CN110650950B - 用于治疗或预防prmt5介导的疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及适合于抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)，特别是PRMT5的化合物。这些化合物可以用作治疗剂，特别是用于治疗和/或预防增殖性疾病例如癌症的治疗剂。

Description

用于治疗或预防PRMT5介导的疾病的化合物
引言
本发明涉及适用于抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)，特别是PRMT5的化合物。这些化合物可用作治疗剂，特别是用于治疗和/或预防增殖性疾病(如癌症)的治疗剂。
背景技术
在正常细胞中，细胞周期的G1期至S期的转变受到严格调节，但在肿瘤细胞中普遍失调。该途径涉及视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子(pRb)蛋白，其通过其关键靶标E2F转录因子家族负向调节G1至S期的转变。E2F转录因子控制与细胞增殖和细胞死亡密切相关的多种基因(包括许多与DNA合成有关的基因)的表达。在肿瘤细胞中，E2F的正常调节丧失(由于Rb基因中的致癌突变或通过其他致癌相关机制使Rb活性失调)，释放E2F，其随后驱使细胞进入S期并使细胞分裂发生。该家族的第一个成员E2F1是细胞命运的重要调节因子。E2F1既促进细胞增殖又引起相反的结果，即细胞凋亡(细胞死亡)。
蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5在许多人类恶性肿瘤(包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结肠直肠癌)中升高，并且其表达水平与疾病预后不良相关。它是哺乳动物细胞中主要的蛋白质PRMT之一，在细胞死亡、细胞周期进程、细胞生长和细胞增殖中发挥作用。从探索癌症药物的角度来看，由PRMT5引起的E2F1的精氨酸甲基化导致E2F1保持其生长刺激模式。这是因为PRMT5导致的精氨酸甲基化抑制由E2F-1驱动的细胞凋亡，从而使E2F-1与表达甲基化E2F1的细胞处于其生长状态。因此，抑制PRMT5酶活性提供了通过重新激活生理机制来恢复肿瘤细胞死亡的合理方法，取决于E2F1活性，其负责保持异常生长在控制之内。
已经广泛研究了PRMT5与癌症之间的关系，例如，在下面引用的参考文献中。
需要开发降低PRMT5的表达或活性的化合物。
发明内容
在一个方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，和/或其盐、水合物或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗或预防PRMT5介导的疾病。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗增殖性疾病。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗或预防PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗或预防PRMT5介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种在体内或体外抑制PRMT5活性的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种改变细胞中基因表达的方法，其包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物接触。
另一方面，本发明提供了一种组合物，其包含如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种另外的治疗剂。
本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和可选的特征。
具体实施方式
定义
本文所述的化合物和中间体可根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘社)命名系统命名。应当理解，除非有相反的明确说明，否则术语“式I的化合物”以及更通用的术语“化合物”是指并包括任何和所有由式I描述的和/或参考式I描述的化合物。还应理解，这些术语涵盖基本上纯净形式的这些化合物及其所有盐的所有立体异构体，即顺式和反式异构体，以及旋光异构体，即R和S对映异构体，和/或任意比例的前述的任意混合物。这种理解扩展到采用或包含一种或多种式I化合物本身或与其他剂组合的药物组合物和治疗方法。
本文提供的各种含烃部分可以使用前缀来描述，该前缀指定该部分中碳原子的最小和最大数目，例如“(Ca-b)”或“Ca-Cb”或“(a-b)C”。例如，(Ca-b)烷基表示具有整数“a”至整数“b”个碳原子的烷基部分(包括端点)。某些部分也可以根据成员的最小和最大数目来描述，无论是否具体参考特定的原子或整体结构。例如，术语“a至b元环”或“具有a至b个成员”是指具有整数“a”至整数“b”个原子的部分(包括端点)。
当在本文中与可度量值(例如，一个数量或一段时间等)结合使用时，“约”意在涵盖该值的合理变化，例如，以允许测量所述值时出现实验误差。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“烷基”和“烷基基团”是指支链或非支链的饱和烃链。除非另有说明，否则烷基基团通常包含1-10个碳原子，例如1-6个碳原子或1-4个碳原子或1-3个碳原子，并且可以是取代的或未取代的。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、叔丁基、异丁基等。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“亚烷基”和“亚烷基基团”是指支链或非支链的饱和烃链。除非另有说明，否则亚烷基基团通常包含1-10个碳原子，例如1-6个碳原子或1-3个碳原子，并且可以是取代的或未取代的。代表性实例包括但不限于亚甲基(–CH2–)、乙烯异构体(–CH(CH3)–和–CH2CH2–)、丙烯异构体(–CH(CH3)CH2–、–CH(CH2CH3)–、–C(CH3)3–和–CH2CH2CH2–)等。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“烯基”和“烯基基团”是指含有至少一个双键的支链或非支链的烃链。除非另有说明，否则烯基基团通常包含2-10个碳原子，例如2-6个碳原子或2-4个碳原子，并且可以是取代的或未取代的。代表性实例包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基和3-己烯-1-基。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“炔基”和“炔基基团”是指含有至少一个三键的支链或非支链的烃链。除非另有说明，否则炔基基团通常包含2-10个碳原子，例如2-6个碳原子或2-4个碳原子，并且可以是取代的或未取代的。代表性实例包括但不限于乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基和3-戊炔-1-基。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“芳族”是指含有4n+2个pi电子的单环和多环体系，其中n是整数。芳族应被理解为是指并包括仅包含碳原子的环体系(即“芳基”)以及包含至少一个选自N、O或S的杂原子的环体系(即“杂芳族”或“杂芳基”)。芳族环体系可以是取代的或未取代的。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“非芳族”是指具有至少一个双键的单环或多环体系，该双键不是扩展的共轭π体系的一部分。如本文所用，非芳族是指并且包括仅包含碳原子的环体系以及包含至少一个选自N、O或S的杂原子的环体系。非芳族环体系可以是取代的或未取代的。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“芳基”和“芳基基团”是指苯基和7-15元双环或三环烃环体系，包括桥环、螺环和/或稠合环体系，其中至少一个环是芳族的。芳基基团可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则芳基基团可包含6个环原子(即，苯基)或包含9至15个原子，例如9至11个环原子，或9或10个环原子的环体系。代表性实例包括但不限于萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基。合适的芳基基团是苯基和萘基，合适的是苯基。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“亚芳基”和“亚芳基基团”是指亚苯基(–C6H4–)或7至15元双环或三环烃环体系，包括桥连、螺环和稠环体系，其中至少一个环是芳族的。亚芳基基团可以是取代的或未取代的。在一些实施方案中，亚芳基基团可包含6个(即，亚苯基)环原子或者是包含9至15个原子；例如9至11个环原子；或9或10个环原子的环体系。亚芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“烷基芳基”和“烷基芳基基团”是指其中氢原子被芳基基团取代的烷基基团，其中烷基基团和芳基基团如前所定义，例如C1-6烷基C6-12芳基，优选苄基(C6H5CH2–)。烷基芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“碳环基团”和“碳环”是指在环中仅包含碳原子的单环和多环体系，即烃环体系，无论芳香性或不饱和度。因此，碳环基团应被理解为是指并包括完全饱和的环体系(例如环己基基团)、芳香族的环体系(例如苯基基团)以及具有完全饱和、芳族和/或不饱和部分的环体系(例如，环己烯基、2,3-二氢-茚基和1,2,3,4-四氢-萘基)。术语碳环的和碳环还包括桥环、稠环和螺环体系。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“环烷基”和“环烷基基团”是指非芳族碳环体系，其可以是单环、双环或三环的，饱和的或不饱和的，并且可以是桥接的、螺环的和/或稠合的。环烷基基团可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则环烷基基团通常包含3至12个环原子。在某些情况下，环烷基基团可含有4至10个环原子(例如4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子等)。代表性实例包括但不限于环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基、降冰片烯基、双环[2.2.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[3.3.2]癸烷。合适地，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“烷基环烷基”和“烷基环烷基基团”是指其中氢原子被环烷基基团取代的烷基基团，其中烷基基团和环烷基基团如先前所定义，例如，环己基甲基(C6H11CH2–)。烷基环烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“卤代烷基”和“卤代烷基基团”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基。卤代烷基包括饱和的烷基基团以及不饱和的烯基和炔基基团。代表性示例包括但不限于–CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CF3、–CHFCF3、–CH2CF3、–CF2CH3、–CHFCH3、–CF2CF2CF3、–CF2CH2CH3、–CF＝CF2、–CCl＝CH2、–CBr＝CH2、–CI＝CH2、–C≡C-CF3、–CHFCH2CH3和–CHFCH2CF3。卤代烷基基团可以是取代的或未取代的。合适地，卤代烷基基团选自CHF2和CF3，合适地CF3。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“卤代烷氧基”和“卤代烷氧基基团”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷氧基基团(即O-烷基基团)。卤代烷氧基包括饱和的烷氧基基团以及不饱和的烯基和炔基基团。代表性示例包括但不限于–OCF3、–OCHF2、–OCH2F、–OCF2CF3、–OCHFCF3、–OCH2CF3、–OCF2CH3、–OCHFCH3、–OCF2CF2CF3、–OCF2CH2CH3、–OCF＝CF2、–OCCl＝CH2、–OCBr＝CH2、–OCHFCH2CH3和–OCHFCH2CF3。卤代烷氧基基团可以是取代的或未取代的。合适地，卤代烷氧基基团选自–OCHF2和–OCF3，合适地–OCF3。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“卤代”和“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子和取代基。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“杂芳基”和“杂芳基基团”是指(a)5元和6元单环芳族环，除了碳原子外，其还包含至少一个杂原子，例如氮、氧或硫，和(b)7元至15元双环和三环，除了碳原子外，其还包含至少一个杂原子，例如氮、氧或硫，并且其中至少一个环是芳族的。在一些情况下，杂芳基基团可包含两个或更多个可以相同或不同的杂原子。杂芳基基团可以是取代的或未取代的，并且可以是桥接的、螺环的和/或稠合的。在某些情况下，杂芳基基团可包含5、6或8至15个环原子。在其他情况下，杂芳基基团可包含5至10个环原子，例如5、6、9或10个环原子。代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、色满基(chromanyl)、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基、咯嗪基(alloxazinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃吡啶基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、或2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基、异喹啉基、10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯基、12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯基、12-氮杂-三环[7.2.1.02,7]十二烷-2(7),3,5-三烯基、10-氮杂-三环[6.3.2.02,7]十三烷-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂基、1,3,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-2-羰基(onyl)、1,3,4,5-四氢-苯并[b]氮杂-2-羰基、2,3,4,5-四氢-苯并[c]氮杂-1-羰基、1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂-5-羰基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、5,6,8,9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂基、1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,3]二氮杂-3-羰基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂、3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂-5-羰基、6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基、5,5-二氧-6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基和2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂基。适当地，杂芳基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基环。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“烷基杂芳基”和“烷基杂芳基基团”是指其中氢原子被杂芳基基团取代的烷基基团，其中烷基基团和杂芳基基团如先前所定义。烷基杂芳基基团可以是取代的或未取代的。在提供了碳数的情况下，例如(Cn-m)烷基杂芳基，该范围是指整个基团。合适地，成员(consitutent)烷基基团具有1-6个碳，合适的具有1-3个碳。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“杂环基团”和“杂环”是指在环中含有碳原子和至少一个选自氮、氧、硫或磷的杂原子的单环和多环体系，无论芳香性或不饱和度。因此，杂环基团应被理解为是指并且包括完全饱和的环体系(例如哌啶基基团)、芳族的环体系(例如吡啶基基团)、以及具有完全饱和、芳族和/或不饱和部分的环体系(例如1,2,3,6-四氢吡啶基和6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基)。术语杂环的和杂环还包括桥环、稠合环和螺环体系。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“杂环烷基”和“杂环烷基基团”是指3至15元单环、双环和三环非芳族环体系，除了碳原子外，其包含至少一个杂原子，如氮、氧、硫或磷。杂环烷基基团可以是完全饱和的或包含不饱和的部分，并且可以是桥环、螺环和/或稠合环体系。在一些情况下，杂环烷基基团可包含至少两个杂原子，其可以相同或不同。杂环烷基基团可以是取代的或未取代的。在一些情况下，杂环烷基基团可包含3至10个环原子或3至7个环原子或5至7个环原子，例如5个环原子、6个环原子或7个环原子。代表性实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基、高哌嗪基、硫吗啉基-5-氧化物、硫吗啉基-S,S-二氧化物、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基(piperidinyl)、四氢噻吩基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高硫吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、氧杂氮杂环庚烷基(例如1,4-氮杂环庚烷基)、硫杂氮杂环庚烷基(例如1,4-硫杂氮杂环庚烷基)、四氢噻吩基-5-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫吗啉基-5-氧化物、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、[1,4]氧磷杂环己基(oxaphosphinanyl)-4-氧化物、[1,4]氮磷杂环己基(azaphosphinanyl)-4-氧化物、[1,2]氧磷杂环戊基(oxaphospholanyl)-2-氧化物、磷杂环己基(phosphinanyl)-1-氧化物、[1,3]氮杂磷啶基(azaphospholidinynl)-3-氧化物、[1,3]氧磷杂环戊基(oxaphospholanyl)-3-氧化物、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基、6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基、5,6,8,9-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]二氮杂-7-基、和6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基。合适地，本文所定义的杂环基烷基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的单环、双环或螺杂环基基团。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“杂环亚烷基”和“杂环亚烷基基团”是指3至15元单环、双环或三环非芳族环体系，除了碳原子外，其还包含至少一个杂原子，如氮、氧、硫或磷。杂环亚烷基基团可以是完全饱和的或包含不饱和部分，并且可以是桥接的、螺环的和/或稠合的。杂环亚烷基基团可以是取代的或未取代的。在某些情况下，杂环亚烷基基团可含有3至10个环原子；例如3至7个环原子。在其他情况下，杂环亚烷基可包含5至7个环原子，例如5个环原子、6个环原子或7个环原子。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“烷基杂环烷基”和“烷基杂环烷基基团”是指其中氢原子被杂环烷基基团取代的烷基基团，其中烷基基团和杂环烷基基团如先前所定义，例如，吡咯烷基甲基(C4H8NCH2–)。烷基杂环烷基基团可以是取代的或未取代的。在提供了碳数的情况下，例如(Cn-m)烷基杂环烷基，该范围是指整个基团。合适地，成员烷基基团具有1-6个碳，合适的具有1-3个碳。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“药学上可接受的”是指通常与其他成分在化学上和/或在物理上相容的材料(例如，参考一种制剂)，和/或通常与其受体(例如受试者)在生理上相容的材料。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“药物组合物”是指可用于治疗受试者(包括人)的疾病、病况或病症的组合物。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“假卤素”是指–OCN、–SCN、–CF3和–CN。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“稳定的”和“化学稳定的”是指足够稳定以至于可以以有用的纯度从反应混合物中分离出来的化合物。本申请仅针对稳定化合物的制备。当替代性取代基的列表包含因价数要求、化学稳定性或其他原因而不能用于取代特定基团的成员时，该列表根据上下文应被理解为包括适合取代特定基团的那些成员。例如，当考虑特定部分的可选取代程度时，应该理解的是，取代基的数目不超过适合于该部分的化合价。例如，如果R1是甲基基团(-CH3)，则其可以任选地被1至3个R5取代。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“受试者”和“患者”适当地是指哺乳动物，特别是人类。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“取代的”表示分子上的氢原子已被不同的原子或原子团取代，并且取代氢原子的原子或原子团是“取代基”。应该理解，术语“取代基”、“多个取代基”，“部分”、“多个部分”、“基团”或“多个基团”是指(多个)取代基。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“治疗”和“治疗有效量”是指化合物、组合物或药物的量，其(a)抑制或引起特定疾病、病况或病症的改善；(b)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状；(c)或延迟本文所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。应当理解，术语“治疗的”和“治疗有效的”包括单独或与其他(a)-(c)中的任何一种组合的前述效应(a)-(c)中的任何一种。应当理解，例如在人或其他哺乳动物中，可以在实验室或临床环境中通过实验确定治疗有效量，或者治疗有效量可以是美国食品和药物管理局(FDA)或同等的国外监管机构的指南针对所治疗的特定疾病和受试者所要求的量。应当理解，合适的剂型、剂量和施用途径的确定在药学和医学领域普通技术人员的水平内。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“治疗”是指并包括预防性、改善性、姑息性和治疗性的用途和结果。在一些实施例中，术语“治疗”是指治疗性用途和结果以及减轻或降低本文所描述的特定病况、特征、症状、病症或疾病的严重性的用途和结果。例如，治疗可包括减轻病况或病症的几种症状或完全消除所述病况或病症。应当理解，本文所用的术语“预防性的”不是绝对的，而是指其中化合物或组合物的施用减轻病况、症状或疾病状态的可能性或严重性，和/或将病况、症状或疾病状态的发作延迟一段时间的用途和结果。
如本文所用，无论是单独使用还是与另一个或多个术语结合使用，“治疗活性剂”是指已发现可用于治疗疾病、病症或病况并且其没有被式I描述的任何化合物，即药物。应当理解，治疗活性剂可能未经FDA或同等的国外监管机构批准。
“治疗有效量”是指化合物的量，当施用于受试者或患者以治疗疾病时，其足以对该疾病实现这种治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的受试者或患者的年龄、体重等而变化。
如本文所用，术语“PRMT5介导的疾病”是指其中已知PRMT5起作用的任何疾病、病症或其他病理状况。因此，在一些实施方案中，本公开涉及治疗或减轻其中已知PRMT5起作用的一种或多种疾病的严重性。
现在将通过以下编号的段落进一步描述本发明：
1、式I的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，
其中，
R1、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢和C1-3烷基；
R2选自氢和R14；
X是O或NR9，其中R9是氢或C1-3烷基；
Y1是选自式A和B之一的基团，
其中每个R’”独立地选自H或C1-3烷基；
Q是C或N；
T选自稠合的苯基基团和稠合的5元或6元杂芳基基团，其中每个基团任选地被一个或多个选自卤素和C1-3烷基的取代基取代；并且
R7和R8与介于中间的氮原子一起形成3-12元杂环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环任选地被一个或多个R10取代；和/或任选地与一个或多个C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基环稠合，其中每个稠合的C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基环任选地被一个或多个R14取代；
R10选自具有式L1-L2-R11或L2-L1-R11的基团，其中L1是式–[CR12R13]n-的连接基团，其中n是0至3的整数，并且R12和R13在每种情况下各自独立地选自H或C1至C2烷基，
其中L2不存在或者是选自O、S、SO、SO2、N(R’)、C(O)、C(O)O、[O(CH2)r]s、[(CH2)rO]s、OC(O)、CH(OR’)、C(O)N(R’)、N(R’)C(O)、N(R’)C(O)N(R’)、SO2N(R’)或N(R’)SO2的连接基团，其中R’和R”各自独立地选自氢和C1至C2烷基，并且其中r为1或2，s为1至4，
R11独立地选自氢、CN、NO2、羟基、＝O、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、3-10元(例如，3–7元)杂环烷基、–C(＝O)Rd、–C(＝O)ORd、–C(＝O)NReRd、–C(O)C(＝O)Rd、–NReRd、–NReC(＝O)Rd、–NReC(＝O)ORd、–NReC(＝O)NReRd、–NReS(＝O)2Rd、–NReS(＝O)2NReRd、–ORd、–SRd、–OC(＝O)Rd、–OC(＝O)NReRd、–OC(＝O)ORd、–S(＝O)2Rd、–S(＝O)Rd、–OS(＝O)Rd、–OS(＝O)2Rd、–OS(＝O)2ORd、–S(＝O)NReRd、–OS(＝O)2NReRd和–S(＝O)2NReRd，其中，在R11独立地选自C3-6环烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基和3-10元(例如3-7元)杂环烷基的情况下，每个C3-6环烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基和3-10元(例如3-7元)杂环烷基任选地被一个或多个R14取代；
每个Ra和Rb独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Rd独立地选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6卤代烷基、3-7元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和C6-11芳基，其中所述C1-6烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代；
每个Re独立地选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基；或者
当连接到相同原子时，Re和Rd与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的取代基取代；
并且
R14独立地选自卤素、CN、NO2、羟基、＝O、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基C6-12芳基、–C(＝O)Rd、–C(＝O)ORd、–C(＝O)NReRd、–C(O)C(＝O)Rd、–NReRd、–NReC(＝O)Rd、–NReC(＝O)ORd、–NReC(＝O)NReRd、–NReS(＝O)2Rd、–NReS(＝O)2NReRd、–ORd、–SRd、–OC(＝O)Rd、–OC(＝O)NReRd、–OC(＝O)ORd、–S(＝O)2Rd、–S(＝O)Rd、–OS(＝O)Rd、–OS(＝O)2Rd、–OS(＝O)2ORd、–S(＝O)NReRd、–OS(＝O)2NReRd和–S(＝O)2NReRd。
2、根据段落1所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中X是NH。
3、根据段落1所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中X是O。
4、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R2是OH。
5、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3、R4、R5和R6各自是氢或C1烷基。
6、根据段落5所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3、R4、R5和R6各自是氢。
7、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中T是稠合的苯基，其任选地被一个或多个选自卤素和C1至C3烷基的取代基取代。
8、根据段落1至6中任一段所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中T是稠合的5元或6元杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自卤素和C1至C3烷基的取代基取代。
9、根据段落8所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中T是稠合的5元杂芳基基团，其任选地被一个或多个选自卤素和C1至C3烷基的取代基取代。
10、根据段落8或9所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中T包含一个或两个选自N、S和O的杂原子。
11、根据段落10所述的化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，其中T包括选自N的第一杂原子和选自N、S和O的第二杂原子。
12、根据段落8所述的化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，其中T包含吡啶基或二嗪基基团，其任选地被一个或多个选自卤素和C1至C3烷基的取代基取代。
13、根据段落8所述的化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，其中T包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基，其任选地被一个或多个选自卤素和C1至C3烷基的取代基取代。
14、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，其中每个R’”是氢。
15、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，其中T任选地被1-4个取代基取代。
16、根据段落15所述的化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，其中T任选地被1个或2个取代基取代。
17、根据段落15或16所述的化合物，或其盐或溶剂化物或水合物，其中T任选地被一个或两个C1-3烷基取代。
18、根据段落15所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中T是未被取代的。
19、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1是式B的基团。
20、根据段落19所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Q是C。
21、根据段落19或20所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中T是稠合的苯基基团。
22、根据段落21所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1是具有式的基团，
其中每个R和R’”独立地选自H和C1-3烷基。
23、根据段落1至19中任一段所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1是式A的基团。
24、根据段落23所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Q是N。
25、根据段落23所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Q是C。
26、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1选自：
其中每个R和R’”独立地选自H、C1-3烷基或卤素，并且
X1选自N(R’)、S或O，其中R’是H或C1-3烷基。
27、根据段落26所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1选自：
28、根据段落26所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1选自：
29、根据段落26所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1选自：
30、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中Y1选自
其中每个R和R”’选自H和C1至C3烷基，并且X1为S。
31、根据任意前述段落所述的化合物，其中R2是羟基。
32、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环是单环。
33、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环是4-10元，优选5-8元，更优选5-7元杂环烷基环。
34、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中，在由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环中，所述介于中间的氮原子是所述3-12元杂环烷基环中唯一的杂原子。
35、根据段落34所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环是4、5、6或7元杂环烷基环。
36、根据段落35所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中所述4、5、6或7元杂环烷基环选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基环。
37、根据段落1至33中任一段所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环包含至少两个杂原子，其中第一个是R7和R8之间的介于中间的氮。
38、根据段落37所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中所述3-12元杂环烷基环包含选自O、S和N的第二杂原子。
39、根据段落38所述的化合物，其中所述3-12元杂环烷基环包含S作为第二杂原子，并且其中S被一个或两个＝O基团取代。
40、根据段落37至39中任一段所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环是4、5、6或7元杂环烷基环。
41、根据段落40所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中所述4、5、6或7元杂环烷基环选自哌嗪基、吗啉基和二氮杂环庚烷基环。
42、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环未被取代或被一个或多个R10取代。
43、根据段落42所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环未被取代或被单个R10取代基取代。
44、根据段落42或43所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环被一个或多个R10取代。
45、根据段落44所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基和–C(＝O)Rd，其中，在R11是C6-12芳基和/或C5-12杂芳基的情况下，所述C6-12芳基和/或C5-12杂芳基任选地被一个或多个R14取代。
46、根据段落45所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R11是任选地被一个或多个R14取代的C6-12芳基和/或C5-12杂芳基。
47、根据段落45所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R11独立地选自羟基、C1-3烷基、苯基和–C(＝O)Rd，其中Rd是H或C1-6烷基，其中在R11是苯基的情况下，所述苯基任选地被一个或多个R14取代。
48、根据段落47所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R11选自任选地被一个或多个R14取代的苯基。
49、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中L1是式–[CR12R13]n-的连接基团，其中n是0至3的整数，并且R12和R13在每种情况下各自独立地选自H或C1至C2烷基。
50、根据段落49所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R12和R13在每种情况下各自独立地选自H或甲基。
51、根据段落50所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R12和R13在每种情况下各自独立地选自H。
52、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中L2不存在或者是选自O、C(O)和N(R’)的连接基团，其中R’是H或C1至C2烷基。
53、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R10选自式L1-L2-R11或L2-L1-R11的基团，其中L1是式–[CH2]n-的连接基团，其中n是0、1或2，并且其中L2不存在或者是选自O、C(O)和N(R’)的连接基团，其中R’是H或C1至C2烷基。
54、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R10选自C1-3烷基、苯基、羟基、-C(＝O)CH3、苄基、苯氧基和-CH2OH。
55、根据段落54所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R10选自苯基、苄基和苯氧基。
56、根据段落54或55所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和哌嗪基环。
57、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环与一个或多个C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基环稠合，其中每个稠合的C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基环任选地被R14取代。
58、根据段落57所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环没有被任何R10基团取代，但与一个或多个C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基环稠合，其中每个稠合的C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基环任选地被R14取代。
59、根据段落57或58所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环与稠合至选自C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基环的单环稠合，其中稠合的C6-12芳基、C5-12杂芳基、C3-8环烷基或3-12元杂环烷基环任选地被R14取代。
60、根据段落57至59中任一段所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环与至少一个C6-12芳基环和/或至少一个C5-12杂芳基环稠合，其中每个稠合的C6-12芳基环和/或C5-12杂芳基环任选地被R14取代。
61、根据段落60所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的3-12元杂环烷基环与至少一个任选地被R14取代的苯基基团稠合。
62、根据段落57至61中任一段所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7和R8与介于中间的氮一起形成的3-12元杂环烷基环选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和哌嗪基环。
63、根据段落62所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中由R7和R8与介于中间的氮一起形成的3-12元杂环烷基环选自哌啶基或氮杂环庚烷基环。
64、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R14不存在或选自C1-3烷基、卤素或羟基。
65、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成选自以下的基团：
66、根据段落63所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成选自以下的基团：
67、根据段落64所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成选自以下的基团：
68、根据段落1至64中任一段所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成选自以下的基团：
69、根据任意前述段落所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成4-7元杂环烷基环，其中4至7元杂环烷基环
(i)未被取代，或者
(ii)被至少一个R10取代，其中R10是L1-L2-R11或L2-L1-R11，其中L1是式–[CR12R13]n-的连接基团，其中n是0至3的整数，并且R12和R13在每种情况下各自独立地选自H或C1至C2烷基，并且其中L2不存在或者是选自O、C(O)或N(R’)的连接基团，其中R’是H或C1至C2烷基，并且R11是-S(＝O)2Rd、C6-12芳基(例如，苯基)、3–10元杂环烷基或C5-12杂芳基，其中C6-12芳基、3–10元杂环烷基和/或C5-12杂芳基任选地被一个或多个R14取代；和/或
(iii)与至少一个C6-12芳基(例如，苯基)或C5-12杂芳基稠合；其中C6-12芳基和/或C5-12杂芳基任选地被一个或多个R14取代。
70、根据段落69所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中所述3–10元杂环烷基选自：
其中所述杂环烷基任选地被一个或多个R14取代。
71、根据段落69或70所述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其中所述C6-12芳基是苯基，并且其中所述C5-12杂芳基是吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个R14取代。
72、根据段落69或70所述的化合物，其中Y1选自
其中每个R和R”’选自H和C1至C3烷基，并且X1为S；并且
R2是羟基。
73、一种化合物，或其盐、溶剂化物或水合物，其选自：
74、根据段落1至73中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R2不是H。
75、根据段落1至73中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中所述化合物不是以下任何一种化合物：
76、一种药物组合物，其包含根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
77、根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物，其用于治疗。
78、一种治疗或预防PRMT5介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物。
79、一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据段落1至75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或段落76所述的药物组合物。
80、一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物。
81、一种在体内或体外抑制PRMT5活性的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物。
82、一种改变细胞中基因表达的方法，其包括使细胞与有效量的根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物接触。
83、根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物，其用于治疗或预防PRMT5介导的疾病。
84、根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物，其用于治疗增殖性疾病。
85、根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
86、根据段落80使用的化合物，其中所述癌症选自结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤/白血病、食道癌、胃癌、肝细胞癌和脑癌。
87、根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物在制备用于治疗或预防PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
88、根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
89、根据段落1至75中任一段所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或根据段落76所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
90、根据段落89所述的用途，其中所述癌症选自结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤/白血病、食道癌、胃癌、肝细胞癌和脑癌。
尽管本发明可以通过任选的、优选的或合适的特征或以其他方式根据特定实施方案涉及本文中定义的任何化合物或特定的化合物组，但是本发明还可以涉及明确排除所述任选的、优选的或合适的特征或特定实施方案的任何化合物或特定的化合物组。
适当地，本发明排除不具有本文定义的生物活性的任何单个化合物。
盐和溶剂化物
本文所述的化合物(包括最终产物和中间体)可以是分离的并以其自身使用，或者可以以盐、合适的药学上可接受的盐的形式分离。应当理解，除非另有说明，否则单独使用或与另一个或多个术语结合使用的术语“盐”和“盐形式”包括所有无机盐和有机盐，包括本文定义的工业上可接受的盐，和本文定义的药学上可接受的盐。如本文所用，工业上可接受的盐是通常适用于制造和/或加工(包括纯化)以及适用于运输和储存的盐，但可能不是通常施用用于临床或治疗用途的盐。工业上可接受的盐可以按实验室规模，即几克或更少，或更大规模，即至多并包括千克或更多，来制备。
本文所用的药学上可接受的盐是通常在化学上和/或物理上与构成制剂的其他成分相容和/或通常在生理上与其接受者相容的盐。药学上可接受的盐可以按实验室规模，即几克或更少，或更大规模，即至多并包括千克或更多，来制备。应当理解，药学上可接受的盐不限于通常由FDA或同等的国外监管机构施用或批准用于人类临床或治疗用途的盐。普通技术人员将容易理解，某些盐既是工业上可接受的也是药学上可接受的盐。应该理解，所有这些盐，包括混合盐形式，都在本申请的范围内。
在一个实施方案中，式I化合物以药学上可接受的盐被分离。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐)。
通常，本申请的盐可以在化合物(包括中间体)的分离和/或纯化过程中原位制备，或通过使化合物(或中间体)分别与合适的有机或无机酸或碱(视情况而定)反应来制备并分离由此形成的盐。盐中的电离程度可以从完全电离到几乎不电离。在实践中，可以沉淀各种盐(加入或不加入一种或多种共溶剂和/或反溶剂)并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收盐。本申请的盐也可以通过“盐开关”或离子交换/双置换反应形成，即其中一种离子被(全部或部分)替换为具有相同电荷的另一种离子的反应。本领域技术人员将理解，可以使用单一方法或方法组合来制备和/或分离盐。
代表性盐包括但不限于乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等。代表性盐的其他实例包括碱金属或碱土金属阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、赖氨酸、精氨酸、苄星青霉素、胆碱、氨丁三醇、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、甲基葡胺(meglumine)、乙醇胺等。
某些式I化合物可以以溶剂化物和非溶剂化物形式(例如水合形式)存在。应理解，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有这些溶剂化形式。
多晶型
还应理解，某些式I化合物可表现出多晶型，并且本发明涵盖具有抗增殖活性的所有这些形式。
N-氧化物
含有胺官能团的式I化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式I化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几种胺官能团时，可以氧化一个或多于一个氮原子以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可通过用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley Interscience，页。更特别地，可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的方法制备N-氧化物，其中胺化合物例如在惰性溶剂(如二氯甲烷)中与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应。
互变异构体
式I化合物可以以多种不同的互变异构形式存在，并且对式I化合物的提及包括所有这些形式。为避免疑问，如果化合物可以以几种互变异构形式之一存在，并且只具体描述或示出了一种，则式I仍然包含所有其他互变异构形式。互变异构形式的实例包括酮-、烯醇-和烯醇盐形式，例如，在以下互变异构对中：酮/烯醇(如下所示)、嘧啶酮/羟基嘧啶、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸式硝基(aci-nitro)。
异构体
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团键合，可能有一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并由Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述，或由分子旋转偏振光平面的方式描述，并称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体或以其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
某些式I化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此可以以多种立体异构构型存在。因此，这些化合物可以作为对映异构体的混合物和/或作为单个(纯)对映异构体合成和/或分离，并且在两个或更多个不对称中心的情况下，作为单一非对映异构体和/或非对映异构体的混合物合成和/或分离。应理解，本申请包括所有这些对映异构体和非对映异构体及其所有比例的混合物。
同位素
本文使用不特别列举组成原子的质量数或同位素比的结构式来描述本发明的化合物。因此，本申请旨在包括其中组成原子以任意比例的同位素形式存在的化合物。例如，碳原子可以以12C、13C和14C的任意比例存在；氢原子可以以1H、2H和3H的任意比例存在；等等。优选地，本发明化合物中的组成原子以其天然存在的同位素形式比例存在。
前药和代谢物
式I化合物可以以前药形式施用，该前药在人体或动物体内分解以释放本发明化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物含有可以连接性质修饰基团的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物，其可以在式I化合物中的羧基基团或羟基基团上形成，和体内可裂解的酰胺衍生物，其可以在式I化合物中的羧基基团或氨基基团上形成。
因此，本发明包括可以通过有机合成获得，和可以通过裂解其前药而在人体或动物体内获得的上述定义的式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方法生产的式I化合物，以及通过前体化合物的代谢在人体或动物体内生成的那些化合物，即式I化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断适合于对人体或动物体施用而没有不希望的药理学活性且没有过度毒性的前药。
多种形式的前药已经描述于，例如下列文件中：-
a)Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,K.Widder等人编辑(AcademicPress,1985)；
b)Design of Pro-drugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,H.Bundgaard的第5章“Design and Application of Pro-drugs”,第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；
f)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,第14卷；和
h)E.Roche(编辑),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,PergamonPress,1987。
具有羧基基团的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酯。含有羧基基团的式I化合物的体内可裂解的酯是，例如，在人体或动物体内裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。用于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯如甲基、乙基和叔丁基，C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯、3-苯酞基酯(3-phthalidyl ester)，C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯如环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙基酯、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基甲基酯(2-oxo-1,3-dioxolenylmethyl ester)如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
具有羟基基团的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酯或醚。含有羟基基团的式I化合物的体内可裂解的酯或醚是，例如，在人体或动物体内裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。用于羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。用于羟基基团的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团、C1-10烷氧基羰基基团如乙氧基羰基、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基基团。苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基，N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。用于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基基团的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酰胺，例如，用胺如氨、C1-4烷基胺如甲基胺、(C1-4烷基)2胺如二甲基胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙基胺、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。
具有氨基基团的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，其在体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括，例如，与C1-10烷酰基基团如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I化合物的体内作用可部分地由施用式I化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物发挥。如上所述，式I化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢发挥。
药物组合物
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含如上定义的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适用于外部使用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、适用于通过吸入施用的形式(例如细碎粉末或液体气溶胶)、适用于通过吹入施用的形式(例如细碎粉末)或适用于肠胃外施用的形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水溶液或油溶液或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规方法使用本领域熟知的常规药物赋形剂获得。因此，用于口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗的有效量的本发明化合物是足以治疗或预防本文提及的增殖性疾病、减缓其进展和/或减轻与该病况相关的症状的量。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必然会根据所治疗的个体和特定施用途径而变化。例如，用于口服施用于人的制剂通常含有例如0.5mg至0.5g与适当且方便量的赋形剂复合的活性剂(更适当地0.5至100mg，例如1至30mg)，所述赋形剂可以为总组合物重量的约5％至约98％。
用于式I化合物的治疗或预防目的的剂量大小将理所当然地根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径，根据众所周知的医学原则而变化。
应注意，剂量和给药方案可随待缓解的病况的类型和严重程度而变化，并且可包括在特定的时间段(天或小时)内，施用单剂量或多剂量，即QD(每日一次)、BID(每日两次)等。应进一步理解，对于任何特定受试者或患者，可能需要根据个体需要以及施用药物组合物或监督药物组合物的施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。例如，可以基于药代动力学或药效学参数(可以包括临床作用，例如毒性作用和/或化验值)来调整剂量。因此，本申请涵盖由本领域技术人员确定的患者内剂量递增。用于确定合适的(多个)剂量和(多个)给药方案的程序和方法在相关领域中是公知的，并且本领域技术人员可以容易地确定。因此，普通技术人员将容易理解并认识到，本文所述的剂量范围仅是示例性的，并非旨在限制本文所述的药物组合物的范围或实践。
在将本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常将其施用使得每日剂量在例如0.1mg/kg至75mg/kg体重的范围内，如果需要，以分剂量给予。通常，当采用肠胃外途径时，将施用较低剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，通常使用的剂量范围为例如0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地，对于吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重的剂量。口服施用也可以是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。
治疗用途和应用
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗或预防PRMT5介导的疾病。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗增殖性疾病。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗或预防PRMT5介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种在体内或体外抑制PRMT5活性的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种组合，其包含如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明提供了一种改变细胞中基因表达的方法，其包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物接触。
在上述每个方面中，在一个实施方案中，PRMT5疾病选自增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病。适当地，PRMT5疾病是增殖性疾病或代谢疾病。
适当地，血液疾病是镰状细胞病或β-地中海贫血。
适当地，代谢疾病是糖尿病或肥胖症。
适当地，增殖性疾病是癌症、自身免疫疾病或炎性疾病。适当地，增殖性疾病是癌症。
在上述每个方面中，在一个实施方案中，癌症选自乳腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑肿瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞癌和卵巢浆液性癌。
适当地，癌症选自乳腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌和脑肿瘤。
在一个实施方案中，癌症是其中发生PRMT5高表达的癌症。这种癌症的实例包括结肠直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤/白血病、食道癌、胃癌、肝细胞癌和脑癌。
施用途径
本发明化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用于受试者，无论是全身地/外周地还是局部地(即，在所需作用的部位)。
施用途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；颊；舌下；透皮(包括例如贴剂、膏药等)；透粘膜(包括例如，贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过鼻喷雾)；眼睛(例如滴眼剂)；肺部(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如通过气溶胶，例如通过口腔或鼻子)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过子宫托)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、包膜下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入贮库或贮存器，例如皮下或肌肉内。
联合疗法
上文定义的治疗可以作为单一疗法应用，或者除了本发明化合物之外，还可以包括常规手术或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或多种：-
(i)用于医学肿瘤学的其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉醇、泰索帝和Polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘氧基芬)、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抗侵袭剂[例如c-Src激酶家族抑制剂、如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和伯舒替尼(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或肝素酶抗体]；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux,C225]和Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替比法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、例如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中公开的化合物和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑制素)]；
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4(Combretastatin A4)和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦；
(viii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，例如ISIS 2503——一种抗ras反义疗法；
(ix)基因治疗方法，包括例如替代异常基因的方法，例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因导向酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法，如多药耐药基因疗法；和
(x)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，例如转染细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，降低T细胞无能的方法，使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
在一个具体实施方案中，除了本发明化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。
这种联合治疗可以通过同时、依次或分开给药治疗物的各个组分来实现。这种组合产品使用上文所述剂量范围内的本发明化合物和其批准剂量范围内的其它药物活性剂。
根据本发明的该方面，提供了一种用于治疗癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合物，其包含如上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和另一种抗肿瘤剂。
根据本发明的该方面，提供了一种用于治疗增殖性疾病，例如癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合物，其包含如上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及上文列出的任意一种抗肿瘤剂。
在本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其与另一种抗肿瘤剂组合用于治疗癌症，所述另一种抗肿瘤剂任选地选自上文列出的一种。
本文中，在使用术语“组合”时，应理解这是指同时、分开或依次施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一个方面，“组合”是指分开施用。在本发明的另一方面，“组合”是指依次施用。当施用是依次或分开时，施用第二组分的延迟不应该失去该组合物的有益效果。在一个实施方案中，组合物是指组合产品。
根据本发明的另一方面，提供了一种组合物，其包含如本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与另外的治疗剂(任选地选自上文所列的一种)组合。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与治疗剂(任选地选自上文所列的一种)组合，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
适当地，另外的治疗剂是抗癌剂(任选地选自上文列出的一种)。
实施例
提供以下实施例仅用于说明本发明，而不是限制如本文所述的本发明的范围。
可以使用本领域已知的合成技术制备本发明的化合物(如本文实施例所示)。
本文描述了本申请化合物的几种化学合成方法。这些和/或其他熟知的方法可以以各种方式进行修改和/或调整，以便于合成本申请和权利要求的范围内的其他化合物。应当理解，这些替代方法和修改在本申请和权利要求的精神和范围内。因此，应该理解，以下描述、方案和实施例中阐述的方法旨在用于说明目的，而不应解释为限制本公开的范围。
合成实施例中使用的分析方法
LCMS方法
方法-A
方法名称： 0.1_FA_水_ACN_pH 2.5
LC参数
仪器： 带有PDA检测器和QDA的UPLC AQUITY
柱子： C18，50*2.1mm，1.6μm
流速： 0.800ml/Min
柱温： 35℃
自动进样器温度： 5℃
运行时间： 6min
梯度：
质谱参数
探头 ：ESI毛细管
源温度 ：120℃
探头温度 ：600℃
毛细管电压 ：0.8KV(+Ve和–Ve)
锥孔电压 ：10&30V
电离模式 ：+Ve和–Ve
方法-B
方法名称： NH4HCO3_水_MEOH pH_7.35
LC参数
柱子： C18,50X4.6mm，3.5μm
流速： 1.200ml/Min
运行时间： 7min
梯度：
时间(分钟) (％)A (％)B
0.00 90 10
1.00 90 10
4.00 00 100
6.00 00 100
6.50 90 10
7.00 90 10
质谱参数
探头 ：ESI毛细管
源温度 ：100℃
去溶剂温度 ：200℃
毛细管电压 ：3KV(+Ve和–Ve)
锥孔电压 ：10&30V
萃取电压 ：2.0V
Rf透镜 ：0.1
去溶剂气流 ：800.0L/h
锥孔气流 ：100.0L/h
电离模式 ：+Ve和–Ve
方法-C
方法名称： 0.1_FA_水_ACN_pH 2.5
LC参数
柱子： C18，50*2.1mm，1.6μm
流动相： (A)0.1％甲酸的Milli Q水溶液(pH＝2.70)
(B)乙腈：0.1％甲酸(90：10)
流速： 0.300ml/Min
柱温： 35℃
运行时间： 9min
梯度：
时间(分钟) (％)A (％)B
0.00 99 1.0
1.00 99 1.0
2.50 50 50
3.50 50 50
4.50 2.5 97.5
6.00 2.5 97.5
6.50 99 1.0
9.00 99 1.0
质谱参数
探头 ：ESI毛细管
源温度 ：120℃
探头温度 ：600℃
毛细管电压 ：0.8KV(+Ve和–Ve)
锥孔电压 ：10&30V
电离模式 ：+Ve和–Ve
HPLC方法
方法-A
柱子 ：-Waters X-Bridge C18 150*4.6mm，3.5μm
流动相 ：-A)10mM碳酸氢铵的水溶液(HPLC)pH-7.35
B)100％ACN
流速 ：-1.00ml/min
梯度 ：-0.01min时10％(B)，7min中10％(B)至90％(B)，从7min至9min100％(B)，保持100％(B)5min并从14.01min至17min 10％(B)。
手性HPLC方法
方法-A
LC参数
仪器： SHIMADZU LC-20AD
柱子： CHROMEGA CHIRAL CCO，250*4.6mm，5μ
流动相： (A)0.1％TFA的正庚烷溶液
(B)50：50(IPA：甲醇)
样品制备： 流动相中约1000ppm
流速： 1ml/Min
柱温： 室温
自动进样器温度： 室温
运行时间： 60mins
等度方法(ISOCRATIC METHOD):A:B～90:10
方法-B
LC参数
仪器： SHIMADZU LC-20AD
柱子： CHROMEGACHIRAL CCO，250*4.6mm，5μ
样品制备： 流动相中约1000ppm
流速： 1ml/Min
柱温： 室温
自动进样器温度： 室温
运行时间： 25mins
等度方法:A:B～90:10
方法-C
LC参数
仪器： AGILENT TECHNOLOGIES-1200SERIES
柱子： CHROMEGA CHIRAL CCO，250*4.6mm，5μ
样品制备： 流动相中约1000ppm
流速： 1ml/Min
柱温： 室温
自动进样器温度： 室温
运行时间： 60mins
等度方法:A:B～90:10
合成实施例
这些方案中使用的试剂可以商购获得、可以按照文献中突出显示的步骤制备或者可以按照以下概述的方法制备。
中间体1：(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(哌啶-4-基)甲酮
试剂和条件：(a)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，HATU，DIPEA，DMF，rt，2h，(b)HCl的二噁烷溶液，DCM，rt，16h。
步骤a
在氮气氛下，在0℃下，向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(CAS号183673-71-4，可从Combi blocks获得)(5g，21.80mmol)的DMF(30ml)溶液中添加HATU(可从Reddy&Reddy chemicals获得)(12.43g，32.70mmol)和二异丙基乙胺(11.27g，87.22mmol)，并搅拌15分钟。逐滴添加3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(CAS号904316-92-3，可从Synthonix获得)(2.95g，26.16mmol)的DMF(10ml)溶液，并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将如此获得的粗物质通过柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到叔丁基4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)哌啶-1-羧酸酯(6.0g，18.507mmol)，为白色固体。LCMS：方法B，1.942min，MS：ES+269.1(M-56)。
步骤b
在0℃下，在氮气气氛下，向搅拌的叔丁基4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)哌啶-1-羧酸酯(6.0g，18.507mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加2.4N HCl的二噁烷溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物减压浓缩，并用正戊烷(2×20ml)研磨，得到(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(4.5g，17.265mmol)，为灰白色粘性固体。LCMS：方法B，1.654min，MS：ES+225.1(M+1)。
中间体2：氮杂环丁烷-3-基(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮
试剂和条件：a)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，HATU，DIPEA，DMF，rt，2h，(b)HCl的二噁烷溶液，二噁烷，rt，4h。
步骤a
在氮气氛下，在0℃下，向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(CAS号142253-55-2，可从Combi blocks获得)(1.7g，8.45mmol)的DMF(5ml)溶液中添加HATU(可从Reddy&Reddy chemicals获得)(3.4g，12.68mmol)和二异丙基乙胺(11.27g，25.35mmol)，并搅拌15分钟。逐滴添加3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(CAS号904316-92-3，可从Synthonix获得)(1.0g，8.84mmol)的DMF(5ml)溶液，并将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的水(500ml)稀释，并用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将如此获得的粗物质通过柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到粗叔丁基3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2.9g，9.79mmol)，为白色固体。LCMS：方法B，2.062min，MS：ES+241.1(M-56)。
步骤b
在0℃下，在氮气气氛下，向搅拌的叔丁基3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2.9g，9.79mmol)的二噁烷(10ml)溶液中滴加4N HCl的二噁烷(10ml)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物减压浓缩，并用正戊烷(2×20ml)研磨，得到氮杂环丁烷-3-基(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮盐酸盐(1.8g，7.74mmol)，为灰白色粘性固体。MS：ES+197.2(M+1)。
中间体3：3-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶
试剂和条件：a)4-甲基苯磺酰肼，乙醇，90℃，2小时；b)吡啶-3-基硼酸，K2CO3，1,4-二噁烷，110℃，48h；c)二甲基苯基硅烷，二苯胺，三(五氟三苯基)硼烷，甲苯，120℃，24h。
步骤a
在室温下，向四氢-4H-吡喃-4-酮(CAS号29943-42-8，可从Combi blocks获得)(5g，50.00mmol)的乙醇(50ml)溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(CAS号1576-35-8，可从Spectrochem获得)(9.31g，50.00mmol)，并将所得反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温；过滤并用冷乙醇(2×20mL)洗涤。将收集的残留物减压干燥，得到4-甲基-N'-(四氢-4H-吡喃-4-基亚基)苯磺酰肼(11.0g，41.03mmol)。LCMS：方法-B，2.240min，MS：ES+268.9(M+1)。
步骤b
向4-甲基-N'-(四氢-4H-吡喃-4-基亚基)苯磺酰肼(11.0g，41.03mmol)的二噁烷(300ml)溶液中添加吡啶-3-基硼酸(CAS号1692-25-7，可从Combi blocks获得)(5.04g，41.03mmol)和碳酸钾(CAS号584-08-7，可从Spectrochem获得)(17.04g，123.09221.82mmol)。将所得反应混合物在120℃搅拌48小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将如此获得的粗物质通过柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(2.5g，15.33mmol)。LCMS：方法-B，0.235min，MS：ES+164.1(M+1)。
步骤c
在室温下，在氮气气氛下，向3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(2.5g，15.33mmol)的甲苯(10ml)溶液中添加二甲基苯基硅烷(CAS号766-77-8，可从Combi blocks获得)(10.45g，76.65mmol)和二苯胺(CAS号122-39-4，可从Spectrochem获得)(10.38g，61.32mmol)和三(五氟三苯基)硼烷(CAS号1109-15-5，可从TCI化学制品获得)(0.785g，1.533mmol)。将所得反应混合物在120℃搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，将如此获得的粗物质通过柱色谱法(10％二乙胺的乙酸乙酯溶液)纯化，得到3-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶(3.6g，21.28mmol)。MS：ES+170.2(M+1)。
中间体4：3-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶
试剂和条件：a)4-甲基苯磺酰肼，乙醇，90℃，2小时；b)吡啶-3-基硼酸，K2CO3，1,4-二噁烷，110℃，48h；c)二甲基苯基硅烷，二苯胺，三(五氟三苯基)硼烷，甲苯，120℃，24h。
步骤a
在室温下，向四氢-4H-噻喃-4-酮(CAS号1072-72-6，可从Combi blocks获得)(10g，86.05mmol)的乙醇(100ml)溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(CAS号1576-35-8，可从Spectrochem获得)(16.03g，86.05mmol)，并将所得反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温；过滤并用冷乙醇(2×20mL)洗涤。将收集的残留物减压干燥，得到4-甲基-N'-(四氢-4H-噻喃-4-基亚基)苯磺酰肼(21.0g，73.94mmol)。LCMS：方法B，3.287min，MS：ES+284.8(M+1)。
步骤b
向4-甲基-N'-(四氢-4H-噻喃-4-基亚基)苯磺酰肼(21.0g，73.94mmol)的二噁烷(200ml)溶液中添加吡啶-3-基硼酸(CAS号1692-25-7，可从Combi blocks获得)(9.1g，73.94mmol)和碳酸钾(CAS号584-08-7，可从Spectrochem获得)(30.7g，221.82mmol)。将所得反应混合物在120℃下搅拌48h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。将如此获得的粗物质通过柱色谱法(18％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡啶(4.5g，25.13mmol)。LCMS：方法-B，4.154min，MS：ES+180.1(M+1)。
步骤c
在室温下，在氮气气氛下，向3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶(1.0g，5.586mmol)的甲苯(10ml)溶液中添加二甲基苯基硅烷(CAS号766-77-8，可从Combi blocks获得)(3.8g，27.93mmol)和二苯胺(CAS号122-39-4，可从Spectrochem获得)(3.8g，22.34mmol)和三(五氟三苯基)硼烷(CAS号1109-15-5，可从TCI化学制品获得)(0.29g，0.5586mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌24h。将反应混合物减压浓缩，将如此获得的粗物质通过柱色谱法(10％二乙胺的乙酸乙酯溶液)纯化，得到3-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶(0.3g，1.62mmol)。LCMS：方法-B，3.194min，MS：ES+185.9(M+1)。
中间体5
方案1
试剂和条件：(a)试剂A，试剂B，Na(OAC)3BH，冰醋酸，1,2-二氯乙烷，rt，2小时，(b)HCl的二噁烷溶液，DCM，室温，3小时。
步骤a
在室温下，在氮气氛下，向叔丁基3-氧哌啶-1-羧酸酯(CAS号98977-36-7，可从Combi blocks获得)(1.0g，5.02mmol)和吗啉(CAS号110-91-8，可从Spectrochem获得)(0.4g，5.02mmol)的1,2-二氯乙烷(20ml)溶液中添加冰醋酸(0.03g，0.50mmol)，并搅拌2小时。然后在0℃下，在氮气氛下，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(CAS号56553-60-7，可从Spectrochem获得)(2.12g，10.04mmol)，并将所得反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入5％柠檬酸水溶液(100ml)中，并用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。然后使用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)将酸性水层碱化至pH～8，并用二氯甲烷(4x50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到叔丁基3-吗啉哌啶-1-羧酸酯(1.0g，3.70mmol)，为浅黄色粘性固体。LSMS：方法B，1.229min，MS：ES+271.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)δppm:4.235-4.085(m,1H),3.940-3.909(m,1H),3.746-3.724(t,J＝4.4Hz,4H),2.788-2.720(m,2H),2.610-2.599(m,4H),2.229(br s,1H),2.003-1.980(m,1H),1.778-1.737(m,1H),1.478(s,9H),1.435-1.412(m,2H)。
步骤b
在0℃下，在氮气气氛下，向搅拌的叔丁基3-吗啉哌啶-1-羧酸酯(1.0g，3.70mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加4N HCl的二噁烷溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物减压浓缩，并用正戊烷(2×10ml)研磨，得到4-(哌啶-3-基)吗啉二盐酸盐(0.9g，3.70mmol)，为灰白色粘性固体。LCMS：方法B，0.835min，MS：ES+171.2(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.992(br s,1H),9.739(br s,1H),9.403(br s,1H),3.941-3.905(m,4H),3.761-3.628(m,1H),3.381-3.354(m,1H),3.217-3.189(m,4H),2.787-2.761(m,1H),2.548-2.471(m,2H),2.207(br s,1H),1.961-1.931(m,1H),1.742-1.662(m,2H)。
使用相同的方法制备了以下中间体：
实施例1
方案2
试剂和条件：a)三乙胺，二氯甲烷，0-5℃，1h b)KF，THF，0℃至rt，16h c)在-78℃在乙醇中吹扫NH3气体，然后在80℃的氢化器下加热，4h d)二异丙基乙胺，THF，0℃至rt，1he)K2CO3，DMF，80℃，2h。
实施例1A N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺(根据方案2制备)
步骤a
在0℃下，向搅拌的缩水甘油(CAS号556-52-5，可从Sigma-India获得)(1.67g，22.560mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(3.90ml，27.070mmol)15分钟。向上述反应混合物中加入3-硝基苯磺酰氯(CAS号121-51-7，可从combi-blocks获得)(5.00g，22.560mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将所得反应混合物倒入水(200ml)中，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用正戊烷研磨所得粗物质，得到环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸乙酯(5.00g，19.305mmol)。
步骤b
在0℃下，向搅拌的1,2,3,4-四氢异喹啉(2.57g，19.300mmol)的THF(25ml)溶液中加入KF(4.48g，77.200mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。在0℃下，向上述反应混合物中加入环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸乙酯(5.00g，19.300mmol)的THF(25ml)溶液，并在室温下搅拌16小时。将上述反应混合物过滤以除去过量的KF，并将收集的滤液减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(2.0％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.50g，18.510mmol)。LCMS：方法B，4.109min，MS：ES+190.1(M+1)。
步骤c
将搅拌的2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.50g，7.936mmol)的乙醇(20ml)溶液冷却至-78℃，并吹扫氨气1小时。(注意：吸收氨气后溶液的总体积变为两倍)。将上述溶液小心地转移到Parr氢化器(在-78℃下预冷)中并密封。将氢化器在80℃下加热4小时。4小时后，将反应混合物冷却至环境温度，并减压浓缩，得到1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-2-醇(1.30g，6.300mmol)。LCMS：方法B，4.871min，MS：ES+324.3(M+1)。
步骤d
向搅拌的3-苯基吡咯烷(CAS号936-44-7；可从Combi Blocks获得)(0.25g，0.619mmol)的THF(5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.38ml，2.000mmol)，并在0℃下搅拌15分钟，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(CAS号7693-46-1；可从Spectrochem获得)(0.40g，2.000mmol)，并在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水(25ml)中。将所得反应混合物用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(4.5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-硝基苯基3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯(0.40g，1.280mmol)。LCMS：方法B，3.419min，MS：ES+207.1(M+1)。
步骤e
向搅拌的1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-2-醇(0.20g，0.970mmol)的DMF(2ml)溶液中加入K2CO3(0.27g，1.940mmol)，并在室温下搅拌15分钟。向上述反应混合物中添加4-硝基苯基3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯(0.30g，0.970mmol)，并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(25ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过反相快速色谱法(60％乙腈的水溶液)纯化，得到N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺(0.1g粗物质)，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺。(0.04g，0.097mmol)LCMS：方法A，1.703min，MS：ES+380.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.350-7.301(m,2H),7.256-7.210(m,3H),7.106-7.018(m,4H),6.237-6.228(d,J＝3.6Hz,1H),4.930-4.906(t,J＝4.8Hz,1H),3.794-3.769(m,1H),3.693-3.551(m,3H),3.456-3.411(m,1H),3.307-3.171(m,3H),3.152-3.120(m,1H),3.105-3.032(m,1H),2.724-2.753(m,2H),2.724-2.672(m,2H),2.482-2.394(m,1H),2.181-2.155(m,1H),1.910-1.861(m,1H)。
使用上述路线，还制备了以下化合物
实施例2
方案3
试剂和条件：a)i)三乙胺，三光气，甲苯，50℃，3小时，ii)三乙胺，烯丙胺，rt，16h。b)间-CPBA，二氯甲烷，室温，1小时c)三乙胺，IPA，回流，16小时。
实施例2A N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(根据方案3制备)
步骤a
向1,2,3,4-四氢喹啉(CAS号635-46-1，可从Spectrochem获得)(1.00g，7.518mmol)的甲苯(5ml)溶液中添加三乙胺(CAS号121-44-8，可从Spectrochem获得)(1.20ml,8.646mmol)和二(三氯甲基)碳酸酯(CAS号32315-10-9，可从Spectrochem获得)(1.00g，3.384mmol)。将所得反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加三乙胺(1.93ml，13.909mmol)和烯丙胺(CAS号107-11-9，可从Spectrochem获得)(1.09g，18.790mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100ml)中。将所得反应混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过梯度快速色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到N-烯丙基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(0.74g，3.424mmol)MS：ES+217.5(M+1)。
步骤b
在0℃下，向N-烯丙基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(0.70g，3.240mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加间氯过苯甲酸(CAS号937-14-4，可从Spectrochem获得)(0.84g，4.861mmol)，并在室温下搅拌1小时。将上述反应混合物用二氯甲烷(15ml)稀释，并用水(2×20ml)洗涤。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(环氧乙烷-2-基甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(0.32g，1.379mmol)，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS：ES+233.6(M+1)。
步骤c
向N-(环氧乙烷-2-基甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(0.30g，1.293mmol)的异丙醇(3ml)溶液中添加三乙胺(0.36ml，2.586mmol)，并回流16小时。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。使用制备型HPLC纯化所得粗品，得到N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(标题化合物)(0.08g，0.219mmol)。LCMS：方法A，1.624min，MS：ES+366.3(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.436-7.415(d,J＝8.4Hz,1H),7.154-7.018(m,6H),6.925-6.885(dt,J＝1.2Hz,7.2Hz,1H),6.661-6.635(t,J＝5.2Hz,1H),4.845-4.834(d,J＝4.4Hz,1H),3.859-3.817(q,J＝5.6Hz,1H),3.658-3.465(m,4H),3.287-3..227(m,1H),3.164-3.100(m,1H),2.767-2.753(d,J＝5.6Hz,2H),2.719-2.762(m,2H),2.674-2.614(m,2H),2.484-2.424(m,1H),2.082(s,1H),1.770-1.707(m,2H)。
使用上述路线，还制备了以下化合物：
使用上述方法，通过在步骤a中用所需的胺代替1,2,3,4-四氢喹啉，还制备了以下化合物：
通过两种不同的方案合成了氨基甲酸酯衍生物，如下所述。
实施例3
方案4
试剂和条件：a)对甲苯磺酰氯，4-二甲基氨基吡啶，吡啶，二氯甲烷，3h b)10或20胺，三乙胺，THF，rt，15h c)甲醇钠，甲醇，rt，5h d)1,2,3,4-四氢异喹啉，异丙醇，rt，8h。
实施例3A 3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(根据方案4制备)
步骤a
在0℃温度下，在N2气氛中5min，向搅拌的甘油1,2-碳酸酯(CAS号931-40-8；可从TCI Chennai获得)(3.00g，25.420mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.15g，1.270mmol)、吡啶(3.07ml，38.100mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(5.33g，27.940mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。将所得反应混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷(30ml)稀释并用水(2×30ml)洗涤。将合并的有机相用饱和硫酸氢钾溶液(10ml)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯，为白色固体(4.20g，15.430mmol)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.823-7.802(d,J＝8.4Hz,2H),7.528-7.508(d,J＝8.0Hz,2H),5.052-4.981(m,1H),4.547-4.503(t,J＝8.8Hz,1H),4.379-4.264(m,2H),4.194-4.158(dd,J＝6.0Hz,8.4Hz,1H),2.439(s,3H)。
步骤b
在0℃下，向搅拌的(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(0.70g，2.574mmol)和三乙胺(0.35ml,2.574mmol)的THF(14ml)溶液中添加1,2,3,4-四氢异喹啉(CAS号91-21-5；可从Alfa Aesar获得)(0.41g，3.080mmol)并将所得反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(15ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶快速色谱法(68％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到粗2-羟基-3-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)丙基1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸酯，为黄色粘性固体(0.61g，1.506mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步。LCMS：方法A，2.378min，MS：ES+406.1(M+1)。
步骤c
在0℃下，在N2气氛下，向搅拌的2-羟基-3-(((4-甲基苯)磺酰基)氧基)丙基1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸酯(粗品)(0.61g，1.508mmol)的甲醇(10ml)溶液中添加甲醇钠(0.09g，1.660mmol)，并搅拌10分钟。将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。减压除去溶剂。将所得粗物质悬浮在水(10ml)中，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶快速色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到环氧乙烷-2-基甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸酯，为粘性固体(0.15g，0.626mmol)。LCMS：方法A，2.067min，MS：ES+234.1(M+1)。
步骤d
在N2气氛下，在环境温度下，向搅拌的环氧乙烷-2-基甲基1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羧酸酯(0.15g，0.625mmol)的异丙醇(3ml)溶液中添加1,2,3,4-四氢异喹啉(CAS-91-21-5,可从Alfa Aesar获得)(0.09g，0.688mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。减压除去溶剂。将所得粗物质通过反相快速色谱法(84％乙腈的水溶液)纯化，得到(标题化合物，T-261)3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯，为灰白色固体(0.07g，0.186mmol)。LCMS：方法A，1.717min，MS：ES+367.2(M+1)；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.172(br s,4H),7.110-7.061(m,3H),7.027-7.015(m,1H),4.931-3.920(d,J＝4.4Hz,1H),4.608(br s,1H),4.521(br s,1H),4.137-4.120(m,1H),3.983-3.920(m,2H),3.644-3.608(m,4H),2.788(br s,4H),2.734-2.677(m,2H),2.549-2.530(m,2H)。
使用上述路线，还制备了以下化合物：
实施例4
方案5
试剂和条件：a)二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃至室温，1小时b)NaH，THF，0℃至室温，2小时(c)THF，80℃，2小时
实施例4A 3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基硫代吗啉-4-羧酸酯(根据方案5制备)
步骤a
向搅拌的硫代吗啉(CAS号123-90-0；可从Combi Blocks获得)(0.8g，7.76mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中加入二异丙基乙胺(4ml，23.28mmol)，并在0℃下搅拌15分钟，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(CAS号7693-46-1；可从Spectrochem获得)(1.72g，8.54mmol)，并在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入水(50ml)中。将所得反应混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过快速色谱法(6％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-硝基苯基硫代吗啉-4-羧酸酯(1.46g，5.44mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.304-8.265(m,2H),7.337-7.298(m,2H),3.982-3.863(m,4H),2.751-2.726(m,4H)。
步骤b
在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的氢化钠(矿物油中的60％分散体)(0.032g，0.777mmol)的THF(2ml)悬浮液中加入缩水甘油(0.058g，0.777mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。在0℃温度下，将4-硝基苯基硫代吗啉-4-羧酸酯(0.25g，0.932mmol)的THF(3ml)溶液逐滴加入到上述反应混合物中，并将所得反应混合物在室温下搅拌2h。在室温下，向该反应混合物中加入1,2,3,4-四氢异喹啉(0.31g，2.33mmol)，并将所得反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(25ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得粗物质通过反相快速色谱法(80％乙腈的水溶液)纯化，得到3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基硫代吗啉-4-羧酸酯(0.4g粗物质)，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基硫代吗啉-4-羧酸酯(标题化合物4A)。(0.049g，0.146mmol)LCMS：方法A，保留时间＝1.703min，MS：ES+337.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.144-7.081(m,3H),7.052-7.033(m,1H),4.106-4.072(m,1H),3.972-3.892(m,2H),3.712-3.628(m,6H),2.812-2.733(m,5H),2.597-2.539(m,6H)。
使用上述路线，还制备了以下化合物(实施例4B至4AH)。
实施例5
使用手性HPLC来分离在以上实施例1-4中制备的一些非对映异构混合物的单一立体异构体(实施例5A-5H)。
实施例6
方案6
试剂和条件：a)NaH，THF，6h。b)HCl的二噁烷溶液，二噁烷
实施例6A N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺(根据方案6制备)
步骤a
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌的氢化钠(矿物油中的60％分散体)(CAS号7646-69-7，spectrochem)(0.33g，8.25mmol)的THF(10ml)悬浮液中加入四氢异喹啉(CAS号91-21-4；alfa aesar)(1g，7.50mmol)，并搅拌10分钟。在氮气气氛下，在0℃下，向其中逐滴加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS号83948-53-2，combi blocks)(1.96g，7.50mmol)的THF(20ml)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.297g，1.02mmol)；其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法A，1.622min；MS：ES+291.1(M+1)。
步骤-b
在N2气氛下，在0℃下，向搅拌的(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g，3.89mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入20ml 4N HCl的二噁烷溶液。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-胺盐酸盐(0.9g，3.10mmol)；其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法A，1.875min；MS：ES+191.23(M+1)。
按照实施例-1A，步骤d和e合成标题化合物，得到N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺，LCMS：方法A，保留时间＝2.122min，MS：ES+364.3(M+1)；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.353-7.299(m,2H),7.250-7.209(m,3H),7.107-7.034(m,4H),6.272-6.245(t,J＝5.2Hz,1H),3.662-3.619(m,1H),3.546(s,2H),3.435-3.391(m,1H),3.322-3.190(m,2H),3.126-3.080(m,3H),2.189-2.791(t,J＝5.6Hz,2H),2.667-2.638(t,J＝6.0Hz,2H),2.487-2.469(m,2H),2.185-2.128(m,1H),1.930-1.854(m,1H),1.719-1.651(m,2H)。
使用上述路线，还制备了以下化合物：
实施例7 3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯
试剂和条件：a)(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，KI，乙腈b)HCl的二噁烷溶液，二噁烷
步骤a
在室温下，向搅拌的四氢异喹啉(CAS号91-21-4；alfa aesar)(0.26g，1.954mmol)的乙腈(5ml)溶液中添加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(CAS号29681-57-0；combiblocks)(0.5g，1.95mmol)、碘化钾(CAS号7681-11-0；merck chemicals)(0.64g，3.904mmol)，并将所得反应混合物加热至回流温度保持5小时。将反应混合物冷却至环境温度。将反应倒入冷水(25ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，使用快速色谱法(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化如此分离的粗物质，得到2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.49g，1.605mmol)。LCMS：方法A；2.133min。MS：ES+306.2(M+1)。
步骤b
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌的2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.49g，1.605mmol)的二噁烷(5ml)溶液中添加4N HCl的二噁烷(10ml)溶液。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-1-醇盐酸盐(0.26g，1.142mmol)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS：方法B；3.885min。MS：ES+192.1(M+1)。
通过以下实施例4A，步骤a和c完成3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯的合成。
3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基3-苯基吡咯烷-1-羧酸酯，LCMS：方法A，保留时间＝2.230min，MS：ES+365.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.347-7.220(m,5H),7.110-7.042(m,4H),4.096-4.054(dd,J＝6.0,10.8Hz,2H),3.784-3.717(m,1H),3.580-3.488(m,3H),3.330-3.286(m,2H),3.245-3.173(m,1H),2.805-2.776(m,2H),2.664-2.616(m,2H),2.550-2.532(m,2H),2.218-2.191(m.1H),1.973-1.896(m,1H),1.864-1.813(m,2H)。
化合物的生物学活性
使用PRMT5化学发光测定法来测量上述实施例1A至7的化合物的PRMT5的IC50活性。合成生物素化的组蛋白肽并连接到384孔板上。进行化合物系列稀释并加入到测定板中。组蛋白H4单甲基R3抗体获自Abcam。制备每个孔的主混合物，并将人PRMT5/MEP50(在HEK293细胞中表达)在测定缓冲液中稀释至浓度为5ng/μL。将反应孵育并在加入PRMT5/MEP50时缓慢旋转60分钟。除去孔中的上清液，向各孔中加入封闭缓冲液，旋转10分钟。将一抗稀释并加入每个孔中保持60分钟，然后取出并洗涤孔。将辣根过氧化物酶(HRP)偶联的二抗稀释并加入到每个孔中，孵育时间为30分钟。将HRP化学发光底物加入每个孔中。在Flourstar OmegaBMG Labtech仪器(Ortenberg，Germany)上读板，并使用Flourstar Omega BMG Labtech软件进行IC50分析。
结果
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Claims (15)

1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R3、R4、R5和R6各自为氢；
R2是OH；
X是O或NR9，其中R9是氢或C1-3烷基；
Y1是
其中每个R和R’”独立地选自H和C1-3烷基；并且
R7和R8与介于中间的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基环的4-7元杂环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环未被取代或被单个R10取代；
R10选自具有式L1-L2-R11和L2-L1-R11的基团，其中L1是式–[CR12R13]n-的连接基团，其中n是0至3的整数，并且R12和R13在每种情况下各自独立地选自H和C1至C2烷基，
其中L2不存在或者是选自O、S、SO、SO2、N(R’)、C(O)、C(O)O、[O(CH2)r]s、[(CH2)rO]s、OC(O)、CH(OR’)、C(O)N(R’)、N(R’)C(O)、N(R’)C(O)N(R’)、SO2N(R’)和N(R’)SO2的连接基团，其中R’和R”各自独立地选自氢和C1至C2烷基，并且其中r为1或2，并且s为1至4，
R11独立地选自氢、CN、NO2、羟基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、3-10元杂环烷基、–C(＝O)Rd、–C(＝O)ORd、–C(＝O)NReRd、–C(O)C(＝O)Rd、–NReRd、–NReC(＝O)Rd、–NReC(＝O)ORd、–NReC(＝O)NReRd、–NReS(＝O)2Rd、–NReS(＝O)2NReRd、–ORd、–SRd、–OC(＝O)Rd、–OC(＝O)NReRd、–OC(＝O)ORd、–S(＝O)2Rd、–S(＝O)Rd、–OS(＝O)Rd、–OS(＝O)2Rd、–OS(＝O)2ORd、–S(＝O)NReRd、–OS(＝O)2NReRd和–S(＝O)2NReRd，其中，在R11独立地选自C3-6环烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基和3-10元杂环烷基的情况下，每个C3-6环烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基和3-10元杂环烷基任选地被一个或多个R14取代；
每个Ra和Rb独立地选自氢和C1-6烷基；
每个Rd独立地选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6卤代烷基、3-7元杂环烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基、O-C1-6烷基和C6-11芳基，其中所述C1-6烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的基团取代；
每个Re独立地选自氢、羟基、卤素、CN、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基；或者
当连接到相同原子时，Re和Rd与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个选自羟基、＝O、卤素、CN、CORa、NRaRb、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-11芳基、3-7元杂环烷基、C1-6烷基和O-C1-6烷基的取代基取代；
并且
R14独立地选自C1-3烷基、卤素和羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是NH。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是O。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的4-7元杂环烷基环是未被取代的。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7和R8与介于中间的氮原子一起形成的4-7元杂环烷基环被一个R10取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11独立地选自羟基、C1-6烷基、C6-12芳基、C5-12杂芳基和–C(＝O)Rd，其中，在R11选自C6-12芳基和/或C5-12杂芳基的情况下，所述C6-12芳基和/或C5-12杂芳基任选地被R14取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11独立地选自任选地被R14取代的C6-12芳基和/或C5-12杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R11独立地选自任选地被R14取代的苯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1是式–[CR12R13]n-的连接基团，其中n是0至3的整数，并且R12和R13在每种情况下各自独立地选自H或C1至C2烷基，并且其中L2不存在或者是选自O的连接基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述4至7元杂环烷基环被一个R10取代，其中R10是L1-L2-R11或L2-L1-R11，其中L1是式–[CR12R13]n-的连接基团，其中n是0至3的整数，并且R12和R13在每种情况下各自独立地选自H和C1至C2烷基，并且其中L2不存在或者是选自O、C(O)和N(R’)的连接基团，其中R’是H或C1至C2烷基，并且R11是-S(＝O)2Rd、C6-12芳基(例如，苯基)、3–10元杂环烷基或C5-12杂芳基，其中所述C6-12芳基、3–10元杂环烷基和/或C5-12杂芳基任选地被一个或多个R14取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗PRMT5介导的疾病的药物的用途。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗增殖性疾病的药物的用途。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
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