CN110022875A

CN110022875A - 治疗性抑制化合物

Info

Publication number: CN110022875A
Application number: CN201780055678.1A
Authority: CN
Inventors: 安德鲁·麦克唐纳; 肖恩·钱
Original assignee: PHARMACEUTICAL CO
Current assignee: PHARMACEUTICAL CO
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2017-07-11
Publication date: 2019-07-16
Also published as: EP3481391A1; EP3481391A4; WO2018011628A1; US20180297984A1; US20210395221A1; US20200239435A1; US10781200B2; US10301284B2

Abstract

本文提供了可用于抑制血浆激肽释放酶的杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。此外，本发明化合物和组合物可用于治疗与对血浆激肽释放酶抑制的抑制相关的疾病，如血管性水肿等。

Description

治疗性抑制化合物

交叉引用

本申请要求2016年7月11日提交的第62/360,902号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

医学领域对有效治疗与血管系统相关的疾病和病症存在需求。这类疾病和病症包括但不限于血管性水肿、黄斑水肿和脑水肿。

发明内容

本文提供了杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明化合物和组合物可用于抑制血浆激肽释放酶。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)的结构：

其中，

环A为任选取代的双环杂芳基环；

环B为任选取代的单环杂芳基环或任选取代的双环杂芳基环；且

环C为任选取代的五元单环杂芳基环或任选取代的双环杂芳基环。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

一个实施方案提供了一种抑制激肽释放酶的方法，其包括使激肽释放酶与式(I)化合物接触。

一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括向该患者施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。

具体实施方式

如本文和随附权利要求中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)和本领域技术人员已知的其等价物，等等。当本文对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，意在包括该范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。当术语“约”涉及数字或数值范围时，其意指所涉及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，数字或数值范围将在规定数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关术语，诸如“包括”或“具有”)并非意在排除其他某些实施方案中，例如，本文所述物质、组合物、方法或过程等的任意组合的实施方案中，“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。

定义

如说明书和随附权利要求中所用的，除非有相反的规定，否则下列术语具有以下所示的含义。

“氨基”是指–NH₂基。

“氰基”是指-CN基。

“硝基”是指-NO₂基。

“氧杂”是指-O-基。

“氧代”是指＝O基。

“硫代”是指＝S基。

“亚氨基”是指＝N-H基。

“肟基”是指＝N-OH基。

“肼基”是指＝N-NH₂基。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C₁-C₁₅烷基)的直链或支链的烃链基。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C₁-C₁₃烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C₁-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C₁-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C₁-C₄烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C₁-C₃烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即丙烯基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)2、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C₂-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳三键，且具有2-12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚炔基包含2-8个碳原子(例如，C₂-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-5个碳原子(例如，C₂-C₅亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-4个碳原子(例如，C₂-C₄亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-3个碳原子(例如，C₂-C₃亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(例如，C₂亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅亚炔基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚炔基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-OC(O)-N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^a(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而由芳香族单环或多环烃环系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环系仅含有氢和5-8个碳原子，其中该环系中至少一个环是完全不饱和的，即，根据休克尔理论(Hückel theory)，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。衍生出芳基基团的环系包括但不限于，诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“芳烷基”是指通式为-R^c-芳基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“芳烯基”是指通式为-R^d-芳基的基团，其中R^d为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基基团所述任选地被取代。

“芳炔基”是指通式为-R^e-芳基的基团，其中R^e为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。

“芳烷氧基”是指通式为-O-R^c-芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。

“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其包括具有3-15个碳原子的稠合或桥接的环系。在某些实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅含有单一的C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也被称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环庚烷基等。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的碳环基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“碳环基烷基”是指通式为-R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。

“碳环基炔基”是指通式为-R^c-碳环基的基团，其中R^c是如上所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基如上所述任选地被取代。

“碳环基烷氧基”是指通式为-O-R^c-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。

如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指展现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于

等。

“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。

“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。

“杂环基”是指稳定的3-18元非芳香族环基，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确规定，否则杂环基是单环、双环、三环或四环的环系，任选地包括稠合或桥接环系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。这样的杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。N-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的N-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。

“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。C-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的C-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。

“杂环基烷基”是指通式为-R^c-杂环基的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。

“杂环基烷氧基”是指通式为-O-R^c-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。

“杂芳基”是指由3-18元芳香族环基衍生的基团，其包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基是单环、双环、三环或四环的环系，其中环系的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合或桥接的环系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二氧杂基、苯并噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并喹唑啉基、5,6-二氢苯并噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基以及噻吩基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中每个R^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个R^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷基”是指通式为-R^c-杂芳基的基团，其中R^c是如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”是指通式为-O-R^c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中R^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开内容意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开内容意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

“互变异构体”是指其中质子可从分子的一个原子移动至同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所示的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比例取决于若干种因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C含量的形式。在一个具体实施方案中，该化合物在至少一个位置处被氘化。这样的氘化形式可通过美国专利号5,846,514和6,334,997中所述的程序制得。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，因此增加了药物作用的持续时间。

除非另有说明，否则本文描述的结构意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代，或碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物在本公开内容范围内。

本公开内容的化合物任选地在组成这类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，可使用同位素，例如，氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)标记化合物。用²H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br、¹²⁵I进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变体，无论其是否有放射性，都包含在本发明的范围内。

在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或所有¹H原子都被²H原子替代。合成含氘化合物的方法是本领域已知的，仅举非限制性实例而言，包括下列合成方法。

使用多种方法合成氘取代的化合物，诸如：Dean,Dennis C.；Editor.RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；GeorgeW.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32中所述的方法。

氘化的起始材料是易获得的，且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。许多含氘试剂和结构单元(building block)可从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。

适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘甲烷-d₃(CD₃I)是易获得的，并且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。仅举例而言，CD₃I的使用在以下的反应流程中示出。

使用氘转移试剂如氘化铝锂(LiAlD₄)在还原条件下将氘转移至反应底物。仅举例而言，LiAlD₄的使用在以下的反应流程中示出。

仅举例而言，如以下的反应流程所示，使用氘气和钯催化剂来还原不饱和的碳-碳键，并进行芳基碳-卤键的还原性取代。

在一个实施方案中，本文公开的化合物含有一个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有两个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有三个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有四个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有六个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有超过六个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物完全被氘原子取代，且不含不可交换的¹H氢原子。在一个实施方案中，氘掺入的水平由使用氘化合成结构单元作为起始材料的合成方法决定。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述的激肽释放酶抑制化合物的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的、在生物学或其他方面并非不良的且保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐。也包括与诸如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸(包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也涵盖氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是指在生物学或其他方面并非不良的、保持游离酸的生物有效性和性质的盐。这些盐通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺，诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人,同上。

如本文所用的，“治疗”或“处理”或“缓解”或“减轻”可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。“治疗益处”意指根除或减轻正在治疗的基础病症。另外，治疗益处也可如下实现：根除或减轻与基础病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善，虽然该患者仍患有该基础病症。对于预防获益，在一些实施方案中，将组合物施用于存在发展出特定疾病的风险的患者，或施用至报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使尚未对此疾病作出诊断。

“前药”意在表示在一些实施方案中，在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用给受试者时通常是非活性的，但其在体内通过例如水解而转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优势(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。

关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。

术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，这样的前药在施用至哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药如下制备：对活性化合物中存在的官能团进行修饰，使得该修饰可在常规操作中或在体内被裂解成母体活性化合物。前药包括这样的化合物：其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合，当活性化合物的前药施用至哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。

激肽释放酶抑制化合物

其中，

环A为任选取代的双环杂芳基环；

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的异喹啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的萘啶基或任选取代的苯并异噁唑基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的苯并异噁唑-7-基、任选取代的4-氨基喹唑啉-5-基、任选取代的吲哚-5-基；任选取代的喹啉-3-基；喹喔啉-2-基；任选取代的异喹啉-1(2H)-酮-2-基；或任选取代的喹啉-6-基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉-6-基或任选取代的喹啉-3-基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基或任选取代的喹啉-3-基被至少一个选自任选取代的C1-C3烷基、C3-C7环烷基、卤素、-CN、-SO₂Me、-SO₂NH₂、-CONH₂、-CH₂NHAc、-CO₂Me、-CO₂H、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-NH₂、-OH或-OMe的取代基取代。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基至少在3-位被取代。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述喹啉-6-基选自3-氯喹啉-6-基、3-甲基喹啉-6-基、3-三氟甲基喹啉-6-基、3-氟喹啉-6-基或3-氰基喹啉-6-基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-3-基至少在6-位或7-位被取代。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的单环杂芳基环。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环选自任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环为任选取代的吡啶基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吡啶基为任选取代的氨基吡啶基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的氨基吡啶基为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的双环杂芳基环。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环选自任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、任选取代的苯并噁唑基、任选取代的苯并异噁唑基或任选取代的苯并咪唑基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的吲哚基或任选取代的吲唑基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吲哚基为任选取代的吲哚-5-基或任选取代的吲唑-5-基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉基；且环B选自任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基或任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉基；且环B为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为选自以下的1,3-取代的杂芳基环系：

(a)吡唑、咪唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、呋喃或吡咯；

(b)吲哚、吲唑、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的五元环上发生；

(c)萘啶或喹啉，其中所述1,3-取代在该环的2-位和4-位发生；

(d)1,4-二氢-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮、1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮、1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮、1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮、1,6-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮，或

(e)1,6-二氢-5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮；或吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶或噻吩并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的吡啶环上发生。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吡唑、咪唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、呋喃或吡咯。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

其中每个R⁸独立地为氢、-NH₂、-NO₂、-NHCOCH₃、-CN、-CF₃、-CONH₂，或任选取代的C1-C4烷基，或任选取代的C1-C4烷氧基。

其中R⁹为氢或烷基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

且R⁸选自-NH₂、-NO₂、-NHCOCH₃、-CN、-CF₃、-CONH₂，或任选取代的C1-C4烷基，或任选取代的C1-C4烷氧基。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁹为氢。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁸为氢。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吲哚、吲唑、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的五元环上发生。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自萘啶或喹啉，其中所述1,3-取代在该环的2-位和4-位发生。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶或噻吩并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的吡啶环上发生。

另一个实施方案提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物选自：

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

3-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺，

4-乙酰胺基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，

5-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(氨基甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

2-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-2-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，

4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺，

N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氨磺酰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氰基-1-((8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，

6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氯喹啉-6-羰基)噁唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-2-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基噁唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基噁唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺,N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

3-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，

N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(氨基甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酰胺，

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺，或

3-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(Ia)的结构：

其中，

环A为任选取代的双环杂芳基环；

环C为1,3-取代的杂芳基环系，其选自：

(c)萘啶或喹啉，其中所述1,3-取代在该环的2-位和4-位发生；或

(d)吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶或噻吩并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的吡啶环上发生。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的异喹啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的萘啶基或任选取代的苯并异噁唑基。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的苯并异噁唑-7-基、任选取代的4-氨基喹唑啉-5-基、任选取代的吲哚-5-基；任选取代的喹啉-3-基；喹喔啉-2-基；任选取代的异喹啉-1(2H)-酮-2-基；或任选取代的喹啉-6-基。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉-6-基或任选取代的喹啉-3-基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基或任选取代的喹啉-3-基被至少一个选自任选取代的C1-C3烷基、卤素、-CN、-SO₂Me、-SO₂NH₂、-CONH₂、-CH₂NHAc、-CO₂Me、-CO₂H、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-NH₂、-OH或-OMe的取代基取代。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基至少在3-位被取代。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述喹啉-6-基选自3-氯喹啉-6-基、3-甲基喹啉-6-基、3-三氟甲基喹啉-6-基、3-氟喹啉-6-基或3-氰基喹啉-6-基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-3-基至少在6-位或7-位被取代。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的单环杂芳基环。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环选自任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环为任选取代的吡啶基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吡啶基为任选取代的氨基吡啶基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的氨基吡啶基为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的双环杂芳基环。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环选自任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、任选取代的苯并噁唑基、任选取代的苯并异噁唑基或任选取代的苯并咪唑基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的吲哚基或任选取代的吲唑基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吲哚基为任选取代的吲哚-5-基或任选取代的吲唑-5-基。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉基；且环B选自任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基或任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉基；且环B为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吡唑、咪唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、呋喃或吡咯。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

其中R⁹为氢或烷基。

其中每个R⁸独立地为氢、-NH₂、-NO₂、-NHCOCH₃、-CN、-CF₃或任选取代的C1-C4烷基。

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吲哚、吲唑、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的五元环上发生。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自萘啶或喹啉，其中所述1,3-取代在该环的2-位和4-位发生。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶或噻吩并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的吡啶环上发生。另一个实施方案提供了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(II)的结构：

其中，

X选自–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF₃、-CH₂NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、–CH₂CF₃或C₂F₅；

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

R¹³和R¹⁴各自独立地为H、Cl、F、-CF₃、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。

另一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF₃、-CH₂NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、–CH₂CF₃或C₂F₅。

另一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CH₂NH₂或-CF₃。

另一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为-CN。

另一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为-CF₃。

另一个实施方案提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为-CH₂NH₂。

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(III)的结构：

其中，

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(IV)的结构：

其中，

X选自–H、–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF₃、-CH₂NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、–CH₂CF₃或C₂F₅；

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

另一个实施方案提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–H、–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF₃、-CH₂NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、–CH₂CF₃或C₂F₅。

另一个实施方案提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–H、–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CH₂NH₂或-CF₃。

另一个实施方案提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–H、-CN、-O(C1-C3烷基)、-CH₂NH₂、-CF₃。

另一个实施方案提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF₃、-CH₂NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、–CH₂CF₃或C₂F₅。

另一个实施方案提供了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CH₂NH₂或-CF₃。

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(V)的结构：

其中，

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(VI)的结构：

其中，

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(VII)的结构：

其中，

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

另一个实施方案提供了式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–H、–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF₃、-CH₂NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、–CH₂CF₃或C₂F₅。

另一个实施方案提供了式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–H、–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CH₂NH₂或-CF₃。

另一个实施方案提供了式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H、R¹³为Cl，且X为–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF₃、-CH₂NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、–CH₂CF₃或C₂F₅。

另一个实施方案提供了式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且X为–CN、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-CH₂NH₂或-CF₃。

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(VIII)的结构：

其中，

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(IX)的结构：

其中，

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

另一个实施方案提供了式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，且R¹³为Cl。

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(X)的结构：

其中，

E为H或C1-C3烷基；

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

另一个实施方案提供了式(X)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且E为H。

另一个实施方案提供了式(X)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁴为甲基，R¹²和R¹⁴为H，R¹³为Cl，且E为甲基。

一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(XI)的结构：

其中，

R²和R⁴各自独立地选自H或C1-C3烷基；且

R¹²为H或C1-C3烷基；且

在一些实施方案中，本文描述的激肽释放酶抑制化合物具有表1中提供的结构。

表1

化合物的制备

本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或化学文献中所述的化合物开始制得。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Pittsburgh，PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee，WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park，UK)、Avocado Research(Lancashire，U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester，PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge，NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester，NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh，PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire，UK)、Frontier Scientific(Logan，UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa，CA)、Key Organics(Cornwall，U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham，NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall，U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem，UT)、Pfaltz&Bauer，Inc.(Waterbury，CN)、Polyorganix(Houston，TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford，IL)、Riedel de Haen AG(Hanover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland，OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville，MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond，VA)。

详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的合适参考书和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第二版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第二版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第四版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的其他合适参考书和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二版、修订版和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations"第二版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第四版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"Modern CarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide tothe Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第七版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第二版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,共8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,共超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,共73卷。

任选地通过可在大多数公共图书馆和大学图书馆中以及通过在线数据库获得的、由美国化学学会(American Chemical Society)化学文摘服务(Chemical AbstractService)编制的已知化学品索引来鉴别具体和类似的反应物(联系American ChemicalSociety，Washington，D.C获取更多细节)。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列举的那些)提供定制合成服务。关于本文所述激肽释放酶抑制化合物的药用盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。

药物组合物

在某些实施方案中，如本文所述的激肽释放酶抑制化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的激肽释放酶抑制化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也称作药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体的选择基于选定的给药途径和如例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药学实践。

本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种激肽释放酶抑制化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容且对组合物的接受者(即受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IIX)、(IX)、(X)或(XI)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IIX)、(IX)、(X)或(XI)所述的激肽释放酶抑制化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，如未反应的中间体或者例如在合成方法的一个或多个步骤中生成的合成副产物。

合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬明胶或软明胶、甲基纤维素或另一种易溶于消化道的合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。

包含至少一种如本文所述的激肽释放酶抑制化合物的组合物的剂量根据患者(例如人类)的状况，即疾病阶段、总体健康状态、年龄和其他因素而变化。

药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案提供的组合物的量足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)。最佳剂量通常采用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

口服剂量的范围通常为约1.0mg至约1000mg，每天1-4次或更多次。

激肽释放酶-激肽系统

血管通透性的调节在调节小分子或血细胞在血管与周围组织之间通过方面至关重要。血管通透性取决于诸如炎症过程中组织的生理状态、血压的变化以及离子和养分梯度的波动。内衬于血管的内皮细胞之间的接合是血管通透性的直接控制因素。这些接合的强度由多肽和酶的激肽-激肽释放酶系统严格调节。激肽-激肽释放酶系统的异常导致了一系列的病理学，包括血管性水肿、黄斑水肿和脑水肿。血管性水肿是一种有可能致命的血液病症，其特征在于可能在面部、胃肠道、四肢、生殖器和上呼吸道中发生的肿胀。遗传性遗传的血管性水肿发作起因于激肽释放酶系统的不受调节的激活，伴有不受控制的血管通透性升高。目前对可用于治疗血管性水肿的药剂和抑制血浆激肽释放酶的药剂存在需求。

激肽释放酶-激肽系统代表了一种代谢级联，当其被激活时触发血管活性激肽的释放。激肽-激肽释放酶系统(KKS)由参与激肽(主要为缓激肽和赖氨酸-缓激肽(胰激肽))产生的丝氨酸蛋白酶组成。KKS有助于多种生理过程，包括炎症、血压控制和凝血。由于缓激肽提高血管通透性以及引起肠、主动脉、子宫和尿道的动脉和静脉血管舒张的能力，因此该系统的激活在血压调节和炎症反应中尤为重要。激肽-激肽释放酶系统也称作接触系统，由三种丝氨酸酶原(因子XII(FXII)或Hageman因子、因子IX(FIX)和前激肽释放酶)和激肽前体高分子量激肽(HK)组成。接触激活由FXII与带负电荷的表面的结合而触发，并涉及经由自催化反应的α-FXIIa形成。结合的α-FXIIa将前激肽释放酶转化为激肽释放酶。激肽释放酶可通过在R334-N335处的额外切割——一种导致充足的激肽释放酶产生以驱动下游过程的正反馈机制——而进一步将α-FXIIa转化为β-FXIIa。α-FXIIa由二硫键连接的重链和轻链组成，而β-FXIIa缺少重链，并且失去了其与带负电荷的表面结合的能力(Stavrou E,Schmaier AH.,Thrombosis Research,2010,125(3)pp.210-215)。FXII的N末端区域(α-FXIIa重链)与组织型纤溶酶原激活物(tPA)显示出强同源性，存在I型纤连蛋白、表皮生长因子和Kringle结构域(Ny等人,Proc Natl Acad Sci U S A,1984,81(17)pp.5355-5359；Cool DE,MacGillivray RT,The Journal of Biological Chemistry,1987,262(28)pp.13662-13673)。激肽释放酶是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其切割高分子量激肽(HK)以产生缓激肽。缓激肽然后与内皮细胞上的缓激肽2R受体(BK2R)结合，以触发血管通透性的升高。

蛋白酶抑制剂调节该接触系统的激活。血浆的几种已知丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)为C1-抑制剂(C1INH)、抗凝血酶III、α2-巨球蛋白、α1-蛋白酶抑制剂和α2-抗纤溶酶(Kaplan等人,Advances in Immunology,1997(66)pp.225-72；Pixley等人,The Journalof Biological Chemistry,1985,260(3)pp.1723-9)。然而，C1INH是内在系统的主要调节物，其干扰因子XIIa和激肽释放酶的活性(Cugno等人,The Journal of Laboratory andClinical Medicine,1993,121(1)pp.38-43)。C1INH和α2-巨球蛋白二者占血浆的激肽释放酶抑制活性的90％。因此，FXII依赖性的激肽释放酶-激肽系统由CINH紧密调节，并且当受试者中FXII依赖性的激肽释放酶-激肽系统的调节失效时，该受试者被认为罹患以导致无力的水肿发作为特征的遗传性血管性水肿(HAE)。

血管性水肿是一种有可能致命的血液病症，其特征在于可能在面部、胃肠道、四肢、生殖器和上呼吸道中发生的肿胀。血管性水肿发作开始于皮肤和粘膜的较深层中，伴有局部血管扩张和通透性升高。该疾病的症状是由血浆从血管向周围组织中的渗漏造成的。遗传性遗传血管性水肿发作起因于激肽释放酶系统的不受调节的激活，伴有缓激肽的后续过度产生和不受控制的血管通透性升高。当血管通透性升高超过正常水平时，血浆从血管系统渗漏到周围组织中，引起肿胀(Mehta D和Malik AB,Physiol.Rev.,86(1),279-367,2006；Sandoval R等人,J.Physiol.,533(pt 2),433-45,2001；Kaplan AP和Greaves MW,Angioedema.J.Am.Acad.Dermatol.,2005)。

HAE由编码凝血和炎症途径的元件的基因中的突变引起。HAE的三种形式的区别在于它们的潜在病因以及血液中的C1-酯酶抑制物(C1INH，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)肽酶抑制物，分支G，成员1)蛋白质水平，该蛋白质抑制血浆激肽释放酶的活性。在I型中，患者具有不足的功能性C1INH水平，而II型患者具有功能障碍的C1INH。I型和II型以同等的比例影响男性和女性，而III型主要影响女性，是由凝血因子XII(Hageman因子；HAE-FXII)的突变造成的。I型和II型HAE的潜在病因是染色体11(11q12-q13.1)上的C1INH基因(SERPING1基因)中的常染色体显性突变。

C1INH占FXIIa抑制的90％和血浆激肽释放酶抑制的50％(Pixley RA等人,J.Biol.Chem.,260,1723–9,1985；Schapira M等人,Biochemistry,20,2738–43,1981)。另外，C1INH还灭活前激肽释放酶(Colman RW等人,Blood,65,311-8,1985)。当C1INH水平正常时，其活性阻断FXIIa将前激肽释放酶转化为激肽释放酶并且阻断激肽释放酶转化为HK，从而阻止缓激肽的产生以及水肿发作。当C1INH水平低时，或者功能障碍性C1INH的水平高时，该抑制失败并且接着发生致病过程。

除了HAE以外，血浆激肽释放酶还导致非遗传性血管性水肿、高原脑水肿、细胞毒性脑水肿、渗透性脑水肿、糖尿病黄斑水肿(DME)、临床上有意义的黄斑水肿、囊样黄斑水肿(CME,Gao BB,Nat Med.,13(2),181-8,2007)、视网膜水肿、辐射诱发的水肿、淋巴水肿、胶质瘤相关的水肿、变应性水肿，例如慢性变应性鼻窦炎或常年性鼻炎中的气道阻塞。血浆激肽释放酶系统的其他病症包括视网膜病变和糖尿病视网膜病变(Liu J和Feener EP,Biol.Chem.394(3),319-28,2013)、增殖性和非增殖性视网膜病变(Liu J等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,54(2),2013)、白内障摘除术后CME、冷冻疗法诱发的CME、葡萄膜炎诱发的CME、血管阻塞后CME(例如，视网膜中央静脉阻塞、视网膜静脉分枝阻塞或半视网膜(hemiretinal)静脉阻塞)、糖尿病视网膜病变中与白内障手术相关的并发症、高血压性视网膜病变(JA Phillips等人,Hypertension,53,175-181,2009)、视网膜创伤、干性和湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、缺血再灌注损伤(C Storoni等人,JPET,381,849-954,2006)，例如，在与组织和/或器官移植相关的多种情况下。

当前对血管性水肿的治疗，以及开发中的治疗，是针对HAE途径中的不同元件。当前有三种类别的疗法是可用的：(a)使用C1INH浓缩物(例如，Cinryze、Berinert)的替代疗法，(b)施用选择性激肽释放酶抑制剂(例如艾卡仑肽(Ecallantide))，和(c)缓激肽受体拮抗剂(例如Firazyr)。

已证明替代疗法可用于急性发作，包括急症情况，如喉水肿(Bork K等人,Transfusion,45,1774–1784,2005；Bork K和Barnstedt S E,Arch.Intern.Med.,161,714–718,2001)，以及预防。选择性C1INH抑制剂灭活在HAE途径早期具有活性的α-FXIIa和β-FXIIa分子两者，这些分子催化激肽释放酶的产生(Muller F和Renne T,Curr.Opin.Hematol.,15,516–21,2008；Cugno M等人,Trends Mol.Med.15(2):69-78,2009)。除了HAE以外，血浆激肽释放酶抑制剂还被认为可用于治疗其他水肿，如黄斑水肿和脑水肿，以及视网膜病变，例如，与糖尿病和/或高血压相关的视网膜病变。有证据表明，血浆激肽释放酶抑制剂也有效治疗疾病中的水肿形成，例如与缺血再灌注损伤相关的水肿形成。缓激肽受体拮抗剂阻止缓激肽激活血管通透性途径并且终止肿胀的启动。

治疗方法

本文公开了治疗疾病或病症的方法，其中显示出血浆激肽释放酶的抑制。这样的疾病或病症包括但不限于血管性水肿，包括遗传性和非遗传性的血管性水肿。

在一些实施方案中，本文公开的方法可用于治疗血管性水肿。在一些实施方案中，该血管性水肿是遗传性血管性水肿(HAE)。一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括施用包含式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述血管性水肿是遗传性血管性水肿。

根据本公开内容，其他实施方案和用途对本领域技术人员将是显而易见的。下列实施例仅作为多个实施方案的示例提供，而不应以任何方式解释为限制本发明。

实施例

I.化学合成

除非另有说明，否则试剂和溶剂按照从商业供应商处收到时那样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率并未优化。反应时间是近似值，并且未优化。除非另有说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。光谱以ppm(δ)给出，而偶合常数J以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。

下列缩写和术语在全文中具有所指出的含义：

AcOH＝乙酸

B₂pin₂＝双(频哪醇)二硼

Boc＝叔丁氧羰基

DCC＝二环己基碳二亚胺

DIEA＝N,N-二异丙基乙胺

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

eq＝当量

Et＝乙基

EtOAc或EA＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

g＝克

h或hr＝小时

HBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOBt＝羟基苯并三唑

HPLC＝高压液相色谱法

kg或Kg＝千克

L或l＝升

LC/MS＝LCMS＝液相色谱-质谱法

LRMS＝低分辨率质谱法

m/z＝质荷比

Me＝甲基

MeOH＝甲醇

mg＝毫克

min＝分钟

mL＝毫升

mmol＝毫摩尔

NaOAc＝乙酸钠

PE＝石油醚

Ph＝苯基

Prep＝制备型

quant.＝定量的

RP-HPLC＝反相-高压液相色谱法

rt或RT＝室温

THF＝四氢呋喃

UV＝紫外线

实施例1：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

向1H-吡唑-3-甲酸(500mg，4.46mmol，1当量)的DMF(20mL)溶液中添加CDI(890mg，5.53mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌30min，然后添加(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.38g，5.53mmol，1.2当量)。在室温下搅拌3h后，浓缩该混合物。将所得残余物用水洗涤，并通过过滤收集所得沉淀物，得到呈白色固体的(4,6-二甲基-5-{[(1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.081g，52.9％)。

将(4,6-二甲基-5-{[(1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.58mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(134mg，0.63mmol，1.1当量)和K₂CO₃(120mg，0.87mmol，1.5当量)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌8h，然后浓缩。将所得残余物用水洗涤，并通过过滤收集所得沉淀物，得到呈白色固体的[5-({[1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(130mg，43％)。

将[5-({[1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1当量)在TFA(2mL)和DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌12h，然后浓缩。将所得残余物用DCM稀释，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(58mg，72.5％)。

LRMS(M⁺H⁺)m/z计算475.2，实测475.8。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(d,1H),8.56(d,1H),8.02(d,1H),7.97(d,1H),7.80(t,1H),7.77(s,1H),7.65(dd,1H),6.72(d,1H),6.05(s,1H),5.61(s,2H),5.59(s,2H),4.30(d,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例2：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向3-氯-6-氯甲基-喹啉(500mg，2.36mmol，1.0当量)和K₂CO₃(488mg，3.54mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(330mg，2.36mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温、N₂下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将有机层用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(665mg，89.5％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.27mmol，1.0当量)在异丙醇(8mL)和H₂O(5mL)中的溶液中添加NaOH(508mg，12.7mmol，10.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用2N HCl水溶液酸化至pH 1。将混合物过滤，并将固体用H₂O冲洗。将固体真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(270mg，77％)。

在0℃、N₂下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150mg，0.52mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(98mg，0.52mmol，1.0当量)和HATU(298mg，0.74mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(158mg，1.57mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(78mg，35.5％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算421.1，实测421.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(d,1H),8.58(d,1H),8.34(s,1H),8.03(d,1H),7.92(d,2H),7.80(s,1H),7.66(s,1H),6.11(d,1H),5.63(s,2H),5.54(s,2H),2.28(s,3H),2.14(s,3H)。

实施例3：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

在室温下，向1H-咪唑-4-甲酸(500mg，4.46mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加CDI(867mg，5.35mmol，1.2当量)。将溶液在室温下搅拌30min。然后添加(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.30g，5.35mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1至EA)纯化，得到呈白色固体的(5-((1H-咪唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，26％)。

将(5-((1H-咪唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，3.18mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(148mg，0.70mmol，1.2当量)和K₂CO₃(240mg，1.74mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水(30mL)中。将所得沉淀物过滤，并将固体真空干燥，得到呈白色固体的(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，33％)。

在室温下，向(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl/EA(10mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得沉淀物过滤，并用EA(30mL)洗涤。将固体真空干燥，得到呈白色固体的作为盐酸盐的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(60mg，70％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算421.2，实测421.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ14.10(s,1H),8.92-8.91(m,3H),8.59(d,1H),8.20(s,1H),8.08(d,1H),7.93(s,1H),7.80-7.68(m,3H),6.64(s,1H),5.61(s,2H),4.33(d,2H),2.53(s,3H),2.37(s,3H)。

实施例4：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的制备

将1H-三唑-3-甲酸甲酯(640mg，5.04mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(1.07g，5.04mmol，1当量)和K₂CO₃(1.38g，10.08mmol，2当量)在DMF(12mL)中的混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩。将所得残余物用水洗涤，并通过过滤收集沉淀物，得到2.7g潮湿白色固体。将固体溶解于150mL THF中，然后添加5mL 3N NaOH溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除THF，并将水层用3N HCl溶液酸化至pH 3。收集所得沉淀物，并干燥。将固体通过在60mL EtOAc中研磨来纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-三唑-3-甲酸(760mg，52.8％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-三唑-3-甲酸(760mg，2.64mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(710mg，3.17mmol，1.2当量)、HATU(1.2g，3.17mmol，1.2当量)和TEA(1.5mL，10.56mmol，4.0当量)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入500mL水中，并通过过滤收集固体。将该固体在DCM和MeOH(v/v＝1/1)中在室温下研磨3h。过滤后，将滤饼在DCM和MeOH(v/v＝1/1)中在回流下研磨过夜，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(662mg，59.6％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算422.1，实测422.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(d,1H),8.83(s,1H),8.69(d,1H),8.26(t,1H),8.05(d,1H),7.86(s,1H),7.71(dd,1H),6.11(s,1H),5.73(s,2H),5.66(s,2H),4.32(d,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例5：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺的制备

在室温下，向3-氯-6-氯甲基-喹啉(9.0g，42.44mmol，1.0当量)在DMSO(50mL)中的溶液中添加NaCN(2.3g，46.68mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加EA(500mL)，并用盐水(100mL x 5)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA/DCM＝5/1/1)纯化，得到呈白色固体的(3-氯-喹啉-6-基)-乙腈(6.0g，70％)。

在室温下，向(3-氯-喹啉-6-基)-乙腈(500mg，2.47mmol，1.0当量)在EtOH(15mL)和水(5mL)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(343mg，4.93mmol，2.0当量)和Na₂CO₃(611mg，4.93mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜。浓缩该反应溶液，并将所得残余物用水(50mL)洗涤。将固体真空干燥，得到呈灰白色固体的2-(3-氯-喹啉-6-基)-N-羟基-乙脒(540mg，93％)。

将2-(3-氯-喹啉-6-基)-N-羟基-乙脒(200mg，0.85mmol，1.0当量)和丙炔酸乙酯(66mg，1.70mmol，2.0当量)在MeOH(20mL)中的混合物在65℃下搅拌4h。浓缩该反应溶液，并添加Ph₂O(12mL)。将溶液在200℃下搅拌1h。将溶液冷却至室温，并添加PE(100mL)。将所得棕色固体过滤，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至EA)纯化，得到呈棕色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(80mg，30％)。

在室温下，向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(80mg，0.25mmol，1.0当量)在THF(4mL)中的溶液中添加NaOH(15mg，0.38mmol，1.5当量)的水(4mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用1N HCl中和。收集白色固体，并真空干燥，得到呈棕色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(60mg，84％)。

将2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(60mg，0.21mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(47mg，0.31mmol，1.5当量)、HOBT(42mg，0.31mmol，1.5当量)、EDCI(59mg，0.31mmol，1.5当量)和Et₃N(63mg，0.62mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(25.0mg，28％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算421.2，实测421.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ12.36(s,1H),8.83(d,1H),8.53(s,1H),7.98(d,1H),7.75-7.67(m,2H),7.56(d,1H),7.40(s,1H),6.10(s,1H),5.65(s,2H),4.30(d,2H),4.19(s,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例6：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺的制备

在0℃下，向2-(3-氯-喹啉-6-基)-N-羟基-乙脒(200mg，0.84mmol，1.0当量)和吡啶(132mg，1.68mmol，2.0当量)在CHCl₃(20mL)中的溶液中添加氯-氧代-乙酸乙酯(140mg，1.02mmol，1.2当量)。将混合物升温至室温，并在80℃下加热过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，得到呈白色固体的3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(300mg，74％)。

在室温下，向3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.31mmol，1.0当量)在THF(4mL)中的溶液中添加NaOH(15mg，0.38mmol，1.5当量)的水(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用1N HCl中和。收集黄色固体，并真空干燥，得到呈黄色固体的3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸(60mg，84％)。

将3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸(60mg，0.21mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(47mg，0.31mmol，1.5当量)、HOBT(42mg，0.31mmol，1.5当量)、EDCI(59mg，0.31mmol，1.5当量)和Et₃N(63mg，0.62mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(25.0mg，28％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算423.1，实测423.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.42-9.39(m,1H),8.86(d,1H),8.53(d,1H),8.02(d,1H),7.88(d,1H),7.76-7.73(m,1H),6.09(s,1H),5.68(s,2H),4.41(d,2H),4.33(d,2H),2.27(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例7：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺的制备

将(3-氯-喹啉-6-基)-乙腈(4.30g，21.22mmol，1.0当量)在H₂SO₄(8mL)、AcOH(8mL)和水(8mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用1N NaOH中和至pH 2。收集固体，并真空干燥，得到呈白色固体的2-(3-氯喹啉-6-基)乙酸(4.2g，89％)。

将2-(3-氯喹啉-6-基)乙酸(500mg，2.26mmol，1.0当量)在SOCl₂(6mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将溶液浓缩，得到呈紫色固体的2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰氯(560mg，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。

在0℃下，向(Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(209mg，1.58mmol，1.0当量)和DIEA(612mg，4.74mmol，3.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰氯(380mg，1.58mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并添加吡啶(20mL)，并加热至100℃持续12h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(80mg，15％)。

在室温下，向5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(80mg，0.25mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加NaOH(15mg，0.37mmol，1.5当量)的水(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用1N HCl中和，然后浓缩，得到呈白色固体的5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(100mg，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。

将5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(100mg粗品，0.34mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(78mg，0.52mmol，1.5当量)、HATU(197mg，0.52mmol，1.5当量)和DIEA(132mg，1.02mmol，3.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(16.0mg，11％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算423.1，实测423.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.99(m,1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.95(s,1H),7.80-7.77(m,1H),6.09(s,1H),5.68(s,2H),4.67(s,2H),4.32(d,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例8：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.0g，25.4mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中添加NIS(6.3g，27.9mmol，1.1当量)。几分钟后发生沉淀。在室温下继续搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，并用少量THF洗涤。将所得固体真空干燥，得到3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.8g，93.5％)。

将3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.1g，10mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(2.9g，12mmol，1.2当量)和K₂CO₃(2.8g，20mmol，2当量)在DMF(60mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用水洗涤，并通过过滤收集所得沉淀物，得到3-氯-6-(3-碘-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基)-喹啉(2.9g，69％)。

将3-氯-6-(3-碘-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基甲基)-喹啉(2.9g，6.91mmol，1当量)、Zn(CN)₂(1.62g，13.8mmol，2当量)和Pd(PPh₃)₄(0.8g，0.69mmol，0.1当量)在DMF(50mL)中的混合物在130℃、N₂气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩该混合物。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1至1/2，v/v)纯化，得到呈灰白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(0.8g，36.4％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(0.8g，2.5mmol，1当量)、水(2mL)、乙酸(2mL)和硫酸(2mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。然后将混合物用水(50mL)稀释，用10％NaOH溶液调节至pH 4。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并在120℃下干燥3h。将固体在EtOAc(50mL)中研磨，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(144mg，17.1％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(144mg，0.63mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(105mg，0.47mmol，1.1当量)、HATU(194mg，0.51mmol，1.2当量)和TEA(0.24mL，1.7mmol，4.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝14/1，v/v)纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(118mg，59％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算472.2，实测472.1。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.85(d,1H),8.75(t,1H),8.53(d,1H),8.48(s,1H),8.42(d,1H),8.04(d,1H),8.02(d,1H),7.79(s,1H),7.68(d,1H),7.21(dd,1H),6.16(s,1H),5.80(s,2H),5.75(s,2H),4.48(d,2H),2.47(s,3H),2.26(s,3H)。

实施例9：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备

向吡啶-2-基-乙酸乙酯(3.3g，20mmol，1当量)在冰醋酸(10mL)中的0℃溶液中分批添加亚硝酸钠(1.38g，20mmol，1当量)的水(5mL)溶液。将混合物在环境温度下搅拌2h。添加水(30mL)，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩，得到呈灰白色固体的硝基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(3.2g，76.2％)。

将硝基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(3.2g，15.2mmol，1当量)和10％Pd/C在MeOH(60mL)中的混合物在室温、N₂下搅拌过夜。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物用EA/THF/MeOH(v/v，4/1/1，200mL)稀释。添加50mL 2N HCl的EA溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。收集所得沉淀物，并干燥，得到呈黄色固体的氨基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(3.5g，91％)。

将(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸(540mg，2.44mmol，1当量)、氨基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(636mg，2.93mmol，1.2当量)、HOBt(600mg，4.44mmol，1.5当量)、EDCI(846mg，4.4mmol，1.5当量)和TEA(1.38mL，9.77mmol，4当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基氨基]-吡啶-2-基-乙酸乙酯(566mg，60.5％)。

将[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基氨基]-吡啶-2-基-乙酸乙酯(566mg，1.48mmol，1当量)在POCl₃(50mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用DCM稀释。将混合物用Na₂CO₃水溶液洗涤。将有机层浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到呈棕色油状物的[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基氨基]-吡啶-2-基-乙酸乙酯(512mg，94.6％)。

将[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基氨基]-吡啶-2-基-乙酸乙酯(512mg，1.4mmol，1当量)和NaOH(168mg，4.2mmol，3当量)在THF/H₂O(5/1，30mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。通过蒸发去除THF，并将水层用3N HCl水溶液酸化至pH 2。收集所得固体，并用水洗涤，并在120℃下干燥3h，得到呈黄色固体的[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基氨基]-吡啶-2-基-乙酸(252mg，53.3％)。

将3-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(252mg，0.75mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(184mg，0.82mmol，1.1当量)、HATU(340mg，0.90mmol，1.2当量)和TEA(0.42mL，3.0mmol，4.0当量)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝14/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(203mg，57.8％)。

LRMS(M+H⁺)m/z计算471.2，实测471.1。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.82(d,1H),8.47(d,1H),8.25(d,1H),8.13(d,1H),7.97(d,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.65(d,1H),7.09(dd,1H),6.83(dd,1H),6.16(s,1H),5.80(s,2H),4.67(s,2H),4.40(d,2H),2.37(s,3H),2.22(s,3H)。

实施例10：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制备

将3-氯-6-氯甲基-喹啉(2.1g，10mmol，1.0当量)和NaN₃(0.65g，10mmol，1当量)在DMF(40mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入400mL水中。通过过滤收集所得沉淀物，并用水洗涤。将固体用EA稀释，并经Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到呈白色固体的6-叠氮基甲基-3-氯-喹啉(1.66g，76％)。

将6-叠氮基甲基-3-氯-喹啉(439mg，2mmol，1当量)、丙炔酸乙酯(196mg，2mmol，1当量)、DIPEA(258mg，2mmol，1当量)和CuI(38mg，0.2mmol，0.1当量)在甲苯(40mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-三唑-4-甲酸乙酯(337mg，53.2％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-三唑-4-甲酸乙酯(1.25g，3.95mmol，1当量)和NaOH(474mg，11.85mmol，3当量)在THF/H₂O(3/1，100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除THF，并将水层用1N HCl水溶液酸化至pH 2。收集所得固体，并用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-三唑-4-甲酸(1.075g，94.3％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-三唑-4-甲酸(1.075g，3.71mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(998mg，4.45mmol，1.2当量)、HATU(1.69g，4.45mmol，1.2当量)和TEA(2.1mL，14.8mmol，4.0当量)在DMF(40mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(500mL)稀释，并用CHCl₃(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用NH₄Cl饱和水溶液洗涤，然后干燥，并浓缩。将所得残余物用EA/DCM/MeOH(110/20/20，v/v，150mL)研磨，得到呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(775mg，49.4％)。

LRMS(M+H⁺)m/z计算422.1，实测422.1。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.90(d,1H),8.70(s,1H),8.60(d,1H),8.35(t,1H),8.06(d,1H),7.87(s,1H),7.73(dd,1H),6.10(s,1H),5.86(s,2H),5.64(s,2H),4.32(d,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例11：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备

向3-氯-6-氯甲基-喹啉(500mg，2.36mmol，1.0当量)和K₂CO₃(488mg，3.54mmol，1.5当量)在DMF(5ml)中的溶液中添加1H-吲哚-3-甲酸甲酯(412mg，2.36mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温、N₂下搅拌过夜，然后用H₂O稀释，并过滤。将固体用EA冲洗，并真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(527mg，63.9％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(470mg，1.3mmol，1.0当量)在异丙醇(8mL)和H₂O(8mL)中的溶液中添加NaOH(480mg，12mmol，9.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后用2N HCl水溶液酸化至pH 1。将混合物过滤，并将固体用H₂O冲洗。将固体真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸(430mg，95％)。

在0℃、N₂下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸(200mg，0.59mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(110mg，0.59mmol，1.0当量)和HATU(338mg，0.89mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(180mg，1.78mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(60mg，21.6％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算470.2，实测470.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.85(s,1H),8.53(s,1H),8.23-8.18(m,2H),8.01(d,1H),7.80-7.78(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.12(s,1H),5.65(s,2H),5.63(s,2H),4.35(d,2H),2.34(s,3H),2.20(s,3H)。

实施例12：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向3-氯-6-氯甲基-喹啉(500mg，2.36mmol，1_.0当量)和K₂CO₃(488mg，3.54mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(415mg，2.36mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温、N₂下搅拌过夜，然后用H₂O稀释，并过滤。将固体用EA冲洗，并真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(490mg，59.2％)。

向化合物1(220mg，0.63mmol，1.0当量)在异丙醇(4ml)和H₂O(4mL)中的溶液中添加NaOH(250mg，6.3mmol，10.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，并用2N HCl水溶液酸化至pH 1。将混合物过滤，并将固体用H₂O冲洗。将固体真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(180mg，85％)。

在0℃、N₂下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(175mg，0.52mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(96mg，0.52mmol，1.0当量)和HATU(295mg，0.78mmol，1.5当量)在DMF(5ml)中的溶液中添加TEA(150mg，1.55mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(88mg，36.2％)。

LRMS(M+H⁺)m/z计算471.2，实测471.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.85(s,1H),8.55-8.50(m,2H),8.35-8.32(m,2H),8.02(d,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.12(s,1H),5.71(s,2H),5.67(s,2H),4.34(d,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。

实施例13：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备

向3-氯-6-氯甲基-喹啉(500mg，2.36mmol，1.0当量)和K₂CO₃(488mg，3.54mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加1H-吲唑-3-甲酸甲酯(415mg，2.36mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温、N₂下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O稀释，用EA萃取。将有机层用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1～3/1，v/v)纯化，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(450mg，54.3％)和2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(270mg，32.6％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.71mmol，1.0当量)在异丙醇(4mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加NaOH(285mg，7.1mmol，10.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用2N HCl水溶液酸化至pH 1。将混合物过滤，并将固体用H₂O冲洗。将固体真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(220mg，91％)。

在0℃、N₂下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(220mg，0.65mmol，1.0当量)、4-氨基甲基-3,5-二甲基-苯胺(121mg，0.65mmol，1.0当量)和HATU(371mg，0.98mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(197mg，1.95mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(136mg，44％)。

LRMS(M+H⁺)m/z计算471.2，实测471.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.85(d,1H),8.53(d,1H),8.22-8.20(m,2H),8.00(d,1H),7.78-7.75(m,2H),7.65-7.62(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.30-7.26(m,1H),6.11(s,1H),5.94(s,2H),5.64(s,2H),4.42(d,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H)。

实施例14：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酰胺的制备

向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(270mg，0.77mmol，1.0当量)在异丙醇(5mL)和H₂O(5mL)中的溶液中添加NaOH(308mg，7.7mmol，10.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用2N HCl水溶液酸化至pH 1。将混合物过滤，并将固体用H₂O冲洗，并真空干燥，得到呈白色固体的2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸(200mg，77％)。

在0℃、N₂下，向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸(200mg，0.59mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(110mg，0.59mmol，1.0当量)和HATU(337mg，0.89mmol，1.5当量)在DMF(5ml)中的溶液中添加TEA(179mg，1.78mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-吲唑-3-甲酰胺(47mg，17％)。

LRMS(M+H⁺)m/z计算472.1，实测471.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(d,1H),8.76-8.74(m,1H),8.53(d,1H),8.80(d,1H),7.78(s,1H),7.70-7.67(m,2H),7.58(d,1H),7.33-7.29(m,1H),7.19-7.16(m,1H),6.10(s,3H),5.65(s,2H),4.39(d,2H),2.25(s,3H),2.12(s,3H)。

实施例15：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.81mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(1.02g，5.77mmol，1.2当量)和K₂CO₃(994mg，7.2mmol，1.5当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用水稀释。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝40/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.3g，70.6％)。

在室温下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg，2.09mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液中添加NaOH(417mg，10.4mmol，5当量)的水(15mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用3N HCl中和，并通过过滤收集所得沉淀物。将滤饼干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.64g，87％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg粗品，0.28mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(64mg，0.34mmol，1.2当量)、HATU(160mg，0.42mmol，1.5当量)和Et₃N(42mg，0.42mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(52mg，38％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算489.1，实测488.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(d,1H),8.61(d,1H),8.48(s,1H),8.15(t,1H),8.05(d,1H),7.89(s,1H),7.67(dd,1H),6.11(s,1H),5.65(s,2H),5.63(s,2H),4.26(d,2H),2.28(s,3H),2.14(s,3H)。

实施例16：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2g，8.2mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(1.74g，8.2mmol，1.0当量)和K₂CO₃(1.7g，12.3mmol，1.5当量)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O稀释，然后用EA萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1-1/2，v/v)纯化，得到3-氯-6-(3-碘-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基甲基)-喹啉(1.3g，38％)。

将3-氯-6-(3-碘-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基甲基)-喹啉(1.3g，3.1mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(0.73g，6.2mmol，2.0当量)和Pd(PPh₃)₄(0.36g，0.31mmol，0.1当量)在DMF(15mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O稀释，然后用EA萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(0.28g，28％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(275mg，0.86mmol，1.0当量)在H₂SO₄(2mL)中的溶液中添加HCl(2mL)和H₂O(2mL)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。然后将其用H₂O稀释，并用EA萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(290mg)。

在0℃、N₂下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(180mg，0.56mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(105mg，0.56mmol，1.0当量)和HATU(322mg，0.85mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(171mg，1.69mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H₂O稀释，并用EA萃取。浓缩有机层。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(45mg，17.7％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算471.2，实测471.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.91(s,1H),8.86(d,1H),8.56(d,1H),8.41(s,1H),8.26(d,1H),8.08-8.10(m,2H),7.94(d,1H),7.64(s,1H),7.6(d,1H),6.12(s,2H),5.63(s,2H),4.34(d,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。

实施例17：3-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g，6.45mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(1.64g，7.74mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.34g，9.68mmol，1.5当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用水稀释。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩，得到3-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.2g)。

在室温下，向3-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，1.51mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液中添加NaOH(302mg，7.55mmol，5当量)的水(15mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后用3N HCl中和，并通过过滤收集所得沉淀物。将滤饼干燥，得到呈白色固体的3-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.22g，44％)。

将3-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.26mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(59mg，0.31mmol，1.2当量)、HATU(148mg，0.39mmol，1.5当量)和Et₃N(104mg，1.04mmol，4.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的3-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(15mg，13％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算436.2，实测436.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(d,1H),8.58(d,1H),8.10(s,1H),8.03(d,1H),7.79(s,1H),7.63(d,1H),7.61(d,1H),6.15(s,1H),5.76(s,2H),5.43(s,2H),5.26(d,2H),4.23(d,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例18：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g，5.40mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(1.37g，6.49mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.49g，10.8mmol，2.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用水稀释。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝40/1，v/v)纯化，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.68g，86％)。

在室温下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(680mg，1.88mmol，1当量)在THF(15mL)中的溶液中添加NaOH(377mg，9.42mmol，5当量)的水(15mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后用3N HCl中和。通过过滤收集所得沉淀物。将滤饼干燥，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(494mg，79％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.30mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(63.5mg，0.36mmol，1.2当量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.5当量)和Et₃N(0.15mL，1.2mmol，4.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg，93.7％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算466.1，实测465.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.09(s,1H),8.90(d,1H),8.59(s,1H),8.57(d,1H),8.06(d,1H),7.92(s,1H),7.77(d,1H),6.10(s,1H),5.67(s,2H),5.60(s,2H),4.29(d,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例19：4-乙酰胺基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(100mg，0.21mmol，1当量)和铁粉(60mg，1.07mmol，5当量)在AcOH(5mL)中的混合物在85℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物过滤，并浓缩滤液。将所得残余物用DCM稀释，并用NaHCO₃饱和溶液洗涤。浓缩有机层。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4-乙酰胺基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(20mg，19.5％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算478.2，实测478.0。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.65(s,1H),8.87(d,1H),8.57(d,1H),8.39(s,1H),8.09(t,1H),8.02(d,1H),7.77(d,1H),7.63(dd,1H),6.10(s,1H),5.66(s,2H),5.58(s,2H),4.34(d,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H)。

实施例20：5-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的制备

将5-氨基-1H-三唑-3-甲酸甲酯(1.0g，7.04mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(2.2g，10.55mmol，1.5当量)和K₂CO₃(2.9g，21.12mmol，3.0当量)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并浓缩滤液。将所得残余物用水(20mL)和MeOH(20mL)洗涤，得到5-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.8g，82％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算318.1，实测318.1。

在室温下，向5-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(19mg，0.47mmol，1.5当量)的水(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl中和，并浓缩，得到5-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg，粗品)。LRMS(M+H⁺)m/z计算304.1，实测304.1。

将5-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg粗品，0.30mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(68mg，0.45mmol，1.5当量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.5当量)和Et₃N(91mg，0.90mmol，3.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(8.0mg，6％)。

LRMS(M+H⁺)m/z计算437.1，实测437.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(s,1H),8.59(s,1H),8.04(d,1H),7.73-7.62(m,3H),6.60(s,2H),6.11(s,1H),5.72(br,2H),5.38(s,2H),4.28(d,2H),2.29(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例21：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制备

向2H-三唑-4-甲酸(0.5g，4.42mmol，1.0当量)和(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.09g，4.86mmol，1.1当量)在DMF中的混合物中添加HATU(2.0g，5.3mmol，1.2当量)和TEA(1.35g，13.3mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后通过蒸发去除DMF，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1至0/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(4,6-二甲基-5-{[(2H-三唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，91％)。

将(4,6-二甲基-5-{[(2H-三唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.692g，2mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(0.424g，2mmol，1.0当量)和K₂CO₃(0.55g，4mmol，2.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌2天。通过蒸发去除DMF，并将所得残余物用CH₂Cl₂(250mL)稀释。将有机层用水(100mL x 2)洗涤，干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1至1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的[5-({[2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2H-三唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg，17％)。

向[5-({[2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2H-三唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.35mmol，1.0当量)在EA中的溶液中添加HCl/EA溶液。将混合物在室温下搅拌4h，并通过过滤得到所得沉淀物，干燥，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，63％)。LRMS(M+H+)m/z计算422.1，实测422.0。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ14.2(s,1H),8.87-8.90(m,2H),8.75(s,1H),8.60-8.61(d,1H),8.05-8.07(d,1H),7.89(s,1H),7.68-7.76(m,3H),6.64(s,1H),5.89(s,2H),4.33(d,2H),2.53(s,3H),2.37(s,3H)。

实施例22：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

将4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.36g，1.73mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(0.367g，1.73mmol，1.0当量)和K₂CO₃(0.477g，3.46mmol，2.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除DMF，并将所得残余物用200mL DCM稀释，用水洗涤。将有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝6/1至3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.41g，61％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.41g，1.06mmol，1.0当量)在THF(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.127g，3.18mmol，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌4h。去除THF，并将水层用6N HCl调节至pH 1.0。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，干燥，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.32g，84％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.32g，0.89mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(0.24g，1.07mmol，1.2当量)和HATU(0.407g，1.07mmol，1.2当量)在20mL DMF中的混合物中添加TEA(0.269g，2.67mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除DMF，并将所得残余物用200mL DCM稀释，并用NH₄Cl饱和水溶液洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/0至15/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(180mg，41％)。LRMS(M+H+)m/z计算489.1，实测489.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(s,1H),8.59-8.63(m,2H),8.15-8.17(m,1H),8.04-8.06(m,1H),7.85(s,1H),7.70-7.72(m,1H),6.10(s,1H),5.62-5.67(m,4H),4.30-4.31(m,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例23：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备

将(3-氯-喹啉-7-基)-乙酸(1.0g，4.51mmol，1.0当量)、O,N-二甲基-羟胺(660mg，6.77mmol，1.5当量)、HATU(2.6g，6.77mmol，1.5当量)和Et₃N(1.4g，13.53mmol，3.0当量)在DMF(8mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的2-(3-氯-喹啉-7-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.2g，100％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算265.1，实测265.1。

在-78℃下，向2-溴-吡啶(859mg，5.44mmol，1.2当量)在THF(40mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.2mL，5.44mmol，1.2当量)。将溶液在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下添加2-(3-氯-喹啉-7-基)-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(1.2g，4.53mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液。使混合物升温至室温，并搅拌3h。将反应溶液用NH₄Cl水溶液猝灭，并用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的2-(3-氯-喹啉-7-基)-1-吡啶-2-基-乙酮(600mg，46％)。LRMS(M+H+)m/z计算283.1，实测283.1。

在室温下，向2-(3-氯-喹啉-7-基)-1-吡啶-2-基-乙酮(300mg，1.06mmol，1.0当量)在MeOH(30mL)中的溶液中添加NH₄OAc(1.6g，21.22mmol，20.0当量)和NaBH₃CN(99mg，1.59mmol，1.5当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。然后添加DCM(100mL)，并将混合物用水(20mL×2)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。所得残余物(300mg，粗品)不经进一步纯化而用于下一步。LRMS(M+H+)m/z计算284.1，实测284.1。

在0℃下，向2-(3-氯-喹啉-7-基)-1-吡啶-2-基-乙胺(300mg粗品，1.05mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加Et₃N(318mg，3.15mmol，3.0当量)和氯-氧代-乙酸乙酯(287mg，2.10mmol，2.0当量)。将溶液在0℃下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈无色油状物的N-[2-(3-氯-喹啉-7-基)-1-吡啶-2-基-乙基]-草胺酸乙酯(120mg，30％)。

将N-[2-(3-氯-喹啉-7-基)-1-吡啶-2-基-乙基]-草胺酸乙酯(120mg，0.31mmol，1.0当量)在POCl₃(4mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并添加EA(50mL)。将混合物用NaHCO₃水溶液(10mL×4)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(40mg，35％)。

在室温下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(40mg，0.11mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加NaOH(7.0mg，0.16mmol，1.5当量)的水(5mL)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应溶液用1N HCl中和。将混合物浓缩，所得残余物(40mg粗品)不经进一步纯化而直接用于下一步。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40mg，0.12mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(27mg，0.18mmol，1.5当量)、HATU(68mg，0.18mmol，1.5当量)和DIPEA(46mg，0.36mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(10.0mg，18％)。LRMS(M+H+)m/z计算471.2，实测471.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.35(d,1H),8.80(s,1H),8.47(s,1H),8.17-8.15(m,1H),7.93(d,1H),7.77-7.76(m,2H),7.69(d,1H),7.03-6.92(m,2H),6.09(s,1H),5.62(s,2H),4.45(s,2H),4.39(d,2H),2.34(s,3H),2.21(s,3H)。

实施例24：4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

将N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(80mg，0.17mmol，1.0当量)和雷尼镍(Raney Ni)(50mg)在MeOH(10mL)中的混合物在室温、H₂气氛下搅拌1h。通过过滤去除雷尼镍，并将滤液浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(22mg，30％)。LRMS(M+H+)m/z计算436.2，实测471.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(d,1H),8.56(s,1H),8.01(d,1H),7.76(s,1H),7.62(dd,1H),7.41(t,1H),7.24(s,1H),6.09(s,1H),5.59(s,2H),5.41(s,2H),4.69(s,2H),4.30(d,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例25：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向3-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g，3mmol，1当量)和CuBr₂(1.34g，6mmol，2当量)在无水ACN(40mL)中的搅拌混合物中滴加亚硝酸叔丁酯(0.47g，4.5mmol，1.5当量)。然后将混合物在60℃下搅拌4h。将反应用水猝灭，并用EA萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-溴-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，37％)。

将3-溴-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.25mmol，1当量)、Zn(CN)₂(70mg，0.63mmol，2.5当量)和Pd(PPh₃)₄(117mg，0.1mmol，0.4当量)在DMF(15mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(12mg，15％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol，1.0当量)在THF(5mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加NaOH(40mg，1mmol，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌4h。去除THF，并将水层用6N HCl调节至pH 1.0。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，87％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.25mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(57mg，0.30mmol，1.2当量)、HATU(143mg，0.38mmol，1.5当量)和TEA(63mg，0.63mmol，2.5当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，26％)。LRMS(M+H+)m/z计算446.1，实测446.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.90(d,1H),8.61(d,1H),8.57(s,1H),8.24(t,1H),8.06(d,1H),7.86(d,1H),7.70(dd,1H),6.11(s,1H),5.68(s,2H),5.65(s,2H),4.28(d,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例26：N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺的制备

将N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(80mg，0.18mmol，1.0当量)、H₂O₂(2mL)和K₂CO₃(37.2mg，0.27mmol，1.5当量)在DMSO(4mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后将混合物过滤，并浓缩滤液。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺(25.4mg，30％)。LRMS(M+H+)m/z计算464.2，实测464.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.58(t,1H),8.88(d,1H),8.58(d,1H),8.50(s,1H),8.05(d,1H),7.98(s,1H),7.78(s,2H),7.71(d,1H),6.10(s,1H),5.65(s,4H),4.32(d,2H),2.32(s,3H),2.20(s,3H)。

实施例27：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(氨基甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.11mmol，1.0当量)、Et₃N(11mg，0.11mmol，1.0当量)和雷尼镍(50mg)在NH₃.H₂O(3mL)和MeOH(6mL)中的混合物在室温、H₂气氛下搅拌12h。通过过滤去除雷尼镍，并将滤液浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(氨基甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.9mg，9％)。LRMS(M+H+)m/z计算450.2，实测450.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.58(t,1H),8.88(d,1H),8.58(d,1H),8.50(s,1H),8.05(d,1H),7.98(s,1H),7.78(s,2H),7.71(d,1H),6.10(s,1H),5.65(s,4H),4.32(d,2H),2.32(s,3H),2.20(s,3H)。

实施例28：2-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

将嘧啶-2-基胺(2.0g，21.1mmol，1.0当量)和3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(5.13g，21.1mmol，1.0当量)在EtOH(30mL)中的混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯和咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(3.05g，76％)的混合物。

向咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯和咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg，2.62mmol，1.0当量)在EtOH(20mL)中的混合物中添加水合肼(180mg，2.88mmol，1.1当量)。将反应混合物在75℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(220mg，54％)。

将2-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(220mg，1.42mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(301mg，1.42mmol，1.0当量)和K₂CO₃(294mg，2.13mmol，1.5当量)在DMF(8mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EA萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的2-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(100mg，21％)和2-氨基-3-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(120mg，26％)。

向2-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.91mmol，1.0当量)在异丙醇(20mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加NaOH(364mg，9.1mmol，10.0当量)。将反应混合物在85℃下搅拌3h。将反应混合物用2N HCl酸化至pH 1。将混合物浓缩，得到2-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(270mg，98％)，其不经进一步纯化而直接使用。

在0℃、N₂下，向2-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(270mg，0.89mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(169mg，0.89mmol，1.0当量)和HATU(510mg，1.34mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(270mg，2.68mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(30mg，7.7％)。LRMS(M+H+)m/z计算436.2，实测436.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(s,1H),8.56(s,1H),8.04(d,1H),7.71(s,1H),7.64(d,1H),7.22(s,1H),6.96(s,1H),6.10(s,1H),5.74(s,2H),5.64(s,2H),5.20(s,2H),4.26(d,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例29：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺的制备

将(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸(3.3g，0.015mol，1.0当量)、2-氨基丙二腈、4-甲基苯磺酸(4.6g，0.018mol，1.2当量)、T₃P(9.5g，0.03mol，2.0当量)和Et₃N(3.0g，0.03mol，2.0当量)在DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂，并将所得残余物用DCM(600mL)稀释，并用水(150mL×2)洗涤。将有机层干燥，并浓缩。将所得残余物用100mL PE/EA(1/1，v/v)研磨，过滤，并干燥，得到呈白色固体的5-氨基-2-((3-氯-喹啉-6-基)甲基)-噁唑-4-甲腈(2.4g，56％)。

将5-氨基-2-((3-氯-喹啉-6-基)甲基)-噁唑-4-甲腈(0.8g，2.81mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液添加至含有几滴盐酸的预先冷却(-20℃)并搅拌的次亚磷酸溶液(50％，12mL)中。向上述澄清溶液中缓慢添加NaNO₂(0.97g，14.1mmol，5.0当量)的水(10mL)溶液，然后在-20℃下继续搅拌4h。将反应溶液通过小心添加10％NaOH水溶液调节至pH 6。将最终反应混合物用EA萃取，并干燥，浓缩，并将粗残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝9/1至4/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的2-((3-氯-喹啉-6-基)甲基)-噁唑-4-甲腈(200mg，26.5％)。

将2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-4-甲腈(54mg，0.2mmol，1.0当量)和NaOH(48mg，1.2mmol，6当量)在H₂O(1mL)和i-PrOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。去除i-PrOH，并将所得残余物用1N HCl调节至pH 2。将所得沉淀物过滤，并干燥，得到呈灰色固体的2-((3-氯-喹啉-6-基)甲基)-噁唑-4-甲酸(41mg，72％)。

向2-((3-氯-喹啉-6-基)甲基)-噁唑-4-甲酸(41mg，0.14mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(25mg，0.11mmol，0.8当量)和HATU(46mg，0.12mmol，0.86当量)在DMF中的混合物中添加TEA(30mg，0.3mmol，2.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除DMF。将所得残余物用DCM稀释。将合并的有机层用NH₄Cl饱和水溶液洗涤，干燥，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺(10mg，17％)。LRMS(M+H+)m/z计算422.1，实测422.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(d,1H),8.54(t,2H),7.98-8.03(m,2H),7.86(s,1H),7.71-7.73(m,1H),6.11(s,1H),5.67(s,2H),4.40(s,2H),4.31(s,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例30：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

将(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸(1.0g，4.51mmol，1.0当量)、肼甲酸叔丁酯(894mg，6.77mmol，1.5当量)、HATU(2.6g，6.77mmol，1.5当量)和Et₃N(1.4g，13.53mmol，3.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)。将所得沉淀物过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的N'-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼甲酸叔丁酯(1.3g，粗品)。

在室温下，向N'-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼甲酸叔丁酯(1.3g，3.87mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(20mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。将所得沉淀物过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰肼(1.0g，95％)。

在0℃下，向(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(251mg，1.0mmol，1.0当量)和K₂CO₃(414mg，3.0mmol，3.0当量)在ACN(20mL)中的溶液中添加氯-氧代-乙酸乙酯(164mg，1.2mmol，1.2当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该反应溶液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-(6-叔丁氧羰基氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-草胺酸乙酯(300mg，85％)。

在室温下，向N-(6-叔丁氧羰基氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-草胺酸乙酯(300mg，0.85mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中添加NaOH(51.0mg，1.28mmol，1.5当量)的水(20mL)溶液。将溶液在室温下搅拌2h。将反应溶液用1N HCl中和，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。所得呈白色固体的残余物不经进一步纯化而直接用于下一步(250mg，91％)。

将N-(6-叔丁氧羰基氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-草胺酸(350mg，1.08mmol，1.0当量)、(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(306mg，1.29mmol，1.5当量)、HATU(615mg，1.62mmol，1.5当量)和Et₃N(327mg，3.24mmol，3.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1至EA，v/v)纯化，得到呈白色固体的{5-[({N'-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼基草酰基}-氨基)-甲基]-4,6-二甲基-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(250mg，43％)。

在室温下，向{5-[({N'-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼基草酰基}-氨基)-甲基]-4,6-二甲基-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.46mmol，1.0当量)和Et₃N(60mg，0.60mmol，1.3当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加TsCl(105mg，0.55mmol，1.2当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该反应溶液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的[5-({[5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(120mg，48％)。

在室温下，向[5-({[5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol，1.0当量)在EA(5mL)中的溶液中添加HCl/EA(10mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(4.0mg，23％)。LRMS(M+H+)m/z计算423.1，实测423.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.31-9.29(m,1H),8.88(d,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.93(s,1H),7.78-7.76(m,1H),6.09(s,1H),5.66(s,2H),4.59(s,2H),4.33(d,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例31：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-2-甲酰胺的制备

将(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸(3.0g，13.53mmol，1.0当量)在SOCl₂(20mL)中的混合物在室温下搅拌1h。浓缩该混合物，所得残余物不经进一步纯化而直接用于下一步(3.2g，粗品)。

在0℃下，向KOH(4.9g，87.94mmol，6.5当量)在水(50mL)和Et₂O(200mL)中的溶液中添加1-乙基-1-亚硝基脲(8.4g，81.21mmol，6.0当量)。将溶液在0℃下搅拌30min。将有机层分离，并经Na₂SO₄干燥。

在0℃下，向(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰氯(3.2g粗品，13.53mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中添加上述Et₂O溶液。将溶液在0°下搅拌2h。浓缩该反应溶液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基)-3-重氮基-丙-2-酮(2.5g，76％)。

在0℃下，向1-(3-氯-喹啉-6-基)-3-重氮基-丙-2-酮(2.5g，10.18mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中添加HBr(6mL)。将溶液在0℃下搅拌2h。将反应溶液用NaHCO₃水溶液中和，并用EA(100mL x2)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝6/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的1-溴-3-(3-氯-喹啉-6-基)-丙-2-酮(2.0g，67％)。

在室温下，向1-溴-3-(3-氯-喹啉-6-基)-丙-2-酮(600mg，2.01mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)中的溶液中添加酞酰亚胺钾(409mg，2.21mmol，1.1当量)。将溶液在室温下搅拌2h。将反应溶液过滤，并将固体真空干燥，得到呈棕色固体的2-[3-(3-氯-喹啉-6-基)-2-氧代-丙基]-异吲哚-1,3-二酮(570mg，粗品)。

将2-[3-(3-氯-喹啉-6-基)-2-氧代-丙基]-异吲哚-1,3-二酮(600mg，2.01mmol，1.0当量)在浓HCl(20mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将反应溶液浓缩。所得残余物不经进一步纯化而直接用于下一步(600mg，粗品)。

在0℃下，向1-氨基-3-(3-氯-喹啉-6-基)-丙-2-酮(600mg粗品，2.21mmol，1.0当量)和K₂CO₃(915mg，6.63mmol，3.0当量)在乙腈(20mL)中的溶液中添加氯-氧代-乙酸乙酯(362mg，2.66mmol，1.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2h。将混合物过滤，并浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的N-[3-(3-氯-喹啉-6-基)-2-氧代-丙基]-草胺酸乙酯(120mg，16％)。

在0℃下，向N-[3-(3-氯-喹啉-6-基)-2-氧代-丙基]-草胺酸乙酯(120mg，0.36mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加POCl₃(110mg，0.72mmol，2.0当量)。将溶液在120℃下搅拌2h。浓缩该混合物。然后添加NaHCO₃水溶液，并用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-2-甲酸乙酯(90mg，79％)。

在室温下，向5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-2-甲酸乙酯(90mg，0.28mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加NaOH(17mg，0.43mmol，1.5当量)的水(5mL)溶液。将溶液在室温下搅拌1h。将反应溶液用1N HCl中和。将混合物浓缩，得到呈白色固体的5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-2-甲酸(100mg粗品)。

将5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-2-甲酸(100mg粗品，0.35mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(78mg，0.52mmol，1.5当量)、HATU(198mg，0.52mmol，1.5当量)和Et₃N(106mg，1.05mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-2-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(5.0mg，3％)。LRMS(M+H+)m/z计算422.1，实测422.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(d,1H),8.78-8.76(m,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.84(d,1H),7.72-7.69(m,1H),7.17(s,1H),6.09(s,1H),5.64(s,2H),4.35(s,2H),4.30(d,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例32：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的制备

在室温下，向7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.17g，18.2mmol，1.0当量)在CH₃CN(45mL)中的溶液中添加NIS(4.3g，19.1mmol，1.0当量)。将溶液在室温下搅拌2h。将混合物过滤，并将固体真空干燥，得到5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.24g，95％)。

将5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g，4.08mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(1.039g，4.90mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.689g，12.24mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾入水(30mL)中，并通过过滤收集所得沉淀物。真空干燥白色固体，得到3-氯-6-(5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-喹啉(1.52g，88.9％)。

将3-氯-6-(5-碘-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基甲基)-喹啉(1.5g，3.57mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(0.84g,7.14mmol，2.0当量)和Pd(PPh₃)₄(0.41g，0.357mmol，0.1当量)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1至1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(350mg，35％)。

将7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(400mg，1.25mmol，1.0当量)、H₂SO₄(1mL)和AcOH(1mL)在H₂O(1mL)中的混合物在110℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。添加H₂O，并将混合物用NaOH水溶液(10％)中和至pH 5。将所得沉淀物过滤，用H₂O洗涤，并真空干燥，得到呈白色固体的7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(390mg，92.3％)。

将7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(190mg，0.56mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(127mg，0.67mmol，1.2当量)、HATU(319mg，0.84mmol，1.5当量)和Et₃N(169mg，1.68mmol，3.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加H₂O，并将所得沉淀物过滤，用H₂O洗涤，并真空干燥。将固体通过用MeOH研磨两次来进一步纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(76mg，29％)。LRMS(M+H+)m/z计算472.2，实测471.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.43(s,1H),8.90(s,1H),8.85(d,1H),8.55(s,1H),8.38(s,1H),8.11(t,1H),8.02(d,1H),7.78(s,1H),7.69(dd,1H),6.13(s,1H),5.71(s,2H),5.66(s,2H),4.35(d,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。

实施例33：4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备

将5-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.5g，5.6mmol，1.0当量)在浓H₂SO₄(20mL)中的溶液冷却至0℃。滴加70％HNO₃(1.1mL)和浓H₂SO₄(3mL)的混合物，并将反应在0℃下保持1h。将混合物倾入100mL冰水中，并通过过滤收集固体，并真空干燥，得到呈黄色固体的5-溴-4-硝基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.6g，91％)。

向5-溴-4-硝基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.6g，5.1mmol，1.0当量)在EtOH(80mL)中的溶液中添加Pd/C(320mg)。将反应混合物在室温、50psi H₂下搅拌5h。将反应过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-氨基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(255mg，24％)。

向4-氨基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(255mg，1.24mmol，1.0当量)和3-氯-6-氯甲基-喹啉(264mg，1.24mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的混合物中添加K₂CO₃(257mg，1.87mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的4-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和4-氨基-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯，总计300mg(63％)。

向4-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和4-氨基-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg，0.39mmol，1.0当量)在异丙醇(8mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加NaOH(158mg，3.9mmol，10.0当量)。将反应混合物在85℃下搅拌3h。将反应混合物用2N HCl酸化至pH 1。将混合物浓缩，得到4-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸和4-氨基-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸(135mg，97％)，其不经进一步纯化而直接使用。

在0℃、N₂下，向4-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸、4-氨基-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸(135mg，0.39mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(74mg，0.39mmol，1.0当量)和HATU(223mg，0.59mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(119mg，0.18mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到4-氨基-1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2,3-二氢-1H-吲唑-3-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(40mg，22％)和4-氨基-2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-2H-吲唑-3-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(10mg，5％)。前者，LRMS(M+H+)m/z计算486.2，实测486.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.84(d,1H),8.52(d,1H),8.32(t,1H),7.99(d 1H),7.75(s,1H),7.62(dd,1H),7.06(dd,1H),6.92(s,2H),6.68(d,1H),6.26(d,1H),6.12(s,1H),5.80(s,2H),5.68(s,2H),4.40(d,2H),2.35(s,3H),2.22(s,3H)。后者，LRMS(M+H+)m/z计算486.2，实测486.0。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.09(t,1H),8.86(d,1H),8.48(d,1H),7.97(d 1H),7.58(s,1H),7.51(d,1H),7.01(dd,1H),6.85(d,1H),6.20(d,1H),6.14(s,1H),5.88(s,2H),5.36(s,2H),4.38(d,2H),2.25(s,3H),2.10(s,3H)。

实施例34：4-氨基-7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺的制备

在室温下，向7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(1.3g，9.7mmol，1.0当量)在CHCl₃(45mL)中的溶液中添加NIS(2.18g，9.7mmol，1.0当量)。使溶液回流2h。将沉淀物过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(2.09g，83％)。

将5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(1g，3.85mmol，1.0当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(0.98g，4.62mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.59g，11.52mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾入水(30mL)中，通过过滤收集所得沉淀物。真空干燥白色固体，得到7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(1.47g，88％)。

将7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(1.47g，3.37mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(0.80g，6.74mmol，2.0当量)和Pd(PPh₃)₄(0.40g，0.337mmol，0.1当量)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，并将滤液浓缩。将残余物用MeOH研磨，得到呈白色固体的4-氨基-7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(1g，88.9％)。

将4-氨基-7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(500mg，1.48mmol，1.0当量)、H₂SO₄(1mL)和AcOH(1mL)在H₂O(1mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，添加H₂O，并将混合物用NaOH水溶液(10％)中和至pH 5。将所得沉淀物过滤，用H₂O洗涤，并真空干燥，得到呈紫色固体的4-氨基-7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(420mg，80.5％)。

将4-氨基-7-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(200mg，0.57mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(128mg，0.68mmol，1.2当量)、HATU(325mg，0.85mmol，1.5当量)和Et₃N(173mg，1.71mmol，3.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加H₂O，并将所得沉淀物过滤，用H₂O洗涤，并真空干燥。将固体通过用MeOH研磨两次来进一步纯化，得到呈灰白色固体的4-氨基-N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(20mg，7％)。LRMS(M+H+)m/z计算487.2，实测487.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.86(d,1H),8.56(d,1H),8.21(t,1H),8.12(s,1H),8.11(s,1H),8.11(t,1H),8.02(d,1H),7.73(s,1H),7.66(dd,1H),6.15(s,1H),5.70(s,2H),5.57(s,2H),4.35(d,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例35：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

向1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(5.76g，48.8mmol，1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加KOH(10.39g，185.5mmol，3.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物冷却至0℃，并添加I₂(12.4g，48.8mmol，1.0当量)的DMF(15mL)溶液。在室温下搅拌15min后，将反应混合物倾入水中。将混合物过滤，并将固体用水冲洗。将黄色固体真空干燥，得到3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(9.9g，83％)。

向3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(5.76g，23.6mmol，1.0当量)和3-氯-6-氯甲基-喹啉(5.0g，23.6mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的混合物中添加K₂CO₃(4.88g，35.3mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1，v/v)纯化，得到3-氯-6-(3-碘-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基甲基)-喹啉(1.45g，15％)和3-氯-6-(3-碘-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基甲基)-喹啉(1.45g，15％)。

将3-氯-6-(3-碘-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基甲基)-喹啉(1.45g，3.5mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(0.8g，6.9mmol，2.0当量)和Pd(PPh₃)₄(0.4g，0.35mmol，0.1当量)在DMF(15mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。然后将其用水稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(270mg，25％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(270mg，0.85mmol，1.0当量)在浓H₂SO₄(2mL)、AcOH(2mL)和H₂O(2mL)中的溶液在110℃下搅拌过夜。将其用NaOH水溶液碱化至pH 4，并用EA萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，不经进一步纯化而得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(180mg，63％)。

在0℃、N₂下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(180mg，0.53mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.53mmol，1.0当量)和HATU(304mg，0.8mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(161mg，1.6mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的[4-({[1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3,5-二甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg，59％)。

向[4-({[1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3,5-二甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.32mmol，1.0当量)在MeOH(5mL)中的溶液中添加4N MeOH/HCl(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将残余物用EA冲洗。将固体真空干燥，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺(100mg，68％)。LRMS(M+H+)m/z计算471.2，实测471.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.34(s,1H),9.52(s,1H),9.01(t,1H),8.91(s,1H),8.89(s,1H),8.61(d,1H),8.54(d,1H),8.35(d,1H),8.05(d,1H),7.87(d,1H),7.75(s,2H),7.72(s,1H),6.67(s,1H),5.94(s,2H),4.38(d,2H),2.59(s,3H),2.43(s,3H)。

实施例36：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

向1H-吡唑-3-甲酸(2g，17.8mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(2.5mL，35.5mmol，2当量)。将混合物在40℃下搅拌5h，然后浓缩。将所得残余物用DCM稀释，并用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将有机层分离，干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/3，v/v)纯化，得到呈白色固体的1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.8g，79.6％)。

向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.5g，4.3mmol，1.1当量)和NIS(0.97g，3.9mmol，1当量)在CH₃CN(15mL)中的溶液中添加CF₃COOH(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩。将所得残余物在EtOAc与5％NaHCO₃之间分配。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-碘-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.61g，6l％)。

将4-碘-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.3g，1.2mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(0.3g，1.42mmol，1.2当量)和K₂CO₃(0.33g，2.4mmol，2当量)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌12h，然后浓缩。将所得残余物用水洗涤，并用CH₂Cl₂(3x 100mL)萃取。将有机层浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/3，v/v)纯化，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.32g，63％)和2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-碘-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.18g，35.5％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-碘-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.32g，0.7mmol，1当量)在DMF(15mL)中的溶液中添加CuCN(0.33g，3.73mmol，5.3当量)。将混合物在密封管中在135℃下搅拌20h。冷却至室温后，将混合物过滤，并浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/3，v/v)纯化，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，24.5％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(60mg，0.18mmol，1当量)在THF/H₂O(3mL/3mL)中的搅拌溶液中添加在THF/H₂O(3mL/3mL)中的NaOH(30mg，0.74mmol，4当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用HCl(1N)调节至pH＝3。将混合物浓缩，并将所得沉淀物过滤。将固体减压干燥，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酸(50mg，87.7％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酸(50mg，0.16mmol，1当量)和5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(36mg，0.19mmol，1.2当量)、HATU(91mg，0.24mmol，1.5当量)和TEA(48mg，0.48mmol，3当量)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺(23.2mg，32.4％)。LRMS(M+H+)m/z计算446.1，实测446.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(d,1H),8.84(s,1H),8.58(d,1H),8.31(t,1H),8.05(d,1H),7.78(s,1H),7.70(dd,1H),6.09(s,1H),5.66(s,2H),5.64(s,2H),4.31(d,2H),2.29(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例37：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酰胺的制备

将2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(2.5g，11.4mmol，1当量)和脲(3.43g，57.2mmol，5当量)在无水DMF(4mL)中的混合物在110℃下加热3天。冷却至室温后，将橙色浆液倾入25mL水中。通过过滤收集固体。将粗产物在EA/PE(1/3，v/v，20mL)中研磨，得到呈浅黄色固体的2-氨基-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(1.8g，71％)。

向2-氨基-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(1.8g，8.0mmol，1当量)和CuBr₂(2.14g，9.6mmol，1.2当量)在无水MeCN(15mL)中的混合物中缓慢添加亚硝酸叔丁酯。将反应混合物在氮气下从0℃缓慢升温至室温。在室温下搅拌2.5h后，将混合物用NH₄Cl饱和水溶液稀释，并用EA萃取两次。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的2-溴-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(1.2g，52％)。

将2-溴-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(500mg，1.74mmol，1当量)、Me₆Sn₂(626mg，3.48mmol，2当量)和Pd(PPh₃)₄(100mg，0.087mmol，0.05当量)在甲苯(10mL)中的混合物在100℃、氮气氛下加热16h。冷却至室温后，将混合物浓缩，并将所得残余物直接用于下一步。

将4-(三氟甲基)-2-(三甲基甲锡烷基)噁唑-5-甲酸乙酯(647mg，1.74mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(367mg，1.74mmol，1当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(122mg，0.17mmol，0.05当量)在二氧杂环己烷(12mL)中的混合物在95℃、氮气氛下加热4.5h。冷却至室温后，将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/10，v/v)纯化，得到2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(80mg，2步为12％)。

在室温下，向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(80mg，0.21mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中添加NaOH(13mg，0.31mmol，1.5当量)的H₂O(2mL)溶液。将溶液在室温下搅拌2h，然后用HCl(1N)中和。将混合物浓缩，得到呈黄色固体的2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸(100mg粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。

将2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-三氟甲基-噁唑-5-甲酸(100mg粗品，0.21mmol，1当量)、(5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(79mg，0.32mmol，1.5当量)、HATU(122mg，0.32mmol，1.5当量)和Et₃N(64mg，0.63mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物通过TLC板(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到呈白色固体的(5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，32％)。

向(5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol，1.0当量)在EA(10mL)中的溶液中添加HCl/EA(10mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该反应溶液，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)噁唑-5-甲酰胺(7mg，21％)。LRMS(M+H+)m/z计算490.1，实测489.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.88-8.87(m,2H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.91(d,1H),7.78-7.75(m,1H),6.12(s,1H),5.72(br.s.,2H),4.48(s,2H),4.31(d,2H),2.28(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例38：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，2.6mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(753mg，3.6mmol，1.4当量)和K₂CO₃(672mg，4.9mmol，1.9当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并将残余物用水稀释。将混合物用EA萃取，并将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到白色固体，将其在PE/EA(10/1，v/v)中研磨，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(430mg，50％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.61mmol，1当量)和NaOH(60mg，1.5mmol，2.46当量)在i-PrOH/H₂O(15mL，v/v＝2/1)中的混合物在100℃下搅拌36h。冷却至室温后，将混合物用HCl(1N)中和至pH 5。通过过滤收集所得沉淀物，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(149mg，81％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(230mg，0.76mmol，1.0当量)、(5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.91mmol，1.2当量)、HATU(435mg，1.14mmol，1.5当量)和TEA(0.32mL，2.28mmol，3.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物用水稀释。将混合物用EA萃取，并将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA)纯化，得到呈白色固体的(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，57％)。

将(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.43mmol)在TFA/DCM(10mL，v/v＝1/1)中的混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩以去除挥发性溶剂。将所得残余物悬浮在EtOH(5mL)中。添加1N NaOH溶液(5mL)的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3h。通过过滤收集所得沉淀物，并用H₂O洗涤。减压干燥白色固体，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(84.4mg，45％)。LRMS(M+H+)m/z计算435.2，实测435.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(d,1H),8.58(d,1H),8.26(s,1H),8.03(d,1H),7.82(d,1H),7.73(t,1H),7.63(dd,1H),6.12(s,1H),5.68(s,2H),5.44(s,2H),4.23(d,2H),2.32(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例39：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.94mmol，1当量)、3-氯-6-氯甲基-喹啉(744mg，3.6mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.22g，8.84mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用水稀释。将混合物用EA萃取，并将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(900mg，89％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.58mmol，1当量)和NaOH(60mg，1.5mmol，2.59当量)在i-PrOH/H₂O(15mL，v/v＝2/1)中的混合物在100℃下搅拌36h。冷却至室温后，将混合物用HCl(1N)中和至pH 5。通过过滤收集所得沉淀物，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸(156mg，85％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.25mmol，1当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(57mg，0.3mmol，1.2当量)、HATU(114mg，0.3mmol，1.2当量)和TEA(1.0mL，0.75mmol，3当量)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺(7.2mg，6.4％)。LRMS(M+H+)m/z计算451.2，实测451.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(d,1H),8.59(d,1H),8.22(s,1H),8.03(d,1H),7.79(s,1H),7.65(d,1H),6.89(t,1H),6.12(s,1H),5.71(s,2H),5.41(s,2H),4.29(d,2H),3.83(s,3H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例40：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(45g，0.29mol，1.0当量)和3-氯-6-氯甲基-喹啉(61.5g，0.29mol，1.0当量)在DMF(900mL)中的溶液中添加K₂CO₃(80.0g，0.58mol，2.0当量)。将混合物在50℃下搅拌18h，然后浓缩。将所得残余物用水分配。将黄色固体过滤，并用PE/EA(1500mL，v/v＝2/1)研磨，得到3-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和5-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(69g，72％)。

将3-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和5-氨基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(62.4g，0.189mol，1.0当量)、亚硝酸叔丁酯(29.2g，0.284mol，1.5当量)和CuBr₂(84.3g，0.378mol，2.0当量)在ACN(2000mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。将反应溶液冷却至室温，用HCl(1N)调节至pH 3～4，并搅拌30min。将反应溶液用NaOH(1N)进一步调节至pH 7，与5L水混合，并用EA(5Lx2)萃取。将有机层合并，并浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝9/1至6/1，v/v)纯化，得到5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.3g，11％)和3-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(12.0g，16％)。

向5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.3g，21mmol，1当量)在DMF(160mL)中的溶液中添加CuCN(7.5g，84mmol，4.0当量)。将混合物在密封管中在140℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物过滤，并浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.0g，42％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(340mg，1.0mmol，1当量)在THF/H₂O(20mL/10mL)中的搅拌溶液中添加在H₂O(3mL)中的NaOH(80mg，2.0mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用HCl(1N)调节至pH 3，并浓缩。将所得沉淀物过滤。将固体减压干燥，得到1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(242mg，77.3％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(242mg，0.77mmol，1当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(208mg，0.93mmol，1.2当量)、HATU(353mg，0.93mmol，1.2当量)和TEA(313mg，310mmol，4当量)在DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌18h，然后浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(62mg，18％)。LRMS(M+H+)m/z计算446.1，实测446.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.90(s,1H),8.62(s,1H),8.41(d,1H),8.29(s,1H),8.07(d,1H),7.67(s,1H),6.13(s,1H),5.75(s,2H),5.68(s,2H),4.30(d,2H),2.30(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例41：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺的制备

将2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(2.5g，17.22mmol，1.0当量)和NH₄Cl(738mg，13.78mmol，0.8当量)在EtOH(60mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液过滤。浓缩滤液，并将残余物用丙酮洗涤。将所得残余物真空干燥，得到呈白色固体的2-氨基-2-亚氨基乙酸乙酯(1.8g，69％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.76(br,4H),4.35(q,2H),1.31(t,3H)。

将1-溴-3-(3-氯喹啉-6-基)丙-2-酮(1.0g，3.35mmol，1.0当量)、2-氨基-2-亚氨基乙酸乙酯(389mg，3.35mmol，1.0当量)和K₂CO₃(925mg，6.70mmol，2.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(120mg，11％)。

在室温下，向5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(120mg，0.38mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(30mg，0.76mmol，2.0当量)的H₂O(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用HCl(1N)中和。将混合物浓缩，得到呈黄色固体的5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(120mg，粗品)。

将5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(120mg粗品，0.38mmol，1.0当量)、(5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(143mg，0.57mmol，1.5当量)、HATU(216mg，0.57mmol，1.5当量)和Et₃N(115mg，1.14mmol，3.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，20％)。

在室温下，向(5-((5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.077mmol，1.0当量)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(15mg，47％)。LRMS(M+H+)m/z计算421.1，实测421.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ13.02(s,0.4H),12.84(s,0.6H),8.82(d,0.4H),8.80(d,0.6H),8.51(d,0.4H),8.48(d,0.6H),8.04(t,1H),7.97(d,0.4H),7.95(d,0.6H),7.77(s,0.4H),7.75(s,0.6H),7.71-7.67(m,1H),7.06(d,0.6H),6.79(s,0.4H),6.09(s,1H),5.66(s,2H),4.30(d,2H),4.13(s,0.8H),4.04(s,1.2H),2.31(s,1.2H),2.30(s,1.8H),2.19(s,1.2H),2.18(s,1.8H)。

实施例42：N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

在室温下，向(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(1.5g，5.51mmol，1.0当量)和K₂CO₃(2.3g，16.53mmol，3.0当量)在ACN(40mL)中的溶液中添加氯-氧代-乙酸乙酯(1.5g，11.02mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2天。添加水(30mL)，并过滤所形成的沉淀物。将固体依次用水(20mL)、MeOH(20mL)和EA(20mL)洗涤，并真空干燥，得到呈白色固体的{N'-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼基}-氧代-乙酸乙酯(1.4g，78％)。

在室温下，向{N'-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基]-肼基}-氧代-乙酸乙酯(1.4g，4.17mmol，1.0当量)在DCM(40mL)中的溶液中添加TsCl(953mg，5.00mmol，1.2当量)和Et₃N(547mg，5.42mmol，1.3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯(950mg，72％)。

在0℃下，向(5-氯-1H-吲唑-3-基)甲胺盐酸盐(213mg，0.98mmol，3.1当量)在甲苯(10mL)中的溶液中添加AlMe₃(在甲苯中2M，0.5mL，0.98mmol，3.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后添加5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯混合物(100mg，0.31mmol，1.0当量)，并在100℃下加热过夜。冷却至室温后，添加水(10mL)，并将混合物用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至EA，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(10mg，7％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算453.1，实测452.9。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ13.07(s,1H),9.91(t,1H),8.88(d,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.77(dd,1H),7.33(dd,1H),4.74(d,2H),4.60(s,2H)。

实施例43：N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

在0℃下，向(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(229mg，0.98mmol，3.1当量)在甲苯(10mL)中的溶液中添加AlMe₃(在甲苯中2M，0.5mL，0.98mmol，3.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后添加5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯混合物(100mg，0.31mmol，1.0当量)，并在100℃下加热过夜。冷却至室温后，添加水(10mL)，并将混合物用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至EA，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(55mg，38％)。LRMS(M+H+)m/z计算470.1，实测469.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.57(s,1H),9.77(t,1H),8.88(d,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.92(d,1H),7.79-7.76(m,1H),7.50(d,1H),7.19-7.12(m,2H),4.60(s,2H),4.54(d,2H)。

实施例44：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

在0℃下，向(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(342mg，1.46mmol，3.1当量)在甲苯(15mL)中的溶液中添加AlMe₃(在甲苯中2M，0.73mL，1.46mmol，3.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后添加5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯混合物(150mg，0.47mmol，1.0当量)，并在100℃加热下过夜。冷却至室温后，添加水(10mL)，并将混合物用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至EA，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(70mg，32％)。LRMS(M+H+)m/z计算470.1，实测469.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.39(s,1H),9.80(t,1H),8.88(d,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.94(d,1H),7.78(dd,1H),7.51-7.46(m,2H),7.22(d,1H),4.61(s,2H),4.56(d,2H)。

实施例45：N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

在0℃下，向(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐(317mg，1.46mmol，3.1当量)在甲苯(15mL)中的溶液中添加AlMe₃(在甲苯中2M，0.73mL，1.46mmol，3.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后添加5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯(150mg，0.47mmol，1.0当量)，并在100℃下加热过夜。冷却至室温后，添加水(10mL)，并将混合物用EA(30mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至EA，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(32mg，15％)。LRMS(M+H+)m/z计算453.1，实测452.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.96(s,1H),9.88(t,1H),8.88(d,1H),8.56(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.92-7.89(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.67(d,1H),4.60(s,2H),4.56(d,2H)。

实施例46：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

在0℃下，向6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(205mg，0.98mmol，3.1当量)在甲苯(10mL)中的溶液中添加AlMe₃(在甲苯中2M，0.5mL，0.98mmol，3.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后添加5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.31mmol，1.0当量)，并在100℃下加热过夜。冷却至室温后，添加水(10mL)，并将混合物用EA(30mL*3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至EA，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(13mg，9.4％)。LRMS(M+H+)m/z计算445.1，实测445.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.92(t,1H),8.89(d,1H),8.57(d,1H),8.14(d,1H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.81-7.75(m,2H),7.57(s,1H),7.42-7.39(m,1H),6.80(s,2H),4.62(s,2H),4.57(d,2H)。

实施例47：N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.32mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的混合物中添加(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(75mg，0.32mmol，1.0当量)、EDCI(92mg，0.48mmol，1.5当量)、HOBt(65mg，0.48mmol，1.5当量)和TEA(97mg，0.96mmol，3.0当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜。然后将混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用NaHCO₃水溶液、NH₄Cl水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(45mg，12％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算493.1，实测492.9。1H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.58(s,1H),8.89(d,1H),8.84(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.06(d,1H),7.86(s,1H),7.71(d,1H),7.51(s,1H),7.19(d,1H),7.14(d,1H),5.70(s,1H),4.50(d,2H)。

实施例48：N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.64mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的混合物中添加(5-氯-1H-吲唑-3-基)甲胺盐酸盐(141mg，0.64mmol，1.0当量)、EDCI(184mg，0.96mmol，1.5当量)、HOBt(130mg，0.96mmol，1.5当量)和TEA(194mg，1.92mmol，3.0当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜。然后将混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用NaHCO₃水溶液、NH₄Cl水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(35mg，12％)。LRMS(M+H+)m/z计算476.1，实测475.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ13.10(s,1H),9.03(s,1H),8.91(s,1H),8.61(s,1H),8.55(d,1H),7.88(d,2H),7.71(d,1H),7.53(d,1H),7.33(d,1H),5.71(s,2H),4.72(d,2H)。

实施例49：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.64mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的混合物中添加6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺(111mg，0.64mmol，1.0当量)、EDCI(184mg，0.96mmol，1.5当量)、HOBt(130mg，0.96mmol，1.5当量)和TEA(194mg，1.92mmol，3.0当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜。然后将混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用NaHCO₃水溶液、NH₄Cl水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(102mg，34％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算468.1，实测468.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ13.38(s,1H),9.36(s,1H),9.17(s,2H),8.92(s,1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),8.58(d,1H),8.09(d,1H),7.92(s,1H),7.91(s,1H),7.74(d,3H),7.20(d,1H),5.76(s,2H),4.62(d,2H)。

实施例50：N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.64mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的混合物中添加(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐(139mg，0.64mmol，1.0当量)、EDCI(184mg，0.96mmol，1.5当量)、HOBt(130mg，0.96mmol，1.5当量)和TEA(194mg，1.92mmol，3.0当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜。然后将混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用NaHCO₃水溶液、NH₄Cl水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(55mg，18％)。LRMS(M+H+)m/z计算476.1，实测475.8。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.97(s,1H),8.96(s,1H),8.90(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.29(s,1H),8.07(d,1H),7.71(s,2H),7.69(d,2H),5.72(s,2H),4.54(d,2H)。

实施例51：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.64mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的混合物中添加(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(150mg，0.64mmol，1.0当量)、EDCI(184mg，0.96mmol，1.5当量)、HOBt(130mg，0.96mmol，1.5当量)和TEA(194mg，1.92mmol，3.0当量)。将混合物在50℃下搅拌过夜。然后将混合物用H₂O稀释，并用EA萃取。将合并的有机层用NaHCO₃水溶液、NH₄Cl水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(75mg，24％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算493.1，实测492.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.40(s,1H),8.89(d,2H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.06(d,1H),7.87(s,1H),7.72(d,1H),7.51(s,1H),7.45(d,1H),7.22(d,1H),5.72(s,2H),4.52(d,2H)。

实施例52：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

在0℃下，经25min，向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50.0g，0.322mol，1.0当量)在浓HCl(450mL)中的搅拌溶液中添加亚硝酸钠(44.4g，0.644mol，2.0当量)的水(120mL)溶液。经20min，向所得反应混合物中添加KI(134g，0.805mmol，2.5当量)的水(280mL)溶液。将反应混合物再搅拌30min，然后用EA萃取，并将合并的有机萃取物用Na₂S₂O₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(52.2g，61％)。

将3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉(1.33g，5mmol，1.0当量)、3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.15g，5mmol，1.0当量)和K₂CO₃(1.04g，8mmol，1.5当量)在DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除DMF，将残余物用DCM稀释，用水洗涤，干燥，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝9/1至3/1，v/v)纯化，得到1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，85％)。

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，3.3mmol，1.0当量)和CuCN(0.35g，4mmol，1.2当量)在DMF(45mL)中的混合物在140℃、氮气下搅拌6h。冷却后，在搅拌下将混合物倾入浓NH₃.H₂O(50mL)、H₂O(200mL)和EA(100mL)的混合物中。将水层用EA萃取，干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA/DCM＝4/1/0.5，v/v)纯化，得到1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.75g，64％)。

向1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(540mg，1.5mmol，1.0当量)在THF/H₂O(25mL/20mL)中的混合物中添加NaOH(240mg，6.0mmol，4.0当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜。通过蒸发去除THF。用1N HCl将水层调节至pH 2。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(0.446g，90％)。

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(0.446g，1.35mmol，1.0当量)、(5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.339g，1.35mmol，1.0当量)、TEA(0.41g，4.05mmol，3.0当量)和HATU(0.616g，1.62mmol，1.2当量)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌2天。通过蒸发去除DMF，并将残余物用DCM稀释，用NH₄Cl饱和水溶液洗涤，干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1至DCM/MeOH＝20/1v/v)纯化，得到0.5g混合物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(5-((1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(342mg，45％)。

将(5-((1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(342mg，0.61mmol)在DCM/CF₃COOH(10mL/10mL)中的混合物在室温下搅拌5h。去除挥发物，并将残余物用乙醇(20mL)稀释，添加Na₂CO₃饱和水溶液至pH 9，并在室温下搅拌过夜。过滤后，将固体用水洗涤，并在110℃下干燥5h，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg，36％)。LRMS(M+H+)m/z计算464.1，实测464.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.96(d,1H),8.71(s,1H),8.57(s,1H),8.28(t,1H),7.67(s,1H),7.61(dd,1H),7.73(s,1H),6.12(s,1H),5.71(s,2H),5.67(s,2H),4.28(d,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例53：N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.303mmol，1.0当量)、(3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(86mg，0.364mmol，1.2当量)、TEA(153mg，1.52mmol，5.0当量)和HATU(150mg，0.394mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(40mL)稀释，用DCM(150mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((3-氯-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(24mg，16％)。LRMS(M-H+)m/z计算509.1，实测509.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ11.41(s,1H),8.96(d,1H),8.88(t,1H),8.71(s,1H),8.58(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,1H),7.51(d,1H),7.46(d,1H),7.22(d,1H),5.71(s,2H),4.52(d,2H)。

实施例54：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.303mmol，1.0当量)、6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(76mg，0.364mmol，1.2当量)、TEA(153mg，1.52mmol，5.0当量)和HATU(150mg，0.394mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物用水(100mL)稀释，并形成白色沉淀物，将其通过制备型HPLC纯化，得到N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(34mg，23％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.03(s,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.19(s,1H),7.75-7.61(m,4H),7.39(s,1H),6.85(s,1H),6.80(s,2H),5.72(s,2H),4.54(s,2H)。LRMS(M-H+)m/z计算486.1，实测485.9。

实施例55：N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.303mmol，1.0当量)、(5-氯-1H-吲唑-3-基)甲胺盐酸盐(93mg，0.364mmol，1.2当量)、TEA(153mg，1.52mmol，5.0当量)和HATU(150mg，0.394mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的悬浮混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(100mL)稀释，并形成白色沉淀物，将其通过制备型HPLC纯化，得到N-((5-氯-1H-吲唑-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(10mg，7％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ13.1(s,1H),9.01(s,1H),8.95(s,1H),8.69(s,1H),8.51(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,1H),7.63(d,1H),7.51(d,1H),7.34(s,1H),5.68(s,2H),4.72(d,2H)。LRMS(M-H+)m/z计算494.1，实测493.9。

实施例56：N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.303mmol，1.0当量)、(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐(79mg，0.364mmol，1.2当量)、TEA(153mg，1.52mmol，5.0当量)和HATU(150mg，0.394mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾在水(120mL)上，并形成白色沉淀物，将其通过制备型HPLC纯化，得到N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(27mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.97(s,1H),8.96(s,2H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.28(s,1H),7.85(s,1H),7.66(s,2H),7.64(s,1H),5.68(s,2H),4.52(d,2H)。LRMS(M-H+)m/z计算494.1，实测493.9。

实施例57：N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.303mmol，1.0当量)、(3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(85mg，0.364mmol，1.2当量)、TEA(153mg，1.52mmol，5.0当量)和HATU(150mg，0.394mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物用200mL CHCl₃/MeOH(v/v＝9/1)稀释，用NH₄Cl饱和水溶液(100mL×2)洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝40/1，v/v)纯化，得到50mg混合物，将其在DCM/EA/MeOH(30mL，v/v/v＝2/2/1)中研磨，得到N-((3-氯-4-氟-1H-吲哚-5-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(47mg，30％)。LRMS(M-H+)m/z计算511.1，实测510.8。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ11.59(s,1H),8.95(s,1H),8.86(t,1H),8.70(s,1H),8.55(s,1H),7.67(s,1H),7.60(d,1H),7.51(s,1H),7.21-7.13(m,2H),5.67(s,2H),4.50(d,2H)。

实施例58：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将2-(6-溴甲基-3-氯-喹啉-8-基)-丙-2-醇(1.0g，3.18mmol，1.0当量)、3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(845mg，3.18mmol，1.0当量)和K₂CO₃(658mg，4.77mmol，1.5当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-[3-氯-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.1g，70％)。

将1-[3-氯-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(900mg，1.80mmol，1.0当量)和CuCN(242mg，2.70mmol，1.5当量)在DMF(20mL)中的混合物在140℃下搅拌6h。将溶液倾入水/NH₃.H₂O(50mL/20mL)中，并用EA(50mL×2)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-[3-氯-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(350mg，49％)。

在室温下，向1-[3-氯-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.25mmol，1.0当量)在THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加NaOH(40mg，1.0mmol，4.0当量)。将溶液在80℃下搅拌过夜。将混合物用1N HCl中和，并浓缩，得到1-[3-氯-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(110mg，粗品)，其直接用于下一步。

将1-[3-氯-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(110mg，粗品，0.25mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(69mg，0.37mmol，1.5当量)、HATU(142mg，0.37mmol，1.5当量)和Et₃N(76mg，0.75mmol，3.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(56mg，44％)。LRMS(M+H+)m/z计算504.2，实测504.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.92(d,1H),8.61(d,1H),8.57(s,1H),8.30(t,1H),7.92(d,1H),7.67(d,1H),6.11(s,1H),5.74(s,1H),5.72(s,2H),5.67(s,2H),4.27(d,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.72(s,6H)。

实施例59：N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将1-[3-氯-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-喹啉-6-基甲基]-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.27mmol，1.0当量)、6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(67mg，0.32mmol，1.2当量)、TEA(109mg，1.08mmol，4.0当量)和HATU(133mg，0.35mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(200mL)稀释，用NH₄Cl饱和水溶液(100mL×2)洗涤。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝30/1，v/v)纯化，得到80mg混合物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-1-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(14mg，10％)。LRMS(M+H+)m/z计算526.2，实测526.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.12(t,1H),8.94(s,1H),8.64(s,1H),8.63(s,1H),8.23(d,1H),7.97(s,1H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.47(d,1H),7.32(s,2H),6.95(s,1H),5.79(s,1H),5.74(s,2H),4.58(d,2H),1.74(s,6H)。

实施例60：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氨磺酰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将6-溴甲基-3-氯-8-硝基-喹啉(1.0g，3.56mmol，1.0当量)、3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(946mg，3.56mmol，1.0当量)和K₂CO₃(737mg，5.34mmol，1.5当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的1-(3-氯-8-硝基-喹啉-6-基甲基)-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(900mg，52％)。

将1-(3-氯-8-硝基-喹啉-6-基甲基)-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(700mg，1.40mmol，1.0当量)和CuCN(188mg，2.10mmol，1.5当量)在DMF(20mL)中的混合物在140℃下搅拌6h。将溶液倾入水/NH₃.H₂O(40mL/20mL)中，并用EA(50mL×2)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的1-(3-氯-8-硝基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，54％)。

在室温下，向1-(3-氯-8-硝基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.78mmol，1.0当量)在AcOH(20mL)中的溶液中添加Fe(218mg，3.89mmol，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌30min。浓缩该混合物。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的1-(8-氨基-3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，72％)。

在0℃下，向1-(8-氨基-3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol，1.0当量)在H₂SO₄(1.5mL)中的溶液中添加NaNO₂(19mg，0.28mmol，1.0当量)的H₂O(2mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。

在0℃下，向另一个烧瓶中滴加H₂O(2mL)和SOCl₂(166mg，1.40mmol，5.0当量)。将混合物在0℃下搅拌10min。之后，在0℃下，向该混合物中添加CuCl(30.0mg，0.028mmol，0.1当量)和上述溶液。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物浓缩，残余物不经进一步纯化而直接用于下一步。将粗产物溶解于二氧杂环己烷(10mL)中，并在0℃下向溶液中添加NH₃.H₂O(2mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的1-(3-氯-8-氨磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(40mg，34％)。

在室温下，向1-(3-氯-8-氨磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(40mg，0.095mmol，1.0当量)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加NaOH(38mg，0.95mmol，10.0当量)。将溶液在80℃下搅拌过夜。将混合物用1N HCl中和，并浓缩，得到1-(3-氯-8-氨磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，粗品)，其直接用于下一步。

将1-(3-氯-8-氨磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(50mg粗品，0.095mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(26mg，0.14mmol，1.5当量)、HATU(53mg，0.14mmol，1.5当量)和Et₃N(28mg，0.28mmol，3.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氨磺酰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(9mg，18％)。LRMS(M+H+)m/z计算525.1，实测524.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.03(d,1H),8.80(d,1H),8.63(s,1H),8.35(d,1H),8.23(d,1H),8.11(s,1H),7.35(s,2H),6.11(s,1H),5.77(s,1H),5.72(s,2H),4.28(d,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例61：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(5g，16.7mmol，1当量)、MeSO₂Na(2.03g，20mmol，1.2当量)、CuI(317mg，1.67mmol，0.1当量)和吡咯烷-2-甲酸钠(457mg，3.34mmol，2当量)的混合物在DMSO(33mL)中在110℃、N₂下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/DCM/EA＝1/1/1，v/v/v)纯化，得到呈白色固体的(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(2.03g，48.5％)。

将(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(1g，4mmol)在SOCl₂(20mL)中的混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，蒸发溶剂，用DCM稀释，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将合并的有机层浓缩，并真空干燥，得到呈白色固体的6-氯甲基-8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉(1.03g，96.3％)。

将6-氯甲基-8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉(1.03g，3.83mmol，1当量)、3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.22g，4.59mmol，1.2当量)和K₂CO₃(1.58g，11.49mmol，3当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液用水稀释，并用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-碘-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.15g，60.2％)。

将3-碘-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，1mmol，1当量)和CuCN(102mg，1.2mmol，1.2当量)在DMF(6mL)中的混合物在140℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用H₂O稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氰基-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(140mg，40.2％)。

将3-氰基-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(160mg，0.4mmol，1当量)和NaOH(48mg，1.2mmol，3当量)在IPA(6mL)和H₂O(4mL)中的混合物在100℃下搅拌30min。蒸发溶剂，并用1N HCl中和至pH 5。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的3-氰基-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(210mg，粗品)。

将3-氰基-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(210mg，0.57mmol，1当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(171mg，0.68mmol，1.2当量)、HATU(325mg，0.855mmol，1.5当量)、Et₃N(0.25mL，1.71mmol，3当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用H₂O稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的[5-({[3-氰基-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，41.5％)。

将[5-({[3-氰基-1-(8-甲烷磺酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-4,6-二甲基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)在TFA(10mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。反应完成后，蒸发溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(26mg，31％)。LRMS(M+H+)m/z计算504.2，实测504.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.99(d,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.36(s,1H),8.26(d,1H),8.15(d,1H),6.16(s,1H),5.79(s,2H),5.77(s,2H),4.27(d,2H),3.59(s,3H),2.53(s,3H),2.31(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例62：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

在0℃下，向3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(20.0g，75mmol，1.0当量)在THF中的溶液中添加NaH(6.0g，150mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1h。添加SEM-Cl(12.5g，113mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水(800mL)中，并用EA(800mL×2)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(25.7g，86％)。

将3-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(25.7g，65mmol，1.0当量)和CuCN(7.0g，78mmol，1.2当量)在DMF(300mL)中的混合物在140℃下搅拌6h。将溶液倾入水/NH₃.H₂O(800mL/200mL)中，并用EA萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA/DCM＝10/1/0.5至5/1/0.4，v/v)纯化，得到3-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.6g，45％)。

将3-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.6g，29mmol，1.0当量)在DCM/CF₃COOH(100mL/100mL)中的混合物在室温下搅拌3h。通过蒸发去除挥发物，并将残余物用水稀释。将水层用Na₂CO₃饱和水溶液调节至pH 9，并用DCM(200mL×5)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1至2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.5g，94％)。

将6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈(660mg，3.3mmol，1.0当量)和SOCl₂(10mL)在CHCl₃(40mL)中的混合物在回流下搅拌2h。去除溶剂，并将残余物用H₂O稀释，用NaHCO₃饱和水溶液调节至pH 8～9，用DCM(100mL)萃取。将合并的有机层用H₂O洗涤，干燥，并浓缩，得到6-氯甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈(598mg，83％)。

将6-氯甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈(297mg，1.37mmol，1.0当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(226mg，1.37mmol，1.0当量)和K₂CO₃(378g，2.74mmol，2.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除DMF，并将残余物用DCM稀释，用水洗涤，干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到3-氰基-1-(8-氰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，42.3％)。

将3-氰基-1-(8-氰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.58mmol，1.0当量)和NaOH(0.35g，8.7mmol，15.0当量)在50mL i-PrOH/H₂O(50mL，1/1，v/v)中的混合物在回流下搅拌4h。LCMS分析显示该反应含有3-氰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(75％)和3-氨基甲酰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(23％)。通过蒸发去除i-PrOH，将水层用1N HCl调节至pH 3。将白色沉淀物过滤，用水洗涤，干燥，得到215mg混合物。

将3-氰基-1-(8-氰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和3-氨基甲酰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(215mg，约0.68mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.81mmol，1.2当量)、TEA(0.21g，2.04mmol，3.0当量)和HATU(334mg，0.88mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(300mL)稀释，用NH₄Cl饱和水溶液(100mL×2)洗涤。将合并的有机物干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1，v/v)纯化，得到240mg粗混合物。将该混合物通过制备型HPLC纯化，得到186mg(5-((3-氰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(产率49.3％)和15mg(5-((3-氨基甲酰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(产率4％)。

将(5-((3-氰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(186mg，0.34mmol，1.0当量)在DCM(25mL)和CF₃COOH(25mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示反应完成。通过蒸发去除溶剂，并将所得残余物在乙醇(20mL)中稀释，用Na₂CO₃水溶液调节至pH 9，并在室温下搅拌5h。将所得沉淀物过滤，用水洗涤，并在120℃下干燥3h，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(117mg，77％)。LRMS(M+H+)m/z计算451.2，实测451.0。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.95(s,1H),8.56(s,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.23(s,2H),8.13(s,1H),6.01(s,1H),5.68(s,4H),4.26(d,2H),2.27(s,3H),2.14(s,3H)。

实施例63：N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺的制备

将(5-((3-氨基甲酰基-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.019mmol，1.0当量)在DCM(5mL)和CF₃COOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示反应完成。通过蒸发去除溶剂，并将所得残余物在乙醇(5mL)中稀释，用Na₂CO₃水溶液调节至pH 9，并在室温下搅拌5h。将所得沉淀物过滤，用水洗涤，并在120℃下干燥3h，得到呈白色固体的N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((8-氰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺(2mg，16％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算469.2，实测469.3。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ10.62(s,1H),8.93(s,1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),8.06(s,2H),7.84(s,1H),6.09(s,1H),5.65(s,2H),5.62(s,2H),4.31(d,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例64：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备

将2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-2H-吡唑-3-甲酸(95mg，0.30mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(67mg，0.36mmol，1.2当量)、HATU(139mg，0.36mmol，1.2当量)和Et₃N(0.12mL，0.9mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(75mg，55％)。LCMS(M+H+)m/z计算446.1，实测446.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.04(t,1H),8.89(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,1H)7.65(s,1H),7.63(s,1H),6.08(s,1H),5.74(s,2H),5.69(s,2H),4.24(d,2H),2.16(s,3H),2.03(s,3H)。

实施例65：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将喹啉-6-甲酸甲酯(30g，0.16mol，1.0当量)和NIS(43.3g，0.19mol，1.2当量)在AcOH(160mL)中的混合物在100℃、N₂下搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将所得残余物用水稀释，用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA/DCM＝20/1/0.6，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-碘-喹啉-6-甲酸甲酯(17.23g，34.5％)。

将3-碘-喹啉-6-甲酸甲酯(2g，6.41mmol，1.0当量)、环丙基硼酸(770mg，8.97mmol，1.4当量)、K₃PO₄(4.08g，19.23mmol，3.0当量)、Pd(OAc)₂(143mg，0.63mmol，0.1当量)、P(Cy)₃(358mg，1.28mmol，0.2当量)在甲苯(45mL)和H₂O(2mL)中的混合物在120℃、N₂下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-环丙基-喹啉-6-甲酸甲酯(770mg，53％)。

将3-环丙基-喹啉-6-甲酸甲酯(770mg，3.39mmol，1.0当量)和LiAlH₄(3.4mL，3.4mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的混合物在0℃、N₂下搅拌3h。反应完成后，将混合物溶液用Rochelie盐的水溶液(20mL)猝灭，然后用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(3-环丙基-喹啉-6-基)-甲醇(600mg，89％)。

将(3-环丙基-喹啉-6-基)-甲醇(600mg，3mmol，1.0当量)在SOCl₂(20mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后真空蒸发溶剂，并将所得残余物用DCM稀释，并用饱和NaHCO₃(50mL)洗涤。将合并的有机层浓缩，并真空干燥，得到呈黄色油状物的6-氯甲基-3-环丙基-喹啉(550mg，84.5％)。

将6-氯甲基-3-环丙基-喹啉(550mg，2.5mmol，1.4当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.8mmol，1.0当量)和K₂CO₃(745mg，5.4mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液用H₂O稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的3-氰基-1-(3-环丙基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(380mg，61％)。

将3-氰基-1-(3-环丙基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(380mg，1.1mmol，1.0当量)和NaOH(132mg，3.3mmol，3.0当量)在THF(6ml)和H₂O(6mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。通过蒸发去除THF，并将水溶液用1N HCl中和至pH 5。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到3-氰基-1-(3-环丙基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(220mg，63％)。

将3-氰基-1-(3-环丙基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(220mg，0.69mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(208mg，0.83mmol，1.2当量)、HATU(393mg，1.03mmol，1.5当量)和Et₃N(0.29mL，2.07mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应用H₂O稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝30/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，79％)。

将(5-((3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，0.76mmol，1.0当量)在TFA(6mL)和DCM(6mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后蒸发TFA和DCM。将所得残余物用EtOH(5mL)稀释。将其用1N NaOH水溶液中和至pH 8。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(70mg，20％)。LRMS(M+H+)m/z计算452.2，实测452.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.76(s,1H),8.54(s,1H),8.27(s,1H),7.94(d,2H),7.72(s,1H),7.54～7.56(m,1H),6.12(s,1H),5.73(s,2H),5.63(s,2H),4.27(s,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),1.98(s,1H),1.09～1.05(m,2H),0.89～0.85(m,2H)。

实施例66：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-氰基-1-(3-环丙基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.25mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(52mg，0.30mmol，1.2当量)、HATU(285mg，0.75mmol，1.5当量)和Et₃N(0.21mL，1.5mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-环丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(59mg，54％)。LRMS(M+H+)m/z计算438.2，实测438.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.87(s,1H),8.59(t,1H),8.53(s,1H),7.98(d,2H),7.73(s,1H)7.58(d,1H),7.23(d,1H),6.23(d,1H),5.75(s,2H),5.66(s,2H),4.22(d,2H),2.25(s,3H),2.01～1.98(m,1H),1.07～1.09(t,2H),0.88～0.87(t,2H)。

实施例67：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氰基-1-((8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

在0℃、N₂下，向2-(6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-基)-丙-2-醇(380mg，1.65mmol，1当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(271mg，1.65mmol，1当量)和PPh₃(519mg，1.98mmol，1.2当量)在无水THF(12mL)中的混合物中滴加DIAD(0.39mL，1.98mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩，并将残余物在DCM与水之间分配。将有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到5-氰基-1-[8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-喹啉-6-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，32％)。

将5-氰基-1-[8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-喹啉-6-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.53mmol，1.0当量)和NaOH(64mg，1.6mmol，3当量)在THF(5mL)和H₂O(5mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。通过蒸发去除THF，并将水溶液用1N HCl中和至pH 5。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到5-氰基-1-[8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-喹啉-6-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(120mg，62％)。

将5-氰基-1-[8-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-喹啉-6-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(120mg，0.34mmol，1当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.41mmol，1.2当量)、Et₃N(104mg，1.03mmol，3当量)和HATU(163mg，0.43mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用100mL水稀释，用DCM萃取。将合并的有机层干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝60/1，v/v)纯化，得到120mg混合物，将其通过制备型HPLC纯化，得到(5-((5-氰基-1-((8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，20％)。将白色固体(40mg，0.068mmol，1.0当量)溶解于DCM/CF₃COOH(20mL/20mL)中，并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用乙醇/水(6mL/40mL)稀释，并用Na₂CO₃水溶液调节至pH 10。将混合物在室温下搅拌2h。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，并在110℃下干燥4h，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氰基-1-((8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(23mg，14％)。LRMS(M+H+)m/z计算484.2，实测484.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.79(s,1H),8.42(t,1H),8.29(s,1H),8.17(s,1H),7.77(s,1H)7.55(s,1H),6.35(s,1H),6.12(s,1H),5.72(s,2H),5.70(s,2H),4.31(d,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),1.70(s,6H)。

实施例68：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(5g，15.67mmol，1.0当量)、甲烷亚磺酸钠(2.57g，18.8mmol，1.2当量)、CuI(595mg，3.13mmol，0.2当量)和吡咯烷-2-甲酸钠(159mg，1.57mmol，0.1当量)在DMSO(30mL)中的混合物在110℃、N₂下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM)纯化，得到呈白色固体的(3-氯-8-甲烷磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇(1.2g，28.6％)。

将(3-氯-8-甲烷磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇(2.62g，1.0当量)在SOCl₂(20mL)中的混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，蒸发溶剂。将所得残余物用H₂O稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM)纯化，得到呈白色固体的3-氯-6-氯甲基-8-甲烷磺酰基-喹啉(1.2g，43％)。

将3-氯-6-氯甲基-8-甲烷磺酰基-喹啉(450mg，1.56mmol，1.0当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(256mg，1.56mmol，1.0当量)和K₂CO₃(430mg，3.12mmol，2.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液用水稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-8-甲烷磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(220mg，33.7％)。

将1-(3-氯-8-甲烷磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(220mg，0.53mmol，1.0当量)和NaOH(63mg，1.58mmol，3.0当量)在THF(6mL)和H₂O(4mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。蒸发THF，并将水层用1N HCl中和至pH 5。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-8-甲烷磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，48.5％)。

将1-(3-氯-8-甲烷磺酰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.25mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.38mmol，1.2当量)、HATU(143mg，0.38mmol，1.5当量)和Et₃N(0.1mL，0.75mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((1-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，58％)。

将(5-((1-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol，1.0当量)在TFA(6mL)中的溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶剂后，将所得残余物用EtOH(5mL)稀释，并用NaOH水溶液中和至pH 9。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，41％)。LRMS(M+H+)m/z计算524.1，实测524.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.13(s,1H),8.84(s,1H),8.62(s,1H),8.36(d,2H),8.17(s,1H),6.16(s,1H),5.81(s,4H),4.27(d,2H),3.58(s,3H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例69：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈(1.11g，5.09mmol，1.0当量)在SOCl₂(20mL)中的混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。真空蒸发溶剂，并将所得残余物用DCM稀释，并用饱和NaHCO₃洗涤。将合并的有机层浓缩，得到呈白色固体的3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈(1.23g，99％)。

将3-氯-6-氯甲基-喹啉-8-甲腈(286mg，1.2mmol 1.0当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，1.2mmol，1.2当量)和K₂CO₃(334mg，2.9mmol，2.5当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌6h。然后将溶液用H₂O稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190mg，43％)。

将1-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190mg，0.52mmol，1.0当量)和NaOH(62mg，1.55mmol，3.0当量)在THF(6mL)和H₂O(4mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。蒸发溶剂后，将所得残余物用EtOH(5mL)稀释，并用NaOH水溶液中和。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(90mg，51％)。

将1-(3-氯-8-氰基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(120mg，0.36mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.43mmol，1.2当量)、HATU(205mg，0.54mmol，1.5当量)和Et₃N(0.15mL，1.08mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/5，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((1-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，78％)。

将(5-((1-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.28mmol，1.0当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶剂后，将所得残余物用EtOH(5mL)稀释，并用NaOH水溶液中和至pH 9。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氰基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，23％)。LRMS(M+H+)m/z计算471.1，实测471.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.11(s,1H),8.81(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),6.12(s,1H),5.72(s,4H),4.28(d,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例70：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

在0℃、氮气下，向(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-甲醇(844mg，4mmol，1.0当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(660mg，4mmol，1.0当量)和PPh₃(1.26g，4.8mmol，1.2当量)在THF(60mL)中的混合物中添加DIAD(0.97g，4.8mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(140mg，10％)。

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(160mg，0.446mmol，1.0当量)和NaOH(142mg，3.57mmol，8.0当量)在水(10mL)和THF(20mL)中的混合物在回流下搅拌8h。通过蒸发去除THF，并将水层用1N HCl调节至pH 2。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并在110℃下真空干燥4h，得到呈黄色固体的1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸和5-氨基甲酰基-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(117mg，约80％)。

将1-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(117mg，0.355mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.426mmol，1.2当量)、Et₃N(0.15mL，1.05mmol，3当量)和HATU(175mg，0.462mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液(100mL×2)洗涤。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝60/1，v/v)纯化，得到160mg粗混合物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到(5-((1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)和(5-((5-氨基甲酰基-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg)。

将(5-((1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(30mg，0.053mmol，1.0当量)溶解于40mL CH₂Cl₂/CF₃COOH(v/v＝1/1)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(5mg，20％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算464.1，实测464.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.96(s,1H),8.71(s,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),7.60(s,1H),7.56(d,1H),6.15(s,1H),5.78(s,2H),5.74(s,2H),4.32(d,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例71：N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺的制备

将(5-((5-氨基甲酰基-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.07mmol，1.0当量)溶解于40mLCH₂Cl₂/CF₃COOH(v/v＝1/1)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺(8mg，24％)。LRMS(M+H+)m/z计算482.1，实测482.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.96(s,1H),8.92(s,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),8.10(s,1H),7.95(d,1H),7.49(s,1H),7.45(d,1H),6.18(s,1H),5.94(s,2H),5.91(s,2H),4.33(s,2H),2.34(s,3H),2.20(s,3H)。

实施例72：6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺的制备

在0℃下，向3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲腈(1.5g，6.88mmol，1当量)、K₂CO₃(1.9g，13.76mmol，2当量)在DMSO(20mL)中的混合物中添加H₂O₂(3mL，30％)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水稀释，通过过滤收集所得沉淀物，依次用水和EA洗涤。将得到的固体减压干燥，得到3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲酸酰胺(750mg，46％)。

在0℃下，向3-氯-6-羟基甲基-喹啉-8-甲酸酰胺(430mg，1.82mmol，1当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.82mmol，1当量)和PPh₃(572mg，2.18mmol，1.2当量)在DMF(15mL)中的混合物中添加DIAD(0.4mL，2.0mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(8-氨基甲酰基-3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(350mg，50％)。

将1-(8-氨基甲酰基-3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(245mg，0.638mmol，1.0当量)和NaOH(128mg，3.19mmol，5.0当量)在i-PrOH(15mL)和水(5mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。通过蒸发去除溶剂，并将残余物用水稀释。将水层用1NHCl调节至pH 2。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并在110℃下真空干燥4h，得到1-(8-氨基甲酰基-3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(155mg，68％)。

将1-(8-氨基甲酰基-3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(155mg，0.437mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.524mmol，1.2当量)、TEA(0.18mL，1.31mmol，3当量)和HATU(216mg，0.568mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用150mL CH₂Cl₂稀释，用NH₄Cl水溶液(100mL×2)洗涤。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1至20/1，v/v)纯化，得到49mg混合物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到(5-((1-((8-氨基甲酰基-3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，4％)。

将(5-((1-((8-氨基甲酰基-3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg)溶解于DCM/CF₃COOH(30mL，v/v＝1/1)中。将混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂，并将所得残余物用水稀释，用NaOH水溶液调节至pH10。通过过滤收集所得沉淀物，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-氯喹啉-8-甲酰胺(2mg，1％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算489.1，实测489.0。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.50(s,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.53(s,1H),8.32(s,1H),8.22(t,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),6.02(s,1H),5.66(s,2H),5.60(s,2H),4.19(d,2H),2.20(s,3H),2.06(s,3H)。

实施例73：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将6-氯甲基-3-三氟甲基-喹啉(300mg，1.22mmol，1.0当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(202mg，1.22mmol，1.0当量)和K₂CO₃(337mg，2.44mmol，2.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氰基-1-(3-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(350mg，76％)。

在室温下，向3-氰基-1-(3-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.27mmol，1.0当量)在THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加NaOH(107mg，2.7mmol，10.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物用1N HCl中和至pH 3，然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的3-氰基-1-(3-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(70mg，75％)。

将3-氰基-1-(3-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(70mg，0.20mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(56mg，0.30mmol，1.5当量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.5当量)和Et₃N(60mg，0.60mmol，3.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的3-氰基-1-(3-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(50mg，53％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算480.2，实测480.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.21(d,1H),8.99(s,1H),8.59(s,1H),8.29(t,1H),8.17(d,1H),8.03(s,1H),7.88-7.85(m,1H),6.11(s,1H),5.74(s,1H),5.70(s,2H),4.27(d,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例74：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-氰基-1-(3-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(110mg，0.32mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(66mg，0.38mmol，1.2 1.2当量)、HATU(182mg，0.48mmol，1.5当量)和Et₃N(0.23mL，1.6mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩后，将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(59mg，40％)。LRMS(M+H⁺)m/z计算466.2，实测466.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.20(s,1H),8.99(s,1H),8.61(d,2H),8.19(d,1H),8.03(s,1H)7.89(d,1H),7.24(d,1H),6.23(d,2H),5.75(s,4H),4.22(d,2H),2.26(s,3H)。

实施例75：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

在室温下，向3-氯-6-氯甲基-8-氟-喹啉(2.7g，11.74mmol，1.0当量)在DMSO(20mL)中的溶液中添加NaCN(575mg，11.74mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加EA(300mL)，并将混合物用盐水(30mL×4)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-乙腈(800mg，31％)。

将(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-乙腈(800mg，3.62mmol，1.0当量)在H₂SO₄(8mL)、AcOH(8mL)和水(8mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用1NNaOH调节至pH 2。形成白色固体，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-乙酸(800mg，92％)。

将(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-乙酸(800mg，3.34mmol，1.0当量)、肼甲酸叔丁酯(661mg，5.01mmol，1.5当量)、HATU(1.9g，5.01mmol，1.5当量)和Et₃N(1.0g，10.02mmol，3.0当量)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加水(30mL)。形成白色固体，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的2-(2-(3-氯-8-氟喹啉-6-基)乙酰基)肼甲酸叔丁酯(760mg，64％)。

在室温下，向2-(2-(3-氯-8-氟喹啉-6-基)乙酰基)肼甲酸叔丁酯(760mg，2.15mmol，1.0当量)在EA(20mL)中的溶液中添加HCl/EA(20mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并将固体用EA洗涤，然后真空干燥，得到呈白色固体的(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(800mg，粗品)。

在室温下，向(3-氯-8-氟-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(800mg，2.76mmol，1.0当量)和K₂CO₃(1.1g，8.28mmol，3.0当量)在ACN(40mL)中的溶液中添加氯-氧代-乙酸乙酯(565mg，4.14mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)，并形成白色沉淀物，将其过滤，并依次用水(20mL)、MeOH(20mL)和EA(20mL)洗涤。然后将固体真空干燥，得到呈白色固体的2-(2-(2-(3-氯-8-氟喹啉-6-基)乙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(650mg，67％)。

在室温下，向2-(2-(2-(3-氯-8-氟喹啉-6-基)乙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(650mg，1.84mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中添加TsCl(455mg，2.39mmol，1.3当量)和Et₃N(280mg，2.76mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯(400mg，65％)。

在0℃下，向5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(172mg，0.92mmol，3.1当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加AlMe₃(在甲苯中2M，0.92mL，0.92mmol，3.1当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后添加5-(3-氯-8-氟-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.30mmol，1.0当量)，并在120℃下加热过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯-8-氟喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(10mg，7％)。LRMS(M+H+)m/z计算441.1，实测441.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.36(t,1H),8.94(d,1H),8.67(s,1H),7.77(s,1H),7.69(dd,1H),6.10(s,1H),5.72(s,2H),4.59(s,2H),4.34(d,2H),2.29(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例76：化合物N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

向4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g，6.5mmol，1.0当量)在THF(20.0mL)中的0℃溶液中添加NaH(矿物油中60％，0.52g，13mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30mins。然后添加SEMCl(1.3g，7.8mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水以猝灭反应，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈黄色油状物的4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]-吡啶(1.2g，65％)。

向4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]-吡啶(1.2g，4.2mmol，1.0当量)在MeOH(25.0mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.6g)。使混合物在1atm H₂下氢化16.0h，然后过滤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状物的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]-吡啶(800mg，76％)，其直接用于下一步。LCMS(M+H+)m/z计算250.2，实测250.2。

向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(430.0mg，1.73mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加m-CPBA(700.0mg，3.45mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16.0h。反应完成后，添加DCM以稀释反应。并添加Na₂S₂O₄水溶液以猝灭反应。将有机层用NaHCO₃饱和水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA)纯化，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(200mg，45％)。LCMS(M+H+)m/z计算266.2，实测266.2。

向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(200mg，0.75mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加TMSCN(225.0mg，2.25mmol，3.0当量)和DMCI(160.0mg，1.5mmol，2.0当量)。将混合物在22℃下搅拌24.0h。反应完成后，将其用水猝灭，用DCM萃取。将有机层用NaHCO₃饱和水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈黄色油状物的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(200.0mg，95％)。LCMS(M+H⁺)m/z计算275.2，实测275.2。

将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(200.0mg，0.73mmol，1.0当量)溶解于1M TBAF(8.0mL，8.0mmol，1.1当量)中。将混合物在室温下搅拌16.0h。反应完成后，去除溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈白色固体的1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(80.0mg，75％)。LCMS(M+H⁺)m/z计算145.2，实测145.2。

向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(80.0mg，0.55mmol，1.0当量)在DMF(3.0mL)中的25℃溶液中添加NIS(125.0mg，0.55mmol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16h。反应完成后，将混合物用EA萃取，并将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈白色固体的3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(300.0mg，2.0mmol)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算271.2，实测271.2。

将3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(135.0mg，0.5mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(135.0mg，0.55mmol，1.1当量)和Na₂CO₃(133.0mg，1.25mmol，2.5当量)在DMF(10.0mL)中的混合物在70℃、N₂下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(120.0mg，54％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算446.2，实测446.2。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(120.0mg，0.27mmol，1.0当量)、Et₃N(80.0mg，0.8mmol，3.0当量)在MeOH(3.0mL)和DMF(3.0mL)中的混合物用CO脱气。添加PdCl₂(dppf)·CH₂C_l2(20.0mg，0.027mmol，0.1当量)。将混合物在70℃、CO气氛下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液。将所得残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈灰色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(80.0mg，80％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算378.2，实测378.2。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(60.0mg，0.16mmol，1.0当量)在THF(4.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(65.0mg，1.6mmol，在1mL水中，10当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。然后添加EA和水。添加1M HCl水溶液以调节至pH＝1。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(40.0mg，69％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算364.2，实测364.2。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(40.0mg，0.11mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(24.0mg，0.16mmol，1.5当量)和HATU(60.0mg，0.16mmol，1.5当量)在DMF(5.0mL)中的室温溶液中添加DIEA(72.0mg，0.55mmol，5.0当量)。将混合物在20℃下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(12.0mg，22％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.86(s,1H),8.66(t,1H),8.63(d,1H),8.51(d,1H),8.23(d,1H),8.02(d,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),6.13(s,1H),6.04(s,2H),5.71(brs,2H),4.44(s,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算497.2，实测497.2。

实施例77：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(4g，12.8mmol)、(5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.64g，15.36mmol)、HATU(7.3g，19.2mmol)和Et₃N(5.5mL，38.4mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，蒸发DMF，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，22％)。

将(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.82mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后添加TFA(20mL)。将混合物溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将所得残余物用EtOH(5mL)稀释。将混合物用NaOH水溶液调节至pH 9。形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺(980mg，80％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算432.1，实测432.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.94(s,1H),8.63(s,1H),8.62(t,1H),8.55(s,1H),8.07(d,1H),7.87(s,1H),7.72(d,1H),7.24(d,1H),6.24(d,1H),5.78(s,2H),5.71(s,2H),4.23(d,2H),2.27(s,3H)。

实施例78：6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺的制备

将(8-碘-3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(3.0g，0.01mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(2.34g，0.02mol，2.0当量)和Pd(PPh₃)₄(1.16g，0.001mmol，0.1当量)在DMF(120mL)中的混合物在90℃、氮气下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1至1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈(1.9g，96％)。

将6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲腈(1.9g，9.6mmol，1.0当量)、K₂CO₃(2.65g，19.2mmol，2.0当量)和H₂O₂(4.5mL)(30％)在DMSO(30mL)中的混合物在20℃下搅拌过夜。然后将混合物用水(100mL)稀释，并将沉淀物过滤，在120℃下干燥4h。将滤液用DCM(200mL×4)萃取。将合并的有机物用水(150mL×2)洗涤，干燥，并浓缩。将所得残余物在PE/EA(40mL，v/v＝1/1)中研磨。合并这两批，得到呈白色固体的6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲酸酰胺(1.84g，85％)。

将6-羟基甲基-3-甲基-喹啉-8-甲酸酰胺(1.18g，5.46mmol，1.0当量)、CBr₄(2.26g，6.83mmol，1.25当量)和PPh₃(1.79g，6.83mmol，1.25当量)在无水DMF(50mL)中的混合物在45℃、氮气下搅拌过夜。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1至3/1，v/v)纯化，得到6-溴甲基-3-甲基-喹啉-8-甲酸酰胺(170mg，10％)。

将6-溴甲基-3-甲基-喹啉-8-甲酸酰胺(170mg，0.61mmol，1当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(101mg，0.61mmol，1.0当量)和K₂CO₃(168mg，1.22mmol，2.0当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(160mL)稀释，并用CHCl₃(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1至DCM/MeOH＝15/1，v/v)纯化，得到1-(8-氨基甲酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，71％)。

向1-(8-氨基甲酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.55mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(220mg，5.5mmol，10.0当量)(5mL)。将混合物在回流下搅拌6h。通过蒸发去除THF，并将水层用1N HCl调节至pH 2。形成白色固体沉淀物，将其过滤，用水洗涤，并在110℃下干燥4h，得到1-(8-氨基甲酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(124mg，67％)。

将1-(8-氨基甲酰基-3-甲基-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸(124mg，0.37mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.44mmol，1.2当量)、TEA(112mg，1.11mmol，3.0当量)和HATU(183mg，0.48mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除DMF，并将所得残余物用200mL DCM稀释，用NH₄Cl水溶液(100mL×2)洗涤。将有机层浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50/1，v/v)纯化，得到66mg粗混合物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到(5-((1-((8-氨基甲酰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21mg，10％)。

将(5-((1-((8-氨基甲酰基-3-甲基喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.037mmol，1.0当量)溶解于DCM/CF₃COOH(1/1)(20mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除溶剂，并将所得残余物用水稀释，并用NaOH水溶液调节至pH 10。形成白色沉淀物，将其通过过滤收集。将固体通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的6-((4-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲基喹啉-8-甲酰胺(13mg，77％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算469.2，实测469.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ10.16(s,1H),8.91(s,1H),8.59(s,1H),8.40(s,1H),8.33(s,2H),7.99(s,2H),6.18(s,1H),5.95(s,2H),5.72(s,2H),4.28(d,2H),2.50(s,3H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例79：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

在0℃下，向5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(163mg，0.94mmol，3.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加AlMe₃(在甲苯中2M，0.5mL，1.08mmol，3.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h。然后添加5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁二唑-2-甲酸乙酯混合物(100mg，0.31mmol，1.0当量)，并加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，并添加水(10mL)。将混合物用DCM/MeOH(v/v＝10/1，30mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(14mg，11％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算409.1，实测408.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.61(t,1H),8.89(d,1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.93(s,1H),7.79-7.76(1H,m),7.25(d,1H),6.22(d,1H),5.78(s,2H),4.60(s,2H),4.25(d,2H),2.28(s,3H)。

实施例80：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氯喹啉-6-羰基)噁唑-5-甲酰胺的制备

将(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸(2.35g，10.60mmol，1.0当量)、3-氨基-丙-1,2-二醇(1.4g，15.90mmol，1.5当量)、HATU(6.0g，15.90mmol，1.5当量)和Et₃N(3.2g，31.8mmol，3.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物用EA洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的2-(3-氯-喹啉-6-基)-N-(2,3-二羟基-丙基)-乙酰胺(2.7g，86％)。

在室温下，向2-(3-氯-喹啉-6-基)-N-(2,3-二羟基-丙基)-乙酰胺(2.7g，9.16mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中添加Ac₂O(1.4g，13.74mmol，1.5当量)。将混合物在45℃下搅拌6h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-(2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰胺基)-2-羟基丙基乙酸酯(1.2g，39％)。

在室温下，向3-(2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰胺基)-2-羟基丙基乙酸酯(1.2g，3.56mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁剂(Dess-Martin)(2.3g，5.34mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用Na₂SO₃水溶液猝灭，并用DCM(50mL×2)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝30/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-(2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰胺基)-2-氧代丙基乙酸酯(800mg，67％)。

将3-(2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰胺基)-2-氧代丙基乙酸酯(800mg，2.39mmol，1.0当量)和POCl₃(733mg，4.78mmol，2.0当量)在甲苯(100mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。浓缩后，将所得残余物用EA稀释，并用NaHCO₃水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-基)甲基乙酸酯(100mg，13％)。

在室温下，向(2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-基)甲基乙酸酯(100mg，0.32mmol，1.0当量)在MeOH(4mL)中的溶液中添加K₂CO₃(87mg，0.63mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并浓缩滤液。所得残余物直接用于下一步。

在室温下，向2-(3-氯喹啉-6-羰基)噁唑-5-甲酸(50mg，粗品，0.18mmol，1.0当量)在MeOH(6mL)中的溶液中添加MnO₂(237mg，2.73mmol，5.0当量)和NaOH(7.2mg，0.18mmol，1.0当量)。将混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物过滤，并浓缩滤液。所得残余物直接用于下一步。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算303.0，实测303.0。

将2-(3-氯-喹啉-6-羰基)-噁唑-5-甲酸(50mg，粗品，0.18mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(51mg，0.27mmol，1.5当量)、HATU(103mg，0.27mmol，1.5当量)和Et₃N(54mg，0.54mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氯喹啉-6-羰基)噁唑-5-甲酰胺(3mg，4％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算436.1，实测435.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.12(d,1H),9.07(d,1H),8.94(t,1H),8.89(d,1H),8.57-8.55(m,1H),8.23-8.18(m,2H),6.14(s,1H),5.72(s,2H),4.38(d,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。

实施例81：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-碘-喹啉-6-甲酸甲酯(3.5g，11.22mmol，1.0当量)、三甲基oxine(1.73mL，12.34mmol，1.1当量)、K₂CO₃(4.64g，33.66mmol，3.0当量)和Pd(PPh₃)₄(1.3g，1.122mmol，0.1当量)在1,4-二氧杂环己烷(82mL)中的混合物在100℃、N₂下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EA(50mL)稀释，并用H₂O洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-甲基-喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，67％)。

将3-甲基-喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，7.46mmol，1.0当量)和LiAlH₄(7.46mL，7.46mmol，1.0当量)的混合物在30mL中在0℃、N₂下搅拌3h。反应完成后，将混合物溶液用饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液(30mL)猝灭。将混合物用EA(60mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(650mg，51％)。

将(3-甲基-喹啉-6-基)-甲醇(650mg，3.78mmol，1.0当量)在SOCl₂(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，蒸发溶剂，得到呈黄色固体的6-氯甲基-3-甲基-喹啉(540mg，75％)。

将6-氯甲基-3-甲基-喹啉(250mg，1.31mmol，1.0当量)、3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(216mg，1.31mmol，1.0当量)和K₂CO₃(1.08g，7.86mmol，6.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液用H₂O稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氰基-1-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(360mg，82％)。

将3-氰基-1-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(360mg，1.13mmol，1.0当量)和NaOH(135mg，3.39mmol，3.0当量)在THF(5mL)和H₂O(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发，并用1N HCl调节至pH 3。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的3-氰基-1-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(260mg，78.8％)。

将3-氰基-1-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(130mg，0.44mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(99mg，0.528mmol，1.2mmol)、HATU(251mg，0.66mmol，1.5当量)和Et₃N(0.37mL，2.64mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到50mg粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(13mg，7％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算426.2，实测426.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.25(t,1H),8.13(s,1H),7.98(d,1H)7.79(s,1H),7.58(d,1H),6.11(s,1H),5.70(s,2H),5.64(s,2H),4.26(d,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),2.14(s,3H)。

实施例82：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-氰基-1-(3-甲基-喹啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(130mg，0.44mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(91mg，0.528mmol，1.2mmol)、HATU(251mg，0.66mmol，1.5当量)和Et₃N(0.37mL，2.64mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到65mg粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-氰基-1-((3-甲基喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(25mg，14％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算412.2，实测412.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.78(s,1H),8.58(t,1H),8.52(s,1H),8.14(s,1H),7.99(d,1H)7.81(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,1H),6.22(d,1H),5.78(s,2H),5.66(s,2H),4.22(d,2H),2.50(s,3H),2.25(s,3H)。

实施例83：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺的制备

将2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-4-甲酸(1.00g，3.47mmol，1.0当量)、(5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.82g，3.47mmol，1.0当量)、TEA(1.05g，10.4mmol，3.0当量)和HATU(1.58g，4.16mmol，1.2当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发以去除DMF后，将所得残余物用200mL DCM稀释，并用NH₄Cl饱和水溶液(100mL×2)洗涤。将有机层浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝30/1，v/v)纯化，得到(5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(590mg，34％)。

将(5-((2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(590mg，1.13mmol，1.0当量)在CH₂Cl₂(5mL)和CF₃COOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂，并将所得残余物用水稀释。将水层用Na₂CO₃饱和水溶液调节至pH9。然后形成白色沉淀物，将其通过过滤收集。将固体通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲酰胺(237mg，17％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算408.1，实测408.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.86(s,1H),8.56(s,1H),8.54(s,1H),8.48(s,1H),8.03(d,1H),7.86(s,1H),7.73(d,1H),7.22(d,1H),6.18(d,1H),5.71(s,2H),4.42(s,2H),4.23(d,2H),2.26(s,3H)。

实施例84：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-2-甲酰胺的制备

将5-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-2-甲酸(140mg，0.48mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(126mg，0.73mmol，1.5当量)、HATU(277mg，0.73mmol，1.5当量)和Et₃N(145mg，1.44mmol，3.0当量)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-2-甲酰胺(30mg，15％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算408.1，实测408.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ13.88(s,1H),9.42(t,1H),8.87(d,1H),8.56(d,1H),8.03(d,1H),7.85(s,1H),7.79(d,1H),7.72-7.6(m,3H),7.24(s,1H),6.77(d,1H),4.36(s,2H),4.25(d,2H),2.47(s,3H)。

实施例85：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-氯-6-氯甲基-喹啉(753mg，3.6mmol)、3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，2.6mmol)和K₂CO₃(672mg，4.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物浓缩。将所得残余物用水稀释，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1至2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(840mg，98％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.61mmol)和NaOH(60mg，1.52mmol)在IPA/H₂O(15mL，v/v＝1/1)中的混合物在100℃下搅拌36h。反应完成后，将反应溶液用1N HCl中和至pH 5。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(0.23g，1)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.33mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(69mg，0.40mmol，1.2当量)、HATU(188mg，1.50mmol，1.5当量)和Et₃N(0.14mL，1.0mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(13.5mg，9.7％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算421.1，实测421.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.88(s,1H),8.59(s,1H),8.258(s,1H),8.08(t,1H),8.05(d,1H)7.81(s,1H),7.64(d,1H),7.22(d,1H),6.23(d,1H),5.68(s,2H),5.46(s,2H),4.18(d,2H),2.31(s,3H),2.25(s,3H)。

实施例86：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺的制备

将8-碘-喹啉-6-甲酸甲酯(71g，37.15mmol，1.0当量)和NCS(184g，76.59mmol，2.0当量)在AcOH(2L)中的混合物在120℃、N₂下搅拌过夜。反应完成后，蒸发溶剂，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/DCM/EA＝5/1/0.04，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氯-8-碘-喹啉-6-甲酸甲酯(22g，30％)。

将3-氯-8-碘-喹啉-6-甲酸甲酯(20g，57.6mmol，1.0当量)、(t-BuO)₃AlLiH(44g，173mmol，3.0当量)在THF(800mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应用饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液(100mL)猝灭。然后将混合物用EA(500mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/DCM/EA＝2/1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(18g，98％)。

将(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-甲醇(11.0g，31.3mmol，1.0当量)在SOCl₂(20mL)中的溶液在室温下搅拌3h。反应完成后，蒸发溶剂。将所得残余物用NaHCO₃饱和水溶液稀释，并用DCM(30mL×5)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/DCM/EA＝20/1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氯-6-氯甲基-8-碘-喹啉(10g，91％)。

将3-氯-6-氯甲基-8-碘-喹啉(9g，26.7mmol，1.0当量)和NaCN(1.3g，26.7mmol，1.0当量)在DMSO(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液用H₂O稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/DCM/EA＝5/1/1，v/v/v)纯化，得到呈白色固体的(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-乙腈(6.7g，76.5％)。

将(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-乙腈(5.7g，17.38mmol，1.0当量)在浓H₂SO₄(20mL)、AcOH(20mL)和H₂O(20mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液用1NNaOH调节至pH 3。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-乙酸(6.14g，1)。

将(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-乙酸(6.14g，17.7mmol，1.0当量)、肼甲酸叔丁酯(2.8g，21.2mmol，1.2当量)、HATU(10g，26.55mmol，1.5当量)和Et₃N(7.5mL，53.1mmol，3.0当量)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加H₂O，并形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的2-(2-(3-氯-8-碘喹啉-6-基)乙酰基)肼甲酸叔丁酯(8.9g，1)。

向2-(2-(3-氯-8-碘喹啉-6-基)乙酰基)肼甲酸叔丁酯(8.9g，24.65mmol，1.0当量)在EA(150mL)中的溶液中添加HCl在EA(4N，150mL)中的溶液。将混合物溶液在室温下搅拌过夜。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(6.92g，78％)。

将(5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(5g，19.92mmol，1.0当量)、氯-氧代-乙酸乙酯(2.67mL，23.9mmol，1.2当量)和K₂CO₃(5.5g，39.384mmol，2.0当量)在CH₃CN(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，蒸发CH₃CN。将所得残余物用H₂O洗涤，并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并真空干燥，得到呈白色固体的2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(7.55g，1)。

将2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(7.55g，21.51mmol，1.0当量)和NaOH(1.72g，43.02mmol，2.0当量)在THF(50mL)和H₂O(50mL)中的混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，蒸发THF，并将水层用1N HCl中和至pH 5。然后形成白色沉淀物，将其过滤，并真空干燥，得到呈白色固体的2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸(5.2g，74.8％)。

将(3-氯-8-碘-喹啉-6-基)-乙酸酰肼(2g，5.54mmol，1.0当量)、2-(((6-((叔丁氧羰基)氨基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸(2.14g，6.65mmol，1.2当量)、HATU(3.16g，8.31mmol，1.5当量)和TEA(2.3mL，16.62mmol，3.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，蒸发DMF，并将所得残余物用DCM稀释。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的(5-((2-(2-(2-(3-氯-8-碘喹啉-6-基)乙酰基)肼基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，20％)。

将(5-((2-(2-(2-(3-氯-8-碘喹啉-6-基)乙酰基)肼基)-2-氧代乙酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.05mmol，1.0当量)、TsCl(500mg，2.63mmol，2.5当量)和TEA(0.45mL，3.15mmol，3.0当量)在ClCH₂CH₂Cl(50mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((5-((3-氯-8-碘喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，73.5％)。

将(5-((5-((3-氯-8-碘喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.69mmol，1.0当量)、三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(276mg，0.76mmol，1.2当量)、PdCl₂(PPh₃)₂(48mg，0.069mmol，0.1当量)、K₂CO₃(190mg，1.38mmol，2.0当量)在1.4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物溶液用H₂O稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/DCM/EA＝5/1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((5-((3-氯-8-(1-乙氧基乙烯基)喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，49％)。

将(5-((5-((3-氯-8-(1-乙氧基乙烯基)喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.3mmol，1.0当量)在HCl(1M，6mL)和THF(6mL)中的溶液在室温下搅拌1h。反应完成后，蒸发溶剂。将所得残余物用EA稀释，并用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将有机层浓缩，并真空干燥，得到呈黄色固体的(5-((5-((8-乙酰基-3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1)。

在-70℃、N₂下，向(5-((5-((8-乙酰基-3-氯喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.32mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加CH₃MgBr(0.1mL，0.32mmol，1.0当量)。将混合物搅拌1h，然后用NH₄Cl水溶液猝灭，并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，并真空干燥，得到呈黄色固体的(5-((5-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1)。

将(5-((5-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.138mmol，1.0当量)在TFA(4mL)和DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯-8-(2-羟基丙-2-基)喹啉-6-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(2mg，3％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算481.2，实测481.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.33(t,1H),8.90(s,1H),8.57(s,1H),7.95(t,1H),7.79(s,1H)6.10(s,1H),5.81(s,1H),5.72(s,2H),4.56(s,2H),4.34(d,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.72(s,6H)。

实施例87：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基噁唑-5-甲酰胺的制备

向5-氨基-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲腈(16.1g，56.17mmol，1当量)和CuBr₂(25.3g，113.4mmol，2当量)在ACN(500mL)中的搅拌混合物中添加亚硝酸叔丁酯(13.5mL，113.4mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后蒸发ACN，并将所得残余物用水和NH₃.H₂O稀释。将混合物用EA萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝15/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲腈(8.0g，41％)。

将5-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-4-甲腈(3g，8.6mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl₂(706mg，0.86mmol，0.1当量)和TEA(3.6mL，25.8mmol，3当量)在EtOH(120mL)中的混合物在70℃、一氧化碳气氛(1atm)下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基噁唑-5-甲酸乙酯(1.64g，56％)。

向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-噁唑-5-甲酸乙酯(520mg，1.52mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中添加0.5M NaOH水溶液(122mg，3.04mmol，2.0当量)(6mL)。将混合物在室温下搅拌2h。通过蒸发去除THF，并将水层用1N HCl调节至pH 3。然后形成白色沉淀物，将其通过过滤收集，并干燥，得到2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-噁唑-5-甲酸(216mg，45％)。

将2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-噁唑-5-甲酸(100mg，0.29mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(80mg，0.43mmol，1.5当量)、HATU(163mg，0.43mmol，1.5当量)和Et₃N(87mg，0.86mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基噁唑-5-甲酰胺(30mg，15％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算447.1，实测447.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.03(t,1H),8.88(d,1H),8.54(d,1H),8.03(d,1H),7.89(s,1H),7.77(dd,1H),6.11(s,1H),5.70(s,2H),4.48(s,2H),4.33(d,2H),2.29(s,3H),2.17(s,3H)。

实施例88：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基噁唑-5-甲酰胺的制备

在室温下，向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-4-氰基-噁唑-5-甲酸(100mg，0.319mmol，1.0当量)在10mL无水DMF中的悬浮液中添加CDI(67mg，0.42mmol，1.3当量)。然后将混合物在50℃下搅拌2h直至反应完成。冷却至5℃后，将5-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(66mg，0.38mmol，1.2当量)添加至该混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1至10/1，v/v)纯化，得到130mg粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基噁唑-5-甲酰胺(39mg，28％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算433.1，实测432.9。¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ9.32(t,1H),8.88(d,1H),8.55(s,1H),8.05(d,1H),7.90(s,1H),7.77(d,1H),7.27(d,1H),6.21(d,1H),5.76(s,2H),4.50(s,2H),4.26(d,2H),2.28(s,3H)。

实施例89：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺的制备

在室温下，向(3-氯-喹啉-6-基)-乙酸(4.0g，18.1mmol，1当量)在DMF(70mL)中的溶液中添加CDI(3.5g，21.7mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后向该混合物中添加NH₃/H₂O(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h，并减压浓缩。向所得残余物中添加100mL H₂O，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀物，并依次用水和丙酮洗涤，得到2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰胺(3.2g，80％)。

将2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰胺(3.5g，15.9mmol，1当量)、3-碘-丙烯酸甲酯(4.0g，19.1mmol，1.2当量)、N,N,N',N'-四甲基-乙烷-1,2-二胺(280mg，3.18mmol，0.2当量)、CuI(302mg，1.59mmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(10.4g，31.8mmol，2当量)在无水THF(160mL)中的混合物在70℃、N₂下搅拌6h。然后将混合物通过Celite垫过滤。浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/8，v/v)纯化，得到3-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基氨基]-丙烯酸甲酯(1.2g，25％)。

向3-[2-(3-氯-喹啉-6-基)-乙酰基氨基]-丙烯酸甲酯(540mg，1.78mmol，1当量)在无水DCE(10mL)中的溶液中添加BF₃.OEt₂(0.45mL，3.56mmol，2当量)。将混合物加热至回流，然后一次性快速添加二乙酸碘苯(744mg，2.31mmol，1.3当量)。在回流下搅拌40min后，将混合物冷却至室温，用NaHCO₃饱和水溶液猝灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/8，v/v)纯化，得到2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-5-甲酸甲酯(223mg，42％)。

在室温下，向2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-5-甲酸甲酯(335mg，1.11mmol，1当量)在THF/H₂O(v/v＝1/1，30mL)中的溶液中添加NaOH(67mg，1.66mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1h。将挥发物蒸发，并将水层用1N HCl酸化至pH 3。通过过滤收集所得沉淀物，并干燥，得到呈白色固体的2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-5-甲酸(258mg，81％)。

将2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-5-甲酸(45mg，0.156mmol，1当量)和CDI(28mg，0.172mmol，1.1当量)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h，然后向该混合物中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(32mg，0.172mmol，1.1当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，并将所得残余物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺(32mg，48％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算422.1，实测422.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.87(s,1H),8.56(s,1H),8.43(t,1H),8.03(d,1H),7.88(s,1H),7.74(d,1H),7.73(s,1H),6.12(s,1H),5.68(s,2H),4.42(s,2H),4.29(d,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例90：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺的制备

将2-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-噁唑-5-甲酸(100mg，0.346mmol，1.0当量)和CDI(73mg，0.45mmol，1.3当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h，然后向该混合物中添加5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(73mg，0.42mmol，1.2当量)。所得反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，并将所得残余物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到150mg粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺(61mg，43％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算408.1，实测407.9。¹HNMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.87(s,1H),8.78(t,1H),8.56(s,1H),8.03(d,1H),7.88(s,1H),7.76(d,1H),7.72(s,1H),7.20(d,1H),6.22(d,2H),5.74(s,2H),4.44(s,2H),4.23(d,2H),2.27(s,3H)。

实施例91：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

在室温下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，5.88mmol)的混合物中添加镍铝合金(2g)。将混合物在95℃、N₂下搅拌4h。然后添加2g镍铝合金，并将混合物在95℃下再搅拌2h。将混合物通过celite垫过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物用DCM稀释，并用NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/3，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲酰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(440mg，22％)。

在-20℃下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲酰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(130mg，0.38mmol，1当量)在无水DCM(0.76mL)中的悬浮液中添加DAST(0.86mL，0.64mmol，1.7当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液猝灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/5，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(70mg，50％)。

在室温下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(65mg，0.178mmol，1当量)在H₂O/THF(10mL，v/v＝1/1)中的搅拌混合物中添加NaOH(14mg，0.356mmol，2当量)。然后将混合物在50℃下搅拌2h。通过蒸发去除THF，并将水层用1N HCl酸化至pH 2。然后形成白色沉淀物，将其通过过滤收集，并在120℃下干燥1h，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(53mg，88％)。

向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(53mg，0.157mmol，1当量)在DMF(5mL)中的混合物中添加CDI(28mL，0.173mmol，1.1当量)。将混合物在50℃下搅拌2h。然后添加5-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-胺盐酸盐(32mg，0.173mmol，1.1当量)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。通过蒸发去除大部分溶剂，并将所得残余物用1N NaOH(10mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌1h。将形成的沉淀物通过过滤收集，并干燥，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(25mg，34％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算471.1，实测471.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(d,1H),8.60(d,1H),8.45(s,1H),8.10(t,1H),8.06(d,1H),7.87(s,1H),7.67(d,1H),7.37(t,1H),6.11(s,2H),5.65(s,2H),5.62(s,2H),4.27(d,2H),2.28(s,3H),2.14(s,3H)。

实施例92：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

在0℃下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-甲酰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.14mmol，1.0当量)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH₄(6.0mg，0.14mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加DCM(50mL)和水(30mL)。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-羟基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50mg，98％)。

在室温下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-羟基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50mg，0.14mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中添加NaOH(11mg，0.29mmol，2.0当量)的H₂O(2mL)溶液。将混合物在60℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温，并用1N HCl中和至pH 2。将混合物浓缩，并将所得残余物直接用于下一步(60mg粗品)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-羟基甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60mg粗品，0.14mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(39mg，0.21mmol，1.5当量)、HATU(80mg，0.21mmol，1.5当量)和Et₃N(42mg，0.42mmol，3.0当量)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(46mg，73％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算451.2，实测451.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.88(d,1H),8.58(d,1H),8.36(s,1H),8.32(t,1H),8.03(d,1H),7.67(dd,1H),6.10(s,1H),5.85(t,1H),5.64(s,2H),5.49(s,2H),4.49(d,2H),4.29(d,2H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例93：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

在0℃下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-羟基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(170mg，0.49mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加DAST(79mg，0.49mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，78％)。

在室温下，向1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(70mg，0.20mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中添加NaOH(8mg，0.40mmol，2.0当量)的H₂O(5mL)溶液。将混合物在60℃下搅拌6h。将混合物冷却至室温，并用1N HCl中和至pH 2。将混合物浓缩，并将所得残余物直接用于下一步(80mg粗品)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg粗品，0.20mmol，1.0当量)、5-氨基甲基-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐(56mg，0.30mmol，1.5当量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.5当量)和Et₃N(61mg，0.60mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(21mg，23％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算453.1，实测452.9。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.89(d,1H),8.60(d,1H),8.38(s,1H),8.05(d,1H),7.96(t,1H),7.66(dd,1H),6.12(s,1H),5.70(s,2H),5.57(s,2H),5.56(d,2H),4.25(d,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例94：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备

将3-氯-6-氯甲基-喹啉(3.0g，14.2mmol，1当量)和3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.2g，15.6mmol，1.1当量)和K₂CO₃(3.9g，28.4mmol，2当量)在DMF(150mL)中的混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/4，v/v)纯化，得到呈灰白色固体的1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.1g，65％)。

将1-(3-氯-喹啉-6-基甲基)-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，4.5mmol，1当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.95g，5.4mmol，1.2当量)和Pd(PPh₃)₄(416mg，0.36mmol，0.08当量)在无水甲苯(50mL)中的混合物在100℃、N₂下搅拌20h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝1/4，v/v)纯化，得到呈黄色油状物的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.4g，80％)。

在室温下，向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.4g，3.6mmol，1当量)在MeOH/H₂O(30mL，v/v＝1/1)中的搅拌混合物中添加NaOH(290mg，7.3mmol，2当量)。然后将混合物在60℃下搅拌1.5h。蒸发以去除MeOH后，将水层用5mL THF稀释，并用2N HCl酸化至pH 1。将所得混合物在50℃下搅拌1h。将混合物蒸发THF，并用NaHCO₃碱化至pH 5。形成白色沉淀物，将其通过过滤收集，并在110℃下干燥1h，得到3-乙酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(940mg，78％)。

将3-乙酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(940mg，2.86mmol，1.0当量)和CDI(509mg，3.14mmol，1.1当量)在DMF(25mL)中的混合物在65℃、N₂下搅拌1h。然后向该混合物中添加(5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(788mg，3.14mmol，1.1当量)，并将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的(5-((3-乙酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，90％)。

在室温下，向(5-((3-乙酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.356mmol，1当量)在DCM/MeOH(20mL，v/v＝1/1)中的溶液中添加NaBH₄(27mg，0.712mmol，2当量)。将混合物搅拌0.5h，然后用NH₄Cl水溶液猝灭。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层干燥，并浓缩，得到呈黄色固体的(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，90％)。

在室温下，向(5-((1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.32mmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将所得残余物用DCM稀释，并用NaOH水溶液洗涤。然后将有机层干燥，并浓缩。将所得残余物在EA/PE(20mL，v/v＝1/4)中研磨，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(110mg，74％)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算465.2，实测465.0。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ8.88(d,1H),8.58(d,1H),8.55(t,1H),8.35(s,1H),8.04(d,1H),7.83(d,1H),7.66(dd,1H),6.31(d,1H),6.11(s,1H),5.64(s,2H),5.53(s,2H),4.84-4.78(m,1H),4.30(d,2H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.36(d,3H)。

实施例95：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制备

在0℃下，经30.0min，向NaN₃(2.503g，0.038mmol，1.1当量)在DMF(60.0mL)中的搅拌悬浮液中滴加丁-2-炔二酸二甲酯(5.0g，0.035mmol，1.0当量)在DMF(50.0mL)中的溶液。30.0min后真空去除溶剂，得到淡紫褐色固体。将该固体用醚洗涤两次，并溶解于H₂O(100.0mL)中。将水溶液用浓HCl酸化至pH 2.0。将水层先用醚(50.0mL)萃取，然后用CHCl₃(20.0mL X 3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到呈淡红色固体的1H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酸二甲酯(5.53g，85％)。

将KHCO₃(1.622g，16.215mmol，3.0当量)和3-氯-6-(氯甲基)喹啉(1.141g，5.405mmol，1.0当量)添加至1H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酸二甲酯(1.0g，5.405mmol，1.0当量)在丙酮(30.0mL)和H₂O(10.0mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后减压去除溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酸二甲酯(524.0mg，27％)。

在室温、N₂气氛下，将NaOH水溶液(1N，1.5mL，1.528mmol，1.1当量)添加至2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酸二甲酯(524.0mg，1.456mmol，1.0当量)在MeOH(10.0mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加1.65mL 1N HCl，并减压去除甲醇。然后将20.0mL H₂O添加至所得残余物中，形成白色沉淀物，并过滤，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(甲氧基羰基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(430.0mg，85％)。

将2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(甲氧基羰基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(430.0mg，1.243mmol，1.0当量)、NH₄Cl(100.0mg，1.864mmol，1.5当量)、HATU(708.0mg，1.864mmol，1.5当量)和DIPEA(400.0mg，3.108mmol，3.0当量)溶解于DMF(10.0mL)中，然后将反应混合物在室温下搅拌3.0h。然后添加EA(15.0mL)，并将有机层用H₂O(10.0mL X 2)和盐水(15.0mL)洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯：1:1)纯化，得到5-氨基甲酰基-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(509.0mg，约100％)。

在0℃下，在搅拌下，向5-氨基甲酰基-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(509.0mg，1.475mmol，1.0当量)和TEA(671.0mg，6.639mmol，5.0当量)在DCM(10.0mL)中的混合物中添加TFAA(620.0mg，2.950mmol，2.0当量)。使所得混合物升温至室温持续3.0h。将混合物用H₂O(10.0mL X 2)和盐水(15.0mL)洗涤。有机层经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯3:1至1:1)纯化，得到呈黄色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(215.0mg，53％)。

将2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(50mg，0.153mmol)和LiOH·H₂O(19mg，0.459mmol)溶解于THF(3mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。减压去除溶剂，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(48mg，约100％)，其不经进一步纯化而用于下一步。

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(48.0mg，0.153mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(35.0mg，0.23mmol，1.5当量)和HATU(87.0mg，0.23mmol，1.5当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(49.0mg，0.383mmol，2.5当量)，并将所得混合物在室温下搅拌2.0h。将所得混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(19.0mg，28％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算447.1，实测447.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.91(s,1H),7.87(s,1H),8.60(s,1H),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),6.05(d,3H),5.65(s,2H),4.35(s,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例96：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的制备

将LiOH·H₂O(3.8g，90.50mmol，2.0当量)添加至3-氯喹啉-6-甲酸甲酯(10.0g，45.25mmol，1.0当量)在MeOH(40.0mL)、THF(40.0mL)和H₂O(40.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。减压去除溶剂。添加50mL H₂O，并用浓HCl酸化至pH 2.0。形成白色沉淀物并收集，得到呈白色固体的3-氯喹啉-6-甲酸(9.35g，约100％)。

在室温下，向惰性气氛下3-氯喹啉-6-甲酸(3.0g，14.493mmol，1.0当量)在甲苯(15.0mL)中的搅拌溶液中添加SOCl₂(6.84g，57.971mmol，4.0当量)和DMF(cat.)，并将反应在回流下加热1h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩，得到3-氯喹啉-6-羰基氯(3.275g，约100％)，其直接用于下一步。

将3-氯喹啉-6-羰基氯(3.275g，15.0mmol，1.0当量)溶解于THF(25.0mL)和ACN(25.0mL)中，然后添加TMSCHN₂(14.5mL，28.986mmol，在己烷中2.0M，1.9当量)在THF(25.0mL)和ACN(25.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2.0h。添加AcOH(5.0mL)和H₂O(20.0mL)，然后真空浓缩。将所得残余物用NaHCO₃饱和水溶液(40.0mL)稀释，用EA(20.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂。将所得残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯10:1)纯化，得到1-(3-氯喹啉-6-基)-2-重氮基乙酮(2.8g，经2步84％)。

在55℃下，向1-(3-氯喹啉-6-基)-2-重氮基乙酮(1.0g，4.317mmol，1.0当量)在EtOH(30.0mL)中的搅拌溶液中添加Ag₂O(2.0g，8.634mmol，2.0当量)，然后将反应在回流下加热2.0h，然后冷却至室温，并过滤。所得滤液直接用于下一步。

向2-(3-氯喹啉-6-基)乙酸乙酯的上述溶液中添加N₂H₄(2.5mL)，然后将反应在回流下加热2天，然后冷却。形成白色沉淀物并收集，得到2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰肼(580.0mg，经2步57％)。

将在乙醇(20.0mL)中的2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰肼(170.0mg，0.723mmol，1.0当量)和2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(231.0mg，1.591mmol，2.0当量)在30℃下搅拌72.0h。真空去除溶剂。得到(Z)-2-氨基-2-(2-(2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯(242.0mg，约100％)。

将(Z)-2-氨基-2-(2-(2-(3-氯喹啉-6-基)乙酰基)亚肼基)乙酸乙酯(242.0mg，0.723mmol，1.0当量)和活化的分子筛悬浮于二甲苯(30.0mL)中，并在150℃下加热2天。真空去除溶剂。将所得残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(80.0mg，经2步35％)。

将5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(80.0mg，0.253mmol，1.0当量)和LiOH·H₂O(21.0mg，0.506mmol，2.0当量)溶解于THF(4.0mL)和H₂O(0.4mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后真空去除溶剂。添加10.0mL H₂O，并将混合物用2NHCl水溶液酸化至pH 2.0，然后真空浓缩。得到5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐(86.0mg)，其不经进一步纯化而用于下一步。

将5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐(86.0mg，0.265mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐(74.0mg，0.398mmol，1.5当量)和DIEA(103.0mg，0.795mmol，3.0当量)在8.0mL i-PrOH中的混合物剧烈搅拌10.0min，然后添加T₃P(252.0mg，0.398mmol，在EtOH中50wt％)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后通过制备型HPLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(33.0mg，经2步31％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算422.1，实测422.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.90(s,1H),8.86(s,1H),8.55(s,1H),8.01(d,1H),7.79(d,3H),7.70(d,1H),6.61(s,1H),4.32(m,4H),2.37(m,6H)。

实施例97：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的制备

将5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐(200.0mg，0.617mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(101.0mg，0.740mmol，1.2当量)、HATU(352.0mg，0.926mmol，1.5当量)和DIEA(199.0mg，1.543mmol，2.5当量)在10.0mL DMF中的混合物在室温下搅拌1.0h。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(68.0mg，27％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算408.1，实测408.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400M Hz)δ8.84(d,1H),8.72(m,1H),8.53(d,1H),7.99(d,1H),7.80(s,1H),7.72(dd,1H),7.23(d,1H),6.21(d,1H),5.69(s,2H),4.28(s,2H),4.24(d,2H),2.28(s,3H)。

实施例98：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的制备

在室温下，将MeI(1.022g，7.198mmol，1.2当量)添加至5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.9g，5.999mmol，1.0当量)和Cs₂CO₃(4.92g，14.998mmol，2.5当量)在DMF(100.0mL)中的溶液中，然后将反应在90℃下加热2.0h。然后在真空下去除溶剂。并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到2种位置异构体的混合物：(5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.4g，46％)；3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(700.0mg，23％))。

将5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(10.0mg，0.03mmol，1.0当量)和LiOH·H₂O(3.0mg，0.06mmol，2.0当量)溶解于THF(2.0mL)和H₂O(0.2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌2.0h，然后真空浓缩。添加10.0mL H₂O，并将混合物用2N HCl水溶液酸化至pH 2.0，然后真空浓缩，得到5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐(9.0mg)，其不经进一步纯化而用于下一步。

将5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐(9.0mg，0.027mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐(7.0mg，0.040mmol，1.5当量)和DIEA(10.0mg，0.081mmol，3.0当量)在4.0mL i-PrOH中的混合物剧烈搅拌10.0min，然后添加T₃P(13.0mg，0.04mmol，在EtOH中50wt％)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过制备型HPLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(3.0mg，经2步23％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算436.2，实测436.2。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.69(d,1H),7.99(d,1H),7.94(m,1H),7.55-7.59(m,2H),7.03(s,1H),6.13(s,1H),4.42(d,2H),4.32(s,2H),4.18(s,3H),4.11(s,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例99：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺的制备

将3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸盐酸盐(450.0mg，1.487mmol，1.0当量，制备为5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(442.0mg，1.784mmol，1.2当量)、HATU(848.0mg，2.231mmol，1.5当量)和DIEA(480.0mg，3.718mmol，2.5当量)在15.0mLDMF中的混合物在室温下搅拌1.0h。真空去除溶剂。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(253.0mg，39％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算436.2，实测436.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.85(d,1H),8.54(d,1H),8.14(t,1H),8.01(d,1H),7.77(s,1H),7.68-7.71(m,1H),6.09(s,1H),5.63(s,2H),4.44(s,2H),4.31(s,2H),3.85(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。

实施例100：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的制备

向3-氯-6-(氯甲基)喹啉(3.21g，15.21mmol，1.0当量)和1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.93g，15.21mmol，1.0当量)在DMF(36.0mL)中的溶液中添加K₂CO₃(4.2g，30.42mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌3.0h，然后用水和NaCl饱和水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.265g，49.3％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.265g，7.5mmol，1.0当量)和NaH(矿物油中60％，900.0mg，22.5mmol，3.0当量)在THF(30.0mL)中的溶液中添加NBS(6.675g，37.5mmol，5.0当量)。将混合物在室温、氮气氛下搅拌3.0h。反应完成后，将混合物用水和NaCl饱和水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.0g，35.1％)。

向5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.0g，2.63mmol，1.0当量)在THF/H₂O(35.0mL，v:v＝1:1)中的溶液中添加LiOH(221.0mg，5.26mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物真空浓缩，得到呈白色固体的5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(963.0mg，粗品)，其直接用于下一步。

向5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(963.0mg，2.63mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(1.045g，3.95mmol，1.5当量)和HATU(1.5g，3.95mmol，1.5当量)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(1.357g，7.9mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1.0g，76.2％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算500.1，实测500.0。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.82(d,1H),8.41(d,1H),8.05(d,1H),7.83(s,1H),7.73-7.76(m,1H),6.30(s,1H),5.70(s,2H),4.51(s,2H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。

实施例101：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的制备

向N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(300.0mg，0.6mmol，1.0当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加CuCN(108.0mg，1.2mmol，2.0当量)。将反应混合物在150℃、微波辐射下搅拌2.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(120.0mg，44.8％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算447.1，实测447.2。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.85(d,1H),8.44(d,1H),8.08(d,1H),7.97(s,1H),7.77-7.80(m,1H),6.67(s,1H),5.89(s,2H),4.50(s,2H),2.59(s,3H),2.46(s,3H)。

实施例102：3-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯的制备

向N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50.0mg，0.1mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(29.0mg，0.05mmol，0.5当量)在DMF/MeOH(10.0mL，v:v＝1:1)中的溶液中添加CH₃COOK(38.0mg，0.3mmol，3.0当量)。将反应混合物在90℃、CO气氛下搅拌过夜。反应完成后，将反应冷却至室温，并添加水。将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的3-(((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(7.0mg，14.6％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算480.2，实测480.2。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(d,1H),8.40(d,1H),8.02(d,1H),7.87(s,1H),7.78-7.80(m,1H),6.67(s,1H),6.05(s,2H),4.51(s,2H),3.98(s,3H),2.60(s,3H),2.47(s,3H)。

实施例103：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

向2-(3-氯喹啉-6-基)乙腈(2.3g，11.39mmol，1.0当量)和NaHCO₃(2.3g，27.33mmol，2.4当量)在MeOH/H₂O(30.0mL，v/v＝5:1)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(1.7g，25.05mmol，2.2当量)。将混合物在70℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应冷却至室温。将混合物用水和EA洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的2-(3-氯喹啉-6-基)-N-羟基乙脒(2.35g，87.8％)。

向2-(3-氯喹啉-6-基)-N-羟基乙脒(2.35g，10mmol，1.0当量)在EtOH(30.0mL)中的溶液中添加丙炔酸乙酯(1.08g，11mmol，1.1当量)。将混合物在70℃下搅拌过夜。反应完成后，使反应冷却至室温，并真空浓缩，然后添加二苯基醚(10.0mL)。将混合物在190℃下搅拌2h，然后冷却，并用PE洗涤，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈灰色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(630.0mg，20％)。

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(50.0mg，0.159mmol，1.0当量)在THF(5.0mL)中的溶液中添加LiOH(34.0mg，0.795mmol，5.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2.0天，然后冷却，并真空浓缩，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(40.0mg，87％)，其直接用于下一步。

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(40.0mg，0.139mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(25.0mg，0.167mmol，1.2当量)和HATU(89.0mg，0.209mmol，1.5当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(61.0mg，0.417mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用Na₂CO₃饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(13.0mg，22.4％)。

LCMS(M⁺H⁺)m/z计算421.1，实测421.2。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.76(d,1H),8.35(d,1H),7.99(d,1H),7.73(s,1H),7.61-7.66(m,2H),6.29(s,1H),4.48(s,2H),4.26(s,2H),2.39(s,3H),2.27(s,3H)。

实施例104：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(190.0mg，0.603mmol，1.0当量)和K₂CO₃(125.0mg，0.905mmol，1.5当量)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加CH₃I(95.0mg，0.663mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(55.0mg，40.9％)和2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(26.0mg，40.9％)。

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(55.0mg，0.167mmol，1.0当量)在THF(10.0mL)中的溶液中添加LiOH(35.0mg，0.836mmol，5.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2.0天，然后冷却，并真空浓缩，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(50.0mg，99％)，其用于下一步。

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(50.0mg，0.167mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(38.0mg，0.249mmol，1.5当量)和HATU(95.0mg，0.249mmol，1.5当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(64.0mg，0.498mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺(26.0mg，36％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算435.2，实测435.2。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.77(d,1H),8.35(d,1H),7.99(d,1H),7.62-7.67(m,2H),7.50(s,1H),6.31(s,1H),4.44(s,2H),4.38(s,2H),3.81(s,3H),2.39(s,3H),2.27(s,3H)。

实施例105：甲基N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺的制备

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(26.0mg，0.079mmol，1.0当量)在THF(10.0mL)中的溶液中添加LiOH(17.0mg，0.395mmol，5.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2.0天，然后冷却，并真空浓缩，得到呈白色固体的2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(23.0mg，99％)。

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(23.0mg，0.079mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(18.0mg，0.119mmol，1.5当量)和HATU(45.0mg，0.119mmol，1.5当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(31.0mg，0.238mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(10.5mg，30.9％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算435.2，实测435.2。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.74-8.77(m,1H),8.31-8.34(m,1H),7.99(d,1H),7.62-7.66(m,3H),6.27(s,1H),4.47(s,2H),4.30(s,2H),3.62(s,3H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)。

实施例106：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺的制备

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(345.0mg，1.1mmol，1.0当量)在CH₃CN(3.0mL)中的溶液中添加NBS(214.0mg，1.2mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加Na₂SO₃饱和水溶液，并用EA萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到5-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(325.0mg，76.8％)。

向5-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(150.0mg，0.382mmol，1.0当量)在THF(10.0mL)中的溶液中添加LiOH(80.0mg，1.908mmol，5.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2.0天，然后冷却，并真空浓缩，得到呈白色固体的5-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(140.0mg，99％)。

向5-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(140.0mg，0.382mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(87.0mg，0.573mmol，1.5当量)和HATU(217.0mg，0.573mmol，1.5当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(148.0mg，1.146mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用Na₂CO₃饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(113.0mg，59.5％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算501.0，实测501.0。¹HNMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.77(d,1H),8.36(d,1H),7.99(d,1H),7.75(s,1H),7.66-7.68(m,1H),6.56(s,1H),4.48(s,2H),4.24(s,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H)。

实施例107：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺的制备

向3-氯-6-(氯甲基)喹啉(359.0mg，1.7mmol，1.0当量)和3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(350.0mg，1.70mmol，1.0当量)在DMF(31.0mL)中的溶液中添加K₂CO₃(469.0mg，3.4mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水和NaCl饱和水溶液洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(286.0mg，44.3％)。

向3-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(286.0mg，0.75mmol，1.0当量)在THF/H₂O(10.0mL，v:v＝1:1)中的溶液中添加NaOH(60.0mg，1.5mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，得到呈白色固体的3-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(293.0mg，粗品)。

向3-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(33.0mg，0.09mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(15.0mg，0.099mmol，1.1当量)和HATU(50.0mg，0.135mmol，1.5当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(37.0mg，0.27mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.0h。添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(11.1mg，24.7％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算500.1，实测500.0。¹HNMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(s,1H),8.40(s,1H),8.02(d,1H),7.86(s,1H),7.76(d,1H),6.40(s,1H),6.01(s,2H),4.47(s,2H),2.43(s,3H),2.30(s,3H)。

向N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-溴-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(50.0mg，0.1mmol，1.0当量)和Zn(CN)₂(23.0mg，0.2mmol，2.0当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(12.0mg，0.01mmol，0.1当量)。将反应混合物在130℃、微波辐射下搅拌1h。反应完成后，使其冷却至室温，并添加水。将混合物用EA萃取。将有机层用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(6.0mg，13.5％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算447.1，实测447.2。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,1H),7.88(s,1H),7.78(d,1H),6.32(s,1H),6.11(s,2H),4.49(s,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)。

实施例108：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

向丙炔酸甲酯(300.0mg，3.57mmol，1.0当量)和2-氨基乙腈(660.0mg，7.14mmol，2.0当量)在CHCl₃/H₂O(31.0mL，v:v＝1:1)中的溶液中添加NaNO₂(740.0mg，10.71mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌12.0h，然后在60℃下搅拌3.0h。冷却后，将混合物用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-氰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(151.0mg，28％)。

向5-氰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(151.0mg，1.0mmol，1.0当量)和NaH(矿物油中60％，120.0mg，3.0mmol，3.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加3-氯-6-氯甲基-喹啉(211.0mg，1.0mmol，1.0当量)。将混合物在0℃、氮气氛下搅拌2.0h，然后用水猝灭，并用EA萃取。将有机层真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-3-甲酸(30.0mg，22.5％)和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酸(40.0mg，22.5％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-3-甲酸(30.0mg，0.096mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(16.0mg，0.106mmol，1.1当量)和HATU(55.0mg，0.144mmol，1.5当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(37.0mg，0.288mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.0h。添加水。将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑-3-甲酰胺(12.0mg，29％)。LCMS(M⁺Na⁺)m/z计算446.1，实测446.3。¹H NMR(CD₃OD-d4,400MHz)δ8.82(d,1H),8.41(d,1H),8.06(d,1H),7.84(s,1H),7.72(d,1H),7.41(s,1H),6.30(s,1H),5.79(s,2H),4.51(s,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H)。

实施例109：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酸(40.0mg，0.128mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(21.0mg，0.141mmol，1.1当量)和HATU(73.0mg，0.192mmol，1.5当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(50.0mg，0.384mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.0h，添加水。将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(20.0mg，35％)。LCMS(M⁺Na⁺)m/z计算446.1，实测446.3。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(d,1H),8.36(d,1H),7.99(d,1H),7.69(s,1H),7.62(d,1H),7.26(s,1H),6.49(s,1H),6.01(s,2H),4.38(s,2H),2.40(s,3H),2.23(s,3H)。

实施例110：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺和N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺的制备

向1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.26g，10.0mmol，1.0当量)在DMF(18.0mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.5g，25.0mmol，2.5当量)，随后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.3mL，13.0mmol，1.3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12.0h，然后冷却，并用水(100.0mL)猝灭，并用EA(50.0mL X 2)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/30，v/v)纯化，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.08g，42.5％)。

向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.08g，4.2mmol，1.0当量)在CCl₄(30.0mL)中的溶液中添加NBS(0.82g，4.6mmol，1.1当量)和AIBN(34.0mg，0.21mmol，0.05当量)。将混合物在65℃下搅拌3.0h，然后冷却，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/30，v/v)纯化，得到2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(620.0mg，44.9％)。

在-40℃、N₂气氛下，向2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(620.0mg，1.85mmol)在无水THF(20.0mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(3.7mL，5.6mmol，3当量)。使所得混合物搅拌15min，并冷却至-78℃。将反应用DMF(1.0mL)猝灭。使反应混合物缓慢升温至室温后，将其用3N HCl酸化至pH 6-7，并真空浓缩。将残余物用EA(30mL X 2)萃取，并将合并的有机层浓缩，得到粗2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(500.0mg，95.1％)。

在0℃下，向2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(500.0mg，1.76mmol，1.0当量)在MeOH(20.0mL)中的溶液中添加NaBH₄(67.0mg，1.76mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌1h。添加水(30.0mL)，并将混合物用EA(30.0mL X2)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(200.0mg，39.7％)。

向2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(200.0mg，0.7mmol，1.0当量)在THF(5.0mL)中的溶液中添加6N HCl(4.0mL)。将混合物在50℃下搅拌12h，然后冷却，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(58.0mg，53.1％)。

向2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(58.0mg，0.37mmol，1.0当量)和K₂CO₃(100.0mg，0.74mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-氯-6-氯甲基-喹啉(80.0mg，0.4mmol，1.1当量)。将混合物在85℃、氮气氛下搅拌2h，然后冷却，倾入水(30.0mL)中，并用EA(30.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到混合物(1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯，99.0mg，80.8％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(99.0mg，混合物)在MeOH(6.0mL)中的混合物中添加NaOH水溶液(1N，0.3mL)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却，并调节至pH 5.0。真空去除溶剂，并将所得残余物溶解于DMF(2.0mL)中。添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(45.0mg，0.3mmol，1.0当量)、HATU(130mg，0.33mmol，1.1当量)和DIEA(68.0mg，0.6mmol，2.0当量)。将混合物在室温、N₂气氛下搅拌2h，然后经由制备型TLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(8.4mg，6.2％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(d,1H),8.39(d,1H),8.63(d,1H),8.04(d,1H),7.74-7.69(m,2H),6.31(s,1H),5.54(s,2H),4.60(s,2H),4.48(s,2H),2.40(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算451.2，实测451.2。N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(1.5mg，1.1％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.79(t,1H),8.30(s,1H),8.79(t,1H),7.61-7.48(m,3H),6.16(s,1H),5.93(s,2H),4.69(s,2H),4.28(s,2H),2.14(s,3H),1.99(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算451.2，实测451.2。

实施例111：N4-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酰胺的制备

向2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.0g，7.0mmol，1.0当量)在EtOH/H₂O(20.0mL/10.0mL)中的溶液中添加NH₂OH·HCl(0.75g，10.5mmol，1.5当量)和NaOAc(1.2g，14.0mmol，2.0当量)。将反应混合物在70℃下加热2h。添加水(30.0mL)，并将混合物用EA(30.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到2-((羟基亚氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.4g，66.9％)。

向2-((羟基亚氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.4g，4.6mmol，1.0当量)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加吡啶(1.48g，18.7mmol，4.0当量)和TFAA(2.0mL，13.8mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h。真空去除溶剂，用EA(50mL)稀释，用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到2-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.18g，91.2％)。

向2-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.18g，4.2mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h。去除溶剂，用EA(50mL)稀释，用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.48g，75.9％)。

向2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.3g，2.0mmol，1.0当量)和K₂CO₃(0.56g，4.0mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-氯-6-氯甲基-喹啉(0.44g，2.1mmol，1.05当量)。将混合物在85℃、氮气氛下搅拌3h，然后冷却，倾入水(30.0mL)中，并用EA(30.0mLX2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到产物(0.4g，61.3％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(150.0mg，0.46mmol，1.0当量)在THF(10.0mL)中的混合物中添加LiOH水溶液(1N，0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h，添加水(10.0mL)，并用EA(20.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到2-氨基甲酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(94.0mg，59.3％)。

向2-氨基甲酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(94.0mg，0.27mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加BBr₃(在DCM中1N，1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后用MeOH猝灭，真空去除溶剂，并用EA/PE洗涤，得到粗品2-氨基甲酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(100.0mg，约100.0％)。

向2-氨基甲酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(100.0mg，0.3mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(45.0mg，0.3mmol，1.0当量)、HATU(130mg，0.33mmol，1.1当量)和DIEA(68.0mg，0.6mmol，2.0当量)。将混合物在室温、N₂下搅拌2h，然后通过制备型TLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-(羟基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(55.0mg，39.5％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.78(d,1H),8.37(s,1H),8.01(d,1H),7.90(s,1H),7.73-7.67(m,2H),6.31(s,1H),5.93(s,2H),4.50(s,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算464.2，实测464.2。

实施例112：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(氨基甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol，1.0当量)、雷尼镍(50mg)和Boc₂O(100.0mg，0.45mmol，1.5当量)在THF(10.0mL)中的混合物在室温、氢气(1atm)下搅拌12h。滤出雷尼镍，并用MeOH洗涤。真空去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝1/1，v/v)纯化，得到2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(140mg，约100％)。

向2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(140mg，0.32mmol)在MeOH(6.0mL)中的混合物中添加LiOH水溶液(1N，0.6mL)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却，并用HOAc调节至pH 5.0，真空浓缩，得到粗2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸，其不经进一步纯化而用于下一步。

向2-氨基甲酰基-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(120.0mg，0.32mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的混合物中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(55.0mg，0.32mmol，1.0当量)、HATU(140mg，0.35mmol，1.2当量)和DIEA(68.0mg，0.6mmol，2.0当量)。将混合物在室温、N₂下搅拌2h。反应完成后，将混合物倾入水(30.0mL)中，并用EA(30.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物溶解于DCM(5.0mL)中，然后添加TFA(1.0mL)。将混合物搅拌2h，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(氨基甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(28.7mg，19.9％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(d,1H),8.39(d,1H),8.05(d,1H),7.73-7.62(m,3H),6.31(s,1H),5.48(s,2H),4.93(s,2H),3.80(s,2H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算450.2，实测450.2。

实施例113：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

向2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(530.0mg，1.6mmol)在MeOH(10.0mL)中的混合物中添加LiOH水溶液(1N，3.2mL)。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却，并真空浓缩。将所得残余物溶解于DMF(5.0mL)中，并添加BnBr(0.2mL，1.8mmol)。将混合物搅拌2h，然后倾在水(30.0mL)中，用EA(20.0mL X 3)萃取。将合并的有机层干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过硅柱色谱法(PE/EA＝10:1)纯化，得到2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(0.52g，79.3％)。

在-40℃、N₂气氛下，向2-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(520.0mg，1.26mmol)在无水THF(20.0mL)中的溶液中添加i-PrMgCl(1.5mL，3.8mmol，3.0当量)。使所得混合物搅拌15min，并冷却至-78℃，然后用DMF(1.0mL)猝灭。使反应混合物缓慢升温至室温后，将其用3N HCl酸化至pH 6-7，并真空浓缩。将所得残余物用EA(30mL X 2)萃取，并将合并的有机层浓缩，得到粗2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(470.0mg，约100.0％)。

向2-甲酰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(0.47g，1.3mmol，1.0当量)在EtOH/H₂O(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加NH₂OH·HCl(140.0mg，1.9mmol，1.5当量)和NaOAc(0.21g，2.6mmol，2.0当量)。将反应混合物在70℃下加热2h。添加水(30.0mL)，并将混合物用EA(30.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到2-((羟基亚氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(120.0mg，24.6％)。

向2-((羟基亚氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(120.0mg，0.32mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加吡啶(100mg，1.3mmol，4.0当量)和TFAA(0.15mL，1.0mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h。去除溶剂，用EA(20.0mL)稀释，用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10/1，v/v)纯化，得到2-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(108.0mg，94.5％)。

向2-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(108mg，0.3mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h。去除溶剂，用EA(20mL)稀释，用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(45.0mg，66.1％)。

向2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(45.0mg，0.2mmol，1.0当量)和K₂CO₃(56.0mg，0.4mmol，2.0当量)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-氯-6-氯甲基-喹啉(45.0mg，0.21mmol，1.05当量)。将混合物在85℃、氮气氛下搅拌3h，然后冷却，倾入水(20.0mL)中，并用EA(30.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝2/1，v/v)纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(43.0mg，50.0％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸苄酯(43.0mg，0.1mmol，1.0当量)在THF(5.0mL)中的混合物中添加Pd/C(5.0mg)。将反应混合物在室温、氢气氛下搅拌5h，过滤，用MeOH洗涤，真空浓缩，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸(31.0mg，约100.0％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酸(31.0mg，0.1mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的混合物中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(18.0mg，0.1mmol，1.0当量)、HATU(45.0mg，0.12mmol，1.1当量)和DIEA(30.0mg，0.2mmol，2.0当量)。将混合物在室温、N₂气氛下搅拌2h。将反应混合物通过制备型TLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-2-氰基-1H-咪唑-4-甲酰胺(5.0mg，11.2％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.83(d,1H),8.43(d,1H),8.08(d,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.73-7.70(m,1H),6.30(s,1H),5.65(s,2H),4.48(s,2H),2.40(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算446.1，实测446.2。

实施例114：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺的制备

向2-(3-氯喹啉-6-基)乙酸(7.78g，35.2mmol，1.0当量)在DMF(100.0mL)中的混合物中添加丙-2-炔-1-胺(2.3g，42.2mmol，1.2当量)、HATU(16.0g，42.2mmol，1.2当量)和DIEA(20.0mL，105.6mmol，3.0当量)。将混合物在室温、N₂气氛下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物倾入水(200.0mL)中，并收集固体，干燥，得到2-(3-氯喹啉-6-基)-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺(8.27g，90.8％)。

向2-(3-氯喹啉-6-基)-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺(200.0mg，0.77mmol，1.0当量)在DMF/THF(6.0mL/10mL)中的混合物中添加PdCl₂(MeCN)₂(26.0mg，0.1mmol，0.15当量)和1,4-苯醌(83.0mg，0.77mmol，1.0当量)。将混合物在60℃、N₂下搅拌16h。将反应混合物倾入水(30.0mL)中，并用EA(30.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲醛(40.0mg，20.0％)。

在0℃下，向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲醛(200.0mg，0.73mmol，1.0当量)在THF(10.0mL)中的混合物中添加NaClO₂(130.0mg，1.46mmol，2.0当量)和NaH₂PO₄(120.0mg，1.0mmol，1.5当量)在水(2.0mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1hr。真空去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酸(89.0mg，42.2％)。

向2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酸(89.0mg，0.3mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的混合物中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(54.0mg，0.3mmol，1.0当量)、HATU(140.0mg，0.4mmol，1.3当量)和DIEA(80.0mg，0.6mmol，2.0当量)。将混合物在室温、N₂气氛下搅拌2h。将反应混合物在制备型TLC上纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)噁唑-5-甲酰胺(35.0mg，27.6％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.80(t,1H),8.38(t,1H),8.03-8.00(m,1H),7.86(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.67(s,1H),6.31(s,1H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),2.38(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算422.1，实测422.1。

实施例115：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺和N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺的制备

向1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.0g，1.09mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaN₃(1.37g，21mmol，1.1当量)。将混合物搅拌，并在65℃下加热4h，然后冷却。向该混合物中添加EA(50.0mL)和水(50.0mL)，并将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤。向有机层中添加甲苯(40mL)，真空去除大部分有机溶剂，得到产物1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯(3.12g，100％)。

向1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯(1.56g，9.58mmol，1.0当量)的溶液中添加在甲苯(30.0mL)中的4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(1.6g，9.58mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌12h。真空去除溶剂，得到1-(4-甲氧基苯乙基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯和1-(4-甲氧基苯乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的混合物(3.28g，100％)。

将1-(4-甲氧基苯乙基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯和1-(4-甲氧基苯乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(3.28g，9.57mmol，1.0当量)在TFA(50mL)中的混合物在75℃下搅拌12h，然后冷却。真空去除溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(910mg，45.5％)。

将4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸酯(900mg，4.3mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(1.07g，4.3mmol，1.0当量)、Na₂CO₃(1.37g，12.9mmol，3.0当量)在DMF(20mL)中的混合物在70℃下搅拌3h，然后冷却。真空去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5:1)纯化，得到2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯、1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯的混合物(1.27g，65.1％)。

将2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯、1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯、1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(1.27g，3.31mmol，1.0当量)和LiOH·H₂O(417mg，9.93mmol，3.0当量)在MeOH/H₂O(20mL/5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。反应完成后，真空去除混合物的溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(135mg，11.5％，黄色固体)、1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(160mg，13.7％，黄色固体)和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(25mg，2.14％，黄色固体)。

将2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(135mg，0.38mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(57.3mg，0.38mmol，1.0当量)、HATU(173.0mg，0.46mmol，1.2当量)、DIEA(98.0mg，0.76mmol，2.0当量)在DMF(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，真空去除溶剂。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(32.9mg，17.8％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(d,1H),8.40(d,1H),8.04(d,1H),7.91(s,1H),7.76(dd,1H),6.28(s,1H),5.91(s,2H),4.48(s,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算490.1，实测490.2。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(25.0mg，0.07mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(11.0mg，0.075mmol，1.0当量)、HATU(32.0mg，0.084mmol，1.2当量)、DIEA(18.1mg，0.14mmol，2.0当量)在DMF(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。真空去除溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(4.5mg，13.1％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.83(d,1H),8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.75(s,1H),7.64(d,1H),6.69(s,1H),6.06(s,2H),4.51(s,2H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算490.1，实测490.1。

实施例116：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备

向3-氯-6-(氯甲基)喹啉盐酸盐(128.0mg，0.52mmol，1.0当量)和5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100.0mg，0.52mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(164.0mg，1.56mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下加热3h，然后冷却，并用H₂O猝灭，并过滤。将固体用水洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的混合物(150mg，78.9％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算370，实测370。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的混合物(150.0mg，0.41mmol，1.0当量)在THF/MeOH/H₂O(v/v/v＝4:2:1，5.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(52.0mg，1.23mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残余物用H₂O稀释，用1NHCl调节至pH 1～2，用EA(50.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的混合物(22mg，15％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算356，实测356。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸和1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的混合物(22.0mg，0.06mmol，1.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(8.0mg，0.06mmol，1.0当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加HATU(23.0mg，0.06mmol，1.0当量)，并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加DIEA(23mg，0.18mmol，3.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(3.2mg，10.7％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.81(d,1H),8.38(d,1H),8.02(d,1H),7.70(s,1H),7.65(dd,1H),7.26(s,1H),6.31(s,1H),5.75(s,2H),4.51(s,2H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算489.1，实测489.1。呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(4.4mg，14.6％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.80(d,1H),8.36(d,1H),7.98(d,1H),7.71(s,1H),7.63(dd,1H),7.13(s,1H),6.23(s,1H),6.01(s,2H),4.39(s,2H),2.24(s,3H),2.10(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算489.1，实测489.1。

实施例117：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(400.0mg，2.614mmol，1.0当量)溶解于DMF(20.0mL)中。冷却至0℃后，添加NIS(882mg，3.922mmol，1.5当量)，并将所得混合物在室温下搅拌18h，然后真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(725mg，约100％)。

将5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(725.0mg，2.608mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(663.0mg，3.129mmol，1.2当量)和Na₂CO₃(691.0mg，6.520mmol，2.0当量)溶解于DMF(25.0mL)中。将所得混合物在80℃下加热8h，然后冷却至室温，添加12.5mL H₂O，并在室温下搅拌30min。经由过滤得到3-氯-6-((5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(685mg，58％)。

将3-氯-6-((5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(685.0mg，1.512mmol，1.0当量)、TEA(458.0mg，4.536mmol，3.0当量)和PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(185.0mg，0.227mmol，0.15当量)溶解于DMF(10.0mL)和H₂O(10.0mL)中。将所得混合物脱气，并在CO气氛下于60℃加热过夜，冷却，并真空浓缩，然后添加30.0mL H₂O。将混合物用EA(15mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL X 3)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的5-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(311.0mg，53％)。

将LiOH·H₂O(51.0mg，1.21mmol)添加至5-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(110.0mg，0.242mmol)在THF(5.0mL)和H₂O(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在55℃下加热过夜，然后冷却，并真空浓缩，添加10mL H₂O，用1N HCl水溶液调节至pH2.0，用EA(10mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到5-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(105.0mg)，其不经进一步纯化而用于下一步。

将DIEA(91.0mg，0.705mmol，2.5当量)添加至5-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(105.0mg，0.282mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(64.0mg，0.423mmol，1.5当量)和HATU(107.0mg，0.282mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(78mg，经2步64％)。

LCMS(M⁺H⁺)m/z计算504.1，实测505.1。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.87(s,1H),8.77(s,1H),8.55(s,1H),8.49(s,1H),8.03-8.08(m,3H),7.82(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.14(s,1H),5.78(s,2H),5.64(s,2H),4.34(d,J＝4.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。

实施例118：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

在0℃下，将NIS(767.0mg，3.441mmol，1.5当量)添加至4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(350.0mg，2.294mmol，1.0当量)在DMF(15.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后真空浓缩，并经由柱色谱法(在石油醚中的0～50％乙酸乙酯)纯化，得到4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(618.0mg，97％)。

将4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(618.0mg，2.223mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(566.0mg，2.668mmol，1.2当量)和Na₂CO₃(589.0mg，5.558mmol，2.5当量)溶解于DMF(20.0mL)中。将所得混合物在80℃下加热过夜。添加30.0mL H₂O，用EA(15.0mL X 3)萃取，将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氯-6-((4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(820.0mg，81％)。

将3-氯-6-((4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(820.0mg，1.907mmol，1.0当量)、TEA(578.0mg，5.721mmol，3.0当量)和PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(233.0mg，0.286mmol，0.15当量)溶解于DMF(10.0mL)和H₂O(10.0mL)中。将所得混合物脱气，并在CO气氛下于60℃加热过夜，然后冷却，并真空浓缩。添加30.0mL H₂O，并将混合物用EA(15.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(310.0mg，42％)。

将4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(130.0mg，0.338mmol，1.0当量)悬浮于4.0mL HOAc/H₂O(v:v＝3:1)中。将混合物在130℃下加热5h，然后冷却，并真空浓缩。将所得残余物重悬浮于2N NaOH水溶液中。将溶液用浓HCl酸化至pH 2～3。经由过滤收集所形成的沉淀物，并真空干燥，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(130mg)。

在0℃下，向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(100.0mg，0.283mmol，1.0当量)在无水DMF(6.0mL)中的溶液中添加TEA(34.0mg，0.340mmol，1.2当量)和氯甲酸异丁酯(47.0mg，0.340mmol，1.2当量)。形成白色悬浮液，并在0℃下搅拌2h，将5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(51.0mg，0.34mmol，1.2当量)和TEA(34.0mg，0.34mmol，1.2当量)添加至上述溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺(13.0mg，9％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算487.2，实测487.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ11.51-11.53(m,2H),8.88(s,1H),8.55(s,1H),8.04(d,1H，J＝8.4Hz),7.96(s,1H),7.74(s,1H),7.54-7.65(m,3H),7.20(t,1H),6.72(d,1H，J＝6.4Hz),6.64(s,1H),5.65(s,2H),4.40(d,2H，J＝4.4Hz),2.60(m,6H)。

实施例119：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(750.0mg，4.902mmol，1.0当量)、KOH(988.0mg，17.647mmol，4.0当量)和I₂(2.49g，9.804mmol，2.0当量)在1,4-二氧杂环己烷(20.0mL)中的溶液在75℃下搅拌4h，然后冷却，并用Na₂SO₃饱和水溶液猝灭，并通过过滤收集沉淀物，得到4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.57g)。

将4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(570.0mg，2.05mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(522.0mg，2.46mmol，1.2当量)和KOH(230.0mg，4.1mmol，2.0当量)在DMF(10.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加30.0mL H₂O，并将混合物用EA(15.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氯-6-((4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-7,8-二氢喹啉(380mg，41％)。

将3-氯-6-((4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-7,8-二氢喹啉(380.0mg，0.837mmol，1.0当量)、TEA(254.0mg，2.511mmol，3.0当量)和PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(102mg，0.126mmol，0.15当量)溶解于DMF(5.0mL)和H₂O(5.0mL)中。将所得混合物脱气，并在CO气氛下于60℃加热过夜。将溶剂真空浓缩。添加30mL H₂O，并将混合物用EA(15.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体的4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(181.0mg，56％)。

将LiOH·H₂O(43.0mg，1.036mmol，10.0当量)添加至4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(40.0mg，0.104mmol，1.0当量)在THF/MeOH/H₂O(6.0mL，v/v/v＝1/1/1)中的溶液中。将反应混合物在55℃下加热1h，然后冷却，并真空浓缩。将10.0mL H₂O添加至所得残余物中，并将混合物用1N HCl水溶液调节pH＝2.0，然后用EA(10.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL X 3)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(39.0mg，约100％)，其不经进一步纯化而用于下一步。

将DIEA(34.0mg，0.26mmol，2.5当量)添加至4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(39.0mg，0.104mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(16.0mg，0.104mmol，1.0当量)和HATU(40.0mg，0.104mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(10mg，19％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算506.1，实测506.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ14.01(s,1H),8.98(t,1H),8.87(d,1H),8.55(s,1H),8.26(d,1H),8.03(d,1H),7.93-7.95(m,2H),7.85(s,1H),8.66(s,1H),5.97(s,2H),5.52(bs,2H),4.44(d,2H),2.55(s,3H),2.43(s,3H)。

实施例120：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将4-氯-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(129.0mg，0.334mmol，1.0当量)在HOAc(6.0mL)和H₂O(2.0mL)中的混合物在130℃下加热5h，然后冷却，并真空浓缩。将所得残余物重悬浮于2N NaOH水溶液中。将溶液用浓HCl酸化至pH 2～3。通过过滤收集沉淀物，并真空干燥，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(56mg，47％)。

将DIEA(51mg，0.395mmol)添加至1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(56mg，0.158mmol)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(29mg，0.190mmol)和HATU(72mg，0.190mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。通过LCMS监测该反应，并形成所需化合物，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(12.0mg，16％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算488.2，实测488.3。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ11.78(d,1H，J＝5.2Hz),11.45(t,1H),8.88(d,1H，J＝2.0Hz),8.57(d,1H，J＝2.0Hz),8.04(d,1H，J＝8.8Hz),7.76(s,1H),7.64(d,1H,J＝9.2Hz),7.53(s,2H),7.43(t,1H),6.96(d,1H，J＝7.2Hz),6.66(s,1H),5.87(s,2H),4.47(d,2H，J＝4.8Hz),2.59(s,3H),2.49(s,3H)。

实施例121：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

在0℃下，将NIS(798.0mg，3.547mmol，1.05当量)添加至5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(500.0mg，3.378mmol，1.0当量)在DMF(15.0mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。然后添加CHCl₃(50.0mL)和H₂O(50.0mL)。有机层经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(926.0mg，约100％)。

将3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(926.0mg，3.38mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(788.0mg，3.718mmol，1.1当量)和K₂CO₃(1168mg，8.450mmol)溶解于DMF(20.0mL)中。然后将所得混合物在90℃下加热一周末。添加30mL H₂O，并将混合物用EA(15.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(1075mg，71％)。

将3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(1.0g，2.227mmol，1当量)、TEA(675.0mg，6.682mmol，3.0当量)和PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(273.0mg，0.334mmol，0.15当量)溶解于DMF(10.0mL)和H₂O(10.0mL)中。将所得混合物脱气，并在CO气氛下于70℃加热过夜，然后冷却，并真空浓缩。添加30mL H₂O，并将混合物用EA(15.0mL X3)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(619mg，73％)。

将LiOH·H₂O(110.0mg，2.62mmol，10.0当量)添加至1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(100.0mg，0.262mmol，1.0当量)在THF(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在55℃下加热过夜，然后冷却，并真空浓缩。添加30mLH₂O，并将混合物用EA(15.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15.0mL X 3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(77.0mg，80％)，其不经进一步纯化而用于下一步。

将DIEA(68.0mg，0.525mmol，2.5当量)添加至1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(77.0mg，0.21mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(32.0mg，0.21mmol，1.0当量)和HATU(80.0mg，0.21mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h，并通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(26mg，25％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算501.2，实测501.2。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.87(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.13(s,1H),5.66(d,4H),4.33(d,J＝4.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.33(s,3H),2.20(s,3H)。

实施例122：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

向6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(5.0g，36.2mmol，1.0当量)在甲苯(100.0mL)中的溶液中添加乙酸酐(5.2g，50.7mmol，1.4当量)。将混合物搅拌，并在100℃下加热2h，然后冷却。真空去除混合物的溶剂，得到N-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(6.5g，100％)。

向N-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(6.5g，36.2mmol，1.0当量)、乙酸酐(13.3g，130.3mmol，3.6当量)、CH₃COOK(3.6g，36.2mmol，1.0当量)的混合物中添加亚硝酸异戊酯(10.7g，91.2mmol，2.52当量)在CHCl₃(100.0mL)中的溶液。将混合物搅拌，并在100℃下加热12h，然后冷却，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝20:1)纯化，得到呈白色固体的1-(5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酮(5g，72.5％)。

将1-(5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酮(5.0g，26.2mmol，1.0当量)在3N HCl(50.0mL)和THF(50.0mL)中的混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩，得到5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.9g，100％)。

将5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.0g，13.4mmol，1.0当量)、NIS(4.5g，20.1mmol，1.5当量)在DCM(40.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，真空浓缩该混合物的溶剂。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈黄色固体的3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.0g，81.1％)。

在0℃下，向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500.0mg，1.82mmol，1.0当量)在无水DMF(10mL)中的溶液中分批添加NaH(在矿物油中60％，146.0mg，3.64mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下再搅拌0.5h。添加3-氯-6-(氯甲基)喹啉(497.0mg，2.0mmol，1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌12h。添加水(10.0mL)以猝灭反应，并将混合物过滤，得到3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(600.0mg，73.3％)。

将3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基)喹啉(600.0mg，1.33mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(163.0mg，0.2mmol，0.15当量)、TEA(269.0mmol，2.67mmol，2.0当量)在DMF/MeOH(15mL/15mL)中的混合物在CO气氛下于70℃加热12h，冷却，用水(15.0mL)和EA(30.0mL)稀释。将有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，49.1％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酯(250.0mg，0.654mmol，1.0当量)、LiOH·H₂O(54.0mg，1.309mmol，2.0当量)在MeOH/H₂O(10.0mL/2.0mL)中的混合物在室温下搅拌12h，然后真空浓缩。向所得残余物中添加水(5.0mL)，用2N HCl调节至pH＝2-3，用EA(30.0mL)萃取。有机层经无水N_a2SO₄干燥，并真空浓缩，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(235mg，97.5％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(115.0mg，0.313mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(52.0mg，0.344mmol，1.1当量)、HATU(143.0mg，0.376mmol，1.2当量)、DIEA(80.6mg，0.625mmol，2.0当量)在DMF(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(90mg，57.5％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.93(s,1H),8.86(d,1H),8.3(d,1H),8.27(t,1H),8.01(d,1H),7.83(s,1H),7.69(d,1H),7.34(s,1H),6.11(s,1H),6.00(s,2H),5.62(s,2H),4.41(d,2H),3.89(s,3H),2.34(s,3H),2.21(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算502.2，实测502.2。

实施例123：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(800.0mg，4.06mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(1.43g，12.18mmol，3.0当量)、Pd(PPh₃)₄(469mg，0.406mmol，0.1当量)在DMF(10.0mL)中的混合物搅拌，并在M.W.下加热至170℃持续2h，冷却，真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝1:1)纯化，得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(600.0mg，91.9％)。

将1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(600.0mg，4.2mmol，1.0当量)、I₂(1.09g，4.3mmol，1.02当量)、KOH(5.9g，10.5mmol，2.5当量)在DMF(15.0mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将Na₂S₂O₃饱和溶液(15.0mL)添加至该混合物中，并用EA(30mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝1:2)纯化，得到3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(400.0mg，35.7％)。

将3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(400.0mg，1.49mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(370.0mg，1.49mmol，1.0当量)、Na₂CO₃(474.0mg，4.47mmol，3.0当量)在DMF(5.0mL)中的混合物搅拌，并在170℃下加热12h。反应完成后，将其冷却至室温。添加EA(20.0mL)和水(20.0mL)，并将水层用EA(20.0mL X 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝1:2)纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(520mg，66.7％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(520.0mg，1.17mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(95.5mg，0.117mmol，0.10当量)、TEA(236.0mmol，2.34mmol，2.0当量)在DMF/MeOH(5.0mL/5.0mL)中的混合物加热至60℃，并在CO气氛下搅拌12h。反应完成后，真空浓缩溶剂。将所得残余物通过柱色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(150.0mg，34.1％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸酯(36.6mg，0.097mmol，1.0当量)、LiOH·H₂O(12.3mg，0.292mmol，3.0当量)在MeOH/H₂O(2.0mL/0.5mL)中的混合物在室温下搅拌12h。反应完成后，真空浓缩大部分MeOH。将水(5.0mL)添加至所得残余物中。添加2N HCl以调节pH＝2-3。将混合物用EA(30.0mL)萃取。有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(30.0mg，85.2％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(30.0mg，0.083mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(14.0mg，0.091mmol，1.1当量)、HATU(38mg，0.099mmol，1.2当量)、DIEA(21.4mg，0.166mmol，2.0当量)在DMF(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(10.8mg，26.3％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.20(s,1H),8.86(d,1H),8.65(s,1H),8.54(d,1H),8.50(s,1H),8.17(t,1H),8.01-8.04(d,1H),7.84(s,1H),7.68(d,1H),6.12(s,s1H),5.86(s,2H),5.62(s,2H),4.37(d,2H),2.34(s,3H),2.21(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算496.2，实测496.2。

实施例124：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(100mg，0.27mmol，1.0当量)在BBr₃/DCM(1N，10.0mL)中的混合物在室温下搅拌48h。反应完成后，将混合物倾入冰水中，并将水层分离，然后真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(46.8mg，22.1％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(46.8mg，0.132mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(22.0mg，0.145mmol，1.1当量)、HATU(60.0mg，0.158mmol，1.2当量)、DIEA(34.0mg，0.264mmol，2.0当量)在DMF(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(17.3mg，26.9％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ13.72(s,1H),8.83-8.87(m,2H),8.74-8.75(m,1H),8.54(s,1H),8.02(d,1H),7.77-7.78(m,2H),7.66(d,1H),7.18(s,1H),6.63(s,1H),5.99(s,2H),4.40(d,2H),2.55(s,3H),2.41(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算488.2，实测488.2。

实施例125：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100.0mg，0.675mmol，1.0当量)在CH₃CN/DMF＝1:1(5.0mL)中的溶液中添加NIS(152.0mg，0.675mmol，1.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，用H₂O(500.0mL)猝灭，用EA(50.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈白色固体的3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(185mg，约100.0％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算275，实测275。

向3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(185.0mg，0.675mmol，1.0当量)和3-氯-6-(氯甲基)喹啉盐酸盐(168.0mg，0.675mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(214.7mg，2.025mmol，3.0当量)，并将反应混合物在70℃下加热3h。反应完成后，将反应混合物用H₂O猝灭，并过滤。收集固体，并用水洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)喹啉(215.0mg，71.0％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算450，实测450。

向3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲基)喹啉(970.0mg，2.16mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(158.0mg，0.216mmol，0.1当量)在DMF/MeOH(10.0mL/10.0mL)中的溶液中添加Et₃N(655.0mg，6.48mmol，3.0当量)。将混合物在60℃、CO气氛下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(823.0mg，约100％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(5.0g，13.1mmol，1.0当量)在乙腈(100.0mL)中的溶液中添加TMSCl(5.7g，52.4mmol，4.0当量)和NaI(7.9g，52.4mmol，4.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残余物用Na₂SO₃溶液稀释，在室温下搅拌2h，过滤。将固体用水洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(4.1g，85.4％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算368，实测368。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.6g，4.4mmol，1.0当量)在CH₃OH/H₂O(50.0mL/20.0mL)中的溶液中添加NaOH(0.35g，8.8mmol，2.0当量)。将混合物在55℃下搅拌48h，用浓HCl调节至pH 3，然后真空浓缩，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(1.9g，100.0％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算354，实测354。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(200.0mg，0.57mmol，1.0当量)和5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(78.1mg，0.57mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加HATU(216.8mg，0.57mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌10min，然后添加DIEA(220.6mg，1.71mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并通过柱色谱法(CH₂Cl₂:CH₃OH＝30:1)纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(150.0mg，54.5％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.21(s,1H),9.12(s,1H),8.85(d,1H),8.52(s,1H),8.03(d,2H),7.81(t,2H),7.67(d,1H),7.31(d,1H),7.16(t,1H),6.76(d,1H),6.30(d,1H),5.65-5.62(m,3H),4.36(s,2H),2.33(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算473.1，实测473.2。

实施例126：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(200.0mg，0.57mmol，1.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(86.2mg，0.57mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加HATU(216.8mg，0.57mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌10min，然后添加DIEA(220.6mg，1.71mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成，并通过柱色谱法(CH₂Cl₂:CH₃OH＝30:1)纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(150.0mg，54.5％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.48-10.16(m,1H),8.86(s,1H),8.56(s,1H),8.25-8.02(m,3H),7.83-7.67(m,2H),7.63(d,1H),6.52(s,1H),6.12(s,1H),5.65-5.59(m,4H),4.37(s,2H),2.40(s,3H),2.30(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算487.2，实测487.2。

实施例127：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(100.0mg，0.698mmol，1.0当量)在CH₃CN/DMF＝1:1(5.0mL)中的溶液中添加NIS(157.1mg，0.698mmol，1.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H₂O(100.0mL)猝灭，用EA(100.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈白色固体的3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(174mg，92.6％)。

向3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(174.0mg，0.647mmol，1.0当量)和3-氯-6-(氯甲基)喹啉盐酸盐(161.0mg，0.647mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(206.0mg，1.941mmol，3.0当量)，并将反应混合物在70℃下加热3h，然后用H₂O猝灭，过滤。将固体用水洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(235.0mg，81.9％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算444.9，实测445.0。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(235.0mg，0.53mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(39.0mg，0.053mmol，0.1当量)在DMF/MeOH(5.0mL/5.0mL)中的溶液中添加Et₃N(160.0mg，1.587mmol，3.0当量)。将混合物在60℃、CO气氛下搅拌过夜，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(110.0mg，55.2％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算377.1，实测377.1。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150.0mg，0.4mmol，1.0当量)在THF/MeOH/H₂O＝4:2:1(10.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(50.0mg，1.2mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残余物用H₂O稀释，用1N HCl溶液调节至pH 1～2，用EA(50.0mLX 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(33.0mg，22.9％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算363，实测363。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(33.0mg，0.09mmol，1.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(14.0mg，0.09mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加HATU(35.0mg，0.09mmol，1.0当量)，并将混合物在室温下搅拌10.0min，然后添加DIEA(35.0mg，0.27mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(7.6mg，16.9％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.76(s,1H),8.49(d,1H),8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.96(d,1H),7.75-7.69(m,2H),7.59(d,1H),6.29(s,1H),5.76(s,2H),4.54(s,2H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算496.2，实测496.2。

实施例128：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.03g，2.7mmol，1.0当量)在THF/MeOH/H₂O(10.0mL，v:v:v＝4:2:1)中的溶液中添加LiOH·H₂O(568.0mg，13.5mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残余物用H₂O稀释，用1N HCl溶液调节至pH 1-2，用EA(150.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(527.0mg，53.0％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算368.1，实测368.1。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(30.0mg，0.08mmol，1.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(12.3mg，0.08mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加HATU(31.0mg，0.08mmol，1.0当量)，并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加DIEA(32.0mg，0.24mmol，3.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(9.2mg，23.0％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ8.77(s,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,1H),7.77-7.62(m,3H),6.60(d,1H),6.34(s,1H),5.65(s,2H),4.58(s,2H),3.56(s,3H),2.45(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算501.2，实测501.2.。

实施例129：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将二异丙胺(5.7g，28.4mmol，2.0当量)溶解于无水THF(200.0mL)中，并将反应混合物冷却至-60℃～-65℃，然后滴加n-ButLi(35.5mL，56.8mmol，2.0当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌30.0min，然后在-60℃～-65℃下，将在无水THF(50.0mL)中的3-溴-5-氟吡啶(5.0g，28.4mmol，1.0当量)添加至反应混合物中，并在该温度下搅拌30min。然后将DMF(2.5g，34.1mmol，1.2当量)一次性添加至反应混合物中，并在该温度下搅拌30min。将反应用MeOH猝灭，然后添加NH₄Cl溶液，用EA(200.0mL)稀释，用EA(200.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈棕色油状物的3-溴-5-氟异烟醛(3.5g，60.3％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算204.1，实测204.2。

向3-溴-5-氟异烟醛(5.0g，24.5mmol，1.0当量)在DME(25.0mL)中的溶液中添加NH₂NH₂·H₂O(25.0mL)，并将反应混合物在110℃下加热过夜。反应完成后，浓缩溶剂。将所得残余物用水稀释，用EA(100.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈白色固体的4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.5g，31.3％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算198.1，实测198.2。

向4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(680.0mg，3.43mmol，1.0当量)和Pd(PPh₃)₄(396.0mg，0.343mmol，0.1当量)在DMF(15.0mL)中的溶液中添加Zn(CN)₂(804.0mg，6.87mmol，2.0当量)，并将混合物在130℃、微波辐射下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用EA(50.0mL)稀释，用H₂O(100.0mL)猝灭，过滤。将固体用EA(50.0mL)洗涤。将滤液用EA(50.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈白色固体的1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲腈(210mg，42.3％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算145，实测145。

向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲腈(448.0mg，3.11mmol，1.0当量)在CH₃CN/DMF(20.0mL/20.0mL)中的溶液中添加NIS(700.0mg，3.11mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用H₂O(200.0mL)猝灭，用EA(100.0mL X 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈棕色固体的3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(420.0mg，50.0％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算271.1，实测271.2。

向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲腈(220.0mg，0.815mmol，1.0当量)和3-氯-6-(氯甲基)喹啉盐酸盐(203.0mg，0.815mmol，1.0当量)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(259.0mg，2.445mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下加热3h。反应完成后，将反应混合物用H₂O猝灭，过滤，并将固体用水洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲腈(274mg，75.5％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算446.1，实测446.2。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲腈(235.0mg，0.53mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(39.0mg，0.053mmol，0.1当量)在DMF/MeOH(5.0mL/5.0mL)中的溶液中添加Et₃N(160.0mg，1.587mmol，3.0当量)。将混合物在60℃、CO气氛下搅拌过夜。反应完成后，浓缩溶剂得到残余物，将其通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(110mg，55.2％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算378.1，实测378.2。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.40mmol，1.0当量)在THF/MeOH/H₂O(v:v:v＝4:2:1，10mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(84.0mg，2.0mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩得到残余物，将其用H₂O稀释，用1N HCl溶液调节至pH＝1-2，用EA(50.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(17mg，12.0％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算364，实测364。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(17.0mg，0.05mmol，1.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(7.0mg，0.05mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加HATU(18.0mg，0.05mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌10.0min，然后添加DIEA(18.0mg，0.15mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩溶剂。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(6.6mg，28.4％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ9.46(s,1H),8.81-8.78(m,2H),8.36(s,1H),8.01(d,1H),7.85(s,1H),7.72(d,1H),6.69(s,1H),6.11(s,2H),4.60(s,2H),2.64(s,3H),2.51(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算497.2，实测497.2。

实施例130：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(607.0mg，4.21mmol，1.0当量)在CH₃CN/DMF(v:v＝1:1，40mL)中的溶液中添加NIS(947.0mg，4.21mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将其用H₂O(200.0mL)猝灭，用EA(100.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩得到残余物，将其通过柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈白色固体的3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(950mg，83.4％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算271.1，实测271.2。

向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(780.0mg，2.89mmol，1.0当量)和3-氯-6-(氯甲基)喹啉盐酸盐(718.0mg，2.89mmol，1.0当量)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(919.0mg，8.67mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下加热3h。反应完成后，将其用H₂O猝灭，过滤。将固体用水洗涤，真空干燥，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(820.0mg，78.9％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算446.1，实测446.1。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(62.0mg，0.14mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(10.0mg，0.014mmol，0.1当量)在DMF/MeOH(2.0mL/2.0mL)中的溶液中添加Et₃N(42.0mg，0.42mmol，3.0当量)，并将混合物在60℃、CO气氛(1atm)下搅拌过夜。反应完成后，浓缩溶剂得到残余物，将其通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(34mg，64.8％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算378，实测378。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(34.0mg，0.09mmol，1.0当量)在THF/MeOH/H₂O(v:v:v＝4:2:1，5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(18.5mg，0.44mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩溶剂得到残余物，将其用H₂O稀释，用1N HCl溶液调节至pH＝1-2，用EA(50.0mL X 3)萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(33mg，100％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算364.1，实测364.2。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(33.0mg，0.09mmol，1.0当量)和5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(13.0mg，0.09mmol，1.0当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加HATU(34.0mg，0.09mmol，1.0当量)，并将混合物在室温下搅拌10.0min，然后添加DIEA(34.0mg，0.27mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，浓缩溶剂。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(5.4mg，12.0％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄,400MHz)δ9.29(s,1H),8.81(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.02(d,1H),7.85(s,1H),7.72(t,1H),6.69(s,1H),6.10(s,2H),4.56(s,2H),2.64(s,3H),2.51(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算497.2，实测497.2。

实施例131：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的制备

在60℃下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2g，7.84mmol，1.0当量)在MeOH(24.0mL)中的溶液中添加KOH(0.79g，14.12g，1.8当量)持续18h。反应完成后，将混合物用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到呈白色固体的4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2g，粗品)。

将4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g，6.71mmol，1.0当量)、NIS(1.81g，8.05mmol，1.0当量)在DCM(20.0mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的5-碘-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.92g，74.3％)。

将5-碘-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.75g，6.36mmol，1.0当量)在DMF(20.0ml)中的溶液在室温、Ar下搅拌0.5h。缓慢添加NaH(在矿物油中60％，0.509g，12.73mmol，2.0当量)，并搅拌0.5h。然后添加3-氯-6-(氯甲基)喹啉(1.74g，7.0mmol，1.1当量)，并在室温、Ar下搅拌2.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的3-氯-6-((5-碘-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)喹啉(1.5g，52％)。

将3-氯-6-((5-碘-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)喹啉(1.4g，3.11mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.381g，0.467mmol，0.15当量)、TEA(0.943g，9.33mmol，3当量)在DMF/MeOH(18.0mL/18.0mL)中的混合物在65℃、CO气氛下搅拌18.0h。反应完成后，浓缩溶剂得到残余物，将其通过硅胶色谱法(EA/PE＝2/1，v/v)纯化，得到呈棕色固体的7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(1.2g，98％)。

将7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(1.1g，2.87mmol，1.0当量)、LiOH(1.2g，28.72mmol，10.0当量)在MeOH/H₂O(10.0mL/10.0mL)中的溶液在55℃下搅拌3h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将水层调节至pH 3，并用EA萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(0.76g，72％)。

向7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(100.0mg，0.271mmol，1.0当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(49.2mg，0.33mmol，1.2当量)，随后添加HATU(113.0mg，0.2981mmol，1.1当量)和DIEA(105.0mg，0.813mmol，3.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(35mg，26％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.55-8.56(d,1H),8.53-8.54(d,1H),8.50(s,1H),8.25(s,1H),8.00-8.03(m,2H),7.72-7.75(m,2H),6.16(s,1H),5.69-5.71(m,4H),4.38-4.39(d,2H),3.88(s,3H),2.35(s,3H),2.23(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算502.2，实测502.6。

实施例132：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的制备

在0℃、Ar下，向7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(260.0mg，0.705mmol，1.0当量)在DCM(13.0mL)中的溶液中缓慢添加BBr₃(在DCM中1M，13.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(45.0mg，13％)。

向7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(45.0mg，0.127mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(23.0mg，0.152mmol，1.2当量)，随后添加HATU(53.0mg，0.139mmol，1.1当量)和DIEA(49.0mg，0.380mmol，3.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(3.7mg，5.9％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ12.49(s,1H),8.53-8.56(d,1H),8.54-8.55(d,1H),8.06(s,1H),8.00-8.03(m,2H),7.93(s,1H),7.69-7.71(m,2H),6.10(s,1H),5.62(m,4H),4.37(s,2H),3.88(s,3H),2.32(s,3H),2.23(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算488.2，实测488.5。

实施例133：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.5g，3.28mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(422mg，3.61mmol，1.1当量)、Pd₂(dba)₃(600.0mg，0.656mmol，0.2当量)、dppf(729.0mg，1.312mmol，0.4当量)、Zn(21.0mg，0.328mmol，0.1当量)在NMP(30.0mL)中的混合物在120℃、Ar下搅拌18h。反应完成后，将混合物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/1，v/v)纯化，得到1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲腈(68.0mg，11％)。

将1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲腈(60.0mg，0.42mmol，1.0当量)、NIS(52.0mg，0.46mmol，1.1当量)在DCM(4.0mL)中的溶液在室温下搅拌2h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/1，v/v)纯化，得到3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲腈(160mg，97％)。

将3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲腈(45.0mg，0.167mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(50.0mg，0.12mmol，1.2当量)、K₂CO₃(69.0mg，0.5mmol，3.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液在85℃、Ar下搅拌3.5h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲腈(100mg，100％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲腈(0.1g，0.224mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(27.5mg，0.0337mmol，0.15当量)、TEA(68.1mg，0.674mmol，3当量)在DMF(2.0mL)和MeOH(2.0mL)中的溶液在65℃、CO气氛下搅拌18h。反应完成后，浓缩溶剂。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，59％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(45.0mg，0.12mmol，1.0当量)、LiOH(15.1mg，0.359mmol，3.0当量)在THF/H₂O(6.0mL/2.0mL)中的溶液在55℃下搅拌8.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将水层调节至pH＝3，并用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(18mg，42％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(16.5mg，0.046mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(8.3mg，0.055mmol，1.2当量)，随后添加HATU(19.1mg，0.05mmol，1.1当量)和DIEA(17.6mg，0.137mmol，3.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺(9mg，39％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.86-8.87(d,1H),8.52-8.53(d,1H),8.41-8.42(d,1H),8.23(m,1H),8.01-8.03(d,1H),7.95-7.96(d,1H),7.67-7.69(d,1H),7.66(s,1H),7.63-7.64(d,1H),6.12(s,1H),5.78(s,2H),5.63(s,2H),4.38-4.39(d,2H),2.30(s,3H),2.19(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算496.2，实测496.2。

实施例134：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

将5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.9g，4.57mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(0.32g，2.74mmol，0.6当量)、Pd(PPh₃)₄(234.5mg，0.457mmol，0.1当量)在DMF(11.0mL)中的溶液在147℃、微波辐射下反应3.5h。反应完成后，将其用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/1，v/v)纯化，得到1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(0.567g，78％)。

将4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.453g，3.168mmol，1.0当量)、NIS(780.0g，3.48mmol，1.1当量)在DCM(20.0mL)中的溶液在室温下搅拌2h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝1/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(850.0mg，99.3％)。

将DMF(15.0mL)中的3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(0.738g，2.73mmol，1.0当量)在室温、Ar下搅拌0.5h。然后缓慢添加NaH(在矿物油中60％，0.218g，5.46mmol，2.0当量)，并搅拌0.5h。添加3-氯-6-(氯甲基)喹啉(0.815g，3.28mmol，1.2当量)，并在室温、Ar下搅拌2h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(EA/PE＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(1.1g，92％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲腈(0.6g，1.35mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.165g，0.202mmol，0.15当量)、TEA(0.408g，4.04mmol，3.0当量)在DMF(9.0mL)和MeOH(9.0mL)中的溶液在65℃、CO气氛下搅拌18h。反应完成后，浓缩溶剂得到残余物，将其通过柱色谱法(EA/PE＝3/1，v/v)纯化，得到呈棕色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(0.5g，98％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(0.1g，2.66mmol，1.0当量)、LiOH(0.035g，0.80mmol，2.5当量)在THF/H₂O(10.0mL/3.0mL)中的溶液在55℃下搅拌1.5h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将水层调节至pH＝3，并用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到呈棕色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(86.6mg，89％)。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(86.6mg，0.239mmol，1.0当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(43.4mg，0.287mmol，1.2当量)，随后添加HATU(100.0mg，0.263mmol，1.1当量)和DIEA(92.6mg，0.718mmol，3.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2.0h。反应完成后，添加水，并将混合物用EA萃取。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(30.0mg，25％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ9.14(s,1H),8.86-8.87(d,1H),8.61(s,1H),8.55-8.57(d,2H),8.12-8.15(m,1H),8.03-8.05(d,1H),7.82(s,1H),7.67-7.69(d,1H),6.12(s,1H),5.87(s,2H),5.64(s,2H),4.35-4.36(d,2H),2.32(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算496.2，实测496.2。

实施例135：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(480mg，2mmol，1.0当量)和浓H₂SO₄(0.5mL，cat.)在甲醇中的混合物回流24h。反应完成后，浓缩溶剂。将所得残余物用EA溶解，用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到呈白色固体的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg，85％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算256.1，实测256.1。

将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(450.0mg，1.77mmol，1.0当量)、Zn(CN)₂(621.0mg，5.31mmol，3.0当量)和Pd(PPh₃)₄(307.0mg，0.26mmol，0.15当量)在DMF(10.0mL)中的混合物在150℃、N₂下搅拌16h。反应完成后，将混合物冷却，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈白色固体的5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200.0mg，56％)。

将5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(120.0mg，0.6mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(178.0mg，0.72mmol，1.2当量)和K₂CO₃(205.0mg，1.5mmol，2.5当量)在DMF(10.0mL)中的混合物在80℃、N₂下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80.0mg，35％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算377.1，实测377.1。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80.0mg，0.21mmol，1.0当量)在THF/MeOH(1.0mL/1.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(41.0mg，1mmol，5.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(18mg，40％)。

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(18.0mg，0.05mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(15.0mg，0.1mmol，2.0当量)、HATU(38.0mg，0.1mmol，2.0当量)和DIEA(65.0mg，0.5mmol，5.0当量)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(12.0mg，50％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.87(s,1H),8.85(s,1H),8.76(s,1H),8.54(s,1H),8.53(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,1H),7.77(s,1H),7.67(d,1H),6.11(s,1H),5.76(s,2H),5.62(s,2H),4.34(s,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算496.7，实测496.7。

实施例136：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的制备

向7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(288.0mg，2.0mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的0℃溶液中添加NIS(450.0mg，2.0mmol，1.0当量)。将混合物在5-10℃下搅拌2h。反应完成后，将其用水猝灭，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(350.0mg)，其直接用于下一步。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算271.2，实测271.2。

将5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(340.0mg，1.26mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(360.0mg，1.44mmol，1.1当量)和K₂CO₃(520.0mg，3.72mmol，3.0当量)在DMF(10.0mL)中的混合物在80℃、N₂下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(540.0mg，96％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算446.1，实测446.1。

将7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(540.0mg，1.21mmol，1.0当量)、Et₃N(0.5mL，3.6mmol，3.0当量)在MeOH(6.0mL)和DMF(6.0mL)中的混合物用CO脱气。然后添加PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(132mg，0.18mmol，0.15当量)。将混合物在70℃、CO气氛下搅拌3h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈灰色固体的7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(450.0mg，98％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算378.2，实测378.2。

向7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(150.0mg，0.4mmol，1.0当量)在THF(4.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(190.0mg，4.6mmol，12.1当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。然后添加EA和水。添加3M HCl水溶液调节至pH＝2。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体的7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(120.0mg，0.33mmol)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算364.2，实测364.2。

向7-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(120.0mg，0.33mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(75.0mg，0.5mmol，1.5当量)和HATU(190.0mg，0.5mmol，1.5当量)在DMF(5.0mL)中的室温溶液中添加DIEA(215.0mg，1.65mmol，5.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-((3-氯-喹啉-6-基)甲基)-4-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(8mg，5％)。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ9.00(s,1H),8.78(s,1H),8.53(s,1H),8.72(s,1H),8.00(d,1H),7.81(s,1H),7.73(d,1H),6.31(s,1H),5.78(s,2H),2.42(s,3H),2.30(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算497.6，实测497.7。

实施例137：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(200.0mg，1.45mmol，1.0当量)在HOAc(2.0mL)中的溶液中添加NaNO₂(150.0mg，2.17mmol，在0.5mL水中)溶液。将混合物在室温下搅拌3h。添加NaHCO₃水溶液以调节至pH＝7。将混合物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到呈红色固体的5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(300.0mg，40％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算150.1实测150.1。

向5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(300.0mg，2.0mmol，1.0当量)在DMF(10.0mL)中的0℃溶液中添加NIS(524.0mg，2.3mmol，1.15当量)。将混合物在0℃下搅拌2.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈棕色固体的3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(300.0mg，约100％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算276.2，实测276.2。

将3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(120.0mg，0.44mmol，1.0当量)、3-氯-6-(氯甲基)喹啉(120.0mg，0.48mmol，1.1当量)和Na₂CO₃(120.0mg，1.1mmol，2.5当量)在DMF(5.0mL)中的混合物在75℃、N₂下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)喹啉(200.0mg，99％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算451.2，实测451.2。

将3-氯-6-((3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)喹啉(275.0mg，0.61mmol，1.0当量)、Et₃N(250mg，2.5mmol，4.0当量)在MeOH/DMF(6.0mL/6.0mL)中的混合物用CO气氛脱气。然后添加PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂(132.0mg，0.18mmol，0.15当量)。将混合物在60℃、CO气氛下搅拌16h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈灰色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(190.0mg，82％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算383.2，实测383.2。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(190.0mg，0.50mmol，1.0当量)在THF(5.0mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(410.0mg，10.0mmol，在2mL水中，20当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。然后添加EA和水。添加1M HCl水溶液以调节至pH＝2。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3甲酸(80.0mg，44％)，直接用于下一步。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(80.0mg，0.22mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(50.0mg，0.33mmol，1.5当量)和HATU(125.0mg，0.33mmol，1.5当量)在DMF(5.0mL)中的室温溶液中添加DIEA(145.0mg，1.1mmol，5.0当量)。将混合物在23℃下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(35.0mg，33％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算502.2，实测502.2。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.5(brs,1H),8.85(d,1H),8.55(s,1H),8.27(t,1H),8.02(d,1H),7.74(s,1H),7.65(d,1H),6.48(q,1H),6.10(s,1H),5.83(s,2H),5.63(s,2H),4.38(s,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)。

实施例138：N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

将1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(100.0mg，0.28mmol，1.0当量)在BBr₃(在DCM中1M，10mL，10mmol，35.7当量)中的混合物在室温下搅拌48.0h。反应完成后，将混合物用水猝灭，然后真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(25.0mg，26％)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算341.2，实测341.2。

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(25.0mg，0.074mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2-胺(16.6mg，0.11mmol，1.5当量)和HATU(42.0mg，0.11mmol，1.5当量)在DMF(5.0mL)中的室温溶液中添加DIEA(48.0mg，0.37mmol，5.0当量)。将混合物在23℃下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(5.0mg，13％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ10.5(brs,1H),8.85(d,1H),8.55(s,1H),8.27(t,1H),8.02(d,1H),7.74(s,1H),7.65(d,1H),6.48(q,1H),6.10(s,1H),5.83(s,2H),5.63(s,2H),4.38(s,2H),2.38(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS(M⁺H⁺)m/z计算488.2，实测488.2。

实施例139：N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备

向1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-羟基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(270.0mg，0.73mmol，1.0当量)、5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(250.0mg，1.4mmol，2.0当量)和HATU(330.0mg，0.88mmol，1.1当量)在DMF(10.0mL)中的室温溶液中添加DIEA(280.0mg，2.2mmol，3.0当量)。将混合物在23℃下搅拌16.0h。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EA和水萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(261.6mg，75.4％)。¹HNMR.(DMSO-d₆,400MHz)δ10.47(s,1H),8.87(d,1H),8.69(t,1H),8.57(d,1H),8.04(d,2H),7.75(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.27(d,1H),6.54-6.44(m,1H),6.21(d,1H),5.86(s,2H),5.70(s,2H),4.29(d,2H),2.30(s,3H)。LRMS(M⁺H⁺)m/z计算474.1，实测474.2。

II.生物学评价

实施例1：体外酶抑制

按照以下的程序对本文公开的化合物抑制人血浆激肽释放酶活性的能力进行了定量。

在DMSO中制备测试化合物的10mM溶液。该溶液在DMSO中以1:5连续稀释，从而产生2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256和0.00512μM化合物测试溶液。包括仅含有DMSO的对照管。16μL的每种化合物测试溶液与384μL测定缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，0.01％Triton X-100)合并，产生“4X测试化合物缓冲液储备液”。

分别使用测定缓冲液制备人血浆激肽释放酶(Abcam)的40nM溶液和Pro-Phe-Arg-AMC(Bachem)的93.6μM溶液。这些溶液在此分别被称为4X hPK和2X PFR-AMC。

将60μL的每种4X测试化合物缓冲液储备液与60μL的4X hPK合并，产生120μL的“2X测试化合物缓冲液储备液/2X hPK”。从该混合物中取出50μL，并置于Microfluor 1Black U形底微量滴定板(Thermo Scientific)上的重复孔中。将该板在37℃下温育5分钟。向每个孔中加入50μL预温的2X PFR-AMC，以启动酶促反应。在设置于37℃的Biotek Synergy H4读取仪中监测PFR-AMC的切割。每43秒读取读数，持续1小时。使用20次读取(约15分钟)中的最高平均速度来计算IC₅₀。使用Gen5(Biotek Instruments)计算IC₅₀。

确定了表2中列出的化合物抑制人血浆激肽释放酶活性的能力。

表2

注：生化试验IC₅₀和HWB EC₅₀数据在以下范围内给出：

A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM

B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM

实施例2：人全血激肽释放酶抑制

所有稀释液均在包含50mM Tris-HCl pH 7.2、150mM NaCl和0.01％Triton X-100的测定缓冲液中制备。

使人血浆在冰上融化，并在4℃下离心15min以除去血小板。将鞣花酸的1mM储备溶液稀释至8μM，并与除去血小板后的人血浆以1:0.8比例混合。人血浆与鞣花酸的混合物进一步在测定缓冲液中稀释32倍，以产生用于抑制试验的最终混合物。

向96孔微孔板中添加22.5μL体积的人血浆与鞣花酸的最终混合物，并将该板在37℃下温育15min。

制备测试化合物溶液，得到20μM、5μM、1.25μM、312.5nM、78.125nM、19.531nM、4.883nM、1.221nM、0.305nM和0.076nM的终浓度。每种测试化合物浓度均一式两份进行测试。

除抑制剂对照孔和测试孔外，96孔测定板还包括含有人血浆与鞣花酸的混合物而不含测试化合物的阳性对照孔，以及既不含人血浆与鞣花酸的混合物也不含测试化合物的背景孔。利用测定缓冲液使阳性对照和背景孔中的液体总体积达到35μL。

含有与人血浆和鞣花酸混合的测试化合物以及合适的对照的测定板在37℃下温育5min。底物Z-FR-2-AMC的10mM储备溶液在测定缓冲液中稀释至133.2μM，向各孔添加15μL稀释的底物，从而在每个孔中产生40μM的最终底物浓度。通过轻轻摇动该板30sec使试剂混合。

利用分别为330nm/440nm的激发/发射波长，通过测定板的直接动力学读数来量化酶反应。采用43sec的时间间隔，记录荧光强度60min。

测试化合物的抑制活性使用IC₅₀值来估计，根据测试化合物的剂量-响应曲线来计算，用GraphPadPrism软件(GraphPad Software,Inc.)中的“log(抑制剂)-响应(可变斜率)”方程来拟合。

抑制百分比(EC50)采用以下方程来计算：

其中，平均值(BG)是背景孔的荧光强度的平均值，而平均值(PC)是阳性对照孔的荧光强度的平均值。表2中提供了所选化合物的人全血激肽释放酶抑制EC₅₀结果。

III.药代动力学评价

进行所选化合物的药代动力学研究，以评估药代动力学性质。经口饲法以10mg/kg(剂量浓度：2mg/mL，剂量体积：5ml/kg)向雄性Sprague-Dawley大鼠施用单一口服剂量的测试化合物。在给药前、给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h和24h通过颈静脉采集血液样品，并将其离心(在2-8℃下8000rpm，6分钟)。通过LC/MS/MS分析所得血浆部分，以确定测试化合物的浓度。所选化合物的口服暴露数据在表3中示出。

表3

注：药代动力学数据在以下范围内给出：

A:≤100ng.h/mL C:>1000ng.h/mL至≤10,000ng.h/mL

B:>100ng^.h/mL至≤1000ng^.h/mL D:>10,000ng^.h/mL

BLQ表示低于定量水平

III.药物剂型的制备

实施例1：口服片剂

通过混合48重量％的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)化合物或其药学上可接受的盐、45重量％的微晶纤维素、5重量％的低取代羟丙基纤维素和2重量％的硬脂酸镁制备片剂。通过直接压缩制备片剂。压缩片剂的总重量保持在250-500mg。

Claims

1.一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)的结构：

其中，

环A为任选取代的双环杂芳基环；

2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的异喹啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的萘啶基或任选取代的苯并异噁唑基。

3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A选自任选取代的苯并异噁唑-7-基、任选取代的4-氨基喹唑啉-5-基、任选取代的吲哚-5-基；任选取代的喹啉-3-基；喹喔啉-2-基；任选取代的异喹啉-1(2H)-酮-2-基；或任选取代的喹啉-6-基。

4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉-6-基或任选取代的喹啉-3-基。

5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基或任选取代的喹啉-3-基被至少一个选自任选取代的C1-C3烷基、C3-C7环烷基、卤素、-CN、-SO₂Me、-SO₂NH₂、-CONH₂、-CH₂NHAc、-CO₂Me、-CO₂H、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-NH₂、-OH或-OMe的取代基取代。

6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-6-基至少在3-位被取代。

7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述喹啉-6-基选自3-氯喹啉-6-基、3-甲基喹啉-6-基、3-三氟甲基喹啉-6-基、3-氟喹啉-6-基或3-氰基喹啉-6-基。

8.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的喹啉-3-基至少在6-位或7-位被取代。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的单环杂芳基环。

10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环选自任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基。

11.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的单环杂芳基环为任选取代的吡啶基。

12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吡啶基为任选取代的氨基吡啶基。

13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的氨基吡啶基为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。

14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B选自任选取代的双环杂芳基环。

15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环选自任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、任选取代的苯并噁唑基、任选取代的苯并异噁唑基或任选取代的苯并咪唑基。

16.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的吲哚基或任选取代的吲唑基。

17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的吲哚基为任选取代的吲哚-5-基或任选取代的吲唑-5-基。

18.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的双环杂芳基环为任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。

19.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉基；且环B选自任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基或任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。

20.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为任选取代的喹啉基；且环B为任选取代的6-氨基吡啶-3-基。

21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为选自以下的1,3-取代的杂芳基环系：

(c)萘啶或喹啉，其中所述1,3-取代在该环的2-位和4-位发生；

(d)1,4-二氢-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮、1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮、1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮、1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮、1,6-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮或1,6-二氢-5H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-酮；或

(e)吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶或噻吩并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的吡啶环上发生。

22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吡唑、咪唑、三唑、噁二唑、噻二唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、呋喃或吡咯。

23.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

24.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

25.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

其中R⁹为氢或烷基。

26.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

27.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

28.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

29.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

30.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

31.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

32.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

33.根据权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁹为氢。

34.根据权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

35.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C为：

36.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁸为氢。

37.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吲哚、吲唑、吡咯并吡啶或咪唑并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的五元环上发生。

38.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

39.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

40.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自萘啶或喹啉，其中所述1,3-取代在该环的2-位和4-位发生。

41.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自

42.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶或噻吩并吡啶，其中所述1,3-取代在该环的吡啶环上发生。

43.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自：

44.一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物选自：

N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-5-氰基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，N-((6-氨基-2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

45.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

46.一种治疗有需要的患者的血管性水肿的方法，其包括施用包含根据权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述血管性水肿是遗传性血管性水肿。

48.一种抑制激肽释放酶的方法，其包括使所述酶与根据权利要求1-44中任一项所述的化合物接触。

49.一种抑制受试者中的血浆激肽释放酶的方法，其包括向该受试者施用包含根据权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。