CN113214225A - 一种制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型a的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的方法。具体地，本发明提供的方法包括步骤：(1)将如式I所示的尼洛替尼游离碱、盐酸和第一溶剂混合，从而得到混合物；其中，盐酸中的氯化氢与尼洛替尼游离碱的摩尔比≥1.5；(2)使步骤(1)得到的混合物中的尼洛替尼游离碱溶解，从而得到含尼洛替尼盐酸盐的溶液；(3)向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液进行析晶，从而得到含尼洛替尼单盐酸盐晶体的悬浮液；和(4)从悬浮液中收集尼洛替尼单盐酸盐晶体，从而得到尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的方法。
背景技术
尼洛替尼的化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其结构式由式Ⅰ表示。
盐酸尼洛替尼是激酶抑制剂，使用商标名Tasigna销售，用于治疗对包括伊马替尼的先前疗法有抗性或对所述先前疗法不耐受的成年患者的慢性期和加速期费城染色体阳性慢性髓样白血病(CML)。目前市场上已公开了较多盐酸尼洛替尼晶型信息。
专利WO2007/015871描述了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的众多盐型。公开命名了盐酸尼洛替尼的两种晶型单盐酸盐二水合物晶型A和单盐酸盐一水合物晶型B。此外，该专利详细描述了晶型B的制备方法。WO2007/015870公开了被命名为晶型A、晶型A’、晶型A”、晶型B、晶型B’、晶型SB、晶型SB’、晶型C、晶型C’、晶型SC和晶型SE的盐酸尼洛替尼的基本上纯的晶型，晶型B和晶型D的混合物，以及盐酸尼洛替尼的无定型形式。
尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的制备工艺报道较少。其中WO2007/015870和WO2007/015871在实施例中提及晶型A的制备方法：在游离碱的2-丙醇、丙酮或者四氢呋喃的悬浮液中加入化学计算量的盐酸，制备了晶型A。但该制备方法制得的晶型A存在粒度过细而难于倾倒和过滤，成盐不充分以及无法过滤除去一些不溶的机械杂质而降低产品质量等的问题。
此外，现有技术中还提及了下述制备晶型A的方法：将尼洛替尼游离碱加入到甲醇和水的混合溶剂中，然后加入浓盐酸或者盐酸的甲醇溶液，在回流温度下反应成盐，之后在0～5℃冷却结晶得到单盐酸盐二水合物晶型A。但该制备方法需要溶剂倍量大大升高，增加了生产成本，降低了生产效率，并且该制备方法仍存在难过滤的问题。
综上所述，本领域迫切需要一种既能够保证产品的质量(结晶度高等)，又能够降低成本、提高生产效率的简便易行且易于工业化的尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种既能够保证产品的质量，又能够降低成本、提高生产效率的简便易行且易于工业化的尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的方法，所述的方法包括步骤：
(1)将尼洛替尼游离碱、盐酸和第一溶剂混合，从而得到混合物；
其中，尼洛替尼游离碱如式I所示
盐酸中的氯化氢与尼洛替尼游离碱的摩尔比≥1.5(较佳地，≥1.8；更佳地，≥2)；
(2)使步骤(1)得到的混合物中的尼洛替尼游离碱溶解，从而得到含尼洛替尼盐酸盐的溶液；
(3)向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液进行析晶，从而得到含尼洛替尼单盐酸盐晶体的悬浮液；和
(4)从悬浮液中收集尼洛替尼单盐酸盐晶体，从而得到尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
在另一优选例中，氯化氢与尼洛替尼游离碱的摩尔比(1.5～5):1；较佳地，为(1.8～3):1；更佳地，为(2～3):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，尼洛替尼游离碱与第一溶剂的质量体积(g/mL)比为1:(5～15)；较佳地，为1:(8～12)；更佳地，为1:(9～11)。
在另一优选例中，所述盐酸包括稀盐酸或浓盐酸。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述盐酸的浓度≥0.5mol/L；更佳地，浓度≥0.9mol/L。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述盐酸的浓度为0.5～12mol/L；更佳地，为0.9～12mol/L。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：酮类溶剂、醇类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂为丙酮。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：丙酮、甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，通过加热使步骤(1)得到的混合物形成溶液。
在另一优选例中，所述加热是指加热至T1温度，T1＝40～80℃；较佳地，T1＝45-50℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，通过加热和搅拌使步骤(1)得到的混合物形成溶液。
在另一优选例中，步骤(2)中，含尼洛替尼盐酸盐溶液还任选地经过过滤处理。
在另一优选例中，步骤(2)中，含尼洛替尼盐酸盐溶液还经过过滤处理。
在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：
(2.1)将步骤(1)得到的混合物加热至T1温度；和
(2.2)在T1温度下，将所述混合物搅拌至溶清，从而得到含尼洛替尼盐酸盐溶液。
在另一优选例中，步骤(2.2)中，在溶清后，还包括任选地过滤除去不溶杂质的步骤。
在另一优选例中，步骤(3)中，除了向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液外，还可任选地加入晶种进行析晶。
在另一优选例中，步骤(3)中，向步骤(2)得到的溶液加入(仅加入)无机碱或者加入无机碱和晶种进行析晶。
在另一优选例中，向步骤(2)得到的溶液加入无机碱后，再加入晶种。
在另一优选例中，所述的晶种为尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
在另一优选例中，所述无机碱为选自下组的碱：氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或其组合。
在另一优选例中，所述的氢氧化物选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的碳酸盐选自下组：碳酸钾、碳酸钠，或其组合。
在另一优选例中，所述的碳酸氢盐选自下组：碳酸氢钾、碳酸氢钠，或其组合。
在另一优选例中，所述无机碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中，无机碱与盐酸的摩尔当量比为(0.2～1):2。
在另一优选例中，所述无机碱溶液中，无机碱的浓度为0.05～0.5mol/L；较佳地，为0.08～0.2mol/L。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述无机碱溶液为无机碱的水溶液。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述加入为缓慢加入(较佳地，为滴加)。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述缓慢加入是指加入用时≥10min；较佳地，≥15min。
在另一优选例中，所述缓慢滴加是指加入用时为10min～10h；较佳地，15min～5h；更佳地，15min～3h。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述缓慢加入是指将无机碱溶液匀速或基本匀速地经≥10min(较佳地，≥15min)加入至步骤(2)得到的溶液中。
在另一优选例中，步骤(3)中，当向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液进行析晶时，所述缓慢滴加是指加入用时≥1.5h；较佳地，≥1.8h。
在另一优选例中，步骤(3)中，当向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液进行析晶时，所述缓慢滴加是指将无机碱溶液匀速或基本匀速地经≥10min(较佳地，≥1.5h；更佳地，≥1.8h；最佳地，1.8～3h)加入至步骤(2)得到的溶液中。
在另一优选例中，步骤(3)中，当向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液和晶种进行析晶时，加入用时≥10min；较佳地，≥15min；更佳地，15～30min。
在另一优选例中，步骤(3)中，当向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液和晶种进行析晶时，所述缓慢滴加是指将无机碱溶液匀速或基本匀速地经≥10min(较佳地，≥15min；更佳地，15～30min)加入至步骤(2)得到的溶液中。
在另一优选例中，无机碱溶液与第一溶剂的体积比为(0.5～1.5):1；较佳地，为(0.8～1.2):1。
在另一优选例中，无机碱溶液与尼洛替尼的体积质量(ml/g)比为(5～15):1；较佳地，为(8～12):1。
在另一优选例中，步骤(3)包括步骤：
在T1温度下，向步骤(2)得到的含尼洛替尼盐酸盐溶液缓慢加入(较佳地，滴加)无机碱溶液，从而得到含尼洛替尼单盐酸盐晶体的悬浮液；
或者，步骤(3)包括步骤：
在T1温度下，向步骤(2)得到的含尼洛替尼盐酸盐溶液缓慢加入(较佳地，滴加)无机碱溶液；随后加入晶种，从而得到含尼洛替尼单盐酸盐晶体的悬浮液。
在另一优选例中，步骤(4)中，在从悬浮液中收集尼洛替尼盐酸盐晶体前，还包括步骤搅拌所述悬浮液。
在另一优选例中，步骤(4)中，搅拌所述悬浮液0.1～2h；较佳地，0.5～1h。
在另一优选例中，步骤(4)中，在T2温度下搅拌所述悬浮液。
在另一优选例中，T2＝0～40℃；较佳地，T2＝10～30℃；更佳地，T2＝15～25℃。
在另一优选例中，T2温度为室温。
在另一优选例中，步骤(4)中，还包括洗涤(较佳地，用水洗涤)收集的尼洛替尼盐酸盐晶体的步骤。
在另一优选例中，步骤(4)中，还包括干燥收集的尼洛替尼盐酸盐晶体的步骤。
在另一优选例中，在40～60℃下和/或真空下干燥。
在另一优选例中，步骤(4)包括步骤：
(4.1)使步骤(3)得到的悬浮液降温至T2温度并搅拌所述悬浮液0.1～2h；
(4.2)通过过滤从悬浮液中收集尼洛替尼盐酸盐晶体；和
(4.3)干燥收集的尼洛替尼盐酸盐晶体，从而得到尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
在本发明的第二方面，提供了一种尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A，其通过如第一方面所述的方法制备。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为根据本发明的一个实施例的制备方法制备的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺单盐酸盐二水合物晶型A的XRPD图。
图2为根据本发明的一个实施例的制备方法制备的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺单盐酸盐二水合物晶型A的TGA图。
图3为根据本发明的一个实施例的制备方法制备的晶型A的晶习图；
图4为根据对比例2的制备方法制备的晶型A的晶习图。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地努力，意外地发现使尼洛替尼游离碱在过量的酸的存在下溶解，再通过加入碱(和任选的晶种)使尼洛替尼盐酸盐析晶，能够得到尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A，而且该晶型易于通过过滤分离、粒度大、结晶度好，且大大减少了有机溶剂的用量且无溶剂残留，因而十分适合用于该晶型A的工业生产。基于此，发明人完成了本发明。
术语
除非特别说明，在本发明中，晶型A是指尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
如本文所用，盐酸是指氯化氢的水溶液。
制备方法
本发明为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺单盐酸盐二水合物晶型A新的制备方法。该方法通过先加入过量酸再加入碱进行中和的过程，解决了常规方法制备的单盐酸盐二水合物晶型A难过滤、易结块的问题；此外，本发明的方法还解决了化合物(游离碱或单盐酸盐)溶解度低从而导致结晶溶剂用量过大的技术问题，有效减少了溶剂用量，因此，本发明的方法在资源和成本方面具有更显著的优势，更适宜工业化生产。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的方法，包括步骤：
(1)将尼洛替尼游离碱与盐酸加入到有机溶剂(即第一溶剂)中，从而得到混合物；其中，所述盐酸(以HCl计)与所述尼洛替尼游离碱的摩尔比不小于1.5：1(如不小于2:1)。
(2)通过加热和搅拌，使混合物中将尼洛替尼游离碱溶解(完全溶解)，从而得到溶液(即含尼洛替尼盐酸盐的溶液)；
(3)向步骤(2)的溶液中加入无机碱溶液(开始中和反应)，和可选地加入晶种，从而得到悬浮液(含尼洛替尼单盐酸盐晶体的悬浮液)；和
(4)对悬浮液进行处理，从而得到尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
在另一个具体实施例中，步骤(1)中的盐酸(溶液)为浓盐酸或稀盐酸。
在另一个具体实施例中，所述盐酸与所述尼洛替尼游离碱的摩尔比为2:1-3:1。
在另一个具体实施例中，步骤(1)中的有机溶剂选自酮类溶剂或醇类溶剂，或上述溶剂的组合；优选地，所述醇类溶剂包括甲醇或乙醇，和/或所述酮类溶剂为丙酮。
在另一个具体实施例中，步骤(2)中，加热温度为40-80℃；优选地，为45-50℃。
在另一个具体实施例中，步骤(1)中，在使尼洛替尼游离碱溶解之后，将混合物过滤，保留滤液，该滤液即含尼洛替尼盐酸盐的溶液。
在另一个具体实施例中，步骤(3)中的无机碱选自：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3中的一种或多种。
在另一个具体实施例中，所述无机碱溶液为无机碱的水溶液。
在另一个具体实施例中，所述加入无机碱溶液的方式为缓慢滴加，使中和反应在滴加过程中进行。
在另一个具体实施例中，步骤(3)中，仅加入无机碱溶液，或者，加入无机碱溶液后，再加入晶种。
在另一个具体实施例中，步骤(4)中，对反应液进行处理包括步骤：
将悬浮液过滤，滤饼用去离子水淋洗，并于40-60℃下真空干燥。
在另一个具体实施例中，所述晶种为所述尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A
本发明还提供了按照本发明的方法制备的的尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
本发明的主要优点包括：
(a)与现有技术相比，本发明提供的制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的方法大大减少了用于溶解尼洛替尼游离碱的溶剂量和溶解所需的温度和时间，实现了较少溶剂倍量和较低温度下将尼洛替尼(游离碱)溶清。
(b)本发明的方法因仅需较少的溶剂倍量，从而显著提高了反应设备的空间利用率。
(c)本发明的方法成盐反应充分、产品结晶度高。
(d)本发明方法制得的晶型A粉体性质更好：所得晶型A颗粒呈规则的针棒状晶体，且粒度显著优于现有技术(如WO2007015870和WO2007015871)的方法制得的尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
(e)本发明的方法制得的晶型易于通过过滤分离，过滤效率显著高于现有技术(如WO2007015870、WO2007015871和US9061028)中的方法制得的晶型，且干燥后的成品也不再有静电团聚现象。
(f)本发明的方法制得的晶型经烘干后无溶剂残留。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本发明中的尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A，与专利WO2007015870中公开的尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A为同一种晶型。
除非特别说明，在本发明中，尼洛替尼的游离碱可通过市售获得或按照本领域公开的方法制得如WO2007015870记载的方法。
除非特别说明，实施例中所用溶剂和试剂(如氢氧化钠、盐酸等)可通过市售获得。
检测方法
本发明所述的X-射线粉末衍射图是在Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射衍射仪上采集。仪器参数如下：
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5418)
扫描方式：θ/2θ
扫描范围：2-40°
电压：30KV
电流：10mA
本发明所述的热重分析图是在TGA 55热重分析仪上采集。仪器参数如下：
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-300℃
保护气体：高纯氮气
本发明中，溶残(溶剂残留)采用气相检测，检测方法如下：
稀释剂：N-甲基吡咯烷酮
色谱柱：0.53mm×60m column packed with 3μm(DB-1)
载气：N2
进样量：1μL
流速：2.0mL/mL。
实施例1
尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A制备
在100mL三口烧瓶中依次加入尼洛替尼游离碱(1g，0.002mol)、甲醇(10mL)以及1mol/L稀盐酸(3.8mL)。混合物加热至45-50℃，然后搅拌15分钟，溶液澄清。在此温度下缓慢滴加10g/L碳酸钠溶液10mL，总滴加时间为2h，获得白色悬浊的晶浆悬浮液。降温至室温，继续搅拌1h，抽滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，收率90.2％。对所得晶型进行XRPD和TGA测试，XRPD谱图如图1所示，TGA谱图如图2所示。XRPD谱图与专利WO2007/015870中图2尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A一致；TGA谱图中25.6℃至200℃失重6.15％(理论值5.98％)，确认为单盐酸盐二水合物晶型A。
实施例2
尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A制备
在250mL三口烧瓶中依次加入尼洛替尼游离碱(6g，0.011mol)、甲醇(60mL)以及浓盐酸(2.0mL)。混合物加热至45-50℃，然后搅拌15分钟，溶液澄清。过滤，保持溶液温度大于40℃，滤液进入250mL三口烧瓶。升温至45-50℃，在此温度下缓慢滴加10g/L碳酸钠溶液60mL，总滴加时间为2h，获得白色悬浊的晶浆悬浮液。降温至室温，继续搅拌1h，抽滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，收率93.2％。对所得晶型进行XPRD和TGA测试，所得XRPD图及TGA图与实施例1相同，确定该晶型为晶型A。
实施例3
尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A制备
在100mL三口烧瓶中依次加入尼洛替尼游离碱(1g，0.002mol)、甲醇(10mL)以及1mol/L稀盐酸(3.8mL)。混合物加热至45-50℃，然后搅拌15分钟，溶液澄清。在此温度下缓慢滴加10g/L碳酸钠溶液10mL，滴加20min，溶液澄清。加入晶型A晶种，搅拌30min，获得白色悬浊的晶浆悬浮液。降温至室温，继续搅拌1h，抽滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，收率90.5％。对所得晶型进行XPRD和TGA测试，所得XRPD图及TGA图与实施例1相同，确定该晶型为晶型A。
实施例4
尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A制备
在250mL三口烧瓶中依次加入尼洛替尼游离碱(6g，0.011mol)、乙醇(80mL)以及浓盐酸(2.0mL)。混合物加热至45-50℃，然后搅拌15分钟，溶液澄清。过滤，保持溶液温度大于40℃，滤液进入250mL三口烧瓶。升温至45-50℃，在此温度下缓慢滴加10g/L碳酸钠溶液80mL，总滴加时间为2h，获得白色悬浊的晶浆悬浮液。降温至室温，继续搅拌1h，抽滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，收率92.5％。对所得晶型进行XPRD和TGA测试，所得XRPD图及TGA图与实施例1相同，确定该晶型为晶型A。
实施例5
尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A制备
在100mL三口烧瓶中依次加入尼洛替尼游离碱(1g，0.002mol)、甲醇(10mL)以及1mol/L稀盐酸(3.8mL)。混合物加热至45-50℃，然后搅拌15分钟，溶液澄清。在此温度下缓慢滴加7.55g/L氢氧化钠溶液10mL，总滴加时间为2h，获得白色悬浊的晶浆悬浮液。降温至室温，继续搅拌1h，抽滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，收率90.5％。对所得晶型进行XPRD和TGA测试，所得XRPD图及TGA图与实施例1相同，确定该晶型为晶型A。
对比例1
乙醇中制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A
将约1.0g(0.002mol)尼洛替尼游离碱加入18mL乙醇溶剂中，室温条件下缓慢滴加1mol/L稀盐酸溶液2mL，2h滴加完毕，得到糊状的晶浆悬浮液，搅拌24小时后过滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，对所得晶型进行XPRD和TGA测试，通过分析所得XRPD图及TGA图确定该晶型为晶型A。
对比例2
2-丙醇中制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A(专利WO2007/015870晶型A制备方法)
将约1.0g(0.002mol)尼洛替尼游离碱加入20mL2-丙醇溶剂中，室温条件下缓慢滴加1mol/L稀盐酸溶液2.2mL，得到糊状的晶浆悬浮液，搅拌24小时后过滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，对所得晶型进行XPRD和TGA测试，通过分析所得XRPD图及TGA图确定该晶型为晶型A。
对比例3
丙酮中制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A
将约1.0g(0.002mol)尼洛替尼游离碱加入20mL丙酮溶剂中，室温条件下缓慢滴加1mol/L稀盐酸溶液2.2mL，得到糊状的晶浆悬浮液，搅拌24小时后过滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，对所得晶型进行XPRD和TGA测试，通过分析所得XRPD图及TGA图确定该晶型为晶型A。
对比例4
甲醇和水溶剂体系制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A
在100mL三口烧瓶中依次加入尼洛替尼游离碱(1.0g，0.002mol)、甲醇(20mL)以及1mol/L稀盐酸(2.2mL)。混合物加热至55-60℃，然后搅拌15分钟，溶液澄清。在此温度下缓慢滴加去离子水20mL，滴加2h，得到灰白色糊状的晶浆悬浮液。继续搅拌24h抽滤并收集固体，放入40℃真空烘箱干燥24h，对所得晶型进行XPRD和TGA测试，通过分析所得XRPD图及TGA图确定该晶型为晶型A。
对比例5
甲醇和水溶剂体系制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A(专利US9061028晶型A制备方法)
在50mL三口瓶中加入甲醇(17mL)和纯化水(1.75mL)，再加入尼洛替尼游离碱(1.0g，0.002mol)。向游离碱混悬液中加入盐酸甲醇溶液(浓盐酸：0.19g，甲醇：1ml)。加热至回流温度，保温15分钟。待溶液溶清后，降温至0-5℃，保温3小时后过滤，异丙醇(1mL)淋洗后放入40℃真空干燥箱干燥24h。对所得晶型进行XPRD和TGA测试，通过分析所得XRPD图及TGA图确定该晶型为晶型A。
测试例1实施例与对比例的晶型A过滤性能比较
对实施例1,3和5以及对比例1,2,3,4和5的过滤时间进行计时考察。步骤如下：将各实施例中所得的所述晶浆悬浮液倒入抽滤玻璃漏斗中，开始抽真空，此刻开始计时；当漏斗底部无液滴滴下结束计时。过滤漏斗选用直径为32mm玻璃漏斗，滤纸选用单层中速定性滤纸。并对烘干后样品粉体状态进行观察，结果如表1所示。
表1晶浆悬浮液的过滤时间以及晶体的粉体状态
从表1中可以看出，采用本发明制备方法(实施例1,3,5)得到的晶型A，其过滤效率显著优于采用专利WO2007/015870方法(对比例1,2,3,4)和US9061028方法(对比例5)制得的产品，本申请的过滤仅需五分钟或更少的时间，远远少于现有技术的方法(仅需不到1/5甚至不到1/8的时间)。并且得到的成品不发生团聚，也不产生静电。
测试例2实施例1与对比例2的晶型A的晶习比较
分别从实施例1和对比例2中的晶浆悬浮液取1滴悬浮液于载玻片上，盖上盖玻片后放于400倍舜宇BH200P偏光显微镜下进行观察，结果如图3和图4所示，其中图3为本发明实施例1的尼洛替尼晶型A的晶习示意图，图4为对比例2的尼洛替尼晶型A的示意图。将两张图对比可以发现，采用本发明制备方法(实施例1)得到的晶型A颗粒呈规则的针棒状晶体；粒度明显大于采用WO2007/015870方法(对比例2)制得的产品。
测试例3结晶度和溶残比较
表2成品晶型A的结晶度和溶残
优异＝主峰尖锐且强度高于3000计数
良好＝主峰尖锐且强度在1000-3000计数之间
从表2中可以看出，采用本发明制备方法(实施例1,3,5)得到的晶型A，其结晶度和溶残显著优于采用专利WO2007/015870方法(对比例1,2,3,4)和US9061028方法(对比例5)制得的产品，本申请的晶型A PXRD主峰尖锐且强度高于3000计数，并且未检出甲醇溶残；采用专利WO2007/015870方法和US9061028方法制得的晶型A PXRD主峰尖锐，强度介于1000-3000之间，均能检测到溶剂残留。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将尼洛替尼游离碱、盐酸和第一溶剂混合，从而得到混合物；
其中，尼洛替尼游离碱如式I所示
盐酸中的氯化氢与尼洛替尼游离碱的摩尔比≥1.5(较佳地，≥1.8；更佳地，≥2)；
(2)使步骤(1)得到的混合物中的尼洛替尼游离碱溶解，从而得到含尼洛替尼盐酸盐的溶液；
(3)向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液进行析晶，从而得到含尼洛替尼单盐酸盐晶体的悬浮液；和
(4)从悬浮液中收集尼洛替尼单盐酸盐晶体，从而得到尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，尼洛替尼游离碱与第一溶剂的质量体积(g/ml)比为1:(5～15)；较佳地，为1:(8～12)；更佳地，为1:(9～11)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组：酮类溶剂、醇类溶剂，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，
通过加热使步骤(1)得到的混合物形成溶液；和/或，
所述加热是指加热至T1温度，T1＝40～80℃；较佳地，T1＝45-50℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱溶液中，无机碱的浓度为0.05～0.5mol/L；较佳地，为0.08～0.2mol/L。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，无机碱溶液与第一溶剂的体积比为(0.5～1.5):1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，除了向步骤(2)得到的溶液加入无机碱溶液外，还可任选地加入晶种进行析晶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的晶种为尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A。
10.一种尼洛替尼单盐酸盐二水合物晶型A，其特征在于，通过权利要求1的方法制备。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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