CN108524534A - miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用 - Google Patents

miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108524534A
CN108524534A CN201810489580.3A CN201810489580A CN108524534A CN 108524534 A CN108524534 A CN 108524534A CN 201810489580 A CN201810489580 A CN 201810489580A CN 108524534 A CN108524534 A CN 108524534A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mir
antagonists
mouse
blood pressure
hypertension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810489580.3A
Other languages
English (en)
Inventor
李树珍
张爱华
贾占军
公伟
于婧
夏薇薇
于晓文
杨运文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Childrens Hospital of Nanjing Medical University
Original Assignee
Nanjing Childrens Hospital of Nanjing Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Childrens Hospital of Nanjing Medical University filed Critical Nanjing Childrens Hospital of Nanjing Medical University
Publication of CN108524534A publication Critical patent/CN108524534A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了miR‑214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用。该应用以依据miR‑214拮抗剂及其类似物可通过与体内的成熟miR‑214强竞争性结合，阻止miR‑214与其靶基因mRNA的互补配对，抑制miR‑214发挥作用，进而提高一氧化氮合酶的表达，从而实现降血压的效果。与现有技术相比，miR‑214拮抗剂及其类似物降压效果明显，无明显副作用。

Description

miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用。
背景技术
高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。以往的调查资料表明，中国高血压的患病率和绝对数正在快速增长，且只有28.8%的人血压可得到有效控制。因此，如何有效治疗并防治高血压是目前的热点问题之一。高血压患者除了进行非药物干预外，各类降压药的产生无疑可有效控制患者血压。常见降压药有六大类，包括利尿剂，β-受体阻滞剂，钙拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及α-受体阻滞剂。但降压药物在治疗过程中产生的副作用却限制了其广泛应用，如钙拮抗剂（二氢吡啶类地平等）疗效迅速，强力，且疗效个体差异小，但会引起患者心动过速，足踝水肿，头痛，眩晕等，个别患者会有恶心，胃部不适，过敏反应等。因此，如何避免毒副作用及需找新的高血压药物，是目前亟待解决的关键问题。
研究发现，高血压的发生与血管内皮细胞功能紊乱存在着密切的关系。血管内皮细胞是介于血流和血管壁组织之间的一层单核细胞，可通过自分泌、内分泌、旁分泌三种途径分泌一系列NO、PGI2、ET-1等血管活性物质发挥调节血管紧张性、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞增殖及血管壁炎症反应等功能。NO是内皮细胞产生最重要的舒血管因子，由内皮细胞的NO合酶(eNOs)作用于L-精氨酸产生，NO可扩散至血管壁平滑肌细胞激活鸟氨酸环化酶，介导cGMP调控的血管舒张。不仅如此，NO还具有抑制血小板聚集、抑制单核细胞粘附于内皮细胞、抑制平滑肌细胞增殖等作用。然而血管内皮在受到一系列有害因素作用时，内皮细胞释放的舒血管因子减少，缩血管因子增多，打破血管平衡稳态。原发性高血压患者几乎都有血管内皮损伤，虽然内皮损伤与高血压孰因孰果尚未明确，但目前的研究结果倾向于认为高血压患者内皮受损继发于高血压。血压急剧升高损害内皮细胞，使内皮细胞释放NO减少，NO生物利用度降低。
微小RNA（microRNA，miRNA）为体内分泌，因其在多组织、多器官中广泛表达，参与血液循环，且可同时对多个靶点进行有效调控，目前已成为各领域的研究热点。miRNAs在肾脏和心血管系统中的调控作用已得到广泛关注。业已证实miRNAs参与调控心肌肥厚、动脉粥样硬化、心力衰竭以及先天性心脏病等。目前的研究发现人体有2000多种成熟的miRNAs，调控约60%的mRNAs表达和翻译。
近年来研究发现，miR-214多与恶性肿瘤相关，且miR-199a/miR-214聚合体通过靶向E-Cadherin及Claudin-2促进高糖诱导的腹膜纤维化，此外，miR-214的调节异常还会导致缺氧性肺动脉高压，但其在系统性高血压中机制仍不明确。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用。
miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用。
作为改进的是，所述高血压由血管紧张素Ⅱ诱导引起。
作为改进的是，所述产品为药物。
作为改进的是，所述miR-214拮抗剂的序列为5’ ACUGCCUGUCUGUGCCUGCUGU 3’。
一种治疗高血压的药物，活性成分为miR-214拮抗剂及其类似物。
上述miR-214拮抗剂的类似物可通过与体内的成熟miR-214强竞争性结合，阻止miR-214与其靶基因mRNA的互补配对，抑制miR-214发挥作用。
有益效果：
我们的研究结果表明，给予C57BL/6小鼠腹腔注射miR-214拮抗剂可显著降低小鼠收缩压（7-8 mmHg），这对于正常生理状态下的小鼠机体机能影响不大。而给予血管紧张素II处理后的C57BL/6小鼠注射miR-214拮抗剂，可显著降低小鼠收缩压（20-30 mmHg），降压幅度明显高于生理状态。此外，给予血管内皮细胞条件性miR-214敲除小鼠血管紧张素II（AngII）处理，发现miR-214敲除小鼠（miR-214fl/fl；Tek-Cre）的血压显著低与对照鼠（miR-214fl/fl）。这与给予C57BL/6小鼠腹腔注射miR-214拮抗剂的效果一致。同时，无论给予miR-214拮抗剂还是血管内皮细胞条件性miR-214敲除小鼠的主动脉中eNOS的水平均显著升高。此外，高血压病人血清中miR-214的水平也显著高于正常对照组（如图11所示）。因此，miR-214可能通过靶向一氧化氮合酶（eNOS）降低小鼠血压，是一种治疗高血压的有效手段，从而为后期研发相关制备高血压药物提供可能。与现有技术相比，miR-214拮抗剂及其类似物可以降血压，说明miR-214拮抗剂具有降血压的作用；血管内皮条件性敲除miR-214可显著降低血管紧张素Ⅱ诱导的高血压，且血压的降低可能通过调控eNOS的表达升高介导。
附图说明
图1为腹腔注射mir-214拮抗剂后C57BL/6小鼠血压变化情况；
图2为对已进行血管紧张素II处理的C57BL/6小鼠腹腔注射mir-214拮抗剂后，C57BL/6小鼠血压变化情况；
图3为血管内皮条件性miR-214敲除小鼠收缩压的变化情况；
图4为给予miR-214拮抗剂处理后C57BL/6小鼠主动脉miR-214的相对表达量的变化情况；
图5为给予miR-214拮抗剂处理后C57BL/6小鼠主动脉总eNOS的mRNA表达量的变化情况；
图6为给予miR-214拮抗剂处理后C57BL/6小鼠主动脉磷酸化及总eNOS的蛋白表达量的变化情况，其中，1-对照组，2-miR-214拮抗剂；
图7为对已进行血管紧张素II处理的C57BL/6小鼠腹腔注射mir-214拮抗剂后，小鼠主动脉磷酸化及总eNOS的蛋白表达量的变化情况，其中，3-给予血管紧张素II，4-给予血管紧张素II和miR-214拮抗剂；
图8为血管内皮细胞条件性敲除miR-214后小鼠主动脉miR-214的表达量的变化情况；
图9为血管内皮细胞条件性敲除miR-214后小鼠主动脉总eNOS的mRNA表达量的变化情况；
图10为血管内皮细胞条件性敲除miR-214后小鼠主动脉磷酸化及总eNOS的蛋白表达量的变化情况，其中，5-对照组，6-miR-214敲除小鼠；
图11为高血压病人血清中miR-214的表达水平显著高于正常对照组。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明的发酵方法进行详细描述和说明。其内容是对本发明的解释而非限定本发明的保护范围。
主要仪器及试剂：
小动物无创血压分析系统（BP-2000-M6-R4，Visitech Systems，美国）；ABI Prism7500型荧光定量PCR仪（Applied Biosystems，美国）；血管紧张素II（sigma，美国），miR-214拮抗剂（吉玛，上海）；Trizol（Invitrogen）；SYBR Prime Script RT- PCR kit（TaKaRa）。总的eNOS抗体购自Abcam (Cat.#ab73980)；p-eNOS（Ser1179 Cat.# 9574）购自CST(Danvers, MA)。
实验动物：
取8周龄C57BL/6小鼠（南京模式动物研究所提供）各8只，分为两组。miR-214fl/fl小鼠由南京模式动物研究所引进，Tek-Cre转基因小鼠则由美国Jackson公司引进。血管内皮细胞条件性 miR-214基因敲除小鼠模型（miR-214fl/fl；Tek-Cre）已经成功制备。取8周龄对照组（miR-214fl/fl）和miR-214基因敲除小鼠（miR-214fl/fl；Tek-Cre）各8只，分为两组。
统计学方法：实验数据用均数±标准误表示。用SPSS11.5统计软件，以t检验分析各组之间的差异，以P＜0.05为差异有显著性。
实施例1
取8周龄C57BL/6小鼠，分为两组，经血压监测训练后，记录小鼠尾部收缩压3天左右后，腹腔注射miR-214拮抗剂（10mg/kg），于次日进行血压测定。
结果如图1所示，给予miR-214拮抗剂的小鼠血压明显低于对照组，且以第一天的结果尤为明显，经过时间的推迟，实验组小鼠血压逐渐升高，四天后与对照组接近，说明miR-214拮抗剂的效果可以持续四天左右。图中，（-1）-（-3）天表示未注射miR-214拮抗剂时小鼠的基础血压数值。
实施例2 miR-214拮抗剂对AngII诱导的高血压模型的影响
取8周龄C57BL/6小鼠，分为两组，经血压监测训练后，记录小鼠尾部收缩压4天左右后，制备AngII诱导的高血压模型。小鼠用3%戊巴比妥麻醉后，将14天AngII缓释渗透性微型真空泵（1.4mg/kg/d）植于两侧肩胛骨中间的皮下区域，并进行缝合，于次日进行血压监测。给泵3天后腹腔注射miR-214拮抗剂（10mg/kg），次日进行血压测定。其中每4天给予miR-214拮抗剂腹腔注射一次。
结果如图2所示，给予miR-214拮抗剂的小鼠血压明显低于对照组（即仅给予血管紧张素II），且以第一天的结果尤为明显，经过时间的推迟，实验组小鼠血压逐渐升高，四天后与对照组接近，说明miR-214拮抗剂的效果可以持续四天左右。图中，（-1）-（-4）天表示未给予miR-214拮抗剂及AngII时小鼠的基础血压数值。
实施例3 血管内皮条件性敲除miR-214对AngII诱导的高血压模型的影响
取已经进行血压监测训练的8周龄血管内皮细胞条件性敲除miR-214的小鼠（miR-214fl/fl；Tek-Cre），制备AngII诱导的高血压模型，用miR-214fl/fl小鼠制备的高血压模型作对照组。小鼠用3%戊巴比妥麻醉后，将14天AngII缓释渗透性微型真空泵（1.4mg/kg/d）植于两侧肩胛骨中间的皮下区域，并进行缝合，于次日进行血压监测。
利用BP2000血压分析系统对小鼠进行血压监测，所有的小鼠需在血压分析仪上适应至少一周后方可进行血压测定。在测定过程中，设定仪器参数为三个循环，每个循环重复15次。每只小鼠一天只能测定一次，且至少测定三天方可为有效数据。
结果如图3所示，次日两组小鼠的血压均大幅升高，但与对照组相比，敲除miR-214的小鼠血压升高的幅度低于对照组（对照组小鼠升高30mmHg左右，敲除miR-214的小鼠血压升高10mmHg左右），且随时间推移，对照组小鼠的血压仍有不断升高的趋势，而敲除miR-214组的小鼠血压基本维持在同一水平线（130mmHg左右）。最终造模13天后，由于AngII的含量下降致使两组小鼠的血压呈下降趋势。图中，（-1）-（-4）天表示未给予AngII时小鼠的基础血压数值。
实施例4
小鼠用3%的戊巴比妥麻醉后立即处死，并分离胸腹主动脉置于冰上，显微镜下将血管周围结缔组织等剥离，取呈透明状的血管，加入Trizol（TaKaRa）抽提组织总RNA。采用ABIPrism 7500型荧光定量PCR仪进行扩增。
miR-214定量PCR的引物试剂盒Bulge-loopTM miRNA qRT-PCR Primer Sets由广州锐博设计合成（锐博，广州）。
eNOS上游引物：5'-CGTCCTGCAAACCGTGCAGA-3',
下游引物：5'-TCCTGG GTGCGCAATGTGAG-3'；
GAPDH上游引物：5'-GTCTTCACTACCATGGAGAAGG-3'，
下游引物：5'-TCATGGATGACCTTGGCCAG-3'。
PCR反应条件：95℃预变性10分钟，95℃变性15秒，60℃延伸1分钟，共40个循环；每例样品均设3个平行复孔取均值。依据荧光（SYBR Green）反应曲线应用ΔCt法分析样本目的基因与内参基因（U6或GAPDH）表达的差异，其中Ct值为每个反应管内荧光信号到达设定阈值时所经历的循环数，ΔCt为目的基因Ct值与内参基因（U6或GAPDH）Ct值的差值。根据理想状态PCR呈线性扩增的原理，采用2-ΔCt计算目的基因表达相对于内参照基因变化的倍数。
小鼠血压测定结束后，取材小鼠胸腹主动脉进行总mRNA的提取，并逆转录为cDNA，利用ABI Prism 7500型荧光定量PCR仪进行扩增。从图4和图5中可以看出miR-214拮抗剂降低miR-214表达水平的同时，可显著提高总eNOS的表达水平，从图8和图9中可以看出，血管内皮细胞条件性敲除miR-214小鼠的主动脉中总eNOS的表达水平明显低于对照组。
实施例5
小鼠用3%的戊巴比妥麻醉后立即处死，并分离胸腹主动脉置于冰上，显微镜下将血管周围结缔组织等剥离，取呈透明状的血管加入RIPA裂解液，分离蛋白，变性后备用。上样于8%聚丙烯酰胺凝胶进行SDS-PAGE电泳, 300mA恒流1.5小时。封闭液（0.01%正丁醇, 0.02%Tween，5%脱脂奶粉，0.02%叠氮钠w/v）封闭PVDF膜2小时，TBST封闭1h，结合I抗（GAPDH单克隆抗体，浓度为1:2000；eNOS单克隆抗体，浓度为1:500；p-eNOS抗体，浓度为：1:500），4℃过夜，TBST漂洗3次，滴加辣根酶标记的羊抗兔IgII抗（1:2000）室温孵育1h，TBST漂洗3次，并显影。
取呈透明状的血管加入RIPA裂解液，分离蛋白，变性后跑SD-PAGE胶。从图6和图7中可以看出，miR-214拮抗剂可增加C57BL/6小鼠主动脉血管磷酸化及总eNOS的蛋白表达水平，此外，图10显示血管内皮条件性敲除miR-214小鼠主动脉血管中磷酸化及总eNOS的水平也呈增加趋势，说明miR-214增加了总eNOS表达水平，进而增加了eNOS的磷酸化水平。
序列表
<110> 南京市儿童医院
<120> miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
cgtcctgcaa accgtgcaga 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
tcctgggtgc gcaatgtgag 20
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
gtcttcacta ccatggagaa gg 22
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
tcatggatga ccttggccag 20
<210> 5
<211> 22
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
acugccuguc ugugccugcu gu 22

Claims (5)

1.miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用，其特征在于，所述高血压由血管紧张素Ⅱ诱导引起。
3.根据权利要求1所述的miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用，其特征在于，所述产品为药物。
4.根据权利要求1所述的miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用，其特征在于，所述miR-214拮抗剂的序列为5’ ACUGCCUGUCUGUGCCUGCUGU 3’。
5.一种治疗高血压的药物，其特征在于，活性成分为miR-214拮抗剂及其类似物。
CN201810489580.3A 2018-05-15 2018-05-21 miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用 Pending CN108524534A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018104598417 2018-05-15
CN201810459841 2018-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108524534A true CN108524534A (zh) 2018-09-14

Family

ID=63472381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810489580.3A Pending CN108524534A (zh) 2018-05-15 2018-05-21 miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108524534A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118403065A (zh) * 2024-06-28 2024-07-30 江苏核泰生物有限公司 用于肿瘤治疗的化疗药物组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079397A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Rockefeller University Anti-microrna oligonucleotide molecules
WO2011016714A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Umc Utrecht Holding B.V. Means and methods for counteracting, delaying and/or preventing adverse energy metabolism switches in heart disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079397A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Rockefeller University Anti-microrna oligonucleotide molecules
WO2011016714A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Umc Utrecht Holding B.V. Means and methods for counteracting, delaying and/or preventing adverse energy metabolism switches in heart disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. NOSALSKI ET AL.: "MICRORNA-214 IS INVOLVED IN THE REGULATION OF PERIVASCULAR FIBROSIS IN HYPERTENSION", 《JOURNAL OF HYPERTENSION》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118403065A (zh) * 2024-06-28 2024-07-30 江苏核泰生物有限公司 用于肿瘤治疗的化疗药物组合物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Huang et al. Long noncoding RNA MALAT1 mediates cardiac fibrosis in experimental postinfarct myocardium mice model
Zhang et al. ACE2/Ang-(1–7) signaling and vascular remodeling
Potus et al. Impaired angiogenesis and peripheral muscle microcirculation loss contribute to exercise intolerance in pulmonary arterial hypertension
Gallagher et al. MAP kinase/phosphatase pathway mediates the regulation of ACE2 by angiotensin peptides
Reddy et al. Dynamic microRNA expression during the transition from right ventricular hypertrophy to failure
Zhang et al. Tongxinluo inhibits vascular inflammation and neointimal hyperplasia through blockade of the positive feedback loop between miR-155 and TNF-α
Faber et al. α1-Adrenoceptor-dependent vascular hypertrophy and remodeling in murine hypoxic pulmonary hypertension
CN106729757A (zh) miR‑378抑制心肌肥厚和心肌纤维化并诊断心力衰竭的用途
Wu et al. Time series gene expression profiling and temporal regulatory pathway analysis of angiotensin II induced atrial fibrillation in mice
Ruchaya et al. Overexpression of AT2R in the solitary-vagal complex improves baroreflex in the spontaneously hypertensive rat
Klinke et al. Emerging therapies for right ventricular dysfunction and failure
Ahmad et al. Blunting of estrogen modulation of cardiac cellular chymase/RAS activity and function in SHR
CN108524534A (zh) miR-214拮抗剂在制备治疗高血压产品中的应用
Correia-Pinto et al. Differential right and left ventricular diastolic tolerance to acute afterload and NCX gene expression in Wistar rats
Bahramian et al. The effects of exercise training intensity on the expression of C/EBPβ and CITED4 in rats with myocardial infarction
WO2010097471A2 (en) Protein targets in disease
CN113332434B (zh) miR-451a调节剂在制备调控血压制剂中的应用
CN114569724B (zh) Zfp36基因在制备抗高血压药物中的应用
CN108159399A (zh) 一种凝血蛋白酶aPC在防治糖尿病心肌病药物中的应用
Liang et al. Avian reticuloendotheliosis viral oncogene related B regulates lymphatic endothelial cells during vessel maturation and is required for lymphatic vessel function in adult mice
Zheng et al. Study on the Efficacy of Nanoantibiotics in Rats With Sepsis Based on Microrna-195 and TGF-β1/Smads Signaling Pathway
Kim Heart and circulatory system
Xu et al. Down-regulation of mir-21 alleviates lung injury induced by burns through activating silent mating type information regulation 2 homolog 1 (SIRT1)-protein kinase B (AKT)-nuclear factor κB (NF-κB) pathway
CN114931645B (zh) 抑制骨桥蛋白表达的试剂在治疗尿毒症心衰中的应用
Stary et al. Identification of microRNAs as targets for treatment of ischemic stroke

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180914

RJ01 Rejection of invention patent application after publication