CN107721901A - 一种2‑[2‑(2,3,5,6‑四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑[2‑(2,3,5,6‑四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，属于非甾体抗炎药的生产技术领域；本发明首先以路易斯酸、二氯苯、2‑氯‑N‑(4‑乙基苯基)‑N‑(2,3,5,6‑四氟苯基)乙酰胺一定条件下合成1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚‑2‑酮；然后以1‑(2,3,5,6‑四氟苯基)吲哚‑2‑酮、碱和水为原料一定条件下合成2‑[2‑(2,3,5,6‑四氟苯胺基)苯基]乙酸；本发明所制备的产品纯度达到98%以上，收率可达90.22%；本发明的制备方法，操作简单，避免了繁琐的精制过程，耗能低，绿色环保，有望应用于工业生产中。

Description

一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，属于非甾体抗炎药的生产技术领域。
背景技术
罗本考昔(Robenacoxib)，化学名称：2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)-5-乙基苯基]乙酸，是一种用来缓解疼痛，主要用于关节炎治疗的非甾体抗炎药物，与其它非甾体抗炎药(例如布洛芬和萘普生)相比，罗本考昔有较少的胃肠道不良反应，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险，也是唯一被证明的有较低的此类不良反应发生率的非甾体抗炎药。
2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸与罗本考昔结构类似，在合成Robenacoxib的过程中很容易产生杂质2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸，而且通过一般的重结晶等精制方法很难将其从Robenacoxib中去除或者控制在很小的范围之内，研究2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的合成方法成为控制Robenacoxib质量控制的关键，对于研究罗本考昔的合成过程及质量控制具有指导意义，并为罗本考昔的质量研究提供了杂质控制的思路。
发明内容
本发明提供了一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法。
本发明制备2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的反应式如下：
其中，化合物(1)为2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺，化合物(2)为1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，化合物(3)为2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸。
具体地说，在本发明的实施方案中包括以下步骤：
(1)合成1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮：
在氮气保护下，反应瓶中加入一定量的路易斯酸和溶剂，室温搅拌一段时间后，慢慢加入2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺，一定的温度，反应一段时间；反应液降至一定温度后，将反应液倾倒入冰水混合物中进行冰解，过滤，得到的固体产物用水洗涤后，再用正己烷洗涤，干燥，得到1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮；
(2)合成2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸：
反应瓶中加入一定量的溶剂和碱，再加入一定量的1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，升至一定温度，反应一段时间，将反应液降至一定温度后，用盐酸调节反应液pH至一定值，过滤，得到的固体产物用水洗涤，烘干，得到2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸。
其中步骤(1)中，所述溶剂为二氯苯；所述路易斯酸为三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁或五氟化锑；所述路易斯酸与2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺的摩尔比为1～3：1；室温搅拌的时间为30min；反应温度为140～160℃，反应时间为5～10h；反应液降至的温度为50℃以下；
其中步骤(2)中，所述溶剂为水或水与醇的混合溶液；所述水与醇的混合溶液中水与醇的质量比为600：60～200；所述醇为甲醇或乙醇；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；碱与1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮的摩尔比为1～3：1，反应温度为80～100℃，反应时间为5～10h；反应液降至的温度为60℃以下；反应液调节后的pH值为3～4。
与现有技术相比较，本发明的优势在于：
本发明提供了一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，利用了傅克烃化反应的逆反应，在环合的过程中同时使乙基脱离苯环而得到2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸。本发明合成的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的纯度和收率较高，2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的纯度达到98％以上，收率可达90.22％。本发明的制备方法简单，避免了现有技术繁琐的制备过程，耗能低，绿色环保，同时为研究罗本考昔的合成及杂质的产生过程提供了依据。
附图说明
图1为本发明制备得到的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
(1)合成1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮：
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯苯230ml、三氯化铝0.4mol，室温搅拌30min，加入0.4mol 2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺，然后升温至150℃，保温反应10h，反应结束；反应液降温至50℃，将反应液倒入到600g冰水中进行冰解，冰解结束后，将反应液进行过滤；得到的固体产物用大量的水洗涤后，再用适量的正己烷洗涤，烘干固体产物，得到100g 1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，收率为87.80％。
(2)合成2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸：
1L四口反应瓶中加入水600g、氢氧化钠0.6mol，再加入0.3mol 1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，升温至100℃，保温反应8h；然后将反应液的温度降至60℃，用盐酸调节反应液的pH至3，过滤，将得到的固体产物用水洗涤，取出烘干得到96g 2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸，收率为90.22％。
实施例2：
(1)合成1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮：
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯苯230ml、三氯化铁0.8mol，室温搅拌30min，加入0.4mol 2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺，然后升温至160℃，保温反应8h，反应结束；反应液降温至40℃将反应液倒入到大量冰水中进行冰解，冰解结束过滤，固体用大量水洗，最后用正己烷洗涤，滤干，固体干燥得到93g 1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，收率81.65％。
(2)合成2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸：
1L四口反应瓶中加入水600g、氢氧化钾0.6mol，再加入0.3mol 1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，升温至80℃保温反应10h，然后将反应液降温至50℃，用盐酸调节pH至3，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干得80.44g 2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸，收率84％。
实施例3：
(1)合成1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮：
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯苯230ml、三氯化硼0.7mol，室温搅拌30min，加入0.4mol 2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺，然后升温至155℃，保温反应5h，反应结束；反应液降温至30℃，将反应液倒入到大量冰水中进行冰解，冰解结束过滤，得到的固体产物用大量水洗涤，最后用正己烷洗涤，滤干，固体干燥得到91g 1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，收率79.9％。
(2)合成2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸：
1L四口反应瓶中加入水600g、甲醇60g、氢氧化钾0.3mol，再加入0.3mol 1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，升温至90℃保温反应6h，蒸除甲醇，然后反应液降温至50℃，用盐酸调节pH至4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干，得到90.85g 2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸，收率94.87％。
实施例4：
(1)合成1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮：
氮气保护下向500ml四口反应瓶中加入二氯苯230ml、五氟化锑1.2mol，室温搅拌30min，加入0.4mol 2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺，然后升温至140℃，保温反应6h，反应结束；反应液降温至50℃，将反应液倒入到大量冰水中进行冰解，冰解结束过滤，得到的固体产物用大量水洗涤，最后用正己烷洗涤，滤干，固体干燥，得到96.46g1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，收率84.71％。
(2)合成2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸：
1L四口反应瓶中加入水600g、乙醇200g、氢氧化钠0.9mol，再加入0.3mol 1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，升温至90℃保温反应5h，蒸除乙醇，然后将反应液降温至50℃，用盐酸调节pH至4，过滤，得到的固体产物用水洗涤，取出烘干，得到91.65g 2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸，收率95.71％。
图1为本发明制备得到的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的核磁氢谱。由图1可以确定，(d6-DMSO)：3.750(s,2H)归属为亚甲基氢,6.8～7.5(6H)归属为两个苯环上的氢，7.750(s，H)归属为氨基氢，12.509(s，H)归属为羧酸羟基氢。由以上核磁氢谱分析，可以得出本发明制备得到的物质即为2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸。

Claims (10)

1.一种2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）合成1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮：
在氮气保护下，反应瓶中加入一定量的路易斯酸和溶剂，室温搅拌一段时间后，慢慢加入2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺，一定的温度，反应一段时间；反应液降至一定温度后，将反应液倾倒入冰水混合物中进行冰解，过滤，得到的固体产物用水洗涤后，再用正己烷洗涤，干燥，得到1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮；
（2）合成2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸：
反应瓶中加入一定量的溶剂和碱，再加入一定量的1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮，升至一定温度，反应一段时间，将反应液降至一定温度后，用盐酸调节反应液pH至一定值，过滤，得到的固体产物用水洗涤，烘干，得到2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸。
2.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂为二氯苯；所述路易斯酸为三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁或五氟化锑。
3.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述路易斯酸与2-氯-N-(4-乙基苯基)-N-(2,3,5,6-四氟苯基)乙酰胺的摩尔比为1~3：1。
4.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述室温搅拌的时间为30min。
5. 根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应温度为140～160℃，反应时间为5～10 h。
6.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应液降至的温度为50℃以下。
7.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂为水或水与醇的混合溶液；所述水与醇的混合溶液中水与醇的质量比为600：60~200；所述醇为甲醇或乙醇；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述的醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述碱与1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚-2-酮的摩尔比为1~3：1。
9.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为80～100℃，反应时间为5～10h。
10.根据权利要求1所述的2-[2-(2,3,5,6-四氟苯胺基)苯基]乙酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应液降至的温度为60℃以下；反应液调节后的pH值为3～4。
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