CN109574902B - 一种西洛多辛中间体的制备方法 - Google Patents
一种西洛多辛中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种西洛多辛中间体的制备方法：将5‑溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；将物质C的溶液、R‑叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；将物质D的溶液、N‑溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。本发明制备方法简单，收率高，能耗少，绿色环保，制备的西洛多辛中间体质量好，适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种西洛多辛中间体的制备方法。
背景技术
西洛多辛是日本Kissei制药公司发明的一种α-肾上腺素受体拮抗剂，对于良性前列腺增生有关的排尿障碍有非常好的治疗效果。
目前关于西洛多辛的合成主要是由化合物1所述的中间体经多步反应合成，如反应式一所示。
关于西洛多辛中间体化合物1的合成路线比较多，文献报道主要有以下几种：一是日本专利JP2001199956报道了以苯甲酸、吲哚啉等为起始原料的合成路线，如反应式二所示。
该路线较长，收率低，产生的磷化物对环境影响大，不适合批量化工业生产。
二是专利WO2011/030356报道了以D-丙氨酸为起始原料直接合成目标手性化合物，路线图如反应式三所示。
以上路线为工业优选路线，但是该路线的起始原料较为昂贵，各步收率较低，尤其是傅克反应且傅克反应过程中会发生消旋化反应。
三是中国专利CN106045895A报道了以2-氯丙酰氯(2-氯丙酰溴或2-溴丙酰溴)为起始原料的合成路线，如反应式四所示。
其中，R＝苄基，炔丙基，丙烯基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基等。
该路线在路线的设计上虽然较为新颖，但是该路线总收率低，在叠氮化反应时，工业生产存在安全隐患，除此之外在叠氮化合物还原成胺化物时用的是钯-硫酸钡作催化剂，成本较高。
综上所述，目前关于西洛多辛中间体化合物1的合成或是因为生产污染较为严重，或是生产收率导致生产成本高，或是因为使用了价格昂贵的化学试剂等原因难以实现工业化生产，因此发展绿色、环保、可操作性强的合成西洛多辛中间体化合物1的制备方法具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种西洛多辛中间体的制备方法，本发明制备方法简单，收率高，能耗少，绿色环保，制备的西洛多辛中间体质量好，适合于大规模工业化生产。
本发明提出的一种西洛多辛中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。
优选地，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A。
优选地，S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯。
优选地，S1中，升温为油浴升温。
优选地，S1中，保温的温度为110-130℃。
优选地，S1中，保温的时间为10-12h。
优选地，S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤。
优选地，S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为8-12：9-13。
优选地，S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为18-22：13-17。
优选地，在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为1-3：2-4。
优选地，S2的具体方法为：将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B。
优选地，S2中，物质A的溶液的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
优选地，S2中，催化剂选自碘化铜、L-脯氨酸中的至少一种。
优选地，S2中，缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、三乙胺中的至少一种。
优选地，S2中，升温为油浴升温。
优选地，S2中，保温的温度为50-90℃。
优选地，S2中，保温的时间为8-9h。
优选地，S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤。
优选地，S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3-7。
优选地，S2中，物质A与乙酰乙酸乙酯的重量比为18-22：6-10。
优选地，S2中，物质A与催化剂的重量比为18-22：2.5-6。
优选地，S2中，物质A与缚酸剂的重量比为18-22：11-15。
优选地，S3的具体方法为：将物质B的溶液、路易斯酸混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质C。
优选地，S3中，物质B的溶液的溶剂为二甲基亚砜。
优选地，S3中，路易斯酸为氯化锂。
优选地，S3中，升温为油浴升温。
优选地，S3中，保温的温度为60-100℃。
优选地，S3中，保温的时间为5-6h。
优选地，S3中，纯化的具体操作为：加入水和乙酸乙酯，取有机层，用水进行洗涤。
优选地，S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：2-6。
优选地，S3中，物质B与路易斯酸的重量比为18-22：1-4。
优选地，S4的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，回流，得到反应液Ⅰ；在-48到-5℃的温度下向还原剂中加入反应液Ⅰ，保温，淬灭，得到反应液Ⅱ，纯化，干燥浓缩得到物质D。
优选地，S4中，物质C的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺。
优选地，S4中，催化剂选自Ti(OEt)4、BF3-Et2O、Et2Zn、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Ti(OiPr)4、Al(O-i-Pr)3中的至少一种。
优选地，S4中，回流的时间为12-15h。
优选地，S4中，保温的时间为8-10h。
优选地，S4中，采用甲醇进行淬灭。
优选地，S4中，纯化的具体操作为；将反应液Ⅱ与冰水混合物混合，过滤，分层，水层用乙酸乙酯萃取1-5次，合并有机层。
优选地，S4中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种
优选地，S4中，还原剂的溶剂为二甲基甲酰胺。
优选地，S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3-7。
优选地，S4中，物质C与R-叔丁基亚磺酰胺的重量比为1：0.2-0.6。
优选地，S4中，物质C与催化剂的重量比为18-22：25-29。
优选地，S4中，物质C与还原剂的重量比为18-22：7-11。
优选地，S4中，还原剂与还原剂溶剂的质量体积(g/ml)比为7-11：95-105。
优选地，S5的具体方法为：将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得到物质E。
优选地，S5中，物质D的溶液的溶剂为二氯甲烷。
优选地，S5中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷。
优选地，S5中，回流的温度为40℃。
优选地，S5中，回流的时间为5-6h。
优选地，S5中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤。
优选地，S5中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯。
优选地，S5中，物质D与物质D的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：2-6。
优选地，S5中，物质D与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为18-22：6-10。
优选地，S5中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的重量比为6-10：18-22。
优选地，S6的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质E的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F。
优选地，S6中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺。
优选地，S6中，保温的温度为60-90℃。
优选地，S6中，保温的时间为5-6h。
优选地，S6中，采用二氯甲烷进行溶解。
优选地，S6中，采用水和浓氨水进行洗涤。
优选地，S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：2-6。
优选地，S6中，物质E与氰化亚铜的重量比为8-12：0.5-3。
优选地，S7的具体方法为：在回流状态下，向物质F的溶液中加入酸，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，干燥浓缩得到物质G。
优选地，S7中，物质F的溶液的溶剂为甲醇。
优选地，S7中，保温的温度为60-65℃。
优选地，S7中，保温的时间为1-3h。
优选地，S7中，采用二氯甲烷进行溶解。
优选地，S7中，采用水进行洗涤。
优选地，S7中，物质F与物质F的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3-7。
优选地，S7中，酸选自盐酸、稀硫酸、醋酸中的至少一种。
优选地，S7中，物质F与酸的重量比为3-7：1-5。
上述降温的温度均为室温。
上述在干燥的操作中，均采用无水硫酸钠进行干燥。
上述步骤4中回流的温度不作限定，达到回流的状态即可。
本发明的起始原料容易得到，价格便宜，各步反应的条件温和，设备要求低，生成的中间物质性质稳定，提高了西洛多辛中间体的纯度。本发明制备方法简单，收率高，能耗少，绿色环保，制备的西洛多辛中间体质量好，适合于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明西洛多辛中间体的制备方法的合成路线图；其中，1为5-溴吲哚啉的结构式，2为物质A的结构式，3为物质B的结构式，4为物质C的结构式，5为物质D的结构式，6为物质E的结构式，7为物质F的结构式，8为物质G的结构式，9为西洛多辛中间体的结构式。
具体实施方式
参照图1，本发明提供的一种西洛多辛中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种西洛多辛中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠溶液进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。
实施例2
一种西洛多辛中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为110℃；
S1中，保温的时间为12h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为8：13；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为18：17；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为1：4；
实施例3
一种西洛多辛中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为130℃；
S1中，保温的时间为10h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为12：9；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为22：13；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为3：2；
S2的具体方法为：将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S2中，催化剂为碘化铜；
S2中，缚酸剂为碳酸铯；
S2中，升温为油浴升温；
S2中，保温的温度为50℃；
S2中，保温的时间为9h；
S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3；
S2中，物质A与乙酰乙酸乙酯的重量比为11：3；
S2中，物质A与催化剂的重量比为22：2.5；
S2中，物质A与缚酸剂的重量比为22：11；
S3的具体方法为：将物质B的溶液、路易斯酸混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质C；
S3中，物质B的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S3中，路易斯酸为氯化锂；
S3中，升温为油浴升温；
S3中，保温的温度为100℃；
S3中，保温的时间为5h；
S3中，纯化的具体操作为：加入水和乙酸乙酯，取有机层，用水进行洗涤；
S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：6；
S3中，物质B与路易斯酸的重量比为9：2；
S4的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，回流，得到反应液Ⅰ；在-5℃的温度下向硼氢化钠溶液中加入反应液Ⅰ，保温，淬灭，得到反应液Ⅱ，纯化，干燥浓缩得到物质D；
S4中，物质C的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，催化剂为BF3-Et2O；
S4中，回流的时间为12h；
S4中，保温的时间为10h；
S4中，采用甲醇进行淬灭；
S4中，纯化的具体操作为；将反应液Ⅱ与冰水混合物混合，过滤，分层，水层用乙酸乙酯萃取1次，合并有机层；
S4中，还原剂为硼氢化钠；
S4中，还原剂的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：7；
S4中，物质C与R-叔丁基亚磺酰胺的重量比为1：0.2；
S4中，物质C与催化剂的重量比为18：29；
S4中，物质C与还原剂的重量比为22：7；
S4中，还原剂与还原剂溶剂的质量体积(g/ml)比为11：95。
S5的具体方法为：将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得到物质E；
S5中，物质D的溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，回流的温度为40℃；
S5中，回流的时间为5h；
S5中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；
S5中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；
S5中，物质D与物质D的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：6；
S5中，物质D与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为9：5；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的重量比为6：22；
S6的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质E的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；
S6中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S6中，保温的温度为60℃；
S6中，保温的时间为6h；
S6中，采用二氯甲烷进行溶解；
S6中，采用水和浓氨水进行洗涤；
S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：2；
S6中，物质E与氰化亚铜的重量比为12：0.5；
S7的具体方法为：在回流状态下，向物质F的溶液中加入酸，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，干燥浓缩得到物质G；
S7中，物质F的溶液的溶剂为甲醇；
S7中，保温的温度为65℃；
S7中，保温的时间为1h；
S7中，采用二氯甲烷进行溶解；
S7中，采用水进行洗涤；
S7中，物质F与物质F的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：7；
S7中，酸选自盐酸、稀硫酸、醋酸中的至少一种；
S7中，物质F与酸的重量比为3：5。
实施例4
一种西洛多辛中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为125℃；
S1中，保温的时间为11h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为9：10；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为19：14；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为1.5：2.5；
S2的具体方法为：将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S2中，催化剂为L-脯氨酸；
S2中，缚酸剂为氢氧化钠；
S2中，升温为油浴升温；
S2中，保温的温度为90℃；
S2中，保温的时间为8h；
S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：7；
S2中，物质A与乙酰乙酸乙酯的重量比为9：5；
S2中，物质A与催化剂的重量比为3：1；
S2中，物质A与缚酸剂的重量比为6：5；
S3的具体方法为：将物质B的溶液、路易斯酸混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质C；
S3中，物质B的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S3中，路易斯酸为氯化锂；
S3中，升温为油浴升温；
S3中，保温的温度为60℃；
S3中，保温的时间为6h；
S3中，纯化的具体操作为：加入水和乙酸乙酯，取有机层，用水进行洗涤；
S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：2；
S3中，物质B与路易斯酸的重量比为22：1；
S4的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，回流，得到反应液Ⅰ；在-48℃的温度下向硼氢化钠溶液中加入反应液Ⅰ，保温，淬灭，得到反应液Ⅱ，纯化，干燥浓缩得到物质D；
S4中，物质C的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，催化剂为Et2Zn；
S4中，回流的时间为15h；
S4中，保温的时间为8h；
S4中，采用甲醇进行淬灭；
S4中，纯化的具体操作为；将反应液Ⅱ与冰水混合物混合，过滤，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层；
S4中，还原剂为硼氢化钾；
S4中，还原剂的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3；
S4中，物质C与R-叔丁基亚磺酰胺的重量比为1：0.2；
S4中，物质C与催化剂的重量比为22：25；
S4中，物质C与还原剂的重量比为18：11；
S4中，还原剂与还原剂溶剂的质量体积(g/ml)比为7：105。
S5的具体方法为：将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得到物质E；
S5中，物质D的溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，回流的温度为40℃；
S5中，回流的时间为6h；
S5中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；
S5中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；
S5中，物质D与物质D的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：2；
S5中，物质D与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为11：3；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的重量比为5：9；
S6的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质E的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；
S6中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S6中，保温的温度为90℃；
S6中，保温的时间为5h；
S6中，采用二氯甲烷进行溶解；
S6中，采用水和浓氨水进行洗涤；
S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：6；
S6中，物质E与氰化亚铜的重量比为8：3；
S7的具体方法为：在回流状态下，向物质F的溶液中加入酸，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，干燥浓缩得到物质G；
S7中，物质F的溶液的溶剂为甲醇；
S7中，保温的温度为60℃；
S7中，保温的时间为3h；
S7中，采用二氯甲烷进行溶解；
S7中，采用水进行洗涤；
S7中，物质F与物质F的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3；
S7中，酸选自盐酸、稀硫酸、醋酸中的至少一种；
S7中，物质F与酸的重量比为7：1。
实施例5
一种西洛多辛中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为120℃；
S1中，保温的时间为12h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉的溶液的溶剂的重量比为10：11；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为20：15.3；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为2：3；
S2的具体方法为：将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为二甲基亚砜。
S2中，催化剂为碘化铜、L-脯氨酸，且两者的重量比为2.1：2.6；
S2中，缚酸剂为碳酸钾；
S2中，升温为油浴升温；
S2中，保温的温度为65℃；
S2中，保温的时间为8.5h；
S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5；
S2中，物质A与乙酰乙酸乙酯的重量比为20：8.7；
S2中，物质A与催化剂的重量比为20：4.7；
S2中，物质A与缚酸剂的重量比为20：13；
S3的具体方法为：将物质B的溶液、路易斯酸混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质C；
S3中，物质B的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S3中，路易斯酸为氯化锂；
S3中，升温为油浴升温；
S3中，保温的温度为90℃；
S3中，保温的时间为5.5h；
S3中，纯化的具体操作为：加入水和乙酸乙酯，取有机层，用水进行洗涤；
S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：4；
S3中，物质B与路易斯酸的重量比为20：2.7；
S4的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，回流，得到反应液Ⅰ；在-10℃的温度下向硼氢化钠溶液中加入反应液Ⅰ，保温，淬灭，得到反应液Ⅱ，纯化，干燥浓缩得到物质D；
S4中，物质C的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，催化剂为Ti(OEt)4；
S4中，回流的时间为14h；
S4中，保温的时间为9h；
S4中，采用甲醇进行淬灭；
S4中，纯化的具体操作为；将反应液Ⅱ与冰水混合物混合，过滤，分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层；
S4中，还原剂为硼氢化钠；
S4中，还原剂的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5；
S4中，物质C与R-叔丁基亚磺酰胺的重量比为1：0.36；
S4中，物质C与催化剂的重量比为20：27；
S4中，物质C与还原剂的重量比为20：9；
S4中，还原剂与还原剂溶剂的质量体积(g/ml)比为9：100。
S5的具体方法为：将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得到物质E；
S5中，物质D的溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，回流的温度为40℃；
S5中，回流的时间为5.5h；
S5中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；
S5中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；
S5中，物质D与物质D的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：4；
S5中，物质D与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为20：8.9；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的重量比为8.9：20；
S6的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质E的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；
S6中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S6中，保温的温度为80℃；
S6中，保温的时间为5.5h；
S6中，采用二氯甲烷进行溶解；
S6中，采用水和浓氨水进行洗涤；
S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：4；
S6中，物质E与氰化亚铜的重量比为10：1.7；
S7的具体方法为：在回流状态下，向物质F的溶液中加入酸，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，干燥浓缩得到物质G；
S7中，物质F的溶液的溶剂为甲醇；
S7中，保温的温度为62℃；
S7中，保温的时间为2h；
S7中，采用二氯甲烷进行溶解；
S7中，采用水进行洗涤；
S7中，物质F与物质F的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5；
S7中，酸选自盐酸、稀硫酸、醋酸中的至少一种；
S7中，物质F与酸的重量比为5：2.7。
对实施例1-5制备得到的西洛多辛中间体的纯度进行检测，结果如下：
| 项目 | 西洛多辛中间体的纯度(％) |
| 实施例1 | 98.8 |
| 实施例2 | 98.9 |
| 实施例3 | 99.6 |
| 实施例4 | 98.4 |
| 实施例5 | 98.7 |
由上表可以看出本发明制备得到的西洛多辛中间体的纯度好。
对实施例5制备的物质A、物质B、物质C、物质D、物质E、物质F、西洛多辛中间体的收率进行检测，结果如下：
由上表可以看出本发明实施例5制备的物质A、物质B、物质C、物质D、物质E、物质F、西洛多辛中间体的收率好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、路易斯酸进行脱羧反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质F；
S7、将物质F的溶液、酸进行酸解反应得到物质G；
S8、将物质G成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1-S7的具体方法为：
S1：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为120℃；
S1中，保温的时间为12h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉的溶液的溶剂的重量比为10：11；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为20：15.3；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为2：3；
S2：将物质A的溶液、乙酰乙酸乙酯、催化剂、缚酸剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S2中，催化剂为碘化铜、L-脯氨酸，且两者的重量比为2.1：2.6；
S2中，缚酸剂为碳酸钾；
S2中，升温为油浴升温；
S2中，保温的温度为65℃；
S2中，保温的时间为8.5h；
S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积g/ml比为1：5；
S2中，物质A与乙酰乙酸乙酯的重量比为20：8.7；
S2中，物质A与催化剂的重量比为20：4.7；
S2中，物质A与缚酸剂的重量比为20：13；
S3：将物质B的溶液、路易斯酸混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质C；
S3中，物质B的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S3中，路易斯酸为氯化锂；
S3中，升温为油浴升温；
S3中，保温的温度为90℃；
S3中，保温的时间为5.5h；
S3中，纯化的具体操作为：加入水和乙酸乙酯，取有机层，用水进行洗涤；
S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积g/ml比为1：4；
S3中，物质B与路易斯酸的重量比为20：2.7；
S4：在惰性气体氛围中，将物质C的溶液、R-叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，回流，得到反应液Ⅰ；在-10℃的温度下向硼氢化钠溶液中加入反应液Ⅰ，保温，淬灭，得到反应液Ⅱ，纯化，干燥浓缩得到物质D；
S4中，物质C的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，催化剂为Ti(OEt)4；
S4中，回流的时间为14h；
S4中，保温的时间为9h；
S4中，采用甲醇进行淬灭；
S4中，纯化的具体操作为；将反应液Ⅱ与冰水混合物混合，过滤，分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层；
S4中，还原剂为硼氢化钠；
S4中，还原剂的溶剂为二甲基甲酰胺；
S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积g/ml比为1：5；
S4中，物质C与R-叔丁基亚磺酰胺的重量比为1：0.36；
S4中，物质C与催化剂的重量比为20：27；
S4中，物质C与还原剂的重量比为20：9；
S4中，还原剂与还原剂溶剂的质量体积g/ml比为9：100；
S5：将物质D的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得到物质E；
S5中，物质D的溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；
S5中，回流的温度为40℃；
S5中，回流的时间为5.5h；
S5中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；
S5中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；
S5中，物质D与物质D的溶液的溶剂的质量体积g/ml比为1：4；
S5中，物质D与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为20：8.9；
S5中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的重量比为8.9：20；
S6：在惰性气体氛围中，将物质E的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；
S6中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S6中，保温的温度为80℃；
S6中，保温的时间为5.5h；
S6中，采用二氯甲烷进行溶解；
S6中，采用水和浓氨水进行洗涤；
S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积g/ml比为1：4；
S6中，物质E与氰化亚铜的重量比为10：1.7；
S7：在回流状态下，向物质F的溶液中加入酸，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，干燥浓缩得到物质G；
S7中，物质F的溶液的溶剂为甲醇；
S7中，保温的温度为62℃；
S7中，保温的时间为2h；
S7中，采用二氯甲烷进行溶解；
S7中，采用水进行洗涤；
S7中，物质F与物质F的溶液的溶剂的质量体积g/ml比为1：5；
S7中，酸为盐酸；
S7中，物质F与酸的重量比为5：2.7；
所述西洛多辛中间体的制备方法的合成路线为：
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