CN108640931B - 一种7-adca晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种7‑ADCA晶体及其制备方法，该晶体的X‑射线粉末衍射图谱如图1所示，其制备方法包括如下步骤：将7‑ADCA加入水中，向其中加入碱溶液，调pH至溶解；向其中加入醇，形成醇/水混合体系的待结晶液；向待结晶液中加入酸，调pH至析晶，继续加入酸至pH=3.8~4.0，固液分离，将所得固体经洗涤、干燥，即可得到7‑ADCA晶体。本发明在醇水混合溶媒体系中制备得到了新型7‑ADCA晶体，该晶体在二氯甲烷/四甲基胍体系中易溶解，大幅改善了7‑ADCA的溶解性能，以其为原料，利于获得更高质量的头孢类抗生素，具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说是涉及一种7-ADCA晶体及其制备方法。
背景技术
7-氨基去乙酰氧基头孢菌素酸（7-ADCA）是合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢他美酯抗生素原料药的母核。因此，7-ADCA的品质除化学指标（如含量、纯度、单杂、相关物质）外，其物理指标（如晶型、粒度分布、溶解性能等）对头孢类抗生素的质量、收率也将产生直接影响。
在以7-ADCA为母核生产头孢类抗生素的过程中，首先是用四甲基胍或其它有机碱将7-ADCA溶解在有机溶剂中。在强碱环境中，现有的7-ADCA溶解性能差，溶解所需时间长，而且在溶解过程中难免产生降解，产生有色杂质，从而影响最终产品的质量和收率。而当7-ADCA的物理指标改善，特别是溶解性能提高后，即可减少溶解所需的时间，从而产生较少的杂质，进而提高以7-ADCA为原料制备得到的头孢类抗生素产品的品质。
传统的7-ADCA结晶方法有两种，即酸性水相酸碱反应结晶和碱性水相酸碱反应结晶。酸性水相酸碱反应结晶工艺所得7-ADCA系六边型片状晶体，且含较多的团聚晶粒；碱性水相酸碱反应结晶工艺所得7-ADCA系四边型片状晶体。
因此，开发新型的7-ADCA晶体制备方法，以制备得到具有高溶解性能的7-ADCA晶体，从而获得高质量的头孢类抗生素是重要的研究方向。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种7-ADCA晶体，以解决现有7-ADCA晶体在溶解时发生降解，产生有色杂质的问题。
本发明的目的之二是提供一种7-ADCA晶体的制备方法，以制备得到该7-ADCA晶体。
本发明的目的之一是这样实现的：
一种7-ADCA晶体，其X-射线粉末衍射图谱如下述图1、表1所示，该图谱由λ=1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得。
表1
其中，d为晶面间距；I/I0为相对强度。
本发明的目的之二是这样实现的：
一种7-ADCA晶体的制备方法，包括如下步骤：
（a）将7-ADCA加入水中，向其中加入碱溶液，调pH至溶解；
（b）向步骤（a）所得溶液中加入醇，形成醇/水混合体系的待结晶液；
（c）向步骤（b）所得的待结晶液中加入酸，调pH至析晶，继续加入酸至pH=3.8~4.0，固液分离，将所得固体经洗涤、干燥，即可得到7-ADCA晶体。
步骤（a）中，所述碱溶液可以为本领域中已知的，优选为5%的氢氧化钠水溶液或氨水。
优选地，将7-ADCA加入水中，在10~15℃、搅拌条件下滴加碱溶液，调pH=7.8±0.2至7-ADCA溶解。
步骤（b）中，所述醇为可以溶解7-ADCA的醇，优选为低级醇；优选地，所述醇包括甲醇、乙醇或其混合溶液；更优选地，所述醇为甲醇或乙醇。
所形成的醇/水混合体系的待结晶液中，水与醇的体积比为30~70∶70~30，优选40~60∶60~40。
步骤（c）中，在20~45℃，优选35±5℃下向步骤（b）所得的待结晶液中加入酸，优选采用滴加方式将酸加入待结晶液中。
可以采用本领域已知的酸，优选地，所述酸为硫酸或盐酸；所述酸的浓度可以为本领域技术人员常用的浓度，优选为1~3mol/L，更优选2±0.5 mol/L。
优选地，向步骤（b）所得的待结晶液中加入酸，调pH=6.3±0.5至析晶，搅拌30~60min，再继续滴加酸。
优选地，滴加酸至pH=3.8~4.0后，降温至5~25℃，再进行固液分离。
所述固液分离可以采用本领域已知的方式进行，优选采用过滤方式。
将固液分离后所得的晶体采用相应的醇进行洗涤，优选采用甲醇洗涤。
优选地，将洗涤后的固体在50±5℃下真空干燥。
本发明在醇水混合溶媒体系中制备得到了新型7-ADCA晶体，该晶体在在二氯甲烷/四甲基胍体系中易溶解，大幅改善了7-ADCA的溶解性能，以其为原料，利于获得更高质量的头孢类抗生素，具有广泛的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例2所制备7-ADCA晶体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
实施例1 7-ADCA水溶液的制备
称取7-ADCA粉末60g，投入到800ml纯水中；10~15℃，搅拌下滴加5%氨水~95ml，调pH=7.8±0.2至溶解，定容至1000ml容量瓶中，得6%的7-ADCA水溶液；待用。
实施例2
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml，加入甲醇100ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度20℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加2 mol/L硫酸至pH=3.8~4.0，用时100min；降温至8~10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.88g。
对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，由λ=1.54059埃的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得X-射线粉末衍射图谱，其结果如图1、表1所示。
X-射线粉末衍射数据（与表1相同）：
其中，d为晶面间距；I/I0为相对强度。
实施例3
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水50ml，加入甲醇225ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度30℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加2 mol/L硫酸至pH=3.8~4.0，用时110min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.90g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例4
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水50ml，加入甲醇225ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度38℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加2 mol/L硫酸至pH=3.8~4.0，用时100min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.90g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例5
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml，加入乙醇100ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度30℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加2 mol/L硫酸至pH=3.8~4.0，用时120min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.85g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例6
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水100ml，加入甲醇200ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度35℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加2 mol/L硫酸至pH=3.8~4.0，用时110min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.80g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例7
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml，加入甲醇180ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度30℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加硫酸至pH=3.8~4.0，用时120min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.92g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例8
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水20ml，加入乙醇280ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度30℃，滴加2mol/L稀盐酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加稀盐酸至pH=3.8~4.0，用时110min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.90g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例9
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水100ml，加入甲醇240ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度30℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加硫酸至pH=3.8~4.0，用时110min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.86g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例10
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水50ml，加入乙醇150ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度30℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加硫酸至pH=3.8~4.0，用时100min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.90g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实例11
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水50ml，加入乙醇50ml及甲醇100ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度45℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加硫酸至pH=3.8~4.0，用时100min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.92g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例12
取实施例1的7-ADCA水溶液100ml、水50ml，加入甲醇65ml，形成醇/水混合体系的待结晶液；控制待结晶液温度35℃，滴加2 mol/L硫酸，调pH值至析晶；搅拌40min；继续滴加硫酸至pH=3.8~4.0，用时100min；降温至10℃；过滤，用20ml甲醇洗涤，50±5℃真空干燥1.5h，得晶体5.89g。对所得晶体进行X-射线粉末衍射分析，其具有与图1、表1类似的X-射线粉末衍射图谱特征。
实施例13 溶解实验
取5.0g实施例1制得的7-ADCA晶体和5.0g实施例2制得的7-ADCA晶体，共计10.0g，投入到25ml二氯甲烷中，搅拌下降温至0~5℃；加入四甲基胍6.0ml，搅拌180秒溶解。
实施例14 溶解实验
取5.0g实施例9制得的7-ADCA晶体和5.0g实施例10制得的7-ADCA晶体，共计10.0g，投入到25ml二氯甲烷中，搅拌下降温至0~-5℃；加入四甲基胍6.0ml，搅拌240秒溶解。
Claims (10)
1.一种7-ADCA晶体，其特征在于，该晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）将7-ADCA加入水中，向其中加入碱溶液，调pH至溶解；
（b）向步骤（a）所得溶液中加入醇，形成醇/水混合体系的待结晶液；
（c）向步骤（b）所得的待结晶液中加入酸，调pH至析晶，继续加入酸至pH=3.8~4.0，固液分离，将所得固体经洗涤、干燥，即可得到7-ADCA晶体。
3.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，所述醇包括甲醇、乙醇或其混合溶液。
4.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，所述醇/水混合体系的待结晶液中，水与醇的体积比为30~70∶70~30。
5.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，在20~45℃下向步骤（b）所得的待结晶液中滴加酸。
6.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述酸为硫酸或盐酸。
7.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述酸的浓度为1~3mol/L。
8.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，向步骤（b）所得的待结晶液中加入酸，调pH=6.3±0.5至析晶，搅拌30~60min，再继续滴加酸。
9.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，滴加酸至pH=3.8~4.0后，降温至5~25℃，再进行固液分离。
10.根据权利要求2所述的7-ADCA晶体的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，在10~15℃、搅拌条件下滴加5%的氢氧化钠水溶液或氨水，调pH=7.8±0.2至7-ADCA溶解。
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