CN111423456A - 一种利福昔明-d6的合成工艺 - Google Patents

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于海涛
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Abstract

本发明提供了一种利福昔明‑D6的合成工艺，包括如下步骤：步骤1），以化合物Ⅰ2‑氨基‑4‑甲基吡啶和D2O为原料，在5wt%钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ4‑甲基‑2‑氨基吡啶‑D6；步骤2），将利福霉素S和步骤1）所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4‑甲基‑2‑氨基吡啶‑D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液，室温反应过夜18小时后，滴加L‑抗坏血酸水溶液，搅拌，反应完全后，洗涤纯化制得产物利福昔明‑D6。本发明具有如下技术效果：利福昔明‑D6的中间体II的合成方法简便，原料易得；合成利福昔明‑D6步骤简短、易操作。

Description

一种利福昔明-D6的合成工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种利福昔明-D6的合成工艺。
背景技术
利福昔明是利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。本品作用强，抗菌谱广。本品对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌；对革兰氏阴性不规则氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌；革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性。
利福昔明-D6是稳定同位素标记的利福昔明，此化合物可用作研究利福昔明毒理药理，目前未见利福昔明-D6的合成方法报道。
利福昔明-D6的结构式如下：
Figure BDA0002437966770000011
现有的利福昔明的合成方法如下：
Figure BDA0002437966770000012
如果按照现有的利福昔明的合成方法合成利福昔明-D6，则存在如下技术问题：
1)没有4-甲基-2-氨基吡啶-D6市售；
2)4-甲基-2-氨基吡啶-D6合成路线复杂，无合成意义。
3)文献General method of obtaining deuterium-labeled heterocycliccompounds using neutral D2O with heterogeneous Pd/C报道了4-甲基-2-氨基吡啶-D6的氢氘交换，但是需要在氢气气氛下高温反应，安全性不足。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种利福昔明-D6的合成工艺。
本发明的发明人经过实验发现，以氘水为氘源，经过重金属催化，在高温条件下，可以氢氘交换得到4-甲基-2-氨基吡啶-D6，质谱显示氘代率98％以上，然后合成利福昔明-D6，最终产物氘代率达到98％以上。
本发明的技术方案如下：
一种利福昔明-D6的合成工艺，包括如下步骤：
步骤1)，以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D2O为原料，在5wt％钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；
反应路线如下：
Figure BDA0002437966770000021
步骤2)，将利福霉素S和步骤1)所制备的氘代中间体化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液，室温反应过夜18小时后，滴加L-抗坏血酸水溶液，搅拌，反应完全后，洗涤纯化制得产物利福昔明-D6。
优选地，
所述的步骤1)中，反应物2-氨基-4-甲基吡啶和D2O的摩尔比为：1：55.36。
所述的步骤2)中，反应物利福霉素S和氘代物中间体的摩尔比为：1：3.05。
本发明中的“5wt％钯碳”，表示Pd载量为5wt％的Pd/C催化剂。
发明人经过实验研究发现，在不需要氢气气氛下，亦可进行氢氘交换，并且采用5wt％钯碳催化剂催化即可到达氢氘交换目的。在氘水使用量上，也相对现有技术减少很多，而且一次交换氘代率即可达到98％以上。综合重金属催化剂、反应条件安全性以及在氘水使用量上来说，本发明具有很大的技术进步。
本发明为了实验安全性采用氮气气氛保护反应体系，亦可采用其他惰性气体。
本发明具有如下技术效果：利福昔明-D6的中间体II的合成方法简便，原料易得；合成利福昔明-D6步骤简短、易操作。
附图说明
图1为利福昔明-D6的核磁图谱。
图2为利福昔明-D6的质谱图谱。
具体实施方式
利福霉素S市售。
下面结合具体实施例详细说明本发明。
实施例1利福昔明-D6的合成工艺
第一步：
Figure BDA0002437966770000031
将6.5克化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶(60.1mmol)加入高压釜内，加入市售湿Pd/C980mg(Pd载量为5wt％)，D2O(重水)60毫升(3.327mol)，氮气保护下，180℃反应16小时，冷却至室温，二氯甲烷萃取(30mL*3),有机相水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到4.610克化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6的纯品。
第二步：将1.22克Rifamycin-S(利福霉素S)(1.75mmol)、610毫克化合物II(5.34mmol)溶于30毫升DCM(二氯甲烷)中，氮气保护，室温搅拌，将236.2毫克碘单质溶于20毫升DCM中，滴加至体系，用时约45min，而后室温反应过夜约18小时后，将L-抗坏血酸256毫克溶于20毫升水中，滴加至体系，搅拌反应，待反应结束后，分出有机相，有机相用水洗1次，NaHSO3洗涤1次，水洗2次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，柱层析得到产物800毫克。
图1为利福霉素-D6的核磁图谱。
图2为利福霉素-D6的质谱图谱。
从图1和图2，可以看出得到的产物为利福霉素-D6。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种利福昔明-D6的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1），以化合物Ⅰ 2-氨基-4-甲基吡啶和D2O为原料，在5wt%钯碳存在下和氮气保护下反应，得到氘代物中间体，即化合物Ⅱ 4-甲基-2-氨基吡啶-D6；
反应路线如下：
Figure 314951DEST_PATH_IMAGE002
步骤2），将利福霉素S和步骤1）所制备的氘代中间体化合物Ⅱ 4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮气保护下，室温搅拌，滴加溶解有碘单质的二氯甲烷溶液，室温反应过夜18小时后，滴加L-抗坏血酸水溶液，搅拌，反应完全后，洗涤纯化制得产物利福昔明-D6。
2.根据权利要求1所述的利福昔明-D6的合成工艺，其特征在于，所述的步骤1）中，反应物2-氨基-4-甲基吡啶和D2O的摩尔比为：1：55.36。
3.根据权利要求1所述的利福昔明-D6的合成工艺，其特征在于，所述的步骤2）中，反应物利福霉素S和氘代物中间体的摩尔比为：1：3.05。
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