CN107614503A - 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 - Google Patents

稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107614503A
CN107614503A CN201680024510.XA CN201680024510A CN107614503A CN 107614503 A CN107614503 A CN 107614503A CN 201680024510 A CN201680024510 A CN 201680024510A CN 107614503 A CN107614503 A CN 107614503A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
grams
indoles
title compound
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680024510.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107614503B (zh
Inventor
丁照中
陈曙辉
赵保平
刘希乐
肖琳霞
丁超
王非
黎健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medshine Discovery Inc
Original Assignee
Medshine Discovery Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medshine Discovery Inc filed Critical Medshine Discovery Inc
Priority to CN201711187449.3A priority Critical patent/CN107973791B/zh
Publication of CN107614503A publication Critical patent/CN107614503A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107614503B publication Critical patent/CN107614503B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公布了一种稠环或三环芳基嘧啶化合物作为突变选择性的EGFR抑制剂。具体地，本发明公开了作为EGFR抑制剂的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 发明领域
本发明涉及一种稠环或三环芳基嘧啶化合物作为突变选择性的EGFR抑制剂。具体地，本发明涉及作为EGFR抑制剂的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
发明背景
蛋白酪氨酸激酶是一类催化位于蛋白质底物上的磷酸基团从ATP或GTP转移到酪氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶通过从细胞外到细胞内传递信号引起磷酸化来激活次级信号通路。多种细胞过程都是由这些信号调控，包括增殖，碳水化合物利用，蛋白质合成，血管生成，细胞生长和细胞存活。此外，许多疾病或病症是与一种或多种激酶的活性失常，异常或失调相关。
表皮生长因子受体属于跨膜酪氨酸激酶受体ErbB家族，该家族包括EGFR(也称为的ErbB或HER1)，ErbB2的(HER2或neu基因)，ErbB3的(HER3)和ErbB4(HER4)。除HER3以外，均具有酪氨酸激酶活性。所述EGFR/ErbB家族酪氨酸激酶受体在细胞增殖，分化和凋亡中具有不可或缺的作用，并因此成为用于防止肿瘤生长和转移的有效靶标。第一代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI中)，包括吉非替尼(J Med 2004；350:2129-39)和厄洛替尼(Lancet Oncol 2011；12:735-42)，它们已被证明在具有体细胞活化突变的晚期NSCLC患者中是有效的。这些突变在编码表皮生长因子受体的激酶结构域，如多核苷酸19号外显子的框内缺失和21号外显子上的858位的亮氨酸置换为精氨酸的点突变(L858R)(Nat Rev Cancer 2007；7:169-81)。然而，病人在接受第一代EGFR-TKIs后最终会由于耐药而导致肿瘤产生继发性生长。790号位的苏氨酸置换为甲硫氨酸(T790M)的二次突变是最普遍认为的耐药机制。这种突变在50％～60％疾病出现进展的病人的肿瘤细胞中被检测出来(N Engl J Med 2005；353:207-8)。第二代EGFR-TKIs，如阿法替尼(Lancet Oncol 2014；15:213-22)和dacomitinib(Cancer 2014；120:1145-54)的开发用以克服一代TKIs产生的耐药性。它们可以不可逆的共价结合EGFR上797位的半胱氨酸。共价机制被认为可以克服双突变体所增加的ATP的亲和力。然而半胱氨酸-797存在于所有形式的EGFR中。因此这些第二代的化合物，不仅对活性突变和二次突变的EGFR有活性，而且对野生型的EGFR也具有活性。对野生型EGFR的抑制不被认为有助于其临床疗效，而是会导致皮疹和腹泻的副作用(Curr.Med.Chem.2006,13,3483-3492)。
因此第三代EGFR-TKIs，包括AZD9291(Cancer Discov 2014；4:1046-61),CO-1686(Cancer Res.2013；19:2240-2247)和HM61713(US 2013011213),它们是口服的不可逆的具有突变选择性的EGFR-TKIs,可以抑制T790M突变和传统的EGFR突变，而对野生型EGFR没有作用。它们在T790M阳性肿瘤中有高效，但他们仍然存在一定的毒性，像依然会产生腹泻，皮疹，恶心甚至高血糖等临床副 作用((J Clin Oncol 2014；32:abstr 8009；J Clin Oncol 2014；32:abstr 8010)。很显然，一个具有更高活性和低毒性的化合物会带来更大好处。
本发明涉及一系列新型的稠合或三环芳基嘧啶化合物，该系列化合物对敏感突变和双突变的EGFR(敏感和T790M耐药)显示出优良的活性，并对野生型EGFR具有较高选择性。它们对由表皮生长因子受体的酶的异常引起的疾病有可能提供更有效的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
W选自：
n＝0、1或2；
m＝1、2或3
Y1、Y2、Y3、和Y4分别独立地选自–O-、-S-、-C(R)2-、-N(R)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-；
X1选自CRX1、N；
X2选自CRX2、N；
X3选自CRX3、N；
RX1、RX2、RX3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或RX1、RX2、RX3分别独立地选自任选被1、2、3或4个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R1选自H、F、Cl、Me、CN、CF3；
R2选自R02、OR02、SR02；
R02独立地选自任选被1、2、3或4个R取代的：C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-5环烷基-(CH2)0-3-；
R3选自任选被1、2、3或4个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-4炔基、3～7元环烷基、3～7元环烷基-L-、3～7元杂环烷基、3～7元杂环烷基-L-；
L选自–O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，或L选自任选被1、2、3或4个R取代的：NH,C1-4烷基、C1-4杂烷基；
“杂”代表杂原子或杂原子团，其选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、 -C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-；
杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2、3；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或R选自任选被1、2、3或4个R’取代的：NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、3～7元环烷基、或3～7元杂环烷基；
R’选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CF3、NHCH3、CH2OCH3、N(CH3)2。
本发明的一个方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、CF3、N(CH3)2、N(CD3)2、NHCH3、
本发明的一个方案中，上述Y1、Y2、Y3和Y4分别独立地选自：-O-、-S-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-CH(OH)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-。
本发明的一个方案中，上述Y1和Y3选自：-CH2-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-C(＝O)-、-CF2-、-CHF-、-CH(OH)-。
本发明的一个方案中，上述Y2和Y4分别独立选自：单键、–O-、-S-、-S(＝O)2-、–CH2-、-C(Me)2-、-C(＝O)-、-CF2-、-CH(OH)-、-CH(Me)-、-CHF-。
本发明的一个方案中，上述结构单元选自：
本发明的一个方案中，上述结构单元选自：
本发明的一个方案中，上述结构单元选自：
本发明的一个方案中，上述L选自-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，或L选自任选被1、2或3个R取代的：NH、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-S-烷基、-NH-C1-3烷基。
本发明的一个方案中，上述L选自：-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，或L选自任选被1、2或3个R取代的：-NH-、-CH2-、
本发明的一个方案中，上述L选自：-O-、-S-、-C(＝O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、
本发明的一个方案中，上述R3选自任选被1、2、3或4个R取代的：-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-烷基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、C2-3炔基、3～6元环烷基、3～6元环烷基-L-、3～6元杂环烷基、3～6元杂环烷基-L-，所述“杂”代表杂原子或杂原子团，其选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2、3。
本发明的一个方案中，上述R3选自任选被1、2、3或4个R取代的：
本发明的一个方案中，上述R3选自：
本发明的一个方案中，上述R02选自Me、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2。
本发明的一个方案中，上述化合物选自：
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
C1-6选自C1、C2、C3、C4、C5和C6；3～7元选自3元、4元、5元、6元和7元。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐， 例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位 素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元表示其可在环己基或者环基二烯上的任意一个位置发生取代。
烷基和杂烷基原子团的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳 烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。
除非另有规定，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或–S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选 被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、 噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂 原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMA代表N，N-二甲基乙酰胺；MeCN代表乙腈；NMP代表N-甲基-2-吡咯烷酮；DME代表1,2-二甲氧基乙烷；TsOH代表对甲苯磺酸；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIEA代表二异丙基乙基胺；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；NaH代表氢化钠；LAH代表氢化铝锂；Pd(OAc)2代表钯(II)乙酸盐；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基；MeSO3H代表甲磺酸；t-BuOK代表叔丁醇钾；MsCl代表甲烷磺酰氯；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；Cs2CO3代表碳酸铯；K2CO3代表碳酸钾；NaHCO3代表碳酸氢钠；Na2SO4代表硫酸钠；KOAc代表醋酸钾；t-BuOH代表叔丁醇；TFAA代表三氟乙酸酐；FA代表甲酸；DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；m-CPBA代表3-氯 过氧苯甲酸；DAST代表二乙基氨基三氟化硫。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
在一些实施例中，具有式(I)的化合物可以按照方案A中所述的合成方法制备。其中W选自以下结构：
方案A
在上述方案A中，二氯嘧啶衍生物(A)在路易斯酸如FeCl3或AlCl3的存在下与富电的三环或二环化合物(B)发生类富克反应，或者与硼酸酯(C)经由Suzuki偶合反应生成化合物(D)。化合物(D)与芳胺(E)在如TsOH或TfOH酸存在下经由SNAr取代，或在钯催化下，在碱如无水磷酸钾，在配体如XPhos存在下发生偶合反应得到(F)，收率中等到优良。(F)与不同的亲核试剂如N1，N1二甲基乙烷-1,2-二胺，在碱如DIEA存在下得到化合物(G)，它可以在还原剂如Pd/C,NH4Cl/Fe条件下还原得到胺(H)。胺(H)可以与丙烯酰氯(I)在碱如DIEA存在下，在低温如((-40～0℃))直接酰化得式一化合物(K)，也可以由胺(H)与3-氯代丙酰氯(J)先经一步酰化，再在碱如NaOH存下发生消除反应得到式一的化合物(K)。
方案B为合成的一般方法，其中n等于0，Y1、Y2和Y3是CH2。
方案B
醛(L)与磷酸酯经由wittig反应得到(M)，用还原剂如LAH还原(M)，接着用MsCl酯化得到(N)，(N)可在碱如NaH存在下环化得到(O)，它可以与二氯嘧啶衍生物(A)按照方案A反应得到(D)。
方案C为合成的一般方法，其中n等于1，Y1和Y3是CH2，Y2是O。
取代2-羟甲基吲哚(P)与二苯基乙烯基锍盐(Q)在碱如氢氧化钾，溶剂如二氯甲烷的存在下经由加成和分子内关环反应得到(R)，它可以与二氯嘧啶衍生物(A)按照方案A反应得到(D)。
方案D为合成的一般方法，其中Y1、Y2和Y3是CH2。
流程C
取代的7-羟基吲哚与卤代醇(T)经由Mitsunobu反应得吲哚衍生物(U),化合物(U)在碱如钠氢的存在下关环得到化合物(V)，它可以与二氯嘧啶衍生物(A)按照方案A反应得到(D)。
下面的说明性实施例已使用本文公开的方法的方法进行制备，分离和表征。为了更详细地说明本发明，给出下列实例，但本发明的范围并非限定于此。
流程1
中间体A和B的一般制备方法：
实施例A1
4-氟-2-甲氧基苯胺
将2-甲氧基-4-氟硝基苯(100.00克，584.35毫摩尔)溶于甲醇(400mL)中，氮气置换后加入Pd/C(10％，10克)。混合物在H2中(压力为50Psi)加热至40℃，搅拌12小时。TLC显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(红色油状，83.00克，产率93.28％)。LCMS(ESI)(10-80CD):m/z:142.1[M+1]。
实施例A2
4-氟-2-甲氧基–5–硝基苯胺
在0℃下，将实施例A1(83.00克，558.67毫摩尔)慢慢滴加至浓H2SO4(415mL)中，然后分批加入KNO3(56.48克，558.67毫摩尔)。混合物在0-10℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入NH3·H2O至pH为8，温度控制在10℃下。将得到的混合物过滤，滤饼用水(500mL)洗涤后，溶于DCM(1L)，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后，用柱色谱(PE：DCM＝5:1，1:10)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，60.00克，产率54.81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝12.4Hz,1H),3.86-3.97(m,5H)。
实施例A3
(E)-乙基3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯
在0℃下，将2-膦酸二乙酯-乙酸乙酯(18.53克，82.67毫摩尔)溶于THF(100mL)，向该混合物中加入NaH(4.13克，60％w，103.33毫摩尔)，搅拌1小时。再滴加入1–氢-2–甲醛吲哚(10克，69.89毫摩尔)的THF(80mL)溶液，升温至20℃，搅拌10小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入饱和NH4Cl(100mL)溶液，浓缩除去THF后，用EA(100mL x 3)萃取，并用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(黄色固体，12.20克，产率74.05％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,8.60(br.s.,1H),7.71(d,J＝16.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.84(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),4.33-4.28(m,2H),1.39-1.35(m,3H)。
实施例A4
3-(1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
在0℃下，将LiAlH4(4.58克，120.79毫摩尔)悬浮于THF(100mL)，向该混合物中加入实施例A3(13.00克，60.69毫摩尔)的THF(50mL)溶液，搅拌8小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中依次加入水(4.5mL)、15％的NaOH(4.5mL)溶液和水(13.5mL)，搅拌30分钟，无水硫酸镁干燥。混合物过滤，滤液浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝6:1，1:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状，9.00克，产率76.54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.27(s,1H),3.83-3.71(m,2H),2.94-2.81(m,2H),2.04-1.91(m,2H)。
实施例A5
3-(1H-吲哚-2-基)丙基甲磺酸酯
在0℃下，将实施例A4(9.23克，42.12毫摩尔)和TEA(8.52克，84.24毫摩尔)溶于DCM(100mL)，向该混合物中加入甲磺酰氯(7.24克，63.18毫摩尔)，搅拌10小时。TLC显示反应完成，向混合物中加入水(30mL)，用DCM(30mL x3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝20:1，3:1)分离纯化，得到标题化合物(棕色固体，4.50克，产率37.96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.28(s,1H),4.32-4.29(m,2H),3.02(s,3H),2.94-2.90(m,2H),2.20-2.13(m,2H)。
实施例A6
2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-α]吲哚
在25℃下，将实施例A5(4.50克，17.76毫摩尔)溶于THF(150mL)，向该混合物中加入NaH(852.48毫克，60％w，35.52毫摩尔)，搅拌12小时。TLC显示反应完成，向混合物中加入饱和NH4Cl溶液至呈中性，浓缩除去THF后，用EA(30mL x3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，用柱色谱(PE： EA＝200:1，100:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，2.80克，产率95.27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.19(br.s.,1H),4.12-4.06(m,2H),3.09-3.00(m,2H),2.69-2.59(m,2H)。
实施例A
9-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-α]吲哚
将实施例A6(3.50克，22.26毫摩尔)与2，4–二氯嘧啶(6.63克，44.53毫摩尔)溶于DME(40mL)，向该混合物中加入FeCl3(3.61克，22.26毫摩尔)，并升温至70℃搅拌12小时。TLC显示反应液中有60％的标题化合物和40％的实施例1F，将混合物过滤，浓缩，向其中加入水(20mL)，用EA(20mL x3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝200:1，100:1)分离纯化，得到标题化合物(白色固体，3.00克，产率47.47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.36-8.31(m,1H),7.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),4.20-4.15(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.79-2.73(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:269.9[M+1]。
实施例B
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
将实施例A(2.40克，8.90毫摩尔)与2–甲氧基–4–氟-5–硝基苯胺(1.66克，8.90毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(40mL)，向该混合物中加入TsOH(1.53克，8.90毫摩尔)，并升温至120℃搅拌10小时。LCMS显示反应完成，向混合物中加入饱和NaHCO3溶液(30mL)，浓缩除去1，4-二氧六环，再加入水(50mL)，用DCM(50mL x3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，得到粗产品。该产品经PE/EA(5:1,20mL x 2)洗涤后，得到标题化合物(黄色固体，3.30克，产率83.99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.33-8.23(m,1H),7.58(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.78(d,J＝12.4Hz,1H),4.22-4.16(m,2H),4.06(s,3H),3.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.78-2.73(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:420.0[M+1]。
流程2
实施例1的一般制备方法：
实施例1
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
实施例1A
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
将实施例B(2.80克，6.68毫摩尔)与N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺(1.02克，10.01毫摩尔)溶于DMA(50mL)，向该混合物中加入DIEA(1.29克，10.01毫摩尔)，并升温至90℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成，混合物浓缩除去DMA，加入水(30mL)，用DCM(50mL x3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，得到粗产品。该产品经PE/EA(5:1,20mL x 2)洗涤后，得到标题化合物(红色固体，3.20克，产率90.73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),8.35-8.24(m,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.12(m,3H),7.09(s,1H),4.21-4.14(m,2H),4.10(s,3H),3.53-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,4H), 2.99(s,6H),2.88(s,3H),2.76-2.69(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502.2[M+1]。
实施例1B
N4-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
在25℃下，将实施例1A(3.20克，6.38毫摩尔)溶于MeOH(100mL)，氮气置换后加入Pd/C(10％，500毫克)。混合物在H2中(压力为15Psi)，搅拌2小时。LCMS显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(灰色固体，2.42克，产率76.41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53-8.48(m,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.23(m,2H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.39(t,J＝7.6Hz,2H),3.22(t,J＝6.4Hz,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.78-2.71(m,5H),2.63(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:472.2[M+1]。
实施例1C
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
在-40℃下，将实施例1B(2.40克，5.09毫摩尔)与DIEA(789.40毫克，6.11毫摩尔)溶于DCM(150mL)，向该混合物中加入乙酰氯(460.00毫克，5.09毫摩尔)，搅拌1小时。LCMS显示有产物，向反应混合物中加入水(100mL)，用DCM(50mL x3)萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，粗产品通过制备HPLC分离纯化，得到标题化合物(盐酸盐，859.00毫克，产率29.87％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(br.s.,1H),8.01(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(br.s.,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.17(m,3H),7.10(s,1H),6.75-6.70(m,1H),6.47(dd,J1＝1.6Hz,J2＝16.8Hz,1H),5.89-5.84(m,1H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.65-3.54(m,2H),3.41-3.39(m,4H),2.93(s,6H),2.83(s,3H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:526.2[M+1]。
实施例2
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例2A
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺替换为3-N,N–二甲基胺环丁胺盐酸盐。得到标题化合物(红色固体，180.00毫克，产率90.67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(br.s.,1H),8.30-8.12(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,2H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.19-4.09(m,4H),3.98-3.96(m,5H),3.60(br.s.,1H),3.19-3.12(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.51(br.s.,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:500.2[M+1]。
实施例2B
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基苯-1,3-二胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例2A。得到标题化合物(棕色固体，170.00毫克，产率94.50％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:470.2[M+1]。
实施例2C
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例2B。得到标题化合物(TFA盐，40.00毫克，产率26.11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(br.s.,1H),8.29-8.23(m,2H),7.90(s,1H),7.53(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.18-7.12(m,2H),6.97(d,J＝5.6Hz,1H),6.53-6.39(m,1H),6.26(s,1H),6.19(dd,J1＝2.0Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.65(d,J＝10.4Hz,1H),4.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.97-3.94(m,2H),3.87(s,3H),3.64-3.62(m,2H),3.31(t,J＝7.6Hz,2H),2.66-2.62(m,3H),2.14(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:524.2[M+1]。
实施例3
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
实施例3A
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
在0-10℃下，将2-N,N–二甲基胺乙醇(47.82毫克，536.47微摩尔)溶于DMA(3mL)，向此混合物中加入实施例B(2.80克，6.68毫摩尔)与N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺，向该混合物中加入NaH(28.61毫克，715.29微摩尔)，并升温至20-30℃搅拌30分钟。降温至0-10℃，再加入实施例B(150.00毫克，357.65微摩尔)的DMA(8mL)溶液，并升温至40℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，混合物降温至0-10℃，加入NH4Cl饱和溶液(8mL)，用DCM(8mL x 3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，用制备板分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，140.00毫克，产率72.11％)。LCMS(ESI)(10-80AB): m/z:489.3[M+1]。
实施例3B
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基氨基)甲氧基)-6-甲基苯-1,3-二胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例3A。得到标题化合物(黄色固体，70.00毫克，产率34.80％)。LCMS(ESI)(10-80AB):m/z:459.2[M+1]。
实施例3C
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例3B。得到标题化合物(FA盐，20.00毫克，产率24.79％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.59-8.63(m,1H),8.45-8.52(m,1H),8.25-8.31(m,1H),8.18-8.25(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.07-7.18(m,2H),7.00-7.05(m,1H),6.87-6.92(m,1H),6.50-6.60(m,1H),6.35-6.44(m,1H),5.79-5.86(m,1H),4.42-4.50(m,2H),4.11(s,2H),3.99(s,3H),3.38-3.42(m,2H),3.37(s,2H),2.87(s,6H),2.60-2.70(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:513.2[M+1]。
实施例4
2–(2–甲氧基–4–(N–甲基)哌嗪-5–丙烯酰胺基苯胺基)–4-(3-(1，2，3–二氢吡咯并[1，2-a]吲哚))嘧啶
实施例4A
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺替换为N–甲基哌嗪。得到标题化合物(黄色固体，80.00毫克，产率43.88％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:500.1[M+1].
实施例4B
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例4A。得到标题化合物(黄色固体，80.00毫克，产率43.88％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:470.1[M+1]。
实施例4C
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例4B。得到标题化合物(FA盐，17.60毫克，产率19.33％)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d6):δ8.85(s,1H),8.34(br.s.,2H),8.18-8.28(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.09-7.18(m,2H),7.03(d,J＝4Hz,1H),6.92(s,1H),6.57(dd,J＝16,12Hz,1H),6.31(d,J＝20Hz,1H),5.79(d,J＝8Hz,1H),4.07(t,J＝8Hz,2H),3.95(s,3H),3.32-3.35(m,2H),3.24-3.30(m,4H),3.17(m,4H),2.87(s,3H),2.56-2.66(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:524.2[M+1]。
实施例5
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例5A
叔丁基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸酯
在0℃下，将2-吡咯乙胺(2.50克，21.89毫摩尔)溶于THF(50mL)，向该混合物中滴加入(Boc)2O(4.78克，21.89毫摩尔)，并升温至15℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成，将混合物浓缩，得到标题化合物(黄色油状，4.50克，产率95.26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(br.s.,1H),3.22(m,2H),2.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(br.s.,4H),1.74(m,4H),1.43(s,9H)。LCMS(0-60CD):m/z:215.2[M+1]。
实施例5B
N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺
在0℃下，将实施例5A(2.00克，9.33毫摩尔)溶于THF(100mL)，向该混合物中分批加入LAH(1.06克，27.99毫摩尔)，并升温至70℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，升温至0℃，向反应混合物中依次加入NaOH(1N，2mL)溶液和水(2mL)，将混合物过滤，滤液用DCM(50mL)稀释，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物(黄色油状，1.00克，产率79.42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.67-2.72(m,2H),2.57-2.61(m,2H),2.48-2.53(m,4H),2.44(s,3H),1.74-1.80(m,4H)。
实施例5C
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5硝基-N-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺替换为实施例5B。得到标题化合物(黄色固体，200.00毫克，产率79.49％)。LCMS(5-95AB):m/z:528.2[M+1]。
实施例5D
N4-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例5C。得到标题化合物(白色固体，160.00毫克，产率81.43％)。LCMS(5-95AB):m/z:498.2[M+1]。
实施例5E
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例5D。得到标题化合物(FA盐，16.20毫克，产率7.34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),8.43(br.s.,1H),8.25-8.29(m,1H),8.23(d,J＝4Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.07-7.15(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.36-6.57(m,2H),5.87(dd,J＝10,2.0Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),4.00(s,3H),3.44-3.53(m,2H),3.32-3.38(m,4H),3.23-3.31(m,4H),2.73(s,3H),2.60-2.68(m,2H),2.09-2.22(m,4H)。LCMS(0-60AB):m/z:552.3[M+1]。
实施例6
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例6A
N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
在25℃下，将3-(N,N–二甲胺基)吡咯甲酸叔丁酯(300.00毫克，1.40毫摩尔)溶于DCM(20mL)，向该混合物中加入TFA(1.60克，14.00毫摩尔)，并搅拌30分钟。TLC显示反应完成，将反应混合物浓缩，得到标题化合物(1.50克，粗品)。
实施例6B
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺替换为实施例6A。得到标题化合物(黄色固体，250.00毫克，产率75.95％)。LCMS(0-60AB):m/z:514.2[M+1]。
实施例6C
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲基苯-1,3-二胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例6B。得到标题化合物(白色固体，200.00毫克，产率80.54％)。LCMS(5-95AB):m/z:484.2[M+1]。
实施例6D
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例6C。得到标题化合物(FA盐，17.75毫克，产率6.17％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),8.26-8.15(m,2H),7.28(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.59-6.49(m,1H),6.31(dd,J＝2.0,16.0Hz,1H),5.76(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),4.08(t,J＝8.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.37-3.32(m,2H),3.29-3.23(m,4H),3.16-3.06(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.45(s,6H),2.31-2.20(m,1H),2.00-1.90(m,1H)。LCMS(0-60AB):m/z:538.3[M+1]。
实施例7
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
实施例7A
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2–丙二胺。得到标题化合物(200.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.2[M+1]。
实施例7B
N4-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例7A。得到标题化合物(白色固体，200.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:486.2[M+1]。
实施例7C
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例7B。得到标题化合物(FA盐，40.00毫克，产率17.58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),8.45(br.s.,1H),8.19-8.33(m,2H),7.30(d,J＝5.09Hz,1H),6.99-7.19(m,3H),6.96(s,1H),6.49-6.71(m,1H),6.33(d,J＝16.95Hz,1H),5.80(d,J＝10.55Hz,1H),4.12(t,J＝6.88Hz,2H),3.96(s,3H),2.99-3.20(m,4H),2.54-2.93(m,11H),1.76-2.00(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:540.2[M+1]。
流程3
实施例8
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例8A
4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺
在0～5℃下，将2–甲氧基–4–溴苯胺(5.00克，24.75毫摩尔)加至浓H2SO4(50毫升)中，然后分批加入硝酸胍(3.02克，24.75毫摩尔)。混合物在0～5℃下搅拌30分钟。TLC显示反应完成，将反应混合物慢慢滴加入NaHCO3(100克)的水(1L)溶液中，温度控制在15℃下。将得到的混合物过滤，得到标题化合物(黄色固体，5.40克，产率83.90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,7.39(s,1H),7.01(s,1H),4.09(br.s.,2H),3.96(s,3H)。
实施例8B
N-(4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-胺
将实施例8A(1.51克，5.56毫摩尔)和实施例A(1.50克，5.56毫摩尔)加入到1，4-二氧六环(20mL)中，向此混合物中加入TsOH·H2O(1.27克，6.67毫摩尔)，并升温至75～85℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，将反应混合物浓缩，加入DCM(20mL)溶解，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，有机相浓缩后，用柱色谱(DCM/MeOH＝100:0 to 100:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，2.40克，产率85.38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.08(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(d,J＝8Hz,1H),8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.21(m,3H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.23-3.33(m,2H),2.64-2.67(m,2H)。
实施例8C
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
在10～20℃下，将实施例8B(1.00克，2.08毫摩尔)，CuI(39.65毫克，208.00微摩尔)和Pd(PPh3)2Cl2(73.07毫克，104.00微摩尔)加入到DMF(20mL)中，并搅拌1小时，然后向此混合物中加入1–二甲基胺基–2–丙炔(345.82毫克，4.16毫摩尔)和DIEA(537.64毫克，4.16毫摩尔)，并升温至65～75℃搅拌23小时。TLC显示反应完成，将反应混合物过滤，浓缩，用柱色谱(DCM/MeOH＝100:0 to 100:5)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，500.00克，产率45.33％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:483.1[M+1]。
实施例8D
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-6-甲基苯-1,3-二胺
将实施例8C(200.00毫克，414.48微摩尔)和NH4Cl(110.85毫克，2.07毫摩尔)加入到丙酮(9mL)和水(1mL)中，向此混合物中加入锌粉(110.85毫克，2.07毫摩尔)，并升温至60～70℃搅拌16小时。TLC显示反应完成，将反应混合物过滤，加入饱和Na2CO3至pH为9。用DCM(10mL×2)萃取，浓缩后，用制备析(DCM/MeOH＝20:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，20.00毫克，产率10.12％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:453.1[M+1]。
实施例8E
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例8D。得到标题化合物(FA盐，7.00 毫克，产率20.84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.88(s,1H),8.43(br.s.,1H),8.27-8.29(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.08-7.18(m,4H),6.50-6.54(m,1H),6.34-6.39(m,1H),5.81(dd,J＝1.13,10Hz,1H),4.07-4.09(m,2H),3.99(s,3H),3.90(s,2H),3.29-3.30(m,2H),2.55-2.72(m,8H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:507.2[M+1]。
实施例9
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(吗啉代甲基)苯基)丙烯酰胺
实施例9A
3-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸
在0～5℃下，将4–胺基–3–甲氧基苯甲酸(10.00克，59.82毫摩尔)加入到TFA(60mL)中，向此混合物中滴加TFAA(31.41克，59.82毫摩尔)，并搅拌30分钟。TLC显示反应完成，将反应混合物倒入冰水(1L)中，搅拌30分钟后过滤，滤饼经干燥，得到标题化合物(14.50克，产率87.50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(br.s.,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),4.05(s,3H)。
实施例9B
5-甲氧基-2-硝基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸
在0℃下，将实施例9A(13.50克，51.30毫摩尔)分批加入到发烟硝酸(100mL)中，向此混合物中滴加TFAA(31.41克，59.82毫摩尔)，并搅拌30分钟。TLC显示反应完成，将反应混合物倒入冰水(1L)中，搅拌30分钟后过滤，滤饼经干燥，得到标题化合物(灰白色固体，13.50克，产率76.85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,1H),8.65(br.s.,1H),7.36(s,1H),4.13(s,3H)。
实施例9C
2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-5-硝基苯基)乙酰胺
在10～20℃下，将实施例9B(5.00克，16.22毫摩尔)和吗啡啉(1.70克，19.46毫摩尔)加入到DMF(50mL)中，向此混合物中加入HATU(7.40克，19.46毫摩尔)和DIEA(3.14克，24.33毫摩尔)，并搅拌3小时。TLC显示反应完成，将反应混合物慢慢加入至水(200mL)中，过滤，滤饼经干燥，得到标题化合物(黄色固体，13.50克，产率76.85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22(s,1H),8.60(br.s.,1H),6.90(s,1H),4.09(s,3H),3.60-3.94(m,6H),3.22(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例9D
(4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯基)(吗啉代)甲酮
将实施例9C(4.00克，10.60毫摩尔)加入到MeOH/H2O(1:1，40mL)中，向此混合物中加入K2CO3(7.33克，53.00毫摩尔)，并升温至65℃搅拌5小时。TLC显示反应完成，将反应混合物浓缩除去MeOH，用EA(15mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，得到标题化合物(黄色固体，2.50克，粗品)。
实施例9E
2-甲氧基-4-(吗啉代)-5-硝基苯胺
在5～15℃下，将实施例9D(1.00克，3.56毫摩尔)加入到THF(10mL)中，向此混合物中加入BH3-Me2S(10M，1.78mL)，并升温至66℃搅拌2小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中慢慢滴加MeOH(5mL)，并在66℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(黄色固体，700.00毫克，产率72.83％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:268.0[M+1]。
实施例9F
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(2-甲氧基-4-(吗啉代甲基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
将实施例9E(435.13毫克，1.63毫摩尔)和实施例A(400.00毫克，1.48毫摩尔)加入到t-BuOH(10mL)中，向此混合物中加入甲磺酸(170.69毫克，1.78毫摩尔)，并升温至75～85℃搅拌48小时。TLC显示反应完成，将反应混合物浓缩，用DCM(10mL)溶解，分别用NaHCO3(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，浓缩，用柱色谱(DCM/MeOH＝100:0 to 100:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状，400.00毫克，产率43.74％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:501.2[M+1]。
实施例9G
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯-1,3-二胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例9F。得到标题化合物(红色油状，300.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:471.2[M+1]。
实施例9H
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(吗啉代甲基)苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例9G。得到标题化合物(FA盐，37.00毫克，产率11.02％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.84(s,1H),8.18-8.37(m,4H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.23(m,3H),6.34-6.52(m,2H),5.86(dd,J＝2.38,9.16Hz,1H),4.13(t,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,3H),3.85(d,J＝12.8Hz,6H),2.84(br.s.,4H),2.53-2.73(m,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:525.2[M+1]。
实施例10
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺
实施例10A
3-甲氧基-4-硝基苯甲醛
将3–甲氧基–4–硝基苯甲醇(4.70克，25.66毫摩尔)加入到DCM(50mL)中，向此混合物中加入MnO2(13.39克，153.96毫摩尔)，并升温至40℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(黄色固体，3.90克，产率79.71％)1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.0-10.20(m,1H),7.87-8.05(m,1H),7.47-7.72(m,2H),3.96-4.14(m,3H)。
实施例10B
(Z)-乙基-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酸酯
在5℃下，将实施例10A(3.90克，21.53毫摩尔)加入到THF(20mL)中，向此混合物中分批加入NaH(60％，1.29克，32.30毫摩尔)，并搅拌30分钟。再向此混合物中滴加入二乙氧基膦酰乙酸乙酯(7.24克，32.30毫摩尔)，并升温至20℃搅拌2.5小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)，浓缩除去THF。将得到的混合物加入DCM(20mL)溶解，用H2O(30mL×3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩，用柱色谱(PE/EA＝10:1-5:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，2.95克，产率53.89％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:252.1[M+1]。
实施例10C
(3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)丙酸酯
在16℃下，将实施例10B(2.75克，10.95毫摩尔)溶于MeOH(25mL)，氮气置换后加入Pd/C(10％，300毫克)。混合物在H2(压力为15Psi)中，搅拌5小时。LCMS显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(淡红色固体，2.30克，产率96.40％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:224.2 [M+1]。
实施例10D
3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)丙-1-醇
在20℃下，将实施例10C(1.90克，8.51毫摩尔)加入到THF(10mL)中，向此混合物中加入LAH(322.95克，8.51毫摩尔)，并搅拌5小时。LCMS显示反应完成，向反应混合物中依次加入水(0.3mL)和NaOH(1M，1mL)。将得到的混合物过滤，用DCM(20mL)洗涤滤饼，滤液浓缩，得到标题化合物(黄色油状，1.4克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:182.0[M+1]。
实施例10E
叔丁基(4-(3-羟丙基)-2-甲基苯基)氨基甲酸酯
将实施例10D(1.50克，8.28毫摩尔)加入到THF(10mL)中，向此混合物中分批加入Boc2O(1.81克，8.28毫摩尔)，并升温至60～70℃搅拌5小时。TLC显示反应完成，将反应混合物浓缩除，用柱色谱(PE/EA＝10:1-5:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状，1.20克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:282.0[M+1]。
实施例10F
叔丁基(2-甲氧基-4-(3-氧代丙基)苯基)氨基甲酸酯
在20℃下，将实施例10E(1.20克，粗品)加入到DCM(10mL)中，向此混合物中分批加入DMP(1.81克，4.27毫摩尔)，并搅拌3小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入饱和Na2CO3水溶液(5mL)，用DCM(10mL×6)萃取，有机相水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物(红色油状，1.23克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:180.1[M+1-100]。
实施例10G
叔丁基(4-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯
在20℃下，将实施例10F(1.2克，粗品)加入到MeOH(20mL)中，向此混合物中加入二甲胺盐酸盐(701.24毫克，8.60毫摩尔)和NaBH3CN(810.64毫克，12.90毫摩尔)，并搅拌5小时。LCMS显示反应完成，向反应混合物中加入饱和Na2CO3水溶液(5mL)。用DCM(20mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物(黄色油状，750.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:309.2[M+1]。
实施例10H
4-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺
在0℃下，将实施例10G(720.00毫克，2.33毫摩尔)加入到H2SO4(3mL)中，向此混合物中加入硝酸胍(284.45毫克，2.33毫摩尔)，并搅拌2小时，再升温至20℃搅拌1小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入饱和Na2CO3水溶液至pH为7～8，用DCM(10mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，用柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，270.00毫克，产率40.08％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:254.2[M+1]。
实施例10I
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺替换为实施例10H。得到标题化合物(红色固体，300.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:487.3[M+1]。
实施例10J
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-甲基苯-1,3- 二胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例10I。得到标题化合物(黄色固体，200.00毫克，产率66.21％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:457.2[M+1]。
实施例10K
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-甲基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例10J。得到标题化合物(FA盐，30.00毫克，产率11.80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppmδ9.22(br.s.,1H),8.58-8.78(m,1H),8.50(s,1H),8.19-8.37(m,2H),7.65-7.79(m,1H),7.16-7.26(m,2H),7.00(d,J＝5.40Hz,1H),6.63-6.72(m,1H),6.35-6.52(m,2H),5.63-5.78(m,1H),4.10(t,J＝7.15Hz,2H),3.82-3.92(m,3H),3.28-3.43(m,2H),2.53-2.78(m,12H),1.88-2.18(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:511.3[M+1]。
实施例11
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例11A
2-((4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)-N，N-二甲基丙酰胺
将N，N-二甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺(4.80克，36.87毫摩尔)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(6.86克，36.87毫摩尔)加入到MeCN(10mL)中，向此混合物中加入Cs2CO3(48.05克，147.48毫摩尔)， 并升温至100℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入水(25mL)，用DCM(60mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，用柱色谱(PE/EA＝5:1-1:2)分离纯化，得到标题化合物(红色油状，1.00克，产率6.49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(s,1H),6.71(s,1H),4.11-4.17(m,1H),3.92(s,3H),2.93(d,J＝8.0Hz,6H),2.82(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)(10-80_CD):m/z:297.2[M+1]。
实施例11B
N1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-5-甲氧基N1甲基-2-硝基苯-1,4-二胺
将实施例11A(1.00克，3.37毫摩尔)加入到THF(40mL)中，向此混合物中加入BH3/Me2S(10M，1.69mL)，并升温至80℃搅拌3小时。冷却至室温，向反应混合物中加入MeOH(40mL)，并搅拌30分钟，再升温至80℃搅拌1小时。TLC显示反应完成，将反应混合物浓缩，用制备板(DCM/MeOH＝10:1)分离纯化，得到标题化合物(红色油状，480.00毫克，产率37.09％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,1H),6.59(s,1H),3.84(s,3H),3.55-3.72(m,2H),3.38-3.42(m,1H),2.61(s,3H),2.45-2.48(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.15(s,6H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)(10-80_CD):m/z:283.2[M+1]。
实施例11C
N1-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-N4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基-N-4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
将实施例11B(165.00毫克，584.40微摩尔)和实施例A(173.39毫克，642.84微摩尔)加入到二氧六环(10mL)中，向此混合物中加入Pd(OAc)2(13.12毫克，58.44微摩尔)，Xantphos(33.81毫克，58.44微摩尔)和K3PO4(248.10毫克，1.17毫摩尔)，氮气置换后，升温至100℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成，将反应混合物浓缩，加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，用DCM(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，浓缩，用制备板(DCM/MeOH＝10:1)分离纯化，得到标题化合物(红色油状，220.00毫克，产率66.25％)。LCMS(ESI)(0-60_AB):m/z:516.2[M+1]。
实施例11D
N4-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)-N1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例11C。得到标题化合物(棕色油状，200.00毫克，产率92.81％)。LCMS(ESI)(0-60_AB):m/z:486.3[M+1]。
实施例11E
N-(5-((4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例11D。得到标题化合物(FA盐，75.92毫克，产率30.52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.26-8.31(m,2H),7.32-7.35(m,1H),6.87-7.17(m,3H),6.88(s,1H),6.47-6.51(m,2H),5.85-5.88(m,1H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.91-4.07(m,4H),3.35-3.42(m,2H),3.12-3.15(m,1H),2.83-2.97(m,7H),2.67-2.74(m,5H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60_AB):m/z:540.3[M+1]。
流程4
实施例12
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺_
实施例12A
甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-2-甲酸酯
将2-羧酸乙酯吲哚(4.00克，21.14毫摩尔)和丙烯酸甲酯(3.28克，38.05毫摩尔)加入到甲苯(200mL)中，向此混合物中加入NaH(60％，974.13毫克，40.59毫摩尔)，并升温至100℃搅拌16小时。LCMS显示反应完成，向反应混合物中加入饱和NH4Cl(100mL)水溶液。用EA(300mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物(黄色油状，3.73克，产率76.97％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:229.9[M+1]。
实施例12B
2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
将实施例12A(3.73克，16.27毫摩尔)加入到二氧六环(150mL)中，向此混合物中加入盐酸(2M，40mL)，并升温至80℃搅拌16小时。LCMS显示反应完成，向反应混合物中加入氢氧化钠溶液(2M，100mL)。将得到的混合物用EA(100mL×3)萃取，有机相经浓缩，用柱色谱(PE/EA＝100:1-5:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.52克，产率51.84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,7.80-7.78(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.39-7.22(m,1H),7.04(d,J＝0.8Hz,1H),4.49-4.46(m,2H),3.27-3.24(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:171.9[M+1]。
实施例12C
9-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
在20℃下，将实施例12B(6.00克，35.05毫摩尔)加入到DMF(100mL)中，向此混合物中加入NBS(6.24克，35.05毫摩尔)，并搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩后，用柱色谱(PE/EA＝20:1-3:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，7.98克，产率591.04％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.31-7.27(m,1),4.46-4.43(m,2H),3.26-3.29(m,2H)。LCMS(ESI) (5-95AB):m/z:251.9[M+3]。
实施例12D
9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
将实施例12C(7.80克，31.19毫摩尔)和B2Pin2(11.98克，93.57毫摩尔)加入到甲苯(150mL)中，向此混合物中加入Pd2(dba)3(571.23毫克，623.80微摩尔)，X-phos(1.19克，2.50毫摩尔)和TEA(9.47克，93.57毫摩尔)，氮气置换后，升温至80℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(棕色油状，10.00克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:298.0[M+1]。
实施例12E
9-(2-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
将实施例12D(11.00克，37.02毫摩尔)和2，4-二氯嘧啶(11.03克，74.03毫摩尔)加入到二氧六环/水(15：1，160mL)中，向此混合物中加入Pd(dppf)Cl2(812.56毫克，1.11毫摩尔)，K2CO3(10.23克，74.03毫摩尔)，氮气置换后，升温至70℃搅拌10小时。LCMS显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩后，用柱色谱(PE/DCM/EA＝10:1:0-0:1:3)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.80克，产率12.00％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.73-8.80(m,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.43-3.36(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:283.9[M+1]。
实施例12F
9-(2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
本实施例根据实施例B的方法制备，将实施例A替换为实施例12E。得到标题化合物(黄色固体，280.00毫克，产率8.31％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:434.0[M+1]。
实施例12G
9-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
本实施例根据实施例1A的方法制备，将实施例B替换为实施例12F。得到标题化合物(棕色固体，140.00毫克，产率54.04％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,9.03(s,1H),8.35-8.24(m,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.12(m,3H),7.09(s,1H),4.21-4.14(m,2H),4.10(s,3H),3.53-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,4H),2.99(s,6H),2.88(s,3H),2.76-2.69(m,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.2[M+1]。
实施例12H
9-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-1-酮
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例12G。得到标题化合物(棕色固体，140.00毫克，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ,8.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.68(s,1H),7.50-7.48(m.,2H),7.02-6.99(m,1H),6.74-6.69(m,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.38-3.37(m,2H),3.28-3.26(m,2H),3.11(s,3H),2.95-2.94(m.,2H),2.75(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:486.1[M+1]。
实施例12I
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺_
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例12H。得到标题化合物(FA盐，50.00毫克，产率28.78％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75-8.64(m,2H),8.21(d,J＝6.4Hz,1H),7.82-7.68(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.11(s,1H),6.71-6.60(m,1H),6.53-6.43(m,1H),5.87(dd, J1＝1.6,J2＝10.4Hz,1H),4.6-4.63(m,2H),3.97(s,3H),3.64-3.56(m,2H),3.46-3.36(m,4H),2.94(s,6H),2.84(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:540.2[M+1]。
流程5
实施例13
N-〔2-〔2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺
实施例13A
乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯
在0℃下，将5–氟–2-羧酸吲哚(5.00克，27.91毫摩尔)加入到乙醇(50mL)中，向此混合物中加入SOCl2(9.84克，82.71毫摩尔)，并升温回流搅拌5小时。TLC显示反应完成，将反应混合物浓 缩，向其中加入饱和NaHCO3(15mL)水溶液。用DCM(100mL×2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到标题化合物(淡黄色固体，5.50克，产率85.60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(br.s.,1H),7.31-7.39(m,2H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(td,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例13B
甲基6-氟-3-氧代-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吲哚-2-甲酸酯
本实施例根据实施例12A的方法制备，将2-羧酸乙酯吲哚替换为实施例13A。得到标题化合物(黄色油状，8.20克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:270.0[M+23]RT:0.658min/2min。
实施例13C
6-氟-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮
本实施例根据实施例12B的方法制备，将实施例12A替换为实施例13B。得到标题化合物(黄色固体，3.08克，产率48.43％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.45(m,1H),7.10-7.20(m,1H),6.96(s,1H),4.44(t,J＝6.1Hz,2H),3.23(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例13D
6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-α]吲哚
将实施例13C(3.04克，16.07毫摩尔)加入到一缩二乙二醇(50mL)中，向此混合物中加入K2CO3(15.00克，108.53毫摩尔)和N2H4.H2O(5.96克，119.07毫摩尔)，氮气置换后，升温至160℃搅拌2.5小时，再升温至180℃搅拌2.5小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入EA(100mL)。用水(30mL×2)洗涤，有机相经浓缩后，用制备板(PE/EA＝3:1)分离纯化，得到标题化合物(白色固体，1.02克，产率32.81％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),6.87(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.07(t,J＝7.0Hz,2H),3.04(t,J＝7.4Hz,2H),2.56-2.70(m,2H)。
实施例13E
4-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-α]吲哚
本实施例根据实施例A的方法制备，将实施例A6替换为实施例13D。得到标题化合物(黄色固体，716.00毫克，产率38.35％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H), 7.28(s,1H),7.27(s,1H),7.20(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.00(td,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.40(t,J＝7.5Hz,2H),2.77(quin,J＝7.3Hz,2H)。
实施例13F
4-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚基-4-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例B的方法制备，将实施例A替换为实施例13E。得到标题化合物(黄色固体，378.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:438.1[M+1]RT:0.672min/2min。
实施例13G
N4-〔2-(二甲基氨基)乙基]-N1-[4-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-4-基)嘧啶-2-基]-2-甲氧基-N-4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将实施例B替换为实施例13F。得到标题化合物(棕色固体，373.00毫克，产率69.78％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.91Hz,1H),7.44(s,1H),7.20(dd,J＝8.72,4.58Hz,1H),6.92-7.01(m,2H),6.72(s,1H),4.15(t,J＝7.15Hz,2H),4.01(s,3H),3.42(t,J＝7.47Hz,2H),3.32(t,J＝7.03Hz,2H),2.90(s,3H),2.74(quin,J＝7.31Hz,2H),2.66(d,J＝6.65Hz,2H),2.34(s,6H)。
实施例13H
N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N4-[4-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-4-基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例12G。得到标题化合物(粉色固体，306.00毫克，产率64.46％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.29(m,2H),8.05(s,1H),7.52(s,1H),7.15(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.89-6.99(m,1H),6.78(d,J＝5.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.90(m,3H),3.30(t,J＝7.4Hz,2H),2.98(t,J＝6.9Hz,2H)2.65-2.73(m,4H),2.38-2.48(m,2 H),2.23-2.30(m,6H)。
实施例13I
N-〔2-〔2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(6-氟-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例13H。得到标题化合物(FA盐，13.60毫克，产率7.53％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:544.2[M+1]RT:2.075min/4min；1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.61(s,1H),8.27(br.s.,1H),8.24(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝10.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.93(td,J＝9.1,2.64Hz,1H),6.89(d,J＝5.5Hz,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.15(dd,J＝17.0,1.88Hz,1H),5.66-5.72(m,1H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.27(t,J＝7.4Hz,3H),2.93(t,J＝5.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.59(quin,J＝7.2Hz,2H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H)。
流程6
实施例14
N-〔5-〔〔4-(7,7-二氟-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基) 乙基-甲基-氨基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺
实施例14A
乙基(E)-3-(1H-吲哚-2-基)丙-2-烯酸酯
在25℃下，将2–甲醛吲哚(5.00克，51.66毫摩尔)加入到THF(30mL)中，向此混合物中慢慢加入2–二乙氧基膦酰乙酸乙酯(11.58克，51.66毫摩尔)和NaH(2.76克，68.88毫摩尔)，氮气置换后，搅拌3小时。TLC显示反应完成，将反应混合物慢慢加入饱和NH4Cl(15mL)水溶液，用DCM(20mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，用柱色谱(PE/EA＝20:1-10:1)分离纯化，得到标题化合物(淡黄色固体，5.20克，产率70.15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(br.s.,1H),7.69(d,J＝16.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.09-7.15(m,1H),6.82(d,J＝1.6Hz,1H),6.22(d,J＝16.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.35(t,J＝7.15Hz,3H)。
实施例14B
乙基(E)-3-〔1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吲哚-2-基]丙-2-烯酸酯
将实施例14A(7.00克，32.52毫摩尔)加入到DMF(100mL)中，向此混合物中加入2–溴乙酸叔丁酯(12.69克，65.04毫摩尔)和Cs2CO3(21.19克，65.04毫摩尔)，并升温至50℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，将反应混合物过滤，滤饼用EA(150mL)洗涤，滤液浓缩后，用柱色谱(PE/EA＝10:1)分离纯化，得到标题化合物(淡黄色固体，8.50克，产率73.80％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.73(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.16(ddd,J＝7.9,6.0,1.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.49(d,J＝15.8Hz,1H),4.25-4.34(m,2H),1.46(s,9H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例14C
3-[1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吲哚-2-基]丙酸酯
在20℃下，将实施例14B(8.50克，25.81毫摩尔)溶于MeOH(100mL)，氮气置换后加入Pd/C(10％，800毫克)。混合物在H2中(压力为15Psi)，搅拌12小时。LCMS显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(黄色油状，8.00克，粗品)。
实施例14D
7-氧代-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-a]吲哚-6-羧酸酯
在0℃下，将实施例14C(8.00克，24.14毫摩尔)加入到THF(60mL)中，向此混合物中加入t-BuOK(5.42克，48.28毫摩尔)，并搅拌2小时。TLC显示反应完成，向反应混合物加入稀盐酸(0.5M)至pH为6～7。再加入EA(150mL)和水(30mL)，分液后，有机相浓缩，用柱色谱(PE/EA＝60:1-20:1)分离纯化，得到标题化合物(棕色固体，7.00克，产率98.59％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.13-7.26(m,3H),6.39(s,1H),5.42(s,1H),3.25-3.41(m,2H),2.95(dt,J＝16.3,4.1Hz,1H),2.62-2.75(m,1H),1.41(s,9H)。
实施例14E
8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-a]吲哚-7-酮
将实施例14D(7.00克，24.53毫摩尔)加入到甲苯(100mL)中，向此混合物中加入SiO2(7.00克，116.52毫摩尔)，并氮气置换，升温至110℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩后，用柱色谱(PE/EA＝50:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.75克，产率35.82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.13-7.19(m,1H),6.38(s,1H),4.69(s,2H),3.28(t,J＝6.5Hz,2H),2.74-2.86(m,2H)。
实施例14F
7,7-二氯-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-α]吲哚
在-40℃下，将实施例14E(1.70克，9.18毫摩尔)加入到DCM(20mL)中，向此混合物中加入DAST(5.92克，36.72毫摩尔)，并搅拌2小时。TLC显示反应完成，向反应混合物加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，再加入DCM(50mL)萃取，有机相用水(15mL)洗涤后，浓缩，用柱色谱(PE/EA＝30:1 -10:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.17克，产率59.66％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.26(m,3H),6.31(s,1H),4.35(t,J＝12.7Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(tt,J＝13.4,6.7Hz,2H)。
实施例14G
10-(2-氯嘧啶-4-基)-7,7-二氟-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-α]吲哚
本实施例根据实施例A的方法制备，将实施例A6替换为实施例14F。得到标题化合物(黄色固体，600.00毫克，产率49.25％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52-8.56(m,1H),8.03-8.10(m,1H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.30-7.37(m,3H),4.43(t,J＝12.3Hz,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.47(tt,J＝13.4,6.7Hz,2H)。
实施例14H
4-(7,7-二氯-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例B的方法制备，将实施例A替换为实施例14G。得到标题化合物(黄色固体，1.06克，产率78.01％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(m,1H),8.26-8.60(m,2H),8.08(m,1H),7.54(m,1H),7.12-7.44(m,4H),4.65(m,2H),4.02(m.,3H)3.49(m,2H)2.52(m,2H)。
实施例14I
N1-[4-(7,7-二氟-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将实施例B替换为实施例14I。得到标题化合物(棕色固体，1.05克，产率75.98％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:552.2[M+1]。
实施例14J
N4-〔4-(7,7-二氟-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例14I。得到标题化合物(粉色固体，491.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:522.3[M+1]。
实施例14K
N-〔5-〔〔4-(7,7-二氟-8,9-二氢-6H-吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例14J。得到标题化合物(FA盐，141.90毫克，产率23.81％)。1H-NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(s,2H),8.39(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝7.15Hz,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.15-7.28(m,3H),6.96(s,1H),6.38-6.54(m,2H),5.85(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.50(t,J＝12.6Hz,2H),4.00(s,3H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),3.43(t,J＝5.5Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.79(s,6H)2.71(s,3H),2.42(tt,J＝13.5,6.9Hz,2H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:576.3[M+1]。
实施例15
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
实施例15A
6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚
本实施例根据实施例13D的方法制备，将实施例13C替换为8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)酮。得到标题化合物(棕色固体，182.00毫克，产率26.24％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57-7.60(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.13-7.19(m,2H),6.25(s,1H),4.06-4.11(m,2H),3.01-3.04(m,2H),2.11-2.15(m,2H),1.92-1.97(m,2H)。
实施例15B
10-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-α]吲哚
本实施例根据实施例A的方法制备，将实施例A6替换为实施例15A。得到标题化合物(棕色油状，100.00毫克，产率18.44％)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:284.1[M+1]。
实施例15C
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例B的方法制备，将实施例A替换为实施例15B。得到标题化合物(黄色固体，(150.00毫克，产率37.43％)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:434.0[M+1]。
实施例15D
N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基N4-(4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例1A的方法制备，将实施例B替换为实施例15C。得到标题化合物(棕色固体，300.00毫克，产率79.26％)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:516.2[M+1]。
实施例15E
N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基N4-(4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶吡啶-2-基)苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例1B的方法制备，将实施例1A替换为实施例15D。得到标题化合物(粉色固体，250.00毫克，粗品)。
实施例15F
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10- 基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例1C的方法制备，将实施例1B替换为实施例15E。得到标题化合物(FA盐，46.00毫克，产率11.64％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.20(m,3H),6.97(s,1H),6.48-6.50(m,2H),5.88(t,J＝5.8Hz,1H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),4.03(s,3H),3.49(t,J＝5.4Hz,2H),3.24-3.30(m,4H),2.86(s,6H),2.72(s,3H),2.08-2.19(m,2H),1.98-1.88(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95_AB):m/z:540.3[M+1]。
流程7
中间体C和D的一般制备方法：
实施例C1
2-溴乙基三氟甲磺酸酯
在-20℃下，将三氟甲磺酸酐(20.06克，63.86毫摩尔)滴加入吡啶(20mL)与DCM(70mL)中，搅拌10分钟后，向该混合物中滴加2-溴乙醇(7.60克，60.82毫摩尔)，搅拌10分钟，并使温度至10℃。将反应混合物过滤，滤液浓缩(20℃以下)，得到的粗产品溶于石油醚(60mL)中，剧烈搅拌后过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(17.90克，粗品)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.61(t,J＝6.0Hz,2H)4.75(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例C2
(2-溴乙基)二苯基锍
在25℃下，将实施例C1(17.90克，69.64毫摩尔)加入甲苯(40mL)中，向该混合物中加入二苯硫醚(13.81克，69.64毫摩尔)，并升温至100℃，氮气中搅拌5小时。将反应混合物冷却至25℃，加入乙醚(80mL)后过滤，滤饼干燥后，得到标题化合物(11.90克，产率34.69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64-3.74(t,J＝6.0Hz 2H)4.87(t,J＝6.0Hz,2H)7.69-7.82(m,6H)8.09(d,J＝8.0Hz,4H)。
实施例C3
二苯基(乙烯基)锍
在25℃下，将实施例C2(11.20克，25.27毫摩尔)加入THF/H2O(2:1，36mL)中，向该混合物中加入KHCO3(3.04克，30.32毫摩尔)，并搅拌20分钟。立即将反应混合物浓缩(温度不高于20℃)，加入DCM(40mL)，用无水硫酸镁干燥，浓缩后，用柱色谱(DCM：MeOH＝20:1，10:1)分离纯化，得到标题化合物(棕色油状，6.20克，产率54.16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.50(dd,J＝16.0,4Hz,1H)6.71(dd,J＝8.0,4Hz,1H)7.53(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H)7.65-7.78(m,2H)7.83-7.93(m,1H)。
实施例C4
3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪[4,3-a]吲哚
在0℃下，将2–羟甲基–吲哚(2.50克，16.99毫摩尔)加入DCM(250mL)中，向该混合物中加入KOH(1.14克，20.39毫摩尔)，并搅拌30分钟。再将实施例C3(6.16克，16.99毫摩尔)的DCM(50mL)溶液滴加入到该混合物中，并升温至20℃搅拌11.5小时。反应混合物浓缩后，用柱色谱(PE/EA＝20:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.50克，产率48.42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.21(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),6.24(d,J＝0.8Hz,1H),5.01(d,J＝0.8Hz,2H),4.22-4.17(m,2H),4.13-4.08(m,2H)。
实施例C
10-(2-氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例A的方法制备，将实施例A6替换为实施例C4。得到标题化合物(棕色固体，1.30克，粗品)。LCMS(ESI)(10-80AB):m/z:286.1[M+1]。
实施例D
4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例B的方法制备，将实施例A替换为实施例C。得到标题化合物(黄色固体，311.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:436.0[M+1]。
流程8
实施例16
N-(2-((2-(二乙氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例16A
N1-(2-(二乙基氨基)乙基)-N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺
在氮气保护下，将中间体D(150.00毫克，344.50微摩尔)与N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺(134.59毫克，1.03毫摩尔)溶于DMA(5mL)，向该混合物中加入DIEA(133.57毫克，1.03毫摩尔)，并升温至90℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成，将反应液用水(5mL)稀释，并用DCM(10mL*2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得到标题化合物(黄色固体，300.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:546.3[M+1]。
实施例16B
N1-(2-(二乙基氨基)乙基)-N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
在25℃下，将实施例16A(300.00毫克，549.82微摩尔)溶于MeOH(5mL)中，氮气置换后加入Pd/C(10％，0.20克)。混合物用H2置换3次后在15Psi的压力下搅拌2小时。TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完成，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(黄色固体，200.00毫克，产率70.54％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.3[M+1]。
实施例16C
N-(2-((2-(二乙氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
在0℃下，将实施例16B(200.00毫克，387.86微摩尔)溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，向该混合物中加入3–氯丙酰氯(73.87毫克，581.79微摩尔)，搅拌0.5小时，然后向该混合物中加入氢氧化钠(62.06毫克，1.55毫摩尔)并升温至70℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成，向混合物中加入水(2mL)，用DCM(10*2)萃取，有机相浓缩后，粗产品经制备HPLC分离纯化得标题化合物(FA盐，45.80毫克，产率19.14％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(br.s.,1H),8.28-8.30(m,2H),8.01-8.03(m,1H),7.39-7.40(m,1H),7.21-7.23(m,2H),7.09(d,J＝5.20Hz,1H),6.95(s,1H),6.53-6.55(m,1H),6.40-6.44(m,1H),5.84-5.87(m,1H),5.14(s,2H),4.09(s,4H),4.00(s,3H),3.29-3.51(m,2H),3.27(t,J＝5.60Hz,2H),3.20(q,J＝7.20Hz,4H),2.74(s,3H),1.25(t,J＝7.20Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.3[M+1]。
实施例17
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例17A
4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(黄色固体，230.00毫克，产率87.95％)。LCMS(0-60AB):m/z:518.2[M+1]。
实施例17B
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例17A。得到标题化合物(黄色固体，170.00毫克，产率72.96％)。LCMS(0-60AB):m/z:488.2[M+1]。
实施例17C
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例17B。得到标题化合物(FA盐，20.00毫克，产率10.29％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(br.s.,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.29(s, 1H),8.08-8.01(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.17(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.59-6.38(m,2H),5.84(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.17-4.11(m,4H),3.97(s,3H),3.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(s,6H),2.72(s,3H)。LCMS(0-60AB):m/z:542.2[M+1]。
实施例18
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例18A
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。得到标题化合物(黄色固体，160.00毫克，收率85.24％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:504.3[M+1]。
实施例18B
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
将实施例18A(100.00毫克，198.59微摩尔),MeCHO(26.24毫克，595.77微摩尔)与醋酸(5.96毫克，99.30微摩尔)溶于DCE(5mL)中，得到的混合物升温至40℃搅拌2小时。然后向该反应液中加入NaBH(OAc)3(126.27毫克，595.77微摩尔)，加完后得到的混合液再在40℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成，反应混合物用水(5mL)稀释，用DCM(10mL x3)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩 后，得到标题化合物(黄色固体，140.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.3[M+1]。
实施例18C
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例18B。得到标题化合物(黄色固体，100.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502[M+1]。
实施例18D
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例18C。得到标题化合物(FA盐，38.3毫克，产率31.89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.23(br.s.,1H),7.96(d,J＝4.80Hz,1H),7.33-7.34(m,1H),7.17-7.19(m,2H),7.01(d,J＝5.20Hz,1H),6.94(s,1H),6.56-6.63(m,1H),6.41-6.45(m,1H),5.85(d,J＝10.40Hz,1H),5.06(br.s.,2H),4.01(br.S.,4H),3.98(s,3H),3.48(br.s.,2H),3.26(br.s.,2H),3.12-3.21(m,2H),2.82(s,3H),2.72(s,3H),1.25(t,J＝7.20Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4[M+1]。
实施例19
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例19A
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基) -N4-乙基-2-甲氧基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N1乙基-N2，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。得到标题化合物(黄色固体，80毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.3[M+1]。
实施例19B
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1乙基-5-甲氧基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例19A。得到标题化合物(黄色固体，80毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502.3[M+1]。
实施例19C
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例19B。得到标题化合物(FA盐，13.40毫克，产率13.79％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(br.s.,1H),8.32(d,J＝5.60Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝8.80Hz,1H),7.41-7.44(m,1H),7.23-7.25(m,2H),7.14(d,J＝5.60Hz,1H),6.96(s,1H),6.48-6.54(m,2H),5.83-5.92(m,1H),5.16(s,2H),4.12(s,3H),3.99(s,2H),3.52(t,J＝5.80Hz,1H),3.25(t,J＝5.60Hz,1H),3.08(d,J＝6.80Hz,1H),2.85(s,2H),1.06(t,J＝7.20Hz,1H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.3[M+1]。
实施例20
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例20A
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基1–甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(红色油状，270.00毫克，产率48.90％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.3[M+1]。
实施例20B
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N1-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例20A。得到标题化合物(棕色油状，227.00毫克，产率75.03％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:502.3[M+1]。
实施例20C
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例20B。得到标题化合物(FA盐， 7.71毫克，产率2.83％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(s,2H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.94-7.97(m,1H),7.32-7.34(m,1H),7.12-7.16(m,2H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.71-6.74(m,1H),6.36-6.43(m,2H),5.73-5.76(m,1H),5.06-5.08(m,2H),3.97-4.07(m,5H),3.85-3.87(m,3H),3.10-3.16(m,1H),2.91-2.95(m,1H),2.77(s,6H),2.55-2.58(m,3H),1.29-1.33(m,3H),1.12-1.16(m,1H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4[M+1]。
流程9
实施例21
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(乙基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例21A
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-乙基-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N1，N2-二乙基乙烷-1,2-二胺。得到标题化合物(红色油状物，520毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:532.2[M+1]。
实施例21B
叔丁基(2-((4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(乙基)氨基)甲基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例21A(260.00毫克，489.09微摩尔)，(Boc)2O(260.00毫克，489.09微摩尔)和碳酸钾(101.40毫克，733.63微摩尔)溶于THF(5mL)和水(1mL)。该混合液在25℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成，反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(30mL x2)萃取，有机层浓缩后得到的粗品用制备板(DCM/MeOH＝20:1)分离纯化，得到标题化合物(红色有状物，230毫克，产率71.98％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:632.3[M+1]。
实施例21C
叔丁基(2-((2-氨基-4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基苯基)(乙基)氨基)甲基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例21B。得到标题化合物(棕色油状物，180毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:602.3[M+1]。
实施例21D
叔丁基(2-((2-丙烯酰氨基-4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基苯基)(乙基)氨基)甲基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例21C。得到标题化合物(棕色油状物，180毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:656.3[M+1]。
实施例21E
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(乙基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
在0℃下，将实施例21D(180毫克，273.64微摩尔)溶于DCM(5mL)中，向该混合物中缓慢加入TFA(1.54克，13.51毫摩尔)。加料完成后，反应液在25℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。反应液浓缩，粗品溶于DCM(20mL)并用饱和的NaHCO3调pH到9～10。有机相分离出后进行浓缩得到粗产品，粗产品通过制备HPLC(FA)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体FA盐，32.23毫克，产率19.51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J＝5.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.10-7.18(m,2H),7.07(d,J＝5.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.38-6.48(m,1H),6.26-6.34(m,1H),5.74(d,J＝10.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.04(br.s.,4H),3.87(s,3H),3.38(br.s.,2H),3.04(d,J＝5.0Hz,2H),2.87-3.01(m,4H),1.22-1.33(m,3H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.3[M+1]。
实施例22
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(乙基(2-(乙基(甲基)氨基)
实施例22A
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-乙基-N4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯-1,4-二胺
在25℃下，将N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-乙基-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯-1,4-二胺(260.00毫克，489.09微摩尔),HCHO(44.06毫克，1.47毫摩尔,40.42uL)和HOAc(2.94毫克，2.80uL)溶于(5mL)MeOH中并搅拌0.5小时。向反应液中加入NaBH(OAc)3(310.97毫克，1.47毫摩尔)，得到的反应液在25℃继续搅拌12小时。LCMS显示反应完成。向反应液中加入NaHCO3水溶液(10mL)，用DCM(30mL*2)萃取，有机相分离并浓缩。粗产品用柱色谱(DCM,DCM:MeOH＝60:1；DCM:MeOH＝30:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状物，184.00毫克，产率61.71％)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:546.3[M+1]。
实施例22B
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N1乙基N1-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)-5-甲氧基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例22A。得到标题化合物(棕色油状物，155毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:516.3[M+1]。
实施例22C
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(乙基(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例22B。得到标题化合物(FA盐，38.72毫克，产率19.93％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(br.s.,1H),8.21-8.29(m,2H),7.93-7.99(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.14-7.22(m,2H),7.02(d,J＝5.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.48-6.59(m,1H), 6.37-6.45(m,1H),5.84(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.02(s,4H),3.92-3.99(m,3H),3.51(t,J＝5.33Hz,2H),3.23(br.s.,2H),2.99-3.18(m,4H),2.79(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.4[M+1]。
实施例23
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(异丙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例23A
叔丁基(2-羟乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，将2-(异丙基氨基)乙醇(18.30克，177.39毫摩尔)和K2CO3(49.04克，354.78毫摩尔)溶于THF(100mL)和H2O(20mL)中，向该混合液中加入(Boc)2O(58.07克，266.09毫摩尔)并搅拌3小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示反应完成。向反应液中加入水(50mL)，用EtOAc(50mL*2)萃取。有机相合并后用无水Na2SO4干燥，抽滤并浓缩。粗品用柱色谱(SiO2,PE:EtOAc＝50:1 to 2:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状物，24.00克，产率59.90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28-4.06(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.31(br.s.,2H),1.50-1.48(s,9H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例23B
叔丁基-N-异丙基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸
在20℃下，将实施例23A(10.00克，49.19毫摩尔)溶于DCM(100mL)中。向该反应液中加入dess-martin试剂(31.30克，73.79毫摩尔)并搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示反应完成。反应液过滤，滤液浓缩得到的残留物溶于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(50mL x 2)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，抽滤并浓缩。粗品粗品用柱色谱(SiO2:PE:EtOAc＝100:1 to 10:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状物，7.90克，产率71.82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.53(br.s.,1H),4.63-4.21(m,1H),3.86-3.61(m,2H),1.50-1.39(m,9H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例23C
叔丁基-N-异丙基-N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酸
将实施例23B(1.80克，8.94毫摩尔)和甲胺盐酸盐(1.21克，17.89毫摩尔)溶于MeOH(200mL)，氩气置换后加入Pd/C(10％，100.00毫克)并用H2置换3次。反应液在50Psi压力下加热到50℃，搅拌24小时。TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完成后，将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得到粗品溶于DCM(20mL)中，再用6N的NaOH(10mL x 2)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，抽滤并浓缩得标题化合物(黄色油状，600.00毫克，产率26.37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.24-4.07(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.52-2.42(m,3H),1.48(s,9H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例23D
叔丁基(2-((4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为实施例23C。得到标题化合物(黄色固体，200毫克，产率88.4％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:632.2[M+1]。
实施例23E
叔丁基(2-((2-氨基-4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例23D。得到标题化合物(棕色固体，180毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:602.4[M+1]。
实施例23F
(2-((2-丙烯酰氨基-4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例23E。得到标题化合物(180毫克，粗品)，直接用于下一步。
实施例23G
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(乙基(2-(异丙基氨基)乙基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例21E的方法制备，将实施例21D替换为实施例23F。得到标题化合物(黄色固体FA盐，24.30毫克，产率14.34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.15(d,J＝4.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.58-6.49(m,1H),6.44-6.37(m,1H),5.84(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.14(s,4H),3.98(s,3H),3.44(t,J＝6.0Hz,2H),3.39-3.33(m,1H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.35(d,J＝8.0Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4[M+1]。
实施例24
N-(2-((2-(叔丁基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例24A
叔丁基(2-(叔丁基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸
在20℃下，将2-甲基丙-2-胺(844.04毫克，11.54毫摩尔)和叔丁基-N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸(1.00克，5.77毫摩尔)溶于MeOH(30mL)，氩气置换后加入Pd/C(10％，200.00毫克)并用H2 置换。反应液在H2中50Psi压力下搅拌16小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到要的MS。反应混合物过滤，滤液浓缩至干，得到粗品溶于DCM(30mL)中，再用水(30mL x 2)洗涤，有机相浓缩得标题化合物(橙色油状，1.00克，产率71.48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.28(t,J＝6.7Hz,2H),2.92-2.82(m,3H),2.75-2.65(m,2H),1.53-1.39(m,10H),1.08(s,9H)。
实施例24B
N1-(叔丁基)-N2-二甲基乙烷-1,2-二胺
在20℃下，将实施例24A(200.00毫克，868.24微摩尔)溶于EA(30mL),向该混合液中加入HCl/EtOAc(4摩尔/升，2.17mL)，得到的反应液搅拌4小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示起始原料消耗。反应液浓缩得到得标题化合物(白色粉末盐酸盐，160毫克，产率86.18％)。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.60-3.39(m,4H),3.00-2.79(m,3H),1.60-1.37(m,9H)。
实施例24C
N4-[2-(叔丁基氨基)乙基]-N1-[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为实施例24B。得到标题化合物(120.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.3[M+1]。
实施例24D
N1-[2-(叔丁基氨基)乙基]-N4-[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例24C。得到标题化合物(橙色粉末，100毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.3[M+1]。
实施例24E
N-(2-((2-(叔丁基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例24D。得到标题化合物(FA盐，46.82毫克，产率39.41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.50(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.13-8.00(m,2H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.29-7.16(m,2H),7.10(d,J＝5.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.80(dd,J＝10.3,16.8Hz,1H),6.22(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(d,J＝11.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.15(d,J＝4.8Hz,2H),4.08(d,J＝4.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.22(br.s.,2H),2.93(br.s.,2H),2.60(s,3H),1.35-1.03(m,9H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.4[M+1]。
实施例25
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例25A
1-氯-N，N，2-三甲基丙-2-胺
将2-(二甲基氨基)-2-甲基丙-1-醇(10.00克，85.33毫摩尔)溶于甲苯(100mL)中，向该混合物中加入SOCl2(20.30克，170.66毫摩尔)。加完后反应液升温至100℃并搅拌3小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)监测显示起始原料消耗完全。反应液浓缩得到标题化合物(橙色粉末，盐酸盐，12.00g,粗品)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.65-3.56(m,2H),3.05(s,6H),1.77-1.68(m,6H)。
实施例25B
N1，N2，N2,2-四甲基丙烷-1,2-二胺
在20℃下，将1-氯-N，N，2-三甲基丙-2-胺(1.00克，5.81毫摩尔，盐酸盐)溶入H2O(10mL)中，向该混合物中缓慢加入甲胺(1.80克，17.43毫摩尔)，并搅拌2小时。LCMS显示反应完成，向反应混合物中缓慢加入NaOH固体(2克)，待反应液冷却后用MTBE(20mL x2)萃取，分离的有机相浓缩至5mL后加入HCl/EA(5mL)并浓缩得到标题化合物(橙色粉末，1.00克，粗品，盐酸盐)。1H NMR(400MHz, D2O):δ3.57-3.48(m,2H),3.01(s,6H),2.81-2.75(m,3H),1.53(s,6H)。
实施例25C
N1-〔4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-N4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-2-甲基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为实施例25B。得到标题化合物(红色粉末，100.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.4[M+1]。
实施例25D
N4-〔4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-N1-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例25C。得到标题化合物(橙色胶状，70毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.4[M+1]。
实施例25E
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例25D。得到标题化合物(甲酸盐，50.92毫克，产率58.97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(br.s.,1H),8.53(s,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(s,2H),8.12-8.03(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.48(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),6.23(dd,J＝1.4,16.9Hz,1H),5.75(d,J＝11.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.24-4.14(m,2H),4.05(d,J＝4.8Hz,2H),3.87-3.83(m,3H),3.12(br.s.,2H),2.69(s,3H),2.35(s,6H),1.07-0.89 (m,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.4[M+1]。
实施例26
N-(2-((2-(氮丙啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例26A
N4-〔2-(氮丙啶-1-基)乙基]-N1-[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为2-(氮丙啶-1-基)-N-甲基甲胺。得到标题化合物(红色粉末，150.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:530.2[M+1]。
实施例26B
N1-[2-(氮丙啶-1-基)乙基]-N4-[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例26A。得到标题化合物(棕色粉末，130.00毫克，粗品)。
实施例26C
N-(2-((2-(氮丙啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例26B。得到标题化合物(FA盐，57.26毫克，产率39.64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.36-8.31(m,2H),8.30(s,1H),8.11-7.98(m,2H),7.55-7.44(m,1H),7.27-7.16(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.88(s,1H),6.68(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.20(dd,J＝1.3,17.1Hz,1H),5.72(d,J＝10.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.15(d,J＝5.0Hz,2H),4.08(d,J＝4.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.23(br.s.,2H),3.10(t,J＝5.3Hz,2H),3.00(br.s.,4H),2.55(s,3H),1.97(br.s.,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:554.2[M+1]。
实施例27
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基氨基)苯基)丙烯酰胺
本实施例合成流程同流程9
实施例27A
叔丁基(2-((4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸
本实施例根据实施例21B的方法制备，将实施例21A替换为N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺。得到标题化合物(黄色固体，150.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:604.3[M+1]。
实施例27B
叔丁基(2-((2-氨基-4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例27A。得到标题化合物(黄色固体，100.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:574.3[M+1]。
实施例27C
叔丁基(2-((2-丙烯酰氨基-4-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例27B。得到标题化合物(黄色固体，150.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:628.4[M+1]。
实施例27D
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基氨基)苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例21E的方法制备，将实施例21D替换为实施例27C。得到标题化合物(甲酸盐，9.26毫克，产率6.65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.44(br.s.,1H),8.31-8.35(m,2H),8.03-8.06(m,1H),7.42(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.16(d,J＝5.60Hz,1H),6.94(s,1H),6.54-6.60(m,1H),6.40-6.45(m,1H),5.84-5.87(m,1H),5.17(s,2H),4.13(s,4H),3.98(s,3H),3.43(t,J＝5.20Hz,2H),3.17(t,J＝5.20Hz,2H),2.72(d,J＝1.20Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:528.4[M+1]。
实施例28
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲氨基)-4-乙氧基苯基)丙烯酰胺
实施例28A
4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-N-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例D的方法制备，将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺替换为2-乙基-4-氟-5-硝基苯胺。得到标题化合物(黄色固体，300.00毫克，粗品)。
实施例28B
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例28A，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(黄色固体，230.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:532.2[M+1]。
实施例28C
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例28B。得到标题化合物(棕色粉末，200.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:502.3[M+1]。
实施例28D
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲氨基)-4-乙氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例28C。得到标题化合物(FA盐，125.00毫克，产率50.65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(br.s.,1H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.09-8.05(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.57-6.42(m,2H),5.86(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.22(q,J＝8.0Hz,2H),4.16(br.s.,4H),3.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.25-3.20(m,1H),2.84(s,2H),2.73(s,1H),1.49(t,J＝8.0Hz,1H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:556.4[M+1]。
实施例29
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲氨基)-4-异丙基苯基)丙烯酰胺
实施例29A
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-异丙氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
在氮气保护下向中间体C(200毫克，699.96微摩尔)与N4-〔2-(二甲基氨基)乙基]-2-异丙氧基-N4-甲基-5-硝基-苯-1,4-二胺(207.44毫克，699.96微摩尔)的10mL1,4-二氧六环溶液中加入Pd(OAc)2(15.71毫克，70.00微摩尔),K3PO4(297.16毫克，1.40毫摩尔)和XPhos(33.37毫克，70.00微摩尔)，并升温至90℃搅拌10小时。LCMS显示反应完成，将混合物过滤，浓缩，粗品用制备板 (SiO2,DCM:MeOH＝10:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色色固体，130.00毫克，产率26.45％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.4[M+1]。
实施例29B
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-异丙基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例29A。得到标题化合物(浅黄色固体，120.00毫克，粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.2[M+1]。
实施例29C
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲氨基)-4-异丙基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例29B。得到标题化合物(FA盐，20.00毫克，产率13.96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.44(br.s.,1H),9.37(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.07-7.99(m,1H),7.60(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.41(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),5.74-5.65(m,1H),5.39(s,2H),4.50(spt,J＝6.0Hz,1H),4.16(s,4H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.67-2.64(m,9H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.3[M+1]。
流程10
实施例30
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例30A
10-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
在25℃下，将2,4-二氯-5-氟嘧啶(23.14克，138.56毫摩尔)溶于DME(400mL)，向该混合物中分批加入AlCl3(30.79克，230.94毫摩尔)，接着分批加入3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚(20.00克，115.47毫摩尔)，并搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应液倒入搅拌下的水(1200mL)中析出固体，固体过滤并用甲醇(100mL)打浆。得到的固体真空干燥后得标题化合物(黄色固体，31.10克，产率84.61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝2.80Hz,1H),7.94-7.98(m,1H),7.30-7.41(m,3H),5.26(s,2H),4.17-4.29(m,4H)。
实施例30B
4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
在氮气保护下将实施例30A(28.00克，92.19毫摩尔)与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(18.02克，96.80毫摩尔)溶入1,4-二氧六环(300mL)中，向该混合液中加入K3PO4(39.14克，184.38毫摩尔)，XPhos(4.39克，9.22毫摩尔)和Pd2(dba)3(8.44克，9.22毫摩尔)，并升温至120℃搅拌10小时。LCMS显示反应完成，将混合物过滤，滤饼用水(300mL)洗涤并真空干燥得到标题化合物(黄色色固体，32.06克，产率75.73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(d,J＝8.40Hz,1H),8.59(d,J＝3.20Hz,1H),8.50(s,1H),7.78(dd,J＝7.60,3.51Hz,1H),7.55(d,J＝8.00Hz,1H),7.37(d,J＝13.20Hz,1H),7.25(d,J＝7.20Hz,1H),7.20(d,J＝7.20Hz,1H),5.11(s,2H),4.20(d,J＝8.00Hz,4H),4.02(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:454.3[M+1]。
实施例30C
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例30B，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(红色固体，35.50克，产率87.43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.06(s,1H),8.35(d,J＝2.80Hz,1H),7.88-7.93(m,1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),7.32(s,2H),6.69(s,1H),5.29(s,2H),4.30(d,J＝5.60Hz,2H),4.23(d,J＝5.60Hz,2H),4.00(s,3H),3.25-3.31(m,2H),2.89(s,3H),2.53-2.61(m,2H),2.28(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:536.4[M+1]。
实施例30D
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例30C。得到标题化合物(红色固体，26.50克，产率79.32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝2.80Hz,1H),8.06-8.10(m,1H),8.03(s,1H),7.62(s,1H),7.39(d,J＝4.80Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),6.72(s,1H),5.20(s,2H),4.24(dd,J＝16.40,5.20Hz,4H),3.86(s,3H),2.98(s,2H),2.69(s,3H),2.39-2.46(m,2H),2.29(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:506.1[M+1]。
实施例30E
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例30D。得到标题化合物(23.20克，产率79.02％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.09-10.17(m,1H),9.46(s,1H),8.39(d,J＝3.20Hz,1H),7.89-7.94(m,1H),7.55(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.29(s,1H),7.24-7.28(m,1H),6.81(s,1H),6.26-6.43(m,2H),5.65-5.71(m,1H),5.31(s,2H),4.22-4.27(m,2H),4.20(d,J＝5.60Hz,2H),3.90(s,3H),2.86-2.94(m,2H),2.73(s,3H),2.23-2.33(m,8H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:560.2[M+1]。
实施例31
N-[5-[[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-[甲基[2-(二甲基氨基)乙基]胺基]苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例合成流程同流程9
实施例31A
N1-[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基]-2-甲氧基-N4-甲基-N4-[2-(甲基氨基)乙基]-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为将4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺。得到标题化合物(黄色固体，1.50克，产率93.08％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.35(d,J＝2.80Hz,1H),7.90(m,1H),7.56(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.67(s,1H),5.29(s,2H),4.18-4.35(m,5H),4.00(s,2H),3.37(t,J＝6.00Hz,2H),2.78-2.87(m,4H),2.46(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:522.3[M+1]。
实施例31B
叔丁基-N-[2-[4-[[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例21B的方法制备，将实施例21A替换为实施例31A。得到标题化合物(黄色固体，1.45克，产率80.99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.35(d,J＝2.80Hz,1H),7.90(m,1H),7.56(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.29-7.35(m,2H),6.67(s,1H),5.29(s,2H),4.18-4.35(m,5H),4.00(s,2H),3.37(t,J＝6.00Hz,2H),2.78-2.87(m,4H),2.46(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:522.3[M+1]。
实施例31C
叔丁基-N-[2-[2-氨基-4-[[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟-吡啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-甲基苯胺基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例31B。得到标题化合物(黄色固体，1.30克，产率94.30％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.2[M+1]。
实施例31D
叔丁基-N-[2-[4-[[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-N-甲基-2-(丙-2-烯酰基氨基)-苯胺基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例31C。得到标题化合物(黄色固体，1.2克，产率84.47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28-9.47(m,1H),8.29(d,J＝2.80Hz,1H),7.82(d,J＝5.20Hz,1H),7.47(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.15-7.22(m,3H),6.69(s,1H),6.30(d,J＝4.40Hz,2 H),5.60-5.67(m,1H),5.22(d,J＝2.80Hz,2H),4.07-4.21(m,4H),3.82(s,3H),3.24-3.34(m,2H),2.90(br.s.,2H),2.77(s,3H),2.61(s,3H),1.39(s,8H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:645.5[M+1]。
实施例31E
N-[5-[[4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-[甲基[2-(二甲基氨基)乙基]胺基]苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例21E的方法制备，将实施例21D替换为实施例31D。得到标题化合物(体甲酸盐，235.20毫克，产率20.76％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.51-8.55(m,1H),8.42(s,1H),8.36-8.40(m,1H),7.84-7.92(m,1H),7.47(d,J＝7.60Hz,1H),7.13-7.30(m,2H),6.93(s,1H),6.37-6.53(m,2H),5.80-5.88(m,1H),5.10(s,2H),4.21(s,4H),4.00(s,3H),3.39-3.45(m,3H),3.15(br.s.,2H),2.71(s,3H),2.70(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:546.2[M+1]。
实施例32
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例32A
N1-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-2-甲基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N1,N2,N2,2-四甲基丙烷-1,2-二胺。得到标题化合物(红色固体，200.00毫克，产率80.44％)。1H NMR (400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.28(d,J＝4.0Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.61(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,2H),5.23(s,2H),5.19(s,2H),4.24-4.18(m,2H),4.16-4.11(m,2H),4.09(s,3H),2.93(s,3H),2.68(s,6H),1.34(s,6H)。
实施例32B
N4-(4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例32A。得到标题化合物(220.00毫克，产率92.94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝4.0Hz,1H),8.02-7.94(m,1H),7.91(s,1H),7.54(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,2H),6.57-6.54(m,1H),5.08(s,2H),4.22-4.15(m,2H),4.14-4.09(m,2H),3.77(s,3H),3.21(s,2H),2.72(s,3H),2.67(s,6H),1.33(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:534.3[M+1]。
实施例32C
N-(5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例32B。得到标题化合物(棕色固体，50.00毫克，产率20.38％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.09-7.03(m,1H),7.01(s,1H),6.43-6.33(m,2H),5.82-5.72(m,1H),4.92(s,2H),4.06(s,4H),3.89(s,3H),3.66-3.27(m,2H),2.67(s,3H),2.63(s,6H),1.22(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:588.3[M+1]。
实施例33
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[5-氟-4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]-丙-2-烯酰胺
本实施例合成流程同流程10
实施例33A
6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
在0℃下，将6-氟-1H-吲哚(18.00克，133.20毫摩尔)溶于N,N–二甲基甲酰胺(400mL)，向该混合物中分批加入NaH(6.39克，60％w，159.84毫摩尔)，搅拌1小时。然后向该混合物中缓慢加入4–甲基苯磺酰氯(30.47克，159.84毫摩尔)，升温至15℃搅拌11小时。LCMS显示反应完成，向混合物中加入饱和NH4Cl溶液(500mL)，将析出的固体过滤，浓缩，得到标题化合物(黄色固体，39.80克，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.81(m,3H),7.56(d,J＝3.60Hz,1H),7.46(dd,J＝8.40,5.20Hz,1H),7.26(d,J＝8.00Hz,2H),7.00(m,1H),6.64(d,J＝3.60Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例33B
6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-2-羧酸
在-70℃下，将6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(39.80克，132.06毫摩尔)溶于四氢呋喃(400mL)，向该混合物中滴加正丁基锂(2.5摩尔，52.82mL)，搅拌1小时。然后向该混合物中缓慢加入干冰(58.11克，1.32毫摩尔)，搅拌1.5小时。TLC显示反应完成，向混合物中加入饱和NH4Cl溶液(200mL)，用EA(200mL x2)萃取，水相用浓盐酸调节至pH＝1，再用DCM(200mL x3)萃取，浓缩，得到标题化合物(黄色固体，32.75克，产率74.40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.96(d,J＝8.40Hz,1H),7.80(d,J＝10.40Hz,1H),7.72(dd,J＝8.80,6.00Hz,1H),7.44(d,J＝8.00Hz,2H),7.34(s,1H),7.23(br.s.,1H),2.37(s,3H)。
实施例33C
(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇
在0℃下，将6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-2-羧酸(32.75克，98.25毫摩尔)溶于四氢呋喃(400mL)，向该混合物中分批加入四氢铝锂(9.32克，245.63毫摩尔)，25℃搅拌16小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中依次加入水(9.5mL)、15％的NaOH(9.5mL)溶液和水(28mL)，混合物过滤，滤液浓缩后，得到粗产品，该产品经柱色谱(DCM：MeOH＝20:1，3:1)得到标题化合物(白色固体，5.11克，产率31.49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(br.s.,1H),7.50(dd,J＝8.40,5.20Hz,1H),7.06(dd,J＝9.60,1.60Hz,1H),6.90(td,J＝9.20,2.00Hz,1H),6.41(s,1H),4.84(s,2H)。
实施例33D
7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
在0℃下，将(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(5.11克，30.94毫摩尔)与氢氧化钾(4.34克，77.35毫摩尔)溶于二氯甲烷(300mL)，向该混合物中滴加苯基乙烯基砜(14.02克，37.13毫摩尔)，20℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，用水洗(200mL x2)，有机相浓缩，得到粗产品，该产品经柱色谱(PE：EA＝500:1，200:1)分离纯化得到标题化合物(白色固体，3.65克，产率61.70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(dd,J＝8.40,5.20Hz,1H),6.99(dd,J＝9.20,2.00Hz,1H),6.91(ddd,J＝9.60,8.40,2.00Hz,1H),6.22(s,1H),4.98(s,2H),4.16-4.24(m,2H),4.01-4.09(m,2H)。
实施例33E
10-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-7-氟-3,4,5a，9a中四氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例30A的方法制备，将3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚替换为实施例33D。得到标题化合物(黄色固体，3.40克，产率64.79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝2.80Hz,1H),7.85-7.96(m,1H),6.98-7.13(m,2H),5.24(s,2H),4.22-4.30(m,2H),4.10-4.20(m,2H)。
实施例33F
5-氟-4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例30B的方法制备，将实施例30A替换为实施例33E。得到标题化合物(黄色固体，5.10克，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(d,J＝8.00Hz,1H),8.40(d,J＝2.40Hz,1H),7.81-7.88(m,1H),7.67(s,1H),7.44(m,1H),7.05-7.11(m,2H),6.79(d,J＝12.00Hz,1H),5.25(s,2H),4.27-4.33(m,2H),4.15-4.20(m,3H),4.06(s,3H)。
实施例33G
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N1-[5-氟-4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例33F，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(黄色固体，4.20克，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.01(s,1H),8.33(d,J＝2.80Hz,1H),7.76-7.86(m,1H),7.53(s,1H),6.97-7.08(m,2H),6.68(s,1H),5.23(s,2H),4.24-4.30(m,2H),4.10-4.17(m,2H),3.99(s,3H),3.26(t,J＝7.20Hz,2H),2.88(s,3H),2.55(t,J＝7.20Hz,2H),2.26(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:554.2[M+1]。
实施例33H
N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N4-[5-氟-4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例33G。得到标题化合物(黄色固体，1.23克，产率30.95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.8.32(d,J＝2.40Hz,1H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),6.99-7.13(m,2H),6.68(s,1H),5.15(s,2H),4.26(d,J＝5.20Hz,2H),4.15(d,J＝5.20Hz,2H),3.87(s,3H),3.35(br.s.,2H),3.08(br.s.,2H),2.84(s,6H),2.73(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:524.1[M+1]。
实施例33I
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[5-氟-4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]-丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例33H。得到标题化合物(281.50克，产率24.41％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),7.81-7.90(m,1H),7.17-7.25(m,1H),6.97(s,2H),6.41-6.52(m,2H),5.86(m,1H),5.07(br.s.,3H),4.17(d,J＝14.00Hz,4H),4.00(s,3H),3.41(br.s.,3H),3.12(br.s.,2H),2.76(br.s.,6H),2.72(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:578.3[M+1]。
实施例34
N-(5-((4-(7-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例合成流程同流程10
实施例34A
(6-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇
本实施例根据实施例33C的方法制备，将6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-2-羧酸替换为6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸。得到标题化合物(棕色固体，3.50克，产率79.30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.09(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.40(s,1H),4.85(s,2H)。
实施例34B
7-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例33D的方法制备，将33C替换为34A。得到标题化合物(棕色固体，1.30克，产率29.17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.11(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),6.22(d,J＝4.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.26-4.14(m,2H),4.10-4.04(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:210.0[M+2]。
实施例34C
7-氯-10-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例30A的方法制备，将3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚替换为34B。得到标题化合物(黄色固体，480.00毫克，产率26.01％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.31-7.29(m,1H),5.25(s,2H),4.31-4.14(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:338.1[M+1]。
实施例34D
4-(7-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例30B的方法制备，将30A替换为34C。得到标题化合物(黄色固体，450.00毫克，产率66.11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.30(d,J＝4.0Hz,1H),7.17(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.69(d,J＝12.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.23-4.17(m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.96(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:488.0[M+1]。
实施例34E
N1-(4-(7-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例34D，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(红色固体，300.00毫克，产率85.58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(s,1H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.69(s,1H),5.26(s,2H),4.33-4.24(m,2H),4.20-4.14(m,2H),4.00(s,3H),3.28(t,J＝8.0Hz,2H),2.90(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.28(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.1[M+1]。
实施例34F
N4-(4-(7-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例34E。得到标题化合物(棕色固体，200.00毫克，产率70.37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.52(s,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.16(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.63(s,1H),5.08(s,2H),4.19-4.15(m,2H),4.10-4.06(m,2H),3.77(s,3H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.33(t,J＝8.0Hz,2H),2.19(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:540.2[M+1]。
实施例34G
N-(5-((4-(7-氯-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例34F。得到标题化合物(65.50毫克，产率29.27％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.98(s,1H),8.36(d,J＝4.0Hz,1H),7.82(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.50(d,J＝0.8Hz,1H),7.16(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.52(dd,J＝12.0,20.0Hz,1H),6.28(dd,J＝0.8,20.0Hz,1H),5.77(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),5.10(s,2H),4.17(s,4H),3.94(s,3H),3.06(t,J＝4.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.44(t,J＝4.0Hz,2H),2.30(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:594.2[M+1]。
实施例35
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基氨基]-5-[[5-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例合成流程同流程10
实施例35A
(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇
在0℃下，将乙基-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(11.00克，50.17毫摩尔)溶于THF(100mL)，向该混合物中分批加入四氢铝锂(2.86克，75.26毫摩尔)，升温到25℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成，向反应混合物中加入H2O(1mL)和NaOH(1mL)，然后加入H2O(3mL),过滤，浓缩滤液得到标题化合物(棕色油状，10.00克)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(br.s.,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝4.0Hz,1H),4.84(d,J＝4.0Hz,2H),3.97(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:178.1[M+1]。
实施例35B
6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
在0℃下，将(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇(10.00克，56.43毫摩尔)和氢氧化钠(7.92克，141.08毫摩尔)溶于二氯甲烷(300mL)，在N2保护下，向该混合物中缓慢滴加苯基乙烯基砜(24.54克，67.72毫摩尔)的二氯甲烷(200mL)溶液，升温到25℃搅拌3小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入H2O(700mL)用二氯甲烷(500mLx2)萃取，有机层用饱和食盐水(1000mL)冲洗，经无水硫酸钠(10克)干燥，浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝50:1，20:1)分离纯化得到标题化合物(棕色固体，5.80克，50.58％yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(s,1H),4.99(s,2H),4.50-4.57(m,2H),4.10-4.17(m,2H),3.94(s,3H)。
实施例35C
10-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例30A的方法制备，将3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚替换为35B。得到标题化合物(棕色固体，5.80克，50.58％yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,4.00Hz,1H)7.17(t,J＝8.00Hz,1H)6.73(d,J＝8.00Hz,1H),5.22(s,2H),4.65(t,J＝4.00Hz,2H),4.17(t,J＝4.00Hz,2H),3.96(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:334.0[M+1]。
实施例35D
5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例30B的方法制备，将30A替换为35C。得到标题化合物(黄色固体，3.2克)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(d,J＝8.00Hz,1H),8.36(d,J＝2.00Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.40-7.46(m,1H),7.14(t,J＝8.00Hz,1H),6.67-6.78(m,2H),5.21(s,2H),4.63(t,J＝4.00Hz,2H),4.20(t,J＝4.00Hz,2H),4.03(s,3H),3.96(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:484.0[M+1]。
实施例35E
N4-〔2-(二甲基氨基)乙基]-N1-[5-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺基]
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例35D，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷 -1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(黄色固体，3.2克)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:566.1[M+1]。
实施例35F
N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N4-[5-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例35E。得到标题化合物(棕色油状，500毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝4.00Hz,1H),8.03(s,1H),7.58-7.63(m,2H),7.14(t,J＝8.00Hz,1H),6.67–6.72(m,2H),5.13(s,2H),4.62(t,J＝4.00Hz,2H),4.16(t,J＝8.00Hz,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),2.95(t,J＝8.00Hz,2H),2.67(s,3H),2.39(t,J＝4.00Hz,2H),2.26(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:536.1[M+1]。
实施例35G
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基氨基]-5-[[5-氟-4-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例35F。得到标题化合物(210.00毫克，330.35微摩尔，58.98％yield)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46-8.57(m,2H),8.37(d,J＝3.00Hz,1H),7.40(dd,J＝8.00,3.45Hz,1H)7.06(t,J＝8.00Hz,1H)6.96(s,1H)6.75(d,J＝8.00bHz,1H)6.39-6.54(m,2H)5.82-5.90(m,1H)5.05(s,2H)4.58(t,J＝5.00Hz,2H)4.13(t,J＝5.00Hz,2H)4.00(s,3H)3.96(s,3H)3.39(d,J＝8.00Hz,2H)3.06-3.18(m,2H)2.70-2.77(m,9H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:590.3[M+1]。
实施例36
N-(5-((4-(4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐
本实施例合成流程同流程10
实施例36A
1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将吲哚-2-甲酸乙酯(32.00克，169.12毫摩尔)，溴乙酸乙酯(70.61克，422.80毫摩尔)和碳酸钾(70.12克，507.36毫摩尔)混合于乙腈(400mL)中，80℃下搅拌20小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)稀释后分液。将有机相浓缩后用柱色谱(PE：EA＝20:1)分离纯化，得到标题化合物(无色油状，46.00克，产率98.80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.24(q,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:276.2[M+1]。
实施例36B
乙基-1-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在-70℃下，将二(三甲基硅)氨基钾(1M，334.18mL)滴入溶有实施例36A(46.00克，167.09毫摩尔)的四氢呋喃(300mL)中。混合液在-70℃下搅拌0.5小时后滴入碘甲烷(47.43克，334.18毫摩尔)。混合物在5-15℃继续搅拌12小时。TLC显示未反应完。将混合物用水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释后分液。将有机相浓缩后用色谱柱(PE：EA＝40:1，20:1)分离纯化。得到的产物(48克)用四氢呋喃(200mL)溶解后在-70℃下滴加二(三甲基硅)氨基钾(1M，497.70mL)。混合物在-70℃下搅拌0.5小时后滴入碘甲烷(70.64克，497.70毫摩尔)。得到的混合物在0℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。将混合物用水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释后分液。有机相浓缩后用色谱柱(PE：EA＝30:1)分离纯化，得到标题化合物(无色油状，43.00克，产率85.44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(dd,J＝7.6,13.6Hz,2H),7.36(s,1H),7.26(s,1H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:304.1[M+1]。
实施例36C
2-(2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇
在0℃下，将四氢铝锂(3.75克，98.91毫摩尔)分批加入溶有实施例36B(10.00克，32.97毫摩尔)的四氢呋喃(100mL)中。混合物在40℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。在0℃下，往混合物中滴加水(3.75mL)和15％氢氧化钠水溶液(3.75mL)，然后过滤。滤液浓缩得到标题化合物(白色固体，7.40克)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.13(t,J＝6.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.51(s,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),1.64(s,6H)。
实施例36D
4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
在0℃下，将甲烷磺酰氯(3.16克，27.59毫摩尔)滴入溶有实施例36C(5.50克，25.08毫摩尔)，,三乙胺(3.81克，37.62毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶((306.40毫克，2.51毫摩尔)的DMF(100mL)中。混合物在15-25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完全。将混合物用DMF(200mL)稀释后加入钠氢(2.01克，50.16毫摩尔)。混合物在70℃下搅拌4小时。LCMS监测到标题化合物的MS。向混合物中加入水(2mL)然后浓缩干。将浓缩残留物溶于二氯甲烷(100mL)中然后用水(50mL x 2)洗涤。有机相浓缩后用柱色谱(PE：EA＝40:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.20克，产率23.77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(t,J＝8.6Hz,2H),7.20-7.05(m,2H),6.20(s,1H),4.97(s,2H),3.80(s,2H),1.68(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:202.0[M+1]。
实施例36E
10-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4,4-二甲基-1,3-二氢-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例30A的方法制备，将3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚替换为36D。得到标题化合物(黄色固体，1.30克，产率87.66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.87-7.77(m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.25-7.13(m,2H),5.10(s,2H),3.78(s,2H),1.67(s,6H)。
实施例36F
4-(4,4-二甲基-1,3-二氢-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例30B的方法制备，将实施例30A替换为实施例36E。得到标题化合物(深黄色固 体，1.30克，产率68.88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.70-7.59(m,2H),7.32-7.19(m,1H),6.76(d,J＝12.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.03(s,3H),3.90(s,2H),1.76(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:482.0[M+1]。
实施例36G
N1-(4-(4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例36F，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(红色固体，750.00毫克，80.16％yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.91-7.79(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.25(dd,J＝3.2,5.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.21(s,2H),3.98(s,3H),3.90(s,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.88(s,3H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.27(s,6H),1.75(s,6H)。
实施例36H
N4-(4-(4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例36G。得到标题化合物(深黄色固体，600.00毫克，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(s,2H),7.67-7.58(m,2H),7.25(dd,J＝3.2,6.4Hz,2H),6.71(s,1H),5.10(s,2H),3.93-3.76(m,5H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,3H),2.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.26(s,6H),1.75(s,6H)。
实施例36I
N4-(4-(4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例36H。得到标题化合物(深黄固体，330.00毫克，59.93％yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.40(br.s.,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.91-7.77(m,1H),7.65-7.52(m,2H),7.21(dd,J＝2.8,6.0Hz,2H),6.69(s,1H),6.36(d,J＝16.4Hz,1H),5.68(d,J＝11.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,2H),3.17(br.s.,2H),2.76-2.43(m,9H),1.73(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:588.2[M+1]。
实施例36J
N-(5-((4-(4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐
在70℃下，将实施例36I(330.00毫克，561.52微摩尔)加入到EA(0.66mL)中，向该溶液中滴加溶于EA(0.66mL)的甲烷磺酸(53.97毫克，561.52微摩尔)溶液。加完后维持在该温度下搅拌1小时。有红色沉淀析出。混合物过滤，滤饼用EA(3mL*2)洗涤并真空干燥得到标题化合物(283.00毫克，产率73.22％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.94-7.85(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.21(m,2H),7.10(s,1H),6.70-6.58(m,1H),6.51-6.38(m,1H),5.87(d,J＝10.8Hz,1H),5.00(s,2H),3.99(s,3H),3.85(s,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(t,J＝5.2Hz,2H),2.93(s,6H),2.83(s,3H),2.73(s,4H),1.74(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:588.3[M+1]。
流程11
实施例37A
(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇
在0℃下，将5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(10.00克，55.82毫摩尔)溶于THF(100mL)中，向此混合物中加入LAH(3.18克，83.79毫摩尔)，并在0～25℃搅拌4小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成，向反应混合物中依次加入水(3mL),15％NaOH溶液(3mL)和水(9mL)，将得到的混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(黄色固体，9.00克，产率85.91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.44(br.S,,1H),7.20-7.27(m,2H),6.97-6.92(m,1H),6.38(s,1H),4.83(s,3H),2.09(br.s.,1H)。
实施例37B
8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例C4的方法制备，将2–羟甲基–吲哚替换为(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇。得 到标题化合物(浅黄色固体，1.30克，产率50.54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.27(m,2H),6.95-6.93(m,1H),6.21(s,1H),5.00(s,2H),4.17-4.22(m,2H),4.06-4.11(m,2H)。
实施例37C
10-溴-8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
在-70℃下，将实施例37B(5.00克，26.15毫摩尔)溶于THF(100mL)中，向该混合液中加入NBS(5.12克，28.77毫摩尔)，并在-70℃搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝10:1)显示反应完成，反应液用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL*2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤并浓缩，得到的残留物用柱色谱(SiO2:PE:EtOAc＝200:1 to 25:1)纯化得到标题化合物(白色固体，5.50克，产率77.87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.17(m,1H),7.02-6.99(m,1H),4.93(s,2H),4.22-4.14(m,2H),4.12-4.03(m,2H)。
实施例37D
8-氟-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
将实施例37C(5.50克，20.36毫摩尔)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(5.21克，40.72毫摩尔，5.92mL)溶于甲苯(100mL)中，向该混合物中加入Pd2(dba)3(372.93毫克，407.20微摩尔)，Et3N(6.18克，61.08毫摩尔，8.47mL)和X-PHOS(388.29毫克，814.40微摩尔)，并置换N2后，升温至110℃搅拌3小时。TLC(PE:DCM＝10:1)显示反应结束，将反应过滤并浓缩，残留物用柱色谱(SiO2:PE:EtOAc＝200:1 to 20:1)纯化得到标题化合物(浅黄色固体，6.50克，产率90.59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝10Hz,1H),7.19(dd,J1＝4.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.97-6.94(m,1H),5.17(s,2H),4.21-4.15(m,2H),4.11-4.05(m,2H),1.36(s,12H)。
实施例37E
10-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
将实施例37D(1.50克，4.73毫摩尔)和2,4–二氯嘧啶(1.41克，9.46毫摩尔)溶于THF(20mL)和水(3mL)中，向该混合物中加入Na2CO3(1.00毫克，9.46毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(200.00毫克，244.91微摩尔)，在氮气保护下升温至50℃搅拌8小时。TLC(PE:EtOAc＝5:1)显示反应结束，向反应液中加入水(10mL)并浓缩除去THF,得到的固体抽滤并用PE:EtOAc(10:1)打浆，固体抽滤并浓缩得到标题化合物(白色固体，700.00克，38.98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.71(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.9Hz,1H),7.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.10-7.08(m,1H), 5.41(s,2H),4.30-4.14(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:304.0[M+1]。
实施例37F
4-(8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例D的方法制备，将实施例C替换为实施例37E。得到标题化合物(灰色固体，700.00毫克，粗品)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.40(d,J＝8.1Hz,1H),8.49(d,J＝5.7Hz,1H),7.72(d,J＝9.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),6.79(d,J＝12.3Hz,1H),6.65(d,J＝12.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.27-4.25(m,2H),4.21-4.19(m,2H),4.06(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:454.2[M+1]。
实施例37G
N4-〔2-(二甲基氨基)乙基]-N1-[4-(8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例37F，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(棕色固体，140.00毫克，产率88.89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(dd,J1＝2.4Hz,J2＝10.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.22(dd,J1＝4.4Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.63(s,1H),6.64-6.60(m,1H),5.33(s,2H),4.21-4.15(m,2H),4.12-4.06(m,2H),3.92(s,3H),3.25-3.18(m,2H),2.82(s,3H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:536.4[M+1]。
实施例37H
N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N4-[4-(8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例37G。得到标题化合物(棕色固体，160.00毫克，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.48(s,1H),7.07-7.02(m,1H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.38(s,2H),4.27-4.22(m,2H),4.21-4.16(m,2H),3.86(s,3H),3.04-3.00(m,2H),2.70(s,3H),2.49-2.46(m,2H),2.32(s, 6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:506.1[M+1]。
实施例37I
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[4-(8-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]-丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例37H。得到标题化合物(甲酸盐，73.00毫克，产率37.33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.85(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.4Hz,1H),7.51(dd,J1＝4.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.13-6.97(m,3H),6.44(dd,J1＝10.0Hz,J2＝16.8Hz,1H),6.19(dd,J1＝2.0Hz,J2＝16.8z,1H),5.78-5.67(m,1H),5.07(s,2H),4.18-4.11(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.80(s,3H),2.94(t,J＝5.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.29(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:560.1[M+1]。
实施例38
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]-丙-2-烯酰胺
本实施例合成流程同流程11
实施例38A
甲基-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将2-溴-4-氟-苯甲醛(20.00克，98.52毫摩尔)和甲基-2-氨基乙酸(18.55克，147.78毫摩尔，盐酸盐)溶于NMP(500mL)中，向该混合物中加入Cs2CO3(64.20克，197.04毫摩尔)和Cu2O(1.41克，9.85毫摩尔)，在氮气保护下将反应液升温至100℃搅拌16小时。TLC(PE:DCM＝10:1)显示反应结束，将反应过滤并浓缩，向残留物中加入水(1000mL)，并用EtOAc(200mL*2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤并浓缩，得到的残留物用柱色谱(SiO2,PE:EtOAc＝500:1 to 20:1)纯化得到标题化合物(黄色固体，5.00克，产率26.27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.20(br.s.,1H),7.62(dd,J1＝5.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(dd,J1＝2.0Hz,J2＝9.6Hz,1H),6.94(dt,J1＝2.4Hz,J2＝9.2Hz,1H),3.95(s,3H)。
实施例38B
(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇
本实施例根据实施例37A的方法制备，将5-氟-1H-吲哚-2-羧酸替换为甲基-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。得到标题化合物(黄色油状，4.50克，89.49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(br.s.,1H),7.56-7.44(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.39(s,1H),4.81(s,2H)。
实施例38C
7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例37B的方法制备，将(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇替换为(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇。得到标题化合物(棕色固体，1.20克，31.10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),6.84-7.03(m,2H),6.22(s,1H),4.98(s,2H),4.17-4.22(m,2H),4.02-4.07(m,2H)。
实施例38D
10-溴-7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例37C的方法制备，将37B替换为38C。得到标题化合物(白色固体，2.20克，53.69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.31(m,1H),6.95-6.81(m,2H),4.84-4.73(m,2H),4.11-4.03(m,2H),3.97-3.85(m,2H)。
实施例38E
7-氟-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例37D的方法制备，将37C替换为38D。得到标题化合物(浅黄色固体，2.50克，96.72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93-7.83(m,1H),6.99-6.89(m,2H),5.15(s,2H),4.20-4.13(m,2H),4.07-4.00(m,2H),1.34(s,12H)。
实施例38F
10-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚
本实施例根据实施例37E的方法制备，将37D替换为38E。得到标题化合物(浅黄色固体，1.10克，47.45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.98(dd,J＝5.2Hz,J2＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),5.43-5.35(m,2H),4.26-4.21(m,2H),4.18-4.13(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:304.0[M+1]。
实施例38G
4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例D的方法制备，将实施例C替换为实施例38F。得到标题化合物(棕色固体，2.00克，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J1＝5.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.79(d,J＝12.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.30-4.24(m,2H),4.20-4.11(m,2H),4.06(s,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:454.0[M+1]。
实施例38H
N4-〔2-(二甲基氨基)乙基]-N1-[4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例38G，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(棕色固体，1.60克，产率71.70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.06(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.66-7.37(m,2H),7.15-7.01(m,3H),6.76(s,1H),5.43(s,2H),4.31-4.23(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.99(s,3H),3.36-3.28(m,2H),2.91(s,3H),2.64-2.61(m,2H),2.32(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:536.2[M+1]。
实施例38I
N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N4-[4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-[1吲哚-10-基)嘧啶-2-基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例38H。得到标题化合物(棕色固体，1.50克，产率89.30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J1＝5.2Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.49(s,1H),7.09-7.06(m,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.73(s,1H),5.37(s,2H),4.27-4.20(m,2H),4.17-4.10(m,2H),3.86(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.70(s,3H),2.52-2.43(m,3H),2.32(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:506.2[M+1]。
实施例38J
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(7-氟-3,4-二氢-1H-[1,4]恶嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]-丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例38I。得到标题化合物(甲酸盐，90.00毫克，产率39.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),8.61(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.16-8.03(m,2H),7.38(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.08-6.94(m,3H),6.44(dd,J1＝10.0Hz,J2＝16.8Hz,1H),6.19(dd,J1＝2.0Hz,J2＝16.8Hz,1H),5.76-5.65(m,1H),5.04(s,2H),4.14-4.00(m,4H),3.80(s,3H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.42(t,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:560.3[M+1]。
实施例39
N-[5-[[4-(8,9-二氢-6H-吡啶并[2,3]吡咯并[4,5-α][1,4]恶嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例合成流程同流程11
实施例39A
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲醇
在0℃下，将1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(26.00克，82.19毫摩尔)溶于四氢呋喃(300mL)，向该混合物中分批加入四氢铝锂(12.48克，328.76毫摩尔)，20℃搅拌32小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中依次加入水(13mL)、15％的NaOH(13mL)溶液和水(39mL)，混合物过滤，滤液浓缩后，得到粗产品，该产品经柱色谱分离纯化(DCM：MeOH＝1:0，10:1)得到标题化合物(黄色固体，2.90克，产率23.81％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(dd,J＝4.80,1.20Hz,1H),7.94(d,J＝7.60Hz,1H),7.08(dd,J＝8.00,4.80Hz,1H),6.42(s,1H),4.77(s,3H).
实施例39B
8,9-二氢-6H-吡啶并[3,4]吡咯并[3,5-α][1,4]恶嗪
在0℃下，将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲醇(2.50克，16.87毫摩尔)与氢氧化钾(2.37克，42.18毫摩尔)溶于二氯甲烷(900mL)，向该混合物中滴加溶有苯基乙烯基砜(7.34克，20.24毫摩尔)的DCM(100mL)的溶液，20℃搅拌12小时。TLC显示反应完成，用水洗(100mL x2)，有机相浓缩，得到粗产品，该产品经柱色谱(DCM：MeOH＝1:0，10:1)得到标题化合物(白色固体，820.00毫克，产率27.90％)。
实施例39C
5-溴-8,9-二氢-6H-吡啶并[2,3]吡咯并[4,5-α][1,4]恶嗪
本实施例根据实施例37C的方法制备，将实施例37B替换为实施例39B。得到标题化合物(黄色固体，180.00毫克，产率45.99％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:253.00[M+1]。
实施例39D
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-8,9-二氢-6H-吡啶并[3,4]吡咯并[3,5-α][1,4]恶嗪
本实施例根据实施例37D的方法制备，将实施例37C替换为实施例39C。得到标题化合物(黄色固体，170.00毫克，产率73.97％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:300.7[M+1]。
实施例39E
5-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-8,9-二氢-6H-吡啶并[2,3]吡咯并[4,5-α][1,4]恶嗪
本实施例根据实施例37E的方法制备，将实施例37D替换为实施例39D。得到标题化合物(黄色固体，90.00毫克，产率60.29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-8.58(m,4H),5.35(br.s.,2H),4.09-4.59(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:305.0[M+1]。
实施例39F
4-(8,9-二氢-6H-吡啶并[2,3]吡咯并[4,5-α][1,4]恶嗪-5-基)-5-氟-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)嘧啶-2-胺
本实施例根据实施例30B的方法制备，将实施例30A替换为实施例39E。得到标题化合物(黄色固体，88.00毫克，产率65.71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.9.36(br.s.,1H),8.08-8.58(m,2H),7.66(br.s.,1H),7.35-7.52(m,1H),6.68-6.88(m,1H),5.34(br.s.,2H),4.21-4.55(m,4H),4.08(br.s.,3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:455.0[M+1]。
实施例39G
N1-[4-(8,9-二氢-6H-吡啶并[2,3]吡咯并[4,5-α][1,4]恶嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基]-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例39F，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(黄色固体，55.00毫克，产率43.19％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:537.2[M+1]。
实施例39H
N4-[4-(8,9-二氢-6H-吡啶并[2,3]吡咯并[4,5-α][1,4]恶嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基]-N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例39G。得到标题化合物(黄色固体，420.00毫克，产率99.13％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:507.2[M+1]。
实施例39I
N-[5-[[4-(8,9-二氢-6H-吡啶并[2,3]吡咯并[4,5-α][1,4]恶嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-甲氧苯基]丙-2-烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例39H。得到标题化合物(8.60毫克，产率17.44％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),8.38(br.s.,1H),7.81-7.90(m,1H),7.17-7.25(m,1H),6.97(s,2H),6.41-6.52(m,2H),5.86(m,1H),5.07(br.s.,3H),4.17(d,J＝14.00Hz,4H),4.00(s,3H),3.41(br.s.,3H),3.12(br.s.,2H),2.76(br.s.,6H),2.72(s,3H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:578.3[M+1]。
流程12
实施例E1
7-(3-溴丙基)-1氢-吲哚
将7-羟基吲哚(2.60克，19.49毫摩尔)溶于THF(10.00mL)中，10℃下加入三苯基膦(10.22g,38.98毫摩尔)和3-溴丙醇(5.42g，38.98毫摩尔)，然后缓慢滴加DIAD(7.88g,38.98毫摩尔)，混合物在30℃下搅拌12小时，TLC显示反应完成。浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝20:1，6:1)分离纯化，得到标题化合物(无色油状物，3.27克，产率66.02％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(br.s.,1H),7.18(d,J＝2.13Hz,1H),7.11(t,J＝2.70Hz,1H),6.91-6.98(m,1H),6.59(d,J＝7.65Hz,1H),6.47(dd,J＝3.01,2.26Hz,1H),4.16-4.28(m,2H),3.52-3.63(m,2H),2.27-2.41(m,2H)。
实施例E2
4-氟-2-甲氧基–5–硝基苯胺
在0℃下，将实施例E1(2.07克，8.15毫摩尔)溶于DMF(10mL)中，然后分批加入NaH(0.652克，16.30毫摩尔,60％纯度)。混合物在30℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入H2O(10mL)，混合物加入EA(200mL)萃取，有机相浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝30:1，20:1)分离纯化，得到标题化合物(白色固体，1.13克，产率80.05％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.33(m,1H),7.09(d,J＝3.14Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.58(d,J＝3.01Hz,1H),4.31-4.38(m,2H),4.18-4.25(m,2H),2.36-2.44(m,2H)。
实施例E
7-(2-氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚
在10℃下，将AlCl3(3.7克，27.72毫摩尔)溶于DME(20mL)，向该混合物中加入2,4-二氯嘧啶(2.75克，18.48毫摩尔)，搅拌0.5小时。再分批缓慢加入实施例E2(1.6克，9.24毫摩尔)，升温至80℃，搅拌2小时。TLC显示反应完成，向反应混合物中加入DCM(500mL)溶液，有机层用饱和食盐水(200mL x2)洗涤后，浓缩，粗品经过柱色谱(PE：EA＝3:1，DCM)分离纯化得到标题化合物(黄色固体，1.3克，产率49.24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45-8.52(m,1H),7.90-8.01(m,2H),7.52(d,J＝5.40Hz,1H),7.17-7.27(m,1H),6.94(d,J＝7.78Hz,1H),4.26-4.46(m,4H),2.35-2.50(m,2H)。
实施例F
4-(3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
在室温下，将实施例E(2.4克，8.40毫摩尔)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯胺(1.64克，8.82毫摩尔)，对甲苯磺酸(1.76克，1.1毫摩尔)加入1,4-二氧六环(90mL)溶液中，升温至110度，搅拌12小时。LCMS显示反应完成，向反应混合物中加入氨水(50mL)调节溶液pH＝8.混合物冷却至20度，过滤。固体用甲醇(50mL)洗涤，干燥得到标题化合物(黄色固体，3.00克，产率82.02％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.10(d,J＝8.41Hz,1H),8.28-8.48(m,3H),8.07(d,J＝7.78Hz,1H),7.26-7.42(m,2H),7.01(t,J＝7.84Hz,1H),6.78(d,J＝7.53Hz,1H),4.34(d,J＝4.64Hz,4H),4.02(s,3H),2.34(br.s.,2H)。
实施例40
N-(5-((4-(3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例40A
N1-(4-(3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例根据实施例16A的方法制备，将实施例D替换为实施例F，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(黄色固体，1.00克，产率82.15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),8.42(d,J＝5.27Hz,1H),8.32(s,1H),7.80(d,J＝7.91Hz,1H),7.52-7.61(m,1H),7.14-7.25(m,2H),6.91(d,J＝7.65Hz,1H),6.70(s,1H),4.35-4.51(m,4H),4.01(s,3H),3.33(t,J＝7.09Hz,2H),2.93(s,3H),2.63(t,J＝7.09Hz,2H),2.45(dt,J＝10.29,5.40Hz,2H),2.32(s,6H)。
实施例40B
N4-(4-(3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例根据实施例16B的方法制备，将实施例16A替换为实施例40A。得到标题化合物(黄色固体，0.8克，产率85.01％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝5.27Hz,1H),8.08(t,J＝3.95Hz,2H),7.70(s,1H),7.53(s,1H),7.10(t,J＝7.91Hz,1H),6.94(d,J＝5.27Hz,1H),6.83(d,J＝7.65Hz,1H),6.61-6.66(m,1H),4.20-4.34(m,4H),3.75-3.80(m,3H),2.94(t,J＝6.78Hz,2H),2.62(s,3H),2.42(t,J＝6.59Hz,2H),2.30-2.38(m,2H),2.26(s,6H)。
实施例40C
N-(5-((4-(3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例根据实施例16C的方法制备，将实施例16B替换为实施例40B。得标题化合物(120.00毫克，产率71.15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.21(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.07(br.s.,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.68(m,2H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.48-6.31(m,2H),5.78-5.64(m,1H),4.64-4.52(m,2H),4.45-4.36(m,2H),3.90(s,3H),2.90(t,J＝4.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.48-2.36(m,2H),2.33-2.21(m,8H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:542.2[M+1]。
实施例41
N-(5-((4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例41A
7-(3-氯-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚
在20℃下,将7-羟基吲哚(5.00克，37.55毫摩尔)，3-氯-2,2-二甲基-丙-1-醇(6.91克，56.33毫摩尔)，三苯基磷(1.57克，6.00毫摩尔)l溶于THF(150mL)中，氮气置换后向混合液中滴加DIAD(15.19克，75.10毫摩尔)。混合物70℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成，将反应液浓缩干，粗品用柱色谱(PE：EA＝50:1，20:1)分离纯化，得到标题化合物(白色固体，3.5克，产率39.21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.21(t,J＝4.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),3.96(s,2H),3.65(s,2H),1.20(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:238.1[M+1]。
实施例41B
3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚
在0℃下，将实施例41A(3.50克，14.72毫摩尔)溶于DMF(50mL)，向该混合物中加入NaH(1.18克，29.44毫摩尔),70℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成，向混合物中加入水(50mL)，用EA(50mL x2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝20:1，10:1)分离纯化，得到标题化合物(白色固体，2.80克，产率94.51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,J＝1.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.03-6.97(m,2H),6.79(dd,J＝0.8,7.7Hz,1H),6.52(d,J＝3.1Hz,1H),4.05-3.98(m,2H),3.87(s,2H),1.17(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:202.2[M+1]。
实施例41C
7-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚
本实施例依据实施例E的方法，将实施例E2替换为实施例41B。得到标题化合物(黄色固体，2.30克，产率64.13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(t,J＝9.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(s,2H),4.00(s,2H),1.17(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:314.0[M+1]。
实施例41D
4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
本实施例依据实施例F的方法，将实施例E替换为实施例41C。得到标题化合物(黄色固体，3.00克， 产率88.31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(d,J＝8.0Hz,1H),8.45(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.26(br.s.,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝12.0Hz,1H),4.11(s,2H),4.08(s,2H),4.05(s,3H),3.71(s,2H),1.21(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:464.0[M+1]。
实施例41E
N1-(4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例依据实施例16A的方法，将实施例D替换为实施例41D，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得到标题化合物(黄色固体，1.70克，产率96.16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.55(s,1H),8.41(d,J＝4.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.23-7.13(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(s,1H),4.11(s,2H),4.07(s,2H),4.00(s,3H),3.36-3.26(m,2H),2.92(s,3H),2.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.35-2.24(m,6H),1.21(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:546.2[M+1]。
实施例41F
N4-(4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例依据实施例16B的方法，将实施例16A替换为实施例41E。得到标题化合物(黄色固体，1.50克，产率93.24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.18-8.08(m,2H),7.76-7.69(m,1H),7.60(s,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.06(s,2H),4.00(s,2H),3.86(s,3H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.49-2.39(m,2H),2.28(s,6H),1.19(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:516.2[M+1]。
实施例41G
N-(5-((4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例依据实施例16C的方法，将实施例16B替换为实施例41F。得到标题化合物(棕色固体，1.30克，产率95.57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H),9.85(s,1H),9.08(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.79(m,2H),6.50-6.32(m,2H),5.72(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.26(s,2H),4.07(s,2H),3.89(s,3H),2.92-2.85(m,2H),2.71(s,3H),2.29(br.s.,2H),2.27(s,6H),1.18(s,6H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:570.2[M+1]。
实施例41H
N-(5-((4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-7-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐
本实施例依据实施例36J的方法，将实施例36I替换为实施例41G。得到标题化合物(1.36克，产率89.43％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(s,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.42(m,2H),5.93-5.82(m,1H),4.06(s,2H),4.03(s,2H),4.02(s,3H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),2.88(s,6H),2.72(s,3H),2.70(s,3H),1.15(s,6H)。LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:570.2[M+1]。
实施例42
N-(5-((4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例42A
1-(2-硝基苯氧基)环丙烷羧酸
在0℃下，将1-氟-2-硝基苯(10.37克，73.47毫摩尔)和1-羟基环丙烷羧酸(5.00克，48.98毫摩尔) 溶于DMF(100mL)中，分批加入NaH(4.90克，122.45毫摩尔)，混合物在80℃下搅拌12小时。TLC显示反应基本完成。向其中加入水(20mL)，用EA(100mL x2)萃取，水相用6N HCl调节到PH＝3，用EA(100mLx3)萃取，有机层合并后经无水硫酸钠干燥，浓缩至干得标题化合物(黄色固体，6.00克，产率54.89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),1.80-1.73(m,2H),1.55-1.49(m,2H)。
实施例42B
4-螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙基]-3(4H)-酮
将实施例42A(11.00克，49.29毫摩尔)，NH4Cl(10..55克，197.15毫摩尔)，铁粉(11.01克，197.15毫摩尔)溶于乙醇(15mL)和水(2mL)中。反应液用氮气置换后升温至90℃搅拌12小时。TLC显示反应完全。反应液冷却后过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩至干得标题化合物(黄色固体，7.5克，产率98.89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.43(br.s.,1H),7.12-6.65(m,1H),1.62-1.02(m,4H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:176.0[M+1]。
实施例42C
6-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]
将实施例42B(8.50克，48.52毫摩尔)溶于THF(100mL)中，在70℃下加入LiAlH4(4.60克，121.30毫摩尔)后搅拌2小时。LCMS监测反应完全。向反应混合物中依次加入水(4.6mL)、15％的NaOH(4.6mL)溶液和水(13.8mL)，搅拌30分钟，混合物过滤，滤液浓缩至干得标题化合物(黄色油状物，7.5克，产率98.89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85-6.77(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.71-6.65(m,2H),3.86(br.s.,1H),3.33(d,J＝2.0Hz,2H),1.11-1.03(m,2H),0.74-0.67(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:162.1[M+1]。
实施例42D
8-4-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]
将实施例42C(7.50克，46.53毫摩尔)，K2CO3(9.65克，69.8毫摩尔)，KI(772.33毫克，4.65毫摩尔)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(18.34克，93.06毫摩尔)溶于DMF(50mL)。氮气置换后加热到130℃并搅拌12小时。TLC显示少量原料剩余，向混合物中加入水(150mL)，用DCM(100mL x2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗品用柱色谱(PE：EA＝1000:1，100:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状物，8.0克，产率61.99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90-6.82(m,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),6.63-6.56(m,1H),4.79-4.66(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.64-3.53(m,2H),3.46-3.38(m,4H),1.28-1.17(m,6H),1.05-0.97(m,2H),0.73-0.61(m,2H)。
实施例42E
10--3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙烷]
在0℃下，将AlCl3(10.1克，75.72毫摩尔)加入到DCM(50mL)中，将实施例42D(7.00克，25.24毫摩尔)溶于DCM(130mL)后缓慢滴加到该混合物中。在0℃下搅拌10分钟，TLC显示少量原料剩余。将混合物缓慢倒入冰水(300mL)中淬灭，用DCM(300mL x2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩后，用柱色谱(PE：EA＝1000:1，100:1)分离纯化，得到标题化合物(黄色油状物，3.2克，产率68.45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.23(m,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),4.19(s,2H),1.27-1.19(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
实施例42F
6-(2-氯嘧啶-4-基)-3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙烷]
本实施例依据实施例E的方法，将实施例E2替换为实施例42E。得到标题化合物(黄色固体，1.30克，产率67.38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),4.27(s,2H),1.28-1.23(m,2H),0.91-0.85(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:298.0[M+1]。
实施例42G
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'环丙基]-6-基)嘧啶-2-胺
本实施例依据实施例F的方法，将实施例E替换为实施例42F。得到标题化合物(黄色固体，1.80克，产率92.06％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.48-8.42(m,1H),8.33(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.28(s,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.67(m,2H),4.40-4.26(m,2H),4.08-3.99(m,3H),1.31-1.17(m,2H),1.02-0.82(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:448.1[M+1]。
实施例42H
N1-(4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例依据实施例16A的方法，将实施例D替换为实施例42G，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N,N’,N’–三甲基–1,2-乙二胺。得标题化合物(黄色固体，1.80克，产率84.55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.63(s,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.67(m,2H),4.42-4.31(m,2H),4.00(s,3H),3.36-3.26(m,2H),2.91(s,3H),2.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.33-2.26(m,6H),1.25-1.19(m,2H),0.92-0.84(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:530.2[M+1]。
实施例42I
N4-(4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例依据实施例16B的方法，将实施例16A替换为实施例42H。得标题化合物(黄色固体，1.60克，产率94.12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41-8.32(m,1H),8.18-8.13(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.60(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),4.27(s,2H),3.86-3.84(m,3H),3.00-2.93(m,2H),2.69(s,3H),2.42(t,J＝8.0Hz,2H),2.29-2.25(m,6H),1.26-1.21(m,2H),0.92-0.83(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:500.2[M+1]。
实施例42J
N-(5-((4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例依据实施例16C的方法，将实施例16B替换为实施例42I。得标题化合物(1.25克，产率85.09％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.21(br.s.,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.67(d, J＝8.0Hz,1H),6.35(d,J＝4.0Hz,2H),5.68(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.90(s,3H),2.98-2.85(m,2H),2.71(s,3H),2.30-2.22(m,8H),1.25-1.19(m,2H),0.87(s,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:554.2[M+1]。
实施例43
N-(5-((4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
实施例43A
N1-(4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-2-甲基-N--4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺
本实施例依据实施例16A的方法，将实施例D替换为实施例42G，将N，N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺替换为N1,N2,N2,2-四甲基丙烷-1,2-二胺。得标题化合物(黄色固体，500毫克，产率39.01％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.74-7.58(m,2H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝4.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.22-4.11(m,3H),3.86(br.s.,2H),3.03(s,3H),2.73(s,6H),1.43(s,6H),1.28-1.22(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:558.2[M+1]。
实施例43B
N4-(4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-5-甲氧基N1甲基苯-1,2,4-三胺
本实施例依据实施例16B的方法，将实施例16A替换为实施例43A。得标题化合物(黄色固体，300.00毫克，产率63.41％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d, J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝4.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.65-6.62(m,1H),4.37(s,2H),3.92(s,3H),3.29(s,2H),2.83(s,3H),2.74(s,6H),1.24(s,6H),1.16-1.12(m,2H),0.95-0.92(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:528.3[M+1]。
实施例43C
N-(5-((4-(3H-螺[[1,4]恶嗪[2,3,4-hi]吲哚-2,1'-环丙基]-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
本实施例依据实施例16C的方法，将实施例16B替换为实施例43B。得标题化合物(230.00毫克，产率69.54％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(br.s.,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(br.s.,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.49(m,3H),5.90(dd,J＝4.0,7.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.03(s,3H),3.69-3.41(m,2H),2.80(s,3H),2.75(s,6H),1.34(s,6H),1.16-1.11(m,2H),0.95-0.90(m,2H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:582.4[M+1]。
生化实验
实验材料
酶：EGFR野生型，EGFR T790M/L858R，EGFR T790M和INSR均购自Life technology(Madison,WI)，EGFR d746-750/T790M购自Carna Biosciences(Japan)。
HTRF试剂盒：购自Cis-Bio International，内含Eu标记TK1抗体，XL665和biotin标记的TK1多肽底物。
检测仪器：Envision(PerkinElmer)。
实验方法
将测试化合物3倍梯度稀释，获得终浓度从300nM到0.015nM 10个剂量。
野生型EGFR酶反应混合物体系：
0.05nM野生型EGFR,1uM biotin-TK1peptide,25uM ATP的酶缓冲液共计10uL.反应板为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，23℃反应60分钟。
EGFR T790M/L858R酶反应混合物体系:
0.04nM EGFR T790M/L858R,1uM biotin-TK1 peptide,20uM ATP的酶缓冲液共计10uL.反应板为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，23℃反应60分钟。
EGFR d746-750/T790M酶反应混合物体系:
0.025nM EGFR d746-750/T790M,1uM biotin-TK1 peptide,40uM ATP的酶缓冲液共计10uL.反应板 为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，23℃反应60分钟。
EGFR T790M酶反应混合物体系:
0.03nM EGFR T790M,1uM biotin-TK1 peptide,10uM ATP的酶缓冲液共计10uL.反应板为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，23℃反应60分钟。
INSR酶反应混合物体系:
0.5nM INSR,1uM biotin-TK1 peptide,35uM ATP的酶缓冲液共计10uL.反应板为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，23℃反应60分钟。
检测反应：10ul检测试剂包含Antibody 2nM并加入XL665 62.5nM。23℃孵育60分钟。Envision读板。
数据分析
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(Min-Ratio)/(Max-Min)*100％。4参数曲线拟合(Model 205in XLFIT5,iDBS)测得IC50数据。
细胞实验
实验材料
RPMI1640，胎牛血清，青霉素/链霉素溶液，均购自Life Technology(Madison,WI)。Cell Titer-Glo luminescent cell viability reagents购自Promega(Madison,WI)。A431 cell line和NCI-H1975 cell line均购自European Collection of Cell Cultures(ECACC)。读板仪器：Envision(PerkinElmer)。
实验方法
384孔板，每孔种300个A431 cells和NCI-H1975 cells细胞，45ul体积。在CO 2培养箱中37℃过夜培养。待测化合物做3倍梯度稀释，获得浓度从10uM到0.508nM 10个剂量浓度，两复孔。中间板每孔加49ul培养基。从梯度稀释化合物板转移1ul化合物至中间板，混合充分。再从中间板取5ul液体转至细胞板。细胞继续在CO2培养箱中培养6天。6天后，加入25ul检测试剂。室温孵育10分钟，Envision读板。
数据分析
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(Max-Sample)/(Max-Min)*100％。4参数曲线拟合(Model 205 in XLFIT5,iDBS)测得IC 50数据。
本发明化合物的野生型EGFR酶抑制IC 50，EGFR L858R/T790M酶抑制IC 50，EGFR d746-750/T790M酶抑制IC 50，NCI-H1975细胞EGFR L858R/T790M的IC 50以及A431细胞EGFR WT的IC50数据在以下表1中展示。
表1
本发明化合物的INSR酶抑制的IC50数据在以下表2中展示。
表2
实施例 INSR_IC50(nM) 实施例 INSR_IC50(nM)
1 404 30 393
3 886 37 440
17 341 38 310
18 633    
25 333    
27 570    
体内药效研究
以下体内药效数据表明，本发明的化合物在NCI-H1975非小细胞肺癌患者来源的异种移植(CDX)模型(BALB/c裸鼠)模型上展示了较强的抗肿瘤活性以及减小肿瘤体积。举例来说，代表性化合物30，33，34，40,42和43在给药21天后，肿瘤体积从最开始的约149mm3减小至3-39mm3。
在皮下植入NCI-H1975肺癌患者来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，将小鼠保持在一个特殊的无病原体的环境中，且在单个通风笼中(5只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有100只购于北京维通利华的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入肿瘤组织(20-30立方毫米)，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约150-200立方毫米时开始实验。将试验化合物每日口服给药(化合物30按10毫克/公斤给药，化合物33，34，40，42和43按20毫克/公斤给药，化合物AZD9291按5毫克/公斤，连续给药21天，数据列于表3)。肿瘤体积一周两次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
表3
体内选择性研究
以下体内选择性实验数据表明，本发明的化合物在A431人皮肤鳞状细胞癌患者来源的异种移植(CDX)模型(BALB/c裸鼠)模型上展现了良好的体内选择性。在此模型中，对肿瘤的抑制作用越弱，说明其体内选择性越好。举例来说，代表性化合物17，30，37及38(实验一，结果见表4)在给药(20毫克/ 公斤)21天后，肿瘤体积从最开始的约175mm3增长至1201～1434mm3，而Afatinib(7.5毫克/公斤)只增长到479mm3。代表性化合物33，34及40(实验二，结果见表5)在给药(20毫克/公斤)21天后，肿瘤体积从最开始的约144mm3增长至1135～1708mm3，而AZD9291(5毫克/公斤)只增长到321mm3。
在皮下植入人皮肤鳞状细胞A431异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内选择性实验BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-20克，将小鼠保持在一个特殊的无病原体的环境中，且在单个通风笼中(5只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。所有实验用小鼠均购于上海BK Laboratory Animal Co.,LTD的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入肿瘤组织(20-30立方毫米)，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约150-200立方毫米时开始实验。将试验化合物口服给药(化合物17，30，37和38按20毫克/公斤每日一次给药，化合物AZD9291按5毫克/公斤每日一次给药，化合物CO-1686按50毫克/公斤每日两次给药，化合物Erlotinib按75毫克/公斤每日一次给药，化合物Afatinib按7.5毫克/公斤每日一次给药，连续给药21天，数据列于表4；化合物33，34，40，42和43按20毫克/公斤每日一次给药，化合物AZD9291按5毫克/公斤每日一次给药，连续给药21天，数据列于表5)。肿瘤体积一周两次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
表4
表5
EGFR TKIs的临床资料显示，非选择性抑制野生型EGFR有副作用，包括皮疹和腹泻；抑制胰岛素受体(INSR)会导致高血糖和高胰岛素。表1～表5表明，我们的许多化合物不仅对L858R/EGFR T790M和EGFR790M具有优异的体外活性和选择性，而且在体内具有较好的药效和体内选择性，选择性由对野生型EGFR(A431)和对胰岛素受体(INSR)的低抑制活性可以体现出来。这些体外、体内选择性数据显示我们的化合物将有更好的安全性。

Claims (10)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    W选自：
    n＝0、1或2；
    m＝1、2或3
    Y1、Y2、Y3、和Y4分别独立地选自–O-、-S-、-C(R)2-、-N(R)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-；
    X1选自CRX1、N；
    X2选自CRX2、N；
    X3选自CRX3、N；
    RX1、RX2、RX3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或RX1、RX2、RX3分别独立地选自任选被1、2、3或4个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
    R1选自H、F、Cl、Me、CN、CF3；
    R2选自R02、OR02、SR02；
    R02独立地选自任选被1、2、3或4个R取代的：C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-5环烷基-(CH2)0-3-；
    R3选自任选被1、2、3或4个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-4炔基、3～7元环烷基、3～7元环烷基-L-、3～7元杂环烷基、3～7元杂环烷基-L-；
    L选自–O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，或L选自任选被1、2、3或4个R取代的：NH,C1-4烷基、C1-4杂烷基；
    “杂”代表杂原子或杂原子团，其选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-；
    杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2、3；
    R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN，或R选自任选被1、2、3或4个R’取代的：NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、3～7元环烷基、或3～7元杂环烷基；
    R’选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CF3、NHCH3、CH2OCH3、N(CH3)2。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、CF3、N(CH3)2、N(CD3)2、NHCH3、
  3. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y1、Y2、Y3和Y4分别独立地选自：-O-、-S-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-CH(OH)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-；
    具体地，
    Y1和Y3选自：-CH2-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-C(＝O)-、-CF2-、-CHF-、-CH(OH)-；
    Y2和Y4分别独立选自：单键、–O-、-S-、-S(＝O)2-、–CH2-、-C(Me)2-、-C(＝O)-、-CF2-、-CH(OH)-、-CH(Me)-、-CHF-。
  4. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自：
  5. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自：
  6. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自：
  7. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，或L选自任选被1、2或3个R取代的：NH、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基；具体地，
    L选自：-O-、-S-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，或L选自任选被1、2或3个R取代的：-NH-、-CH2-、
    具体地，
    L选自：-O-、-S-、-C(＝O)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、
  8. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自任选被1、2、3或4个R取代的：-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、C2-3炔基、3～6元环烷基、3～6元环烷基-L-、3～6元杂环烷基、3～6元杂环烷基-L-，所述“杂”代表杂原子或杂原子团，其选自：-C(＝O)NH-、-NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2、3；
    具体地，R3选自任选被1、2、3或4个R取代的：
    更具体地，R3选自：
  9. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中R02选自Me、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2。
  10. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
CN201680024510.XA 2015-04-29 2016-04-20 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂 Active CN107614503B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711187449.3A CN107973791B (zh) 2015-04-29 2016-04-20 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510213398 2015-04-29
CN2015102133981 2015-04-29
PCT/CN2016/079715 WO2016173438A1 (zh) 2015-04-29 2016-04-20 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711187449.3A Division CN107973791B (zh) 2015-04-29 2016-04-20 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107614503A true CN107614503A (zh) 2018-01-19
CN107614503B CN107614503B (zh) 2020-03-10

Family

ID=57198949

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680024510.XA Active CN107614503B (zh) 2015-04-29 2016-04-20 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
CN201711187449.3A Active CN107973791B (zh) 2015-04-29 2016-04-20 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711187449.3A Active CN107973791B (zh) 2015-04-29 2016-04-20 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10494373B2 (zh)
EP (2) EP3290419B1 (zh)
JP (2) JP6457697B2 (zh)
KR (1) KR102604425B1 (zh)
CN (2) CN107614503B (zh)
CA (2) CA2988896C (zh)
HK (2) HK1246294A1 (zh)
WO (1) WO2016173438A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3290419B1 (en) * 2015-04-29 2019-08-07 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
EP3294712A4 (en) * 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
TW201718583A (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd 新的表皮生長因子受體抑制劑及其應用
KR20180105161A (ko) 2016-01-07 2018-09-27 씨에스 파마테크 리미티드 Egfr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제
CN108602802B (zh) 2016-07-26 2020-01-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CN107663208B (zh) * 2016-07-27 2021-10-15 南京圣和药业股份有限公司 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
CN110446710B (zh) 2016-12-15 2022-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 制备btk抑制剂的方法
CN108285460A (zh) * 2017-01-09 2018-07-17 南京圣和药业股份有限公司 一种egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途
CN111032650A (zh) 2017-07-28 2020-04-17 株式会社柳韩洋行 可用于合成氨基嘧啶衍生物的新型中间体、其制备方法以及使用其制备氨基嘧啶衍生物的方法
CN107827875B (zh) * 2017-09-25 2021-07-09 文韬创新药物研究（北京）有限责任公司 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用
CN109705117A (zh) * 2017-10-25 2019-05-03 南京圣和药业股份有限公司 三环类化合物、其制备方法及用途
CN109705118B (zh) * 2017-10-25 2021-12-28 南京圣和药业股份有限公司 三环类egfr激酶抑制剂的制备方法
CN109438422A (zh) * 2018-12-11 2019-03-08 江南大学 一种奥希替尼杂质及其制备方法
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN114980883A (zh) 2020-01-20 2022-08-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2022236257A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN113773305B (zh) * 2021-09-16 2023-08-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种氨基嘧啶衍生物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
IL315848A (en) 2022-03-31 2024-11-01 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in combination with an AKT inhibitor for cancer treatment
TW202417040A (zh) 2022-06-27 2024-05-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 涉及用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑之組合
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014448A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
CN103748096A (zh) * 2012-08-06 2014-04-23 美国艾森生物科学公司 作为蛋白激酶抑制剂的新型吡咯并嘧啶化合物
WO2015003658A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
CN104302178A (zh) * 2012-03-15 2015-01-21 西建阿维拉米斯研究公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2539741A1 (fr) 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US20110086834A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
CN102947316B (zh) 2010-06-23 2016-08-10 韩美科学株式会社 用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍生物
US9157469B2 (en) 2011-07-08 2015-10-13 Metso Minerals Industries, Inc. Locking nut assembly for a cone crusher
WO2015175632A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
EP3290419B1 (en) * 2015-04-29 2019-08-07 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
TW201718583A (zh) 2015-11-23 2017-06-01 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd 新的表皮生長因子受體抑制劑及其應用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014448A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
CN104302178A (zh) * 2012-03-15 2015-01-21 西建阿维拉米斯研究公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
CN103748096A (zh) * 2012-08-06 2014-04-23 美国艾森生物科学公司 作为蛋白激酶抑制剂的新型吡咯并嘧啶化合物
WO2015003658A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US10494373B2 (en) 2019-12-03
CN107614503B (zh) 2020-03-10
US20180072704A1 (en) 2018-03-15
WO2016173438A1 (zh) 2016-11-03
EP3312179A1 (en) 2018-04-25
US20180354953A1 (en) 2018-12-13
KR20170141772A (ko) 2017-12-26
KR102604425B1 (ko) 2023-11-22
JP6457697B2 (ja) 2019-01-23
JP2018087245A (ja) 2018-06-07
EP3290419B1 (en) 2019-08-07
HK1247913A1 (zh) 2018-10-05
US10093656B2 (en) 2018-10-09
CA2984586C (en) 2021-02-16
CA2984586A1 (en) 2016-11-03
HK1246294A1 (zh) 2018-09-07
JP6577613B2 (ja) 2019-09-18
CN107973791B (zh) 2020-04-07
EP3290419A1 (en) 2018-03-07
EP3312179B1 (en) 2019-07-10
JP2018514587A (ja) 2018-06-07
CN107973791A (zh) 2018-05-01
EP3290419A4 (en) 2018-04-18
CA2988896A1 (en) 2016-11-03
CA2988896C (en) 2023-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107614503A (zh) 稠环或三环芳基嘧啶化合物用作激酶抑制剂
JP6866535B2 (ja) アミノ酸化合物および使用方法
CN112638917B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
CN107548391B (zh) 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
AU2014249192B2 (en) BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
CN107428731A (zh) 作为抗癌药物的取代的2‑氢‑吡唑衍生物
WO2012098068A1 (en) Pyrazolo pyrimidines as dyrk1a and dyrk1b inhibitors
CN107074769B (zh) 用于治疗增生性病症的组合物和方法
KR20150128842A (ko) 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘
CA3107365A1 (en) Pyrazine compounds and uses thereof
CA2862698A1 (en) Azaheterocyclic compounds
JP6680774B2 (ja) ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピリド［１，２−ａ］ピリミドン類似体
WO2016011979A1 (zh) 2，4-二取代7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
CA2909310A1 (en) Quinazolines and azaquinazolines as dual inhibitors of ras/raf/mek/erk and pi3k/akt/pten/mtor pathways
CN115175902B (zh) 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2022006386A1 (en) Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
CN117043163A (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
JP2024502178A (ja) Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体
TWI685494B (zh) 稠環或三環芳基嘧啶化合物用作激酶抑制劑
CN117736198A (zh) 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
TW202317578A (zh) 雜環化合物及其用途
TW202417455A (zh) 新穎三雜環化合物及藥學組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1246294

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant