CN113979975A - 一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法 - Google Patents

一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113979975A
CN113979975A CN202111305428.3A CN202111305428A CN113979975A CN 113979975 A CN113979975 A CN 113979975A CN 202111305428 A CN202111305428 A CN 202111305428A CN 113979975 A CN113979975 A CN 113979975A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
phosphoric acid
formula
aryl
tertiary alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111305428.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113979975B (zh
Inventor
毛斌
杜志乾
孟鑫
高庆
俞传明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN202111305428.3A priority Critical patent/CN113979975B/zh
Publication of CN113979975A publication Critical patent/CN113979975A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113979975B publication Critical patent/CN113979975B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0257—Phosphorus acids or phosphorus acid esters
    • B01J31/0258—Phosphoric acid mono-, di- or triesters ((RO)(R'O)2P=O), i.e. R= C, R'= C, H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法，它在溶剂及添加剂的存在下，如式I所示的烯丙基叔醇类化合物在式II所示的手性磷酸催化剂的催化作用下，经过动力学拆分生成分别含有一个手性中心的式III所示的芳基烯丙基叔醇类化合物和式IV所示的二氢异苯并呋喃类化合物，反应式如下：

Description

一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法
技术领域
本发明涉及一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法。
背景技术
目前，手性二芳基叔醇结构的获得在很大程度上依赖于过渡金属催化的不对称加成反应[Collados J.F.；Solà R.,Harutyunyan S.R.；Maciá B.ACS Catal.2016,6(3):1952–1970.]。与烯烃的不对称双羟基化反应[Heravi M.M.；Zadsirjan V.；EsfandyariM.；Lashaki T.B.Tetrahedron Asymmetry 2017,28(8):987–1043.]，手性硼酸酯的氧化[Scott H.K.；Aggarwal V.K.Chem Eur J 2011:9–15.]，以及环氧化物的开环[JacobsenE.N.；Kakiuchi F.；Konsler R.G.；Larrow J.F.；Tokunaga M.Tetrahedron Lett.1997,38(5):773–776.]来构建的，而且通过过渡金属催化的有机硼对羰基化合物的不对称加成反应来构建手性叔醇结构的办法具有简单高效和有机硼试剂原料方便易得且官能团兼容性好的特点[Shintani R.；Takatsu K.；Hayashi T.Chem.Commun.2010,46(36):6822–6827.]。
虽然由过渡金属催化的有机硼对羰基化合物的不对称加成反应来构建手性三级醇结构简单高效，但由于必须经由过渡金属催化，就会导致许多副反应的发生且造成金属化物废弃物。相比之下利用动力学拆分的方法去构建此类手性三级醇结构不仅具有催化效率高、操作简单等优点而且工业应用前景大。因此，叔醇的催化动力学拆分便成了一种构建手性叔醇的极佳选择。然而，叔醇在空间上受阻，从而降低了反应性。因此，需要发展合适的手性催化剂以区分立体中心的三个非氢取代基。
但迄今为止，通过非酶催化的动力学拆分获得手性叔醇的报道较少，目前List和Yang利用手性磷酸催化剂，实现了对三级醇[
Figure BDA0003339932000000011
I.；Müller S.；ListB.J.Am.Chem.Soc.2010,132(49):17370–17373.]和氨基烯丙醇[Rajkumar S.；He S.；YangX.Angew.Chem.Int.Ed.2019,58(30):10315–10319.]的动力学拆分。手性磷酸催化的三级醇动力学拆分一般采用位阻较大的磷酸催化剂，List采用口袋式手性磷酸催化剂实现了对三级醇的动力学拆分，底物范围广且拆分效率高。Yang课题组则采用3,3’位环己基取代的手性磷酸催化剂实现了对叔2-烷氧基羧基氨基烯丙醇的高效动力学拆分，通过对拆分产物进行衍生化获得的手性氨基醇具有较大的科研意义。此外，Oestreich课题组通过过渡金属催化实现了对叔炔丙醇的动力学拆分[Seliger J.；Dong X.；OestreichM.Angew.Chem.2019,131(7):1991–1996.]，Zhao课题组通过氧化NHC催化剂与路易斯酸添加剂的协同效应[Lu S.；Poh S.B.；Siau W.Y.；Zhao Y.Angew.Chem.2013,125(6):1775–1778.]实现了对三级醇的动力学拆分，Smith课题组通过异硫脲催化剂[Greenhalgh M.D.；Smith S.M.；Walden D.M.；Taylor J.E.；Brice Z.；Robinson E.R.T.；Fallan C.；CordesD.B.；Slawin A.M.Z.；Richardson H.C.；Grove M.A.,Cheong P.H.Y.；SmithA.D.Angew.Chem.2018,130(12):3254–3260.]实现了手性路易斯碱催化的杂环取代叔醇的酰基化动力学拆分。Miller和他的同事使用五肽催化剂[Jarvo E.R.；Evans C.A.；Copeland G.T.；Miller S.J.J.Org.Chem.2001,66(16):5522–5527.]实现了对了多种烷基取代的叔醇的动力学高效拆分。
近期，Smith在之前的工作基础之上，使用最新开发的异硒脲催化剂实现了对映体选择性很高的的无环叔醇的酰基动力学拆分[Qu S.；Smith S.M.；Laina Mart V.；Neyyappadath R.M.；Greenhalgh M.D.；Smith A.D.Angew.Chem.Int.Ed.2020,59(38):16572–16578.]。通过利用相邻的羰基取代基作为酰化催化剂的识别基序，获得了25个α-羟基酯衍生物，最高的选择因子(s factor)可达200。
同时手性二氢异苯并呋喃骨架具有很强的生物活性存在于许多天然产物和药物分子中.，多取代的二氢异苯并呋喃及其衍生物更是重要的医药及有机合成中间体，例如以二氢异苯并呋喃为母体的抗抑郁药西酞普兰引入手性后在药效上有了极大的提高，所以立体选择性地构建该骨架受到药物化学工作者的重视。
目前对二氢异苯并呋喃骨架的构建主要以在过渡金属钯催化下进行合成，因其在具有亲核和亲电功能的无环底物环化的方法中特别有吸引力，最近它在杂环的合成中变得越来越重要。它们可以在基本中性的条件下，区域选择性地提供具有所需取代方式的杂环。2003年，Pittelli课题组报道了在中性条件下钯催化的2-炔基苄基醇的环异构化反应，合成了(Z)-1-亚烷基-1,3-二氢异苯并呋喃[Gabriele B.；Salerno G.Fazio A.；PittelliR.Tetrahedron 2003,59(33):6251–6259.]，此外Ji开发了一种以功能性水杨醛为起始原料的1,3-二氢异苯并呋喃的简便有效合成方法[Wang P.；Zhang R.；Cai J.；Chen J.Q.；JiM.Chin.Chem.Lett.2014,25(4):549–552.]。在这种新颖的合成途径中，可以通过四乙酸铅对水杨醛的芳酰基进行四乙酸铅的氧化来成功获得作为关键中间体的o-芳酰基苯甲醛。这种新方法表现出较高的功能组耐受性，高产率地获得了各种取代的1，3-二氢异苯并呋喃。但对手性手性二氢异苯并呋喃骨架的获得仍以手性拆分为主，2007年，Mathad课题组通过使用(-)-二对甲基苯甲酰基酒石酸(DPTTA)的非对映异构体盐拆分[Elati C.R.；KollaN.；Vankawala P.J.；Gangula S.；Chalamala S.；Sundaram V.；Bhattacharya,A.；Vurimidi H.；Mathad V.T.Org.Process Res.Dev.2007,11(2):289–292.]实现了对消旋的二氢异苯并呋喃骨架化合物的动力学拆分成功制备手性二氢异苯并呋喃类化合物，而对其的催化不对称合成研究报道较少。2016年，汤文军课题组用Rh催化剂首次实现了对简单芳基酮的高度对映选择性的芳基硼氧烷加成反应，从而提供了一系列具有优异ee值和收率的手性二芳基烷基甲醇[Huang L.；Zhu J.；Jiao G.；Wang Z.；Yu X.；Deng W.P.；Tang W.,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55(14):4527–4531.]。同时，该方法实现了手性二氢异苯并呋喃骨架不对称合成。
综上文献调研发现，目前手性三级醇的构建方式仍然以过渡金属催化的有机硼对醛酮的不对称加成反应为主，而过渡金属的介入极大地限制了反应的适用范围，通过有机小分子催化的动力学拆分来获得手性叔醇类结构化合物，目前存在较大的困难与挑战：(1)大多数研究集中于仲醇，而叔醇由于具有三个较大位阻的基团导致手性动力学拆分反应很难发生。(2)叔醇的亲核取代反应通常以单分子亲核取代反应进行，高度取代的碳中心趋于形成更稳定的碳正离子或离子对中间体，导致部分或全部丧失立体化学完整性。且对手性二氢异苯并呋喃骨架的构建仍以手性拆分为主，而对其的催化不对称合成研究报道较少。
因此利用有机小分子开发一种不对称催化体系，通过动力学拆分高效、高对映选择性制备手性二芳基叔醇同时合成含有四取代碳手性中心的二氢异苯并呋喃的方法是本发明着力解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法，本发明开发了一种有机小分子催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法，利用手性磷酸为催化剂，以分子筛为添加剂，在温和的条件下实现了对消旋芳基烯丙基叔醇的动力学拆分，同时得到高光学活性的手性芳香烯丙基叔醇和含有四取代碳手性中心的二氢异苯并呋喃类化合物。
所述的一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于以手性磷酸为催化剂，在有机溶剂及添加剂的存在下，如式I所示的芳基烯丙基叔醇类化合物在式II所示的手性磷酸催化剂催化作用下，经过动力学拆分反应生成式III所示的含有一个手性中心的芳基烯丙基叔醇类化合物和式IV所示的含有一个手性中心的二氢异苯并呋喃类化合物，反应式如下：
Figure BDA0003339932000000031
R1选自下列之一：C6～C20芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基；其中R1中，所述的C6～C20芳基优选为C6～C14芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基优选为含有一个氧杂原子或硫杂原子或氮杂原子的C4～C8杂芳基；
R2选自下列之一：C3～C8环烷烃基、C6～C14芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基；其中R2中，所述的C3～C8环烷烃基优选为C3～C6环烷烃基；所述的C6～C14芳基优选为C6～C10芳基；所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基优选为含一个氧或硫或氮杂原子的C4～C8杂芳基；
R3选自下列之一：C1～C6烷烃基或取代烷烃基、卤素；其中R3中，所述的C1～C6烷烃基或取代烷烃基优选为C1～C5烷烃基或取代烷烃基，卤素优选为Cl或Br；
Ar选自下列之一：2,4-异丙基-6蒽基苯、2,4,6-新戊基苯基、2,4,6-三环己基苯基和2,4,6-三环戊基苯基，优选为2,4,6-三环己基苯基；
X选自下列之一：氢、硝基、C1～C10烷基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基，优选为三异丙基硅基。
所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于所述R1中，C6～C14芳基为苯基、对氟苯基、甲氧基苯基、三甲氧基苯基、甲基苯基、联苯基、萘基、菲基或蒽基，含有一个氧杂原子或硫杂原子或氮杂原子的C4～C8杂芳基为噻吩；所述R2中，C3～C6环烷烃基为环己基，C6～C10芳基为甲基苯基、氟苯基、甲氧基苯基或萘基，含一个氧或硫或氮杂原子的C4～C8杂芳基为取代吡咯、噻吩或苯并呋喃；所述R3中C1～C5烷烃基或取代烷烃基为甲基、甲氧基或三氟甲基。
所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于式I所示芳香烯丙醇类化合物选自下列之一：
Figure BDA0003339932000000051
所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于反应温度为-30℃～10℃，优选为-10℃～0℃；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、三氟甲苯、氯仿、正己烷中的至少一种，优选为氯仿。
所述的一种手性磷酸催化的烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于催化剂与式I所示化合物的物质的量比为10～20:100，优选为15:100；式I所示化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.025～0.5:1，优选为0.2:1，物质的量单位为mmol，体积单位为mL。
所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于所述添加剂为分子筛，分子筛型号为
Figure BDA0003339932000000061
分子筛、
Figure BDA0003339932000000062
分子筛或
Figure BDA0003339932000000063
分子筛，优选为
Figure BDA0003339932000000064
分子筛；所述分子筛的质量与式I所示化合物的物质的量之比为1～2.0:1，优选为1.6:1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。
所述的一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇类化合物的动力学拆分方法，其特征在于式II所示的手性磷酸催化剂选自下列之一：
Figure BDA0003339932000000065
Figure BDA0003339932000000071
与现有技术相比，本发明具有如下创新点：
(1)本发明在一定程度上突破了现有技术的局限，相对于以过渡金属催化的有机硼对醛酮的不对称加成反应来获得手性芳香烯丙基叔醇的方法，本发明利用手性磷酸作为催化剂，采用分子筛为添加剂，通过动力学拆分可以实现芳基烯丙基叔醇和二氢异苯并呋喃的高对映选择性的制备，避免了过渡金属的使用，反应条件简单温和，适用范围广。
(2)本发明通过利用手性磷酸催化剂对外消旋的芳香烯丙基叔醇进行动力学拆分，副反应较少，且作为产物之一的手性芳香烯丙基叔醇结构在有机合成中是具有较高价值的有机合成中间体；反应得到的另一种多取代手性二氢异苯并呋喃类化合物及更是重要的医药及有机合成中间体。
(3)本发明副反应中仅产生水，具有极高的原子经济性且底物二芳基叔醇的制备简单方便，具有较好的工业化应用前景，并且克服了叔醇由于具有三个较大位阻的基团导致手性动力学拆分反应很难发生和叔醇的亲核取代反应通常以单分子亲核取代反应进行，高度取代的碳中心趋于形成更稳定的碳正离子或离子对中间体，会导致部分或全部丧失立体化学完整性的困难。
(4)本发明报道了一种高对映选择性合成手性芳香烯丙基叔醇和二氢异苯并呋喃的方法，反应步骤简便，只需一步反应即可得到，底物适用范围广，反应条件简单，副产物少，所得到的两种高光学活性的产物可进一步转化为多种药物中间体和多种天然产物。总而言之，本发明在原子经济性、步骤经济性、绿色性和多样性导向合成等方面具有较大的优势。
(5)相对于本实验室先前申请的关于手性磷酸催化烯丙醇的专利，本发明在实验室现有催化剂体系中主要改变了6,6’位的取代基团，引入了全新的TBDPS取代基，通过在6,6’位引入不同的取代基来改变催化剂刚性，通过调节其刚性从而影响催化剂自身的活性。在我们的底物结构中，多个芳基分布在反应位点两侧，较大的位阻导致该反应自身的活性较低。因此，我们修饰联萘酚骨架衍生的手性磷酸这种具有较高活性的催化剂可以有助于推动反应的正向进行，同时也更好地控制产物的对映选择性，电子效应与位阻效应作用于立体选择性的控制。
(6)相对于本实验室先前申请的关于手性磷酸催化烯丙醇的专利，本发明采用了官能团兼容性好且性质稳定的芳基苄醇类化合物作为拆分底物，于先前申请的以烷基伯醇类化合物为底物相比，位阻更大，拆分难度更高，且本发明相比于之前构建四氢呋喃的方法做了更好的补充，通过采用不同底物，利用手性磷酸催化成功构建了手性二氢异苯并呋喃的药物母核，解决了合成手性二氢异苯并呋喃结构这个技术难题，提供了高收率和高对映选择性制备各类手性二氢异苯并呋喃的方法，具有较好的应用前景和社会价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
分析仪器：使用BüchiB-540毛细管熔点仪测定熔点。包括1H NMR，13C NMR，19F NMR光谱在内的NMR数据是在Bruker 400MHz或600MHz仪器上记录的。所有的13C NMR光谱都是宽带质子去耦的。1H NMR相对于溶剂的残留信号以ppm为单位报道化学位移。19F NMR使用全氟苯作为内标。使用ESI作为离子源，在Agilent 6210TOF LC/MS上记录了高分辨率质(HRMS)。使用AUTOPOLV自动旋光仪测定旋光度。通过使用配备有Daicel Chiralpak IA，IC，IE，IF，IG色谱柱的Agilent 1100HPLC分析确定对映体过量值(ee％)。
本发明催化剂中，除手性磷酸催化剂(R)-L2以外，其余的催化剂(R)-L1以及(R)-L3～(R)-L5均为现有技术，详见参考文献[1-6]：
文献[1]：Rauniyar V.,LacknerA.D.,Hamilton G.L.,Toste F.D.,etalAsymmetric Electrophilic Fluorination Using an Anionic Chiral Phase-Transfer Catalyst[J].Science 2011,334(6063):1681–1684.
文献[2]：KurodaY.,Harada S.,OonishiA.,Kiyama H.,YamaokaY.,Yamada K.,Takasu K.,et al Use of a Catalytic Chiral Leaving Group for AsymmetricSubstitutions at Sp3-Hybridized Carbon Atoms:Kinetic Resolution of β-AminoAlcohols by p Methoxybenzylation[J].Angew.Chem.Int.Ed.2016,55(42):13137–13141.
文献[3]：Narute S.,Pappo D.,et al Iron Phosphate Catalyzed AsymmetricCross-Dehydrogenative Coupling of 2-Naphthols withβ-Ketoesters[J].Org.Lett.2017,19(11):2917–2920.
文献[4]：Harada S.,Kuwano S.,Yamaoka,Y.,Yamada K.,Takasu K.,et alKinetic Resolution of Secondary Alcohols Catalyzed by Chiral Phosphoric Acids[J].Angew.Chem.Int.Ed.2013,52(39):10227–10230.
文献[5]：Knipe P.C.,Smith M.D.,et al Enantioselective One-PotSynthesis of Dihydroquinolones via BINOL-Derived Lewis Acid Catalysis[J].OrgBiomol Chem 2014,12(28):5094–5097.
文献[6]：Cheng X.,Goddard R.,Buth G.,List B.,et al Direct CatalyticAsymmetric Three Component Kabachnik-Fields Reaction[J].Angew.Chem.Int.Ed.2008,47(27):5079–5081.
实施例：
手性磷酸催化剂(R)-L2的制备过程如下：
Figure BDA0003339932000000091
将装有R构型的联萘酚(52.3mmol,1.0equiv)和无水二氯甲烷(100mL)的反应瓶冷却至零下78℃，随后向反应容器中逐滴滴加液溴(6.7mL,130.8mmol,2.5equiv)，在45分钟内滴加完全。待液溴滴加完全后，使反应溶液缓慢升至环境温度，然后再搅拌12小时。通过TLC监测反应情况，待反应完全之后，冰浴条件下滴加质量浓度10％的Na2SO3水溶液(20mL)以淬灭。搅拌20分钟后，分离各层，水层用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产品通过硅胶快速色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v)，得到得到分离产物为淡黄色泡沫，产率为83％(25.1g,42.2mmol)。
Figure BDA0003339932000000101
在0℃条件下，向装有氢化钠(60％w/w分散在矿物油中，6.8g,168.8mmol,5.0equiv)和无水四氢呋喃(100mL)的悬浮液中，分批加入(R)-6,6’-二溴-[1,1’-联萘]-2,2’-二醇(33.8mmol,1.0equiv)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟(形成灰色浆液)，然后在室温下再搅拌1小时(浆液重新溶解)。之后将温度降到0℃，并通过注射器滴加溴甲基甲醚(6.9mL,84.4mmol,2.5equiv)。将所得混合物在室温条件下搅拌6小时。反应完成后，将混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)以淬灭，用二氯甲烷萃取(3×20mL)。粗产品通过硅胶快速色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯＝50/1，v/v)，得到分离产物为白色晶体，产率为68％(12.1g,22.7mmol)。
Figure BDA0003339932000000102
在零下78℃条件下，向(R)-6,6'-溴代-2,2'-双(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘(7.7g,14.5mmol)的无水四氢呋喃(80mL)溶液中，逐滴加入n–BuLi(在己烷中的2.4M溶液,15.4mL,36.9mmol,2.55equiv)。搅拌60分钟后，将新蒸馏的TBDPSOTf(16.9g,43.6mmol,2.6equiv)在20分钟内逐滴加入。加完后从冷却浴中除去，升温至环境温度并再搅拌2小时。随后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠的水溶液中(50mL)，然后用另外的水和乙酸乙酯稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(正己烷→正己烷/乙醚＝95/5，v/v)纯化粗产物，所得产物为白色固体，产率为55％(6.9g,8.0mmol)。
Figure BDA0003339932000000111
在零下78℃条件下，向(R)-6,6'-叔丁基二苯基-2,2'-双(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘(4.0g,4.7mmol,1.0equiv)的无水四氢呋喃(80mL)溶液中，逐滴加入n–BuLi(在己烷中的2.4M溶液,15.4mL,8.1mmol,4.1equiv)。混合物在零下78℃下搅拌30分钟后，逐渐升温至0℃，并在此温度下再搅拌2小时，可以观察到细的浅棕色沉淀。经过一段时间后，将反应混合物冷却至零下78℃，并分批加入固体的碘(5.0g,19.7mmol,4.2equiv)，然后使反应缓慢升温至环境温度，并搅拌过夜。通过TLC监测反应情况，反应完成后，滴加质量浓度10％的Na2S2O3水溶液(20mL)以淬灭反应。分离各层，水层用乙醚萃取(3×20mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱法(正己烷/乙醚＝99/1，v/v)纯化粗残余物,所得产物为泡沫状白色固体，分离的产率为68％(3.5g,3.2mmol)。
Figure BDA0003339932000000112
格式试剂的制备：将活化的镁屑(2.0g,82.5mmol,5.0equiv)悬浮在无水四氢呋喃(5mL)中，并加入1,2-二溴乙烷(0.5mL)。加完后，用热风枪将反应混合物加热至回流，并在该温度下向该混合物中缓慢加入1-溴-2,4,6-三环己基苯(7.32g,16.5mmol,1.0equiv)在无水四氢呋喃(25mL)中的悬浮溶液。将所得溶液加热回流6小时，直到仅少量的镁金属未反应。
在环境温度下，将Ni(Ph3P)2Cl2(303.0mg,0.48mmol,0.1equiv)和上一步制备的产物(2.7g,2.5mmol,1.0当量)溶于无水四氢呋喃(20mL)中充分搅拌，观察到溶液呈现为灰色悬浮液。随后将制得的格式试剂缓慢滴加进灰色悬浮液中，观察到反应瓶内的溶液由灰色悬浮渐变为褐红色溶液。滴加完毕后，将温度升至40℃，并在此温度下搅拌24小时。通过TLC监测反应情况，反应完成后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。然后将水层用二氯甲烷萃取(3×50mL)，并将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(正己烷→正己烷/二氯甲烷＝9/1，v/v)。所得产品为白色泡沫，两步所得产率为63％(1.5g,1.0mmol)。
Figure BDA0003339932000000121
将上一步制备的MOM醚(1.5g,1.0mmol,1.0equiv)溶于无水1,4-二噁烷(25.0mL)中，然后加入浓盐酸水溶液(32％w/w,5.0mL)。将反应混合物在70℃下加热6小时。通过TLC监测反应情况，反应完成后，真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(正己烷→正己烷/二氯甲烷＝9/1，v/v)。所得产物为白色泡沫，产率为64％(0.9g,0.64mmol)。
Figure BDA0003339932000000122
将(R)-3,3'-双(2,4,6-三环己基苯基)-6,6'-双(叔丁基二苯基硅烷)-[1,1'-双萘]-2,2'-二醇(0.9g,0.6mmol,1.0equiv)溶于无水吡啶(5.0mL)中，并加热到90℃。在此温度下，在1分钟内逐滴加入新鲜蒸馏的三氯氧磷(149.0μL,1.6mmol,2.5equiv)。将所得混合物在100℃下搅拌12小时后，缓慢地加入水(5.0mL)，然后继续加热12小时。通过TLC监测反应情况，反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度，并倒入6M HCl水溶液(50mL)中。反应混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(正己烷→正己烷/二氯甲烷＝5/1，v/v)。
酸化、重结晶：纯化得到的白色泡沫状固体用20mL二氯甲烷溶解，随后加入6M HCl水溶液(20mL)并在室温下搅拌2个小时。搅拌完成后，反应混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩得到的磷酸粗产品用二氯甲烷/乙腈进行重结晶，获得最终产品L2为白色固体，产率为55％(0.5g,0.4mmol)。
实施例1：产物III-1和IV-1的合成
Figure BDA0003339932000000131
实验步骤：在N2保护下，将反应体系密闭进行无水无氧处理，并调整温度为0℃，在10mL的反应瓶中依次加入I-1(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂(R)-L1(0.015mmol，0.15equiv)、添加剂
Figure BDA0003339932000000132
分子筛(160mg)、溶剂为氯仿(0.5mL)，进行反应。通过HPLC分析监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，洗脱剂为石油/乙酸乙酯＝5/1(v/v)，得到目标化合物III-1为白色泡沫状固体，收率47％，ee值为92％。[α]D 20＝–17.28(c 1.0,CHCl3)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(dd,J＝7.8,1.8Hz,3H),7.35–7.28(m,7H),7.28–7.20(m,3H),6.94(d,J＝15.8Hz,1H),6.45(d,J＝15.8Hz,1H),6.32(s,1H),5.08(t,J＝5.4Hz,1H),4.47(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),4.12(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ146.4,143.5,141.1137.0,136.6,128.7,128.1,127.8,127.4,127.3,127.2,126.8,126.5,126.4,126.1,125.9,78.7,60.9.HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H20NaO2[M+Na]+:339.1463；found339.1356.
目标化合物IV-1为无色油状液体，收率48％，ee值为86％。[α]D 20＝+11.3(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.41(m,9H),7.40–7.18(m,5H),6.96(d,J＝16.0Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),5.21(d,J＝1.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.3,143.5,138.3,136.2,132.7,128.6,1283,127.2,127.6,127.6,127.5,127.3,126.6,125.8,122.8,121.4,90.3,71.3.HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H19O[M+H]+:299.1358；found299.1366.
对照例1：产物III-1和IV-1的合成
将实施例1中的手性联萘酚催化剂(R)-L1替换为同等摩尔量的手性联萘酚催化剂(R)-L2，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-1和IV-1。
目标化合物III-1为白色泡沫状固体，收率42％，ee值为55％；
目标化合物IV-1为无色油状液体，收率40％，ee值为82％。
对照例2：产物III-1和IV-1的合成
将实施例1中的手性联萘酚催化剂(R)-L1替换为同等摩尔量的手性联萘酚催化剂(R)-L3，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-1和IV-1。
目标化合物III-1为白色泡沫状固体，收率45％，ee值为95％；
目标化合物IV-1为无色油状液体，收率51％，ee值为64％。
实施例2：产物III-2和IV-2的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-2所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-2和IV-2。
Figure BDA0003339932000000141
得到产物III-2为白色泡沫状固体，产率42％，ee值为93％。[α]D 20＝–5.29(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.42(dd,J＝12.4,4.4Hz,3H),7.36–7.27(m,3H),7.27–7.15(m,4H),6.91(d,J＝16.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),6.20(s,1H),5.05(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),4.16(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.73(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.8,143.6,141.1,138.3,137.2,136.7,128.6,128.0,127.4,127.4,127.2,127.1,126.6,126.4,125.9,113.2,79.2,78.4,61.0,55.0,40.2,39.9,39.7,39.5,39.3,39.1,38.9.HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H22NaO3[M+Na]+:369.1461；found 369.1464.
得到产物IV-2为无色油状液体，产率为52％，ee值为72％。[α]D 20＝+17.30(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.43(m,2H),7.42–7.33(m,3H),7.37–7.26(m,4H),7.27–7.18(m,1H),6.95–6.87(m,1H),6.59(d,J＝16.0Hz,1H),5.16(d,J＝2.1Hz,2H),3.72(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.5,143.8,138.4,136.3,136.2,132.9,128.6,127.7,127.6,127.5,127.4,127.3,126.6,122.8,121.5,113.6,90.1,71.1,55.1.HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H22O3[M+H]+:329.1536；found 329.1548.
实施例3：产物III-3和IV-3的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-3所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-3和IV-3。
Figure BDA0003339932000000151
得到产物III-3为白色泡沫状固体，产率30％，ee值为70％。[α]D 20＝–7.19(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.39–7.28(m,7H),7.29–7.18(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝16.0Hz,1H),6.38(d,J＝16.0Hz,1H),6.28(s,1H),5.06(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),4.11(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.5,143.6,141.1,136.7,136.0,133.8,129.2,128.0,127.8,127.3,127.2,126.7,126.5,126.4,126.2,125.9,78.7,60.9,20.8.HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H22NaO2[M+Na]+:353.1620；found 353.1512.
得到产物IV-3为无色油状液体，产率61％，ee值为32％。[α]D 20＝+25.63(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.48(m,2H),7.48–7.41(m,1H),7.40–7.22(m,8H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝15.8Hz,1H),6.55(d,J＝15.8Hz,1H),5.20(d,J＝2.1Hz,2H),2.26(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.4,143.7,138.3,137.0,133.5,131.7,129.2,128.3,127.7,127.5,127.5,127.3,126.6,125.8,122.8,121.5,90.3,71.3,20.8.HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H21O[M+H]+:313.1514；found 313.1524.
实施例4：产物III-4和IV-4的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-4所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-4和IV-4。
Figure BDA0003339932000000152
得到产物III-4为黄色泡沫状固体，产率43％，ee值为96％。[α]D 20＝–34.31(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.45(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.35–7.27(m,5H),7.24(ddd,J＝11.0,8.2,3.0Hz,2H),7.14(t,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝16.0Hz,1H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.32(s,1H),5.09(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),4.11(dd,J＝14.4,5.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.7,160.3,146.4,143.5,141.0,137.0,136.0,133.2,133.2,128.4,128.3,128.1,127.9,127.3,127.2,126.5,126.1,126.0,125.6,115.5,115.3,78.7,61.0.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C23H19F1NaO2[M+Na]+:357.1261；found 311.1254.
得到产物IV-4为无色油状液体，产率53％，ee值为75％。[α]D 20＝+17.90(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.47(m,4H),7.44(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),7.40–7.22(m,8H),6.92(d,J＝15.8Hz,1H),6.61(d,J＝15.8Hz,1H),5.20(d,J＝1.8Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.4,144.2,143.4,138.3,132.8,132.8,132.6,132.6,128.5,128.5,128.4,128.4,128.2,127.6,127.4,127.2,126.4,125.8,122.7,121.3,115.4,115.2,90.2,71.2.HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H18FO[M+H]+:317.1336；found317.1332.
实施例5：产物III-5和IV-5的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-5所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-5和IV-5。
Figure BDA0003339932000000161
得到产物III-5为白色泡沫状固体，产率42％，ee值为90％。[α]D 20＝–2.21(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝6.2,1.6Hz,2H),7.37–7.20(m,7H),7.07(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),6.65(d,J＝15.8Hz,1H),6.53(d,J＝15.8Hz,1H),6.34(s,1H),5.07(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(dd,J＝14.6,5.6Hz,1H),4.09(dd,J＝14.6,5.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.0,143.2,141.5,141.1,136.5,128.0,127.9,127.8,127.3,127.1,126.6,126.2,126.1,125.9,124.9,120.7,78.5,60.9；HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H18NaO2S[M+Na]+:345.0920,found345.0929.
得到产物IV-5为无色油状液体，产率51％，ee值为70％。[α]D 20＝+5.33(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54–7.46(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.38–7.30(m,5H),7.30–7.24(m,1H),7.12(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),6.99(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),6.62(d,J＝15.6Hz,1H),5.19(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.0,143.2,141.1,138.4,132.0,128.4,127.9,127.6,127.4,126.9,125.8,125.4,122.8,121.6,121.5,90.0,71.3；HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H17OS[M+H]+:305.0994,found305.0989.
实施例6：产物III-6和IV-6的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-6所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-6和IV-6。
Figure BDA0003339932000000171
得到产物III-6为白色泡沫状固体，产率45％，ee值为87％。[α]D 20＝–56.48(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝9.4Hz,4H),7.77(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55–7.43(m,3H),7.34(td,J＝8.4,6.6Hz,5H),7.31–7.20(m,2H),7.11(d,J＝16.0Hz,1H),6.62(d,J＝16.0Hz,1H),6.42(s,1H),5.14(t,J＝5.4Hz,1H),4.52(dd,J＝14.5,5.4Hz,1H),4.14(dd,J＝14.6,5.2Hz,1H).；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.4,143.5,141.2,137.7,134.2,133.3,132.5,128.2,128.0,128.0,127.9,127.6,127.4,127.3,126.9,126.6,126.4,126.3,126.0,126.0,123.9,78.9,60.9.；HRMS(ESI)m/zcalcd.for C26H22NaO2[M+Na]+:389.1512,found 389.1518.
得到产物IV-6为无色油状液体，产率48％，ee值为85％。[α]D 20＝+22.18(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.81(m,4H),7.77(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.53–7.41(m,3H),7.41–7.29(m,5H),7.32–7.23(m,1H),7.13(d,J＝15.8Hz,1H),6.78(d,J＝15.8Hz,1H),5.24(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.3,143.6,138.4,133.8,133.4,133.2,132.6,128.4,128.1,127.9,127.8,127.7,127.6,127.6,127.4,126.5,126.4,126.0,125.9,123.9,122.9,121.5,90.4,71.4；HRMS(ESI)m/z calcd.forC26H21O[M+H]+:349.1586,found 349.1580.
实施例7：产物III-7和IV-7的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-7所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-7和IV-7。
Figure BDA0003339932000000172
得到产物III-7为白色泡沫状固体，产率45％，ee值为91％。[α]D 20＝–50.21(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.95(m,1H),7.93(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.59–7.46(m,4H),7.43–7.30(m,5H),7.30–7.17(m,3H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H),6.47(s,1H),5.09(t,J＝5.4Hz,1H),4.57(dd,J＝14.6,5.4Hz,1H),4.17(dd,J＝14.6,5.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.4,143.4,141.3,140.1,134.0,133.3,130.7,128.5,128.0,127.9,127.7,127.3,127.3,126.6,126.3,126.2,126.0,125.9,125.8,123.7,123.6,123.2,79.0,60.9；HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H22NaO2[M+Na]+:389.1512；found 389.1522.
得到产物IV-7为无色油状液体，产率49％，ee值为87％。[α]D 20＝+46.35(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08–7.81(m,3H),7.79–7.19(m,14H),6.97(d,J＝15.6Hz,1H),5.30(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.2,143.5,138.4,135.7,133.4,133.2,130.5,128.5,128.3,127.9,127.8,127.5,127.4,126.4,125.9,125.7,124.3,123.8,123.1,122.8,121.5,90.5,71.4；HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H21O[M+H]+:349.1586,found 349.1593.
实施例8：产物III-8和IV-8的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-8所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-8和IV-8。
Figure BDA0003339932000000181
得到产物III-8为白色泡沫状固体，产率47％，ee值为89％。[α]D 20＝–17.97(c1.0,CHCl3)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.13(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.42(m,6H),7.43–7.38(m,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),7.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.65(dd,J＝16.0,1.2Hz,2H),5.08(td,J＝5.4,1.2Hz,1H),4.66(dd,J＝14.6,5.6Hz,1H),4.21(dd,J＝14.6,5.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ146.2,145.1,143.0,141.4,132.2,130.9,129.0,128.6,128.1,127.9,127.3,127.2,126.6,126.1,126.0,125.9,125.6,125.4,125.3,122.9,79.3,60.9；HRMS(ESI)m/z calcd.for C30H24NaO2[M+Na]+:439.1776；found439.1669.
得到产物IV-8为无色油状液体，产率48％，ee值为92％。[α]D 20＝+2.68(c 1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.13–8.00(m,4H),7.71–7.64(m,2H),7.61–7.55(m,1H),7.52–7.40(m,8H),7.41–7.35(m,2H),7.35–7.27(m,2H),6.64(d,J＝16.2Hz,1H),5.42(d,J＝12.8Hz,1H),5.34(d,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ143.9,143.3,141.0,138.5,131.4,130.9,128.8,128.6,128.4,127.9,127.6,127.4,126.2,125.9,125.8,125.3,125.1,124.0,122.8,121.6,90.6,71.5；HRMS(ESI)m/z calcd.forC30H23O[M+H]+:399.1743,found 399.1733.
实施例9：产物III-9和IV-9的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-9所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-9和IV-9。
Figure BDA0003339932000000191
得到产物III-9为白色泡沫状固体，产率47％，ee值为96％。[α]D 20＝–13.26(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93–8.75(m,1H),8.12–7.98(m,2H),7.83–7.52(m,3H),7.48–7.24(m,5H),7.04(d,J＝15.6Hz,1H),6.53(s,1H),5.10(t,J＝5.4Hz,1H),4.59(dd,J＝14.6,5.6Hz,1H),4.19(dd,J＝14.6,5.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.5,143.4,141.3,140.4,132.9,131.3,130.1,129.9,129.5,128.6,128.0,127.9,127.4,127.3,127.0,126.8,126.7,126.6,126.2,126.0,124.2,124.1,124.0,123.5,122.7,79.0,60.9；HRMS(ESI)m/z Calcd for C30H24NaO2[M+Na]+:439.1669,Found 439.1683.
得到产物IV-9为无色油状液体，产率49％，ee值为95％。[α]D 20＝+22.27(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93–8.72(m,2H),8.11–7.95(m,3H),7.86–7.59(m,6H),7.57–7.52(m,1H),7.49–7.24(m,7H),7.05(d,J＝15.4Hz,1H),5.52–5.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.2,143.5,138.4,136.2,132.4,131.2,129.9,129.5,128.6,128.4,127.8,127.6,127.4,127.1,127.0,126.8,126.8,125.9,124.9,124.4,124.0,123.5,122.8,122.7,121.5,90.5,71.5；HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H21O[M+H]+:399.1671,found399.1682.
实施例10：产物III-10和IV-10的合成
将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的如式I-10所示化合物，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的化合物III-10和IV-10。
Figure BDA0003339932000000201
得到产物III-10为黄色泡沫状固体，产率47％，ee值为94％。[α]D 20＝–14.55(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝4.4Hz,5H),7.29–7.20(m,2H),6.92(d,J＝15.8Hz,1H),6.76(s,2H),6.39(d,J＝15.8Hz,1H),6.29(s,1H),5.09(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),4.13(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.79(s,6H),3.64(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.0,146.5,143.6,141.1,137.1,136.3,132.4,128.1,127.9,127.5,127.2,127.0,126.5,126.2,125.9,103.8,78.8,61.1,60.0,55.9；HRMS(ESI)m/z Calcd for C25H26NaO5[M+Na]+:429.1672,Found429.1682.
得到产物IV-10为无色油状液体，产率48％，ee值为91％。[α]D 20＝+8.14(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54–7.46(m,2H),7.46–7.39(m,1H),7.39–7.31(m,5H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝15.8Hz,1H),6.78(s,2H),6.52(d,J＝15.8Hz,1H),5.19(s,2H),3.77(s,6H),3.63(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.0,144.2,143.5,138.5,137.2,132.1,131.9,128.2,128.1,127.7,127.5,127.3,125.9,122.9,121.4,104.0,90.4,71.2,60.0,55.9；HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H24NaO4[M+Na]+:411.1567,found411.1587.
实施例11-21
本发明具有广泛的底物实用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得含有一个手性中心的芳香烯丙基叔醇和二氢异苯并呋喃类化合物类化合物。
实施例11-21的实验方法重复实施例1，不同之处仅在于“将实施例1中的如式I-1所示的化合物替换为同等摩尔量的式I所示的芳基烯丙基叔醇类化合物”，其余操作步骤同实施例1，最终得到相应的式III所示的含有一个手性中心的芳基烯丙基叔醇类化合物和式IV所示的含有一个手性中心的二氢异苯并呋喃类化合物，反应式如下：
Figure BDA0003339932000000202
上述反应式中，式III、式IV结构式中的取代基R1、R2、R3均与式I结构式中相同。其中，实施例11-21中使用的芳基烯丙基叔醇类化合物的分子结构式分别如I-11～I-21所示，反应结果见表1中。
表1
Figure BDA0003339932000000211
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的技术人员能从本发明公开的内容直接导向或联想到的所有变形，均应以为是本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于以手性磷酸为催化剂，在有机溶剂及添加剂的存在下，如式I所示的芳基烯丙基叔醇类化合物在式II所示的手性磷酸催化剂催化作用下，经过动力学拆分反应生成式III所示的含有一个手性中心的芳基烯丙基叔醇类化合物和式IV所示的含有一个手性中心的二氢异苯并呋喃类化合物，反应式如下：
Figure FDA0003339931990000011
R1选自下列之一：C6～C20芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基；其中R1中，所述的C6～C20芳基优选为C6～C14芳基，所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基优选为含有一个氧杂原子或硫杂原子或氮杂原子的C4～C8杂芳基；
R2选自下列之一：C3～C8环烷烃基、C6～C14芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基；其中R2中，所述的C3～C8环烷烃基优选为C3～C6环烷烃基；所述的C6～C14芳基优选为C6～C10芳基；所述的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C4～C8杂芳基优选为含一个氧或硫或氮杂原子的C4～C8杂芳基；
R3选自下列之一：C1～C6烷烃基或取代烷烃基、卤素；其中R3中，所述的C1～C6烷烃基或取代烷烃基优选为C1～C5烷烃基或取代烷烃基，卤素优选为Cl或Br；
Ar选自下列之一：2,4-异丙基-6蒽基苯、2,4,6-新戊基苯基、2,4,6-三环己基苯基和2,4,6-三环戊基苯基，优选为2,4,6-三环己基苯基；
X选自下列之一：氢、硝基、C1～C10烷基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基，优选为三异丙基硅基。
2.如权利要求1所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于所述R1中，C6～C14芳基为苯基、对氟苯基、甲氧基苯基、三甲氧基苯基、甲基苯基、联苯基、萘基、菲基或蒽基，含有一个氧杂原子或硫杂原子或氮杂原子的C4～C8杂芳基为噻吩；所述R2中，C3～C6环烷烃基为环己基，C6～C10芳基为甲基苯基、氟苯基、甲氧基苯基或萘基，含一个氧或硫或氮杂原子的C4～C8杂芳基为取代吡咯、噻吩或苯并呋喃；所述R3中C1～C5烷烃基或取代烷烃基为甲基、甲氧基或三氟甲基。
3.如权利要求1所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于式I所示芳基烯丙基叔醇类化合物选自下列之一：
Figure FDA0003339931990000021
4.如权利要求1所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于反应温度为-30℃～10℃，优选为-10℃～0℃；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、三氟甲苯、氯仿、正己烷中的至少一种，优选为氯仿。
5.如权利要求1所述的一种手性磷酸催化的烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于催化剂与式I所示化合物的物质的量比为10～20:100，优选为15:100；式I所示化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.025～0.5:1，优选为0.2:1，物质的量单位为mmol，体积单位为mL。
6.如权利要求1所述的一种手性磷酸催化的芳香烯丙基叔醇动力学拆分方法，其特征在于所述添加剂为分子筛，分子筛型号为
Figure FDA0003339931990000031
分子筛、
Figure FDA0003339931990000032
分子筛或
Figure FDA0003339931990000033
分子筛，优选为
Figure FDA0003339931990000034
分子筛；所述分子筛的质量与式I所示化合物的物质的量之比为1～2.0:1，优选为1.6:1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。
7.如权利要求1所述的一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇类化合物的动力学拆分方法，其特征在于式II所示的手性磷酸催化剂选自下列之一：
Figure FDA0003339931990000035
Figure FDA0003339931990000041
CN202111305428.3A 2021-11-05 2021-11-05 一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法 Active CN113979975B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111305428.3A CN113979975B (zh) 2021-11-05 2021-11-05 一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111305428.3A CN113979975B (zh) 2021-11-05 2021-11-05 一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113979975A true CN113979975A (zh) 2022-01-28
CN113979975B CN113979975B (zh) 2023-02-28

Family

ID=79746732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111305428.3A Active CN113979975B (zh) 2021-11-05 2021-11-05 一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113979975B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114733566A (zh) * 2022-01-30 2022-07-12 上海师范大学 一种基于binol骨架的手性超强碳酸催化剂及其制备方法与应用
CN114853744A (zh) * 2022-05-23 2022-08-05 浙江工业大学 一种有机小分子催化含杂环共轭烯烃的不对称环氧化方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112694376A (zh) * 2020-12-25 2021-04-23 浙江工业大学 一种手性磷酸催化的烯丙基叔醇动力学拆分方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112694376A (zh) * 2020-12-25 2021-04-23 浙江工业大学 一种手性磷酸催化的烯丙基叔醇动力学拆分方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JONNADA KRISHNA等: "Sequential one-pot approach for the synthesis of functionalized phthalans via Heck-reduction–cyclization (HRC) reactions" *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114733566A (zh) * 2022-01-30 2022-07-12 上海师范大学 一种基于binol骨架的手性超强碳酸催化剂及其制备方法与应用
CN114733566B (zh) * 2022-01-30 2023-10-31 上海师范大学 一种基于binol骨架的手性超强碳酸催化剂及其制备方法与应用
CN114853744A (zh) * 2022-05-23 2022-08-05 浙江工业大学 一种有机小分子催化含杂环共轭烯烃的不对称环氧化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113979975B (zh) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zheng et al. Biomimetic catalytic enantioselective decarboxylative aldol reaction of β-ketoacids with trifluoromethyl ketones
CN106365949B (zh) 手性螺二氢茚骨架化合物及其制备方法
Li et al. Highly enantioselective phenylacetylene addition to aldehydes catalyzed by a chiral N, O-ferrocene ligand
CN113979975B (zh) 一种手性磷酸催化的芳基烯丙基叔醇动力学拆分方法
Zhao et al. Phosphine-catalyzed dearomative (3+ 2) annulation of 2-nitrobenzofurans and nitrobenzothiophenes with allenoates
Souris et al. An atom-economical and stereoselective domino synthesis of functionalised dienes
CN114478337A (zh) 一种轴手性含硫双芳基衍生物及其合成方法
Aillaud et al. New axially chiral atropos and tropos secondary diamines as ligands for enantioselective intramolecular hydroamination
Wang et al. Highly enantioselective synthesis of α-tertiary chiral amino acid derivatives through rhodium-catalyzed asymmetric arylation of cyclic N-sulfonyl α-ketimino esters
CN112920221B (zh) 具有螺双二氢苯并噻咯骨架的手性磷酸及其制备方法与用途
CN112694376B (zh) 一种手性磷酸催化的烯丙基叔醇动力学拆分方法
Natarajan et al. A metal-free Petasis reaction towards the synthesis of N-(α-substituted) alkyl sulfoximines/sulfonimidamides
CA2191073C (en) Tetrahydroindeno[1,2-d][1,3,2]oxazaboroles and their use as enantioselective catalysts
Luo et al. Asymmetric synthesis of O-alkylated tetronic acid derivatives via an organocatalytic Mannich reaction and subsequent intramolecular cyclization
Magar et al. Synthesis of substituted chiral chromans via organocatalytic kinetic resolution of racemic 3-nitro-2-aryl-2H-chromenes with ketones catalyzed by pyrrolidinyl-camphor-derived organocatalysts
CN111285759B (zh) 一种查尔酮类衍生物的合成方法
Yan et al. Synthesis of chiral tetronic acid derivatives via organocatalytic conjugate addition of ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate to nitroalkenes
CN109456253B (zh) 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法
Zhu et al. Organocatalytic Asymmetric Branching Sequence of MBH Carbonates: Access to Chiral Benzofuran‐2 (3H)‐one Derivatives with Three Stereocenters
CN114671825B (zh) 一种含硒芳基的手性4h-3,1-苯并噁嗪类化合物的合成方法
WO2024017221A1 (zh) 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法
Jiaping et al. Chiral spirocyclic phosphoric acid-catalyzed enantioselective synthesis of heterotriarylmethanes bearing an amino acid moiety
Tang et al. Recent Advances on Benzofuranones: Synthesis and Transformation via C–H Functionalization
CN109503387B (zh) 一种催化不对称合成联萘二胺的方法
US10544177B2 (en) Chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant