CN106916145B - SLx-2119的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体公开了一种SLx‑2119的合成方法，首先以异丙胺和溴乙酰溴为起始原料制得2‑溴‑N‑异丙基乙酰胺Ⅰ，然后再依次与3‑羟基苯甲酸甲酯发生亲核取代反应、酯水解反应、与2‑氨基苯甲胺酰发生胺化反应、环合反应和氯化反应，最后与5‑氨基吲唑发生亲核取代反应，制得SLx‑2119。本发明避免了价格昂贵的二羟基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl2和2,4二氢喹唑啉等试剂的使用，降低了成本，同时也避免了重金属钯的使用，无重金属污染，环境友好且原药料无重金属残留，反应路线短，产率高，成本低，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种SLx-2119的合成方法。
背景技术
SLx-2119是一个具有口服活性、选择性的ROCK2抑制剂，其IC50和Ki分别为60nM和41nM，也称作KD-025。目前，该化合物处于治疗牛皮癣临床二期，该化合物也用于治疗非酒精性脂肪肝炎，处于临床一期。
现有文献关于SLx-2119的合成有两条路线，路线一：在WO 2006105081、WO2008054599、WO 2010104851和WO 2012040499均报道过该路线，具体为：
该路线的反应步骤多达十步，用到的试剂较多，且由于反应步数的较多，相应的产率就较低。路线二：在WO 2014055996和WO 2015157556也均报道过该路线，具体为：
虽然该路线只需要五步反应就制得目标产物，但使用到了价格昂贵的二羟基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl2和2,4二氢喹唑啉等试剂，成本高，且反应中还使用了重金属钯，对环境不友好。
发明内容
本发明提供一种SLx-2119的合成方法，以解决现有技术的上述缺陷，该方法反应步骤短，用到的原料试剂较少，且避免了昂贵试剂和重金属催化剂的使用，具有产率高、成本低和环境友好等优点。
本发明的技术方案如下：
一种SLx-2119的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂下，异丙胺与溴乙酰溴反应得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ；
(2)在有机溶剂下，2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ与3-羟基苯甲酸甲酯反应得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ，再经酯水解得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ；
(3)在有机溶剂下，3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ与2-氨基苯甲胺酰胺化反应，得到结构式如Ⅳ的化合物；
(4)在醇水混合溶剂下，结构式如Ⅳ的化合物经碱作用，环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ；
(5)在有机溶剂下，N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ经氯化反应，得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ；
(6)在有机溶剂下，N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ与5-氨基吲唑反应，得到SLx-2119化合物。
该合成方法的反应路线，如下：
优选为，步骤(1)包括在冰浴搅拌下，将溴乙酰溴滴至溶有异丙胺的二氯甲烷中，滴毕，移至室温下继续反应，得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ；其中，溴乙酰溴、异丙胺和二氯甲烷的加入量依次为1mmol：1～1.5mmol：1～10mL。
优选为，步骤(2)包括在75～85℃下，将2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯和碳酸钾加入至DMF中反应，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ；其中，2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾和DMF的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol：3～4.5mmol:1～10mL。
优选为，步骤(2)包括酯水解时：以甲醇和四氢呋喃为混合溶剂，加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ与质量分数为15％的氢氧化钠水溶液反应，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸钠；然后再加入质量分数为15％的盐酸水溶液，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ。
优选为，3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ、甲醇、四氢呋喃、质量分数为15％的氢氧化钠水溶液和质量分数为15％的盐酸水溶液的加入量依次为1mmol:1～10mL:1～10mL:1～10mL：1～50mL。
优选为，步骤(3)包括在冰浴搅拌下，将草酰氯滴至溶有3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的无水二氯甲烷中，滴毕，再加入1～5滴DMF，然后移至室温下继续反应，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯，再在冰浴下，向3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯加入无水二氯甲烷、2-氨基苯甲酰胺和DIEA，移至室温下继续反应，得到结构式如Ⅳ的化合物。
优选为，3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ、草酰氯和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol:1～10mL；3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯、2-氨基苯甲酰胺、DIEA和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:0.8～1mmol:2.4～3.6mmol:1～10mL。
优选为，步骤(4)包括将结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾加入到乙醇水溶液中，加热回流反应，环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ；其中，结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾和乙醇水溶液的加入量依次为1mmol:3～4.5mmol:1～10mL。
优选为，步骤(5)包括在冰浴下，将二氯亚砜滴至溶有N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的DMF中，滴毕，移至室温下继续反应，得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ；其中，N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ、二氯亚砜和DMF的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol:1～10mL。
优选为，步骤(6)包括将N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ和5-氨基吲唑、DMF加入至封管中，回流反应，得到SLx-2119化合物；其中，2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺Ⅵ、5-氨基吲唑和DMF的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol:1～10mL。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
一、本发明以溴乙酰溴为起始原料，依次经两步亲核取代、酯水解、酯化、环合和氯化反应等步骤，只需六步反应制得目标产物SLx-2119，该方法反应路线短，产率高，成本低，利于工业化生产；
二、相对现有路线二，本发明同样以溴乙酰溴为起始原料，但避免了价格昂贵的二羟基苯基硼酸酯、Pd(dppf)Cl2和2,4二氢喹唑啉等试剂的使用，降低了成本，同时也避免了重金属钯的使用，无重金属污染，环境友好且原药料中无重金属残留。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为本发明的化合物SLx-2119的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明各实施例中所用的仪器包括，搅拌器：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；循环水泵：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；旋转蒸发仪：上海豫康旋转蒸发仪W.S206B。
实施例一：
(1)2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ的制备：
在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)和异丙胺(1.2mmol)，塞上橡胶塞，并氮气保护；在冰水浴搅拌下，2分钟之内将溴乙酰溴(1mmol)滴完，5min后转至室温下搅拌，1h后经TLC检测反应，待溴乙酰溴消失后，停止搅拌，过滤掉白色固体，并用二氯甲烷洗涤，向滤液中加入稀盐酸溶液进行洗涤，二氯甲烷提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ，白色固体(产率71％)，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):6.39(br,NH,1H)，4.11-4.04(m,1H)，3.84(s,2H),1.19(d,J＝6.0Hz,6H)。
(2)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ的制备：
在一个25mL圆底烧瓶中依次加入DMF(5mL)，2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ(1mmol)，3-羟基苯甲酸甲酯(1.2mmol)，碳酸钾(3.6mmol)，装上冷凝回流装置；80℃下反应2h，TLC检测，反应完全后，停止加热和搅拌，加水淬灭，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ，无色油状液体(产率83％)，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm):7.74-7072(m，1H)，7.62(s，1H)，7.43-7.40(m,1H)，7.16-7.14(m,1H)，6.39(br,NH,1H),4.51(s,2H)，4.25-4.18(m,1H)，3.94(s,3H)，1.23(d,J＝7.0Hz,6H)。
(3)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的制备：
在一个25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ(1mmol)，质量百分比浓度15％的氢氧化钠水溶液(5mL)，甲醇(5mL)与四氢呋喃(5mL)，塞上橡皮塞，室温条件下搅拌反应，反应过程中通过TLC监测，反应完全后，停止搅拌后，乙酸乙酯提取有机层，然后向水溶液中加入质量百分比浓度15％的盐酸水溶液(25mL)，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ，白色固体(产率85％)，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82-7.81(m,1H)，7.70(s,1H)，7.45-7.44(m,1H)，7.22-7.20(m,1H)，6.45(s,1H)，4.57(s,2H)，4.26-4.22(m,1H)，1.25(d,J＝6.5Hz,6H)。
(4)结构式如Ⅳ的化合物的制备：
在25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ(1mmol)，无水二氯甲烷(5mL)，塞上橡皮塞，氮气保护，在冰水浴下搅拌，在2min内将草酰氯(1.2mmol)滴完，然后滴加DMF(3滴)，5min后转至室温下搅拌，30min后通过TLC检测到原料3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ反应完全，旋蒸，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酰氯红棕色固体；然后在冰水浴下，红棕固体中依次加入无水二氯甲烷(5mL)，2-氨基苯甲酰胺(0.9mmol)，搅拌，缓慢加入DIEA(3mmol)，有白色烟雾生成，塞上橡皮塞，氮气保护，10min后转至室温下反应，反应过程中通过TLC监测反应中所用的2-氨基苯甲酰胺完全消失后，停止搅拌，加水淬灭后，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到结构式如Ⅳ的化合物，淡黄色固体(按2-氨基苯甲酰胺计算产率为85％)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):12.96(br,NH,1H),8.70-8.68(m,1H),8.44(br,NH,1H),8.01-7.99(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.60-7.49(m,4H),7.22-7.18(m,2H),4.53(s,2H),4.00-3.93(m,1H),1.10(d,J＝6.0Hz,6H)。
(5)N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的制备
在25mL圆底烧瓶中依次加入结构式如Ⅳ的化合物(1mmol)，碳酸钾(3.6mmol)，乙醇(2.5mL)和水(2.5mL)，装上冷凝回流装置；在80℃下回流搅拌2.5h后，通过TLC监测原料结构式如Ⅳ的化合物反应完全，停止搅拌，加水淬灭后，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ，白色固体(产率90％)，1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm):10.95(br,NH,1H)，8.36-8.35(m,1H)，7.88-7.81(m,4H)，7.57-7.54(m,2H)，7.19-7.17(m,1H)，6.45(br,NH,1H)，4.64(s,2H)，4.28-4.21(m,1H)，1.25(d,J＝6.5Hz,6H)。
(6)N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ的制备：
在25mL圆底烧瓶中依次加入N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ(1mmol)，DMF(5mL)，塞上橡皮塞，氮气保护，在冰水浴搅拌下，在2min内将二氯亚砜(1.2mmol)滴完，10min后转至室温下搅拌20min，通过TLC检测到反应完全，停止搅拌后加水淬灭，然后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ，白色固体(产率67％)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):8.32(d,J＝10.0Hz,1H),8.14-8.12(m,3H),8.08-8.05(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.04-4.00(m,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,6H)。
(7)SLx-2119的制备：
在25mL封管中依次加入N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ(1.2mmol)，5-氨基吲唑(1mmol)和DMF(5mL)，装上冷凝回流装置；在100℃进行回流反应，2.5h后，通过TLC监测原料N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ反应完全后，停止搅拌，加水淬灭后，用乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到SLx-2119，棕色固体(产率87％)，如图1所示，1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):13.12(br,NH,1H),9.98(br,NH,1H),8.61-8.59(m,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.97-7.96(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.09-7.08(m,1H),4.57(s,2H),4.04-3.96(m,1H),1.11(d,J＝5.0Hz,6H)。
实施例二：
(1)2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ的制备：在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(1mL)和异丙胺(1mmol)，塞上橡胶塞，氮气保护；在冰水浴搅拌下，2分钟之内将溴乙酰溴(1mmol)滴完，5min后转至室温下搅拌，1h后经TLC检测反应，待溴乙酰溴消失后，停止搅拌，过滤掉白色固体，并用二氯甲烷洗涤，向滤液中加入稀盐酸溶液进行洗涤，二氯甲烷提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ，白色固体(产率68％)。
(2)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ的制备：在一个25mL圆底烧瓶中依次加入DMF(1.0mL)，2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ(1mmol)，3-羟基苯甲酸甲酯(1mmol)，碳酸钾(3mmol)，装上冷凝回流装置；80℃下反应2h后，TLC检测反应完全后，停止加热和搅拌，加水淬灭后，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ，无色油状液体(产率79％)。
(3)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的制备：在一个25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ(1mmol)，质量百分比浓度15％的氢氧化钠水溶液(1mL)，甲醇(1mL)与四氢呋喃(1mL)，塞上橡皮塞；室温条件下搅拌反应，反应过程中通过TLC监测反应完全，停止搅拌后乙酸乙酯提取有机层，然后向水溶液中加入质量百分比浓度15％的盐酸水溶液(2.5mL)，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ，白色固体(产率80％)。
(4)结构式如Ⅳ的化合物的制备：在25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ(1mmol)，无水二氯甲烷(1mL)，塞上橡皮塞，插上氮气球；冰水浴下搅拌，在2min内将草酰氯(1mmol)滴完，然后滴加DMF(3滴)，5min后转至室温下搅拌，30min后通过TLC检测到原料3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ反应完全，旋蒸得红棕色固体。在冰水浴下，红棕固体中依次加入无水二氯甲烷(1mL)，2-氨基苯甲酰胺(0.8mmol)，搅拌，缓慢加入DIEA7(2.4mmol)，有白色烟雾生成，塞上橡皮塞，插上氮气球。10min后转至室温下反应，反应过程中通过TLC监测反应中所用的2-氨基苯甲酰胺完全消失后停止搅拌，加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到结构式如Ⅳ的化合物，淡黄色固体(按2-氨基苯甲酰胺计算产率为84％)。
(5)N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的制备：在25mL圆底烧瓶中依次加入结构式如Ⅳ的化合物(1mmol)，碳酸钾(3mmol)，乙醇(1mL)和水(1mL)，装上冷凝回流装置，在80℃下回流搅拌2.5h后，通过TLC监测原料结构式如Ⅳ的化合物反应完全，停止搅拌，加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ，白色固体(产率88％)。
(6)N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ的制备：在25mL圆底烧瓶中依次加入N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ(1mmol)，DMF(1mL)，塞上橡皮塞，插上气球，冰水浴搅拌下在2min内将二氯亚砜(1mmol)滴完，10min后转至室温下搅拌，20min后通过TLC检测到反应完全，停止搅拌后加水淬灭，然后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ，白色固体固体(产率60％)。
(7)SLx-2119的制备：在25mL封管中依次加入N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ(1mmol)，5-氨基吲唑(1mmol)和DMF(1mL)，装上冷凝回流装置，在100℃进行回流反应，2.5h后通过TLC监测N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ反应完全后停止搅拌，加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得棕色固体SLx-2119(产率83％)。
实施例三：
(1)2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ的制备：在一个25mL的圆底烧瓶中依次加入二氯甲烷(10mL)和异丙胺(1.5mmol)，塞上橡胶塞，插上氮气球，冰水浴搅拌下，2分钟之内将溴乙酰溴(1mmol)滴完，5min后转至室温下搅拌，1h后经TLC检测反应，待溴乙酰溴消失后，停止搅拌，过滤掉白色固体，并用二氯甲烷洗涤，向滤液中加入稀盐酸溶液进行洗涤，二氯甲烷提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ，白色固体(产率71％)。
(2)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ的制备：在一个25mL圆底烧瓶中依次加入DMF(10.0mL)，2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ(1mmol)，3-羟基苯甲酸甲酯(1.5mmol)，碳酸钾(4.5mmol)，装上冷凝回流装置；80℃下反应2h后，TLC检测反应完全后，停止加热和搅拌，加水淬灭后，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ，无色油状液体(产率82％)。
(3)3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的制备：在一个25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ(1mmol)，质量百分比浓度15％的氢氧化钠水溶液(10mL)，甲醇(10mL)与四氢呋喃(10mL)，塞上橡皮塞。室温条件下搅拌反应，反应过程中通过TLC监测反应完全，停止搅拌后乙酸乙酯提取有机层，然后向水溶液中加入质量百分比浓度15％的盐酸水溶液(50mL)，乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ，白色固体(产率83％)。
(4)结构式如Ⅳ的化合物的制备：在25mL圆底烧瓶中依次加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ(1mmol)，无水二氯甲烷(5mL)，塞上橡皮塞，插上氮气球。冰水浴下搅拌，在2min内将草酰氯(1.2mmol)滴完，然后滴加DMF(3滴)，5min后转至室温下搅拌，30min后通过TLC检测到原料3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ反应完全，旋蒸得红棕固体。冰水浴下，红棕固体中依次加入无水二氯甲烷(5mL)，2-氨基苯甲酰胺(0.9mmol)，搅拌，缓慢加入DIEA7(3mmol)，有白色烟雾生成，塞上橡皮塞，插上氮气球，10min后转至室温下反应，反应过程中通过TLC监测反应中所用的2-氨基苯甲酰胺完全消失后停止搅拌，加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到结构式如Ⅳ的化合物，淡黄色固体(按2-氨基苯甲酰胺计算产率为产率80％)。
(5)N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的制备：在25mL圆底烧瓶中依次加入结构式如Ⅳ的化合物(1mmol)，碳酸钾(4.5mmol)，乙醇(5mL)和水(5mL)，装上冷凝回流装置，在80℃下回流搅拌2.5h后，通过TLC监测原料结构式如Ⅳ的化合物反应完全，停止搅拌。加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ，白色固体(产率89％)。
(6)N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ的制备：在25mL圆底烧瓶中依次加入N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ(1mmol)，DMF(10mL)，塞上橡皮塞，插上气球，冰水浴搅拌下在2min内将二氯亚砜(1.5mmol)滴完，10min后转至室温下搅拌，20min后通过TLC检测到反应完全，停止搅拌后加水淬灭，然后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ，白色固体固体(产率65％)。
(7)SLx-2119的制备：在25mL封管中依次加入N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ(1.5mmol)，5-氨基吲唑(1mmol)和DMF(10mL)，装上冷凝回流装置，在100℃进行回流反应，2.5h后通过TLC监测原料N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ反应完全后停止搅拌，加水淬灭后乙酸乙酯提取有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干得到SLx2119，棕色固体(产率86％)。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (9)
1.一种SLx-2119的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂下，异丙胺与溴乙酰溴反应得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ，
(2)在有机溶剂下，2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ与3-羟基苯甲酸甲酯反应得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ，再经酯水解得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ，
(3)在有机溶剂下，3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ与2-氨基苯甲酰胺酰胺化反应，得到结构式如Ⅳ的化合物，
(4)在醇水混合溶剂下，结构式如Ⅳ的化合物经碱作用，环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ，
(5)在有机溶剂下，N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ经氯化反应，得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ，
(6)在有机溶剂下，N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ与5-氨基吲唑反应，得到SLx-2119化合物，
其中，结构式如Ⅳ的化合物的结构式为：
所述步骤(6)包括将N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ和5-氨基吲唑、DMF加入至封管中，回流反应，得到SLx-2119化合物，其中，N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ、5-氨基吲唑和DMF的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol:1～10mL。
2.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，步骤(1)包括在冰浴搅拌下，将溴乙酰溴滴至溶有异丙胺的二氯甲烷中，滴毕，移至室温下继续反应，得到2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ，其中，溴乙酰溴、异丙胺和二氯甲烷的加入量依次为1mmol：1～1.5mmol：1～10mL。
3.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，步骤(2)包括在75～85℃下，将2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯和碳酸钾加入至DMF中反应，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ，其中，2-溴-N-异丙基乙酰胺Ⅰ、3-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾和DMF的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol：3～4.5mmol:1～10mL。
4.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，步骤(2)包括酯水解时：以甲醇和四氢呋喃为混合溶剂，加入3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ与质量分数为15％的氢氧化钠水溶液反应，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸钠，然后再加入质量分数为15％的盐酸水溶液，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ。
5.根据权利要求4所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酸甲酯Ⅱ、甲醇、四氢呋喃、质量分数为15％的氢氧化钠水溶液和质量分数为15％的盐酸水溶液的加入量依次为1mmol:1～10mL:1～10mL:1～10mL：1～50mL。
6.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，步骤(3)包括在冰浴搅拌下，将草酰氯滴至溶有3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ的无水二氯甲烷中，滴毕，再加入1～5滴DMF，然后移至室温下继续反应，得到3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯，再在冰浴下，向3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯加入无水二氯甲烷、2-氨基苯甲酰胺和DIEA，移至室温下继续反应，得到结构式如Ⅳ的化合物。
7.根据权利要求6所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)苯甲酸Ⅲ、草酰氯和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol:1～10mL，3-(异丙基氨甲酰基-甲氧基)-苯甲酰氯、2-氨基苯甲酰胺、DIEA和二氯甲烷的加入量依次为1mmol:0.8～1mmol:2.4～3.6mmol:1～10mL。
8.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，步骤(4)包括将结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾加入到乙醇水溶液中，加热回流反应，环合得到N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ，其中，结构式如Ⅳ的化合物、碳酸钾和乙醇水溶液的加入量依次为1mmol:3～4.5mmol:1～10mL。
9.根据权利要求1所述的SLx-2119的合成方法，其特征在于，步骤(5)包括在冰浴下，将二氯亚砜滴至溶有N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ的DMF中，滴毕，移至室温下继续反应，得到N-异丙基-2-[3-(4-氯喹唑啉基)-苯氧基]-乙酰胺Ⅵ，其中，N-异丙基-2-[3-(喹唑啉-4-酮)-苯氧基]-乙酰胺Ⅴ、二氯亚砜和DMF的加入量依次为1mmol:1～1.5mmol:1～10mL。
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