经搅拌溶液中添加K₂CO₃(270mg，1.96mmol)。接着将所得混合物在120℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物用MeOH/DCM(1/30，V/V)湿磨，得到呈棕色固体状的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺52(111mg，65.7％产率)。LCMS ESI(m/z)：260[M+H]⁺

2-氟-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯胺56的合成

步骤1：将1-甲基-1,3-苯并二唑-5-醇36(500mg，3.38mmol，1当量)、2,4-二氟-1-硝基苯53(644.25mg，4.05mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.40g，10.14mmol，3当量)于NMP(6mL)中的混合物在环境温度下搅拌3小时，接着过滤。用EtOAc稀释滤液。将有机溶液用水洗涤两次并用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的54与55的混合物(900mg，92％)。LCMS(ESI,m/z)：288[M+H]⁺。

步骤2：将5-(3-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1,3-苯并二唑(980mg，3.41mmol，1当量)、Zn(2.23g，34.12mmol，10当量)和NH₄Cl(1.82g，34.12mmol，10当量)于MeOH(5mL)和H₂O(5mL)中的混合物在N₂气氛下在70℃下搅拌3小时，接着过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的2-氟-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯胺(470mg，53％)56。LCMS(ESI,m/z)：258[M+H]⁺。

4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺59的合成

步骤1：向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇57(300mg，2.24mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加1-氟-2-甲基-4-硝基苯5(347mg，2.27mmol)和K₂CO₃(927mg，6.69mmol)。接着将所得混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/PE(0-50％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶58(380mg，63.1％产率)。LCMS ESI(m/z)：270[M+H]⁺。

步骤2：向7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶58(380mg，1.41mmol)于EtOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加铁粉(788mg，14.11mmol)和氯化铵(755mg，14.11mmol)。接着将所得混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-90％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺59(180mg，53.30％产率)。LCMS ESI(m/z)：240[M+H]⁺。

3-甲基-4-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基)苯胺63的合成

步骤1：向1H-吲哚-6-醇60(940mg，7.1mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加1-氟-2-甲基-4-硝基苯5(1.0g，6.45mmol)和K₂CO₃(1.49g，10.76mmol)。接着将所得混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/PE(0-50％，V/V)纯化，得到呈黄色胶状物的6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚61(1.00g，57.8％)。LCMS ESI(m/z)：269[M+H]⁺。

步骤2：向6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚61(686mg，2.56mmol)于DMF(10mL)中的溶液中依序添加K₂CO₃(707mg，5.10mmol)和碘甲烷(545mg，3.84mmol)。接着将所得混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/PE(0-50％，V/V)纯化，得到呈黄色胶状物的1-甲基-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚62(650mg，90.0％产率)。LCMS ESI(m/z)：283[M+H]⁺。

步骤3：向1-甲基-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚62(200mg，0.71mmol)于EtOH(8mL)和水(3mL)中的溶液中添加铁粉(198mg，3.54mmol)和氯化铵(379mg，7.08mmol)。接着将所得混合物在75℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-90％，V/V)纯化，得到呈淡黄色胶状物的3-甲基-4-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)氧基)苯胺63(135mg，75.5％产率)。LCMSESI(m/z)：253[M+H]⁺。

3-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)苯胺66的合成

步骤1：向吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇64(150mg，1.12mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加1-氟-2-甲基-4-硝基苯5(173mg，1.12mmol)和K₂CO₃(464mg，3.36mmol)。接着将所得混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/PE(0-50％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶65(250mg，83.0％产率)。LCMS ESI(m/z)：270[M+H]⁺。

步骤2：向5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶65(250mg，0.93mmol)于EtOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加铁粉(518mg，9.28mmol)和氯化铵(496mg，9.28mmol)。接着将所得混合物在80℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-90％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的3-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)苯胺66(200mg，90.0％产率)。LCMS ESI(m/z)：240[M+H]⁺。

2-氟-3-甲基-4-((3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)苯胺75的合成

步骤1：在室温下向4-(苯甲氧基)吡啶-2-胺67(5.00g，0.025mol)于t-BuOH(75mL)中的溶液中滴加Boc₂O(6.00g，0.027mmol)。接着将所得混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-50％，V/V)纯化，得到呈白色固体状的(4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯68(6.63g，88.5％产率)。LCMS ESI(m/z)：301[M+H]⁺。

步骤2：在0℃下向(4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯68(6.50g，21.6mmol)于DMF(50mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(1.30g，32.5mmol，60％于矿物油中)。在0℃下搅拌1小时后，滴加3-溴丙-1-炔69(2.78mL，32.5moml)于DMF(15mL)中的溶液。接着将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-50％，V/V)纯化，得到呈黄色油状物的(4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯70(6.08g，83.1％产率)。LCMS ESI(m/z)：339[M+H]⁺。

步骤3：在室温下向(4-(苯甲氧基)吡啶-2-基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯70(6.07g，17.96mmol)于THF(60mL)中的溶液中滴加t-BuOK(2.42g，21.56mmol)于THF(10mL)中的溶液。接着将所得混合物在室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(60mL)淬灭并用EtOAc(3×60mL)萃取。合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-60％，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的7-(苯甲氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶71(3.34g，78.2％产率)。LCMS ESI(m/z)：239[M+H]⁺。

步骤4：向7-(苯甲氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶71(3.34g，14.05mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(1.67g，10％wt)。接着将所得混合物用H₂脱气三次，并在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。过滤反应混合物并真空浓缩，得到呈黄色固体状的3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇72(1.44g，69.6％产率)。LCMS ESI(m/z)：149[M+H]⁺。

步骤5：在室温下向K₂CO₃(4.04g，29.25mmol)于DMSO(30mL)中的经搅拌混合物中滴加3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇72(1.44g，9.75mmol)和1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯32(2.02g，11.70mmol)于DMSO(5mL)中的溶液。接着将所得混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。反应混合物通过添加水(60mL)淬灭并用EtOAc(3×60mL)萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的7-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶73与7-(3-氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶74的混合物(1.30g，粗物质)。粗产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS ESI(m/z)：302[M+H]⁺。

步骤6：向7-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶和7-(3-氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.30g，粗物质)于EtOH(15mL)和水(3mL)中的溶液中添加铁粉(1.21g，21.59mmol)和NH₄Cl(2.31g，43.18mmol)。接着将所得混合物在80℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速色谱法用EtOAc/PE(0-70％，V/V)纯化，得到呈白色固体状的2-氟-3-甲基-4-((3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)苯胺75(134mg，两个步骤的产率为5.1％)。LCMS ESI(m/z)：272[M+H]⁺。

(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯80的合成

合成是基于来自WO2019163865的程序。步骤1：在N₂气氛下在-78℃下向(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯76(50.00g，234.7mmol，1.00当量)于THF(500mL)中的经搅拌溶液中滴加LiHMDS(1M于THF中，305mL，305mmol，1.3当量)。将所得混合物在-60℃下搅拌1.5小时。在-78℃下向此混合物中滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺酰基甲烷磺酰胺(100.56g，281.6mmol，1.2当量)于THF(400mL)中的溶液。使所得混合物升温至环境温度并且再搅拌2.5小时。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用DCM萃取3次。合并的有机层用水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚:EtOAc＝20:1)纯化，得到呈黄色油状物的(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的异构体(77和78)的混合物(62.5g，77％)。LCMS ESI(m/z)：346[M+H]⁺。

步骤2：在N₂气氛下在环境温度下向(S)2-甲基-4-(三氟甲烷磺酰基氧基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯77和78(62.4g，180.8mmol，1.00当量)和双(频哪醇合)二硼(55.1g，217.0mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷中的经搅拌混合物中添加KOAc(35.4g，361.6mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(22.1g，27.1mmol，0.15当量)。将所得混合物在80℃下搅拌2.5小时，接着真空浓缩。将残余物再溶解于DCM中。有机溶液用水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(石油醚:EtOAc＝20:1)纯化，得到呈黄色油状物的(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的异构体(79和80)的混合物(67.1g，>100％)。LCMS ESI(m/z)：324[M+H]⁺。

步骤3：79与80的混合物在SFC条件下，使用Water Thar 80制备型SFC(ChiralPaKC-IG，250×21.2mm内径，5μm，流动相A为CO₂并且流动相B为MeOH，梯度B：20％，流动速率40mL/min，背压100巴，柱温35℃，循环时间4min，洗脱时间3小时)进行纯化。

化合物79：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.39(s,1H),4.32(s,1H),4.08(dt,J＝20.2,3.4Hz,1H),3.54(d,J＝19.8Hz,1H),2.31-2.16(m,1H),1.97(d,J＝17.2Hz,1H),1.40(s,9H),1.20(s,12H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS：方法G；保留时间：2.16min；ESI(m/z)：324[M+H]⁺。

化合物80：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.33(s,1H),4.32(s,1H),3.90(s,1H),2.68(s,1H),2.14-1.88(m,2H),1.40(s,9H),1.20(s,12H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS ESI(m/z)：324[M+H]⁺。LCMS：方法G；保留时间：2.18min；ESI(m/z)：324[M+H]⁺。

(2S)-2-(氟甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪85的合成

步骤1：在环境温度下向(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯81(3.00g，13.87mmol，1.00当量)于乙腈(30.0mL)中的经搅拌溶液中添加PMBCl 82(2.60g，16.64mmol，1.20当量)和TEA(4.21g，41.61mmol，3.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时，接着用水稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，接着真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的(3S)-3-(羟甲基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯83(3.1g，63％)。MS(ESI,m/z)：337[M+H]⁺。

步骤2：在N₂气氛下在-78℃下向(3S)-3-(羟甲基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯83(2.00g，5.94mmol，1.00当量)于DCM(20.0mL)中的经搅拌溶液中滴加DAST(2.87g，17.83mmol，3.00当量)于DCM(10.0mL)中的溶液。将所得混合物在此温度下搅拌4小时，接着在0℃下用水/冰淬灭，并用DCM萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-40％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的(3S)-3-(氟甲基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯84(1.5g，67％)。MS(ESI,m/z)：339[M+H]⁺。

步骤3：在0℃下向(3S)-3-(氟甲基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯84(200mg，0.591mmol，1当量)于EtOAc(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加HMDS(476.9mg，2.95mmol，5.00当量)和TMSOTf(525.3mg，2.36mmol，4.00当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，接着用水稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的(2S)-2-(氟甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪85(粗物质，155mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：239[M+H]⁺。

(S)-2-(二氟甲基)哌嗪92的合成

步骤1：将(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯86(800.0mg，3.70mmol，1.00当量)、苯甲基溴(1.26g，7.40mmol，2.00当量)和TEA(747.4mg，7.40mmol，2.00当量)于乙腈(20.00mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的(S)-4-苯甲基-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯87(510.0mg，45％)。MS(ESI,m/z)：307(M+H)⁺。

步骤2：在N₂气氛下在-78℃下向草酰氯88(621.3mg，4.896mmol，3.00当量)于DCM(10.00mL)中的经搅拌溶液中滴加DMSO(509.9mg，6.53mmol，4.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌0.5小时，并且向此混合物中添加(S)-4-苯甲基-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯87(500.0mg，1.63mmol，1.00当量)和TEA(495.3mg，4.89mmol，3.00当量)。将所得混合物在环境温度下再搅拌1小时，接着用水稀释，并用DCM萃取3次。合并有机层并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(S)-4-苯甲基-3-甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯89(粗物质，450.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：305(M+H)⁺。

步骤3：在N₂气氛下在-78℃下向(S)-4-苯甲基-3-甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯89(350.0mg，1.15mmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的经搅拌溶液中添加DAST(463.3mg，2.87mmol，2.50当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时，接着用NaHCO₃溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-85％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色油状物的(S)-4-苯甲基-3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯90(210.0mg，56％)。MS(ESI,m/z)：327(M+H)⁺。

步骤4：在0℃下向(S)-4-苯甲基-3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯90(200.0mg，0.61mmol，1.00当量)于DCM(8.00mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(695.4mg，6.10mmol，10.00当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，接着真空浓缩，得到呈黄色油状物的(S)-1-苯甲基-2-(二氟甲基)哌嗪三氟乙酸盐91(粗物质，150.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：227(M+H)⁺。

步骤5：将(S)-1-苯甲基-2-(二氟甲基)哌嗪三氟乙酸盐91(150.0mg，0.44mmol，1.00当量)、Pd(OH)₂/C(15.0mg，10％w/w)、Pd/C(湿，10％，15.0mg，10％w/w)和HCl(0.60mL，19.81mmol，148.94当量)于MeOH(5.00mL)中的混合物在H₂气氛下在环境温度下搅拌16小时，接着过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的(S)-2-(二氟甲基)哌嗪盐酸盐92(粗物质，80.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：137(M+H)⁺。

4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯-2-氟苯胺95的合成

步骤1：将4-氨基-2-氯-3-氟苯酚93(1.0g，6.21mmol，1.00当量)、7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶94(1.8g，9.32mmol，1.50当量)和K₂CO₃(1.7g，12.42mmol，2.00当量)于NMP(10.0mL)中的混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌4小时，接着经由硅藻土垫过滤。将滤液用H₂O稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，接着真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈棕色固体状的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯-2-氟苯胺95(950.0mg，55％)。MS(ESI,m/z)：279,281[M+H]⁺。

中间体IM-III的通用合成方法

步骤1：将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶IM-I(1.00当量)和中间体IM-II(1.00当量)于i-PrOH(4.00mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时，接着真空浓缩为中间体IM-III(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺98的合成

步骤1：将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶96(200.00mg，1.00mmol，1.00当量)和4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺97(240.24mg，1.00mmol，1.00当量)于i-PrOH(4.00mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时，接着真空浓缩，得到呈棕色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺98(粗物质，300.00mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：404,406[M+H]⁺。

表2中的以下中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表2：中间体

方法A：中间体IM-VI的通用方法

步骤1：将N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺IM-III(1.00当量)、硼酸酯IM-IV(1.20当量)、K₂CO₃(3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.10当量)于二噁烷和H₂O中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌直至反应完成，接着用盐水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到中间体IM-V。

步骤2：将中间体IM-V(1.00当量)和HCl(4N于1,4-二噁烷中，1.00mL)于DCM(4.00mL)中的混合物在环境温度下搅拌直至反应完成，接着真空浓缩，得到呈黄色固体状的中间体IM-VI(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

N-(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)-6-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺109的合成

步骤1：在N₂气氛下在环境温度下向6-氯-N-(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺98(300.00mg，0.74mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3,6,7-四氢氮杂卓-1-甲酸叔丁酯107(288.16mg，0.89mmol，1.20当量)和K₂CO₃(308.01mg，2.23mmol，3.00当量)于二噁烷(15.00mL)和H₂O(3.00mL)中的经搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(60.52mg，0.07mmol，0.10当量)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时，接着用H₂O稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-95％乙腈/H₂O(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈棕色固体状的4-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2,3,6,7-四氢氮杂卓-1-甲酸叔丁酯108(100mg，24％)。LCMS(ESI,m/z)：565[M+H]⁺。

步骤2：在环境温度下向4-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2,3,6,7-四氢氮杂卓-1-甲酸叔丁酯108(100.00mg，0.18mmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的经搅拌混合物中添加HCl(4N于1,4-二噁烷中，1.00mL，4.00mmol)。将所得混合物在此温度下搅拌1小时并真空浓缩，得到呈黄色固体状的N-(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)-6-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐109(粗物质，110mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：465[M+H]⁺。

表3中的中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表3：中间体

方法B：中间体IM-VIII的通用方法

步骤1：将中间体IM-V(1.00当量)和Pd/C(湿，10％，0.2当量)于MeOH中的混合物在H₂气氛下在环境温度下搅拌直至反应完成，接着经由硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的中间体IM-VII(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：在环境温度下向中间体IM-VII(1.00当量)于DCM中的经搅拌混合物中添加TFA。将反应混合物在此温度下搅拌直至反应完成，接着真空浓缩，得到呈棕色油状物的中间体IM-VIII(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯126的合成

步骤1：将3-甲基-4-{4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯124(150.0mg，0.27mmol，1.00当量)和Pd/C(湿，10％，30.0mg)于MeOH(5.0mL)中的混合物在H₂气氛下在环境温度下搅拌96小时，接着经由硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯125(粗物质，190.5mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：567[M+H]⁺。

步骤2：在环境温度下向(2R)-2-甲基-4-{4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}哌嗪-1-甲酸酯125(150.0mg，0.27mmol，1.00当量)于DCM(2.0mL)中的经搅拌混合物中添加TFA(1.0mL)。将反应混合物在此温度下搅拌2小时，接着真空浓缩，得到呈棕色油状物的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-甲基哌啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐126(粗物质，40.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：467[M+H]⁺。

方法C：中间体IM-XI的通用方法

步骤1：将中间体IM-III(1.00当量)、经N-Boc保护的中间体IM-IX(2.00当量)和TEA(3.00当量)于DMSO中的混合物在100℃下搅拌2小时，接着用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-95％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到中间体IM-X。

步骤2：将中间体IM-X(1.00当量)和HCl(4N于1,4-二噁烷中)于DCM(4.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，接着真空浓缩，得到呈黄色固体状的中间体IM-XI(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺52的合成

步骤1：将N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺98(250.0mg，0.62mmol，1.00当量)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯127(248.1mg，1.24mmol，2.00当量)和TEA(187.9mg，1.86mmol，3.00当量)于DMSO(7.5mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时，接着用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-95％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈棕色油状物的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯128(100.0mg，28％)。LCMS(ESI,m/z)：568[M+H]⁺。

步骤2：将4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯128(130.0mg，0.23mmol，1.00当量)和HCl(4N于1,4-二噁烷中，4.0mL)于DCM(4.0mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时，接着真空浓缩，得到呈黄色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐129(粗物质，160.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：468[M+H]⁺。

替代地，可使用TFA/DCM(1/1)代替HCl(4N于1,4-二噁烷中)来去除Boc保护基。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到呈TFA盐形式的所要中间体。

表4中的以下中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表4：中间体

方法D：中间体IM-XIV的通用方法

步骤1：将中间体IM-III(1.00当量)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯IM-XII(1.20当量)、Xantphos(143.28mg，0.25mmol，0.20当量)、Pd(OAc)₂(0.10当量)和Cs₂CO₃(3.00当量)于二噁烷中的混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌直至反应完成，接着过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的中间体IM-XIII(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：在环境温度下向中间体IM-XIII(1.00当量)于DCM中的经搅拌混合物中添加TFA。将所得混合物在此温度下搅拌直至反应完成，接着真空浓缩，得到呈棕色固体状的中间体IM-XIV(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

1-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮136的合成

步骤1：将6-氯-N-(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺98(500.00mg，1.24mmol，1.00当量)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯134(297.51mg，1.49mmol，1.20当量)、Xantphos(143.28mg，0.25mmol，0.20当量)、Pd(OAc)₂(27.80mg，0.12mmol，0.10当量)和Cs₂CO₃(1.21g，3.71mmol，3.00当量)于二噁烷(8.00mL)中的混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌6小时，接着过滤。真空浓缩滤液，得到呈棕色固体状的4-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯135(粗物质，600mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：568[M+H]⁺。

步骤2：在环境温度下向4-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯135(600.00mg，1.06mmol，1.00当量)于DCM(6.00mL)中的经搅拌混合物中添加TFA(6mL)。将所得混合物在此温度下搅拌2小时，接着真空浓缩，得到呈棕色固体状的1-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮三氟乙酸盐136(粗物质，120mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：468[M+H]⁺。

方法E：中间体IM-XVIII的通用方法

步骤1：将(E)-N'-(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺IM-XV(1.00当量)、硼酸酯IM-IV(1.50当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.10当量)和K₂CO₃(3.00当量)于DME/H₂O/EtOH(2/2/1)中的混合物在N₂气氛下在95℃下搅拌直至反应完成。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到所要中间体IM-XVI。

步骤2：将苯胺IM-II(1.00当量)和中间体IM-XVI(1.10当量)于AcOH中的混合物在80℃下搅拌直至反应完成，接着真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-70％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到所要中间体IM-XVII。

步骤3：在环境温度下向中间体IM-XVII(1.00当量)和HMDS(2.50当量)于EtOAc中的经搅拌混合物中添加TMSOTf(2.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌直至反应完成，接着用水稀释，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到中间体IM-XVIII，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

N-(4-(苯并[d]噁唑-5-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺65的合成

步骤1：将3-氨基-6-氯吡啶甲腈137(750.0mg，4.90mmol，1.00当量)和DMF-DMA(1.75g，14.70mmol，3.00当量)于甲苯(15.00mL)中的混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的(E)-N'-(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺138(粗物质，950.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：209,211[M+H]⁺。

步骤2：将(E)-N'-(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺138(950.0mg，4.56mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯139(2.12g，6.85mmol，1.50当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(320.0mg，0.45mmol，0.10当量)和K₂CO₃(1.88g，13.68mmol，3.00当量)于DME(10.00mL)、H₂O(10.00mL)和EtOH(5.00mL)中的混合物在N₂气氛下在95℃下搅拌2小时。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的(E)-6-氰基-5-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯140(810.0mg，50％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.77-7.66(m,2H),6.58(s,1H),4.03(d,J＝3.2Hz,2H),3.55-3.48(m,2H),3.10(s,3H),3.02(s,3H),2.54-2.51(m,2H),1.42(s,9H)。LCMS(ESI,m/z)：356[M+H]⁺。

步骤3：将4-(苯并[d]噁唑-5-基氧基)-3-甲基苯胺7(210.0mg，0.87mmol，1.00当量)和(E)-6-氰基-5-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯140(341.0mg，0.96mmol，1.10当量)于AcOH(6.00mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时，接着真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-70％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-((4-(苯并[d]噁唑-5-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯141(140.0mg，29％)。LCMS(ESI,m/z)：551[M+H]⁺。

步骤4：在环境温度下向4-(4-((4-(苯并[d]噁唑-5-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯141(140.0mg，0.25mmol，1.00当量)和HMDS(102.5mg，0.64mmol，2.50当量)于EtOAc(5.00mL)中的经搅拌混合物中添加TMSOTf(111.0mg，0.50mmol，2.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌1小时，接着用水稀释，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的N-(4-(苯并[d]噁唑-5-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺142(粗物质，120.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：451[M+H]⁺。

表5中的以下中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表5：中间体

方法F：中间体IM-XXIV的通用方法

步骤1：向5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯IM-XIX(1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.001-0.01当量)、硼酸酯IM-IV(1.5当量)和K₂CO₃(3当量)于二噁烷和H₂O中的混合物中馈入N₂两次。接着将此混合物在100℃下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，接着用水和盐水洗涤。有机萃取物接着经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(例如20％EtOAc/己烷)对其进行纯化，得到中间体IM-XX。

步骤2：向中间体IM-XX(1.0当量)、三甲氧基甲烷(2.97当量)、乙酸铵(2.97当量)于MeOH中的混合物中馈入N₂两次，并且将其密封在试管中。接着将此混合物在120℃下搅拌直至反应完成。将混合物冷却并用二氯甲烷稀释。接着将此混合物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(例如EA/PE＝0-50％)纯化，得到中间体IM-XXI。

步骤3：将中间体IM-XXI(1.0当量)悬浮于CHCl₃中。在室温下添加DIPEA(3.0当量)，接着添加POCl₃(3.0当量)。将反应物加热至回流直至反应完成，得到澄清橙色溶液。将反应物冷却至室温后，将其减压浓缩，接着添加水。接着用二氯甲烷萃取此混合物。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到粗中间体IM-XXII，其不经任何进一步纯化在几分钟内立即用于下一反应步骤。

步骤4：在25℃下向中间体IM-XXII(1.0当量)于i-PrOH中的溶液中添加苯胺IM-II(1.0当量)。添加TFA，并且在20℃下搅拌直至反应完成。反应物通过添加水淬灭，接着用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到粗产物。此粗物质通过快速(EA/PE＝0-50％)纯化，得到中间体IM-XXIII。

步骤5：用HCl(4N于二噁烷中)处理中间体IM-XXIII(1.0当量)的溶液，接着将反应混合物在20℃下搅拌直至反应完成。真空浓缩反应混合物以去除溶剂，得到中间体IM-XXIV，其不经纯化即直接用于下一反应步骤。

N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺72的合成

步骤1：将5-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯144(1.0g，4.96mmol)、Pd(dppf)Cl₂(5.12mg，0.007mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯139(1.99g，6.45mmol)和K₂CO₃(2.06g，14.9mmol)于二噁烷(30mL)和H₂O(2mL)中的混合物中馈入N₂两次。接着将此混合物在100℃下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，接着用水和盐水洗涤。有机萃取物接着经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)对其进行纯化，得到5-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酸乙酯145(850mg，49.1％产率)。LCMS ESI(m/z)：349[M+H]⁺。

步骤2：向5-氨基-2-{1-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}嘧啶-4-甲酸乙酯145(600mg，1.72mmol)、三甲氧基甲烷(0.56mL，5.12mmol)、乙酸铵(398mg，5.12mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中馈入N₂两次，并且将其密封在试管中。接着将此混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物冷却并用二氯甲烷(50mL)稀释。接着将此混合物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0-50％)纯化，得到4-{8-羟基-[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶-2-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯146(200mg，35.3％产率)。LCMS ESI(m/z)：330[M+H]⁺。

步骤3：将4-{8-羟基-[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶-2-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯146(100mg，0.30mmol)悬浮于10mL CHCl₃中。在室温下添加乙基双(丙-2-基)胺(DIPEA，0.15mL，0.90mmol)，接着添加POCl₃(137.8mg，0.90mmol)。将反应物加热至回流后保持24小时，得到澄清橙色溶液。将反应物冷却至室温后，将其减压浓缩，接着添加水(10mL)。接着用二氯甲烷(3×10mL)萃取此混合物。合并的有机溶液用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈棕色胶状物的粗物质4-{8-氯-[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶-2-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯147(200mg，纯度：50％)，其不经任何进一步纯化在几分钟内立即用于下一反应步骤。LCMS ESI(m/z)：348[M+H]⁺。

步骤4：在25℃下向4-{8-氯-[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶-2-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯147(200mg，纯度：50％，0.288mmol)于i-PrOH(5mL)中的溶液中添加3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺97(69mg，0.29mmol)。添加TFA(0.1mL)，并且在20℃下再搅拌16小时。反应物通过添加水(5mL)淬灭，接着用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机溶液用饱和NaHCO₃(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到粗产物。此粗物质通过快速(EA/PE＝0-50％)纯化，得到呈黄色胶状物的4-{8-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]嘧啶并[5,4-d][1,3]二嗪-2-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯148(95mg，72％产率)。LCMS(ESI)：m/z 552[M+H]⁺。

步骤5：用HCl(2mL，4N于二噁烷中)处理4-{8-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]嘧啶并[5,4-d][1,3]二嗪-2-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯148(95mg，0.172mmol)的溶液，接着将反应混合物在20℃下搅拌1小时。1小时后，真空浓缩反应混合物以去除溶剂，得到呈棕色胶状物的N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶并[5,4-d][1,3]二嗪-4-胺盐酸盐149(70mg，90％产率)，其不经纯化即直接用于下一反应步骤。LCMS(ESI)：m/z 452[M+H]⁺。

表6中的以下中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表6：中间体

方法G：中间体IM-XXIX的通用方法

步骤1：在室温下向苯胺IM-II(1.0当量)于DMSO中的溶液中添加K₂CO₃(2.9当量)和6-溴-4-氯-5-氟喹唑啉IM-XXV(1.0当量)。在100℃下搅拌直至反应完成后，TLC显示反应完成。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物。有机层用饱和NH₄Cl和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(例如PE:EtOAc＝1:2)纯化，得到中间体IM-XXVI。

步骤2：在室温下向中间体IM-XXVI(1.0当量)于MeOH中的混合物中添加MeONa(3.0当量，30％wt)于MeOH中的溶液。将反应物在50℃下搅拌直至反应完成，接着直接浓缩。残余物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥，得到中间体IM-XXVII。

步骤3：在室温下向中间体IM-XXVII(1.0当量)和硼酸酯IM-IV(1.2当量)于1,4-二噁烷和水中的经搅拌溶液中添加Na₂CO₃(3.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.1当量)。将反应物在N₂气氛下脱气三次并在100℃下搅拌直至反应完成。将反应物冷却至室温，过滤，并用EtOAc洗涤固体。滤液用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到中间体IM-XXVIII。

步骤4：在N₂下在0℃下向中间体IM-XXVIII(1.0当量)于乙酸乙酯中的经搅拌溶液中添加HCl-二噁烷。在0℃下搅拌直至反应完成后，浓缩反应物，得到中间体IM-XXIX。

N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-甲氧基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐164的合成

步骤1：向6-氨基-3-溴-2-氟苯甲腈158(5.0g，23mmol)于甲酸(30mL)中的悬浮液中添加浓H₂SO₄(2mL)与甲酸(5mL)的混合物。将混合物在115℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却至室温并倒入冰水(100mL)中。将此混合物在室温下搅拌15分钟并过滤。用水(5mL)和乙醇(100mL)洗涤滤饼，得到呈白色固体状的6-溴-5-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮159(5.0g，89％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.16(s,1H),8.06(dd,J＝8.8,7.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H)。LCMS ESI(m/z)：242[M+H]⁺。

步骤2：将6-溴-5-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮159(1.0g，4.1mmol)于POCl₃(10mL)中的悬浮液搅拌并回流18小时。TLC显示30％所要产物。浓缩混合物，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝10:1-2:1)对其进行纯化，得到呈黄色固体状的6-溴-4-氯-5-氟喹唑啉160(0.24g，22％)。LCMS ESI(m/z)：262[M+H]⁺。

步骤3：在室温下向4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺97(400mg，1.70mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(690mg，5.00mmol)和6-溴-4-氯-5-氟喹唑啉160(435mg，1.70mmol)。在100℃下搅拌16小时后，TLC显示反应完成。用EtOAc(20mL)稀释反应混合物。有机层用饱和NH₄Cl(30mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:2)纯化，得到呈白色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴-5-氟喹唑啉-4-胺161(300mg，38.7％)。LCMS ESI(m/z)：465/467[M+H]⁺。

步骤4：在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴-5-氟喹唑啉-4-胺161(100mg，0.22mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中添加MeONa(116mg，0.65mmol，30％wt)于MeOH中的溶液。将反应物在50℃下搅拌12小时，接着直接浓缩。残余物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥，得到呈白色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴-5-甲氧基喹唑啉-4-胺162(97mg，95％产率)。LCMS(ESI)(m/z)：477/479[M+H]⁺。

步骤5：在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴-5-甲氧基喹唑啉-4-胺162(90mg，0.19mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯139(64mg，0.21mmol)于1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的经搅拌溶液中添加Na₂CO₃(60mg，0.57mmol)和Pd(dppf)Cl₂(14mg，0.02mmol)。将反应物在N₂气氛下脱气三次并在100℃下搅拌4小时。将反应物冷却至室温，过滤，并用EtOAc(15mL)洗涤固体。滤液用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到呈黄色油状物的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯163(108mg，98.8％产率)。LCMS(ESI)(m/z)：580[M+H]⁺。

步骤6：在N₂下在0℃下向4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯163(108mg，0.19mmol)于EA(2mL)中的经搅拌溶液中添加HCl-二噁烷(2mL，4M)。在0℃下搅拌1小时后，浓缩反应物，得到呈白色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-甲氧基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺盐酸盐164(95mg，99％产率)。LCMS(ESI)(m/z)：480[M+H]⁺。

方法H：中间体IM-XXXI的通用方法

步骤1：向中间体IM-XXVII(1.0当量)于甲苯中的溶液中添加BINAP(0.2当量)和Pd₂(dba)₃(0.05当量)和^t-BuONa(2.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯IM-IX(1.3当量)，接着将混合物在110℃下搅拌过夜。过夜后，用NH₄Cl水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取此混合物。合并的有机溶液用饱和NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化，得到中间体IM-XXX。

步骤2：向中间体IM-XXX(1.0当量)于DCM中的溶液中添加TFA。接着将混合物在室温下搅拌直至反应完成。真空浓缩混合物，得到残余物。将反应混合物分配于乙酸乙酯与饱和NaHCO₃水溶液之间。分离此有机溶液，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速纯化，得到中间体IM-XXXI。

5-甲氧基-N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)-6-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺167的合成

步骤1：向6-溴-5-甲氧基-N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)喹唑啉-4-胺162(20mg，0.042mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液中添加BINAP(5.2mg，0.008mmol)和Pd₂(dba)₃(1.9mg，0.002mmol)和^t-BuONa(8mg，0.084mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯165(9.36mg，0.050mmol)，接着将混合物在110℃下搅拌过夜。过夜后，用NH₄Cl水溶液淬灭反应混合物。用EA(3×10mL)萃取此混合物。合并的有机溶液用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝0-20％)纯化，得到呈黄色固体状的4-{5-甲氧基-4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]喹唑啉-6-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯166(18mg，73.7％产率)。LCMS ESI(m/z)：583[M+H]⁺。

步骤2：向4-{5-甲氧基-4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]喹唑啉-6-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯166(86mg，0.148mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.8mL)。接着将混合物在室温下搅拌2小时。2小时后，真空浓缩此混合物，得到残余物。将反应混合物分配于EA与饱和NaHCO₃水溶液之间。分离此有机溶液，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。残余物通过快速(MeOH/DCM＝0-20％)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲氧基-N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)-6-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺167(60mg，84.2％产率)。LCMS ESI(m/z)：483[M+H]+。

方法I：中间体IM-XXXIII的通用方法

步骤1：在N₂下向中间体IM-XXVI(1.0当量)于甲苯中的溶液中添加经Boc保护的胺IM-IX(1.2当量)、NaOtBu(2.0当量)、BINAP(0.2当量)和Pd₂(dba)₃(0.04当量)。接着将此混合物在120℃下搅拌直至反应完成。反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH)纯化，得到呈黄色固体状的中间体IM-XXXII。

步骤2：向IM-XXXII(1.0当量)于DCM中的溶液中添加TFA。将所得混合物在室温下搅拌直至反应完成。反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH)纯化，得到中间体IM-XXXIII。

N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺169的合成

步骤1：在N₂下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-溴-5-氟喹唑啉-4-胺161(200mg，0.43mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯165(96mg，0.52mmol)、NaO^tBu(82mg，0.86mmol)、BINAP(53mg，0.086mmol)和Pd₂(dba)₃(17mg，0.021mmol)。接着将此混合物在120℃下搅拌24小时。反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭并用DCM(5mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝20:1，V/V)纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯168(90mg，36.7％产率)。LCMS ESI(m/z)：571[M+H]⁺。

步骤2：向4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯168(90mg，0.16mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭并用DCM(5mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝15:1，V/V)纯化，得到呈黄色油状物的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺169(66mg，88.9％产率)。LCMS ESI(m/z)：471[M+H]⁺。

表7中的以下中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表7.中间体

方法J：中间体IM-XXXV的通用方法

步骤1：向中间体IM-XXVI(1当量)于二噁烷和水中的溶液中添加硼酸酯IM-IV(1.2当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.1当量)和K₂CO₃(2.0当量)。接着将此混合物在100℃下搅拌直至反应完成。冷却至室温后，将此混合物浓缩，用H₂O稀释，接着用EtOAc萃取。合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC(PE:EA＝0:1)纯化，得到中间体IM-XXXIV。

步骤2：将中间体IM-XXXIV(1.0当量)于TFA和DCM中的溶液在室温下搅拌直至反应完成。接着将此混合物浓缩，用饱和NaHCO₃水溶液碱化，并用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到中间体IM-XXXV。

5-氟-N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺174的合成

步骤1：向6-溴-5-氟-N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)喹唑啉-4-胺161(200mg，0.430mmol)于二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加{1-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基}硼酸139(107mg，0.473mmol)、Pd(dppf)Cl₂(31.4mg，0.043mmol)和K₂CO₃(119mg，0.860mmol)。接着将此混合物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将此混合物浓缩，用H₂O稀释，接着用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC(PE:EA＝0:1)纯化，得到呈黄色固体状的4-{5-氟-4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]喹唑啉-6-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯173(88mg，产率：37％)。LCMS(ESI)m/z：568.1[M+H]⁺。

步骤2：将4-{5-氟-4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]喹唑啉-6-基}-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯173(88mg，0.155mmol)于TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。接着将此混合物浓缩，用饱和NaHCO₃水溶液碱化，并用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈白色固体状的5-氟-N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺174(135mg，产率：82.8％)。LCMS(ESI)m/z：466.1[M-H]⁺。

方法K：中间体IM-XL的通用方法

步骤1：向含中间体IM-II(1.0当量)的i-PrOH中添加8-氯-2-(甲基磺酰基)[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶IM-XXXVI(1.0当量)和TFA，接着在室温下搅拌混合物直至反应完成。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO₃碱化并过滤。用水洗涤滤饼两次，并且真空干燥，得到中间体IM-XXXVII。

步骤2：在0℃下向含中间体IM-XXXVII(1.0当量)的DCM中添加m-CPBA(2.0当量)，接着在室温下搅拌混合物直至反应完成。LCMS显示起始物质耗尽。反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭并用DCM萃取。有机溶液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥，得到中间体IM-XXXVIII，其直接用于下一步骤中。

步骤3：向含中间体IM-XXXVIII(1.0当量)的NMP中添加DIPEA(4.0当量)和中间体IM-IX(2当量)，接着在50℃下搅拌混合物直至反应完成。LCMS显示反应完成。反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取。有机溶液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法(DCM 95％-MeOH 5％)纯化，得到中间体IM-XXXIX。

步骤4：向含中间体IM-XXXIX(1当量)的DCM中添加TFA，接着在室温下搅拌混合物直至反应完成。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩至干燥，得到中间体IM-XL，其直接用于下一步骤中。

(R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺181的合成

步骤1：向含4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺175(200mg，0.77mmol)的i-PrOH(10mL)中添加8-氯-2-(甲基磺酰基)[1,3]二嗪并[5,4-d]嘧啶176(164mg，0.77mmol)和TFA(0.3mL)，接着将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO₃碱化并过滤。用水洗涤滤饼两次，并且真空干燥，得到呈黄色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(甲硫基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺177(310mg，产率：92.1％)。LCMS ESI(m/z)：435[M+H]⁺。

步骤2：在0℃下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(甲硫基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺177(100mg，0.23mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加m-CPBA(93.5mg，0.46mmol，85％wt)，接着将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示起始物质耗尽。反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭并用DCM萃取。有机溶液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺178(105mg，产率：97.8％)，其直接用于下一步骤中。LCMS ESI(m/z)：467[M+H]+和451(砜)[M+H]⁺。

步骤3：向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(甲基磺酰基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺178(105mg，0.22mmol)于NMP(3mL)中的混合物中添加DIPEA(116mg，0.90mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯179(90mg，0.45mmol)，接着将混合物在50℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取。有机溶液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法(DCM95％-MeOH 5％)纯化，得到呈黄色固体状的4-(8-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-叔丁酯180(120mg，产率：90.8％)。LCMS ESI(m/z)：587[M+H]⁺。

步骤4：向(R)-4-(8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯180(120mg，0.21mmol)于DCM(4mL)中的混合物中添加TFA(2mL)，接着将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩至干燥，得到呈黄色油状物的(R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺181的混合物(90mg，产率：90.4％)，其直接用于下一步骤中。LCMS ESI(m/z)：487[M+H]⁺。

替代地，可使用含HCl(4N于1,4-二噁烷中)的DCM代替含TFA的DCM来去除Boc保护基。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到呈HCl盐形式的所要中间体。

表8中的以下中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表8：中间体

方法L：中间体IM-XLI的通用方法

步骤1：向含中间体IM-II(1.1当量)的乙酸中添加(E)-N'-(6-氯-4-氰基-5-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺IM-XLII(1.0当量)，接着将混合物在80℃下搅拌直至反应完成。LCMS显示反应完成。浓缩反应混合物。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-80％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到呈黄色固体状的中间体IM-XLIII。

步骤2：将中间体IM-XLIII(1.0当量)和IM-IX(1.1当量)、(DiMeIHeptCl)Pd(肉桂基)Cl(0.1当量)和Cs₂CO₃(2.0当量)于二噁烷中的混合物在N₂气氛下在90℃下搅拌直至反应完成。LCMS显示起始物质耗尽。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-70％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到中间体IM-XLIV。

步骤3：在0℃下向中间体IM-XLIV(1.0当量)和HMDS(5.0当量)于EtOAc中的经搅拌混合物中添加TMSOTf(4.0当量)。将所得混合物在此温度下搅拌直至反应完成，接着用NaHCO₃溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到中间体IM-XLI。

(R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-5-氟-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺217的合成

步骤1：将5-溴-2-氯-3-氟吡啶208(10.00g，47.85mmol，1.00当量)、BocNH₂(5.65g，48.33mmol，1.01当量)、Pd₂(dba)₃(4.39g，4.79mmol，0.10当量)、XantPhos(5.53g，9.57mmol，0.20当量)和Cs₂CO₃(31.20g，95.70mmol，2.00当量)于二噁烷(100.00mL)中的混合物在N₂气氛下在85℃下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯209(9.40g，80％)。LCMS(ESI,m/z)：247[M+H]⁺。

步骤2：在N₂气氛下在-78℃下向(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯209(5.00g，20.32mmol，1.00当量)和TMEDA(7.07g，60.96mmol，3.00当量)于Et₂O(100.00mL)中的经搅拌混合物中滴加nBuLi(2M于THF中，30.48mL，60.96mmol，3.00当量)。将所得混合物在-20℃下搅拌1小时。在-78℃下向其中添加干冰(过量)。使所得混合物升温至环境温度并搅拌2小时。将反应物用0℃的NH₄Cl溶液淬灭，接着真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-80％乙腈/水(含0.05％TFA))纯化，得到呈白色固体状的5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-3-氟异烟碱酸210(4.80g，81％)。LCMS(ESI,m/z)：291[M+H]⁺。

步骤3：在环境温度下向5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-3-氟异烟碱酸210(4.80g，16.55mmol，1.00当量)、HATU(8.18g，21.52mmol，1.30当量)和DIEA(12.81g，99.30mmol，6.00当量)于DMF(50.00mL)中的经搅拌混合物中添加NH₄Cl(2.68g，49.65mmol，3.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌16小时，接着用水稀释，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的(4-氨甲酰基-6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯211(2.50g，52％)。LCMS(ESI,m/z)：290[M+H]⁺。

步骤4：在环境温度下向(4-氨甲酰基-6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯211(2.00g，6.92mmol，1.00当量)和TEA(2.10g，20.76mmol，3.00当量)于DCM(20.00mL)中的经搅拌混合物中添加三氟乙酸酐(2.91g，13.84mmol，2.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌2小时，接着真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-80％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色固体状的(6-氯-4-氰基-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯212(850.0mg，45％)。LCMS(ESI,m/z)：272[M+H]⁺。

步骤5：在环境温度下向(6-氯-4-氰基-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯212(850.0mg，3.12mmol，1.00当量)于DCM(15.00mL)中的经搅拌溶液中添加HCl(4N于二噁烷中，4.00mL)。将所得混合物在此温度下搅拌2小时，接着真空浓缩，得到呈黄色固体状的5-氨基-2-氯-3-氟异烟碱腈盐酸盐213(粗物质，900.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：172[M+H]⁺。

步骤6：将5-氨基-2-氯-3-氟异烟碱腈盐酸盐213(900.0mg，5.23mmol，1.00当量)和DMF-DMA(934.0mg，7.85mmol，1.50当量)于甲苯(10.00mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时，接着真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-80％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色固体状的(E)-N'-(6-氯-4-氰基-5-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺214(410.0mg，34％)。LCMS(ESI,m/z)：227[M+H]⁺。

步骤7：将(E)-N'-(6-氯-4-氰基-5-氟吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺214(400.0mg，1.77mmol，1.00当量)和4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺175(502.3mg，1.95mmol，1.10当量)于AcOH(3.00mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时，接着真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-80％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺215(420.0mg，54％)。LCMS(ESI,m/z)：440(M+H)⁺。

步骤8：将N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺215(200.0mg，0.46mmol，1.00当量)、(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯179(100.2mg，0.50mmol，1.10当量)、(DiMeIHeptCl)Pd(肉桂基)Cl(CAS：2138491-47-9，58.35mg，0.05mmol，0.10当量)和Cs₂CO₃(299.9mg，0.92mmol，2.00当量)于二噁烷(4.00mL)中的混合物在N₂气氛下在90℃下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-70％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色固体状的(R)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯216(110.0mg，39％)。LCMS(ESI,m/z)：604[M+H]⁺

步骤9：在0℃下向(R)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯216(100.0mg，0.17mmol，1.00当量)和HMDS(136.8mg，0.85mmol，5.00当量)于EtOAc(3.00mL)中的经搅拌混合物中添加TMSOTf(150.9mg，0.68mmol，4.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌1小时，接着用NaHCO₃溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的(R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-5-氟-6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺217(粗物质，90.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：504[M+H]⁺。

表9中的以下中间体是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表9：中间体

方法M：中间体IM-XLV的通用方法

步骤1：将中间体IM-XLVI(1.00当量)、IM-IV(1.30当量)、K₂CO₃(3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.10当量)于二噁烷和水中的混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌直至反应完成。将所得混合物用水稀释并用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的中间体IM-XLVII。

步骤2：将中间体IM-XLVII(1.00当量)和IM-II(1.00当量)于AcOH中的混合物在80℃下搅拌直至反应完成，接着用水稀释。混合物用饱和NaHCO₃中和至pH 8，接着用EtOAc萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5至60％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃)纯化，得到呈黄色固体状的中间体IM-XLVIII。

步骤3：在环境温度下向中间体IM-XLVIII(1.0当量)于DCM中的经搅拌混合物中添加TFA。将所得混合物在环境温度下搅拌直至反应完成，接着真空浓缩，得到呈棕色油状物的IM-XLV。

1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮225的合成

步骤1：将2-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺219(2.0g，9.90mmol，1.00当量)、Zn(CN)₂(1.16g，9.90mmol，1.00当量)和Pd(PPh₃)₄(1.14g，0.99mmol，0.10当量)于DMF(60.0mL)中的混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(50至80％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-甲氧基吡啶甲腈220(1.0g，68％)。LCMS(ESI,m/z)：150[M+H]⁺。

步骤2：在环境温度下向3-氨基-5-甲氧基吡啶甲腈220(1.0g，6.71mmol，1.00当量)于DMSO(25.0mL)和水(2.5mL)中的经搅拌溶液中添加NBS(3.6g，20.13mmol，3.00当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用EtOAc稀释。将有机溶液用水洗涤两次并用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(40％至80％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的3-氨基-6-溴-5-甲氧基吡啶甲腈221(930.0mg，61％)。LCMS(ESI,m/z)：228,230[M+H]⁺。

步骤3：将3-氨基-6-溴-5-甲氧基吡啶甲腈221(930.0mg，4.10mmol，1.00当量)和DMF-DMA(1.5g，12.30mmol，3.00当量)于甲苯(30.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈白色固体状的(E)-N'-(6-溴-2-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺222(粗物质，950.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：283,285[M+H]⁺。

步骤4：将(E)-N'-(6-溴-2-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒酰胺222(300.0mg，1.06mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯139(427.3mg，1.38mmol，1.30当量)、K₂CO₃(438.8mg，3.18mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(114.2mg，0.14mmol，0.10当量)于二噁烷(8.0mL)和水(0.8mL)中的混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌2小时。将所得混合物用水稀释并用DCM萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的(E)-6-氰基-5-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-3-甲氧基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯223(340.0mg，83％)。LCMS(ESI,m/z)：386[M+H]⁺。

步骤5：将(E)-6-氰基-5-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-3-甲氧基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯223(340.0mg，0.88mmol，1.00当量)和4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺97(211.9mg，0.88mmol，1.00当量)于AcOH(14.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时，接着用水稀释。混合物用饱和NaHCO₃中和至pH8，接着用EtOAc萃取3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5至60％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈黄色固体状的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯224(105.0mg，21％)。LC/MS(ESI,m/z)：581[M+H]⁺。

步骤6：在环境温度下向4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯224(100.0mg，0.17mmol，1.00当量)于DCM(3.0mL)中的经搅拌混合物中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，接着真空浓缩，得到呈棕色油状物的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐225(粗物质，140.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z)：481[M+H]⁺。

方法N：中间体IM-XLIX的通用方法

步骤1：将中间体IM-L(1.00当量)、IM-IV(1.20当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.10当量)和K₂CO₃(2.00当量)于二噁烷和水中的混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌直至反应完成，接着经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体IM-LI。

步骤2：在N₂气氛下在-78℃下经30分钟向乙腈(5.00当量)于THF中的经搅拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M于己烷中，5.50当量)。向其中添加中间体IM-LI(1.00当量)于THF中的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌直至反应完成，接着用NH₄Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体IM-LII。

步骤3：将中间体IM-LII(1.00当量)和DMF-DMA(3.00当量)于甲苯中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌直至反应完成，接着真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体IM-LIII。

步骤4：在N₂气氛下在0℃下向中间体IM-LIII(1.00当量)于DMF中的经搅拌溶液中滴加三溴化磷(1.50当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌直至反应完成，接着用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-60％EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体IM-LIV。

步骤5：将中间体IM-LIV(1.00当量)、IM-II(1.00当量)、Pd₂(dba)₃(0.20当量)、XantPhos(0.20当量)和Cs₂CO₃(2.00当量)于二噁烷中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌直至反应完成。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)纯化，得到中间体LV。

步骤6：在环境温度下向中间体IM-LV(1.00当量)于DCM中的混合物中添加TFA(10.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌直至反应完成，并真空浓缩，得到中间体IM-LVI，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,5-萘啶-3-甲腈232的合成

步骤1：将3-氨基-6-溴吡啶-2-甲酸甲酯226(3.7g，16.08mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯139(5.9g，19.30mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1.3g，1.60mmol，0.10当量)和K₂CO₃(4.4g，32.16mmol，2.00当量)于二噁烷(30.0mL)和水(3.0mL)中的混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌2小时，接着经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的5-氨基-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二甲酸1'-(叔丁基)酯6-甲酯227(3.2g，59％)。MS(ESI,m/z)：334[M+H]⁺。

步骤2：在N₂气氛下在-78℃下经30分钟向乙腈(615.7mg，15.00mmol，5.00当量)于THF(16.0mL)中的经搅拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M于己烷中，6.6mL，16.50mmol，5.50当量)。向其中添加5-氨基-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]-1',6-二甲酸1'-叔丁酯6-甲酯227(1.0g，3.00mmol，1.00当量)于THF(2.0mL)中的溶液。将所得混合物在环境温度下再搅拌1小时，接着用NH₄Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的5-氨基-6-(2-氰基乙酰基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯228(790.0mg，76％)。MS(ESI,m/z)：343[M+H]⁺。

步骤3：将5-氨基-6-(2-氰基乙酰基)-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯228(580.0mg，1.69mmol，1.00当量)和DMF-DMA(117.0mg，5.08mmol，3.00当量)于甲苯(10.0mL)中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌2小时，接着真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-70％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的4-(7-氰基-8-羟基-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯229(322.0mg，53％)。MS(ESI,m/z)：353[M+H]⁺。

步骤4：在N₂气氛下在0℃下向4-(7-氰基-8-羟基-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯229(320.0mg，0.91mmol，1.00当量)于DMF(3.2mL)中的经搅拌溶液中滴加三溴化磷(368.7mg，1.36mmol，1.50当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时，接着用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-60％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈灰白色固体状的4-(8-溴基-7-氰基-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯230(220.0mg，58％)。MS(ESI,m/z)：415,417[M+H]⁺。

步骤5：将4-(7-氰基-8-羟基-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯230(220.0mg，0.53mmol，1.00当量)、Pd(dba)₂(63.25mg，0.11mmol，0.20当量)、XantPhos(63.58mg，0.11mmol，0.20当量)和Cs₂CO₃(345.5mg，1.06mmol，2.00当量)于二噁烷(2.0mL)中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌4小时。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-80％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈棕色固体状的4-(8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氰基-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯231(280.0mg，91％)。MS(ESI,m/z)：575[M+H]⁺。

步骤6：在环境温度下向4-(8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氰基-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯231(210.00mg，0.36mmol，1.00当量)于DCM(2.0mL)中的混合物中添加TFA(410.4mg，3.60mmol，10.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌1小时并真空浓缩，得到呈黄色油状物的4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,5-萘啶-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐232(粗物质，200.0mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：475[M+H]⁺。

方法O：中间体IM-LVI的通用方法。

步骤1：将中间体IM-LVII(1.00当量)、IM-II(1.50当量)、Pd₂(dba)₃(0.20当量)、XantPhos(0.10当量)和Cs₂CO₃(3.00当量)于二噁烷中的混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌直至反应完成。将所得混合物用盐水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(例如0-70％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到中间体IM-LVIII。

步骤2：将中间体IM-LVIII(1.00当量)于HCl(6M)中的混合物在90℃下搅拌直至反应完成，接着真空浓缩，得到中间体IM-LIX(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3：将中间体IM-LIX(1.00当量)、POCl₃(3.00当量)和DIEA(2.00当量)于DCE中的混合物在80℃下搅拌直至反应完成。将所得混合物真空浓缩，得到中间体IM-LX(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4：将中间体IM-LX(1.00当量)、IM-IV(2.00当量)、Na₂CO₃(3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.20当量)于二噁烷和水中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌4小时。将反应物用盐水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(例如0-20％MeOH/DCM)纯化，得到中间体IM-LXI。

步骤5：将中间体IM-LXI(1.00当量)和HCl(1.00mL)于DCM(3.00mL)中的混合物在环境温度下搅拌直至反应完成。将所得混合物真空浓缩，得到中间体IM-LXII盐酸盐(粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-3-氟-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,5-萘啶-4-胺238的合成

步骤1：将8-溴-7-氟-2-甲氧基-1,5-萘啶233(400mg，1.56mmol，1.00当量)、4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺97(560.8mg，2.33mmol，1.50当量)、Pd₂(dba)₃(285.0mg，0.31mmol，0.20当量)、XantPhos(90.1mg，0.16mmol，0.10当量)和Cs₂CO₃(1.52g，4.67mmol，3.00当量)于二噁烷(8.00mL)中的混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌16小时。将所得混合物用盐水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(0-70％乙腈/水(含0.05％NH₄HCO₃))纯化，得到呈淡黄色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-胺234(560mg，73％)。MS(ESI,m/z)：417[M+H]⁺。

步骤2：将N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-胺234(560mg，1.35mmol，1.00当量)于HCl(6M，10.00mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时，接着真空浓缩，得到呈黄色固体状的8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟-1,5-萘啶-2(1H)-酮235(粗物质，500.00mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：403[M+H]⁺。

步骤3：将8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟-1,5-萘啶-2(1H)-酮235(200.00mg，0.50mmol，1.00当量)、POCl₃(228.6mg，1.49mmol，3.00当量)和DIEA(128.50mg，0.99mmol，2.00当量)于DCE(4.00mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-氯-3-氟-1,5-萘啶-4-胺236(粗物质，180mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：421,423[M+H]⁺。

步骤4：将N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-氯-3-氟-1,5-萘啶-4-胺236(160.00mg，0.38mmol，1.00当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯139(235.12mg，0.76mmol，2.00当量)、Na₂CO₃(120.89mg，1.14mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(61.94mg，0.076mmol，0.20当量)于二噁烷(3.00mL)和水(0.60mL)中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌4小时。将反应物用盐水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体状的4-(8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯237(230mg，93％)。MS(ESI,m/z)：568[M+H]⁺。

步骤5：将4-(8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟-1,5-萘啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯237(130.00mg，0.229mmol，1.00当量)和HCl(4N于1,4-二噁烷中，1.00mL)于DCM(3.00mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，得到呈黄色固体状的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-3-氟-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,5-萘啶-4-胺盐酸盐238(粗物质，130.00mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z)：469[M+H]⁺。

最终类似物IM-LXIII的通用方法

偶联条件A：

步骤1：在0℃下向中间体IM-LXIV(1.00当量)和TEA(3.00当量)于DCM中的经搅拌混合物中滴加丙烯酰氯IM-LXV(1.00当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌直至反应完成，接着用H₂O稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过C18硅胶反相快速色谱法(5-65％乙腈/H₂O(含0.05％TFA))纯化，得到所要最终产物IM-LXIII。

1-(4-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2,3,6,7-四氢氮杂卓-1-基)丙-2-烯-1-酮实施例1的合成

步骤1：在0℃下向N-(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)-6-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐109(110.00mg，0.22mmol，1.00当量)和TEA(66.66mg，0.66mmol，3.00当量)于DCM(4.00mL)中的经搅拌混合物中滴加丙烯酰氯239(19.80mg，0.22mmol，1.00当量)。将所得混合物在此温度下搅拌2小时，接着用H₂O稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，并且通过制备型HPLC(NH₄HCO₃系统)进一步纯化，得到呈黄色固体状的1-(4-[4-[(3-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2,3,6,7-四氢氮杂卓-1-基)丙-2-烯-1-酮实施例1(20.9mg，18％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.82(brs,1H),8.92(d,J＝9.0Hz1H),8.62(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.08(m,2H),7.98-7.90(m,2H),7.27-7.18(m,1H),7.06-6.92(m,2H),6.92-6.74(m,2H),6.17-6.08(m,1H),5.72-5.64(m,1H),4.34(dd,J＝9.6,5.1Hz,2H),3.88-3.67(m,2H),3.26-2.96(m,2H),2.20(s,3H),2.06-1.89(m,2H)。MS(ESI,m/z)：519(M+H)⁺，LCMS：方法A；保留时间：1.45min；MS(ESI,m/z)：519.15[M+H]⁺。

偶联条件B：

步骤1：将中间体IM-LXIV(1.00当量)、羧酸IM-LXVI(1.20当量)、HATU(1.50当量)和DIEA(3.00当量)于DMF中的混合物在环境温度下搅拌直至反应完成。将反应物用盐水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(NH₄HCO₃系统)纯化，得到所要最终产物IM-LXIII。

1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁-2-炔-1-酮实施例2的合成

将N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐111(107.89mg，0.222mmol，1.00当量)、丁-2-炔酸240(22.39mg，0.266mmol，1.20当量)、HATU(126.60mg，0.333mmol，1.50当量)和DIEA(86.07mg，0.666mmol，3.00当量)于DMF(2.00mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应物用盐水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(NH₄HCO₃系统)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁-2-炔-1-酮实施例2(45.5mg，39％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.84(s,1H),8.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.38(s,1H),8.21-8.14(m,2H),8.04-7.95(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.80(d,J＝2.8Hz,1H),4.56-4.25(m,2H),4.02-3.74(m,2H),3.02-2.84(m,2H),2.22(s,3H),2.10-2.02(m,3H)。LCMS：方法A；保留时间：1.49min；LCMS(ESI,m/z)：517[M+H]⁺。

偶联条件C：

步骤1：将中间体IM-LXIV(1.00当量)、磺酰氯IM-LXVII(1.20当量)和DIEA(3.00当量)于DCM中的混合物在-10℃下搅拌直至反应完成。将反应物用盐水稀释并用EtOAc萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到所要最终产物IM-LXVIII。

(R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-甲基-4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺实施例3的合成。

步骤1：在-10℃下向(R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺(79mg，粗物质)于DCM(5mL)中的经搅拌混合物中依序添加DIEA(0.2mL)和2-氯乙酰氯241(23mg，0.14mmol)。接着将所得混合物在-10℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。反应混合物通过添加水(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/15，V/V)和制备型HPLC(柱：AZZOTAC18GEMINI 250*20mm 10μm，MeCN/H₂O+0.1％HCOOH)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(8.1mg，两个步骤的产率10.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.64(s,1H),9.15(s,1H),8.98(d,J＝7.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.40(s,1H),7.83(t,J＝8.7Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.07(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),6.14(d,J＝16.4Hz,1H),6.07(d,J＝9.9Hz,1H),4.82(d,J＝39.2Hz,2H),4.08(dt,J＝6.4,3.0Hz,1H),3.59-3.50(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.30-3.18(m,2H),2.17(d,J＝1.9Hz,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。

LC/MS：方法K；保留时间：1.63min MS(ESI,m/z)：577[M+H]⁺。

偶联条件D：

步骤1：将中间体IM-LXIV(1.00当量)和NaHCO₃(5.00当量)于DCM和水中的混合物在0℃下搅拌。在0℃下滴加溴化氰(1.0当量)并且搅拌10分钟。将反应混合物搅拌过夜。完成后，将混合物用盐水稀释并用DCM萃取3次。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到所要最终产物IM-LXX。

(R)-4-(8-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲腈实施例4的合成

步骤1：在0℃下向(R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺(65mg，粗物质)和NaHCO₃(50mg，0.6mmol)于H₂O(3.6mL)和DCM(1mL)中的经搅拌混合物中滴加含溴化氰242(14mg，0.13mmol)的DCM(1mL)。接着将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。10分钟后，使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。反应混合物通过添加水(5mL)淬灭并用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝1/15，V/V)和制备型HPLC(柱：AZZOTA C18 GEMINI250*20mm 10μm，MeCN/H₂O+0.1％HCOOH)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(15.7mg，两个步骤的产率26.17％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.68(s,1H),9.16(s,1H),8.98(d,J＝7.4Hz,1H),8.41(d,J＝6.0Hz,2H),7.77(t,J＝8.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),4.77(t,J＝14.5Hz,2H),3.56(d,J＝12.0Hz,1H),3.44-3.33(m,3H),3.07(dd,J＝13.4,9.7Hz,1H),2.17(s,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。LC/MS：方法G；保留时间：1.28min MS(ESI,m/z)：512[M+H]+

表10中的以下化合物是遵循上文所提及的方法，使用适当的起始物质获得。

表10：化合物

生物化学激酶测定

Ba/F3稳定细胞系的产生

编码HER2-A775_G776insYVMA(“HER2-YVMA”)的基因在GeneRay合成，克隆到逆转录病毒构建体pMSCV-puro(Biovector)中，并且包装于逆转录病毒颗粒中。使用病毒感染Ba/F3细胞(RIKEN)1天，感染倍率＝1或10。将经感染细胞在补充有小鼠IL-3(10ng/mL)的培养基(含10％胎牛血清和1％链霉素和青霉素的RPMI-1640)中复原2天，并且通过IL-3停止补充和嘌呤霉素(0.8μg/mL)来选择稳定细胞系，持续7天。通过在含有嘌呤霉素(0.8μg/mL)的无IL-3培养基中的单细胞稀释来选择单克隆。通过桑格测序(Sanger sequencing)和Western印迹，使用以下抗体来证实所要基因的转化：HER2(CST#2242)。

除Ba/F3s以外，还使用两种市售细胞系。NCI-H1781为携带HER2-A775_G776insV-G776C的HER2外显子20插入细胞系。A431具有野生型EGFR基因扩增。

细胞磷酸化测定

将Ba/F3细胞以50,000个细胞/孔(40μL)或者将NCI-H1781细胞或A431细胞以12,500个细胞/孔(40μL)涂铺于384孔板中后保持1天。接着使用TECAN EVO200液体处置器按3倍稀释系列添加测试化合物(40nL)，并温育5小时。仅对于A431中的pEGFR分析，用EGF(30ng/mL)短暂刺激细胞15分钟。使用Apricot Designs去除培养基。使用磷酸-EGFRTyr1068 AlphaLISA试剂盒(“pEGFR”；Perki nElmer#ALSU-PEGFR-B10K)、磷酸-ERKThr202/Tyr204 AlphaLIS A试剂盒(“pERK”；PerkinElmer#ALSU-PERK-A10K)或磷酸-ErbB2Tyr1221/1222AlphaLISA试剂盒(“pHER2”；PerkinElmer#ALSU-PE B2-A10K)，根据制造商说明书来分析磷蛋白。简言之，用含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂混合物的溶解缓冲液(10μL)使细胞溶解。将溶解物转移至新的光学板中，与受体混合物(5μL)一起在室温下避光温育1.5-2小时，接着与供体混合物(5μL)避光混合过夜。使用适当的AlphaLISA设置在板读取器上测量荧光。使用四参数逻辑回归由抑制百分比和抑制剂浓度计算半最大抑制浓度(IC₅₀)。化合物效力可通过对IC₅₀值进行分组来说明：A组为高效力，IC₅₀<100nM；B组为中等效力，100nM≤IC₅₀<500nM；C组为低效力，500nM≤IC₅₀<1000nM；并且D组为极低效力，IC₅₀≥1000nM。示例性数据在表11中给出。

HER2在活化时磷酸化。因此，磷酸-HER2指示细胞中的HER2活性。还预期强力抑制中靶细胞(Ba/F3s和NCI-H1781)的磷酸化的化合物抑制/HER2在表达HER2的人类癌症中的信号传导，从而支持此类化合物的潜在临床功效。类似地，预期未强力抑制具有野生型EGFR扩增的脱靶A431细胞的磷酸化的化合物不充分地抑制人类中的野生型EGFR信号传导，并且因此避免了由野生型EGFR抑制引起的临床毒性。

表11：细胞磷酸化测定IC₅₀概述

A<100nM≤B<500nM<C<≤1000nM≤D

细胞增殖测定

将Ba/F3细胞以1,000个细胞/孔(40μL)或者将NCI-H1781或A431细胞以2,000个细胞/孔(40μL)涂铺于384孔板中后保持1天。接着使用TECAN EVO200液体处置器按3倍稀释系列添加测试化合物(40nL)，并温育48小时(“2天”)、72小时(“3天”)，或温育48小时之后更新化合物溶液并进一步温育72小时(“2天/3天”)。72小时测定对于生长缓慢的NCI-H1781细胞是必要的，并且在第3天再供应新鲜化合物避免了在72小时内由于细胞培养基中的化合物降解产生的潜在干扰作用。将培养板在室温下平衡15分钟，接着添加40μLCellTiter-Glo试剂(Promega)。在板读取器上测量发光。使用四参数逻辑回归由抑制百分比和抑制剂浓度计算半最大抑制浓度(IC₅₀)。A431和NCI-H1781显示具有两个拐折点的两阶段生长抑制特性：第一个拐折点与中靶抑制相关，而第二个拐折点与脱靶毒性相关。在这些情况下，仅绘制第一拐折的回归曲线以准确测量中靶生长抑制作用。化合物效力可通过对IC₅₀值进行分组来说明：A组为高效力，IC₅₀<100nM；B组为中等效力，100nM≤IC₅₀<500nM；C组为低效力，500nM≤IC₅₀<1,000nM；并且D组为极低效力，IC₅₀≥1,000nM。示例性数据在表12中给出。

Ba/F3、NCI-H1781和A431增殖由致癌基因驱动，其驱动方式与人类中的癌细胞增殖由等同致癌基因的表达驱动的方式相同。因此，还预期强力抑制中靶细胞(Ba/F3s和NCI-H1781)的增殖的化合物抑制表达等同致癌基因的人类癌症，从而支持此类化合物的潜在临床功效。类似地，预期未强力抑制具有野生型EGFR扩增的脱靶A431细胞的化合物不充分地抑制人类中的野生型EGFR，并且因此避免了由野生型EGFR抑制引起的临床毒性。

表12：细胞增殖测定IC₅₀概述

A<100nM≤B<500nM≤C<1000nM≤D

药物动力学测定

大鼠药物动力学研究：在适合媒介物(例如，含20％HP-b-CD的DI水)中向雄性HanWistar大鼠以IV施用方式给与1mg/kg的测试化合物和/或以口服灌胃方式给与10mg/kg的测试化合物。在给药后的多个时间点，从颈静脉收集血液样品。在每个时间点收集大约0.2mL血液，并且将其转移至含有EDTA-K2的塑料微量离心管中。将具有血液样品和抗凝血剂的收集管倒转若干次以适当混合，并且在离心之前将其置于湿冰上。在4摄氏度下将血液样品以4000g离心5分钟以分离血浆。在分析之前将血浆储存在-75摄氏度下。使用LC-MS/MS方法分析血浆样品中的测试化合物的浓度。使用WinNonlin(PhoenixTM，版本8.3)或其他类似软件来进行药物动力学计算。可由血浆浓度与时间数据计算的示例性药物动力学参数如下：

IV团注施用：T1/2、C0、AUClast、AUCinf、MRTlast、Cl、Vss、回归点数目。

PO施用：F、T1/2、Cmax、Tmax、MRTlast、AUCinf、AUClast、回归点数目。

小鼠药物动力学研究：在适合媒介物(例如，含20％HP-b-CD的DI水)中向雌性Balb/C小鼠IV给与1mg/kg的测试化合物和/或经口给与10mg/kg的测试化合物。在给药后的多个时间点从跖背静脉或心脏穿刺收集血液样品。在每个时间点收集大约0.03mL血液样品，并且将其转移至含有肝素-Na的塑料微量离心管中。将具有血液样品和抗凝血剂的收集管倒转若干次以适当混合，并且在离心之前将其置于湿冰上。在4摄氏度下将血液样品以4000g离心5分钟以获得血浆。在分析之前将血浆储存在-75摄氏度下。使用LC-MS/MS方法分析血浆样品中的化合物的浓度。使用WinNonlin(PhoenixTM，版本8.3)或其他类似软件来进行药物动力学计算。可由血浆浓度与时间数据计算的示例性药物动力学参数如下：

IV团注施用：T1/2、C0、AUClast、AUCinf、MRTlast、Cl、Vss、回归点数目。

PO施用：F、T1/2、Cmax、Tmax、MRTlast、AUCinf、AUClast、回归点数目。

NIH-MDCKII-MDR1细胞中的双向渗透性

将来自国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的MDCKII-MDR1细胞接种至96孔Transwell板中的膜上，以形成汇合细胞单层。在输送缓冲液(HBSS、HEPES，pH 7.4)中制备1μM的测试化合物和参考化合物，并且将其添加至顶端隔室(对于A→B)或底外侧隔室(对于B→A)中。振荡所述板并且接着温育。从顶端和底外侧两者获得等分试样，并且将其转移至含有淬灭缓冲液的新板中。将这些板涡旋并离心，并且将上清液的等分试样与水混合并通过LC/MS/MS分析。所有温育都一式两份地进行。用标记物荧光黄(LuciferYellow)确认单层完整性。

可使用以下等式计算以厘米/秒为单位的表观渗透系数(P_表观)，以用于MDCK-MDR1药物输送测定：

P_表观＝(V_A×[药物]_受体)/(面积×时间×[药物]_{初始,供体})

其中V_A是受体孔中的体积(以mL为单位)，面积是膜的表面积(对于Transwell-96孔可渗透性支撑物为0.143cm²)，并且时间是以秒为单位的总输送时间。

流出比率可使用以下等式测定：

其中P_表观(B-A)指示底外侧至顶端方向的表观渗透系数，并且P_表观(A-B)指示顶端至底外侧方向的表观渗透系数。

质量平衡(回收％)可使用以下等式测定：

其中VA是受体孔中的体积(以mL为单位)(0.235mL，用于Ap→Bl流量，和0.075mL，用于Bl→Ap)，VD是供体孔中的体积(以mL为单位)(0.075mL，用于Ap→Bl流量，和0.235mL，用于Bl→Ap)。

可使用以下等式计算以百分比(％)为单位的荧光黄渗漏：

LY渗漏％＝100×[LY]_受体/([LY]_供体+[LY]_受体)

渗漏率<1％是可接受的，其指示非常合格的MDCK-MDR1单层。

大鼠和小鼠中的Kp和Kpuu测量

在适合的制剂(例如，含20％HP-b-CD的DI水)中制备目标剂量(例如10mg/kg)的测试化合物，并且向雄性Wistar Han大鼠或BALB/c小鼠PO施用。在预先指定的时间量(例如1小时)后，处死动物，并且收集脑和血液样品。使用LC/MS/MS分析血浆、脑匀浆和CSF样品(仅针对大鼠)中的测试化合物的浓度。血浆和脑中的结合测量可使用快速平衡渗析装置(Rapid Equilibrium Dialysis Device)进行。

测试物品在血浆和脑匀浆中的未结合分数、在脑中的未结合分数以及在血浆和脑中的游离浓度可如下计算：

Fu mea(％)＝受体腔室峰面积比/供体腔室峰面积比*100％

Fu血浆(％)＝Fu mea(％)

Fu脑(％)＝1/D/((1/Fu mea-1)+1/D)*100％

D是匀浆的稀释因子。

替代地，可在分开的体外实验中测量血浆和脑匀浆中的未结合分数。对于脑结合，从放血的大鼠或小鼠获得脑组织，称重，并用缓冲液以1:4的脑重量(g)与水体积(mL)比率使脑组织均质化。将脑匀浆和测试化合物添加至新塑料板或单独塑料管的每个小瓶中并涡旋。移出等分试样并转移至96孔板中以充当对照样品。将剩余样品在CO2温育箱中温育。在温育后，将加标脑匀浆的等分试样转移至96孔板中以用于分析。渗析细胞负载有脑匀浆样品并且相对于相同体积的渗析缓冲液(PBS)进行渗析。在渗析后，将来自缓冲液和脑匀浆腔室的等分试样添加至单独的管中以用于分析。所有测试化合物在脑匀浆测定中都一式两份地测试。

对于血浆蛋白结合，遵循类似程序，使用来自大鼠或小鼠的血浆。将血浆和测试化合物添加至新塑料板或单独塑料管的每个小瓶中并涡旋。移出试样并转移至96孔板中以充当对照样品。将剩余样品在CO2温育箱中温育。在温育后，将加标血浆的等分试样转移至96孔板中以用于分析。渗析细胞负载有血浆样品并且相对于相同体积的渗析缓冲液(PBS)进行渗析。在渗析后，将来自缓冲液和血浆腔室的等分试样添加至单独的管中以用于分析。所有测试化合物在血浆蛋白结合分析中都一式两份地测试。

未结合％＝(缓冲液腔室面积比/匀浆或血浆腔室面积比)×100％

结合％＝100％-游离％

回收％＝(缓冲液腔室面积比+匀浆或血浆腔室面积比)/(总样品面积比)×100

剩余％＝6小时面积比/0小时面积比×100％

脑未结合％＝1/D/((1/(未结合％/100)-1)+1/D)×100

D意指制备脑匀浆时的稀释因子。

游离血浆浓度＝血浆浓度*Fu血浆

游离脑浓度＝脑浓度*Fu脑

Kp＝脑浓度/血浆浓度

Kpuu＝游离脑浓度/游离血浆浓度

激酶组图谱分析

使用PhosphoSens CSox-Sensor平台(AssayQuant Technologies Inc)在一组381种激酶中评价测试化合物。此测定平台使用生理学ATP浓度(1mM)，并且使用具有经优化的激酶识别基序的荧光底物来测量激酶活性。简言之，将测试化合物与激酶、荧光肽底物和ATP在反应缓冲液中混合，并且每2分钟记录荧光持续总共1.5-2小时。当未抑制时，激酶使底物磷酸化并且随时间推移诱发荧光信号，其速率可使用荧光相对于时间的初始斜率(也称为初始速度)来测量。激酶活性的抑制会使初始速度受到遏制。抑制活性计算为激酶在存在与不存在抑制剂情况下的初始速度之间的比率，并且表示为抑制百分比。使用GraphPadPrism或GeneData Mechanistic Action软件来处理数据。

PDX研究

将来自模型CTG-2543(Champions Oncology)(带有HER2^YVMA的NSCLC肿瘤模型)的肿瘤片段皮下植入雌性无胸腺裸-Foxn1nu小鼠的左侧腹。在功效研究中，基于肿瘤体积将小鼠随机分成5只小鼠/组，并且向所述小鼠施用媒介物或测试化合物。每周两次测量肿瘤体积和体重。在最后一次给药后，收集血浆样品以用于PK分析。

在单独的PK/PD研究中，将CTG-2543肿瘤皮下植入小鼠中，并且使其生长，随后基于肿瘤体积将小鼠随机分组并且通过口服灌胃施用媒介物或测试化合物。在最后一次给药后的多个时间点收集肿瘤和血液样品以用于PK和PD分析。通过LC-MS/MS测定血浆中的化合物浓度。药效学测量包括western印迹、IHC测定和转录物生物标记分析。

N87-Luc颅内功效研究

将稳定表达荧光素酶报告基因的NCI-N87细胞立体定位地植入6至8周龄雌性Balb/c裸小鼠的右前脑中。在植入之后两周，基于平均生物发光信号将小鼠随机分为各n＝10只小鼠的组，并且所述小鼠经口接受适当媒介物或不同剂量水平的测试化合物的治疗。以规则时间间隔测量生物发光和体重，直至研究终点。在研究终点，将收集血液和脑样品以用于PK测量。

通过引用并入

本文中提及的所有美国和PCT专利公开以及美国专利都在此通过引用整体并入，如同每个个别公开或专利明确地且单独地指示为通过引用并入一般。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。

等同物

尽管已论述本公开的特定实施方案，但以上说明书是说明性而非限制性的。在审阅本说明书和所附权利要求书后，本公开的许多变化形式对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开的完整范围以及其等同物的完整范围，和说明书，以及此类变化形式，应参考权利要求书确定。

Claims (91)

1.一种式(I-i)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

s为0、1或2；

t为1或2；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

s为0、1或2；

t为1或2；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；条件是U和V中的至少一者为N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a0)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

4.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a1)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R¹⁰为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷基；

在价数允许时，Q¹、Q²、Q³和Q⁴各自独立地为NR^f或CR^g，条件是Q¹、Q²、Q³和Q⁴中的至少一者为CR^g；

R^f在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；

R^g在每次出现时独立地为氢、任选地被取代的C_1-5烷基或不存在；并且

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为氢或任选地被取代的C_1-5烷基，或R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的两者一起形成C_1-4亚烷基桥。

5.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a2)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

6.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a3)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

7.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a4)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

8.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a5)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

9.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-a6)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-b)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-i-c)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

12.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中s为0并且t为1或2。

13.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中s为1并且t为1。

14.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中s为1并且t为2。

15.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为6至10元双环杂环基或3至5元或7至8元单环杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；

W为N或CR^e；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

16.一种式(a-I)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

K为键或SO₂；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；

W为N或CR^e；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

17.一种式(B)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成5至8元杂环；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

R^d为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

18.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(B-i)：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基。

19.一种式(C)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)，条件是当为具有一个或两个N环原子的6元单环杂环基时，n为2或3；

X²为-C＝、-CH-或N；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

20.一种式(D)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的烷基；或两个孪位出现的R²一起为氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

R^4a和R^4b中的每一者独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

21.一种式(E)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为3至10元杂环基；

环为6至10元芳基或5至10元杂芳基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C_1-4亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

22.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，

其中：

环为部分不饱和的3至8元单环杂环基；

R¹为CN、C_1-5烷基、C_1-5卤烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基或3至6元杂环基，其中所述烯基、炔基或杂环基任选地被出现一次或多次的R^a取代；

R^a在每次出现时独立地为卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、-O-C_1-5烷基、-O-C_1-5亚烷基-O-C_1-5烷基、-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基，或两个R^a一起形成任选地被取代的烯基；

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基；

J为NR^b并且X¹为CH；或J为键并且X¹为N；

R^b为氢或任选地被取代的C_1-5烷基；

R²在每次出现时独立地为任选地被取代的C_1-5烷基；或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分；或两个非孪位出现的R²一起形成C₁-C₄(例如C₁-C₂)亚烷基桥；

在价数允许时，n为0或1至3的整数(包括端点)；

X²为-C＝、-CH-或N；

U为CR^c或N；

V为CR^d或N；条件是U和V中的至少一者为N；

R^c为氢、卤基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

R^d为氢、卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成3至6元杂环；

W为N或CR^e；

R^e为氢、卤基(例如氟基)或氰基；

Y¹和Y²各自独立地为CH、CR⁴或N，条件是Y¹和Y²中的至少一者为CH或CR⁴；

R⁴在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；

在价数允许时，m为0或1至4的整数(包括端点)；

R⁵在每次出现时独立地为卤基、任选地被取代的C_1-5烷基或任选地被取代的C_1-5烷氧基；并且

在价数允许时，p为0或1至3的整数(包括端点)。

23.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为包含至少一个氮原子的4至7元单环杂环基。

24.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为6至10元螺双环杂环基或稠合双环杂环基。

25.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环包含有一个并且仅有一个双键。

26.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为氮杂环丁烷基、螺环双氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、氮杂环庚烷基或四氢氮杂卓基。

27.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为5元至10元杂芳基。

28.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为9元双环杂芳基。

29.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为(包括Z¹和Z²)为5或6元杂芳基；在价数允许时，Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为C或N；并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

30.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为 并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

31.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中环为 并且在价数允许时，环的任何原子可被R⁵取代。

32.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹为任选地被出现一次或多次的R^a取代的C_1-5烷基。

33.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹为任选地被出现一次或多次的R^a取代的C_2-5烯基。

34.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹为任选地被出现一次或多次的R^a取代的C_2-5炔基。

35.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹为乙烯基、乙炔基、甲基、乙基或环氧乙烷基。

36.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹被至少一个为CN、F、Cl、-CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-CO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-CH₂N(CH₃)₂、-(CH₂)₂N(CH₃)₂、吗啉基甲基或吡咯烷基的R^a取代。

37.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹未被取代。

38.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中J为NR^b；并且X¹为CH。

39.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中J为键并且X¹为N。

40.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中K为SO₂。

41.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中J为键；K为键；并且R1为CN。

42.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中

R¹为

R^a1、R^a2、R^a3和R^a4各自独立地为氢、卤基、CN、N(Rⁿ¹)₂、任选地被取代的C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CH₂O-(CH₂)_1-2-O-C_1-5烷基、任选地被取代的-CO₂-C_1-5烷基或任选地被取代的3至6元杂环基；并且

Rⁿ¹的每个实例独立地为氢或C_1-5烷基。

43.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R²在每次出现时独立地为-CH₃或CH₂F，或两个孪位出现的R²一起形成氧代基部分，或两个非孪位出现的R²一起形成亚甲基或亚乙基桥，或R^d和出现一次的R²与插入原子一起形成杂环。

44.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R¹为并且R^a1、R^a2、R^a3和R^a4为氢。

45.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X²为-C＝。

46.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X²为N。

47.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中X²为-CH-。

48.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中U为CR^c。

49.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R^c为氢或氟基。

50.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中U为N。

51.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中V为CR^d。

52.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R^d为氢、氟基、甲基或甲氧基。

53.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中V为N。

54.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中W为N。

55.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中W为CR^e。

56.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中W为CH或CF。

57.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y¹和Y²为CR⁴。

58.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中Y¹为CR⁴；并且Y²为N。

59.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R⁴在每次出现时独立地为氟基、氯基、甲基、甲氧基或二氟甲基。

60.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中n为0。

61.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中n为1至2的整数。

62.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中m为0、1或2。

63.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中m为2。

64.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中R⁵在每次出现时独立地为氟基、氯基、甲基、乙基或甲氧基。

65.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中p为0。

66.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

67.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体；和药学上可接受的赋形剂。

68.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求67所述的药物组合物。

69.一种治疗人类表皮生长因子受体2(HER2)相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求67所述的药物组合物。

70.如权利要求68或权利要求69所述的方法，其中所述癌症与HER2过度表达和/或HER2扩增和/或一个或多个HER2突变相关。

71.如权利要求70所述的方法，其中所述癌症与一个或多个HER2外显子20突变相关。

72.如权利要求68-71中任一项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌或头颈鳞状细胞癌。

73.如权利要求72所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

74.如权利要求73所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有一个或多个ErbB突变。

75.如权利要求73所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有一个或多个EGFR外显子20插入突变。

76.如权利要求73所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有一个或多个HER2外显子20插入突变。

77.一种用于在患有癌症的哺乳动物(例如人类受试者)中相对于野生型EGFR和/或EGFR突变体选择性抑制野生型HER2的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求67所述的药物组合物。

78.一种用于在患有癌症的哺乳动物(例如人类受试者)中相对于野生型EGFR和/或EGFR突变体选择性抑制HER2突变体的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求67所述的药物组合物。

79.如权利要求77或权利要求78所述的方法，其中所述HER2突变体具有外显子20突变。

80.如权利要求79所述的方法，其中所述HER2外显子20突变为选自YVMA插入、VC插入和GSP插入中的一者或多者。

81.如权利要求80所述的方法，其中所述HER2外显子20插入突变为选自A775_G776insYVMA、P780_Y781insGSP、G776>VC、G776>IC、G776>LC、G778_S779insCPG和G780_P781dupGSP中的一者或多者。

82.如权利要求77或权利要求78所述的方法，其中所述HER2突变体具有非外显子20突变。

83.如权利要求82所述的方法，其中所述非外显子20突变为选自L755S、S310F、R678Q、V842I和V777X中的一者或多者。

84.如权利要求68-83中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为被鉴定或诊断为患有HER2相关癌症的人类受试者。

85.如权利要求68-84中任一项所述的方法，所述方法还包括施用第二治疗剂。

86.如权利要求85所述的方法，其中所述第二治疗剂为免疫调节剂或铂类似物。

87.一种调节细胞中的HER2水平的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求67所述的药物组合物接触。

88.一种增加细胞中的HER2水平的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求67所述的药物组合物接触。

89.一种减少细胞中的HER2磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体或权利要求67所述的药物组合物接触。

90.如权利要求87至89中任一项所述的方法，其中所述细胞在哺乳动物中。

91.如权利要求87至89中任一项所述的方法，其中所述细胞在人类受试者中。