CN113121342B - 一种沙库必曲中间体的制备方法及应用 - Google Patents

一种沙库必曲中间体的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种沙库必曲中间体的制备方法及应用。本发明的沙库必曲中间体，其以衣康酸酐为原料，经手性还原、酯化、选择性水解、羧基活化，最后与4‑联苯乙酸偶联所得到；本发明还提供了一种利用所述沙库必曲中间体制备沙库必曲的方法。本发明所述的制备方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保等优点，对比其它路线更适合工业化生产。

Description

一种沙库必曲中间体的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地说一种沙库必曲中间体的制备方法及沙库必曲中间体的应用。
背景技术
沙库必曲(Sacubitril)，化学名为4-(((2S,4R)-1-([1，1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如下：
Figure BDA0002352409420000011
Entresto中文通用名沙库必曲缬沙坦钠片，2015年7月被FDA首次批准上市用于射血分数降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的风险，被认为是诺华近年上市新药中最为重磅的一个。Entresto是一种具有脑啡肽酶/血管紧张素受体双重抑制效应的新型抗心衰药物，包含ARB(缬沙坦)和脑啡肽酶抑制剂(sacubitril)，ARB(缬沙坦)可改善血管舒张，刺激身体排泄水和钠；脑啡肽酶抑制剂(sacubitril)有降低血压的作用，因其双重的作用机理，其临床表现优于现有的药物。
对于沙库必曲(Sacubitril)的制备，现有的专利文献中公开了一些其制备方法。
在专利WO2008031567A1中公开了一种制备4-氨基被取代的联苯乙酸及其衍生物的方法和进一步用于制备沙库必曲的方法。此专利中是以2-氨基被取代的联苯丙醇为原料，经氧化成醛、witting反应得到4-氨基取代的联苯丁烯酸及其衍生物，进而以金属催化剂和手性配体还原和手性拆分得到4-氨基被取代的联苯乙酸及其衍生物。该4-氨基被取代的联苯乙酸及其衍生物可进一步的用于制备沙库必曲。示例反应式如下：
Figure BDA0002352409420000021
在专利WO2008083967AA2中公开了一种以2-羰基脯氨酸为原料，经过羧基活化、联苯取代、羰基还原成亚甲基、手性甲基化、开环反应、酰胺化可制备得到沙库必曲，示例反应式如下：
Figure BDA0002352409420000022
在CN104556700A中公布了一种以手性诱导试剂(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚为原料，与2R-甲基-4-氧代-丁酸环合反应，再经加成、脱苄基、开环、酯化及酰胺化等反应步骤制备沙库必曲的方法，示例反应式如下：
Figure BDA0002352409420000031
在CN106977415A中公布了一种以4-联苯乙酸为原料、与丙二酸二乙酯衍生物偶联得β-酮酸酯，进而再偶联、脱羧、氨基化及酰胺化反应制备沙库必曲的方法，示例反应式如下：
Figure BDA0002352409420000032
上述制备沙库必曲的方法，虽然起始原料和反应路线不同，但均存在手性起始原料价格难以获得、反应步骤繁多、手性还原催化剂价格或手性诱导试剂昂贵以及对羧基和氨基反复保护和脱保护等缺点，不利于工业化生产。
发明内容
相比现有已公开制备沙库必曲的技术，本发明提供一种更有利于工业化制备沙库必曲的方法。
为实现上述发明的目的，本发明提供一种沙库必曲中间体的制备方法及利用该沙库必曲中间体制备沙库必曲的方法。
本发明采用的一种技术方案为：一种沙库必曲中间体的制备方法，其以衣康酸酐为原料，在氢气存在下，以手性金属催化剂经手性还原得式(01)化合物；式(01)化合物在酸性催化剂条件下酯化得式(02)化合物；在脂肪酶存在的条件下，式(02)化合物在磷酸盐溶液中选择性水解得单酸式(03)化合物；对式(03)化合物羧基活化得式(04)化合物；在强碱存在条件下，式(04)化合物与4-联苯乙酸偶联得式(05)化合物，即为沙库必曲的关键中间体；上述反应的合成路线如下：
Figure BDA0002352409420000041
进一步的，以衣康酸酐为原料，氢气存在下，在有机溶剂中，在金属催化剂和手性配体存在下经手性还原得式(01)化合物；所述的金属催化剂为化学元素周期表中7、8或9族过渡金属元素，优选钌；所述的手性配体为(R)-Segphos、(S)-Segphos、Josiphos、(R)-BINAP、(S)-BINAP、Binapine、(Rc,Sp)-Duanphos、Walphos、(R,R)-Me-Duphos、(S,S)-Me-Duphos中的任意一种，优选(S,S)-Me-Duphos。
更进一步的，所述手性金属催化剂与衣康酸酐的摩尔量比为1:100-1:10000，优选为1：1000；氢气的压力为0.1-10MPa，优选5MPa；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯中任意一种，优选乙酸乙酯。经过此步得到的式(01)化合物的ee值＞99％。
进一步的，式(01)化合物在酸性催化剂条件下，并在醇溶液中反应酯化得式(02)化合物。
更进一步的，式(02)化合物中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基中任意一种；所述的酸性催化剂为浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、氯化亚砜、草酰氯中任意一种，优选浓硫酸；所述的酸性催化剂用量为0.1-1.0当量，优选0.1当量；所述的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇中任意一种，优选乙醇；酯化反应所需要的温度为20-200℃，优选80℃。
进一步的，所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶、猪肝脂肪酶、LipaseAK、LipaseAS、LipaseAYS、LipasePS、LipaseM、LipaseG、Lipolase100L、LipozymeCALB、LipozymeRMIM、LipozymeTLTM、Novozyme435脂肪酶、Palatase20000L中任意一种，优选LipozymeCALB；所述的脂肪酶与式(02)化合物的质量比为0.1-1：1，优选0.2：1；选择性水解反应所需的温度为20-60℃，优选25℃；所述的磷酸盐溶液为磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸二氢钾/磷酸氢二钾缓冲溶液中任意一种；所述磷酸盐溶液的pH值为1-9，优选7；所述的磷酸盐溶液与式(02)化合物的体积/质量比为5:1-100:1，优选20：1。
进一步的，式(03)化合物在有机溶剂中与活化试剂活化反应得式(04)化合物，式(04)化合物中R2为氯、溴、甲磺酸基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基中任意一种。
更进一步的，所述的活化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐中任意一种，优选草酰氯；所述的活化试剂与式(03)化合物的摩尔量比为1：1-5：1，优选1.5：1；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中任意一种，优选正己烷。
进一步的，在强碱存在条件下，式(04)化合物与4-联苯乙酸在有机溶剂中偶联反应得到式(05)化合物。
更进一步的，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、DBU、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂中任意一种，优选异丙基氯化镁；所述的强碱与式(04)化合物的摩尔量比为1:1-5:1，优选2：1；式(04)化合物与4-联苯乙酸的摩尔比为1：1-1:5，优选1：1；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中任意一种，优选四氢呋喃；所述的偶联反应温度为-80℃至80℃，优选-80℃。
本发明采用的另一种技术方案为：上述沙库必曲中间体的应用，其采用沙库必曲中间体制备沙库必曲，步骤如下：
a)以式(05)化合物为起始原料，经酶催化反应制备获得式(06)化合物，
Figure BDA0002352409420000061
b)通过式(06)化合物制备式(07)化合物；
Figure BDA0002352409420000062
c)式(07)化合物与丁二酸酐在碱存在下经酰胺化缩合反应制备沙库比曲。
进一步的，所述的酶催化反应在转氨酶和磷酸吡哆醛存在的条件下，在水和有机溶剂的混合液中进行反应。
进一步的，所述的转氨酶为购于尚科生物医药，编号为A1-A8、B1-B8、C1-C8、D1-D8、E1-E8、F1-F8、G1-G8、H1-H8共64种转氨酶中的任意一种。
进一步的，步骤b)制备式(07)化合物是先将式(06)化合物进行水解成酸，然后在酸性条件与乙醇进行酯化反应制备所得。
式(07)化合物与丁二酸酐在碱存在下经酰胺化缩合反应制备获得沙库比曲。该制备方法在现有专利有已有公开，如WO2008031567A1和CN104556700A均有公开，为本领域技术人员所熟知。
相比现有制备沙库必曲的方法，本发明涉及的沙库必曲关键中间体的制备方法及利用该中间体制备沙库必曲的方法，具有原料便宜易得、工艺简洁、环保经济等特点，有利于沙库必曲的工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下列举实施例，对本发明进一步详细说明。所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部。
实施例
1.R-甲基丁二酸酐(1)的制备
Figure BDA0002352409420000063
在500ml氢化釜中加入衣康酸酐(50g，446.4mmol)和乙酸乙酯(250ml)，氩气鼓气10min，加入(S,S)-Me-Duphos(136.6mg，0.45mmol)和对伞花烃二氯化钌(275.6mg，0.45mmol),氢气加压至5MPa，在35℃下反应24h，TLC检测反应至完全，浓缩至100ml，有白色固体析出，抽滤拉干得白色固体1(49.3g％,收率96.9％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.25–3.14(m,2H),2.68–2.59(m,1H),1.45(d,J＝9.0Hz,3H).MS(ESI)m/z:115.1[M+H]+。
2.R-甲基丁二酸乙酯(2)的合成
Figure BDA0002352409420000071
在500ml单口瓶中加入R-甲基丁二酸酐(49.3g，432.5mmol)和乙醇(200ml)，加入5ml浓硫酸，加热至回流反应24h，TLC检测反应至完全。旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，稀碳酸氢钠溶液洗，水洗干燥，旋蒸除去溶剂得无色油状物2(76g，93.4％，ee值>99％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.18–4.11(m,4H),2.95–2.86(m,1H),2.76–2.69(m,1H),2.42–2.37(m,1H),1.28–1.21(m,9H).MS(ESI)m/z:189.2[M+H]+。
3.R-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁酸(3)的制备
Figure BDA0002352409420000072
在2000ml锥形瓶中加入R-甲基丁二酸乙酯(76g，404mmol)和磷酸盐缓冲溶液(1520ml,PH＝7.0),加入脂肪酶(15.2g，20％wt)，室温搅拌反应。气相检测至反应完全，5N硫酸溶液调节PH至1，加入乙酸乙酯提取(300ml*3)，合并有机相，水洗干燥，旋蒸除去溶剂得无色油状物3(55g，85％，纯度>99％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.15(q,J＝9Hz,2H),3.00–2.91(m,1H),2.76–2.70(m,1H),2.46–2.40(m,1H),1.26(t,J＝8.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:161.17[M+H]+。
4.R-4-氯-2-甲基-4-氧代丁酸乙酯(4)的制备
Figure BDA0002352409420000081
在500ml单口瓶中加入R-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁酸(55g，343.6mmol)和正己烷(200ml)，冰水浴下滴加草酰氯(44ml，515.4mmol),室温搅拌反应，TLC检测至反应完全。旋蒸除去溶剂得无色油状物4(60.1g)。
5.(R)-5-([1,1`-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯(5)的制备
Figure BDA0002352409420000082
在2000ml三口瓶中加入4-联苯乙酸(71.4g,336.5mmol)和四氢呋喃(150ml)，冷却至0℃,将异丙基氯化镁(517.7ml，673mmol，1.3mol/LinTHF)缓慢滴加入反应瓶中，升至室温搅拌1h。冷却至-40℃，将4(60.1g，336.5mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，缓慢滴加入反应液中。滴加完毕后升至室温反应24h，TLC检测至反应完全，加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，水洗干燥旋干。柱层析分离(PE:EA＝15:1)得淡黄色固体5(88.7g,两步收率85％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(t,J＝7.5Hz,4H)，7.50(t,J＝8.0Hz,2H)，7.35(t,J＝7.5Hz,1H)，7.25(d,J＝8.5Hz,2H)，4.10(q,J＝9Hz,2H),3.85(s,2H),3.05–2.98(m,2H),2.46–2.40(m,1H).MS(ESI)m/z:311.4[M+H]+。
6.(2R,4S)-5-([1,1`-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(6)的制备
Figure BDA0002352409420000083
将异丙胺(50g)溶于H2O(50ml)中，用盐酸水溶液调节PH值至7.5-8.0，加入二甲基亚砜(125ml),然后用0.1M的三(羟基甲)氨基甲基-盐酸缓冲溶液稀释至500ml。加热至35℃，加入转氨酶(5g)和磷酸吡哆醛(4g，18.8mmol)。将(R)-5-([1,1`-联苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯(50g，161mmol)溶于二甲基亚砜(125ml)中，缓慢滴加入含有转氨酶的缓冲溶液中。反应过程中用20％的异丙胺水溶液控制PH值在7.5-8.0，温度保持35℃-40℃反应24h，TLC检测至反应完全，过滤除去固体，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗干燥旋干得淡黄色固体6(45.1g，收率90.1％，dr值>99％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(s，2H),7.55(dd,J＝14.5,7.5Hz,4H)，7.45(t,J＝8.0Hz,2H)，7.35-7.25(m,3H)，4.10(q,J＝9Hz,2H),3.75(s,1H),3.45–3.30(m,1H),2.85(dd,J＝20.5,9.5Hz,2H)，2.15–2.05(m,1H),1.85–1.75(m,1H),MS(ESI)m/z:312.4[M+H]+。
7.沙库必曲的制备
Figure BDA0002352409420000091
在500ml三口瓶中加入(2R,4S)-5-([1,1`-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(15.5g，50mmol)、吡啶(12g，150mmol)和二氯甲烷(250ml)，室温搅拌至溶解，加入丁二酸酐(10g，100mmol),升温至40℃-45℃反应6h，补加丁二酸酐(5g，50mmol)，继续反应6h，TLC检查至反应完全，减压浓缩除去溶剂，剩余固体用乙酸乙酯/正己烷混合液加热至溶解，缓慢冷却至室温析出固体，抽滤拉干得白色固体沙库必曲(16.1g，收率78.1％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝8.5Hz,1H)，7.62(d，J＝7.0Hz，2H),7.55(d，J＝8.0Hz，2H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H)，7.30(t,J＝7.5Hz,1H)，7.25(d,J＝8.5Hz,2H)，4.02-3.86(m,3H),2.75(dd,J＝13.5,6.5Hz,1H)，2.64(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H)，2.50–2.45(m,1H),2.25(dd,J＝23.5,7.5Hz,4H)，1.80–1.65(m,1H),1.47–1.35(m,1H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H)，MS(ESI)m/z:412.2[M+H]+。

Claims (7)

1.一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，以衣康酸酐为原料，在氢气存在下，以手性金属催化剂经手性还原得式(01)化合物；式(01)化合物在酸性催化剂条件下酯化得式(02)化合物；在脂肪酶存在的条件下，式(02)化合物在磷酸盐溶液中选择性水解得单酸式(03)化合物；对式(03)化合物羧基活化得式(04)化合物；在强碱存在条件下，式(04)化合物与4-联苯乙酸偶联得式(05)化合物，即为沙库必曲的关键中间体；上述反应的合成路线如下：
Figure FDA0003579780410000011
式(02)化合物中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基中任意一种；
式(03)化合物在有机溶剂中与活化试剂活化反应得式(04)化合物，式(04)化合物中R2为氯、溴、甲磺酸基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基中任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂为化学元素周期表中7、8或9族过渡金属元素；所述的手性配体为(R)-Segphos、(S)-Segphos、Josiphos、(R)-BINAP、(S)-BINAP、Binapine、(Rc,Sp)-Duanphos、Walphos、(R,R)-Me-Duphos、(S,S)-Me-Duphos中的任意一种；所述手性金属催化剂与衣康酸酐的摩尔量比为1:100-1:10000。
3.根据权利要求1所述的一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，式(01)化合物在酸性催化剂条件下，并在醇溶液中反应酯化得式(02)化合物；所述的酸性催化剂为浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、氯化亚砜、草酰氯中任意一种；所述的酸性催化剂用量为0.1-1.0当量；所述的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇中任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶、猪肝脂肪酶、LipaseAK、LipaseAS、LipaseAYS、LipasePS、LipaseM、LipaseG、Lipolase100L、LipozymeCALB、LipozymeRMIM、LipozymeTLTM、Novozyme435脂肪酶、Palatase20000L中任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，所述的活化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐中任意一种；所述的活化试剂与式(03)化合物的摩尔量比为1：1-5：1；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，在强碱存在条件下，式(04)化合物与4-联苯乙酸在有机溶剂中偶联反应得到式(05)化合物。
7.根据权利要求6所述的一种沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、DBU、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂中任意一种；所述的强碱与式(04)化合物的摩尔量比为1:1-5:1；式(04)化合物与4-联苯乙酸的摩尔量比为1：1-1:5；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中任意一种。
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