CN107793418B

CN107793418B - 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法

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Publication number: CN107793418B
Application number: CN201711003875.7A
Authority: CN
Inventors: 肖灿; 徐镜人; 蔡伟; 朱晓鹤; 张海波; 吕慧敏; 胡涛; 吴剑华; 顾诚; 徐辰俊
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2017-10-24
Filing date: 2017-10-24
Publication date: 2020-08-04
Anticipated expiration: 2037-10-24
Also published as: CN107793418A

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应得到中间体INA；(2)INA在碱性条件下均相反应制备中间体INB粗品；(3)INB粗品用低级醇和水精制得INB精品；(4)INB精品经过脱苄基、酸化后得中间体INC(盐形式)；(5)INC与SMC反应结束后得到中间体IND，即托法替布游离碱；(6)IND与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，得到枸橼酸托法替布。本发明解决了现有文献报道的制备工艺缺陷，所使用的溶剂均为三类溶剂，环境污染小，耗时短，操作过程简单，适合工业化生产。

Description

一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，我国发病率约为0.4％，患者已超过500万。枸橼酸托法替布是由辉瑞制药公司研发的一种新型口服Janus激酶(JAKs)抑制剂。2012年11月经美国FDA批准，用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎。枸橼酸托法替布主要采用哌啶胺结构中间体与吡咯并嘧啶结构的中间体进行缩合获得母环结构，经氰基乙酰基缩合后，再与柠檬酸成盐。目前，文献报道的枸橼酸托法替布的合成路线有：

路线一：辉瑞公司在专利WO2001042246A1(中国专利ZL00816941.1，CN1195755C)中报道枸橼酸托法替布的合成路线如下：

该路线中的关键中间体3的酰胺化反应，采用氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯成本较高，且该活性酯供应商较少且物料稳定性较差，难以保证批量放大后的产品质量。CN105085527A公布了氰基乙酸在DCC缩合下反应，但DCC的副产物DCU在后处理中难以除尽，使得该方法存在一定局限性。

路线二：辉瑞公司对其原工艺进行了改进，专利号WO2007012953A2，在中国申请的同族专利CN101233138A。专利中公布了两种合成枸橼酸托法替布的方法，其中一种具体合成路线如下：

该路线采用4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和手性哌啶胺的苯甲酰基酒石酸盐作为起始物料，经过缩合、水解，脱去对甲苯磺酰基保护基，接着在氢氧化钯碳催化下氢化脱苄，然后与氰基乙酸乙酯在三乙胺催化下缩合得到托法替布。该氢化脱苄反应以乙酸为溶剂，反应结束后过滤浓缩，但目标化合物难以形成固体，使得产物纯度较低。中国专利CN1195755C公布了在盐酸、乙醇条件下的氢化脱苄反应，反应条件温和，但反应时间较长，且需要通过柱层析才能得到目标产物，不适用于工业化生产。

路线三：专利CN104788461A提出了一种制备枸橼酸托法替布的方法，如下：

该路线与路线二相似，以4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶为原料，经胺化，脱保护，酰胺化得到托法替布。但是在氢氧化钠溶液中水解脱去对甲苯磺酰基保护基时，反应体系为非均相体系，存在反应不完全的风险，且产生的对甲苯磺酸酯为已知的基因毒性杂质，难以在该工艺中除尽，随着批量的放大，该问题会更突出。

综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的枸橼酸托法替布的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足枸橼酸托法替布的工业化生产需求。

发明内容

本发明开发了一种适合工业化的生产枸橼酸托法替布的方法，该方法的生产成本低，耗时短，操作过程简单，纯度高，基因毒性杂质符合药用要求。

本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法。

在本发明的实施方案中，本发明的技术方案如下：

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，包括如下步骤：

(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应，结束后降温，过滤干燥后得中间体INA；

(2)中间体INA加入DMSO与纯化水的混合溶剂2中，在氢氧化钠存在的条件下反应，结束后降温，过滤干燥后得中间体INB粗品；

(3)中间体INB粗品加热条件下溶于低级醇，用药用炭脱色后滤液降温至0～30℃，过滤干燥，得中间体INB精品；

(4)中间体INB精品在Pd(OH)₂/C或Pd/C的催化下进行常压氢化，待反应结束后滤除机械杂质，滤液加入强酸使其成盐析出，得中间体INC；

(5)中间体INC与化合物SMC在DBU的催化下，在乙醇中反应，反应结束后加入弱碱性无机盐水溶液搅拌，使其析出；过滤干燥后得到中间体IND。

(6)中间体IND与一水合柠檬酸加入纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，用药用炭脱色后降温至0～30℃，过滤干燥后得枸橼酸托法替布。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，在步骤(1)中，混合溶剂1中DMSO与纯化水的重量比为3～4:1；以化合物SMA计，化合物SMB的摩尔当量优选为1.1eq，催化剂DIPEA的摩尔当量为4.0eq。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，在步骤(2)中，所述反应为均相反应，中间体INA、DMSO和纯化水的重量比为1：4～6：1～2.5；优选1：4.35：1；DMSO和纯化水的混合溶剂2的投料量是中间体INA重量的5倍～8倍。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，在步骤(3)中，所使用的低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、或正丙醇，优选乙醇。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，在步骤(4)中，所述的强酸为盐酸。所使用盐酸的重量为中间体INB精品的0.65倍～1.00倍。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，在步骤(5)中，以中间体INC计，所使用的化合物SMC的摩尔当量为3.0～4.5eq，催化剂DBU的摩尔当量为4.0～6.0eq；弱碱性无机盐可以是碳酸氢钠、碳酸氢钾、或磷酸氢二钠，优选碳酸氢钠，所用弱碱性无机盐水溶液的浓度为1～5重量％。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，在步骤(5)中，搅拌析晶的时间为8～16h，优选12～14h。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，在步骤(6)中，以中间体IND计，一水合柠檬酸的摩尔当量为1.1～1.3eq。

本发明的制备方法极大地降低了工艺的繁琐程度和制造成本，且得到的产品质量及收率较高，更加有利于工业化生产。步骤(2～3)采用强碱脱去对甲苯磺酰基(Ts)保护基得到INB，现有文献报道的技术多为非均相反应，在工业化生产上存在一定的风险，本发明将该步骤转变成均相反应，反应彻底，中间体纯度几乎为100％，且通过精制能有效除去基因毒性杂质对甲苯磺酸酯及催化剂毒物。步骤(4)采用钯催化剂(Pd/C或Pd(OH)₂/C)在酸性条件下氢化脱去苄基，反应完全且收率接近100％，但该中间体的缺点在于其游离碱不易结晶，易吸附杂质；本发明用盐酸盐代替不易结晶的游离碱，降低了工业化生产的风险，样品纯度＞99.5％。步骤(5)托法替布易溶于常见的有机溶剂，使其不易自体系中分离，现有文献报道的技术中，后处理多采取萃取、柱层析等繁琐操作，不利于工业化生产；本发明在反应结束后向体系加入一定量的无机盐溶液(弱碱性盐的水溶液)，经8～16h析晶，达到溶解-析出平衡，收率＞80％，样品纯度可达到98％以上。

综上所述，本发明与现有技术相比，生产条件不苛刻，无需特殊、繁琐操作及高活性试剂，生产可控性强。由于类风湿性关节炎发病人数近年来呈显著上升趋势，随着抗风湿药的合理使用，使类风湿性关节炎的预后有明显改善，大多数患者经过治疗，病情可以得到很好的控制甚至完全缓解。故本发明具有较高的经济价值和社会效益。

故本发明提供了一种新的枸橼酸托法替布的工艺，无繁琐的操作，所得样品纯度高，工艺稳定性好，有利于工业化生产。

在本发明的实施方案中，涉及的化合物或中间体，其中，Ph为苯基，Ts为对甲苯磺酰基；涉及的简写DMSO为二甲基亚砜，DIPEA为N,N-二异丙基乙基胺，Pd(OH)₂/C为氢氧化钯炭，DBU为1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯。

具体实施方式

下面通过实例来具体说明。应该正确理解的是：本发明实施例中的方法仅用于说明而给出，而不是对本发明的限制。故在本发明的前提下，对本发明的简单改进均属于本发明的要求保护范围。

以下实施例用以说明中间体INA、INB、INC、IND及枸橼酸托法替布的具体合成操作。

实施例1

中间体INA具体合成操作如下：

例1a：在200L反应釜中加入SMA 11.0kg、SMB 12.8kg、DIPEA 19.5kg、DMSO50.0kg、纯化水15.0kg，升温至107℃反应。反应完全后，降至室温加入无水乙醇24.0kg、纯化水30.0kg，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得类白色固体17.2kg。收率93.0％，SMB残留0.3％，HPLC纯度98.9％。

例1b：在200L反应釜中加入SMA 11.0kg、SMB 12.8kg、DIPEA 19.5kg、DMSO48.0kg、纯化水12.0kg，升温至112℃反应。反应完全后，降至室温加入无水乙醇24.0kg、纯化水30.0kg，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得类白色固体16.9kg。收率91.4％，SMB残留0.3％，HPLC纯度98.5％。

表1中间体INA收率及质量与文献方法的比较

实施例	反应时间	收率	SMB残留	HPLC纯度
					1a	9h	93.0％	0.3％	98.9％
1b	9h	91.4％	0.3％	98.5％
					1c	10h	92.6％	0.2％	98.5％
文献方法<sup>[1]</sup>	10h	75.0％	0.5％	97.2％

^[1]文献方法为CN104788461A实施例1.1法

例1c：在1000L反应釜中加入SMA 54.5kg、SMB 63.5kg、DIPEA 96.6kg、DMSO245kg、纯化水70.0kg，升温至110℃反应。反应完全后，降至室温加入无水乙醇120kg、纯化水150kg，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得类白色固体84.8kg。收率92.6％，SMB残留0.2％，HPLC纯度98.5％。

实施例2

中间体INB具体合成操作如下：

例2a：在100L反应釜中加入实施例1c制备的中间体INA 15kg、DMSO 65kg、纯化水15kg、氢氧化钠6.15kg，升温至80℃反应。反应完全后，降至室温，搅拌析晶2h，甩滤，60±5℃干燥，得黄色固体9.8kg。

例2b：将例2a干燥所得样品2.0kg置于20L反应釜中，加入无水乙醇12kg，加热至63℃至固体全溶，加入药用炭100g脱色15min，趁热抽滤，滤液转移至20L反应釜中，降温至0～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得黄色固体1.80kg。总收率85.8％，中间体INA未检出，HPLC纯度100.0％。

表2中间体INB收率及质量与文献方法的比较

^[1]文献方法为CN104788461A实施例1.3B法

例2c：将例2a干燥所得样品2.0kg置于20L反应釜中，加入甲醇12kg，加热至64℃至固体全溶，加入药用炭100g脱色15min，趁热抽滤，滤液转移至20L反应釜中，降温至0～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得黄色固体1.67kg。总收率79.6％，中间体INA未检出，HPLC纯度100.0％。

例2d：将例2a干燥所得样品2.0kg置于20L反应釜中，加入异丙醇12kg，加热至67℃至固体全溶，加入药用炭100g脱色15min，趁热抽滤，滤液转移至20L反应釜中，降温至0～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得黄色固体1.75kg。总收率83.4％，中间体INA未检出，HPLC纯度99.9％。

例2e：将例2a干燥所得样品2.0kg置于20L反应釜中，加入正丙醇12kg，加热至67℃至固体全溶，加入药用炭100g脱色15min，趁热抽滤，滤液转移至20L反应釜中，降温至0～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得黄色固体1.74kg。总收率83.0％，中间体INA未检出，HPLC纯度99.9％。

例2f：照例2a制备中间体INB粗品(中间体INA投料量185kg，得到INB粗品120kg)。

将干燥所得样品120kg置于1000L反应釜中，加入无水乙醇713kg，加热至65℃至固体全溶，加入药用炭6.00kg脱色15min，趁热抽滤，滤液转移至1000L反应釜中，降温至0～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得黄色固体105kg。总收率82.8％，中间体INA未检出，HPLC纯度99.9％。

例2g：在100L反应釜中加入实施例1c制备的中间体INA 15kg、DMSO 60kg、纯化水30kg、氢氧化钠6.15kg，升温至65～95℃反应。反应完全后，降至室温，搅拌析晶2h，甩滤，60±5℃干燥，得黄色固体9.6kg。

将干燥所得样品置于100L反应釜中，加入无水乙醇57.6kg，加热至64℃至固体全溶，加入药用炭480g脱色15min，趁热抽滤，滤液转移至200L反应釜中，降温至0～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，60±5℃干燥，得黄色固体8.5kg。总收率82.7％，中间体INA未检出，HPLC纯度100.0％。

实施例3

中间体INC具体合成操作如下：

例3a：在100L反应釜中加入实施例2f制备的中间体INB 10.0kg、Pd(OH)₂/C2.3kg、无水乙醇68.8kg，升温至61℃，常压条件下通入氢气反应。反应完全后，抽滤，滤液转移至100L反应釜中，加入盐酸8.0kg，降温至-5℃搅拌析晶1h，抽滤，60±5℃干燥，得类白色固体9.3kg。收率98.0％，中间体INB：0.02％，HPLC纯度：99.7％。

表3中间体INC收率及质量与文献方法的比较

^[1]文献方法为CN105693728A实施例2法

例3b：在1000L反应釜中加入实施例2f制备的中间体INB 100kg、Pd(OH)₂/C23.0kg、无水乙醇688kg，升温至58℃，常压条件下通入氢气反应。反应完全后，趁热抽滤，滤液转移至1000L反应釜中，加入盐酸76.0kg，降温至3℃搅拌析晶1h，抽滤，60±5℃干燥，得类白色固体92.6kg。收率97.6％，中间体INB：0.03％，HPLC纯度：99.8％。

实施例4

中间体IND具体合成操作如下：

例4a：在200L反应釜中加入实施例3b制备的中间体INC 6.00kg、化合物SMC6.48kg、DBU 11.58kg、无水乙醇24.24kg，升温至47℃反应。反应完全后，加入5％碳酸氢钠溶液95.30kg，并降温至-2℃，搅拌析晶14h，抽滤，60±5℃干燥，得粉红色固体5.02kg。收率83.7％，中间体INC：0.40％，HPLC纯度：98.6％。

表4IND收率及质量与文献方法的比较

^[1]文献方法为CN105693728A实施例3法

例4b：在200L反应釜中加入实施例3b制备的中间体INC 6.00kg、化合物SMC6.48kg、DBU 11.58kg、无水乙醇24.24kg，升温至49℃反应。反应完全后，加入5％碳酸氢钾溶液112.00kg，并降温至-7℃，搅拌析晶14h，抽滤，60±5℃干燥，得粉红色固体5.05kg。收率85.8％，中间体INC：0.47％，HPLC纯度：98.5％。

例4c：在200L反应釜中加入实施例3b制备的中间体INC 6.00kg、化合物SMC6.48kg、DBU 11.58kg、无水乙醇24.24kg，升温至45℃反应。反应完全后，加入5％磷酸氢二钠溶液160.00kg，并降温至-5℃，搅拌析晶14h，抽滤，60±5℃干燥，得粉红色固体4.97kg。收率84.4％，中间体INC：0.39％，HPLC纯度：98.2％。

例4d：在1000L反应釜中加入实施例3b制备的中间体INC 40.0kg、化合物SMC43.2kg、DBU 77.2kg、无水乙醇161.6kg，升温至50℃反应。反应完全后，加入5％碳酸氢钠溶液635.0kg，并降温至-6℃，搅拌析晶14h，抽滤，60±5℃干燥，得粉红色固体33.5kg。收率85.3％，中间体INC：0.20％，HPLC纯度：98.9％。

实施例5：

枸橼酸托法替布具体合成操作步骤如下：

例5a：在200L反应釜中加入实施例4d制备的中间体IND 5.0kg、一水合柠檬酸3.7kg、纯化水120kg，加热升温至98℃直至全溶，加入药用炭0.5kg脱色30min，趁热抽滤，滤液转移至200L反应釜中降温至13℃搅拌析晶4h，抽滤，60±5℃干燥，得白色固体7.47kg。收率92.5％，HPLC纯度：99.9％。

表5枸橼酸托法替布收率及质量与文献方法的比较

^[1]文献方法为CN106146517A实施例9法

例5b：在200L反应釜中加入实施例4d制备的中间体IND 5.0kg、一水合柠檬酸4.0kg、纯化水120kg，加热升温至96℃直至全溶，加入药用炭0.5kg脱色30min，趁热抽滤，滤液转移至200L反应釜中降温至17℃搅拌析晶4h，抽滤，60±5℃干燥，得白色固体7.43kg。收率92.0％，HPLC纯度：99.9％。

例5c：在1000L反应釜中加入实施例4d制备的中间体IND 25.0kg、一水合柠檬酸19.0kg、纯化水600kg，加热升温至96℃直至全溶，加入药用炭2.5kg脱色30min，趁热抽滤，滤液转移至1000L反应釜中降温至12℃搅拌析晶4h，抽滤，60±5℃干燥，得白色固体37.6kg。收率92.6％，HPLC纯度：99.9％。

综上所述，本发明相对于参考文献的优势在于：①INA的纯度在略高于文献报道的前提下，极大提高了收率，降低了生产成本；②INB的合成采用均相体系，不仅反应时间短，且反应完全，样品纯度接近100％，收率也有明显提升；③INC成盐作为中间体，一方面避免了萃取、浓缩、柱层析等繁琐操作，另一方面使得收率接近100％，样品纯度高；④与大多数工艺不同，IND的后处理采取加入不良溶剂析晶的方法，无需浓缩、柱层析等操作，极大节省了工时，且收率和纯度较高，有利于工业化生产；⑤枸橼酸托法替布的合成提高了收率，且纯度也有所提升。