CN106488919A - 3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了如式(I)所示的化合物(式(I))及其药学可接受的盐，其中Q、X％X4、X5、X6、X7、R1、R2、R3和R8如说明书所定义，所述化合物的制备方法、包含它们的药物组合物以及所述化合物在治疗中的应用。

Description

3-取代的2-氨基吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及3-取代的2-胺基吲哚衍生物及类似物、其制备方法、含其的药物组合物及其在治疗中的应用，尤其是在治疗或预防与GPR43受体有关的病症，如糖尿病、肥胖症和炎症性肠病中的应用。
背景技术
目前许多正在开发的药物项目着眼于靶向厌食和降糖肠肽的释放，因为越来越多的证据表明，肠道L-细胞中肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌增强可以对糖尿病患者和肥胖症患者带来有益效果。
已知在生理条件下，健康对象的结肠中由尾区肠道的粗纤维材料的细菌发酵形成的短链脂肪酸(SCFA)达到高浓度。不易消化的和发酵性的膳食纤维，以及SCFA自身，已被证实能增加人体内GLP-1和PYY的分泌(Zhou et al.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2008,vol.295(5),pp.E1160-E1166)，而PYY分泌增强被认为是联系腔内SCFA与改变肠蠕动之间的纽带(Dumoulin et al.,Endocrinology,1998,vol.139(9),pp.3780-3786)。
SCFA起到本地营养源的作用，同时还能通过激活G蛋白偶联游离脂肪酸受体，GPR41(FFAR3)和GPR43(FFAR2)来触发细胞特异性信号传导(Brown et al.,J.Biol.Chem.,2003,vol.278(13),pp.11312-11319)。这两种受体通过免疫染色分布在结肠L细胞的发现(Tazoe et al.,Biomed.Res.,2009,vol.30(3),pp.149-156)，表明短链脂肪酸可以利用这个途径来调节L细胞功能。除了L细胞，GPR43也在胰岛，白色脂肪组织、骨髓和脾脏中表达。
GPR43敲除小鼠糖耐量受损，并伴随胰岛素分泌减少和GLP-1分泌降低(Tolhurstet al.,Diabetes,2012,vol.61,pp.364-371)。它们增加了脂肪量和轻度增加了食物摄入量。由此可以推断，GPR43受体的激活可带来有益于糖尿病和肥胖症治疗的效果。
GPR43也在多种免疫细胞中表达，因此可为一种潜在治疗某些炎症性疾病和病症的方案(Bindels LB,Dewulf EM,Delzenne NM.,Trends Pharmacol Sci.,2013,34(4),pp.226-32；Macia L et al.,Nat Commun,2015,6,article 6734；and Smith,PM et al.,Science,2013,341(6145),pp.569-573)。
因此，目前亟需激活GPR43受体的化合物。
本领域中已知某些3-取代-2-氨基吲哚类似物。WO2004/060893描述了一大类能用于治疗通过钾通道调节的多种疾病的此类化合物。其他取代吲哚类似物从WO2012/064897、WO2005/023818、WO2011/140164、WO2011/153553和US2014/0018361中知晓。
发明内容
根据本发明，提供了一种如式(I)所示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中，
Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-；
R代表氢原子或C1-C6烷基；
m为1或2；
X4代表N或CR4；
X5代表N或CR5；
X6代表N或CR6；
X7代表N或CR7；
条件是：X4、X5、X6和X7中的一个或两个代表氮原子；
R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子取代；
R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3-10元环，所述的3-10元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C6烷基所取代；
R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、NR12R13、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；
R7代表氢原子或卤原子、NR9R10、或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C5-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、3-11元饱和杂环基、3-11元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基本身各自可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
R8代表氢原子；
R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C6烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；
p为0或1；
R11代表C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基；且
R12和R13各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
本发明中，除非另有说明，“烷基”取代基或取代基中的烷基结构可以是直链或支链。烷基基团/结构的实例包括甲基、乙基、正丙基，异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
“卤代烷基”取代基或取代基中的卤代烷基结构是指烷基基团或结构中一个或多个，如一个、两个、三个、四个或五个，氢原子独立地被卤素原子所替代，例如被氟、氯、溴或碘原子所替代。卤代烷基基团/结构的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
“环烷基”取代基或取代基中的环烷基结构是指包含，如3-8个碳原子，的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，环烷基取代基或结构可以包括单环、双环(例如稠或螺)和多环的烃基环。
“烯基”取代基或取代基中的烯基结构是指具有一个或多个碳碳双键的不饱和烷基或结构。烯基取代基/结构的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。
“环烯基”取代基或取代基中的环烯基结构是指具有一个或多个碳碳双键且含有，如3-8个碳原子，的不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另有说明，环烯基取代基或结构可以包括单环、双环(例如稠或螺)和多环烃基环。
“C6-C10芳基”取代基是指衍生自含有6-10个碳原子的芳香烃取代基。所述的芳基可以是单环或多环(例如双环)，其两个或两个以上的环互相稠合，实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。正如本文中所用，术语“芳基”也包括一芳香环与一个或多个非芳香环，如茚满基和四氢萘基，稠合得到的取代基。芳基基团可在任何合适的环原子上成键。
“杂芳基”取代基是5-10元芳基，其中1-4个环碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替代。所述的杂芳基可以在任何合适的环原子(即在所述的杂芳基环系的任何碳或杂原子上)上成键。杂芳基基团的实例包括：
G＝O、S或NH
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
当取代基或结构被描述为是“不饱和的”，应该理解，所述的取代基或结构可以是部分或完全不饱和的，因此可能具有脂肪族或芳香族特性。
考虑到本发明的目的，当结构的组合是指，如芳基烷基或烷氧基羰基，的取代基时，最后提到的结构包含取代基与分子其余部分相连接的原子。芳基烷基的一个实例是苄基，烷氧基羰基的一个实例是-C(O)OCH3。
应理解，本发明不包含任何不稳定结构或任何二价的-O-O-、-O-S-或-S-S-结构。当任一化学结构或取代基被描述为可选地被取代时，应理解为所述的结构或取代基可为未取代或被一个或多个指定的取代基所取代。应理解，取代基的个数和性质为避免空间上非理想的组合而有所选择。
在本发明一实施例中，X4、X5、X6和X7中的一个为N，如X5为N。
在本发明另一实施例中，X4、X5、X6和X7中的两个为N，如X4和X6为N，X5为CR5以及X7为CR7，或X5和X6为N，X4为CR4以及X7为CR7。
如上所述，Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-。当Q代表-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-基团时，所述的基团通过硫原子与所述的五元含氮环相连。
在本发明一实施例中，Q代表-S-、-SO2-、-SO2NR-或-SO2(CH2)m-，其中m为1或2。
R代表氢原子，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。在一实施例中，R代表甲基。
在进一步的实施例中，Q代表-SO2-。
如上所述，R1和R2各自独立地代表氢原子，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，C3、C4、C5或C6-C8环烷基，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子所取代，如一、二、三或四个独立地选自于氟和氯原子的卤原子所取代。
在一实施例中，R1和R2各自独立地代表氢原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C3-C6环烷基、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被一个或两个独立地选自于氟和氯原子的卤原子所取代。
在另一实施例中，R1和R2各自独立地代表氢原子。
在另一实施例中，R1和R2中的一个代表氢原子，R1和R2中的另一个代表C1-C2烷基(如甲基)、C3-C6环烷基(如环己基)或C1-C2烷氧基羰基(如甲氧基羰基)，上述各取代基可任选地被一或两个氟原子所取代。
R1和R2取代基的实例包括氢原子和甲基、4,4-二氟环己基和甲氧基羰基。
如上所述，R3代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3-10元环(如，3元、4元、5元或6-7元、8元、9元或10元)，所述的3-10元环可选地被至少一个(如1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基取代。
R3中，所述饱和或不饱和的3-10元环可包含一个或多个(如，1、2、3或4个)独立地选自于N、O和S的环杂原子。所述的环可以是单环或多环(如双环)，其中两个或多个环互相稠合、桥接或螺联。若所述的环是不饱和的，它可以是部分或完全不饱和的。所述的环可以通过任一合适的环上原子与Q成键(即在所述的环的任一碳原子或杂原子上)。
R3中，饱和或不饱和的3-10元环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基)、四氢呋喃基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁茂基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噁唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基)，2,3-二氢茚基、1,4-氧氮杂环庚基、氮杂环庚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢异吲哚基、四氢吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
在一方面，R3中，所述的饱和或不饱和的3-10元环选自环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基和吡啶基。
所述的饱和或不饱和的3-10元环可被饱和或不饱和的5-6元杂环基所取代。所述的杂环基包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。
本发明一实施例中，R3代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自于N、O和S的环杂原子的饱和的3元或5元至6元环，其中，所述的饱和的3元或5元至6元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个(如1个或2个)可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。
在另一实施例中，R3代表可包含一个或两个独立地选自于N和O的环杂原子的饱和的5-6元环(例如，环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基)，其中所述的饱和的5-6元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基(如三氟甲基)、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷氧基(如二氟甲氧基)、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基(如吗啉基)的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个(如1个或2个)可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。
在另一实施例中，R3代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自于N、O和S的环杂原子的不饱和的，如芳香的，6-10元环，其中所述的不饱和的6-10元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个，如1个或2个，可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。
在进一步的实施例中，R3代表苯基或吡啶基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基(如三氟甲基)、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷氧基(如二氟甲氧基)、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基(如吗啉基)的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个，如1个或2个，可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。
在更进一步的实施例中，R3代表苯基，其可选地被一个或两个独立地选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、C1-C3烷氧基和甲基吗啉基的取代基所取代。
在另一实施例中，R3代表未取代的苯基。
在本发明一特别实施例中，R3代表如下任一结构或包含任意两个或两个以上下述结构的基团：
(i)1-N-苄基羧酸酯-哌啶-4-基，
(ii)2,3-二氟苯基，
(iii)2,4-二氟苯基，
(iv)2,5-二氟苯基，
(v)2,6-二氟苯基，
(vi)2-氟-4-甲氧基苯基，
(vii)2-氟-5-甲氧基苯基，
(viii)2-氟-4-甲基苯基，
(ix)2-氟苯基，
(x)2-氯苯基，
(xi)2-甲氧基苯基，
(xii)2-甲基苯基，
(xiii)3,4-二氟苯基，
(xiv)3,5-二氟苯基，
(xv)3-氯-4-甲氧基苯基，
(xvi)3-氟-4-甲氧基苯基，
(xvii)3-氟苯基，
(xviii)3-甲氧基苯基，
(xix)3-甲基苯基，
(xx)4-(二氟甲氧基)苯基，
(xxi)4-(丙-2-基氧基)苯基，
(xxii)4-(三氟甲基)苯基，
(xxiii)4-溴-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-苯基，
(xxiv)4-溴-2-氟苯基，
(xxv)4-氯-2-氟苯基，
(xxvi)4-氯-3-氟苯基，
(xxvii)4-氯苯基，
(xxviii)4-氟-2-甲氧基苯基，
(xxix)4-氟-2-甲基苯基，
(xxx)4-氟苯基，
(xxxi)4-甲氧基苯基，
(xxxii)4-甲基苯基，
(xxxiii)6-甲氧基吡啶-3-基，
(xxxiv)环己基，
(xxxv)氧杂环己-4-基，
(xxxvi)氧杂环戊-3-基，
(xxxvii)苯基，
(xxxviii)吡啶-2-基，或
(xxxix)吡啶-3-基。
如果存在，R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基(如甲氧基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基(如甲巯基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基(如三氟甲基)、NR12R13(如甲胺基或二甲胺基)、C3-C8环烷基(如环丙基或环己基)或C5-C8环烯基(如环己烯基)。
在本发明一实施例中，R4代表氢原子。
在本发明一实施例中，R5代表氢原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基(如甲巯基)、甲胺基或C3-C8环烷基(如环丙基或环己基)。
在本发明另一实施例中，R5代表氢原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基(如甲巯基)、或C3-C8环烷基(如环丙基或环己基)。
在本发明一实施例中，R6代表氢原子或卤原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)、或C5-C8环烯基(如环己烯基)。
R5和R6取代基的实例包括氢和氯原子和甲基、乙基、环丙基、环己-1-烯-1-基和甲巯基。
在另一实施例中，R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基。
如上所述，R7代表氢原子或卤原子、NR9R10、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，C3-、C4-或C5-至C6-、C7-或C8-环烷基，C2-C6或C2-C4烯基、C5-C8或C5-C6环烯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，C3-、C4-或C5-至C6-、C7-或C8-环烷基氧基，3-11元饱和杂环基、3-11元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C8或C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基各自本身可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代。
R7中，所述的3-11元饱和杂环基基团或结构包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子。并且，所述的基团或结构可以是单环或多环(如双环)，其中两个或两个以上的环互相稠合、桥接或螺联。R7中，所述的饱和杂环基基团可通过任一合适的环上原子与中心环相连(即通过所述的杂环基基团的任一碳原子或杂原子)。所述3-11元饱和杂环基基团或结构的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、6-氮杂螺[2.5]辛基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基和八氢环戊二烯并[b]吗啉基。
R7中，所述的杂芳基基团包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子。所述的基团可以是单环、或互相稠合而成的双环。R7杂芳基基团的具体实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋吖基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、四嗪基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、7-氮杂吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基。
如果存在，R7中，所述的饱和或不饱和的5-6元杂环基包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧噁茂烷基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。
在本发明一实施例中，R7代表氢原子或卤原子(如氟、氯或溴)、NR9R10、或C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C5-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基、3-11元饱和杂环基、3-6元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基各自本身可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)、C1-C3烷氧基(如甲氧基)和C3-C6环烷基(如环丙基)的取代基所取代。
在一第二实施例中，R7代表氢原子或卤原子(如氟、氯或溴)、NR9R10、或C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C5-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基、3-6元饱和杂环基(如，氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基)、5-6元饱和杂环基氧基(如，四氢呋喃基氧基或四氢吡喃基氧基)、苯基、吡唑基或吡啶基，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基(如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和噁唑基)的取代基所取代，其中所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基各自本身可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)、C1-C3烷氧基(如甲氧基)和C3-C6环烷基(如环丙基)的取代基所取代。
如果R7代表NR9R10，则如上所述，R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)和C1-C3烷氧基(如甲氧基)的取代基所取代。
如上所述，p为0或1，且R11代表C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基。R11中，所述的饱和或不饱和的5-6元杂环基与R7中所述定义相同。
在一个方面，R9和R10各自独立地选自氢原子、或C1-C4烷基或R11，其各自可任选地被前述定义的取代基所取代。
在另一方面，R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C4烷基或选自于环丙基、四氢呋喃基和四氢吡喃基的R11，其各自可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自氟和甲基的取代基所取代。
在另一方面，R9和R10中的一个代表氢原子、或C1-C6烷基(如甲基)，R9和R10中的另一个代表-(CH2)p-R11，其各自可任选地被前述定义的取代基所取代。
在另一方面，R9和R10中的一个代表氢原子或甲基，R9和R10中的另一个代表可选地被前述定义的取代基所取代的-(CH2)p-R11，其中，R11选自噁唑基、吡啶基、二噁茂烷基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己基、呋喃基、环丙基和吡唑基。
在一第三实施例中，R7为下式所示的基团：
其中，
XA代表N或CH；
XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；
R14各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
XC代表-O-、-S-、-C(R15)2-或-NR15-；
R15各自独立地代表氢原子或卤原子或C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，或两个R15可一起代表-(C(R18)2)n-，其中R18各自独立地代表氢原子或卤原子且n为2、3、4或5；
R16各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R16可一起代表-(C(R19)2)q-，其中R19各自独立地代表氢原子或卤原子且q为2、3、4或5；且，
R17各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R17可一起代表-(C(R20)2)t-，其中R20各自独立地代表氢原子或卤原子且t为2、3、4或5。
在一实施例中，式(A)中的XA代表N。
在另一实施例中，式(A)中的两个XB结构均代表CH2。
在进一步的实施例中，式(A)中，一个XB代表CH2，另一个XB代表CH(CH3)；或一个XB代表CH2，另一个XB代表单键。
在一实施例中，式(A)中的XC代表-O-或-S-。
在一实施例中，式(A)中，两个R16均代表氢原子，且至少一个R17不为氢原子；或者两个R17均代表氢原子，且至少一个R16不为氢原子。
在另一实施例中，式(A)中，至少一个R16不为氢原子，且至少一个R17不为氢原子。
在一实施例中，如果在式(A)中存在，R18各自代表氢原子且n为2。
在一实施例中，如果在式(A)中存在，R19各自代表氢原子且q为2、3或4。
在一实施例中，如果在式(A)中存在，R20各自代表氢原子且t为2、3或4。
在一第四实施例中，R7为如式(A)所示的取代基，其中，
XA代表N；
XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；
R14各自独立地代表氢原子或甲基；
XC代表-O-；
R16各自独立地代表氢原子或卤原子(如氟)、或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)或苯基；或两个R16可一起代表-(CH2)q-，其中q为2、3或4；且，
R17各自独立地代表氢原子或卤原子(如氟)、或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)或苯基；或两个R17可一起代表-(CH2)t-，其中t为2、3或4。
在一第五实施例中，R7为如式(A)所示的基团，其中，
XA代表N；
XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；
R14各自独立地代表氢原子或甲基；
XC代表-O-；
R16各自独立地代表氢原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或两个R16可一起代表-(CH2)q-，其中q为2、3或4；且，
R17各自独立地代表氢原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或两个R17可一起代表-(CH2)t-，其中t为2、3或4。
在本发明一特定实施例中，R7代表如下任一结构或选自包含任意两个或两个以上下述结构的基团：氢、溴和氯原子和(1-甲基环丙基)甲氧基、(2,2-二氟环丙基)甲氧基、(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)氧基、(2-甲基环丙基)甲氧基、(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吗啉-4-基、(2R)-2-苯基吗啉-4-基、(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基、(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、(2S)-2-甲基吗啉-4-基、(2S)-2-苯基吗啉-4-基、(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基、(3,3-二氟环丁基)甲氧基、(3R)-氧杂环戊-3-基氧基、(3S)-氧杂环戊-3-基氧基、(4,4-二氟环己基)氧基、(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基、(二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基、(E)-2-环丙基乙烯基、1-(吡啶-2-基)乙氧基、1,4-氧氮杂环庚-4-基、1-环戊基乙氧基、1-环丙基乙氧基、1H-吡唑-1-基、1-苯基乙氧基、2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基、2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基、2-(异丙-2-基)吗啉-4-基、2-(三氟甲基)吗啉-4-基、2,2-二乙基吗啉-4-基、2,2-二甲基吗啉-4-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吗啉-4-基、2,6-二甲基硫代吗啉-4-基、2-氰基-吗啉-4-基、2-环丙基乙基、2-环丙基吗啉-4-基、2-乙基-2-甲基吗啉-4-基、2-乙基吗啉-4-基、2-乙基硫代吗啉-4-基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基吗啉-4-基、2-甲基苯基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基硫代吗啉-4-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-1-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基、3-乙氧基哌啶-1-基、3-甲氧基哌啶-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、3-甲基吗啉-4-基、3-甲基苯基、3-甲基哌啶-1-基、4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4,4-二氟环己-1-烯-1-基、4,4-二氟环己基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-甲基苯基、4-甲基哌啶-1-基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、氮杂环庚-1-基、氮杂环丁-1-基、苄氧基、环丁氧基、环己-1-烯-1-基、环己基、环己基甲氧基、环己基氧基、环戊-1-烯-1-基、环戊基、环戊基甲氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基、乙基氨基、吗啉-4-基、N-(1,3-二氧环戊-2-基甲基)-N-甲基-胺基、N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-胺基、N-(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)-N-甲基-胺基、N-(环己基甲基)-N-乙基胺基、N-(环丙基甲基)-4-N-(氧杂环戊-2-基甲基)-胺基、N-(环丙基甲基)-胺基、N,N-二乙基胺基、N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-胺基、N-[(3-氯苯基)甲基]-N-甲基-胺基、N-环丙基-N-甲基-胺基、N-乙基-4-N-(呋喃-2-基甲基)-胺基、N-乙基-4-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-胺基、N-乙基-N-(氧杂环己-4-基甲基)-胺基、N-乙基-N-甲基-胺基、N-甲基-4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-胺基、N-甲基-N-(氧杂环己-2-基甲基)-胺基、N-甲基-N-(氧杂环己-4-基)-胺基、N-甲基-N-(丙-2-基)-胺基、N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-胺基、八氢环戊二烯并[b]吗啉-4-基、氧杂环己-2-基甲氧基、氧杂环己-3-基甲氧基、氧杂环己-4-基甲氧基、氧杂环己-4-基氧基、氧杂环戊-3-基甲氧基、戊-3-基氧基、苯基、哌啶-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯烷-1-基、丙-2-基氧基、1-(环丙基)丙氧基、丁-2-基氧基、(2,2-二甲基环丙基)甲氧基、1-环戊基乙氧基、戊-3-基氧基、环丁基甲氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、环丁基氧基、(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基、(4,4-二氟环己基)氧基、1-环己基乙氧基、1-环丁基乙氧基、环戊基氧基、(2,2-二甲基氧杂环戊-3-基)氧基、3,3-二氟环丁基氧基、2-甲基吗啉-4-基、2-氟甲基吗啉-4-基、1-三氟甲基乙氧基、2,3-二甲基吗啉-4-基、2,2-二甲基吗啉-4-基和2-三氟甲基吗啉-4-基。
如前所述，R12和R13各自独立地代表氢原子，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基)。
在本发明一实施例中，R12和R13均代表甲基。
在本发明一实施例中，如(I)所示的化合物中：
Q代表-SO2-；
X4代表N；
X5代表CR5；
X6代表N；
X7代表CR7；
R1和R2各自独立地代表氢原子、或甲基、环己基或甲氧羰基，上述取代基各自可选地被至少一个卤原子所取代；
R3代表可包含至少一个独立地选自于N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和5-6元环，其中所述的5-6元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C6烷基所取代；
R5代表氢原子或氯原子，或C1-C2烷基、C1-C2烷硫基、C3-C6环烷基或C5-C6环烯基；以及
R7至R13如前述所定义。
在本发明另一实施例中，所述的如(I)所示的化合物中：
Q代表-SO2-；
X4代表N；
X5代表CR5；
X6代表N；
X7代表CR7；
R1和R2各自独立地代表氢原子、或甲基、环己基或甲氧羰基，上述取代基各自可选地被至少一个卤原子所取代；
R3代表可包含至少一个独立地选自于N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和5-6元环，其中所述的5-6元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C6烷基所取代；
R5代表氢原子或氯原子，或C1-C2烷基、C1-C2烷硫基、C3-C6环烷基或C5-C6环烯基；
R7代表如前述式(A)所定义的基团；以及
R8至R13如前述所定义。
本发明的化合物的实例包括：
3-(苯磺酰基)-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2,2,3-三甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-环丙基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
6-氨基-4-(环己-1-烯-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-磺酰胺；
7-(苯磺酰基)-4-(丙-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
N-[7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]氨基甲酸甲酯；
3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(吡啶-2-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-[(4-氯苯)磺酰基]-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环戊-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-6-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(氮杂环丁-1-基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-环己基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-{[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-{[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(2-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-2-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(氮杂环庚-1-基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(环己烷磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(环己烷磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环丙基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-(3,4-二氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-(呋喃-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(环丙基甲基)-4-N-(氧杂环戊-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环戊基-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环戊-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-环丙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(环己基甲基)-4-N-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,5-二甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环戊基-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-(氧杂环己-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(1,3-二氧杂环戊-2-基甲基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N,4-N-二乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-(吡啶-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(2,2-二氟乙基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-环丙基-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
3-(苯磺酰基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二乙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-基甲磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-乙氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-(氧杂环己-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环戊-3-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-苯基甲磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-[4-(丙-2-基氧基)苯磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-环丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-苯基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
7-(苯磺酰基)-4-[(2S)-2-苯基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(苯巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3,5-二氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(2-苯基乙磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-2-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-3-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[1-(吡啶-2-基)乙氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-苯基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-4-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(苄氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-4-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2-甲基环丙基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(丙-2-基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-(氧杂环己-4-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
4-(2-乙基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]癸-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2,4-N-二甲基-4-N-(丙-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
4-(环丙基甲氧基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,6-二甲基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环戊基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环戊基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-{[6-氨基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯；
4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环戊基-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,6-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环戊基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(戊-3-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{八氢环戊烷并[b]吗啉-4-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[6-氨基-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉-2-甲腈；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基-2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺；
3-(苯磺酰基)-7-环己基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺；
7-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-3-(2-氟苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(苯巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-{4-溴-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]苯磺酰基}-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-氯-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-2-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基丙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-丁-2-基氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二甲基环丙基)甲氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2S)-丁-2-基氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环戊基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(戊-3-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环丁基甲氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环丁氧基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环己基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丁基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环戊基氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二甲基氧杂环戊-3-基)氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环丁氧基-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氯苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-[2-(氟甲基)吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-N,2-N-二甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,6-二胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-2-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(RR,SS)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
7-(2,4-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,5-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2,2-二甲基氧杂环己-3-基)氧基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-N2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,6-二胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-[(2R)-2-(氟甲基)吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
N4-(4-氯苯基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-(甲巯基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-甲基-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
及上述任一化合物的药学上可接受的盐。
应当注意的是，上面列出的每个化合物代表本发明一个特定且独立的方面。
本发明进一步提供了如上所定义的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
(a)当NR1R2代表NH2时，将如式(II)所示的化合物与如式(III)，H2NR8，所示的化合物或其盐(如盐酸盐)反应；
式(II)中，L1代表离去基团(如卤原子或三氟甲磺酸酯基团)，X4、X5、X6、X7、Q和R3均如式(I)中所定义，式(III)中R8如式(I)中所定义；或
(b)当NR1R2代表NH2时，将如式(IV)所示的化合物与如式(V)所示的化合物反应，
式(IV)中，L2代表离去基团(如卤原子或三氟甲磺酸酯基团)，X4、X5、X6、X7和R8均如式(I)中所定义，
式(V)中，Q和R3均如式(I)中所定义；或
(c)当NR1R2代表NH2时，将如式(VI)所示的化合物还原，
其中，X4、X5、X6、X7、Q和R3均如式(I)中所定义；
其中化合物(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)可任选地被保护；
并且可选地随后进行一个或一个以上下述反应过程：
·除去任意保护基；
·将一如式(I)所示的化合物转化为另一如式(I)所示的化合物；
·形成药学上可接受的盐。
在方法(a)中，在溶剂如无水N-甲基吡咯烷酮中，碱如三乙胺或乙基二(丙-2-基)胺存在的条件下，所述式(II)的所示的化合物可方便地与式(Ⅲ)所示的胺(如NH3)结合，从而得到如式(I)所示的化合物。一般反应混合物在微波下被加热至如约170℃。
在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷，二噁烷或2-甲基四氢呋喃中，通常为无水溶剂，在碱如氢化钠或双(三甲基硅基)胺基钠，和金属催化剂如钯(0)存在的条件下，通常所述的金属催化剂以过渡金属配合物的形式存在，如四(三苯基膦)钯和/或二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]–膦})钯][4-(二甲氨基)苯基]膦，方法(b)可以方便地通过将如式(IV)所示的化合物与如式(V)所示的取代乙腈反应，得到式(I)所示化合物。通常反应混合物在常规加热或微波下被加热至如约70-150℃。可选地，所述的钯(0)催化剂可以现场制得，如从Pd(II)乙酸酯和2,8,9-三(2-甲基丙基)-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷。
如上所述，如式(IV)所示的化合物可被保护，因此具有如下结构，
其中，P代表保护基例如苄基或4-甲氧基苄基，X4、X5、X6、X7和L2均如式(IV)中所定义；如式(IVa)所示的化合物可在前段中所讨论的条件下方便地与如式(V)所示的取代乙腈反应，得到如下式所示的化合物，
其中X4、X5、X6、X7、Q、R1、R2、R3和P均如前述定义。取代基P可随后使用合适的方法除去，如苄基保护基可方便地在合适的溶剂如无水甲醇中，通过Pd(C)氢化除去；或4-甲氧基苄基保护基可方便地使用酸如三氟乙酸除去，可选地配合加热，如约50-100。
在方法(c)中，如式(VI)所示化合物的硝基取代基可方便地还原为氨，随后再成环得到如式(I)所示的化合物。所述的还原可方便地在酸如乙酸和溶液如甲醇存在的条件下，通过将如式(VI)所示化合物与金属催化剂如铁或锌反应来实现。通常反应混合物被加热，至如约30-60℃。
式(II)所示的化合物可以通过将如式(VII)所示的化合物与如上定义的式(V)所示的化合物反应制备得到，
式(VII)中，L3各自独立地代表离去基团(如，卤原子或三氟甲磺酸酯基团)，X4、X5、X6和X7如上述定义。所述反应可方便地在溶剂如无水1,2-二甲氧基乙烷中，在碱如氢化钠以及金属催化剂如钯(0)存在的条件下进行，典型的金属催化剂为过渡金属配合物形式如四(三苯基膦)钯，得到可经分离或不经分离的式(II)所示的化合物。通常反应混合物在常规加热或微波下被加热至如约70-140℃。
如式(VI)所示化合物可通过将如式(VIII)所示的化合物与如上所定义的式(V)所示的化合物反应来制备，
式(VIII)中，L4代表离去基团(如，卤原子或三氟甲磺酸酯基团)，X4、X5、X6和X7均如上述定义。所述的反应可方便地在碱如氢化钠或碳酸钠以及溶剂如四氢呋喃或甲醇存在的条件下进行，得到如式(VI)所示的化合物。通常反应混合物允许达到约20-30℃左右。
在一实施例中，一如式(I)所示的化合物或其盐或其被保护形式，可转化为另一如式(I)所示的化合物或其盐或其被保护形式。
例如，一如式(I)所示的化合物或其盐或其被保护形式，其中R1和R2均为氢原子，可转化为另一如式(I)所示的化合物或其盐或其保护形式，其中R1和R2中的一个或两个不为氢原子，通常用式R1-L和/或R2-L所示的化合物来反应，其中，R1和R2均如前述所定义但不为氢原子且L如上文中L1的定义。
在一简便反应过程中，在碱如丁基锂存在的条件下，在溶剂如无水THF中，如式(Ia)所示的化合物或其盐，其中R1和R2均为氢原子，可与式(C1-C6烷基)-L’所示的化合物反应，其中L’为如氯、溴或碘原子的离去基团。通常反应混合物被冷却至如-78-0℃。
在另一简便反应过程中，在碱如DIPEA存在的条件下，在溶剂如无水二氯甲烷中，如式(I)所示的化合物或其盐，其中R1和R2均为氢原子，可与式L”-COO-(C1-C6烷基)的化合物反应，其中L”为如氯、溴或碘原子的离去基团。通常反应混合物被加热至如30-50℃。
取代基R4、R5、R6和R7也可在如式(I)所示的化合物形成后被修饰和/或替代。
例如，当R4、R5、R6或R7代表选自氯、溴或碘的卤原子，所述的卤原子可被取代，生成另一如式(I)所示的化合物。
当所述的新取代基需要形成碳碳键，在一简便的反应过程中，在碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾，和金属催化剂如钯(0)存在的条件下，通常金属催化剂以过渡金属配合物的形式存在，如四(三苯基膦)钯或二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]–膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦，如式(I)所示的化合物，例如，其中R7代表氯、溴或碘原子，可与硼酸衍生物如R7a-B(OH)2、R7a-B(嚬那醇酯)或R7a-BF3 -K+结合，其中R7a代表通过碳-硼键连接到硼原子的R7的替换。可使用的溶剂如二噁烷/水混合溶剂，反应混合物通常可在常规加热或微波下加热至如约100-160℃。
当所述的新取代基需要形成碳-氮键，在一简便的反应过程中，如式(I)所示的化合物，例如，其中R7代表氯、溴或碘原子，可与式R7aH所示的伯或仲胺结合，其中R7a代表R7的替换且包含一氮原子，所述的R7a通过该氮原子连接至如式(I)所示的化合物的剩余部分。R7aH的实例包括吗啉、哌啶、吡咯烷及其被取代的衍生物。可选地，反应在另一额外的碱如三乙胺或DIPEA存在的条件下进行。可使用的溶剂如乙醇、无水THF、无水N-甲基吡咯烷酮或无水DMF，反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约60-200℃。
在一类似的反应过程中，当需要在杂环胺的合适的环氮原子上形成碳-氮键时，在碱如氢化钠存在的条件下，和溶剂如无水DMF中，如式(I)所示的化合物，例如，其中R7代表氯、溴或碘原子，可与所述的杂环胺反应。反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约200℃。
当所述的新取代基需要形成碳-氧键时，在一简便的反应过程中，在碱如氢化钠存在的条件下，和溶剂如无水THF中，如式(I)所示的化合物，例如，其中R7代表氯、溴或碘原子，可与想要的醇反应。反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约60-120℃。
上述针对取代基R4、R5、R6或R7的反应过程，当R4、R5、R6或R7最初代表如氯、溴或碘原子的离去基团时，在它们与式(V)所示的化合物反应之前，也可被应用于合适的取代的式(IV)、式(VII)或式(VIII)所示的化合物的合成。同样地，与式(III)所示的胺反应之前，或在硝基被还原之前，它们也可被应用于式(II)或式(VI)中间体以替换取代基。
通过在还原剂如亚硫酸钠、碱如碳酸氢钠、溶剂如水/异丙醇或水/四氢呋喃混合物存在的条件下，将R3SO2Cl化合物与ClCH2CN化合物反应，可方便地合成式(V)所示的化合物，其中Q为-SO2-。反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约100-120℃。
在另一反应过程中，当Q为-SO2-，R3为氨基且其通过氨基中的氮原子与化合物的其余部分相连，式(V)所示的化合物可在碱如三乙胺和溶剂如无水二氯甲烷存在的条件下，通过将相应的胺R3H与氰基甲磺酰氯反应来合成。通常，反应在20-30℃下进行。
式(III)、(IV)、(IVa)、(V)、(VII)和(VIII)所示的化合物为市售可得、或在文献中已知、或可使用已知的技术制备。
已表明，在上述反应过程中，反应试剂中的某些官能团如苯酚、羟基或氨基可能需要保护基的保护。因此，如式(I)所示的化合物的制备可能涉及，在适当的阶段，引入和/或去除一个以上保护基。
官能团的保护和脱保护在'Protective Groups in Organic Chemistry',editedby J.W.F.McOmie,Plenum Press(1973)和'Protective Groups in Organic Synthesis',3rd edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中被描述。
上述如式(I)所示的化合物可以转化为其药学上可接受的盐，优选地为酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(besylate)、糖精(如单糖糖精)、三氟醋酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺盐。
在本发明的一个方面，如式(I)所示的化合物可能带有一个以上放射性标记。此类放射性标记可通过在化合物合成中使用含有放射性标记物的试剂被引入，或可通过将化合物与能够结合放射性金属原子的螯合基团偶联来引入。此类经放射性标记过的化合物可用于，例如，诊断影像研究。
除非另有说明，此处指定的任何原子也可能是所述原子的同位素。例如，术语“氢”包含1H、2H和3H。同样地，碳原子被理解为包括12C、13C和14C，氮原子被理解为包括14N和15N，氧原子被理解为包括16O、17O和18O。
在本发明的另一方面，如式(I)所示的化合物可经同位素标记。本文所使用的“同位素标记”的化合物是指在分子中处于一特定原子位置的一特定核素的丰度高于它在自然界中的水平。
在另一个方面，本发明提供了所述的如式(I)所示化合物的前药。此处所用术语“前药”是指一化合物的一活性形式的衍生物，当对受试者给药后，其逐渐转变为活性形式以产生更好的疗效和/或降低毒性水平。在一般情况下，前药是此处所公开的化合物的官能化衍生物，其在体内可随时转化为从理论上推导源自于的化合物。前药包括但不限于酰基酯、碳酸酯、磷酸酯、和聚氨酯。这些组别是举例但并非限定范围，本领域技术人员可制备得到其他已知种类的前药。前药，例如，可利用羟基、巯基、氨基或羧基基团构成。例如，可利用本发明化合物中的NH2，在碱存在的条件下，且可选地在惰性溶剂(如在酰氯的吡啶溶液中)中，用活化的酸酰化得到。合适的前药的选择和制备的常规过程可在如"Design ofProdrugs"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中找到相关描述。
在本发明的一个方面，如式(I)所示的化合物及其盐可以水合物或溶剂化物形式存在。所述溶剂化物可通过常见的有机溶剂形成，其包括但不限于，醇类溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。
应理解，当如式(I)所示化合物能以立体异构体形式存在，本发明包括所述化合物的所有几何和光学异构体(包括位阻异构体)及其混合物，包括消旋体，的应用。互变异构体及其混合物的应用同样构成本发明的一个方面。光学纯的形式是特别理想的。
如式(I)所示的化合物和它们的盐可为无定形的或多晶型的或其任意混合物形式，每一种形式均为本发明的一个方面。
如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐具有药物活性，尤其是作为GPR43受体激动剂和/或为GPR43受体阳性变构调节剂。因此，它们可用于治疗肥胖症；糖尿病，特别是糖尿病，如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病；代谢综合征；动脉粥样硬化；肠易激综合征；自身免疫性疾病包括炎症性肠道疾病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。所述的化合物也可用于哮喘、肝纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、神经炎症、多发性硬化症和结肠直肠癌的治疗。
本文所用的术语“肥胖”是指具有大于或等于30kg/m2的身体质量指数(BMI)的人。所述的BMI可通过将病人的体重，以千克计，除以其身高，以米计，的平方计算得到(kg/m2)。
因此，本发明提供了如上文所定义的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的应用，尤其是在治疗发展或症状与GPR43受体活性有关的病症中的应用。
本发明还提供了如上文所定义的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗发展或症状与GPR43受体活性有关的病症的药物中的应用。
在本发明中，除非具有相反指示，术语“疗法”和“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”、“在治疗上”和“治疗”应据此相应解释。
预防被认为与治疗具有本文所述疾病或病症前期症状，或被认为对本文所述疾病或病症具有高风险的人群尤其有关。具有发展一特定疾病或病症的风险的人群一般包括那些具有该疾病或病症的家族患病史的、或那些已经由基因检测或筛选确定为特别容易患该类疾病或病症的或那些处于疾病初期阶段的人群。
特别地，本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)可用于治疗肥胖症和/或糖尿病(包括糖尿病如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病)。
在一个实施例中，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗肥胖的糖尿病患，包括那些患有I型糖尿病，II型糖尿病或妊娠期糖尿病的患者。
在另一个实施例中，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗炎症性肠病。
本发明还提供了一种治疗肥胖症、糖尿病(包括糖尿病如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病)或炎症性肠病的方法，其包括：将治疗有效量的所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐施药于有需要的患者。
对于上述的治疗的用途，给药剂量，当然，依所使用的化合物、给药方式、所需的治疗和针对的疾病而定。例如，本发明的化合物的每日剂量，如果是吸入的，可以是在0.05微克每公斤体重(μg/kg)到100微克每公斤体重(μg/kg)的范围内。或者，如果所述的化合物是口服给药，则本发明的化合物的每日剂量可以是在0.01微克每公斤体重(μg/kg)到100毫克每公斤体重(mg/kg)的范围内，较佳的是0.01-1mg/kg体重。
如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐可单独用药，但通常以药物组合物的形式给药，其中如式(I)所示的化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体结合。
因此，本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包含所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，并结合药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
本发明进一步还提供了本发明药物组合物的制备方法，其包括：将所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
合适的药物制剂的筛选和制备的常规过程在如"Pharmaceutics-The Science ofDosage Form Design",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中被描述。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，为那些常规用于制剂领域的传统的药物药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，其包括但不限于：糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲液物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物油脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类-基质物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、石蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明药物组合物可以口服、注射、吸入喷雾、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入性药囊给药。优选口服给药。本发明的药物组合物可包含任意常规无毒的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。此处所述的术语“注射”包括皮下、皮内、静脉、肌肉、关节、滑膜内、胸腔内、鞘内、病灶内及颅内注射或输液技术。
所述的药物组合物可以是无菌注射剂形式，如，注射用无菌水或油性悬浮液。所述的悬浮液可根据本领域已知技术使用合适的分散或润湿剂(如吐温80)和悬浮剂配制而成。所述的无菌注射剂也可以是注射用无菌溶液或悬浮液的无毒注射用可接受的稀释剂或溶剂的溶液，如1,3-丁二醇的溶液。所述的可接受的稀释剂和溶剂中可使用的为甘露醇、水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，任何温和的非挥发性油包括合成的单或双甘油酯均可用。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物常用于注射剂制备中，正如天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙烯化的形态。这些油性溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释液或分散剂。
本发明的药物组合物可以以任何可接受的口服剂型进行口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、粉末、颗粒和水性悬浮液和溶液。这些剂型是根据药物制剂领域已知技术制备得到。在口服片剂中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会添加润滑剂如硬脂酸镁。以胶囊形式口服给药的，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当以水性悬浮液形式口服给药时，所述的活性成分与乳化剂和悬浮剂相结合。如有需要，可能也会添加某些甜味剂和/或香料和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以用栓剂的形式进行直肠给药。这些组合物可以通过将活性成分与合适的无刺激性的辅料混合来制备，其中，所述的辅料在室温下为固态但在直肠温度下为液态，因此会融化在直肠中释放所述的活性成分。这些材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻腔喷雾剂或吸入剂给药。此类组合物是是根据药物制剂领域已知技术制备得到，且可制备为生理盐水溶液，并添加本领域中已知的苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、氟碳化合物、和/或其他增溶或分散剂。
根据给药模式，所述的药物组合物优选包括0.05-99w％(重量％)、更优选0.05-80w％、最优选0.10-70w％、甚至更优选0.10-50w％的活性成分，所有重量百分数均基于总体组合物。
本发明的化合物(即如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐)也可与其他化合物联合给药用以治疗上述病症，例如，双胍类药物(如二甲双胍)、胰岛素(合成的胰岛素类似物)、口服抗高血糖药(分为餐时血糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)和磺脲类药物(如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列甲嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲糖宁、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列丁噻唑，格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列环脲和甲磺吖庚脲)。优选所述的磺脲类药物为格列美脲或格列本脲(优降糖)。
另外，本发明的化合物可与二肽基肽酶-4(DPP IV)抑制剂(如阿格列汀)；或磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂(如咯利普兰、罗氟司特或阿普斯特)；或安非拉酮/纳曲酮(“Contrave”)；或盐酸洛卡色林(“Lorqess”)；或苯丁胺/托吡酯(“Qsymia”)联合给药。
本发明通过下述列举实施例被进一步解释。在列举实施例中，合成的化合物均已命名并列举了结构。虽然已尽最大努力确保化学名称和化学结构相一致，但如有任何不一致的情况则以化学结构为准，除非所示的化学结构在化学上是不可能的。
本发明所用的化合物的合成方法如下述列举通式反应式及后续制备例所示。用于制备这些化合物的起始原料和试剂可由商业购买。这些通式反应式只是为了说明可用于本发明的化合物的合成方法，本领域技术人员根据公开的内容，会想到以及可对其进行多种改变。
具体实施方式
核磁共振(NMR)谱按照其说明在400MHz或300MHz下进行记录，并且如无其他说明其在300.3K下检测；化学位移(δ)以百万分之一为记录单位。谱图由Bruker 400AVANCE仪器配备5mm BBFO探头并由Bruker TopSpin 2.1软件控制仪器来记录，或由Bruker400AVANCE-III仪器配备5mm BBFO探头并由Bruker TopSpin 3.0软件控制仪器来记录，或由Bruker 300MHz AVANCE II仪器配备5mm DUL探头并由Bruker TopSpin 1.3软件控制仪器来记录。
在NMR分析方面，如式(I)所示的化合物由于其构象变化受限而频繁地显示出信号加宽现象。这些效应是温度和溶剂依赖性的，并可能使信号和耦合常数的归属复杂化。在DMSO-d6NMR溶液中加入氘代三氟乙酸可以锐化信号峰值以便信号归属。
纯度由以下一种或多种方式测定：
·UPLC-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为220-450nm，在50或60℃下采用Waters ACQUITY UPLC系统配备ACQUITY UPLC BEH或HSS C18柱(2.1mm内径X 50mm长度)检测。流动相通常由乙腈或甲醇混合含有0.1％甲酸或0.025％NH3的水组成。质谱用WatersSQD单四极杆质谱仪使用大气压电离方式检测。
·UPLC-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为200-500nm，采用通过Empower-2软件控制的Waters ACQUITY H-Class UPLC系统检测。质谱用WatersSQD单四极杆质谱仪使用电喷雾电离方式检测。流动相由5mm含有0.1％甲酸的水和乙腈溶液的醋酸铵组成，并使用ACQUITY UPLC BEH或HSS C18柱(2.1mm内径X 50mm长度)。
·LCMS-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为200-500nm且检测也在波长260nm和带宽80进行，其使用Lab Solution控制的Shimandzu Nexera LCMS-2020系统检测。质谱用单四极杆质谱仪使用电喷雾电离方式检测。流动相由20mm乙酸铵混合水和甲醇组成，并使用Waters X-bridge柱(C18，5μm，4.6mm内径×150mm)
·LCMS-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为200-500nm，其使用Empower-1控制的Waters ZQ-2000系统检测。质谱用Waters ZQ单四极杆质谱仪使用电喷雾电离方式检测。流动相由0.1％的NH3混合水和乙腈组成，并使用Waters X-bridge柱(C18，5μm，4.6mm内径×150mm)。
化合物以正相硅胶色谱法，使用Biotage或IsoluteKP SIL固萃柱或KinesisTelos Silica固萃柱，或在基础硅胶上，使用Biotage或Isolute KP-NH固萃柱，或以反向色谱法，使用Biotage或IsoluteKP-C18-HS固萃柱，或使用SCX-2catch-release固萃柱纯化，或使用制备HPLC。
制备HPLC采用以下一个或多个条件进行：
·Agilent Technologies 1100Series系统或Waters autopurification LC/MS系统，通常在室温下采用Waters 19mm内径×250mm长度C18柱如XBridge或SunFire 5μm材料。
·Shimandzu制备HPLC系统，通常在室温下采用19mm内径×150mm长度C18柱5μM或20mm内径×250mm长度C8柱5μM材料。Shimandzu制备HPLC系统由LC-Solution控制。
除非另有说明，流动相通常由乙腈或甲醇与含有0.1％甲酸或0.1％NH3的水混合而成。
在下面说明中，室温表示20℃-25℃。
在具体实例中所用的缩写具有如下含义：
1.中间体
反应式1
中间体1 2-(苯磺酰基)-2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈
向搅拌的四(三苯基膦)钯(116mg,100μmol)的无水DME(1.5mL)经氮气脱气的溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；399mg,2.20mmol)和NaH(168mg,4.20mmol,60％分散在油中)的无水DME(4mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后加入2-氯-3-碘吡啶(CAS 78607-36-0；479mg,2.00mmol)。反应混合物在120℃下加热1.5h。将反应混合物真空浓缩，所得残余物用水稀释，用2M氯化氢水溶液中和，DCM萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,10-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 5.73(s,1H)7.36-7.45(m,1H)7.56-7.71(m,2H)7.76-7.86(m,1H)7.87-7.94(m,2H)7.95-8.03(m,1H)8.45-8.60(m,1H)
MS ES+:293
反应式2
中间体2:4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS 5413-85-4；515mg,3.14mmol)、(环己-1-烯-1-基)硼酸(CAS 89490-05-1；415mg,3.30mmol)和碳酸钾(868mg,6.28mmol)的二氧六环(9mL)和水(1.5mL)溶液中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(CAS13965-03-2；22mg,31μmol)。反应混合物在120℃微波条件下加热1h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯洗涤。分离相，并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用水和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.65-1.88(m,4H)2.16-2.32(m,2H)2.32-2.51(m,2H)4.29(br.s.,2H)6.16-6.38(m,1H)8.37(s,1H)
MS ES+:210
反应式3
中间体3:7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气的4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS 5413-85-4；1.00g,6.10mmol)、四(三苯基膦)钯(176mg,152μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]–膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(108mg,452μmol)的无水DME(12mL)溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；1.22g,6.71mmol)和NaH(488mg,12.20mmol,60％分散在油相)的无水DME(12mL)溶液。反应混合物在110℃微波条件下加热45min。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液间分配，并用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.14(s,2H)7.45-7.72(m,3H)7.94-8.16(m,2H)8.43(s,1H)11.95(br.s.,1H)
MS ES+:309
反应式4
中间体4:1-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺
0℃下，向氰基甲磺酰氯(CAS 27869-04-1；700mg,5.02mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，加入4-甲氧基-N-甲基苯胺(CAS 5961-59-1；1.03g,7.52mmol)和三乙胺(699μL,5.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72h。将反应混合物倾入水中，并用DCM萃取。合并的有机相真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.24-3.34(m,3H)3.77(s,3H)4.92(s,2H)6.94-7.05(m,2H)7.28-7.44(m,2H)
MS ES+:241
反应式5
中间体5:3-溴-5-(环己-1-烯-1-基)吡啶-4-胺
向搅拌的并经氮气脱气的3,5-二溴吡啶-4-胺(CAS 84539-34-4；2.00g,7.94mmol)、碳酸钾(2.20g,15.88mmol)和(环己-1-烯-1-基)硼酸(CAS 89490-05-1；1.10g,8.73mmol)的二氧六环(26mL)和水(1.6mL)溶液中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(CAS13965-03-2；557mg,794μmol)。将反应混合物在130℃微波条件下加热1.5h。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.69(m,2H)1.69-1.78(m,2H)2.15(br.s.,4H)5.62-5.75(m,3H)7.78(s,1H)8.16(s,1H)
MS ES+:255
反应式6
中间体6:4-氯-2-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺
向搅拌的2,4-二氯吡啶-3-胺(CAS 173772-63-9；750mg,4.60mmol)、碳酸钾(3.18g,23.01mmol)和(环己-1-烯-1-基)硼酸(CAS 89490-05-1；869mg,6.90mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)溶液中，加入四(三苯基膦)钯(532mg,460μmol)。反应混合物在140℃微波条件下加热30min。将反应混合物过滤(硅藻土)，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物.
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 1.70-1.81(m,2H)1.81-1.90(m,2H)2.20-2.29(m,2H)2.29-2.39(m,2H)5.91-6.09(m,1H)7.19(d,J＝5Hz,1H)7.72(d,J＝5Hz,1H)
MS ES+:209
反应式7
中间体7:4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基嘧啶-5-胺
以4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS 39906-04-2；1.00g,5.62mmol)的二氧六环(10mL)和水(4mL)溶液，按照4-氯-2-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(中间体6)的方法制备。将反应混合物在120℃微波条件下加热1.5h，粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.74(m,4H)2.14-2.21(m,2H)2.25-2.32(m,2H)2.38(s,3H)5.13(br.s,2H)6.12(br.s.,1H)
MS ES+:224
反应式8
中间体8:2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈
将4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(CAS 351003-34-4；243mg,1.00mmol)、亚硫酸钠(134mg,1.60mmol)和碳酸氢钠(202mg,1.60mmol)的水(2mL)和丙-2-醇(0.5mL)溶液在120℃微波下搅拌加热30min。加入2-氯乙腈(CAS 107-14-2；190μL,3.00mmol)，将反应混合物在120℃微波下加热20min。反应混合物用饱和氯化铵水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物，不经进一步纯化直接使用。
MS ES+:248
反应式9
中间体9:N-苄基-4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺
在0℃，氮气氛下，向搅拌的4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；300mg,1.43mmol)和苯甲醛(CAS 100-52-7；456mg,4.29mmol)的无水DCM(7mL)溶液中，加入四氯化钛[1M in DCM](1.57mL,1.57mmol)并在室温下搅拌2h。加入双(乙酰氧基)甲硼烷乙酸钠(910mg,4.29mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倾入水中以DCM萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.65-1.88(m,4H)2.14-2.40(m,4H)4.36(s,2H)6.10-6.22(m,1H)7.20-7.27(m,2H)7.29-7.39(m,3H)8.45(s,1H)
MS ES+:300
中间体10:7-(苯磺酰基)-5-苄基-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
以N-苄基-4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体9；245mg,962μmol)的无水DME(6mL)溶液，按照7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3)的方法制备。将反应混合物在120℃下加热反应16h，真空浓缩，以水稀释，以2M氯化氢水溶液中和并以DCM萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-60％乙腈/水(含0.1％甲酸))纯化。进一步以柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49-1.58(m,2H)1.61-1.70(m,2H)1.76-1.91(m,2H)2.14-2.30(m,2H)5.33(s,2H)5.61(br.s.,1H)5.89(br.s.,2H)7.01(d,J＝7Hz,2H)7.29-7.43(m,3H)7.45-7.63(m,3H)8.16-8.36(m,2H)8.85(s,1H).
MS ES+:445
中间体11:7-(苯磺酰基)-5-苄基-4-(环己-1-烯-1-基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
在-78℃和氮气氛下，向搅拌的7-(苯磺酰基)-5-苄基-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体10；200mg,450μmol)的无水THF(5mL)溶液中，加入丁基锂[1.6M in hexanes](225μL,360μmol)，在0℃搅拌1h。加入碘甲烷(CAS 74-88-4；34μL,540μmol)并在室温下搅拌18h.。将反应混合物倾入水中并以乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:459
反应式10
中间体12:2-(3-氟苯磺酰基)乙腈
以3-氟苯-1-磺酰氯(CAS 701-27-9；195mg,1.00mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.34(s,2H)7.72-7.93(m,4H)
MS ES+:200
反应式11
中间体13:2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
以2-氟苯-1-磺酰氯(CAS 2905-27-7；195mg,1.00mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.34(s,2H)7.56(t,J＝8Hz,1H)7.63(m,1H)7.87-8.03(m,2H)
MS ES+:200
反应式12
中间体14:4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)-2-乙基嘧啶-5-胺
以4,6-二氯-2-乙基嘧啶-5-胺(CAS 6237-96-3；243mg,1.27mmol)的二氧六环(10mL)和水(2.5mL)溶液，按照4-氯-2-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(中间体6)的方法制备。将反应混合物在100℃微波条件下加热40min。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(t,J＝8Hz,3H)1.59-1.75(m,4H)2.14-2.22(m,2H)2.27-2.34(m,2H)2.61-2.70(m,2H)5.14(s,2H)6.14(br.s.,1H)
MS ES+:238
反应式13
中间体15:2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]乙腈
以6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(CAS 312300-42-8；270mg,1.30mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:213
反应式14
中间体16:2-(3,4-二氟苯磺酰基)乙腈
以3,4-二氟苯-1-磺酰氯(CAS 145758-05-0；276mg,1.30mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了在20min后加入另一份2-氯乙腈(CAS107-14-2；100μL,1.58mmol)，并且反应混合物在120℃微波条件下继续反应15min得到标题化合物，不经进一步纯化直接使用。
MS ES+:218
反应式15
中间体17:2-(环己磺酰基)乙腈
在0℃下，向搅拌的亚硫酸钠(1.38mg,10.95mmol)和碳酸氢钠(0.92g,10.95mmol)的水(1.25mL)和THF(12.5mL)溶液中，加入环己磺酰氯(CAS 4837-38-1；1.00g,10.95mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。加入2-氯乙腈(CAS 107-14-2；549μL,8.65mmol)，将反应混合物在100℃微波条件下加热1.5h。将反应混合物倾入水中以乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,20-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.19-1.48(m,3H)1.58-1.73(m,2H)1.74-1.87(m,1H)1.91-2.09(m,2H)2.14-2.34(m,2H)3.18-3.40(m,1H)3.94(s,2H)
MS ES-:186
反应式16
中间体18 2-(氧杂环己-4-磺酰基)乙腈
以氧杂环己-4-磺酰氯(CAS 338453-21-7；1.00g,5.42mmol)的水(1.25mL)和THF(12.5mL)溶液，按照2-(环己磺酰基)乙腈(中间体17)的方法制备，反应混合物在100℃微波条件下加热30min。粗品用柱层析法(硅胶,20-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.67-1.85(m,2H)1.93-2.04(m,2H)3.30-3.43(m,2H)3.44-3.58(m,1H)3.77-4.09(m,2H)4.21(s,2H)
MS ES+:190
反应式17
中间体19:4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的且经氮气脱气处理的4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS 5413-85-4；1.20g,7.32mmol)、2-(4-甲氧基苯磺酰基)乙腈(CAS 132276-87-0,2.00g,9.51mmol)、四(三苯基膦)钯(338mg,293μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(207mg,293μmol)的无水二氧六环(75mL)溶液中，在1h内缓慢加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](16.83mL,16.83mmol)。混合物在110℃下加热45min。将反应混合物真空浓缩，并在MTBE和0.2M NaOH水溶液间分配。有机相用0.2M NaOH水溶液萃取。合并的水相用MTBE洗涤并用饱和的枸橼酸溶液酸化。有机相用乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(2:1)萃取，用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(H frit)并真空浓缩，得到标题化合物，不进一步纯化直接使用。
MS ES+:339
反应式18
中间体20 4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；140mg,413μmol)、(环戊-1-烯-1-基)硼酸(CAS 850036-28-1；93mg,827μmol)和碳酸铯(404mg,1.24mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液中，加入二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(29mg,41μmol)，将反应混合物在110℃微波条件下加热2h。反应混合物真空浓缩，并在MTBE和0.2M NaOH水溶液间分配。将有机相用0.2M NaOH水溶液萃取。合并的水相用MTBE洗涤，并用饱和的枸橼酸溶液酸化。有机相用乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(2:1)萃取，用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(Hfrit)并真空浓缩，得到标题化合物，不经进一步纯化直接使用。
MS ES+:371
反应式19
中间体21:4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
以2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体13；567mg,2.85mmol)，按照4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19)的方法制备。反应混合物回流18h。粗品用柱层析法(碱性硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:327
反应式20
中间体22:2-(氧杂环戊-3-磺酰基)乙腈
以氧杂环戊-3-磺酰氯(CAS 1207346-29-9；1.00g,5.86mmol)的水(1.25mL)和THF(12.5mL)溶液，按照2-(环己磺酰基)乙腈(中间体17)的方法制备，将反应混合物在100℃微波条件下加热30min。粗品用柱层析法(硅胶,20-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.20-2.75(m,2H)3.77-4.19(m,6H)4.25-4.42(m,1H)
MS ES+:176
反应式21
中间体23:4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；90mg,275μmol)、(环戊-1-烯-1-基)硼酸(CAS 850036-28-1；62mg,551μmol)和碳酸铯(269mg,826μmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液中，加入二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(20mg,28μmol)，反应混合物在110℃微波条件下加热2h。反应混合物真空浓缩，在MTBE和0.2M NaOH水溶液间分配。有机相以0.2M NaOH水溶液萃取。合并的水相用MTBE洗涤，并以饱和的枸橼酸溶液酸化。有机相以乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(2:1)萃取，以水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(Hfrit)并真空浓缩以得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:359
反应式22
中间体24:2-(苯磺酰基)-2-(5-溴-4-氯吡啶-3-基)乙腈
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；7.64g,42.20mmol)的无水DME(100mL)溶液中，加入NaH(3.83g,96mmol,60％分散在油相)。混合物在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌15min。该混合物再加至先前经氮气脱气处理的3,5-二溴-4-氯吡啶(CAS 13626-17-0；10.40g,38.30mmol)、四(三苯基膦)钯(1.11g,958μmol)的无水DME(100mL)溶液。反应混合物回流反应16h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(C18-硅胶,0-80％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.37-7.58(m,3H)7.67-7.83(m,3H)8.13-8.29(m,1H)8.31-8.44(m,1H)
MS ES+:372
中间体25:3-(苯磺酰基)-7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺
向搅拌的2-(苯磺酰基)-2-(5-溴-4-氯吡啶-3-基)乙腈(中间体24；6.60g,17.76mmol)的无水NMP(50mL)溶液中，加入DIPEA(9.31mL,53.30mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(CAS2393-23-9；3.65g,26.60mmol)。混合物在140℃加热20h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。将两相溶液过滤得到部分粗品。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩以得到更多的粗品。将粗品合并后用柱层析法(硅胶,0-80％乙酸乙酯/水，然后0-50％MeOH/DCM)纯化。将此产品与之前过滤所得产品合并，并用热乙醇打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.70(s,3H)5.66(s,2H)6.79-6.91(m,4H)7.32(s,2H)7.54-7.66(m,3H)7.96-8.04(m,2H)8.15(s,1H)8.68(s,1H)
MS ES+:472
中间体26:3-(苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺
以3-(苯磺酰基)-7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺(中间体25；100mg,212μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(CAS 126726-62-3；60μL,318μmol)的二氧六环(1mL)和水(0.1mL)溶液，按照4-氯-2-(环己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(中间体6)的方法制备。将反应混合物在130℃微波条件下加热1.5h，粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:434
反应式23
中间体27:2-(氧杂环己-4-基甲磺酰基)乙腈
以氧杂环己-4-基甲磺酰氯(CAS 264608-29-9；1.00g,5.03mmol)的水(10mL)和THF(1mL)溶液，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，将反应混合物在100℃微波条件下加热1.5h。粗品用柱层析法(硅胶,20-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39-1.69(m,1H)1.79-1.97(m,2H)2.26-2.58(m,2H)3.14-3.31(m,2H)3.39-3.59(m,2H)3.87-4.08(m,4H)
MS ES+:204
反应式24
中间体28:7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
以4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS 39906-04-2；5.00g,28.10mmol)的无水二氧六环(114mL)溶液，按照7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3)的方法制备。将反应混合物回流反应3h。粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-50％乙腈/水(含0.1％甲酸)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.52(3H,s)7.07(2H,br.s)7.44-7.73(3H,m)7.86-8.20(2H,m)11.78(1H,br.s)
MS ES+:323
反应式25
中间体29:4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺
向搅拌的4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS 5413-85-4；10g,61mmol)和三乙胺(17mL,122mmol)的无水THF(90mL)溶液中，加入2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；6.48g,64.00mmol)。混合物回流加热20h。然后加入2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；1.54g,15.21mmol)，并将混合物回流24h。将反应混合物过滤，倾入乙酸乙酯中并以0.1M氯化氢水溶液、水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,10-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(d,J＝6Hz,3H),2.45-2.55(m,1H),2.75-2.85(m,1H)3.57-3.78(m,4H)3.79-3.87(m,1H)5.09(s,2H)7.98(s,1H)
MS ES+:229
反应式26
中间体30:2-(2-甲基苯磺酰基)乙腈
以2-甲基苯-1-磺酰氯(CAS 133-59-5；210mg,1.10mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:196
反应式27
中间体31:2-(3-甲基苯磺酰基)乙腈
以3-甲基苯-1-磺酰氯(CAS 1899-93-0；210mg,1.10mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:196
反应式28
中间体32:2-(吡啶-3-磺酰基)乙腈
以吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(CAS 42899-76-3；235mg,1.10mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:183
反应式29
中间体33:2-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)乙腈
以3-氯-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(CAS 22952-43-8；300mg,1.24mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将残余物以二乙醚打浆以得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.02(s,3H)5.26(s,2H)7.42-7.52(m,1H)7.89-7.97(m,1H)7.97-8.03(m,1H)
MS ES+:246
反应式30
中间体34:2-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)乙腈
以3-氟-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(CAS 67475-55-2；280mg,1.24mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将残余物以二乙醚打浆以得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.99(s,3H)5.23(s,2H)7.46-7.56(m,1H)7.76-7.90(m,2H)
MS ES+:230
反应式31
中间体35:2-苯基甲磺酰基乙腈
以苯甲磺酰氯(CAS 1939-99-7；300mg,1.57mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将残余物以二乙醚打浆得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.74(s,2H)4.92(s,2H)7.39-7.49(m,5H)
MS ES+:196
反应式32
中间体36:4,4-二氟环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
-78℃下，向搅拌的1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基甲磺酰胺(CAS 375-95-74-7；20.00g,56.00mmol)和4,4-二氟环己-1-酮(CAS 22515-18-0；5.00g,37.00mmol)的无水THF(125mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基锂[1M in THF](52mL,52mmol)。混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-20％DCM/石油醚)纯化得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.17-2.31(m,2H)2.53-2.61(m,2H)2.71-2.84(m,2H)5.84-5.92(m,1H)
中间体37:2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
将4,4-二氟环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(中间体36；7.70g,28.90mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(CAS 73183-34-3；8.81g,34.70mmol)、醋酸钾(7.67g,78.00mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)的二氯甲烷配合物(CAS 95464-05-4；1.65g,2.03mmol)的无水二氧六环(100mL)溶液在130℃下加热搅拌16h。反应混合物过滤(硅藻土)并在乙酸乙酯和水间分配。有机相用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-25％DCM/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(s,12H)1.87-2.01(m,2H)2.22-2.31(m,2H)2.53-2.66(m,2H)6.23-6.33(m,1H)
反应式33
中间体38:6-环己基-2-环丙基嘧啶-4-醇
向搅拌的环丙基甲脒盐酸盐(CAS 57297-29-7；608mg,5.04mmol)和3-环己基-3-氧代丙酸乙酯(CAS 15971-92-3；1.00g,5.04mmol)的无水MeOH(20mL)溶液中，加入甲醇钠(3mL,16.16mmol,30％MeOH溶液)，反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。粗品在乙酸乙酯和10％枸橼酸水溶液中分配。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-5％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
MS ES+:219
中间体39:6-环己基-2-环丙基-5-硝基嘧啶-4-醇
0℃下，向发烟硫酸(CAS 7446-11-9；2mL,49.20mmol,20％浓H2SO4水溶液)中，加入硝酸(CAS 7697-37-2；2mL,44.8mmol)。随后加入6-环己基-2-环丙基嘧啶-4-醇(中间体38；462mg,2.12mmol)，反应在室温下搅拌4天。将反应混合物倾覆于冰上，并用DCM萃取，再用乙酸乙酯萃取。将有机相用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-5％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
MS ES+:264
中间体40:4-氯-6-环己基-2-环丙基-5-硝基嘧啶
向经氮气脱气处理的含有6-环己基-2-环丙基-5-硝基嘧啶-4-醇(中间体39；212mg,805μmol)的反应瓶中，加入POCl3(2mL,21.46mmol)和无水DMF(20μL,258μmol)，反应在室温下搅拌20h，再在50℃搅拌2h。将反应混合物倾覆于冰上，并用DCM萃取。将有机相用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.15(m,2H)1.15-1.37(m,5H)1.51-1.82(m,7H)2.25-2.34(m,1H)2.58-2.68(m,1H).
MS ES+:282
中间体41:4-氯-6-环己基-2-环丙基嘧啶-5-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-6-环己基-2-环丙基-5-硝基嘧啶(中间体40；62mg,220μmol)的乙酸(2mL)溶液中，加入铁粉(CAS 7439-89-6；196mg,3.51mmol)，将反应混合物在70℃反应1h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.82(m,2H)0.83-0.90(m,2H)1.12-1.29(m,1H)1.32-1.51(m,4H)1.61-1.82(m,5H)1.91-2.02(m,1H)2.81-2.97(m,1H)5.23(s,2H)
MS ES+:252
反应式34
中间体42 2-(4-氯-3-氟苯磺酰基)乙腈
以4-氯-3-氟苯-1-磺酰氯(CAS 942035-77-0；284mg,1.24mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将残余物用石油醚打浆得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 5.36(s,2H)7.79-7.92(m,1H)7.96-8.09(m,2H)
反应式35
中间体45:2-(2-氟-4-甲基苯磺酰基)乙腈
以2-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯(CAS 518070-29-6；250mg,1.20mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将残余物用石油醚打浆得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.46(s,3H)5.28(s,2H)7.33-7.39(m,1H)7.44-7.51(m,1H)7.76-7.87(m,1H)
MS ES+:214
反应式36
中间体46:2-(3,5-二氟苯磺酰基)乙腈
以3,5-二氟苯-1-磺酰氯(CAS 210532-25-5；255mg,1.20mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将残余物用石油醚打浆得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.40(s,2H)7.68-7.81(m,2H)7.84-7.96(m,1H)
MS ES+:216
反应式37
中间体47:2-(3-氟苯磺酰基)乙腈
以2-甲氧基苯-1-磺酰氯(CAS 10130-87-7；248mg,1.2mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.98(s,3H)5.15(s,2H)7.23(t,J＝8Hz,1H)7.38(d,J＝8Hz,1H)7.75-7.91(m,2H)
MS ES+:212
反应式38
中间体48:2-(2-苯基乙磺酰基)乙腈
以2-苯基乙基-1-磺酰氯(CAS 4025-71-2；246mg,1.2mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.01-3.15(m,2H)3.60-3.74(m,2H)4.99(s,2H)7.18-7.41(m,5H)
MS ES+:210
反应式39
中间体49:2-(2-苯基乙磺酰基)乙腈
以3-甲氧基苯-1-磺酰氯(CAS 10130-74-2；248mg,1.2mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:212
反应式40
中间体50:4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS 39906-04-2；5g,28.1mmol)、2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体13；6.71g,33.70mmol)、二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(497mg,702μmol)和四(三苯基膦)钯(811mg,702μmol)的无水二氧六环(115mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1Min THF](64.6mL,64.6mmol)。反应混合物回流反应3h。再加入另外一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(497mg,702μmol)和四(三苯基)膦钯(811mg,702μmol)的无水二氧六环(115mL)溶液，反应混合物回流反应2h。反应混合物真空浓缩。反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将分离的水相用0.5M氯化氢水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相真空浓缩。粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-50％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H)7.06(br.s,2H)7.27-7.48(m,2H)7.59-7.73(m,1H)7.94-8.15(m,1H)11.83(br.s,1H)
MS ES+:341
反应式41:
中间体51:2-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)乙腈
以4-氟-2-甲基苯-1-磺酰氯(CAS 7079-48-3；250mg,1.20mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:214
反应式42
中间体52:4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(3-氟苯磺酰基)乙腈(中间体12；7.00g,35.10mmol)的无水二氧六环(75mL)溶液中，加入NaH(3.09g,77mmol,60％分散在油相)。混合物在0℃搅拌5min，再在室温下搅拌5min。该混合物加至先前经氮气脱气处理的4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS 39906-04-2；6.26g,35.10mmol)、四(三苯基膦)钯(1.62g,1.40mmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]磷(995mg,1.41mmol)的无水DME(75mL)溶液中。反应混合物回流反应5h。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将两相混合物过滤并分离。水相用乙酸乙酯再次萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53(s,3H)7.09(s,2H)7.45-7.52(m,1H)7.60-7.70(m,1H)7.85-7.93(m,2H)11.67-11.95(m,1H)
MS ES+:341
反应式43
中间体53:2-(2,3-二氟苯磺酰基)乙腈
以2,3-二氟苯-1-磺酰氯(CAS 210532-24-4,213mg,1.20mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将残余物用石油醚打浆以得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
MS ES-:216
反应式44
中间体54:4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉
将4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(CAS 13162-43-1；0.745g,3.58mmol)和2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；0.380g,3.76mmol)、碳酸钠(0.418g,3.94mmol)和MeOH(10mL)的混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:273
中间体55:2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
将4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(中间体77；161mg,0.590mmol)和2-(2,3-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体76；141mg,0.649mmol)、碳酸钠(125mg,1.180mmol)和MeOH(2mL)的混合物在室温下搅拌20h。反应混合物真空浓缩，所得的残余物在水和乙酸乙酯间分配。将有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6Hz,3H)2.08(br.s.,3H)2.69-2.84(m,1H)3.00-3.14(m,1H)3.23-3.90(m,6H)7.30-7.38(m,1H)7.55-7.67(m,1H)7.67-7.75(m,1H)
MS ES+:454
反应式45
中间体56:7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；250mg,775μmol)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(中间体37；378mg,1.55mmol)和磷酸钾(493mg,2.32mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液中，加入二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(27mg,39μmol)，将反应混合物在140℃微波条件下加热1.5h。将反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。将水相用2M氯化氢水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(H frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(s,3H)2.10-2.24(m,2H)2.70-2.97(m,4H)6.25(br.s.,1H)6.77(s,2H)7.51-7.62(m,3H)8.03-8.09(m,2H)10.87(s,1H)
MS ES+:405
反应式46
中间体57:4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS 39906-04-2；4.5g,25.3mmol)、2-(4-甲氧基苯磺酰基)乙腈(CAS 132276-87-0；8.01g,37.9mmol)、四(三苯基膦)钯(730mg,632μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(447mg,632μmol)的无水二氧六环(100mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](50.6mL,50.6mmol)。混合物在110℃下加热3h。加入另外一份四(三苯基膦)钯(730mg,632μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(447mg,632μmol)，将反应混合物在110℃下加热3h。将反应混合物真空浓缩，在乙酸乙酯和0.2M氢氧化钠水溶液间分配。有机相用0.2M氢氧化钠水溶液萃取。水相用2M氯化氢水溶液酸化。将有机相用乙酸乙酯萃取，用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化。进一步用柱层析法(C18-硅胶,5-55％乙腈/水(含0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.32(br.s.,3H)3.80(s,3H)7.00(s,2H)7.04-7.14(m,2H)7.92-8.02(m,2H)11.52-12.00(m,1H)
MS ES+:353
反应式47:
中间体58:4-(氰基甲磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
以4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(CAS 287953-54-2；501mg,1.58mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.64(m,2H)2.04-2.16(m,2H)2.93(br.s.,2H)3.60-3.71(m,1H)4.09-4.19(m,2H)5.01(s,2H)5.10(s,2H)7.28-7.44(m,5H)
MS ES+:323
反应式48
中间体59:4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)、(环戊-1-烯-1-基)硼酸(CAS 850036-28-1；131mg,1.17mmol)和磷酸钾(374mg,1.76mmol)的二氧六环(3mL)和水(0.6mL)溶液中，加入二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(21mg,29μmol)，将反应混合物在120℃微波条件下加热1.5h。将反应混合物在乙酸乙酯和水分配。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.86-2.03(m,2H)2.53(s,3H)2.55-2.65(m,2H)2.73-2.86(m,2H)6.59(br.s.,1H)6.81(s,2H)7.36-7.51(m,1H)7.55-7.66(m,1H)7.82-7.96(m,2H)10.75(br.s.,1H)
MS ES+:373
反应式49
中间体60:4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮
向搅拌的4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS 144260-52-4；990mg,6.32mmol)和DIPEA(2.22g,17.24mmol)的乙腈(9mL)溶液中，加入4-氯-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CAS165547-79-5；1.00g,5.75mmol)的乙腈(1mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物过滤，将所得固体用乙腈洗涤得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.02-2.12(m,4H)3.29-3.32(m,4H)6.19-6.21(d,J＝8Hz,1H)7.38-7.40(d,J＝8Hz,1H)11.63(s,1H)
MS ES+:260
中间体61:2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-硝基吡啶
向搅拌的4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体60；500mg,1.93mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入POCl3(1.47g,9.65mmol)和四乙基溴化铵(318mg,1.93mmol)，将反应混合物在85℃下加热16h。将反应混合物倾入水中，用NaHCO3碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03-2.13(m,4H)3.34-3.37(m,4H)7.33(d,J＝8Hz,1H)8.24(d,J＝8Hz,1H)
MS ES+:278
中间体62:2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺
将2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-硝基吡啶(中间体61；520mg,1.88mmol)和PtO2(200mg,880μmol)的无水MeOH(20mL)混合物置于50psi氢气氛下，在室温下搅拌4h。反应混合物过滤(硅藻土)并真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06-2.24(m,4H)2.98-3.01(m,4H)5.04(br.s.,2H)6.95(d,J＝8Hz,1H)7.59(d,J＝8Hz,1H)
MS ES+:248
反应式50:
中间体63:2-(4-氟-2-甲氧基苯磺酰基)乙腈
以苄基4-氟-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(CAS 1214377-19-1；8.8g,39.20mmol)的水(50mL)和丙-2-醇(50mL)溶液，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.99(s,3H)5.15(s,2H)7.02-7.12(m,1H)7.30-7.39(m,1H)7.88-7.96(m,1H)
MS ES+:230
反应式51
中间体64:3,5-二氯哒嗪-4-胺
-10℃下，向搅拌的饱和NH3甲醇(40mL)溶液中，加入3,4,5-三氯哒嗪(CAS 1780-27-4；3.00g,6.32mmol)。反应混合物在125℃下加热5h。将反应混合物真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.16(s,2H)8.76(s,1H)
MS ES+:164
中间体65:5-氯-3-(环己基-1-烯-1-基)哒嗪-4-胺
氮气氛下，向搅拌的3,5-二氯哒嗪-4-胺(200mg,1.22mmol)和环己-1-烯-1-基-硼酸嚬哪醇酯(250mg,1.22mmol)的二氧六环/水(8mL,5:1)混合物中，加入K3PO4(0.65g,3.06mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min。加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的配合物(CAS 95464-05-4；0.044g,0.061mmol)，反应混合物在100℃下加热4h。反应完全后，将其倾入水中用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.76(m,4H)2.17-2.20(m,2H)2.28-2.30(m,2H)5.96-5.98(m,1H)6.32(br.s,2H)8.60(s,1H)
MS ES+:210
反应式52
中间体66:2-(2,5-二氟苯磺酰基)乙腈
以2,5-二氟苯-1-磺酰氯(CAS 26120-86-5；213mg,1.00mmol)，按照2-(2,3-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体53)的方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.63-1.73(m,4H),2.13-2.14(m,4H),4.72(s,2H),5.66(d,J＝2Hz,1H),6.49(t,J＝8Hz,1H),6.85-6.87(m,1H),7.25-7.27(m,1H)
MS ES+:252
中间体67:2-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
将4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(中间体54；156mg,0.573mmol)、2-(2,5-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体66；137mg,0.631mmol)和碳酸钠(122mg,1.147mmol)的MeOH(2.00mL)悬浮液在室温下搅拌20h。加入二氯甲烷(2.00mL)，将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物真空浓缩，所得残余物在乙酸乙酯和水间分配。分离相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:454
反应式53
中间体68:2-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)乙腈
以2-氟-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(CAS 1016516-68-9；8.80g,39.20mmol)的水(50mL)和丙-2-醇(50mL)溶液，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.92(s,3H)5.23(s,2H)7.05-7.11(m,1H)7.20-7.27(m,1H)7.83(t,J＝9Hz,1H).
MS ES+:230
中间体69:4-氯-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS 39906-04-2；800mg,25.3mmol),2-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)乙腈(中间体68；1.30g,5.67mmol)、四(三苯基膦)钯(80mg,112μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(140mg,121μmol)的无水二氧六环(18mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](10.00mL,10.00mmol)。将混合物在120℃微波条件下加热3h。反应混合物在MTBE/二乙醚(2:1)和0.2M NaOH水溶液间分配。将有机相用0.2M NaOH水溶液萃取。将水相用二乙醚洗涤，再用饱和枸橼酸水溶液酸化。将有机相用乙酸乙酯/THF(2:1)萃取，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:371
反应式54:
中间体70:3,5-二氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-4-胺
向搅拌的3,4,5-三氯哒嗪(CAS 14161-11-6；2.00g,10.9mmol)和三乙胺(1.10g,10.9mmol)的无水THF(30mL)溶液中，加入(4-甲氧基苯基)甲胺(CAS 2393-23-9；1.50g,10.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并将所得的残余物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.72(s,3H)4.76-4.84(m,2H)6.83-6.94(m,2H)7.16-7.24(m,2H)7.27-7.33(m,1H)8.69(s,1H)
MS ES+:284
中间体71:5-氯-3-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]哒嗪-4-胺
向搅拌的3,5-二氯-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-4-胺(650mg,2.288mmol)的DMSO(8mL)溶液中，加入DIPEA(0.799mL,4.58mmol)和2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；790mg,6.86mmol)。将反应混合物在180℃微波条件下加热2h。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.28(m,6H)2.85-3.03(m,4H)3.70(s,3H)3.80-3.90(m,2H)4.63-4.77(m,2H)6.12-6.21(m,1H)6.79-6.89(m,2H)7.12-7.23(m,2H)8.52(s,1H)
MS ES+:363
中间体72:7-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-3-(2-氟苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的5-氯-3-(2,2-二甲基吗啉)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-4-胺(中间体71；375mg,1.033mmol)、四(三苯基膦)钯(29.9mg,0.026mmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(18.29mg,0.026mmol)的无水二氧六环(5mL)悬浮液中，加入2-((2-氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体13；309mg,1.550mmol)和NaH(91mg,2.274mmol,60％分散在油相)的无水二氧六环(5mL)溶液。将反应混合物在100℃下封管加热4h。加入第二份四(三苯基膦)钯(29.9mg,0.026mmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(18.29mg,0.026mmol)，反应混合物在140℃微波条件下加热1.5h。再加入一份四(三苯基膦)钯(29.9mg,0.026mmol)、二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(18.29mg,0.026mmol)，和2-((2-氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体13；309mg,1.550mmol)和NaH(91mg,2.274mmol,60％分散在油相)的无水二氧六环(5mL)溶液，将反应混合物在140℃微波条件下加热1.5h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，再进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
MS ES+:526
反应式55
中间体73:2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)乙腈
0℃下，向搅拌的亚硫酸钠(528mg,4.19mmol)和碳酸氢钠(352mg,4.19mmol)的水(5mL)和THF(0.833mL)溶液中，加入4-氯-2-氟苯-1-磺酰氯(CAS 141337-26-0；600mg,2.62mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。加入2-氯乙腈(CAS 107-14-2；0.499mL,7.86mmol)，将反应混合物在100℃微波条件下加热4h。将反应混合物倾入水中并用DCM萃取，真空浓缩。将所得的残余物用石油醚打浆，将所得的固体过滤、干燥得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.37(s,2H)7.67(m,1H)7.88-8.01(m,2H)
MS ES-:232
反应式56
中间体74:(2S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉
向4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(CAS 13162-43-1；1.00g,4.81mmol)和三乙胺(1.34mL,9.62mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入(S)-2-甲基吗啉(CAS 74572-13-7；0.486g,4.81mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释，搅拌20min。将有机相分离并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝1Hz,3H)2.46(s,3H)2.82-2.92(m,1H)3.10-3.22(m,1H)3.46-3.53(m,1H)3.53-3.60(m,1H)3.66-3.76(m,1H)3.85-3.93(m,2H)
MS ES+:273
中间体75:2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5-硝基嘧啶-4-基}乙腈
0℃下，向搅拌的(S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-yl)-2-甲基吗啉(中间体74；350mg,1.284mmol)的THF(4mL)溶液中，加入NaH(103mg,2.57mmol,60％分散在油相)。15min后，逐滴加入2-((4-氯-2-氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体73；300mg,1.284mmol)的THF(3mL)溶液，将反应混合物升至室温搅拌5小时。反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，随后在石油醚中打浆，所得固体过滤、干燥得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.12(m,3H)2.25(br.s.,3H)2.89-2.99(m,1H)3.19-3.29(m,1H)3.49-3.61(m,2H)3.66-3.76(m,1H)3.85-3.92(m,2H)7.44-7.53(m,1H)7.57-7.68(m,1H)7.85-7.93(m,1H)
MS ES+:470
反应式57
中间体76 7-(苯磺酰基)-4-氯-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4,6-二氯-2-(甲巯基)嘧啶-5-胺(CAS 333388-03-7；240mg,1.142mmol)、四(三苯基膦)钯(33.0mg,0.029mmol)、二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(20.22mg,0.029mmol)和2-(苯基磺酰基)乙腈(228mg,1.257mmol)的无水二氧六环(5mL)悬浮液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠(2M溶液in THF)(1.714mL,3.43mmol)溶液。反应混合物回流反应5h。混合物冷却后用饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭。将混合物在水/饱和碳酸氢钠水溶液(1:1)和乙酸乙酯间分配。合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
MS ES+:355
反应式58
中间体77:2-(4-溴-2-氟苯磺酰基)乙腈
以4-溴-2-氟苯-1-磺酰氯(CAS 216159-03-4；328mg,1.2mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备，除了将反应混合物过滤，用二乙醚洗涤得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
MS ES-:276
反应式59
中间体78:2-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈
以4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(CAS 13162-43-1174mg,0.839mmol)和2-(4-溴-2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体80；212mg,0.762mmol)，按照2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体55)的方法制备。粗品用柱层析法(硅胶,20-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:449/451
中间体79:7-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体78；0.39g,0.867mmol)和乙酸(6mL)的混合物中，加入铁粉(0.145g,2.60mmol)，将反应混合物在室温下搅拌20h。再加入一份铁粉(0.048g,0.867mmol)，将反应在50℃搅拌1h，然后再在室温下搅拌20h。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,20-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:419
中间体80:3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]氧杂环戊-2-酮
在0℃和氮气氛下，向搅拌的3-羟基氧杂环戊-2-酮(CAS；1.94g,19.0mmol)和咪唑(2.98g,43.7mmol)的DCM(30mL)悬浮液中，加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(5.86mL,22.80mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将混合物在DCM和水间分配。将有机层干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(s,9H)2.10-2.31(m,2H)3.99-4.11(m,1H)4.22-4.30(m,1H)4.55-4.62(m,1H)7.40-7.50(m,6H)7.63-7.70(m,2H)7.70-7.77(m,2H)
中间体81:3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-4-甲基正戊-1,4-二醇
-78℃和氮气氛下，向搅拌的3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]氧杂环戊-2-酮(中间体80；2.35g,6.90mmol)的THF(45mL)悬浮液中，加入甲基溴化镁[3M in ether](13.80mL,41.4mmol)。将反应在-78℃下搅拌15min，再在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(s,9H)1.05-1.13(m,6H)1.42-1.59(m,1H)1.73-1.90(m,1H)2.97-3.10(m,1H)3.11-3.25(m,1H)3.45(t,J＝5Hz,1H)4.23(t,J＝5Hz,1H)4.35(s,1H)7.37-7.49(m,6H)7.59-7.71(m,4H)
MS ES-:371
中间体82:叔丁基[(2,2-二甲基氧杂环戊-3-基)氧基]二苯基硅烷
0℃和氮气氛下，将4-甲基苯-1-磺酰氯(1.315g,6.90mmol)分批加入至3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-4-甲基正戊-1,4-二醇(中间体81；2.57g,6.90mmol)的吡啶(25mL)溶液中。将反应在室温下搅拌2h后，回流6h。将反应倾入水中并用DCM萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(s,3H)1.03(s,9H)1.13(s,3H)1.63-1.77(m,1H)1.82-1.96(m,1H)3.49-3.58(m,1H)3.68-3.78(m,1H)3.91-3.99(m,1H)7.38-7.51(m,6H)7.61(d,J＝7Hz,4H)
中间体83:2,2-二甲基氧杂环戊-3-醇
氮气氛下，向叔丁基((2,2-二甲基四氢呋喃-3-基)氧基)二苯基硅烷(中间体82；2.16g,6.09mmol)的THF(20mL)溶液中，加入TBAF[1M inTHF](12.18mL,12.18mmol)。将反应在室温下搅拌16h。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。分离相后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05(s,6H)1.67-1.76(m,1H)2.07-2.18(m,1H)3.59-3.66(m,1H)3.69-3.77(m,2H)4.78(d,J＝5Hz,1H)
反应式60
中间体84:2-(苯磺酰基)-2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈
0℃下，向搅拌的2-(苯基磺酰基)乙腈(8.71g,48.1mmol)的无水THF(300mL)溶液中，加入NaH(3.85g,96mmol,60％分散在油相)。将反应在0℃下搅拌30min，后加入4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(CAS 13162-43-1；10g,48.1mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1h。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-20％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(s,3H)7.46-7.59(m,3H)7.86-7.96(m,2H)
MS ES+:353
中间体85:2-(苯磺酰基)-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
氮气氛下，将NaH(39mg,0.971mmol,60％分散在油相)加入至3,3-二氟环丁醇(0.1g,0.925mmol)的THF(3mL)溶液中。将反应在室温下搅拌20min。再加入2-(苯磺酰基)-2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体84；0.326g,0.925mmol)，将反应在室温下搅拌16h。再加入另一份NaH(39mg,0.971mmol,60％分散在油相)，将反应在室温下搅拌1h。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20(s,3H)2.55-2.71(m,2H)2.95-3.13(m,2H)4.97-5.17(m,1H)7.40-7.56(m,3H)7.84-7.96(m,2H)
MS ES+:425
反应式61
中间体86:2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
以4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(CAS 13162-43-1；0.5g,2.404mmol)和2-((2-氟苯基)磺酰基)乙腈(0.479g,2.404mmol)，按照2-(苯磺酰基)-2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体84)的方法制备，粗品用柱层析法(硅胶,0-10％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(s,3H)7.21-7.40(m,2H)7.51-7.64(m,1H)7.93-8.03(m,1H)
MS ES+:371
中间体87:2-(6-环丁氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
以环丁醇(CAS 2919-23-5；0.210mL,2.70mmol)和2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体86；1g,2.70mmol)，按照2-(苯磺酰基)-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体85)的方法制备。粗品未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:407
反应式62
中间体88:2-[(2-氯苯基)巯基]乙腈
向搅拌的2-氯乙腈(0.522g,6.91mmol)和2-氯苯硫酚(CAS 18527-20-3；1g,6.91mmol)的丙酮(30mL)溶液中，加入碳酸氢钠(1.046g,12.45mmol)，将反应在室温下搅拌4d。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物用剩余液在水和DCM间分配。将有机层分离并将水相用DCM萃取，将合并的有机相真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.36(s,2H)7.28-7.36(m,1H)7.40-7.51(m,1H)7.53-7.60(m,2H)
MS ES-:182
中间体89:2-(2-氯苯磺酰基)乙腈
0℃下，向搅拌的2-[(2-氯苯基)巯基]乙腈(中间体88；500mg,2.72mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入分批mCPBA(940mg,5.44mmol)。将反应在室温下搅拌16h。加入第二份mCPBA(940mg,5.44mmol)并将反应继续搅拌3h。加入第三份mCPBA(940mg,5.44mmol)并将反应继续在室温下搅拌16h。将反应倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用DCM萃取。将有机层真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.37(s,2H)7.68-7.78(m,1H)7.81-7.93(m,2H)8.08-8.18(m,1H)
MS ES-:214
中间体90:2-(2-氯苯磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5-硝基嘧啶-4-基}乙腈
以(2S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(中间体74；474mg,1.739mmol)和2-(2-氯苯磺酰基)乙腈(中间体89；375mg,1.739mmol)，按照2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5-硝基嘧啶-4-基}乙腈(中间体75)的方法制备。将反应混合物倾入水中并以乙酸乙酯萃取。将水相用2M氢氧化钠碱化至pH 14，再以乙酸乙酯再萃取。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％甲醇/DCM纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.03-1.07(m,3H)1.90(s,3H)2.62-2.73(m,1H)2.92-3.05(m,1H)3.40-3.58(m,3H)3.63-3.71(m,1H)3.75-3.82(m,1H)7.41-7.51(m,3H)8.11-8.18(m,1H)
MS ES+:452/454
中间体91:2-(2,4-二氟苯磺酰基)乙腈
以2,4-二氟苯-1-磺酰氯(CAS 1153970-85-4；213mg,1.20mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备。将品用柱层析法(硅胶,0-35％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES-:217
中间体92:2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
以2-(2,4-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体91；141mg,0.649mmol)和4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(中间体54；161mg,0.590mmol)，按照2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体55)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:454
中间体93:2-(2,6-二氟苯磺酰基)乙腈
以2,6-二氟苯-1-磺酰氯(CAS 1326942-29-3；213mg,1.20mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-35％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES-:216
中间体94:2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
以2-(2,6-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体93；42mg,0.193mmol)和4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(中间体54；52.7mg,0.193mmol)，按照2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体55)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:454
中间体95:2-(3-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
氮气氛下，将4,6-二氯-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶(CAS 1979-96-0；111mg,0.462mmol)、2-(3-氟苯磺酰基)乙腈(中间体12；92mg,0.462mmol)和NaH(37.0mg,0.925mmol,60％分散在油相)的无水THF(5mL)混合物在室温下搅拌1h。加入2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；154mg,1.523mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取。将有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。
MS ES-:466
中间体96:2-(3-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙腈
以4,6-二氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶(CAS 715-46-8；103mg,0.393mmol)、2-(3-氟苯磺酰基)乙腈(中间体12；78mg,0.393mmol)和2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；112mg,1.107mmol)，按照2-(3-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体95)的方法制备。粗品未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6Hz,3H)2.76-2.85(m,1H)3.04-3.15(m,1H)3.44-3.57(m,2H)3.62(d,J＝15Hz,1H)3.70(d,J＝13Hz,1H)3.79-3.86(m,1H)7.35-7.41(m,1H)7.50-7.57(m,1H)7.63-7.70(m,2H)
MS ES+:490
中间体97:2-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)乙腈
以2-氟-5-甲氧基苯-1-磺酰氯(CAS 1214334-01-6；250mg,1.11mmol)，按照2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES-:228
中间体98:2-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
以2-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)乙腈(中间体97；173mg,0.755mmol)和4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-甲基吗啉(中间体54；187mg,0.686mmol)，按照2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5-硝基嘧啶-4-基}乙腈(中间体75)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,20-75％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:466
中间体99:2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙腈
将4,6-二氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶(CAS 715-46-8；132mg,0.502mmol)、2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体13；100mg,0.502mmol)和碳酸钾(208mg,1.506mmol)的THF(5mL)混合物在室温下搅拌16h。加入2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；67mg,0.662mmol)并将反应搅拌16h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，分离。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-15％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.07(d,J＝6Hz,3H)2.76-2.83(m,1H)3.04-3.13(m,1H)3.44-3.58(m,2H)3.62(d,J＝13Hz,1H)3.70(d,J＝13Hz,1H)3.82(d,J＝12Hz,1H)7.22-7.30(m,2H)7.51-7.58(m,1H)7.89(t,J＝7Hz,1H)
MS ES+:490
反应式63
中间体100:2-[6-氯-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
氮气氛下，向搅拌的4,6-二氯-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶(CAS 1979-96-0；1.4g,5.83mmol)和2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体13；1.162g,5.83mmol)的THF(20mL)混合物中，加入碳酸钾(2.418g,17.50mmol)，将反应在室温下搅拌72h。将混合物真空浓缩，在水和乙酸乙酯间分配，分离。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(s,3H)7.28-7.36(m,2H)7.56-7.64(m,1H)7.83-7.90(m,1H)
MS ES+:403
中间体101:2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
氮气氛下，向搅拌的2-[6-氯-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体100；50mg,0.124mmol)和2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；19mg,0.188mmol)的THF(2mL)混合物中，加入碳酸钾(51.5mg,0.372mmol)。将反应混合物直接使用柱层析法(硅胶,0-15％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6Hz,3H)2.18(s,3H)2.74-2.84(m,1H)3.04-3.14(m,1H)3.44-3.59(m,2H)3.60-3.76(m,2H)3.83(d,J＝11Hz,1H)6.0(br.s.,2H)7.23-7.35(m,2H)7.56(br.s.,1H)7.79-7.87(m,1H)
MS ES+:468
中间体102:2-[2-(二甲胺基)-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
氮气氛下，向搅拌的2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体101；54mg,0.116mmol)的THF(2mL)溶液中，加入二甲胺(2Min THF)(1mL,2.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌36h。再加入另一份二甲胺(2M inTHF)(1mL,2.00mmol)，将反应混合物在100℃微波条件下加热2h。将混合物真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08(d,J＝6Hz,3H)2.71-2.98(m,7H)3.00-3.09(m,1H)3.44-3.63(m,3H)3.72-3.85(m,3H)7.20-7.30(m,2H)7.48-7.55(m,1H)7.86(t,J＝7Hz,1H)
MS ES+:465
中间体103:2-(2-氟苯磺酰基)-2-[2-甲氧基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
氮气氛下，向搅拌的2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体101；54mg,0.116mmol)的甲醇(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.1mL,0.717mmol)，将反应混合物在120℃微波条件下加热12h。加入1,8-双氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL,1.327mmol)，将混合物在140℃微波条件下加热1h。将反应混合物在乙酸乙酯和10％枸橼酸间分配。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物。
MS ES+:452
中间体104:2-(2-氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-5-硝基-6-(丙-2-基氧基)嘧啶-4-基]乙腈
以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体86；1.5g,4.05mmol)和丙-2-醇(CAS 67-63-0；0.371mL,4.86mmol)，按照2-(苯磺酰基)-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体85)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:395
中间体105:2-{6-[(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体86；2.40g,6.47mmol)和2,2-二甲基氧杂环己-4-醇(CAS 24945-13-9；1.01g,7.76mmol)，按照2-(苯磺酰基)-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体85)的方法。将粗品置于0.5M氢氧化钠水溶液中并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(H-frit)并真空浓缩得到标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:465
中间体106:2-(2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈
以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体86；230mg,0.620mmol)和1,1,1-三氟丙-2-醇(CAS 374-01-6；92mg,0.806mmol)，按照2-(苯磺酰基)-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体85)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-60％(乙酸乙酯+1％乙酸)/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:449
中间体107:2-{6-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
向搅拌的2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体86；2g,5.39mmol)和三乙胺(2.256mL,16.18mmol)的DCM(20mL)溶液中，加入(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉HCl(CAS 475111-28-5；0.818g,5.39mmol)的DCM(6.67mL)溶液。将反应混合物在110℃微波条件下加热3h。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物在乙酸乙酯和水间分配。将有机层分离后用水、食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.09(m,3H)1.14-1.22(m,3H)2.20-2.39(m,3H)3.04-3.14(m,1H)3.46-3.59(m,2H)3.64-3.75(m,2H)3.84-3.90(m,1H)7.35-7.43(m,2H)7.64-7.71(m,1H)7.86-7.93(m,1H)
MS ES+:450
中间体108:2-{6-[(RR,SS)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体86；2.2g,5.93mmol)和(RR,SS)-2,3-二甲基吗啉HCl(CAS 316806-96-9；0.990g,6.53mmol)，按照2-{6-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体107)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，再使用柱层析法(C18硅胶,5-95％甲醇/水(0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(d,J＝6Hz,3H)1.12(d,J＝6Hz,3H)2.05(s,3H)2.80-2.92(m,1H)3.01-3.12(m,1H)3.36-3.51(m,3H)3.69-3.80(m,1H)7.20-7.26(m,1H)7.27-7.35(m,1H)7.49-7.57(m,1H)7.90-8.00(m,1H)
MS ES+:450
反应式64
中间体109:4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮
以4-氯-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CAS165547-79-5；2.50g,14.3mmol)和2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；1.82g,15.8mmol)，按照4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体60)的方法制备。将沉淀物过滤以得到标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,6H)2.97-3.24(m,4H)3.54-3.78(m,2H)6.14(d,J＝7Hz,1H)7.35(d,J＝7Hz,1H)11.50(br.s.,1H)
MS ES+:254
中间体110:4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉
以4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体109；2.10g,8.29mmol)，按照2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-硝基吡啶(中间体61)的方法制备。粗品未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,1H)3.03-3.21(m,1H)3.59-3.80(m,1H)7.25(d,J＝6Hz,1H)8.22(d,J＝6Hz,1H)
MS ES+:272
中间体111:2-氯-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-胺
以4-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉(中间体110；2.00g,7.36mmol)，按照2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺(中间体62)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(s,7H)2.71(s,2H)2.77-2.87(m,2H)3.74-3.90(m,2H)4.83(s,2H)6.88(d,J＝5Hz,1H)7.62(d,J＝5Hz,1H)
MS ES+:242
中间体112:4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉
0℃下，向搅拌的4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(CAS 13162-43-1；10g,48.1mmol)和三乙胺(7.37mL,52.9mmol)的DCM(90mL)溶液中，加入2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；5.54g,48.1mmol)的DCM(30mL)溶液。将反应混合物升至室温并搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯并用水、10％枸橼酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,6H)2.46(s,3H)3.27-3.34(m,2H)3.51(s,2H)3.68-3.72(m,2H)
MS ES+:287
中间体113:2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
0℃和氮气氛下，向2-(2,4-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体91；2.1g,9.67mmol)的THF(20mL)溶液中，加入NaH(770mg,19.3mmol,60％分散在油相)。将所得悬浮液在0℃下搅拌20min。滴加加入4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉(中间体112；2.77g,9.67mmol)的THF(10mL)溶液。将所得溶液升至室温并搅拌16h。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(s,6H)2.35(br.s.,3H)3.41-3.50(m,2H)3.54-3.62(m,2H)3.62-3.80(m,3H)7.26-7.35(m,1H)7.45-7.56(m,1H)7.90-8.01(m,1H)
MS ES+:468
中间体114:2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
以2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体73；2.04g,8.72mmol)和4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉(中间体112；2.50g,8.72mmol)，按照2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体113)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,6H)2.33(s,3H)3.36-3.61(m,4H)3.70-3.80(m,2H)7.47-7.54(m,1H)7.64-7.72(m,1H)7.85-7.92(m,1H)
MS ES+:484
中间体115:2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
以2-((2,3-二氟苯基磺酰基)乙腈(中间体53；1.92g,8.83mmol)和4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉(中间体112；2.11g,7.36mmol)，按照2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体113)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,20-60％乙酸乙酯(+1％乙酸)/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(s,6H)2.30(br.s.,3H)3.38-3.78(m,7H)7.35-7.45(m,1H)7.66-7.76(m,2H)
MS ES+:468
中间体116:(2S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)吗啉
2h内，向4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(CAS 13162-43-1；6.14g,29.5mmol)的THF(100mL)溶液中滴加加入(S)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-69-3；5.66g,29.5mmol)、三乙胺(12.34mL,89mmol)和THF(40mL)和DMF(20mL)的悬浮液。将反应在室温下继续搅拌2h。将反应用乙酸乙酯稀释，并用水、稀释的枸橼酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。将有机层干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％乙酸乙酯/石油醚(+1％乙酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.28-3.41(m,2H)3.58-3.67(m,1H)3.67-3.77(m,1H)3.97-4.09(m,1H)4.16-4.27(m,1H)4.34-4.47(m,1H)3H obscured by solventpeak.
MS ES+:327
中间体117:2-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
以(S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)吗啉(中间体116；1.67g,5.11mmol)和2-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)乙腈(中间体68；1.406g,6.13mmol)，按照2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体113)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,10-50％(乙酸乙酯+1％AcOH)/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:520
中间体118:2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
以2-(2,4-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体91；1.93g,8.88mmol)和(2S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)吗啉(中间体116；2.9g,8.88mmol)，按照2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体113)的方法制备。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.23(s,3H)3.24-3.36(m,2H)3.65-3.75(m,2H)3.96-4.08(m,2H)4.29-4.42(m,1H)7.22-7.31(m,1H)7.37-7.46(m,1H)7.93-8.00(m,1H)
MS ES+:508
中间体119:2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体113)所描述的制备方法，以2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体73；2.07g,8.88mmol)和(2S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)吗啉(中间体116；2.90g,8.88mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)3.15-3.30(m,2H)3.53-3.72(m,3H)3.94-4.01(m,1H)4.23-4.38(m,1H)7.44-7.50(m,1H)7.54-7.60(m,1H)7.86-7.96(m,1H)
MS ES+:524
中间体120:2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体113)所描述的制备方法，以(S)-4-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)吗啉(中间体116,1.72g,5.27mmol)和2-((2,3-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体53；1.372g,6.32mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,10-50％(乙酸乙酯+1％AcOH)/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)3.22-3.38(m,2H)3.62-3.76(m,2H)3.97-4.09(m,2H)4.30-4.42(m,1H)7.33-7.43(m,1H)7.61-7.75(m,2H)
MS ES+:478
中间体121:2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氟苯磺酰基)乙腈
按照2-[6-氯-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体100)所描述的制备方法，以2-((2,3-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体53；1.41g,6.49mmol)和4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(1.350g,6.49mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,10-50％(乙酸乙酯+1％HCO2H)/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:389
中间体122:2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体101)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-((2,3-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体121；1.35g,3.47mmol)和(R)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-70-6；0.699g,3.65mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:508
中间体123:2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯磺酰基)乙腈
氮气氛下，向4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(1.735g,8.34mmol)和2-((2,6-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体93；1.812g,8.34mmol)的无水THF(30mL)溶液中，加入K2CO3(2.306g,16.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分配。分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H)7.10-7.19(m,2H)7.52-7.63(m,1H)
MS ES+:389
中间体124:2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
氮气氛下，将2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-((2,6-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体123；861mg,1.861mmol)、2,2-二甲基吗啉(257mg,2.233mmol)和K2CO3(771mg,5.58mmol)的THF(20mL)溶液加热至60℃搅拌反应72h。将反应混合物真空浓缩，将残余物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分配。水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用食盐水洗涤，干燥，真空浓缩得到标题化合物。
MS ES+:468
中间体125:2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟苯磺酰基)乙腈
按照2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体123)所描述的制备方法，以4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(1.966g,9.45mmol)和2-(2,5-二氟苯磺酰基)乙腈(CAS 1153970-94-5；2.053g,9.45mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H)7.31-7.40(m,1H)7.43-7.51(m,1H)7.67-7.75(m,1H)
MS ES+:389
中间体126:2-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈
按照2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体124)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-((2,5-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体125；861mg,1.816mmol)和2,2-二甲基吗啉(251mg,2.179mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(s,6H)2.01(s,3H)3.15-3.26(m,4H)3.60-3.69(m,2H)7.25-7.35(m,1H)7.36-7.45(m,1H)7.61-7.68(m,1H)
MS ES+:468
中间体127:2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯磺酰基)乙腈
按照2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体123)所描述的制备方法，以4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(1.966g,9.45mmol)和2-((2,4-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体91；2.052g,9.45mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:389
中间体128:2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体124)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体126；1.00g,2.57mmol)和(R)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-70-6；479mg,3.09mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:508
中间体129:2-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体124)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体125,1.435g,3.69mmol)和(R)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-70；0.778g,4.06mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H)3.03-3.17(m,2H)3.46-3.54(m,1H)3.58-3.67(m,1H)3.88-4.00(m,2H)4.21-4.32(m,1H)7.27-7.36(m,1H)7.37-7.46(m,1H)7.62-7.70(m,1H)
中间体130:2-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体124)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体125,1.435g,3.69mmol)和(S)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-69-3；0.778g,4.06mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H)3.03-3.17(m,2H)3.46-3.54(m,1H)3.57-3.67(m,1H)3.87-4.00(m,2H)4.21-4.31(m,1H)7.28-7.35(m,1H)7.37-7.45(m,1H)7.62-7.70(m,1H)
MS ES+:508
中间体131:2-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
氮气氛下，将4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(1.203g,5.78mmol)、2-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)乙腈(中间体68；1.326g,5.78mmol)和碳酸钾(2.80g,20.24mmol)的无水THF(30mL)混合物在室温下搅拌72h。加入(R)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-70；1.108g,5.78mmol)，将反应混合物加热至60℃反应5h。将反应用饱和氯化铵水溶液酸化、用乙酸乙酯萃取，干燥(H-frit)并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,10-60％(乙酸乙酯+1％AcOH)/石油醚)纯化得到标题化合物。
MS ES+:520
中间体132:2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体124)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-((2,6-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体123,1.24g,3.20mmol)和(S)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-69-3；0.674g,3.52mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H)2.99-3.20(m,2H)3.44-3.70(m,2H)3.86-4.00(m,2H)4.18-4.33(m,1H)7.03-7.17(m,2H)7.45-7.59(m,1H)
MS ES+:508
中间体133:2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体124)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-((2,6-二氟苯基)磺酰基)乙腈(中间体123,1.24g,3.20mmol)和(R)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-70；0.674g,3.52mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H)3.03-3.16(m,2H)3.46-3.54(m,1H)3.58-3.67(m,1H)3.88-4.00(m,2H)4.20-4.32(m,1H)7.05-7.15(m,2H)7.47-7.57(m,1H)
MS ES+:508
中间体134:2-{6-[(2,2-二甲基氧杂环己-3-基)氧基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈
按照2-(苯磺酰基)-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体85)所描述的制备方法，以2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体86；299mg,0.807mmol)和2,2-二甲基氧杂环己-3-醇(CAS 107536-56-1；200mg,0.968mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
MS ES-:463
中间体135:2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈
按照2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体123)所描述的制备方法，以4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(1.97g,9.45mmol)和2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体73；2.21g,9.45mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:404
中间体136:2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈
按照2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体124)所描述的制备方法，以2-((4-氯-2-氟苯基)磺酰基)-2-(6-氯-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体135；2.10g,5.18mmol)和(R)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-70；1.1g,5.74mmol)进行反应。粗品未经进一步纯化直接使用。
MS ES+:524
反应式65
中间体137:2-((2-氟苯基)磺酰基)-2-(2-(甲胺基)-6-(2-甲基吗啉)-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈
将2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体101；102mg,0.228mmol)用甲胺(33％in EtOH)(3mL,24.1mmol)处理。将混合物在室温下搅拌3d，然后蒸发浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-15％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
MS ES+:451
反应式66
中间体138:(R)-2-(氟甲基)吗啉盐酸盐
室温下，向搅拌的(R)-4-苄基-2-(氟甲基)吗啉(CAS 1359658-47-1；2.5g,11.96mmol)和10％干燥的Pd/C(2.5g)的EtOH(90mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温和氢气氛下搅拌15h。反应完全后，将反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇淋洗。将滤液用4N HCl的二氧六环(10mL)溶液酸化，真空浓缩。将粗品用二乙醚打浆，倒掉液体得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.83-2.85(m,1H)2.97-3.19(m,1H)3.19-3.27(m,2H)3.71-3.83(m,1H)3.89-4.04(m,2H)4.41-4.51(m,1H)4.53-4.63(m,1H)9.49-9.67(m,2H)
MS ES+:120
反应式67
中间体139:2-(2-氟苯磺酰基)-2-[2-(甲巯基)-5-硝基-6-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基]乙腈
向搅拌的2-[6-氯-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体100；801mg,1.99mmol)和2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1196152-51-8；381mg,1.99mmol)的无水THF(18mL)悬浮液中，加入K2CO3(824mg,5.97mmol)。氮气氛下将反应加热至50℃反应3d。将反应混合物在氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(s,3H)3.10-3.26(m,2H)3.58-3.72(m,2H)3.91-4.01(m,2H)4.26-4.37(m,1H)7.24-7.35(m,2H)7.52-7.61(m,1H)7.80-7.89(m,1H)
MS ES+:522
反应式68
中间体140:3-(苄胺基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇
将3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(0.14g,0.99mmol)、苯甲醛(0.10mL,0.99mmol)和Hunig’s碱(0.21mL,1.19mmol)的无水MeOH(20mL)溶液在110℃微波条件下加热搅拌4h。完毕后，加入第二份3-氨基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(142mg,0.99mmol)，将反应在110℃微波条件下加热4h。将反应冷至0℃加入硼氢化钠(56mg,1.49mmol)。将反应在室温下搅拌72h，用乙酸淬灭，并减压浓缩。将粗品加载于阳离子交换柱，用甲醇洗涤，并用7M NH3/MeOH溶液洗脱，真空浓缩。将所得的残余物用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/PE)纯化得到标题化合物。
MS ES+:234
中间体141:4-苄基-6-甲基-6-(三氟甲基)吗啉-3-酮
将3-(苄胺基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(中间体140；2.07g,8.88mmol)的无水甲苯(20mL)溶液/悬浮液冷至0℃，并在氮气氛下以2-氯乙酰氯(0.73mL,9.23mmol)处理。逐滴加入三乙胺(1.86mL,13.3mmol)的无水甲苯(4mL)溶液，将反应混合物升至室温在氮气氛下搅拌1h。逐滴加入甲醇钠，30wt％在MeOH中(5.28mL,28.4mmol)的无水甲醇(5.40mL)溶液，氮气氛中将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至约原体积的1/4，并在5％枸橼酸水溶液和乙酸乙酯间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.37(s,3H)3.16(d,J＝13Hz,1H)3.58(d,J＝13Hz,1H)4.26-4.45(m,2H)4.50(d,J＝14Hz,1H)4.82(d,J＝14Hz,1H)7.20-7.50(m,5H).
MS ES+:274
中间体142:4-苄基-2-甲基-2-(三氟甲基)吗啉
0℃和氮气氛下，向搅拌的4-苄基-6-甲基-6-(三氟甲基)吗啉-3-酮(中间体141；2.30g,8.42mmol)的无水THF(30mL)溶液中，加入硼氢化钠(0.96g,25.3mmol)。将反应在0℃搅拌30min，随后逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(3.20mL,25.3mmol)。将反应混合物回流反应1h。将反应冷至0℃并逐滴加入甲醇(15mL)以淬灭，减压浓缩。将残余物加入至2M氯化氢水溶液(75mL,150mmol)并在80℃加热16h。将反应混合物冷至室温，用2M氢氧化钠水溶液调节pH至3，用DCM萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％乙酸乙酯/PE)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.52(s,3H)2.27-2.38(m,1H)2.38-2.46(m,1H)2.48-2.57(m,1H)2.58-2.67(m,1H)3.43-3.63(m,2H)3.77-4.00(m,2H)7.29-7.41(m,5H).
MS ES+:260
中间体143:2-甲基-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐
将4-苄基-2-甲基-2-(三氟甲基)吗啉(中间体142；1.90g,7.33mmol)和10％Pd/C(0.78g,0.73mmol)的乙醇(50mL)混合物用HCl,4M在二氧六环中(2.02mL,8.06mmol)处理，并置于氢气氛下。将反应混合物氢气氛和室温下搅拌3h。将反应混合物以硅藻土过滤，乙醇淋洗，浓缩至干。再加入4M HCl的二氧六环溶液(20mL)后将其再次浓缩。将残余物用二乙醚/丙酮(1:1,20mL)处理，将所得白色固体过滤并真空干燥得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(s,3H)2.97-3.09(m,1H)3.11-3.22(m,2H)3.35-3.46(m,1H)3.86-4.04(m,2H)9.92(br.s.,2H).
应了解，尽管在本发明中以前体化合物形式进行展示，中间体3、19、20、21、23、28、50、52、56、57、59、69、76和79本身也代表本发明的化合物。相应地，这些中间体也可作为活性药学组分应用于上文所讨论的药物组合物和药学用途中。
2.终产品
实施例1:3-(苯磺酰基)-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺
向搅拌的2-(苯磺酰基)-2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈(中间体1；239mg,816μmol)的无水NMP(1mL)溶液中，加入4,4-4,4-二氟环己胺-1-胺(CAS 458566-84-2；662mg,4.90mmol)和三乙胺(797μL,5.71mmol)的NMP(2mL)溶液。将反应混合物在170℃微波条件下加热5h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用5％枸橼酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.69-1.85(m,2H)1.98-2.21(m,6H)3.58-3.76(m,1H)6.59(d,J＝9Hz,1H)6.92-7.10(m,1H)7.40-7.62(m,3H)7.65-7.80(m,1H)7.84-8.03(m,3H)9.43-10.05(m,1H).
MS ES+:392
实施例2:7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；380mg,2.10mmol)的无水DME(5mL)溶液中，加入NaH(153mg,3.82mmol,60％分散在油相)。将混合物在0℃搅拌5min后再在室温下搅拌5min。该混合物加至先前经氮气脱气处理的4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；400mg,1.91mmol)、四(三苯基膦)钯(21mg,18μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(34mg,48μmol)的无水DME(5mL)溶液中。将反应混合物在110℃微波条件下加热2h。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，并用MTBE萃取。将分离得到的水相用10％枸橼酸水溶液中和，将所得的沉淀物过滤以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.79(m,4H)2.21-2.31(m,2H)2.42-2.48(m,2H)6.43(br.s.,1H)6.79(s,2H)7.51-7.64(m,3H)8.05(d,J＝7Hz,2H)8.54(s,1H)10.88(s,1H).
MS ES+:355
实施例3:7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2；84mg,237μmol)和Pd/C(25mg,237μmol)的无水MeOH(20mL)混合物置于氢气氛下，并在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤(硅藻土)并真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.44(m,3H)1.53-1.86(m,7H)2.89-3.00(m,1H)6.94(s,2H)7.51-7.62(m,3H)8.02-8.09(m,2H)8.52(s,1H)11.49(br.s.,1H).
MS ES+:357
实施例4:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(4-甲氧基苯磺酰基)乙腈(CAS 132276-87-0,500mg,2.37mmol)、4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；451mg,2.15mmol)、四(三苯基膦)钯(62mg,54μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(38mg,54μmol)的无水二氧六环(10mL)溶液中，加入NaH(189mg,4.73mmol,60％分散在油相)。将反应混合物回流反应48h。再加入另一份四(三苯基膦)钯和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦，将反应混合物回流4h。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用0.2M氯化氢水溶液萃取，并用乙酸乙酯洗涤。将分离得到的水相用固体碳酸氢钠中和，将所得的沉淀物过滤得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.80(m,4H)2.15-2.33(m,2H)2.36-2.45(m,2H)3.79(s,3H)6.44(br.s.,1H)6.73(s,2H)7.07(d,J＝9Hz,2H)7.98(d,J＝9Hz,2H)8.52(s,1H)10.86(br.s.,1H).
MS ES+:385
实施例5:4-环己基-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例4；1.06g,2.76mmol)反应得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.45(m,3H)1.53-1.85(m,7H)2.89-3.00(m,1H)3.79(s,3H)6.83(s,2H)7.06(d,J＝9Hz,2H)7.98(d,J＝9Hz,2H)8.49(s,1H)11.39(br.s.,1H).
MS ES+:387
实施例6:7-(苯磺酰基)-4-(吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；150mg,486μmol),吗啉(CAS 110-91-8；169μL,1.94mmol)和三乙胺(135μL,972μmol)的无水DMF(2mL)溶液在120℃微波条件下加热1h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，并用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机层用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.39-3.80(m,8H)6.50(br.s,2H)7.44-7.67(m,3H)8.02(m,2H)8.20(s,1H)10.84(s,1H).
MS ES+:360
实施例7:7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和哌啶(CAS 110-89-4；257μL,2.59mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液在120℃微波条件下加热1h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，并用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机层用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.68(m,6H)3.44-3.79(m,4H)6.36(br.s.,2H)7.49-7.61(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.12(s,1H)10.72(br.s.,1H).
MS ES+:358
实施例8:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2,2,3-三甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将4-氯-7-((2-氟苯基)磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.201mmol)、2,2,3-三甲基吗啉(CAS 1314925-76-2；490mg,3.79mmol)和三乙胺(614μL,4.40mmol)的EtOH(12mL)溶液在180℃下加热反应3d。将反应混合物减压浓缩，将所得的残余物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取分层。将所得的有机相分离并真空浓缩。将粗品用柱层析法(C18硅胶,5-60％乙腈/水(+0.05％NH3))纯化，接着进一步用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。所得的粗品在EtOH/正戊烷中重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.14(s,3H)1.23(s,3H)1.26(d,J＝7Hz,3H)2.60(s,3H)3.37-3.57(m,1H)3.61-3.76(m,1H)3.77-3.92(m,1H)3.96-4.66(m,2H)7.35-7.53(m,2H)7.64-7.85(m,1H)8.03-8.26(m,1H)
MS ES+:434
实施例9:7-(苯磺酰基)-4-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；100mg,324μmol)、苯硼酸(CAS 98-80-6；79mg,648μmol)和碳酸钾(134mg,972μmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液中，加入四(三苯基膦)钯(9mg,8μmol)，将反应混合物在140℃微波条件下反应1h。将溶液过滤(硅藻土)并用乙酸乙酯淋洗。将滤液用水、食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.86(s,2H)7.48-7.64(m,6H)7.92(d,J＝7Hz,2H)8.04-8.11(m,2H)8.67(s,1H)11.29(br.s.,1H).
MS ES+:351
实施例10:3-(苯磺酰基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；480mg,2.65mmol)的无水DME(5mL)经溶液中，加入NaH(193mg,4.82mmol,60％分散在油相)。将混合物在0℃下搅拌5min，再在室温下搅拌5min。将该混合物加至先前经氮气脱气处理的2-溴-5-氯吡啶-3-胺(CAS 90902-83-3；500mg,2.41mmol)、四(三苯基膦)钯(279mg,241μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(171mg,241μmol)的无水DME(5mL)溶液中。将反应混合物在110℃微波条件下加热2h。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，并用MTBE洗涤，将分离得到水相用10％枸橼酸水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.10-7.41(m,2H)7.50-7.65(m,4H)8.04(d,J＝7Hz,2H)8.10(d,J＝2Hz,1H)11.16(br.s,1H).
MS ES+:308
实施例11:7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)、2-[(E)-2-环丙基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(CAS849061-99-0；151mg,777μmol)和磷酸钾(413mg,1.94mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液中，加入二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(14mg,19μmol)的溶液，将反应混合物在140℃微波条件下反应1.5h。将溶液通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯淋洗。将滤液用水和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将水相用2M氯化氢水溶液中和，并用DCM萃取。将有机层干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(C18硅胶,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.60-0.67(m,2H)0.88-0.95(m,2H)1.61-1.72(m,1H)6.51-6.62(m,1H)6.83(d,J＝15Hz,1H)7.06(s,2H)7.51-7.62(m,3H)8.01-8.08(m,2H)8.43(s,1H)11.56(br.s,1H).
MS ES+:341
实施例12:7-(苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将经氮气脱气处理5min的4-氯-7-苯磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(CAS126726-62-3；163mg,972μmol)、二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(17mg,24μmol)和磷酸钾(520mg,2.43mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)的悬浮液在140℃微波条件下加热1h。完毕后再加入一份4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊烷和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦，将反应140℃微波条件下加热反应2h。将悬浮液通过硅藻土过滤并以乙酸乙酯淋洗，两相分离。将水相用2M氯化氢水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H)5.55-5.75(m,2H)6.82(s,2H)7.48-7.63(m,3H)8.00-8.09(m,2H)8.57(s,1H)10.99(br.s.,1H).
MS ES+:315
实施例13:7-(苯磺酰基)-4-(2-环丙基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11；55mg,162μmol)进行反应得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.02-0.05(m,2H)0.32-0.38(m,2H)0.64-0.75(m,1H)1.50-1.60(m,2H)2.79-2.88(m,2H)6.93(s,2H)7.50-7.61(m,3H)7.99-8.07(m,2H)8.48(s,1H).
MS ES+:343
实施例14:6-氨基-4-(环己基-1-烯-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-磺酰胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；47mg,227μmol)和1-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(中间体4；60mg,250μmol)的无水DME(2mL)进行反应，并例外地四(三苯基膦)钯是唯一催化剂，将反应混合物在120℃微波条件下加热2h所得的固体用热乙醇打浆纯化、过滤、石油醚洗涤、干燥得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.80(m,4H),2.25-2.32(m,2H),3.71(s,3H),6.18(s,2H),6.47(br.s.,1H),6.82(d,J＝9Hz,2H),7.09(d,J＝9Hz,2H),8.57(s,1H),10.78(br.s.,1H).
MS ES+:314
实施例15:7-(苯磺酰基)-4-(丙-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例12；110mg,350μmol)的无水MeOH(4mL)进行反应。将粗品用柱层析法(C18硅胶,5-40％乙腈/水(+0.05％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20(d,J＝7Hz,6H)3.22-3.29(m,1H)6.93(s,2H)7.50-7.62(m,3H)8.00-8.10(m,2H)8.53(s,1H)11.46(br.s,1H).
MS ES+:317
实施例16:3-(苯磺酰基)-7-(环己基-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体5；266mg,1.05mmol)的无水DME(5mL)进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.82(m,4H)2.14-2.28(m,2H)2.31-2.44(m,2H)5.85-6.07(m,1H)6.45(br.s.,2H)7.44-7.63(m,3H)7.83-7.99(m,3H)8.46(br.s,1H)10.75(br.s,1H).
MS ES+:354
实施例17甲基-N-[7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]氨基甲酸酯
向搅拌的4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2；100mg,282μmol)的无水DCM(4mL)溶液中，加入氯(甲氧基)甲酮(CAS 79-22-1；26μL,339μmol)，随后加入DIPEA(148μL,846μmol)，将反应混合物在室温下搅拌96h。再加入第二份氯(甲氧基)甲酮(CAS 79-22-1；26μL,339μmol)和DIPEA(148μL,846μmol)，将反应在40℃下加热反应4h。将混合物用DCM和水萃取分层。将两相分离并将水相用DCM萃取。将合并的有机层用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.68-1.91(m,4H)2.35(m,2H)2.60(m,2H)3.96(s,3H)6.62(t,J＝4Hz,1H)7.44-7.67(m,3H)8.08-8.36(m,2H)8.96(s,1H)9.72(br.s.,1H)10.86(br.s.,1H).
MS ES+:413
实施例18:3-(苯磺酰基)-7-(环己基-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；391mg,2.16mmol)的无水DME(5mL)溶液中，加入NaH(172mg,4.31mmol,60％分散在油相)。将混合物在0℃下搅拌5min，再在室温下搅拌5min。将该混合物加入至先前经氮气脱气处理的4-氯-2-(环己基-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(中间体6；300mg,1.44mmol)、Pd(OAc)2(16mg,72μmol)和2,8,9-三(2-甲基丙基)-2,5,8,9-四氮杂-1-膦杂双环[3.3.3]十一烷(51μL,144μmol)的无水DME(5mL)溶液中。将反应混合物在130℃微波条件下加热2h。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，并用MTBE萃取。将分离得到的水相用10％枸橼酸水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚,然后0-100％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,METHANOL-d4)δppm 1.60-1.78(m,4H)2.11-2.24(m,2H)2.32-2.41(m,2H)6.00-6.15(m,1H)7.31(d,J＝6Hz,1H)7.37-7.49(m,3H)7.78-7.96(m,3H).
MS ES+:354
实施例19:7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)-2-甲基嘧啶-5-胺(中间体7；980mg,3.50mmol)的无水二氧六环(20mL)溶液进行反应，并例外地将反应混合物在110℃下加热3h。在含水后处理后(实施例2)将粗品混合物加载在一阳离子交换柱上，用MeOH洗涤，并用2M NH3/MeOH溶液洗脱，然后真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，用热乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δppm 1.65-1.79(m,4H)2.22-2.29(m,2H)2.42-2.49(m,2H)2.53(s,3H)6.18(br.s.,2H)6.35(br.s.,1H)7.48-7.60(m,3H)8.10(d,J＝7Hz,2H)9.25(br.s.,1H).
MS ES+:369
实施例20:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(吡啶-2-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；155mg,739μmol)和2-(吡啶-2-基磺酰基)乙腈(CAS170449-34-0；148mg,813μmol)的无水2-甲基氧杂环戊烷(4mL)溶液进行反应。将反应混合物在110℃加热2h。加入2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(253mg,1.48mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的配合物(CAS95464-05-4；20mg,27μmol)将反应混合物在130℃微波条件下加热1h，然后130℃微波条件下加热22h。将粗品混合物加载于一阳离子交换柱上，用MeOH洗涤，并用2M NH3/MeOH溶液洗脱，真空浓缩。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-30％乙腈/水(+0.1％甲酸)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 1.71-1.87(m,4H)2.27-2.36(m,2H)2.46-2.53(m,2H)6.37-6.43(m,1H)7.53-7.59(m,1H)8.01-8.08(m,1H)8.27-8.34(m,1H)8.42(s,1H)8.57-8.61(m,1H).
MS ES+:356
实施例21:7-[(4-氯苯)磺酰基]-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(4-氯苯磺酰基)乙腈(CAS 1851-09-8；123mg,572μmol)的无水二氧六环(0.5mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](668μL,668μmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后在室温下搅拌5min。将该混合物加至先前经氮气脱气处理的4-4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；100mg,477μmol)、Pd(OAc)2(4.28mg,19μmol)和2,8,9-三(2-甲基丙基)-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(14μL,38μmol)的无水二氧六环(0.5mL)溶液中。将反应混合物在130℃微波条件下加热5h。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，用MTBE萃取。将分离得到的水相用10％枸橼酸水溶液中和，用乙酸乙酯:2-甲基氧杂环戊烷(2:1)萃取，干燥(H-frit)。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,50-100％乙酸乙酯/石油醚,然后0-10％MeOH(+0.1％甲酸)/乙酸乙酯)。所得的残余物用MTBE打浆，后用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.78(m,4H)2.21-2.32(m,2H)2.41-2.52(m,2H)6.44(br.s.,1H)6.82(s,2H)7.64(d,J＝8Hz,2H)8.05(d,J＝8Hz,2H)8.54(s,1H)10.91(br.s.,1H).
MS ES+:389
实施例22:7-(苯磺酰基)-4-(环戊-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和(环戊-1-烯-1-基)硼酸(CAS 850036-28-1；181mg,1.62mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液进行反应，将反应混合物在140℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(C18-硅胶,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.86-2.03(m,2H)2.55-2.67(m,2H)2.77-2.88(m,2H)6.63(br.s.,1H)6.82(br.s.,2H)7.49-7.63(m,3H)7.98-8.10(m,2H)8.54(s,1H)10.87(br.s.,1H).
MS ES+:341
实施例23:7-(苯磺酰基)-4-环戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-(环戊-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例22；100mg,294μmol)的无水甲醇(4mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.99(m,8H)3.34-3.45(m,1H)6.82(br.s.,2H)7.50-7.59(m,3H)8.06(d,J＝7Hz,2H)8.51(s,1H)10.83-11.28(m,1H).
MS ES+:343
实施例24:7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；225mg,729μmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS 144260-52-4；459mg,2.92mmol)。将反应混合物在120℃加热2.5h，再加入另一份4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS 144260-52-4；459mg,2.92mmol)和三乙胺(203μL,1.46mmol)，将反应混合物在120℃下加热16h。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95-2.12(m,4H)3.58-3.88(m,4H)6.46(br.s,2H)7.50-7.59(m,3H)8.03(d,J＝6Hz,2H)8.18(s,1H)10.88-11.12(m,1H).
MS ES+:394
实施例25:3-(苯磺酰基)-6-(环己基-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以3-(苯磺酰基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺(实施例10；350mg,1.137mmol)和(环己基-1-烯-1-基)硼酸(CAS 850036-28-1；287mg,2.28mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液。将反应混合物在140℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,30-70％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 1.64-1.75(m,2H)1.78-1.89(m,2H)2.19-2.27(m,2H)2.38-2.47(m,2H)6.05-6.13(m,1H)7.41-7.46(m,1H)7.46-7.57(m,3H)8.06-8.12(m,2H)8.14(br.s.,1H).
MS ES+:354
实施例26:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(4-氟苯磺酰基)乙腈(CAS 32083-66-2；117mg,589μmol)和双(三叔丁基膦)钯(19mg,36μmol)的无水DME(1mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](634μL,634μmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，再在室温下搅拌5min。将该混合物加至先前经氮气脱气处理的4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；100mg,477μmol)的无水DME(1mL)溶液中。将反应混合物在110℃微波条件下加热2h。向反应混合物加入NaH(21.75mg,544μmol,60％分散在油相)，并在130℃微波条件下加热40min。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，用MTBE萃取。将分离得到的水相用10％枸橼酸水溶液中和，以乙酸乙酯/2-甲基氧杂环戊烷(2:1)萃取，干燥(H-frit)。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,50-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0-10％MeOH(+0.1％甲酸)/乙酸乙酯)纯化。粗产品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将残余物用热乙醇打浆，并用二乙醚洗涤得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.83(m,4H)2.15-2.34(m,2H)2.35-2.47(m,2H)6.45(br.s.,1H)6.80(br.s.,2H)7.40(m,2H)7.95-8.20(m,2H)8.54(s,1H)10.91(br.s.,1H).
MS ES+:373
实施例27:4-环己基-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例26；100mg,269μmol)的无水MeOH(3mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.47(m,3H)1.50-1.86(m,7H)2.88-3.02(m,1H)6.94(s,2H)7.35-7.46(m,2H)8.06-8.17(m,2H)8.52(s,1H)11.42(br.s.,1H).
MS ES+:375
实施例28:7-(苯磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；225mg,729μmol)和4-甲氧基哌啶(CAS 4045-24-3；336mg,2.92mmol)进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热2.5h。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.54(m,2H)1.83-1.96(m,2H)3.21-3.32(m,5H)3.38-3.48(m,1H)3.74-4.12(m,2H)6.40(br.s.,2H)7.47-7.60(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.13(s,1H)10.82(br.s.,1H).
MS ES+:388
实施例29:7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(CAS 163457-23-6；279mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。另外加入一份3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(CAS 163457-23-6；279mg,1.94mmol)和三乙胺(451μL,3.24mmol)，将反应混合物在140℃微波条件下加热2h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(C18-硅胶,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.52-2.59(m,2H)3.81-3.91(m,2H)3.99-4.12(m,2H)6.40(br.s.,2H)7.48-7.60(m,3H)8.01(d,J＝7Hz,2H)8.12(s,1H)10.63(br.s.,1H).
MS ES+:380
实施例30:4-(氮杂环丁-1-基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和氮杂环丁烷(CAS 503-29-7；111mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应，将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.27-2.43(m,2H)4.06-4.24(m,4H)6.45(br.s.,2H)7.48-7.61(m,3H)7.97-8.14(m,3H)10.33-10.56(m,1H).
MS ES+:330
实施例31:7-(苯磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和吡咯烷(CAS 123-75-1；161μL,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应，将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。将粗品用柱层析法(碱性胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.86-1.96(m,4H)3.55-3.67(m,4H)6.32(br.s.,2H)7.48-7.59(m,3H)7.97-8.07(m,3H)10.39-10.57(m,1H).
MS ES+:344
实施例32:3-(苯磺酰基)-7-环己基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺
将4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例16；45mg,127μmol)的无水THF(3mL)溶液，在温度为50℃、压力为20bar下，通过装载有10％Pd/C催化剂柱的产氢流动反应器。将反应混合物真空浓缩并将所得的残余物用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 1.31-1.44(m,1H)1.44-1.67(m,4H)1.72-2.06(m,5H)2.76-3.05(m,1H)7.42-7.63(m,3H)7.76-8.06(m,3H)8.25-8.60(m,1H).
MS ES+:356
实施例33:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-{[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；129mg,615μmol)、2-[4-(二氟甲氧基)苯磺酰基]乙腈(中间体8；228mg,922μmol)、三(2-甲基苯基)膦(30mg,98μmol)的无水DME(3mL)的溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基锂[1 M inTHF](1.85mL,1.85mmol)。将反应混合物在120℃微波条件下加热1.5h。向反应混合物中加入NaH(49mg,1.23mmol,60％分散在油相)，将反应混合物在120℃微波条件下加热40min。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，并用MTBE萃取。将分离得到的水相用10％枸橼酸水溶液中和，用乙酸乙酯/2-甲基氧杂环戊烷(2:1)萃取，干燥(H-frit)。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.79(m,4H)2.21-2.32(m,2H)2.44-2.55(m,2H)6.47(br.s.,1H)6.75(s,2H)7.29(t,J＝7Hz,1H)7.33(d,J＝9Hz,2H)8.11(d,J＝9Hz,2H)8.53(s,1H).
MS ES+:421
实施例34:7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；300mg,972μmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(CAS 496807-97-7；459mg,2.92mmol)的EtOH(5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热1.5h。另外加入一份3,3-二氟哌啶盐酸盐(CAS496807-97-7；459mg,2.92mmol)和三乙胺(677μL,4.86mmol)，将反应混合物在140℃微波条件下加热5.5h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.73-1.84(m,2H)2.02-2.17(m,2H)3.47-4.05(m,4H)6.50(br.s.,2H)7.48-7.61(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.16(br.s.,1H)10.83(br.s.,1H).
MS ES+:394
实施例35:7-(苯磺酰基)-4-环己基-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-5-苄基-4-(环己基-1-烯-1-基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体11；70mg,153μmol)的无水MeOH(15mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.32(m,1H)1.33-1.50(m,2H)1.53-1.90(m,7H)3.08(d,J＝5Hz,3H)3.15-3.26(m,1H)7.37(br.s.,1H)7.48-7.66(m,3H)7.97-8.12(m,2H)8.50(s,1H)11.05(br.s.,1H).
MS ES+:371
实施例36:4-环己基-7-{[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-{[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例33；29mg,69μmol)的无水MeOH(1.5mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 1.23-1.59(m,3H)1.60-1.85(m,5H)1.85-1.97(m,2H)2.05(br.s.,1H)2.89-3.02(m,1H)6.74-7.14(m,1H)7.26(d,J＝9Hz,2H)8.16(d,J＝9Hz,2H)8.52(s,1H).
MS ES+:423
实施例37:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基l)嘧啶-5-胺(中间体2；115mg,548μmol)、2-(3-氟苯磺酰基)乙腈(中间体12；142mg,713μmol)、二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(19mg,27μmol)、三((1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二钯(25mg,27μmol)和三(2-甲基苯基)膦(17mg,55μmol)的无水DME(2.2mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](1.10mL,1.10mmol)。将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。向反应混合物中加入NaH(49mg,1.23mmol,60％分散在油相)，将反应混合物在120℃微波条件下加热40min。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，并用MTBE萃取。将分离得到的水相用10％枸橼酸水溶液中和，并用乙酸乙酯/2-甲基氧杂环戊烷(2:1)萃取，干燥(H-frit)。将有机相真空浓缩。将残余物用DCM和MTBE打浆、干燥(空气)得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.79(m,4H)2.19-2.35(m,2H)2.41-2.56(m,2H)6.44(br.s.,1H)6.84(s,2H)7.42-7.51(m,1H)7.55-7.68(m,1H)7.81-7.93(m,2H)8.56(s,1H)10.94(br.s.,1H).
MS ES+:373
实施例38:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(2-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例37)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；108mg,517μmol)和2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体13；134mg,673μmol)的无水DME(2mL)溶液进行反应，并例外地再加入2-叔丁基亚胺-2-二甲胺基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷，高分子担载(150μL,517μmol,Aldrich cat.536490)和另一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(18mg,26μmol)，将反应混合物在120℃微波条件下加热1.5h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.78(m,4H)2.21-2.32(m,2H)2.41-2.50(m,2H)6.48(br.s.,1H)6.86(s,2H)7.26-7.37(m,1H)7.37-7.45(m,1H)7.59-7.70(m,1H)8.00-8.10(m,1H)8.42(s,1H),11.01(br.s.,1H).
MS ES+:373
实施例39:4-环己基-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例37；213mg,572μmol)的无水MeOH(6mL)溶液进行反应，并例外地在18h后，再加入另一份Pd/C，将反应搅拌5h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.45(m,3H)1.51-1.87(m,7H)2.89-3.02(m,1H)6.98(s,2H)7.41-7.51(m,1H)7.57-7.68(m,1H)7.83-7.95(m,2H)8.55(s,1H)11.46(br.s.,1H).
MS ES+:375
实施例40:7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19；116mg,315μmol)的无水MeOH(5mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,80-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用二乙醚打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.44(m,3H)1.50-1.86(m,7H)2.50(s,3H,)2.78-2.97(m,1H)6.83(br.s.,2H)7.47-7.65(m,3H)8.07(d,J＝7Hz,2H)11.22(s,1H).
MS ES+:371
实施例41:7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-2-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)-2-乙基嘧啶-5-胺(中间体14；260mg,1.09mmol)、2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；297mg,1.64mmol)、四(三苯基膦)钯(38mg,33μmol)、二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(23mg,33μmol)的无水二氧六环(5mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M inTHF](2.73mL,2.73mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h。向反应混合物中加入另一份四(三苯基膦)钯(38mg,33μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(23mg,33μmol)。将反应混合物吸附于硅藻土并用DCM和乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，并用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(t,J＝7Hz,3H)1.59-1.75(m,4H)2.20-2.27(m,2H)2.41-2.48(m,2H)2.78(q,J＝7Hz,2H)6.36-6.41(m,1H)6.70(br.s,2H)7.49-7.62(m,3H)8.10(d,J＝7Hz,2H)10.73(br.s,1H).
MS ES+:383
实施例42:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例37)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；108mg,517μmol)和2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(CAS 5697-44-9；134mg,673μmol)的无水DME(2mL)溶液进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.77(m,4H)2.20-2.29(m,2H)2.32(s,3H)2.40-2.49(m,2H)6.43(br.s.,1H)6.78(s,2H)7.34(d,J＝8Hz,2H)7.91(d,J＝8Hz,2H)8.51(s,1H).
MS ES+:369
实施例43:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例37)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；156mg,744μmol)和2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]乙腈(中间体15；221mg,1.04mmol)的无水DME(3mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.78(m,4H)2.20-2.31(m,2H)2.40-2.52(m,2H)3.90(s,3H)6.46(br.s.,1H)6.83(s,2H)6.96(d,J＝9Hz,1H)8.21-8.30(m,1H)8.54(s,1H)8.82(d,J＝2Hz,1H),10.91(br.s.,1H).
MS ES+:386
实施例44:4-环己基-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例43；133mg,345μmol)的无水MeOH(4mL)溶液进行反应，并例外地在18h后，加入另一份Pd/C，将反应混合物在室温下搅拌5h。将粗品用柱层析法(硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.46(m,3H)1.52-1.67(m,2H)1.67-1.76(m,3H)1.76-1.85(m,2H)2.95(s,1H)3.90(s,3H)6.88-7.01(m,3H)8.23-8.30(m,1H)8.53(s,1H)8.83(d,J＝3Hz,1H)11.42(s,1H).
MS ES+:388
实施例45:4-环己基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例42；109mg,296μmol)的无水MeOH(6mL)溶液进行反应，将反应混合物在室温下搅拌72h，纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.45(m,3H)1.52-1.66(m,2H)1.66-1.75(m,3H)1.75-1.85(m,2H)2.33(s,3H)2.87-3.00(m,1H)6.89(s,2H)7.34(d,J＝8Hz,2H)7.93(d,J＝8Hz,2H)8.51(s,1H)11.38(s,1H).
MS ES+:371
实施例46:7-(苯磺酰基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和4-氟哌啶盐酸盐(CAS 57395-89-8；271mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应，将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66-1.81(m,2H)1.86-2.04(m,2H)3.43-3.92(m,4H)4.78-5.00(m,1H)6.41(br.s.,2H)7.48-7.62(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.15(s,1H)10.83(br.s.,1H).
MS ES+:376
实施例47:7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和3,3-二甲基吡咯烷(CAS 3437-30-7；193mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应，将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(s,6H)1.73(t,J＝7Hz,2H)3.41(s,2H)3.71(t,J＝7Hz,2H)6.27(br.s.,2H)7.46-7.59(m,3H)7.94-8.07(m,3H)10.08-10.54(m,1H).
MS ES+:372
实施例48:4-(氮杂环庚-1-基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和氮杂环庚烷(CAS 111-49-9；193mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应，将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.52(m,4H)1.64-1.80(m,4H)3.65-3.82(m,4H)6.29(br.s.,2H)7.49-7.60(m,3H)7.99-8.08(m,3H)10.38(br.s.,1H).
MS ES+:372
实施例49:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例37)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；183mg,872μmol)和2-(3,4-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体16；265mg,1.22mmol)的无水DME(3.5mL)的溶液进行反应，将反应混合物在120℃微波条件下加热3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.79(m,4H)2.21-2.31(m,2H)2.42-2.50(m,2H)6.46(br.s.,1H)6.83(s,2H)7.61-7.72(m,1H)7.87-7.97(m,1H)8.07-8.16(m,1H)8.56(s,1H).
MS ES+:391
实施例50:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(环己磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；290mg,1.38mmol)和2-(环己磺酰基)乙腈(中间体17；388mg,2.08mmol)的无水DME(9mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃加热16h。将所得的固体用热DCM/石油醚打浆纯化、过滤。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 0.97-1.41(m,3H)1.44-1.63(m,2H)1.64-2.00(m,7H)2.03-2.23(m,2H)2.25-2.44(m,2H)2.46-2.63(m,2H)3.17-3.28(m,1H)6.32-6.55(m,1H)8.54(s,1H).
MS ES+:361
实施例51:7-(环己磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(环己磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例50；251mg,696μmol)的无水MeOH(20mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97-1.49(m,8H)1.51-2.05(m,12H)2.91-3.07(m,1H)3.11-3.23(m,1H)6.65(s,2H)8.50(s,1H)11.02-11.98(br s,1H).
MS ES+:363
实施例52:7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)、2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；262mg,2.59mmol)和三乙胺(181μL,1.30mmol)的无水DMF(8mL)溶液中，置于130℃微波条件下加热2h。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用食盐水洗涤，并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm 1.26(d,J＝6Hz,3H)2.85-3.03(m,1H)3.20-3.36(m,1H)3.60-3.76(m,2H)3.93-4.06(m,1H)4.81-4.95(m,2H)7.45-7.57(m,2H)7.57-7.68(m,1H)7.90-8.01(m,2H)8.11(s,1H)8.28(s,1H)
MS ES+:374
实施例53:7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将7-(苯磺酰基)-4-(环己基-1-烯-1-基)-2-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例41；36mg,94μmol)的EtOH(30mL)溶液在室温和常压条件下通过装载10％Pd/C催化剂柱的氢气产生连续反应器。将反应混合物真空浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.43(m,6H)1.52-1.84(m,7H)2.77(q,J＝8Hz,2H)2.83-2.94(m,1H)6.81(br.s.,2H)7.49-7.61(m,3H)8.11(d,J＝7Hz,2H)11.21(br.s.,1H).
MS ES+:385
实施例54:7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和3-甲基吗啉(CAS 42185-06-8；262mg,2.59mmol)的无水DMF(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在190℃微波条件下加热6h。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.21(m,3H)3.34-3.44(m,1H)3.46-3.60(m,2H)3.63-3.74(m,2H)3.83-3.97(m,2H)6.49(br.s.,2H)7.47-7.64(m,3H)8.03(d,J＝7Hz,2H)8.15(s,1H).
MS ES+:374
实施例55:7-(苯磺酰基)-4-(环丙基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的环丙基甲醇(CAS 2516-33-8；105μL,1.30mmol)的无水THF(4mL)溶液中，加入NaH(54mg,1.36mmol,60％分散在油相)，在室温下搅拌20min。向反应混合物中加入7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)，并将反应混合物在100℃微波条件下加热2h。将反应混合物真空浓缩。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.29-0.43(m,2H)0.50-0.64(m,2H)1.20-1.37(m,1H)4.26(d,J＝7Hz,2H)6.63(s,2H)7.46-7.65(m,3H)7.98-8.08(m,2H)8.26(s,1H)11.61(s,1H).
MS ES+:345
实施例56:7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(CAS 623580-01-8；264mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。加入另一份2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐(CAS 623580-01-8；264mg,1.94mmol)和三乙胺(451μL,3.24mmol)，将反应混合物在130℃下加热48h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将粗品进一步用柱层析法(C18-硅胶,25-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,6H)1.77-1.85(m,2H)1.89-1.99(m,2H)3.73-3.87(m,2H)6.29(br.s.,2H)7.48-7.59(m,3H)7.98-8.05(m,3H)10.23-10.41(m,1H).
MS ES+:372
实施例57:7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(3-甲基苯基)硼酸(CAS 17933-03-8；132mg,972μmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)的溶液进行反应。将反应混合物在140℃微波条件下加热1.25h。例外的操作为将水相用2M氯化氢水溶液中和，将沉淀物过滤。将残余物用热乙醇和水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.41(s,3H)6.89(s,2H)7.30-7.37(m,1H)7.42-7.50(m,1H)7.53-7.74(m,5H)8.04-8.11(m,2H)8.67(s,1H)11.20(br.s.,1H).
MS ES+:365
实施例58:7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和3-甲基哌啶(CAS 626-56-2；193mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.84-0.92(m,3H)1.08-1.21(m,1H)1.40-1.84(m,4H)2.55-2.65(m,1H)2.87-2.98(m,1H)4.09-4.41(m,2H)6.33(br.s.,2H)7.49-7.58(m,3H)7.97-8.05(m,2H)8.11(s,1H)10.73(br.s.,1H).
MS ES+:372
实施例59:7-(苯磺酰基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和4-甲基哌啶(CAS 626-58-4；193mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(d,J＝6Hz,3H)1.04-1.19(m,2H)1.56-1.73(m,3H)2.87-2.99(m,2H)3.93-4.52(m,2H)6.38(br.s.,2H)7.49-7.58(m,3H)7.98-8.05(m,2H)8.11(s,1H)10.43-10.90(m,1H)
MS ES+:372
实施例60:4-环己基-7-(3,4-二氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例49；225mg,576μmol)的EtOH(30mL)溶液进行反应，并在室温下搅拌40h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,10-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.45(m,3H)1.51-1.67(m,2H)1.67-1.76(m,3H)1.76-1.85(m,2H)2.89-3.01(m,1H)6.99(s,2H)7.59-7.71(m,1H)7.89-7.98(m,1H)8.08-8.18(m,1H)8.55(s,1H)11.46(s,1H).
MS ES+:393
实施例61:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；110mg,525μmol)、2-(氧杂环己-4-磺酰基)乙腈(中间体18；149mg,787μmol)、四(三苯基膦)钯(15mg,13μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(9mg,13μmol)的无水二氧六环(3mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](1.05mL,1.05mmol)。将混合物在110℃下加热3h。将反应混合物倾入水中，并用0.5M氯化氢水溶液中和，用DCM萃取。将合并的有机层用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，将粗品用柱层析法(C18-硅胶,25-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))。将残余物用MeOH/二乙醚打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-1.21(m,1H)1.31-2.03(m,6H)2.14-2.39(m,2H)3.12-3.63(m,6H)3.75-4.07(m,2H)6.10-6.91(m,3H)8.53(br.s.,1H)10.60-11.28(m,1H).
MS ES+:363
实施例62:7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-(呋喃-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和乙基(呋喃-2-基甲基)胺(CAS 14496-33-4；324mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在180℃微波条件下加热3h。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(t,J＝7Hz,3H)3.47-3.65(m,2H)4.79(s,2H)6.29-6.42(m,2H)6.42-6.54(m,2H)7.46-7.67(m,4H)8.04(d,J＝7Hz,2H)8.13(s,1H)10.35(br.s.,1H)
MS ES+:398
实施例63:7-(苯磺酰基)-4-N-(环丙基甲基)-4-N-(氧杂环戊-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(环丙基甲基)(氧杂环戊-2-基甲基)胺(CAS 356539-57-6；402mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在180℃微波条件下加热3h。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.18-0.30(m,2H)0.38-0.50(m,2H)0.97-1.12(m,1H)1.44-1.65(m,1H)1.72-1.99(m,3H)3.39-3.52(m,1H)3.52-3.67(m,3H)3.70-3.84(m,2H)3.94-4.05(m,1H)6.63(br.s.,2H)7.44-7.68(m,3H)7.93-8.07(m,2H)8.09(br.s.,1H)10.28(br.s.,1H)
MS ES+:428
实施例64&实施例65:
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺&7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和乙基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺(CAS 949095-17-4；361mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在180℃微波条件下加热3h。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％NH3))得到实施例64。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))得到实施例65。
实施例64:
1H NMR(300MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm 1.25(t,J＝7Hz,3H)3.46(s,3H)3.78-3.95(m,4H)4.98(br.s.,2H)7.33-7.46(m,2H)7.46-7.66(m,3H)7.94-8.02(m,2H)8.10(s,1H).
MS ES+:412
实施例65:
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δppm 1.28(t,J＝7Hz,3H)3.50(m,2H)7.43-7.61(m,3H)8.01-8.15(m,3H).
MS ES+:318
实施例66:7-(苯磺酰基)-4-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(吡啶-4-基)硼酸(CAS 1692-15-5；318mg,2.59mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)溶液进行反应，将反应混合物在150℃微波条件下加热1.5h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆并过滤纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.03(s,2H)7.54-7.66(m,3H)7.86(d,J＝5Hz,2H)8.09(d,J＝8Hz,2H)8.74(s,1H)8.78(d,J＝6Hz,2H)11.45(s,1H).
MS ES+:352
实施例67:7-(苯磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(吡啶-3-基)硼酸(CAS 1692-25-7；318mg,2.59mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)溶液进行反应，将反应混合物在150℃微波条件下加热1.5h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆并过滤纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.96(br.s.,2H)7.51-7.66(m,4H)8.09(d,J＝8Hz,2H)8.29(d,J＝7Hz,1H)8.67-8.76(m,2H)9.08(br.s.,1H)11.48(br.s.,1H)
实施例68:4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；99mg,292μmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS 144260-52-4；273mg,1.73mmol)和三乙胺(244μL,1.750mmol)的无水NMP(0.5mL)溶液置于120℃微波条件下搅拌加热1.5h。将反应混合物倾入10％枸橼酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水/食盐水(1:1)洗涤并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,10-70％乙酸乙酯/石油醚)。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 2.01-2.15(m,4H)3.76-3.89(m,7H)7.02(d,J＝9Hz,2H)8.01(d,J＝9Hz,2H)8.21(s,1H).
MS ES+:424
实施例69:7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和2-甲基哌啶(CAS 109-05-7；193mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热2h。另外加入一份2-甲基哌啶(CAS 109-05-7；193mg,1.94mmol)和三乙胺(451μL,3.24mmol)，将反应混合物在140℃加热24h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝7Hz,3H)1.37-1.76(m,6H)2.99-3.15(m,1H)3.67-4.26(m,1H)4.30-4.77(m,1H)6.40(br.s.,2H)7.50-7.60(m,3H)8.01(d,J＝7Hz,2H)8.11(br.s.,1H)10.54(br.s.,1H).
MS ES+:372
实施例70:7-(苯磺酰基)-4-N-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例7)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和环丙基甲胺(CAS 2516-47-4；138mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热1h。另外加入一份环丙基甲胺(CAS 2516-47-4；138mg,1.94mmol)和三乙胺(451μL,3.24mmol)，将反应混合物在140℃微波条件下加热1.5h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.16-0.25(m,2H)0.39-0.49(m,2H)0.94-1.10(m,1H)3.21-3.29(m,2H)6.83(t,J＝5Hz,1H)6.94(s,2H)7.47-7.60(m,3H)7.96-8.09(m,3H)10.52(br.s.,1H).
MS ES+:344
实施例71:7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向一4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；140mg,413μmol)、(丙-1-烯-2-基)三氟硼酸钾(CAS 395083-14-4；122mg,827μmol)和碳酸铯(404mg,1.24mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)的经氮气脱气处理的溶液中，搅拌下加入二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(29mg,41μmol)，将反应混合物在110℃微波条件下加热2h。将反应混合物真空浓缩，用MTBE和0.2M氢氧化钠水溶液萃取分层。将有机相用0.2M氢氧化钠水溶液萃取。将有机相用MTBE洗涤，并用饱和的枸橼酸水溶液酸化。将有机层用乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(2:1)萃取，用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(H frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,10-75％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(s,3H)3.80(s,3H)5.60-5.60(m,2H)6.80(s,2H)7.07(d,J＝9Hz,2H)7.98(d,J＝9Hz,2H)8.57(s,1H)10.92(s,1H).
MS ES+:345
实施例72:4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；127mg,375μmol)、6-氮杂螺[2.5]辛烷(CAS 872-64-0；83mg,750μmol)和三乙胺(105μL,750μmol)的无水NMP(0.5mL)溶液置于120℃微波条件下加热搅拌3h。将反应混合物倾入10％枸橼酸水溶液中，并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水/食盐水(1:1)洗涤并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.35(s,4H)1.32-1.46(m,4H)3.60(m,4H)3.79(s,3H)6.41(br.s.,2H)7.06(d,J＝9Hz,2H)7.95(d,J＝9Hz,2H)8.13(br.s.,1H)10.64(br.s,1H).
MS ES+:414
实施例73:4-环戊基-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环戊-1-烯-1-基)-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体20；120mg,324μmol)的EtOH(10mL)溶液进行反应，并在室温下搅拌20h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,10-90％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.70(m,2H)1.70-1.86(m,4H)1.86-1.99(m,2H)3.35-3.45(m,1H)3.79(s,3H)6.89(s,2H)7.06(d,J＝9Hz,2H)7.98(d,J＝9Hz,2H)8.51(s,1H)11.36(br.s.,1H).
MS ES+:373
实施例74:4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例68)所描述的制备方法，以4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体21；75mg,230μmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS 144260-52-4；253mg,1.61mmol)的无水NMP(0.5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热1.5h。将粗品用柱层析法(硅胶,10-100％乙酸乙酯/石油醚)。将粗品进一步用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.14(m,4H)3.50-4.00(m,4H),6.55(br.s,2H),7.26-7.36(m,1H)7.40(t,J＝8Hz,1H)7.58-7.69(m,1H)7.99-8.07(m,1H)8.08(s,1H),11.02(br.s,1H).
MS ES+:412
实施例75:7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；350mg,1.13mmol)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(CAS 6485-55-8；522mg,4.53mmol)的EtOH(10mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热1h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆并过滤纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,6H)2.55-2.65(m,2H)3.57-3.74(m,2H)3.86-4.29(m,2H)6.46(br.s.,2H)7.49-7.61(m,3H)7.96-8.11(m,2H)8.16(s,1H).
MS ES+:388
实施例76:7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例71)所描述的制备方法，以4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；180g,531μmol)和苯硼酸(CAS 98-80-6；130mg,1.06mmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液进行反应，并将反应混合物在110℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,20-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将粗品进一步用柱层析法(C18-硅胶,5-95％MeOH/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.80(s,3H)6.84(s,2H)7.05-7.12(m,2H)7.50-7.62(m,3H)7.85-7.92(m,2H)7.99-8.04(m,2H)8.68(s,1H)11.20(s,1H).
MS ES+:381
实施例77:3-(苯磺酰基)-7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺
向一3,5-二溴吡啶-4-胺(CAS 84539-34-4；2.5g,9.92mmol)、四三苯基磷钯(287mg,248μmol)的无水DME(20mL)的经氮气脱气处理的溶液中，搅拌下加入一2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；1.98g,10.92mmol)的NaH(992mg,24.81mmol,60％分散在油相)的无水DME(12mL)溶液中。将反应混合物在130℃微波条件下加热2h。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层过滤、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.65(br.s.,2H)7.40-7.64(m,3H)7.91-7.98(m,2H)8.18(s,1H)8.54(br.s.,1H)11.57(s,1H).
MS ES+:354
实施例78:4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(氧杂环戊-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-(环己基-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例61)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己基-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；240mg,1.15mmol)和2-(氧杂环戊-3-磺酰基)乙腈(中间体22；201mg,1.15mmol)的二氧六环(7mL)溶液进行反应，并加热回流16h。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))。进一步使用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 1.65-1.94(m,4H)2.11-2.28(m,1H)2.28-2.61(m,5H)3.60-4.05(m,3H)4.06-4.44(m,2H)6.43(br.s.,1H)8.53(s,1H).
MS ES+:348
实施例79:7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和2-乙基吗啉(CAS 52769-10-5；298mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热1h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆并过滤纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(t,J＝7Hz,3H)1.40-1.57(m,2H)2.63-2.89(m,2H)2.99-3.18(m,1H)3.33-3.45(m,1H)3.49-3.71(m,1H)3.83-3.99(m,1H)3.99-4.14(m,1H)6.51(br.s.,2H)7.48-7.64(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.17(br.s.,1H).
MS ES+:388
实施例80:7-(苯磺酰基)-4-(2-环丙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和2-环丙基吗啉(CAS 1063734-79-1；330mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热1h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆并过滤纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.22-0.38(m,2H)0.40-0.56(m,2H)0.74-0.94(m,2H)2.79-2.94(m,2H)2.98-3.16(m,1H)3.41-3.62(m,1H)3.83-3.97(m,1H)4.07-4.24(m,1H)6.52(br.s.,2H)7.46-7.65(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.17(br.s.,1H)
MS ES+:400
实施例81:7-(苯磺酰基)-4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和2-(甲氧基甲基)吗啉(CAS 141196-39-6；340mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.74-2.88(m,1H)3.01-3.14(m,1H)3.28(s,3H)3.34-3.48(m,2H)3.54-3.72(m,2H)3.83-3.96(m,2H)3.98-4.12(m,1H)6.53(br.s.,2H)7.46-7.63(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.18(br.s.,1H)10.84(br.s.,1H)
MS ES+:404
实施例82:7-(苯磺酰基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(CAS 178312-62-4；357mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(C18-硅胶HPLC,5-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.97(m,2H)3.54-3.65(m,2H)3.65-3.75(m,2H)3.77-4.03(m,4H)6.37(br.s.,2H)7.46-7.66(m,3H)7.97-8.12(m,3H)10.41(br.s.,1H)
MS ES+:374
实施例83:7-(苯磺酰基)-4-N-(环己基甲基)-4-N-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(环己基甲基)(乙基)胺(CAS 14002-08-5；460mg,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热1h.。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,30-70％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.81-1.01(m,2H)1.06-1.20(m,6H)1.51-1.80(m,6H)3.39-3.54(m,2H)3.56-3.72(m,2H)6.18-6.51(m,2H)7.45-7.64(m,3H)7.98-8.13(m,3H).
MS ES+:414
实施例84:7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；350mg,1.13mmol)和2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；522mg,4.53mmol)的EtOH(10mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热1h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆并过滤纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,6H)3.35-3.47(m,2H)3.47-3.60(m,2H)3.65-3.79(m,2H)6.23-6.79(m,2H)7.45-7.69(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.15(br.s.,1H)10.66(br.s.,1H).
MS ES+:388
实施例85:7-(苯磺酰基)-4-(2,5-二甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和2,5-二甲基吗啉(CAS 106-56-9；373mg,3.24mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆，过滤。将粗品用柱层析法(C18-硅胶HPLC,5-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.23(m,6H)2.85-3.02(m,1H)3.26-3.35(m,1H)3.50-3.64(m,1H)3.64-3.78(m,2H)3.83-4.00(m,1H)6.48(br.s.,2H)7.48-7.65(m,3H)7.97-8.08(m,2H)8.14(br.s.,1H)10.37-10.84(m,1H)
MS ES+:388
实施例86:7-(苯磺酰基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和(2S)-2-甲基吗啉盐酸盐(CAS 1147108-99-3；446mg,3.24mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.59-2.77(m,1H)2.95-3.14(m,1H)3.48-3.64(m,2H)3.81-3.95(m,2H)3.95-4.11(m,1H)6.51(br.s.,2H)7.47-7.68(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.17(br.s.,1H)10.83(br.s.,1H).
MS ES+:374
实施例87:7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述之制备方法，以4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉(CAS 171753-74-5；373mg,3.24mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，将反应混合物在160℃微波条件下加热3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6Hz,6H)3.24-3.52(m,2H)3.59-3.88(m,2H)3.98-4.13(m,2H)6.40(br.s.,2H)7.44-7.64(m,3H)8.03(d,J＝7Hz,2H)8.13(br.s.,1H)10.25-10.81(m,1H).
MS ES+:388
实施例88:4-环戊基-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体23；103mg,277μmol)的EtOH(10mL)溶液进行反应，并在室温下搅拌30h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 1.67-1.82(m 2H)1.82-1.98(m,4H)1.98-2.13(m,2H)3.35-3.45(m,1H)7.14-7.24(m,1H)7.33-7.41(m,1H)7.56-7.65(m,1H)8.16-8.26(m,1H)8.43(s,1H).
MS ES+:361
实施例89:4-环己基yl-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环己基-1-烯-1-基)-7-[(2-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例38；99mg,276μmol)的EtOH(10mL)进行反应，在室温下搅拌30h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将残余物用DCM打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.31(m,1H)1.31-1.46(m,2H)1.50-1.66(m,2H)1.66-1.76(m,3H)1.76-1.85(m,2H)2.91-3.02(m,1H)6.95(s,2H)7.26-7.37(m,1H)7.38-7.45(m,1H)7.59-7.71(m,1H)8.02-8.10(m,1H)8.42(s,1H)11.50(br.s.,1H).
MS ES+:375
实施例90:7-(苯磺酰基)-4-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
向一4-氯-7-(苯基磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；50mg,162μmol)和[(3-氯苯基)甲基](甲基)胺(CAS 39191-07-6；101mg,648μmol)的EtOH(2mL)混合物中，搅拌下加入三乙胺(45μL,324μmol)。将反应在160℃微波条件下加热1h，冷至室温并真空浓缩。将所得的残余物用DCM和水萃取分层，并用DCM和萃取。将合并的有机层干燥(H-frit)并真空浓缩。使用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.27-3.40(m,3H)4.84(br.s,2H)6.42(br.s.,2H)7.13-7.25(m,1H)7.25-7.39(m,3H)7.46-7.63(m,3H)7.98-8.07(m,2H)8.07-8.19(m,1H)10.55(br.s.,1H)
MS ES+:428
表1:
下列化合物使用7-(苯磺酰基)-4-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺(实施例90)所描述的制备方法以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；50mg,162μmol)反应制备。使用下述方法中的一种进行制备型HPLC纯化得到标题化合物：
方法 梯度(乙腈/水(+0.1％NH3))
A 5-25％
B 5-40％
C 10-50％
D 20-60％
E 30-70％
F 40-80％
G 55-95％
实施例100:3-(苯磺酰基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺
将3-(苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺(中间体26；58mg,134μmol)的三氟乙酸(1mL)溶液在90℃加热12h。将反应混合物真空浓缩。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM萃取分层。将有机层真空浓缩。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-95％MeOH/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)5.31-5.55(m,2H)6.50(s,2H)7.48-7.62(m,3H)7.92-7.97(m,2H)7.99(br.s.,1H)8.44(br.s.,1H).
MS ES+:314
实施例101:7-(苯磺酰基)-4-[2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和2-(2-甲基丙基)吗啉(CAS 927801-14-7；348mg,2.43mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81-0.95(m,6H)1.13-1.33(m,1H)1.33-1.49(m,1H)1.68-1.90(m,1H)2.60-2.81(m,1H)2.93-3.16(m,1H)3.41-3.63(m,2H)3.81-3.94(m,2H)3.94-4.12(m,1H)6.47(br.s.,2H)7.45-7.67(m,3H)7.93-8.11(m,2H)8.16(br.s.,1H)10.80(br.s.,1H)
MS ES+:416
实施例102:7-(苯磺酰基)-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；1.00g,3.24mmol)和6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(CAS 130643-07-1；686mg,4.86mmol)的EtOH(16mL)溶液进行反应，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应2.5h。将粗品用水打浆，用MeOH/water重结晶、用活性炭脱色、趁热过滤、用冰甲醇洗涤，干燥(干燥器75℃)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.47-1.75(m,8H)3.65-3.87(m,6H)7.57-7.74(m,3H)8.12(d,J＝7Hz,2H)8.37(s,1H).
MS ES+:414
实施例103:7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二乙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和2,2-二乙基吗啉(CAS 167947-91-3；348mg,2.43mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.68-0.87(m,6H)1.32-1.49(m,2H)1.49-1.70(m,2H)3.38-3.63(m,3H)3.63-3.82(m,3H)6.49(br.s.,2H)7.46-7.64(m,3H)8.02(d,J＝6Hz,2H)8.13(br.s.,1H)10.67(br.s.,1H)
MS ES+:416
实施例104:7-(苯磺酰基)-4-(4-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(4-甲基苯基)硼酸(CAS 5720-05-8；132mg,972μmol)的二噁烷(4mL)和水(1mL)溶液中进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应1.25h。完毕后加入另一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(32mg,23μmol)，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,10-40％MeOH/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H)6.86(s,2H)7.38(d,J＝8Hz,2H)7.52-7.64(m,3H)7.80(d,J＝8Hz,2H)8.03-8.12(m,2H)8.66(s,1H)11.19(br.s.,1H).
MS ES+:365
实施例105:7-(苯磺酰基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和三乙胺(328mg,3.24mmol)的溶液中，加入3-甲氧基哌啶(CAS 4045-29-8；224mg,1.94mmol)的EtOH(3mL)溶液。并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将反应混合物倾入水中，用2M氯化氢水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(H frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.60(m,2H)1.65-1.84(m,1H)1.89-2.02(m,1H)3.27-3.52(m,6H)3.62-4.26(m,2H)6.40(br.s.,2H)7.47-7.62(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.12(s,1H)10.39-11.05(m,1H).
MS ES+:388
实施例106:7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；200mg,590μmol)和三乙胺(247μL,1.77mmol)的溶液中，加入3-甲基哌啶(CAS 626-56-2；176mg,1.77mmol)的EtOH(4mL)溶液中，将反应混合物在140℃加热16h。将反应混合物倾入至稀释的枸橼酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(Hfrit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。将水相用饱和碳氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,50-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(d,J＝7Hz,3H)1.08-1.22(m,1H)1.41-1.73(m,3H)1.73-1.84(m,1H)2.54-2.64(m,1H)2.86-2.99(m,1H)3.79(s,3H)3.98-4.16(m,2H)6.42(br.s.,2H)7.05(d,J＝9Hz,2H)7.96(d,J＝9Hz,2H)8.13(br.s.,1H)10.61(br.s.,1H).
MS ES+:402
实施例107:7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；200mg,590μmol)和2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；179mg,1.77mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并在140℃加热16h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,65-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.60-2.75(m,1H)2.94-3.09(m,1H)3.50-3.68(m,2H)3.79(s,3H)3.83-4.09(m,3H)6.47(br.s.,2H)7.06(d,J＝9Hz,2H)7.95(d,J＝9Hz,2H)8.17(br.s.,1H)10.79(br.s.,1H).
MS ES+:404
实施例108:7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(2-甲基苯基)硼酸(CAS 16419-60-6；132mg,972μmol)的二噁烷(4mL)和水(1mL)溶液进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应4h。完毕后另外加入一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(32mg,23μmol)，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(s,3H)6.80(s,2H)7.29-7.44(m,4H)7.52-7.64(m,3H)8.05-8.15(m,2H)8.67(s,1H)11.05(br.s.,1H).
MS ES+:365
实施例109:4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-基甲磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例61)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；193g,917μmol)和2-(氧杂环己-4-基甲磺酰基)乙腈(中间体27；280mg,1.34mmol)的无水二噁烷(6mL)，并回流3h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 1.31-1.54(m,2H)1.67-1.94(m,6H)2.12-2.28(m,1H)2.29-2.42(m,2H)2.46-2.60(m,2H)3.32-3.45(m,4H)3.78-3.95(m,2H)6.33-6.52(m,1H)8.50(s,1H).
MS ES+:377
实施例110:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；200mg,620μmol)和三乙胺(173μL,1.24mmol)的溶液中，加入3-甲基哌啶(CAS 626-56-2；218μL,1.86mmol)的EtOH(6mL)溶液，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将反应混合物真空浓缩并在乙酸乙酯和水间分配。将有机相用食盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(d,J＝7Hz,3H)1.06-1.28(m,1H)1.37-1.96(m,4H)2.31-2.46(m,3H)2.54-2.73(m,1H)2.83-3.04(m,1H)4.12(br.s.,2H)6.27(br.s.,2H)7.34-7.68(m,3H)7.80-8.24(m,2H)10.46(br.s.,1H).
MS ES+:386
实施例111:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；200mg,620μmol)和2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；188mg,1.86mmol)的EtOH(6mL)溶液进行反应，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝7Hz,3H)2.42(br.s.,3H)2.58-2.77(m,1H)2.88-3.11(m,1H)3.42-3.67(m,2H)3.72-4.32(m,3H)6.13-6.64(m,2H)7.37-7.68(m,3H)7.92-8.20(m,2H)10.62(br.s,1H).
MS ES+:388
实施例112:7-(苯磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；50mg,162μmol)和4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(CAS 916317-00-5；107mg,648μmol)的EtOH(2mL)溶液中，加入三乙胺(45μL,324μmol)。将反应在160℃微波条件下加热1h，冷至室温后真空浓缩。将所得的残余物溶于DMSO，过滤，用柱层析法(制备HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.33(m,2H)1.58-1.78(m,2H)1.78-1.93(m,1H)2.83-3.03(m,2H)3.13-3.26(m,5H)4.02-4.38(m,2H)6.45(br.s.,2H)7.43-7.65(m,3H)8.02(d,J＝6Hz,2H)8.12(br.s.,1H)10.69(br.s.,1H)
MS ES+:402
表2:
下列化合物使用7-(苯磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例112)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；50mg,162μmol)进行制备。使用上述列于表1中的方法中的一种以制备HPLC纯化得到标题化合物:
实施例115:7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-(氧杂环己-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和N-甲基氧杂环己-4-胺(CAS 220641-87-2；280mg,2.43mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将反应混合物真空浓缩，并使用柱层析法(C18-硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％甲酸))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.60(m,2H)1.69-1.90(m,2H)3.08(br.s.,3H)3.36-3.46(m,2H)3.81-4.02(m,2H)4.62-4.91(m,1H)6.40(br.s.,2H)7.44-7.62(m,3H)8.01(d,J＝7Hz,2H)8.09(s,1H)10.46(br.s.,1H)
MS ES+:388
实施例116:7-(苯磺酰基)-4-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和4-(环丙基甲氧基)哌啶盐酸盐(CAS 1050509-48-2；466mg,2.43mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.05-0.23(m,2H)0.36-0.61(m,2H)0.91-1.01(m,1H)1.01-1.11(m,1H)1.37-1.52(m,2H)1.76-1.95(m,2H)3.17-3.29(m,3H)3.48-3.68(m,1H)3.76-4.05(m,2H)6.42(br.s.,2H)7.46-7.65(m,3H)8.01(d,J＝7Hz,2H)8.12(br.s.,1H)10.69(br.s.,1H)
MS ES+:428
实施例117:7-(苯磺酰基)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(CAS 136725-50-3；334mg,2.43mmol)的EtOH(8mL)溶液，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90-2.14(m,2H)3.26(s,3H)3.53-3.66(m,2H)3.66-3.78(m,2H)3.98-4.16(m,1H)6.35(br.s.,2H)7.45-7.62(m,3H)7.94-8.11(m,3H)10.50(br.s.,1H)
MS ES+:374
实施例118:7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(CAS 63126-47-6；224mg,1.94mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆，再用热乙醇打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.79-1.95(m,3H)1.95-2.16(m,2H)3.30(s,3H)3.39-3.56(m,1H)3.56-3.70(m,1H)3.70-3.88(m,1H)4.38-4.55(m,1H)6.40(br.s.,2H)7.45-7.65(m,3H)8.02(d,J＝6Hz,2H)8.08(s,1H)10.40(br.s.,1H)
MS ES+:388
实施例119:7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环戊-3-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向一氧杂环戊-3-甲醇(CAS 15833-61-1；66mg,648μmol)的无水THF(2mL)溶液中，搅拌下加入NaH(27mg,68μmol,60％分散在油相)，将反应混合物在室温下搅拌30min。加入7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；100mg,324μmol)，将反应混合物在70℃下加热反应4.5h。将反应混合物倾入稀释的枸橼酸水溶液中并以DCM萃取。将有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60-1.72(m,1H)1.94-2.06(m,1H)2.62-2.73(m,1H)3.53-3.58(m,1H)3.61-3.68(m,1H)3.71-3.80(m,2H)4.25-4.43(m,2H)6.69(s,2H)7.49-7.61(m,3H)7.99-8.06(m,2H)8.27(s,1H)11.51(br.s.,1H).
MS ES+:375
实施例120:7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向一4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；107mg,469μmol)、2-(2-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体30；119mg,610μmol)、四三苯基磷钯(27mg,23μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(17mg,23μmol)的无水二噁烷(2.5mL)的经氮气脱气处理的溶液中，搅拌下加入双(三甲基硅基)胺基钠[1MinTHF](1.03mL,1.03mmol)。将反应在120℃加热反应3h。将反应混合物真空浓缩，用MTBE和0.2M氢氧化钠水溶液萃取分层。将有机相用0.2M氢氧化钠水溶液萃取。将合并的水相用MTBE洗涤，用饱和的枸橼酸水溶液酸化。将有机层用乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃(2:1)洗涤，用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(H frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,20-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.46(s,3H)2.60-2.73(m,1H)2.94-3.07(m,1H)3.52-3.66(m,2H)3.83-3.92(m,1H)3.94-4.39(m,2H)6.44(br.s.,2H)7.28(d,J＝7Hz,1H)7.35-7.43(m,1H)7.43-7.49(m,1H)8.03(s,1H)8.03-8.09(m,1H)10.60(br.s,1H).
MS ES+:388
实施例121:7-(3-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；183mg,800μmol)和2-(3-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体31；203mg,1.04mmol)的无水二噁烷(4mL)，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.18(m,3H)2.35(s,3H)2.63-2.72(m,1H)2.94-3.09(m,1H)3.49-3.64(m,2H)3.79-4.42(m,3H)6.46(br.s.,2H)7.31-7.47(m,2H)7.74-7.88(m,2H)8.16(s,1H)10.86(br.s,1H).
MS ES+:388
实施例122:4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；64mg,279μmol)和2-(吡啶-3-磺酰基)乙腈(中间体32；56mg,307μmol)的无水二噁烷(1.5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6Hz,3H)2.61-2.75(m,1H)2.95-3.09(m,1H)3.47-3.64(m,2H)3.81-4.20(m,3H)6.59(br.s.,2H)7.55-7.63(m,1H)8.18(s,1H)8.34-8.42(m,1H)8.73-8.79(m,1H)9.16-9.21(m,1H)10.90(br.s.,1H).
MS ES+:375
实施例123:7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基嘧啶-5-胺(中间体29；178mg,777μmol)、2-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)乙腈(中间体33；229mg,932μmol)、四(三苯基膦)钯(22mg,19μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(14mg,19μmol)的无水DME(2mL)溶液中，下加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](1.71mL,1.71mmol)。将反应混合物在120℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取分层。将有机过滤并真空浓缩。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.62-2.75(m,1H)2.93-3.10(m,1H)3.50-3.65(m,2H)3.86(br.s.,1H)3.90(s,3H)4.02-4.27(m,2H)6.42(br.s.,2H)7.25-7.33(m,1H)7.93-8.00(m,1H)8.03-8.08(m,1H)8.17(s,1H).
MS ES+:438
实施例124:7-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例123)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；142mg,622μmol)和2-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)乙腈(中间体34；171mg,746μmol)的无水DME(2mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.29(m,3H)2.63-2.76(m,1H)2.96-3.09(m,1H)3.50-3.68(m,2H)3.82-3.97(m,4H)4.01-4.41(m,2H)6.42(br.s.,2H)7.21-7.41(m,1H)7.76-7.93(m,2H)8.18(s,1H)10.73-11.16(m,1H).
MS ES+:422
实施例125:4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-苯基甲磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例123)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；205mg,896μmol)和2-苯基甲磺酰基乙腈(中间体35；175mg,896μmol)的无水DME(2mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，并用热乙酸乙酯打浆得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.66-2.78(m,1H)2.99-3.12(m,1H)3.53-3.76(m,2H)3.84-4.19(m,3H)4.63(s,2H)6.07(br.s.,2H)6.96-7.19(m,2H)7.20-7.39(m,3H)8.29(s,1H)10.78(s,1H).
MS ES+:388
实施例126:4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-[4-(丙-2-基氧基)苯磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例123)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；115mg,501μmol)和2-[4-(丙-2-基氧基)苯磺酰基]乙腈(CAS 886499-39-4；120mg,501μmol)的无水DME(1.5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在130℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化并用热乙酸乙酯打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)1.25(d,J＝6Hz,6H)2.59-2.77(m,1H)2.92-3.11(m,1H)3.48-3.70(m,2H)3.84-4.08(m,3H)4.58-4.76(m,1H)6.47(br.s.,2H)7.02(d,J＝8Hz,2H)7.92(d,J＝8Hz,2H)8.18(br.s.,1H)10.80(br.s.,1H).
MS ES+:432
实施例127:7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；228mg,737μmol)和2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(中间体37；270mg,1.11mmol)的二噁烷(4mL)和水(1mL)溶液进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应1.25h。完毕后另外加入一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(26mg,37μmol)和2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(540mg,2.22mmol)，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应1.5h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-5％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11-2.24(m,2H)2.71-2.88(m,4H)6.26-6.34(m,1H)6.85(s,2H)7.51-7.62(m,3H)8.01-8.07(m,2H)8.56(s,1H)11.04(br.s.,1H).
MS ES+:391
实施例128:7-(苯磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
氮气氛下，向搅拌的1H-吡唑(CAS 288-13-1；66mg,972μmol)的无水DMF(5mL)溶液，加入NaH(49mg,1.22mmol,60％分散在油相)，并在室温下搅拌5min。加入7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)，并将反应混合物在200℃微波条件下加热反应2h。另外加入一份1H-吡唑(CAS 288-13-1；66mg,972μmol)和NaH(49mg,1.22mmol,60％分散在油相)，并在室温下搅拌10min。将反应混合物在200℃微波条件下搅拌1h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。将有机相用水/食盐水(1:1)洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.61-6.72(m,1H)7.17(s,2H)7.52-7.65(m,3H)7.98-8.11(m,3H)8.52(s,1H)8.72(d,J＝3Hz,1H)10.99(br.s.,1H).
MS ES+:341
实施例129:4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；250mg,738μmol)和2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；255mg,2.21mmol)的EtOH(4mL)溶液进行反应并在150℃加热1h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,65-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(br.s.,6H)3.37-3.57(m,4H)3.69-3.77(m,2H)3.79(s,3H)6.46(br.s.,2H)7.06(d,J＝9Hz,2H)7.95(d,J＝9Hz,2H)8.14(br.s.,1H)10.64(br.s.,1H).
MS ES+:418
实施例130:4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；250mg,738μmol)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(CAS 6485-55-8；255mg,2.21mmol)的EtOH(4mL)溶液进行反应，并在150℃加热1h。将粗品用柱层析法纯化(碱性硅胶,65-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6Hz,6H)2.55-2.65(m,2H)3.58-3.69(m,2H)3.79(s,3H)3.95-4.07(m,2H)6.49(br.s.,2H)7.06(d,J＝9Hz,2H)7.95(d,J＝9Hz,2H)8.16(br.s.,1H)10.80(br.s.,1H).
MS ES+:418
实施例131:7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-环丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-6-环己基-2-环丙基嘧啶-5-胺(中间体41；96mg,381μmol)、2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；76mg,419μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(27mg,38μmol)的无水二噁烷(5mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)胺基钠[1M in THF](500μL,1.00mmol)，并加热回流1.5h。加入另一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(27mg,38μmol)，将反应混合物加热回流2.5h。再加入另一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(27mg,38μmol)，将反应混合物加热回流2.5h。将反应混合物真空浓缩，在乙酸乙酯和水间分配。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚,然后0-10％MeOH/DCM)纯化，并用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82-0.94(m,4H)1.18-1.42(m,3H)1.49-1.73(m,5H)1.78(d,J＝13Hz,2H)2.01-2.09(m,1H)2.81-2.91(m,1H)6.82(s,2H)7.51-7.62(m,3H)8.06(d,J＝7Hz,2H)11.19(s,1H).
MS ES+:397
Table 3:
下列化合物使用7-(苯磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例112)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；50mg,162μmol)制备。使用上述列于表1中的方法中的一种以制备型HPLC纯化得到标题化合物:
实施例135:4-(环己-1-烯-1-基)-7-(苯巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以4-氯-6-(环己-1-烯-1-基)嘧啶-5-胺(中间体2；50mg,238μmol)和2-(苯巯基)乙腈(CAS 5219-61-4；62μL,477μmol)的无水DME(3mL)溶液进行反应。将反应混合物在130℃加热反应16h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,30-70％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56-1.73(m,2H)1.73-1.84(m,2H)2.25-2.37(m,2H)2.53-2.62(m,2H)6.43(br.s.,2H)6.53(br.s.,1H)6.95-7.13(m,3H)7.15-7.26(m,2H)8.39(s,1H)
MS ES+:323
实施例136:4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例123)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；163mg,731μmol)和2-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]乙腈(CAS 186405-37-8；213mg,855μmol)的无水二噁烷(3.5mL)溶液进行反应，并将反应混合物置于120℃微波条件下加热3h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化并用热乙酸乙酯打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.61-2.75(m,1H)2.94-3.11(m,1H)3.48-3.67(m,2H)3.73-4.44(m,3H)6.57(br.s.,2H)7.94(d,J＝8Hz,2H)8.18(s,1H),8.23(d,J＝8Hz,3H)10.92(br.s.,1H)
MS ES+:442
实施例137:7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和(2R)-2-甲基吗啉盐酸盐(CAS 168038-14-0；334mg,2.43mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下反应3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆，再用乙醇打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.61-2.78(m,1H)2.95-3.16(m,1H)3.51-3.70(m,2H)3.83-3.95(m,1H)3.95-4.15(m,2H)6.50(br.s.,2H)7.42-7.68(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.17(s,1H)10.83(br.s.,1H)
MS ES+:374
实施例138:7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；250mg,775μmol)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(CAS 6485-55-8；286μL,2.32mmol)的EtOH(6mL)溶液进行反应，并将混合物在150℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(with 0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(s,3H)1.15(s,3H)2.41(br.s.,3H)2.53-2.66(m,2H)3.53-3.73(m,2H)3.78-4.21(m,2H)6.40(br.s.,2H)7.38-7.71(m,3H)7.84-8.19(m,2H)10.69(br.s.,1H).
MS ES+:402
实施例139:7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；250mg,775μmol)和2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；107mg,929μmol)的EtOH(6mL)溶液进行反应，并将混合物在150℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.26(s,6H)2.55(s,3H)3.71-3.93(m,2H)3.99-4.24(m,2H)4.25-4.53(m,2H)4.84(br.s.,2H)7.38-7.59(m,3H)7.79-8.06(m,2H)10.23(br.s,1H).
MS ES+:402
实施例140:7-(苯磺酰基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例128)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和3,5-二甲基-1H-吡唑(CAS 67-51-6；93mg,972μmol)的无水DMF(5mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(s,3H)2.66(s,3H)6.19(s,1H)7.15(br.s.,2H)7.53-7.61(m,3H)8.02-8.08(m,2H)8.47(s,1H)10.67(br.s.,1H).
MS ES+:369
实施例141:7-(苯磺酰基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-69-3；310mg,1.62mmol)的EtOH(8mL)他溶液进行反应，并将混合物在160℃微波条件下加热3h。将粗品用乙酸乙酯/水打浆、再用乙醇打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.98-3.14(m,1H)3.14-3.26(m,1H)3.65-3.77(m,1H)3.83-4.01(m,1H)4.01-4.15(m,1H)4.18-4.40(m,2H)6.61(br.s.,2H)7.47-7.66(m,3H)8.03(d,J＝7Hz,2H)8.23(br.s.,1H)10.99(br.s.,1H)
MS ES+:428
实施例142:7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；200mg,620μmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS 144260-52-4；140mg,888μmol)的EtOH(5mL)溶液进行反应，并将混合物在150℃微波条件下加热1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89-2.18(m,4H)2.44(s,3H)3.39-4.17(m,4H)5.96-6.56(m,2H)7.43-7.66(m,3H)7.91-8.17(m,2H)10.42-11.44(m,1H).
MS ES+:408
实施例143:7-(4-氯-3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例123)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；225mg,984μmol)和2-(4-氯-3-氟苯磺酰基)乙腈(中间体42；230mg,984μmol)的无水DME(2mL)溶液进行反应，并将反应混合物在130℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0-10％MeOH/DCM)纯化，再用热乙酸乙酯打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.18(m,3H)2.63-2.74(m,1H)2.97-3.09(m,1H)3.49-3.67(m,2H)3.80-4.11(m,3H)6.58(br.s.,2H)7.72-7.92(m,2H)8.00-8.09(m,1H)8.20(br.s.,1H)10.88(br.s.,1H).
MS ES+:426
实施例146:7-(2-氟-4-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(2-氟-4-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体45；190mg,891μmol)的DME(1mL)溶液中，加入NaH(78mg,1.96mmol,60％分散在油相)，搅拌5min。再加入一4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-yl)嘧啶-5-胺(中间体29；204mg,891μmol)、四(三苯基磷)钯(26mg,22μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(16mg,22μmol)的无水DME(2mL)溶液。将反应混合物在130℃微波条件下加热1h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分层。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用热乙酸乙酯打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.34(s,3H)2.64-2.74(m,1H)2.97-3.07(m,1H)3.50-3.66(m,2H)3.89-3.92(m,1H)3.92-4.30(m,2H)6.44(br.s,2H)7.05-7.26(m,2H)7.86-7.93(m,1H)8.05(s,1H)10.90(s,1H).
MS ES+:406
实施例147:7-(3,5-二氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-氟-4-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例146)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；204mg,891μmol)和2-(3,5-二氟苯磺酰基)乙腈(中间体46；194mg,891μmol)的无水DME(3mL)溶液进行反应，并将反应混合物在130℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0-10％MeOH/DCM)纯化，并用热乙酸乙酯/石油醚打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.63-2.82(m,1H)2.94-3.11(m,1H)3.46-3.68(m,2H)3.84-3.93(m,1H)3.93-4.13(m,2H)6.64(br.s.,2H)7.49-7.64(m,1H)7.72-7.78(m,2H)8.23(br.s.,1H)11.07(s,1H).
MS ES+:410
实施例148:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；200mg,620μmol)和(3-甲基苯基)硼酸(CAS 17933-03-8；257mg,1.89mmol)的二噁烷(8mL)和水(2mL)溶液进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热1h。将粗品用甲醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H)2.59(s,3H)6.83(br.s.,2H)7.22-7.35(m,1H)7.37-7.47(m,1H)7.49-7.63(m,3H)7.64-7.77(m,2H)8.00-8.16(m,2H)11.20(br.s.,1H).
MS ES+:379
实施例149:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例11)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；200mg,620μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(CAS 126726-62-3；318mg,1.89mmol)的二噁烷(8mL)和水(2mL)的溶液进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用热乙酸乙酯打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,3H)2.53(s,3H)5.58(d,J＝16Hz,2H)6.71(s,2H)7.40-7.73(m,3H)7.94-8.21(m,2H)10.47-10.97(m,1H).
MS ES+:329
实施例150:7-(苯磺酰基)-4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和双(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷)；二乙酸(CAS 1313369-53-7；224mg,1.29mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.68(m,2H)1.82-1.92(m,2H)3.36-3.64(m,2H)3.68-3.97(m,2H)4.18-4.33(m,4H)6.46(br.s.,2H)7.46-7.71(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.15(br.s.,1H)10.69(br.s.,1H)
MS ES+:400
实施例151:7-(苯磺酰基)-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷(CAS 220291-92-9；220mg,1.29mmol)的EtOH(8mL)溶液进反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化，并用MeOH/DCM打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.64(m,2H)0.69-0.76(m,2H)3.47-3.71(m,3H)3.73-3.89(m,3H)6.46(br.s.,2H)7.42-7.66(m,3H)8.02(d,J＝7Hz,2H)8.14(br.s.,1H)10.73(br.s.,1H)
MS ES+:386
实施例152:7-(2-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；95mg,414μmol)和2-(2-甲氧基苯磺酰基)乙腈(中间体47；105mg,4.97mmol)的无水二噁烷(1.5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.59-2.74(m,1H)2.92-3.08(m,1H)3.52-3.67(m,2H)3.76(s,3H)3.84-3.92(m,1H)3.92-4.71(m,2H)6.41(br.s,2H)7.03-7.13(m,2H)7.48-7.58(m,1H)7.94-8.01(m,1H)8.03(s,1H).
MS ES+:404
实施例153:4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(2-苯基甲磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；187mg,816μmol)和2-(2-苯基甲磺酰基)乙腈(中间体48；205mg,980μmol)的无水二噁烷(3.5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.63-2.76(m,1H)2.82-2.96(m,2H)2.96-3.11(m,1H)3.50-3.72(m,4H)3.86-3.95(m,1H)3.96-4.21(m,2H)6.39(br.s.,2H)7.04-7.26(m,5H)8.17(s,1H)11.16(br.s.,1H).
MS ES+:402
实施例154:7-(3-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；187mg,816μmol)和2-(3-甲氧基苯磺酰基)乙腈(中间体49；224mg,1.06mmol)的无水二噁烷(2.5mL)，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.61-2.78(m,1H)2.93-3.12(m,1H)3.47-3.67(m,2H)3.80(s,3H)3.83-4.21(m,3H)6.51(br.s.,2H)7.10-7.17(m,1H)7.40-7.48(m,1H)7.52-7.60(m,1H)7.66(br.s.,1H)8.20(br.s,1H)10.83(br.s.,1H).
MS ES+:404
实施例155:7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例127；100mg,256μmol)的无水MeOH(5mL)溶液进行反应，将反应混合物在室温下搅拌16h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.91(m,5H)2.07-2.22(m,2H)2.72-2.88(m,1H)3.03-3.18(m,1H)7.04(s,2H)7.52-7.59(m,3H)8.05(d,J＝7Hz,2H)8.52(s,1H)11.41(br.s.,1H).
MS ES+:393
实施例156:7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-2-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
氮气氛下，向搅拌的NaH(27.2mg,0.680mmol,60％在矿物油中)的无水THF(2mL)溶液中，加入氧杂环己-2-基甲醇(CAS 100-72-1；75mg,648μmol)。将反应在室温下搅拌5min。加入4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；100mg,324μmol)，并将反应混合物在封管70℃下加热16h。将反应用5％枸橼酸水溶液和DCM稀释，通过相分离器并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.38(m,1H)1.39-1.54(m,3H)1.57-1.69(m,1H)1.72-1.87(m,1H)3.32-3.40(m,1H)3.58-3.70(m,1H)3.82-3.92(m,1H)4.28-4.44(m,2H)6.63(br.s.,2H)7.49-7.63(m,3H)7.97-8.08(m,2H)8.22-8.31(m,1H)11.58(br.s.,1H).
MS ES+:389
表4:
下列化合物按照7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-2-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例156)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；100mg,324μmol)反应进行制备。使用上述表1中所列的方法中的一种以制备型HPLC进行纯化得到标题化合物。
实施例176:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；250mg,734μmol)和2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；111mg,1.10mmol)的EtOH(6mL)溶液进行反应，并将反应混合物在130℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化。进一步使用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.26(br.s.,3H)2.57-2.77(m,1H)2.87-3.13(m,1H)3.41-3.71(m,2H)3.77-4.19(m,3H)6.47(br.s.,2H)7.11-7.49(m,2H)7.52-7.74(m,1H)8.01(t,J＝7Hz,1H)10.76(br.s.,1H).
MS ES+:406
实施例177:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；250mg,734μmol)和6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(CAS 130643-07-1；155mg,1.10mmol)的EtOH(5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用甲醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.85(m,8H)2.27(br.s.,3H)3.37-4.40(m,6H)6.45(br.s.,2H)7.16-7.47(m,2H)7.53-7.73(m,1H)7.81-8.16(m,1H)10.63(br.s.,1H).
MS ES+:446
实施例178:7-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；200mg,887μmol)和2-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体51；243mg,1.14mmol)的无水二噁烷(3.5mL)溶液进行反应。将反应混合物在120℃微波条件下加热3h，完毕后加入另一份NaH(70mg,1.75mmol,60％分散在油相)，并将反应混合物在130℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(硅胶,20-75％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.46(s,3H)2.60-2.73(m,1H)2.94-3.09(m,1H)3.52-3.67(m,2H)3.83-4.08(m,3H)6.53(br.s.,2H)7.13-7.21(m,1H)7.21-7.29(m,1H)8.05(s,1H)8.10-8.20(m,1H)10.87(s,1H)
MS ES+:406
实施例179:4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(CAS 6485-55-8；149mg,1.29mmol)。并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将反应混合物真空浓缩，在DCM和水间分配。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，然后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,6H)2.42(br.s.,3H)2.52-2.62(m,2H)3.50-3.73(m,2H)3.82-4.21(m,2H)6.48(br.s.,2H)7.40-7.49(m,1H)7.56-7.66(m,1H)7.84-7.95(m,2H)10.58-10.84(m,1H).
MS ES+:420
实施例180:7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例179)所描述的制备方法，以4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)和2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；131mg,1.29mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，然后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.42(br.s.,3H)2.60-2.77(m,1H)2.90-3.09(m,1H)3.46-3.68(m,2H)3.83-4.12(m,3H)6.47(br.s.,2H)7.38-7.48(m,1H)7.57-7.64(m,1H)7.80-7.99(m,2H)10.57-10.91(m,1H).
MS ES+:406
实施例181:4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例179)所描述的制备方法，以4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS144260-52-4；111mg,704μmol)和DIPEA(152mg,1.17mmol)的EtOH(3mL)溶液进行反应，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，然后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-2.14(m,4H)2.44(br.s.,3H)3.46-3.82(m,4H)6.51(br.s.,2H)7.35-7.50(m,1H)7.57-7.64(m,1H)7.84-7.98(m,2H)10.70-10.88(m,1H).
MS ES+:426
实施例182:7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一2-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体78；103mg,227μmol)、锌(44.6mg,681μmol)、AcOH(1.14mL)和MeOH(1.14mL)的混合物声波振动10min，然后在室温下搅拌20h。将第二份锌(29.7mg,454μmol)加入，将反应在室温下搅拌24h。将反应混合物升温至50℃反应1h，再在室温下搅拌20h。将反应混合物用甲醇稀释、硅藻土过滤、用甲醇淋洗并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,20-75％乙酸乙酯/石油醚)纯化、再使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.61(s,3H)2.94-3.05(m,1H)3.21-3.34(m,1H)3.51-3.68(m,2H)3.89-3.99(m,1H)4.26-4.38(m,2H)7.34(br.s.,1H)7.43-7.53(m,1H)7.76-7.86(m,1H)7.90-7.98(m,1H).
MS ES+:424
实施例183:7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体56；320mg,791μmol)的无水MeOH(10mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.97(m,6H)2.05-2.22(m,2H)2.98-3.11(m,1H)6.94(s,2H)7.51-7.61(m,3H)8.02-8.10(m,2H)11.28(br.s.,1H).
MS ES+:407
实施例184:7-(苯磺酰基)-4-[2-(丙-2-基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和2-(丙-2-基)吗啉盐酸盐(CAS 89855-02-7；402mg,2.43mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将粗品溶于甲醇中(声波振动下)，并通过一硫基柱。将有机层真空浓缩，以乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-0.98(m,6H)1.66-1.81(m,1H)2.84-2.98(m,1H)3.12-3.28(m,3H)3.47-3.61(m,2H)3.92-4.00(m,1H)6.77(br.s.,2H)7.51-7.68(m,3H)8.06(d,J＝7Hz,2H)8.27(br.s.,1H)
MS ES+:402
实施例185:4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；250mg,734μmol)和2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；127mg,1.1mmol)的EtOH(6mL)溶液进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，再用氯仿/石油醚重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.18(s,6H)2.60(s,3H)3.59-3.90(m,6H)7.34-7.53(m,2H)7.74(m,1H)8.06-8.23(m,1H).
MS ES+:420
实施例186:4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；250mg,734μmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS 144260-52-4；116mg,734μmol)的EtOH(6mL)溶液进行反应，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用甲醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91-2.14(m,4H)2.29(br.s.,3H)3.53-4.62(m,4H)6.31-6.67(m,2H)7.18-7.48(m,2H)7.54-7.73(m,1H)7.92-8.10(m,1H)10.85(br.s.,1H).
MS ES+:426
实施例187:4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；200mg,587μmol)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(CAS 6485-55-8；135mg,1.17mmol)的EtOH(5mL)溶液进行反应，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应1.5h。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化。进一步使用柱层析法(硅胶,50-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.17(d,J＝6Hz,6H)2.62(s,3H)2.79-2.97(m,2H)3.50-3.83(m,2H)4.34(m,2H)7.38-7.58(m,2H)7.64-7.86(m,1H)8.05-8.22(m,1H).
MS ES+:420
实施例188:7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-(氧杂环己-4-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
向搅拌的4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；50mg,162μmol)和乙基(氧杂环己-4-基甲基)胺(CAS 914260-86-9；93mg,648μmol)的EtOH(2mL)的混合物中，加入三乙胺(45μL,324μmol)。将反应在155℃微波条件下反应2h，冷至室温后真空浓缩。将所得的残余物在DCM和水间分配，并用DCM萃取。将合并的有机相干燥(H-frit)并真空浓缩。使用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.17(m,3H)1.17-1.34(m,2H)1.42-1.62(m,2H)1.82-2.03(m,1H)3.09-3.28(m,2H)3.37-3.52(m,2H)3.52-3.70(m,2H)3.73-3.95(m,2H)6.45(br.s.,2H)7.42-7.71(m,3H)7.90-8.20(m,3H)10.22(br.s.,1H)
MS ES+:416
实施例189:7-(苯磺酰基)-4-N-(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
向搅拌的4-氯-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；50mg,162μmol)和N,2,2-三甲基氧杂环己-4-胺(CAS 90226-98-5；93mg,648μmol)的EtOH(2mL)混合物中，加入三乙胺(45μL,324μmol)。将反应在155℃微波条件下加热反应2h，冷至室温后真空浓缩。将所得的残余物在DCM和水间分配，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(H-frit)并真空浓缩。使用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,3H)1.22(s,3H)1.38-1.62(m,3H)1.62-1.79(m,1H)3.06(br.s.,3H)3.63-3.80(m,2H)4.83-5.13(m,1H)6.41(br.s.,2H)7.44-7.64(m,3H)7.94-8.06(m,2H)8.10(br.s.,1H)10.47(br.s.,1H)
MS ES+:416
实施例190:4-(2-乙基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例52)所描述的制备方法，以4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体19；200mg,590μmol)和2-乙基吗啉(CAS 52769-10-5；204mg,1.77mmol)的EtOH(4mL)溶液进行反应，并在150℃加热1h。将粗品用柱层析法(碱性硅胶,60-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 0.92(t,J＝7Hz,3H)1.40-1.59(m,2H)2.98-3.09(m,1H)3.26-3.43(m,2H)3.50-3.60(m,1H)3.83(s,3H)3.92-3.99(m,1H)4.21-4.35(m,2H)7.14(d,J＝9Hz,2H)8.05(d,J＝9Hz,2H)8.38(s,1H).
MS ES+:418
实施例191:4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；149mg,1.29mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将反应混合物过滤并将其固体用乙醇/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.17(br.s.,6H)2.64(s,3H)3.63-3.85(m,6H)7.50-7.63(m,1H)7.66-7.74(m,1H)7.96-8.19(m,2H).
MS ES+:420
实施例192:7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷(CAS 220291-92-9；146mg,1.29mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将反应混合物真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.64(m,2H)0.68-0.79(m,2H)2.42(br.s.,3H)3.43-3.83(m,6H)6.41(s,2H)7.38-7.50(m,1H)7.57-7.64(m,1H)7.82-7.97(m,2H)10.64(br.s.1H).
MS ES+:418
实施例193:7-(3-氟苯磺酰基)-2,4-N-二甲基-4-N-(丙-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
向搅拌的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入甲基(丙-2-基)胺(CAS 4747-21-1；94mg,1.29mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将反应混合物过滤并将其固体用乙醇/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝7Hz,6H)2.37(br.s.,3H)3.01(br.s.,3H)4.71-5.04(m,1H)6.34(br.s.,2H)7.32-7.50(m,1H)7.56-7.63(m,1H)7.84-7.89(m,1H)7.91-7.97(m,1H)10.34(s,1H).
MS ES+:378
实施例194:4-(环丙基甲氧基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的环丙基甲醇(CAS 2516-33-8；85mg,1.17mmol)的无水THF(3mL)溶液中，加入NaH(47mg,1.17mmol,60％分散在油相)，并在0℃下搅拌15min。加入4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)，将反应混合物加热回流16h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用乙酸乙酯/石油醚打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.28-0.41(m,2H)0.51-0.59(m,2H)1.19-1.32(m,1H)2.47(s,3H)4.23(d,J＝7Hz,2H)6.59(s,2H)7.40-7.49(m,1H)7.56-7.65(m,1H)7.78-8.03(m,2H)11.48(s,1H).
MS ES+:377
实施例195:7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和三乙胺(361μL,2.59mmol)的EtOH(8mL)的溶液中，加入2-甲基硫代吗啉(CAS 3970-88-5；152mg,1.30mmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(C18-硅胶,5-60％MeOH/水(+0.1％NH3))纯化，并以DCM/石油醚打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.26(m,3H)2.57-2.73(m,1H)2.73-2.88(m,1H)2.88-3.01(m,1H)3.01-3.12(m,1H)4.22-4.50(m,3H)6.51(br.s.,2H)7.47-7.65(m,3H)8.03(d,J＝7Hz,2H)8.16(br.s.,1H)10.63-10.81(m,1H)
MS ES+:390
实施例196:7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和三乙胺(361μL,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入2-乙基硫代吗啉(CAS 30188-20-6；170mg,1.30mmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(C18-硅胶,5-60％MeOH/水(+0.1％NH3))纯化，并以DCM/石油醚打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.88-1.03(m,3H)1.29-1.49(m,1H)1.49-1.65(m,1H)2.59-2.70(m,1H)2.70-2.86(m,2H)3.11-3.24(m,1H)3.36-3.53(m,1H)4.17-4.46(m,2H)6.49(br.s,2H)7.48-7.63(m,3H)8.03(d,J＝7Hz,2H)8.16(br.s.,1H)10.71(br.s.,1H)
MS ES+:404
实施例197:7-(苯磺酰基)-4-(2,6-二甲基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和三乙胺(361μL,2.59mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入2,6-二甲基硫代吗啉(CAS53651-62-0；170mg,1.30mmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(C18-硅胶,5-60％MeOH/水(+0.1％NH3))纯化，并以DCM/石油醚打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.22(m,6H)2.72-2.87(m,2H)2.95-3.08(m,2H)4.40(br.s.,2H)6.54(br.s.,2H)7.48-7.64(m,3H)7.95-8.11(m,2H)8.17(br.s.,1H)10.68(br.s.,1H)
MS ES+:404
实施例198:7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入3-甲基哌啶(CAS 626-56-2；128mg,1.29mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用乙酸乙酯打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 0.89-0.95(m,3H)1.18-1.31(m,1H)1.45-1.84(m,4H)2.63(s,3H)2.85-2.94(m,1H)3.15-3.24(m,1H)4.28-4.37(m,2H)7.54-7.60(m,1H)7.67-7.74(m,1H)7.99-8.04(m,1H)8.06-8.11(m,1H).
MS ES+:404
实施例199:7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(CAS 130643-07-1；182mg,1.29mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用乙酸乙酯打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.49-1.72(m,8H)2.63(s,3H)3.68-3.75(m,2H)3.77-3.85(m,4H)7.53-7.59(m,1H)7.67-7.73(m,1H)7.98-8.06(m,1H)8.08-8.13(m,1H).
MS ES+:446
实施例200:4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体52；200mg,587μmol)的EtOH(3mL)溶液中，加入(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉(CAS 171753-74-5；149mg,1.29mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应1h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，并用乙酸乙酯打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.07-1.18(m,6H)2.64(s,3H)3.56-3.66(m,2H)3.83-3.91(m,2H)4.04-4.14(m,2H)7.52-7.60(m,1H)7.67-7.75(m,1H)8.00-8.06(m,1H)8.07-8.16(m,1H).
MS ES+:420
实施例201:7-(苯磺酰基)-4-(环戊基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向环戊基甲醇(CAS 3637-61-4；130mg,1.30mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入NaH(55mg,1.36mmol,60％分散在油相)，并在0℃下搅拌30min。加入7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)并将反应混合物在110℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物倾入水中，用2M氯化氢水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将水相用2M氯化氢水溶液酸化至pH 4并用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩。将合并的粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化，并用乙醇打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.38(m,2H)1.46-1.66(m,4H)1.68-1.80(m,2H)2.26-2.39(m,1H)4.29(d,J＝7Hz,2H)6.64(s,2H)7.50-7.59(m,3H)7.99-8.05(m,2H)8.26(s,1H)11.45(s,1H).
MS ES+:373
实施例202:7-(苯磺酰基)-4-(环戊基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向搅拌的环戊醇(CAS 96-41-3；112mg,1.30mmol)的无水THF(3mL)溶液中，加入NaH(55mg,1.36mmol,60％分散在油相)，在0℃下搅拌30min。加入7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)，并将反应混合物在110℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物倾入水中，用2M氯化氢水溶液酸化至pH 4，以乙酸乙酯萃取。将有机相用食盐水洗涤并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)。进一步使用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(制备HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.82(m,6H)1.85-2.01(m,2H)5.48-5.57(m,1H)6.61(s,2H)7.50-7.60(m,3H)7.99-8.05(m,2H)8.26(s,1H)11.38(br.s.,1H).
MS ES+:373
实施例203:4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；500mg,1.47mmol)和三乙胺(409μL,2.93mmol)的EtOH(10mL)溶液中，加入(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉(CAS 171753-74-5；338mg,2.93mmol)。并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯和水间分配。将所得的沉淀物过滤并用热乙醇打浆。将粗品用柱层析法(制备HPLC,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.25(m,6H)2.61(s,3H)3.53-3.73(m,2H)3.80-3.96(m,2H)4.00-4.21(m,2H)7.38-7.52(m,2H)7.66-7.84(m,1H)8.05-8.22(m,1H).
MS ES+:420
实施例204:4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体57；400mg,1.13mmol)和三乙胺(316μL,2.27mmol)的EtOH(10mL)溶液中，加入2,2-二甲基吗啉(CAS 147688-58-2；196mg,1.70mmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应5h。将反应混合物真空浓缩并用乙酸乙酯和水萃取分层。将有机相干燥(H-frit)。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.16(s,6H)2.63(s,3H)3.68(s,2H)3.71-3.81(m,4H)3.83(s,3H)7.13(d,J＝9Hz,2H)8.12(d,J＝9Hz,2H)
MS ES+:432
实施例205:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；940mg,2.91mmol)和三乙胺(812μL,5.82mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷(CAS 220291-92-9；389mg,3.44mmol)，并将反应混合物在155℃微波条件下加热反应9h。将反应混合物真空浓缩，并使用柱层析法(硅胶,30-75％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以乙酸乙酯/EtOH(4:1)重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 0.59-0.70(m,2H)0.70-0.78(m,2H)2.63(s,3H)3.69-3.80(m,2H)3.82(br.S.,2H)3.86-3.96(m,2H)7.36(br.s.,1H)7.58-7.67(m,2H)7.67-7.74(m,1H)8.13-8.20(m,1H).
MS ES+:400
实施例206苄基4-{[6-氨基-4-(2-甲基吗啉-4-基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]磺酰基}哌啶-1-羧酸酯
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-及)嘧啶-5-胺(中间体29；287mg,125μmol)和苄基4-(氰基甲磺酰基)-1-羧酸酯(中间体58；485mg,1.50mmol)的无水二噁烷(1.5mL)，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将粗品进一步使用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(d,J＝6Hz,3H)1.41-1.57(m,2H)1.97-2.08(m,2H)2.84(br.s.,2H)2.97-3.08(m,1H)3.24-3.39(m,1H)3.42-3.54(m,1H)3.54-3.71(m,2H)3.91-4.02(m,1H)4.06-4.16(m,2H)4.28-4.37(m,2H)5.07(br.S.,2H)7.23(br.s.,1H)7.29-7.41(m,5H)8.34(s,1H)12.09(br.s.,1H).
MS ES+:515
实施例207:4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；990mg,3.07mmol)和三乙胺(855μL,6.13mmol)的EtOH(6mL)溶液中，加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(CAS 872-64-0；477mg,4.29mmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩，用1％乙酸水溶液稀释，并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 0.40(s,4H)1.37-1.51(m,4H)2.63(s,3H)3.77-3.92(m,4H)7.19(br.s.,1H)7.58-7.67(m,2H)7.67-7.73(m,1H)8.12-8.20(m,2H)11.75(br.s,1H)12.85(br.s,1H).
MS ES+:398
实施例208:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.20mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷(CAS 220291-92-9；548mg,4.84mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩，在水和DCM间分配，并将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.65-0.79(m,4H)2.61(s,3H)3.74-3.82(m,2H)3.84-3.91(m,2H)3.92-3.99(m,2H)7.40-7.49(m,2H)7.72-7.81(m,1H)8.10-8.18(m,1H).
MS ES+:416
实施例209:4-环戊基-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体59；137mg,368μmol)的MeOH(2mL)和THF(1mL)溶液进行反应，将反应混合物在室温下搅拌16h。加入另一份Pd/C(20mg,18μmol)，将反应在室温下搅拌4h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,acetonitrile-d3)δppm 1.63-1.78(m,2H)1.80-1.94(m,4H)2.06-2.28(m,2H)2.57(s,3H)3.17-3.40(m,1H)6.24(br.s.,2H)7.25-7.37(m,1H)7.49-7.61(m,1H)7.89-8.02(m,2H)9.32(br.s.,1H).
MS ES+:375
实施例210:7-(苯磺酰基)-4-[(2,6-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环戊基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例201)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和2,6-二甲基氧杂环己-4-醇(CAS 41866-70-0；169mg,1.30mmol)的THF(3mL)溶液进行反应，并加热回流16h。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用DCM打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(s,3H)1.14(s,3H)1.15-1.26(m,2H)2.05-2.14(m,2H)3.51-3.61(m,2H)5.27-5.39(m,1H)6.64(s,2H)7.50-7.61(m,3H)7.99-8.06(m,2H)8.26(s,1H)11.46(br.s.,1H).
MS ES+:403
实施例211:7-(苯磺酰基)-4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环戊基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例201)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和4,4-二氟环己-1-醇(CAS 22419-35-8；176mg,1.30mmol)的THF(3mL)溶液进行反应，并加热回流16h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用DCM打浆、然后用DCM/MeOH打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-2.05(m,6H)2.06-2.23(m,2H)5.35-5.45(m,1H)6.73(s,2H)7.51-7.59(m,3H)8.00-8.05(m,2H)8.27(s,1H)11.47(br.s.,1H).
MS ES+:409
实施例212:7-(苯磺酰基)-4-(1-环戊基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环戊基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例201)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和1-环戊基乙-1-醇(CAS 52829-98-8；148mg,1.30mmol)的THF(3mL)溶液进行反应，并加热回流16h。完毕后加入另一1-1-环戊基乙-1-醇(CAS 52829-98-8；296mg,2.60mmol)和NaH(109mg,2.72mmol,60％分散在油相)的混合物，将反应混合物在110℃微波条件下反应6h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.39(m,5H)1.41-1.64(m,4H)1.65-1.79(m,2H)2.06-2.19(m,1H)5.19-5.28(m,1H)6.61(s,2H)7.50-7.60(m,3H)7.99-8.06(m,2H)8.25(s,1H)11.37(s,1H).
MS ES+:387
实施例213:7-(苯磺酰基)-4-(戊-3-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环戊基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例201)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；200mg,648μmol)和戊-3-醇(CAS 584-02-1；114mg,1.30mmol)的THF(3mL)溶液进行反应，并在110℃微波条件下反应6h，然后在120℃反应16h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-5％MeOH/DCM)纯化，并用DCM打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(t,J＝7Hz,6H)1.59-1.74(m,4H)5.16-5.25(m,1H)6.61(s,2H)7.51-7.61(m,3H)8.00-8.07(m,2H)8.25(s,1H)11.45(s,1H).
MS ES+:361
实施例214:4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.20mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(CAS 872-64-0；538mg,4.84mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩，并在DCM和水间分配。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用EtOH/水重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 0.41(s,4H)1.32-1.57(m,4H)2.60(s,3H)3.77-3.98(m,4H)7.39-7.52(m,2H)7.66-7.82(m,1H)8.10-8.18(m,1H).
MS ES+:416
实施例215:7-(苯磺酰基)-4-{八氢环戊[b]吗啉-4-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例205)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和八氢环戊[b]吗啉(CAS 1018639-83-2；257mg,2.02mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在130℃微波条件下加热反应5h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(C-18硅胶,5-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用DCM/石油醚打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.30-1.43(m,1H)1.43-1.55(m,1H)1.57-1.76(m,2H)1.79-1.97(m,1H)2.57-2.73(m,1H)3.18-3.33(m,2H)3.49-3.65(m,1H)3.84-4.06(m,3H)7.52-7.74(m,3H)8.07-8.17(m,2H)8.43(s,1H)
MS ES+:400
实施例216:4-[6-氨基-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉-2-腈
按照7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例205)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和吗啉-2-腈盐酸盐(CAS 1205751-24-0；301mg,2.02mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在130℃微波条件下加热反应8h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用DCM/石油醚打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 3.61-4.09(m,5H)4.29-4.47(m,1H)5.04(br.s.,1H)7.48-7.68(m,3H)8.04-8.15(m,2H)8.38(s,1H)
MS ES+:385
实施例217:7-(苯磺酰基)-4-[(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；554mg,1.72mmol)和三乙胺(520μL,5.15mmol)的EtOH(4mL)溶液中，加入(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉盐酸盐(CAS 67804-27-7；390mg,2.57mmol)，并将反应混合物在165℃微波条件下加热反应4h。将反应混合物真空浓缩，使用柱层析法(硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以DCM/二乙醚打浆、并用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(d,J＝6Hz,3H)1.27(d,J＝7Hz,3H)2.64(s,3H)3.09-3.24(m,1H)3.50-3.62(m,1H)3.64-3.80(m,2H)3.99-4.21(m,1H)4.53-4.73(m,1H)7.37(br.s.,1H)7.58-7.74(m,3H)8.11-8.20(m,2H).
MS ES+:402
实施例218:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.20mmol)和三乙胺(614μL,4.40mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入(2S)-2-甲基吗啉(CAS74572-13-7；445mg,4.40mmol)，并将反应混合物在140℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6Hz,3H)2.61(s,3H)2.85-3.09(m,1H)3.18-3.37(m,1H)3.48-3.72(m,2H)3.81-4.04(m,1H)4.19-4.44(m,2H)7.33-7.55(m,2H)7.65-7.84(m,1H)8.14(s,1H).
MS ES+:406
实施例219:3-(苯磺酰基)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺
0℃下，向搅拌的并经氮气脱气处理的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；330mg,1.86mmol)的无水DME(5mL)溶液中，加入NaH(220mg,5.59mmol,60％分散在油相)。将混合物在0℃搅拌5min，然后在室温下搅拌5min。将该混合物加至先前经氮气脱气处理的2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-胺(中间体62；230mg,931μmol)、四(三苯基磷)钯(107mg,91μmol)和二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(65mg,91μmol)的无水DME(5mL)溶液中。将反应混合物在130℃微波条件下反应2h。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)。将反应混合物真空浓缩并使用柱层析法(硅胶,0-5％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.09-2.22(m,4H)3.57-3.68(m,4H)6.91-6.97(m,1H)7.60-7.73(m,3H)7.85-7.92(m 1H)8.09-8.15(m,2H).
MS ES+:393
实施例220:7-(苯磺酰基)-4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；938mg,2.91mmol)和三乙胺(1.62mL,11.62mmol)的EtOH(14mL)溶液中，加入(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉盐酸盐(CAS 1258277-12-1；991mg,6.54mmol)，并将反应混合物在170℃微波条件下加热反应14h。将反应混合物真空浓缩、在水中声波振动、用水洗涤和干燥(干燥箱)。将粗品溶于热乙醇、用活性炭脱色、过滤、重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(d,J＝6Hz,3H)1.27(d,J＝7Hz,3H)2.64(s,3H)3.07-3.23(m,1H)3.50-3.63(m,1H)3.65-3.79(m,2H)4.09(m,1H)4.63(br.s.,1H)7.59-7.73(m,3H)8.17(d,J＝7Hz,2H).
MS ES+:402
实施例221:7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基-2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例205)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体3；250mg,810μmol)和2-乙基-2-甲基吗啉(CAS 1240527-64-3；262mg,2.02mmol)的EtOH(8mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应4h。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化，用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(t,J＝8Hz,3H)1.01-1.15(m,4H)1.31-1.47(m,1H)1.58-1.77(m,1H)3.34-3.55(m,3H)3.62-3.84(m,2H)6.34-6.62(m,2H)7.42-7.69(m,3H)8.03(d,J＝7Hz,2H)8.14(br.s.,1H)10.66(br.s.,1H).
MS ES+:402
实施例222:7-(4-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例120)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；155mg,678μmol)和2-(4-氟-2-甲氧基苯磺酰基)乙腈(中间体63；202mg,881μmol)的无水二噁烷(2.7mL)溶液进行反应，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。完毕后加入另一份二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(14mg,20μmol)和四三苯基磷钯(24mg,20μmol)，并将反应混合物在120℃微波条件下加热反应3h。将粗品用柱层析法(硅胶,20-100％乙酸乙酯/石油醚，然后0-10％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.95-3.06(m,1H)3.22-3.35(m,1H)3.53-3.69(m,2H)3.77(s,3H)3.87-3.99(m,1H)4.26-4.38(m,1H)6.98-7.06(m,1H)7.10-7.18(m,1H)7.19-7.40(m,2H)8.11–8.19(m,1H)8.37(s,1H),12.16(br.s,1H).
MS ES+:422
实施例223:4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；900mg,2.64mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉盐酸盐(CAS1258277-12-1；481mg,3.17mmol)和DIPEA，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在DCM和水间分配。将合并的有机层真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用乙醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.20(d,J＝6.Hz,3H)1.29(d,J＝7Hz,3H)2.61(s,3H)3.11-3.24(m,1H)3.52-3.66(m,1H)3.68-3.80(m,2H)4.03-4.21(m,1H)4.57-4.77(m,1H)7.39-7.49(m,2H)7.71-7.79(m,1H)8.08-8.22(m,1H).
MS ES+:420
实施例224:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的并经氮气脱气处理的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；900mg,2.64μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(CAS126726-62-3；1.35g,8.06mmol)和磷酸钾(1.68g,7.92mmol)的二噁烷(36mL)和水(9mL)溶液中，加入二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦(187mg,264μmol)，并将反应混合物在140℃微波条件下加热1.5h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将有机相真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,100％乙酸乙酯)纯化，用乙酸乙酯打浆、用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.14(s,3H)2.41(s,3H)5.61(d,J＝13Hz,2H)6.78(br.s,2H)7.23-7.50(m,2H)7.56-7.75(m,1H)7.95-8.18(m,1H)10.75-11.02(m,1H).
MS ES+:347
实施例225:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；938mg,2.91mmol)和三乙胺(1.30mL,9.30mmol)的EtOH(14mL)溶液中，加入2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-69-3；900mg,4.70mmol)，并将反应混合物在170℃微波条件下加热反应5h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将有机相用水洗涤、用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,30-60％乙酸乙酯/石油醚)。进一步使用柱层析法(硅胶,0-35％乙酸乙酯/DCM)纯化，并用EtOH/正庚烷重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.67(s,3H)3.34-3.51(m,2H)3.67-3.80(m,1H)4.02-4.14(m,1H)4.18-4.30(m,1H)4.31-4.44(m,1H)4.45-4.57(m,1H)7.58-7.75(m,3H)8.18(d,J＝7Hz,2H).
MS ES+:442
实施例226:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；910mg,2.82mmol)和三乙胺(629μL,4.51mmol)的EtOH(12mL)溶液中，加入(2S)-2-甲基吗啉(CAS74572-13-7；456mg,4.51mmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将有机相用水洗涤，用食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,50-80％乙酸乙酯/DCM)纯化，并用乙醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.15(d,J＝6Hz,3H)2.64(s,3H)2.90-3.02(m,1H)3.19-3.31(m,1H)3.49-3.65(m,2H)3.87-3.97(m,1H)4.22-4.37(m,2H)7.57-7.75(m,3H)8.16(d,J＝7Hz,2H).
MS ES+:388
实施例227:3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)哒嗪-4-胺(中间体65；100mg,477μmol)的DME(5mL)溶液进行反应。将反应混合物在130℃微波条件下加热3h，倾入水中用乙酸乙酯萃取。将有机层用实验室洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用乙酸乙酯打浆，然后用EtOH/水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62-1.82(m,4H)2.23-2.32(m,2H)2.54-2.65(m,2H)6.57(br.s.,2H)7.50-7.62(m,3H)7.50-7.61(m,2H)8.82(br.s.,1H).
MS ES+:355
实施例228:3-(苯磺酰基)-7-环己基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例3)所描述的制备方法，以3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺(实施例227；50mg,141μmol)的无水MeOH(1mL)和无水THF(1mL)溶液进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.46(m,2H)1.59-1.91(m,6H)2.23-2.31(m,1H)2.54-2.61(m,1H)3.19-3.29(m,1H)6.67(br.s.,2H)7.50-7.62(m,3H)7.93-8.01(m,2H)8.84(br.s,1H)14.41(br.s,1H).
MS ES+:357
实施例229:7-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一2-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体67；0.21g,0.463mmol)的乙酸(2.50mL)溶液用锌(85mg,1.300mmol)处理，并在室温下搅拌20h。将反应混合物声波振动20min，再在50℃搅拌24h。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇淋洗，并将滤液真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,20-75％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.62(s,3H)2.93-3.05(m,1H)3.21-3.32(m,1H)3.52-3.67(m,2H)3.89-3.98(m,1H)4.24-4.38(m,2H)7.37(br.s.,1H)7.48-7.58(m,1H)7.59-7.68(m,1H)7.98-8.05(m,1H)
MS ES+:424
实施例230:7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的1-环丙基乙-1-醇(CAS765-42-4；551μL,5.64mmol)的THF(7mL)溶液中，加入NaH(231mg,5.78mmol,60％分散在油相)，并在室温下搅拌15min。用滴管加入7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；910mg,2.82mmol)的THF(7mL)溶液，并将反应混合物在70℃加热反应16h，然后在100℃微波条件下加热反应3h。将反应混合物真空浓缩。将粗品倾入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水/食盐水(1:1)、食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用石油醚打浆，并使用柱层析法(硅胶,15-55％乙酸乙酯/石油醚)纯化。用乙醇/正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.29-0.58(m,4H)1.05-1.17(m,1H)1.35(d,J＝6Hz,3H)2.44(s,3H)4.77-4.89(m,1H)6.52(s,2H)7.48-7.64(m,3H)7.99-8.10(m,2H)11.34(s,1H).
MS ES+:373
实施例231:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.20mmol)和三乙胺(982μL,7.04mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-69-3；650mg,3.39mmol)，并将反应混合物在170℃微波条件下加热反应6h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将合并的有机层用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(硅胶,0-30％乙酸乙酯/DCM)纯化，并在乙酸甲酯和正庚烷中重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.64(s,3H)3.32-3.53(m,2H)3.65-3.86(m,1H)4.02-4.16(m,1H)4.18-4.31(m,1H)4.32-4.46(m,1H)4.47-4.63(m,1H)7.34-7.53(m,2H)7.65-7.82(m,1H)8.04-8.24(m,1H).
MS ES+:460
实施例232:4-[(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；1.00g,2.93mmol)和DIPEA(1.54mL,8.80mmol)的EtOH(8mL)溶液中，加入(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉(CAS 1130061-44-7；534mg,3.52mmol)，并将反应混合物在150℃微波条件下加热反应2h。另外加入一份(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉(CAS 1130061-44-7；200mg,1.31mmol)和DIPEA(1.00mL,5.71mmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应3h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将合并的有机层用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。进一步使用柱层析法(C-18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，以二乙醚、乙酸乙酯、MTBE打浆，以乙醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.20(d,J＝6Hz,3H)1.29(d,J＝7Hz,3H)2.62(s,3H)3.12-3.25(m,1H)3.54-3.63(m,1H)3.68-3.81(m,2H)4.06-4.21(m,1H)4.57-4.68(m,1H)7.41-7.51(m,2H)7.70-7.80(m,1H)8.09-8.19(m,1H)8.11-8.18(m,1H).
MS ES+:420
实施例233:7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体69；245mg,661μmol)和三乙胺(276μL,1.98mmol)的EtOH(2mL)溶液中，加入(2S)-2-甲基吗啉(CAS74572-13-7；100mg,991μmol)，并将反应混合物在160℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩。将粗品用MTBE和2M氢氧化钠水溶液萃取分层。将水相用饱和的枸橼酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯/THF(2:1)萃取，干燥(H-frit)，真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化。进一步使用柱层析法(硅胶,50-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.61(s,3H)2.99(m,1H)3.21-3.33(m,1H)3.52-3.68(m,2H)3.85(s,3H)3.90-3.97(m,1H)4.26-4.38(m,2H)6.96-7.02(m,1H)7.02-7.09(m,1H)7.22(br.s.,1H)8.04-8.12(m,1H),12.02(br.s,1H)12.84(br.s,1H).
MS ES+:436
实施例234:7-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-3-(2-氟苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺
将一7-(2,2-二甲基吗啉)-3-((2-氟苯基)磺酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺(中间体72；86mg,164μmol)的TFA(1.5mL,19.5mmol)溶液置于一封管中在80℃下加热搅拌16h。将反应混合物冷却、真空浓缩并将所得的残余物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,5-40％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(s,6H)3.58-3.74(m,4H)3.82(br.s.,2H)6.20(br.s,2H)7.16-7.34(m,2H)7.49-7.60(m,1H)7.92-8.00(m,1H)8.41(s,1H).
MS ES+:406
实施例235:7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
0℃下，向2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5-硝基嘧啶-4-基}乙腈(中间体75；353mg,0.751mmol)的AcOH(3mL)和MeOH(1.5mL)悬浮液中，分批加入铁粉(126mg,2.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。加入第二份铁粉(126mg,2.25mmol)，将反应混合物在35℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸、甲醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并将所得的残余物用水和乙酸乙酯萃取分层。将有机层分离并将水相用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH7。将水相用乙酸乙酯反萃，并将合并的有机层干燥(MgSO4)、真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并以乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.16(d,J＝6Hz,3H)2.60(s,3H)2.94-3.06(m,1H)3.20-3.35(m,1H)3.49-3.71(m,2H)3.91-3.97(m,1H)4.28-4.37(m,2H)7.55-7.60(m,1H)7.70-7.76(m,1H)8.12-8.19(m,1H).
MS ES+:440
实施例236:4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(苯巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以4-氯-6-(2-甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-胺(中间体29；500mg,2.19mmol)和2-(苯巯基)乙腈(CAS 5219-61-4；359mg,2.41mmol)进行反应。在反应完全后，将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，再进一步使用柱层析法(硅胶,0-7％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(d,J＝6Hz,3H)2.64-2.75(m,1H)2.98-3.10(m,1H)3.58-3.73(m,2H)3.88-3.96(m,1H)3.96-4.17(m,2H)6.03(br.s.,2H)6.95-7.01(m,2H)7.02-7.08(m,1H)7.15-7.23(m,2H)8.09(s,1H)10.67(br.s.,1H).
MS ES+:342
实施例237:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一4-氯-7-((2-氟苯基)磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.20mmol)、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS 220291-93-0；420mg,3.30mmol)和三乙胺(0.920mL,6.60mmol)的EtOH(10mL)悬浮液置于150℃微波条件下加热搅拌1h。将反应混合物减压浓缩、直接置于松散的硅胶并使用柱层析法(硅胶,0-20％MeOH/DCM)纯化，随后进一步使用柱层析法(C18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.05％NH3))纯化。将所得的物质用乙醇/水重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm 1.71-1.84(m,2H)1.90-2.11(m,4H)2.56(s,3H)3.62-3.73(m,2H)4.13-4.24(m,2H)4.24-4.37(m,2H)7.03-7.21(m,1H)7.31(t,J＝8Hz,1H)7.48-7.63(m,1H)8.00(t,J＝8Hz,1H).
MS ES+:432
实施例238:7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一7-(苯磺酰基)-4-氯-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体76；135mg,380μmol)、2-甲基吗啉(CAS 27550-90-9；51mg,500μmol)、三乙胺(150μL,1.08mmol)的EtOH(2mL)溶液在150℃微波条件下加热搅拌20min。将混合物再进一步在160℃微波条件下加热搅拌20min。将混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取分层。将有机相分离、用食盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-8％MeOH/DCM)纯化，再使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，再将所得固体用甲醇打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6Hz,3H)2.45(s,3H)2.62-2.72(m,1H)2.93-3.05(m,1H)3.51-3.62(m,2H)3.83-4.01(m,3H)6.48(s,2H)7.50-7.62(m,3H)7.98-8.07(m,2H)10.71(s,1H).
MS ES+:420
实施例239&240:
7-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺&7-{4-溴-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]苯磺酰基}-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一7-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体79；170mg,405μmol)、(2S)-2-甲基吗啉(CAS 74572-13-7；65.6mg,648μmol)、三乙胺(113μL,810μmol)和EtOH(1.35mL)溶液在155℃微波条件下加热搅拌3h。将反应混合物真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后使用柱层析法(制备型HPLC,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
实施例239:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.32(br.s.,3H)2.58-2.74(m,1H)2.91-3.07(m,1H)3.50-3.66(m,2H)3.79-3.94(m,1H)4.09(br.s.,2H)6.37(br.s.,2H)7.59-7.66(m,1H)7.68-7.76(m,1H)7.89-7.99(m,1H).
MS ES+:483/485
实施例240:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(d,J＝6Hz,3H)1.14(d,J＝6Hz,3H)2.17(s,3H)2.29-2.49(m,3H)2.57-2.83(m,2H)2.85-2.99(m,1H)3.47-3.75(m,5H)3.82-4.03(m,3H)6.49(br.s,2H)7.51-7.65(m,2H)8.05(d,J＝8Hz,1H)10.73(s,1H).
MS ES+:565/567
实施例241:4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一4-氯-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体69；50mg,135μmol)、2,2-二甲基吗啉(31.1mg,270μmol)、三乙胺(56μL,405μmol)和EtOH(1.5mL)溶液在155℃微波条件下加热搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并将所得的残余物用水稀释，用5％枸橼酸水溶液酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤、干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(s,6H)2.61(s,3H)3.70(s,2H)3.74-3.83(m,4H)3.85(s,3H)6.97-7.02(m,1H)7.03-7.09(m,1H)7.14-7.28(m,1H)8.06-8.12(m,1H)
MS ES+:450
实施例242:7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-2-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
氮气氛下，向搅拌的NaH(127mg,3.18mmol,60％分散在油相)的无水THF(3mL)溶液中，加入丙-2-醇(CAS 67-63-0；186mg,3.10mmol)。将反应在室温下搅拌30min。加入7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；250mg,0.775mmol)，并将反应混合物置于一封管中在110℃下加热反应16h。将反应用5％枸橼酸水溶液和乙酸乙酯稀释，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-5％甲醇/DCM)纯化，随后用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.36(m,6H)2.46(s,3H)5.36-5.49(m,1H)6.52(s,2H)7.49-7.62(m,3H)7.99-8.08(m,2H)11.28(s,1H)
MS ES+:347
实施例243:7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基丙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
氮气氛下，向搅拌的NaH(95mg,2.373mmol,60％分散在油相)的无水THF(3mL)溶液中，加入1-环丙基丙-1-醇(CAS 18729-46-9；230mg,2.30mmol)。将反应在室温下搅拌30min。加入7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；250mg,0.775mmol)，并将反应混合物置于一封管中在110℃下加热搅拌16h。将反应用5％枸橼酸水溶液和乙酸乙酯稀释，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.29-0.37(m,1H)0.37-0.46(m,2H)0.49-0.58(m,1H)0.87-0.97(m,3H)1.01-1.13(m,1H)1.68-1.83(m,2H)2.43(s,3H)4.67-4.78(m,1H)6.51(s,2H)7.50-7.61(m,3H)8.00-8.07(m,2H)11.22(br.s.,1H)
MS ES+:387
表5:
下列化合物使用7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-2-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例242)所描述的制备方法，以7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体28；247mg,765μmol)制备。使用上述表1中所列的方法中的一种以制备型HPLC，或使用柱层析法纯化得到标题化合物。
实施例259:7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一2-(苯磺酰基)-2-[6-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体85；0.37g,0.872mmol)、铁粉(0.243g,4.36mmol)和氯化铵(0.466g,8.72mmol)的乙醇(4mL)和水(1.0mL)溶液回流反应30min。将反应通过硅藻土过滤，用甲醇、DCM和乙酸乙酯洗涤，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水萃取分层，将两相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将所得的物质置于乙醇(5mL)中在回流温度下加热1h。将反应真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-5％甲醇/DCM)纯化，随后用DCM打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.47(s,3H)2.66-2.84(m,2H)3.09-3.24(m,2H)5.20-5.32(m,1H)6.65(s,2H)7.49-7.62(m,3H)8.03(d,J＝7Hz,2H)11.41(br.s.,1H)
MS ES+:395
实施例260:4-环丁氧基-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例259)所描述的制备方法，以2-(6-环丁氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体87；250mg,615μmol)制备。将粗品用柱层析法(C18硅胶5-95％乙腈/水(+0.05％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.85(m,2H)2.00-2.15(m,2H)2.28-2.44(m,5H)5.21-5.33(m,1H)6.60(s,2H)7.26-7.43(m,2H)7.57-7.68(m,1H)7.95-8.04(m,1H)11.47(br.s.,1H)
MS ES+:377
实施例261:7-(2-氯苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-(2-氯苯磺酰基)-2-{2-甲基-6-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5-硝基嘧啶-4-基}乙腈(中间体90；480mg,1.062mmol)的AcOH(5mL)和MeOH(2.5mL)悬浮液中，加入铁粉(178mg,3.19mmol)，并将反应在35℃下搅拌16h。再加入第二份铁粉(60mg,1.07mmol)，并将反应在45℃搅拌3h。将反应冷却后通过硅胶短柱过滤，用乙酸、甲醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得的残余物置于乙酸乙酯中，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用乙醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.60(s,3H)2.95-3.07(m,1H)3.23-3.34(m,1H)3.55-3.69(m,2H)3.90-3.99(m,1H)4.26-4.40(m,2H)7.56-7.63(m,1H)7.65-7.75(m,2H)8.23-8.32(m,1H)
MS ES+:422
实施例262:7-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体92；222mg,0.490mmol)的乙酸(2.45mL)溶液中，加入锌(96mg,1.469mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3d。将反应混合物在50℃下加热24h，冷却，通过硅藻土过滤并用甲醇淋洗，真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,25-75％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.17(d,J＝6Hz,3H)2.61(s,3H)2.93-3.04(m,1H)3.21-3.33(m,1H)3.51-3.67(m,2H)3.88-3.99(m,1H)4.25-4.39(m,2H)7.30(br.s.,1H)7.34-7.42(m,1H)7.50-7.61(m,1H)8.18-8.27(m,1H)
MS ES+:424
实施例263:7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体94；62mg,0.137mmol)的乙酸(1mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，加入锌(31.3mg,0.479mmol)，并将所得的混合物回流15min。将反应混合物用硅藻土顾虑，用甲醇洗涤并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,25-75％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.18(d,J＝6Hz,3H)2.61(s,3H)2.95-3.07(m,1H)3.23-3.36(m,1H)3.53-3.71(m,2H)3.90-4.00(m,1H)4.26-4.41(m,2H)7.18-7.40(m,3H)7.69-7.81(m,1H)
MS ES+:424
实施例264:7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
氮气氛下将一2-(3-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体95；195mg,0.417mmol)和锌粉(250mg,3.82mmol)的乙酸(5mL)溶液在室温下搅拌24h。加入第二份锌粉(250mg,3.82mmol)并将反应在室温下继续搅拌24h。将混合物真空浓缩，并将所得的残余物用水和乙酸乙酯萃取分层。将有机层分离并用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-8％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用乙醇和水重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6Hz,3H)2.47(s,3H)2.63-2.72(m,1H)2.95-3.04(m,1H)3.51-3.62(m,2H)3.83-3.90(m,1H)3.90-4.01(m,2H)6.53(s,2H)7.43-7.50(m,1H)7.58-7.65(m,1H)7.84(d,J＝8Hz,1H)7.87-7.92(m,1H)10.75(s,1H)
MS ES+:438
实施例265:7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例264)所描述的制备方法，以2-(3-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙腈(中间体96；192mg,0.392mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％甲醇/DCM)纯化，并进一步使用柱层析法(C18硅胶,10-50％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.73-2.81(m,1H)3.04-3.13(m,1H)3.53-3.65(m,2H)3.87-3.94(m,1H)4.04(t,J＝14Hz,2H)6.72(s,2H)7.44-7.50(m,1H)7.58-7.65(m,1H)7.85(d,J＝8Hz,1H)7.93(d,J＝9Hz,1H)11.15(s,1H)
MS ES+:460
实施例266:7-(2-氟苯磺酰基)-4-[2-(氟甲基)吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-(氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS144053-94-1；1.096g,7.04mmol)和DIPEA(3.08mL,17.61mmol)的EtOH(12mL)溶液中，加入4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；2.00g,5.87mmol)并将混合物在150℃微波条件下加热3h。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.56-2.56(m,1H)2.63(s,3H)3.18-3.26(m,1H)3.28-3.37(m,1H)3.61-3.69(m,1H)3.74-3.89(m,1H)3.98-4.04(m,1H)4.29-4.42(m,2H)4.44-4.54(m,1H)4.55-4.68(m,1H)7.41-7.51(m,2H)7.72-7.79(m,1H)8.13-8.18(m,1H)
MS ES+:424
实施例267:7-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例263)所描述的制备方法，以2-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-2-[2-甲基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体98；50.0mg,0.107mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.13(d,J＝1Hz,3H)1.20-1.30(m,1H)2.33(br.s.,3H)2.67(br.s.,1H)2.99(br.s.,1H)3.47-3.66(m,2H)3.82(s,3H)3.85-4.16(m，2H)6.44(br.s.，2H)7.11-7.19(m，1H)7.20-7.29(m1H)7.52-7.58(m1H)10.75(br.s,1H)
MS ES+:436
实施例268:7-(2-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例264)所描述的制备方法，以2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙腈(中间体99；141mg,0.288mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-15％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6Hz,3H)2.73-2.82(m,1H)3.04-3.14(m,1H)3.55-3.65(m,2H)3.87-3.94(m,1H)3.99-4.10(m,2H)6.68(s,2H)7.27-7.35(m,1H)7.39(t,J＝8Hz,1H)7.61-7.68(m,1H)8.00-8.06(m,1H)11.18(s,1H)
MS ES+:460
实施例269:7-(2-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
氮气氛下将一2-(2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体101；46mg,0.098mmol)和锌粉(156mg,2.386mmol)的乙酸(2mL)混合物进行声波振动2h。加入另一份锌粉(106mg,1.62mmol)并将混合物继续声波振动1h。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取分层，并将两相分离。将有机相用食盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，并使用甲醇打浆纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6Hz,3H)2.30(s,3H)2.63-2.72(m,1H)2.95-3.04(m,1H)3.52-3.63(m,2H)3.84-3.90(m,1H)3.91-4.02(m,2H)6.49(s,2H)7.27-7.34(m,1H)7.39(t,J＝7Hz,1H)7.60-7.69(m,1H)8.00-8.07(m,1H)10.77(s,1H)
MS ES+:438
实施例270:7-(2-氟苯磺酰基)-2-N,2-N-二甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,6-二胺
向搅拌的2-(2-(二甲基胺基)-6-(2-甲基吗啉)-5-硝基嘧啶-4-基)-2-((2-氟苯基)磺酰基)乙腈(55mg,0.118mmol)在乙醇(5mL)、乙酸(1mL)和水(1mL)的混合溶剂的溶液中，锌粉(103mg,1.575mmol)。将反应混合物在75℃下加热3h，冷却，除去锌残留物后真空浓缩。将所得的残余物在乙酸乙酯和水间分配，并将两相分离。将有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(制备型HPLC,30-70％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，然后用乙醇/水1:1打浆得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6Hz,3H)2.57-2.64(m,1H)2.87-2.97(m,7H)3.52-3.62(m,2H)3.83-3.98(m,3H)6.29(s,2H)7.24-7.31(m,1H)7.36(t,J＝8Hz,1H)7.58-7.65(m,1H)8.03-8.09(m,1H)10.37(s,1H)
MS ES+:435
实施例271:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2-氟苯磺酰基)-2-N,2-N-二甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,6-二胺(实施例270)所描述的制备方法，以2-(2-氟苯磺酰基)-2-[2-甲氧基-6-(2-甲基吗啉-4-基)-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体103:44mg,0.097mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％甲醇/DCM)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6Hz,3H)2.62-2.71(m,1H)2.95-3.05(m,1H)3.50-3.61(m,2H)3.64(s,3H)3.81-4.05(m,3H)6.43(s,2H)7.26-7.34(m,1H)7.39(t,J＝8Hz,1H)7.59-7.67(m,1H)8.05(t,J＝7Hz,1H)10.68(br.s.,1H)
MS ES+:422
实施例272:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-2-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例259)所描述的制备方法，以2-(2-氟苯磺酰基)-2-[2-甲基-5-硝基-6-(丙-2-基氧基)嘧啶-4-基]乙腈(中间体104；0.401g,1.017mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-5％甲醇/DCM)纯化，然后用乙醇和水重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.35(m,6H)2.31-2.37(m,3H)5.35-5.47(m,1H)6.54(s,2H)7.26-7.34(m,1H)7.35-7.42(m,1H)7.59-7.68(m,1H)7.97-8.05(m,1H)11.36(s,1H)
MS ES+:365
实施例273:-[(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例259)所描述的制备方法，以2-{6-[(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体105；3.00g,6.46mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-5％甲醇/DCM)纯化，然后用乙醇和水重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(s,6H)1.39-1.62(m,2H)1.91-2.04(m,2H)2.35(s,3H)3.60-3.71(m,1H)3.74-3.83(m,1H)5.40-5.52(m,1H)6.58(s,2H)7.26-7.35(m,1H)7.35-7.43(m,1H)7.58-7.68(m,1H)7.96-8.05(m,1H)11.34(br.s.,1H)
MS ES+:435
实施例274:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例263)所描述的制备方法，以2-(2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体106；150mg,0.335mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用柱层析法(制备型HPLC,20-60％乙腈/水(0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(d,J＝6Hz,3H)2.39(s,3H)5.94-6.08(m,1H)6.70(s,2H)7.27-7.36(m,1H)7.37-7.45(m,1H)7.59-7.70(m,1H)7.99-8.07(m,1H)11.63(br.s.,1H)
MS ES+:419
实施例275:4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一2 2-{6-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体107；1.56g,3.47mmol)和锌(0.681g,10.41mmol)的THF(20mL)、乙醇(5mL)和乙酸(10mL)的混合物在65℃下加热1h。加入第二份锌粉(0.681g,10.41mmol)并将反应混合物在65℃继续搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并将所得的残余物用水和乙酸乙酯萃取分层，将两相分离。将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后用柱层析法(C18硅胶,5-95％甲醇/水(+0.1％甲酸)纯化，用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.11(d,J＝6Hz,3H)1.19(d,J＝7Hz,3H)2.61(s,3H)3.39-3.49(m,1H)3.53-3.63(m,1H)3.70-3.79(m,1H)3.89-4.00(m,1H)4.09-4.28(m,1H)4.42-4.60(m,1H)7.39-7.51(m,2H)7.72-7.83(m,1H)8.11-8.21(m,1H)
MS ES+:420
实施例276:4-[(RR,SS)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例275)所描述的制备方法，以2-{6-[(RR,SS)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体108；1.48g,3.29mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，并用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.24(d,J＝7Hz,3H)1.33(d,J＝7Hz,3H)2.61(s,3H)3.54-3.74(m,2H)3.81-3.93(m,2H)4.08-4.20(m,1H)4.37-4.50(m,1H)7.40-7.51(m,2H)7.72-7.81(m,1H)8.09-8.19(m,1H)
MS ES+:420
实施例277:3-(苯磺酰基)-7-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例2)所描述的制备方法，以2-(苯磺酰基)乙腈(CAS 7605-25-9；380mg,2.10mmol)和2-氯-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-胺(中间体111；250mg,1.55mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(C18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％甲酸)纯化，随后用柱层析法(C18硅胶,5-95％乙腈/水(+0.05％NH3)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(s,6H)3.31-3.47(m,2H)3.49-3.63(m,2H)3.70-3.88(m,2H)6.77-6.94(m,1H)7.54-7.73(m,3H)7.82(d,J＝7Hz,1H)8.02-8.17(m,2H)
MS ES+:387
实施例278:7-(2,4-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例275)所描述的制备方法，以2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体113,2.50g,5.35mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(s,6H)2.61(s,3H)3.71(s,2H)3.74-3.86(m,4H)7.34-7.45(m,1H)7.51-7.62(m,1H)8.18-8.29(m,1H)
MS ES+:438
实施例279:7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例275)所描述的制备方法，以2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基]乙腈(中间体114；1.8g,3.72mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.18(s,6H)2.60(s,3H)3.71(s,2H)3.74-3.86(m,4H)7.54-7.62(m,1H)7.68-7.79(m,1H)8.09-8.21(m,1H)
MS ES+:454
实施例280:7-(2,3-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-((2,3-二氟苯基)磺酰基)-2-(6-(2,2-二甲基吗啉)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体115；2.13g,4.56mmol)的乙酸(30mL)和2-甲基四氢呋喃(20mL)悬浮液中，加入锌粉(0.6g,20mmol)，并将反应混合物在70℃下加热3h。加入第二份锌粉(0.3g,10mmol)，将反应加热回流6d。将反应用硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇1:1洗涤，并将滤液真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用EtOH/正庚烷(5:1)重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(s,6H)2.61(s,3H)3.71(s,2H)3.74-3.85(m,4H)7.36(br.s.,1H)7.44-7.53(m,1H)7.76-7.86(m,1H)7.91-7.99(m,1H)
MS ES+:438
实施例281:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将4-氯-7-((2-氟苯基)磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；0.94g,2.76mmol)、(S)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-69-3；0.581g,3.03mmol)、三乙胺(1.153mL,8.28mmol)和乙醇(4mL)的混合物在180℃微波条件下加热反应2h。将反应真空浓缩，并用0.2M氢氧化钠水溶液和MTBE萃取分层。分离相并将有机层进一步用0.2M氢氧化钠水溶液萃取。将合并的水相用稀释的枸橼酸水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次以饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品乙醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.29(br.s.,3H)2.94-3.08(m,1H)3.08-3.22(m,1H)3.66-3.81(m,1H)3.84-3.98(m,1H)4.01-4.10(m,1H)4.17-4.28(m,1H)4.28-4.38(m,1H)5.29-5.83(m,1H)6.59(br.s.,2H)7.27-7.36(m,1H)7.36-7.43(m,1H)7.58-7.69(m,1H)7.97-8.07(m,1H)10.94(br.s.,1H)
MS ES+:460
实施例282:7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例275)所描述的制备方法，以2-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体117；2.21g,4.25mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后用EtOH/正庚烷(2:1)重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.64(s,3H)3.35-3.53(m,2H)3.71-3.82(m,1H)3.85(s,3H)4.05-4.15(m,1H)4.22-4.32(m,1H)4.35-4.47(m,1H)4.48-4.58(m,1H)6.94-7.10(m,2H)7.36(br.s,1H)8.05-8.13(m,1H)
MS ES+:490
实施例283:7-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例275)所描述的制备方法，以2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体118；3.52g,6.94mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.63(s,3H)3.33-3.52(m,2H)3.71-3.83(m,1H)4.04-4.13(m,1H)4.22-4.29(m,1H)4.31-4.45(m,1H)4.49-4.60(m,1H)7.32-7.39(m,1H)7.47-7.57(m,1H)8.19-8.31(m,1H)
MS ES+:478
实施例284:7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例275)所描述的制备方法，以2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体119；3.31g,6.32mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.63(s,3H)3.35-3.52(m,2H)3.71-3.82(m,1H)4.06-4.14(m,1H)4.22-4.30(m,1H)4.33-4.44(m,1H)4.49-4.59(m,1H)7.53-7.62(m,1H)7.69-7.78(m,1H)8.10-8.21(m,1H)
MS ES+:494
实施例285:7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例275)所描述的制备方法，以2-((2,3-二氟苯基)磺酰基)-2-(2-甲基-5-硝基-6-((S)-2-(三氟甲基)吗啉)嘧啶-4-基)乙腈(中间体120；1.30g,2.56mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.31(br.s.,3H)2.95-3.24(m,2H)3.67-3.81(m,1H)3.83-3.98(m,1H)4.01-4.10(m,1H)4.17-4.39(m,2H)6.62(br.s.,2H)7.36-7.46(m,1H)7.64-7.74(m,1H)7.78-7.87(m,1H)10.96(br.s.,1H)
MS ES+:478
实施例286:7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-((2,3-二氟苯基)磺酰基)-2-(2-甲基-5-硝基-6-((R)-2-(三氟甲基)吗啉)嘧啶-4-基)乙腈(中间体122；1.76g,3.47mmol)的乙酸(2mL)、四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)混合物中，加入锌粉(0.680g,10.41mmol)，并将反应在60℃下加热20h。将反应通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。将残余物用0.2M氢氧化钠水溶液和MTBE萃取分层，分离相，并将有机层用0.2M氢氧化钠水溶液进一步萃取。将水相用枸橼酸水溶液酸化以析出沉淀物，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层(包括MTBE层)依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,20-45％乙酸乙酯/40-60石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.31(br.s.,3H)2.95-3.24(m,2H)3.66-3.81(m,1H)3.85-3.97(m,1H)4.01-4.10(m,1H)4.17-4.39(m,2H)6.63(br.s.,2H)7.35-7.47(m,1H)7.63-7.74(m,1H)7.78-7.89(m,1H)10.96(br.s.,1H)
MS ES+:478
实施例287:7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的2-((2,6-二氟苯基)磺酰基)-2-(6-(2,2-二甲基吗啉)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体124；869mg,1.86mmol)的THF(30mL)、甲醇(10mL)和乙酸(5mL)的溶液中，加入锌粉(730mg,11.16mmol)，并将反应混合物在60℃下加热反应2h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水将分配。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤，干燥(H-frit)和真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇/正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.19(s,6H)2.60(s,3H)3.72(s,2H)3.75-3.86(m,4H)7.28-7.36(m,2H)7.70-7.80(m,1H)
MS ES+:438
实施例288:7-(2,5-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-((2,5-二氟苯基)磺酰基)-2-(6-(2,2-二甲基吗啉)-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体26；1.01g,1.79mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,30-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇/正庚烷(1:1)重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.18(s,6H)2.61(s,3H)3.71(s,2H)3.74-3.86(m,4H)7.47-7.57(m,1H)7.58-7.68(m,1H)7.99-8.07(m,1H)
MS ES+:438
实施例289:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
氮气氛下，向搅拌(R)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1394909-70-6；607mg,3.17mmol)和4-氯-7-((2-氟苯基)磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；900mg,2.64mmol)的乙醇(14mL)悬浮液中，加入三乙胺(1.104mL,7.92mmol)。将反应在180℃微波条件下加热4h然后真空浓缩。将混合物在乙酸乙酯和水间分配，分离相，并将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后用乙酸甲酯/正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.65(s,3H)3.34-3.54(m,2H)3.71-3.86(m,1H)4.02-4.16(m,1H)4.19-4.34(m,1H)4.34-4.47(m,1H)4.48-4.62(m,1H)7.35-7.54(m,2H)7.67-7.82(m,1H)8.09-8.21(m,1H)
MS ES+:460
实施例290:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体127；1.26g,2.483mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙酸甲酯/正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.64(s，3H)3.28-3.57(m，2H)3.65-3.87(m，1H)4.00-4.17(m,1H)4.20-4.32(m,1H)4.33-4.47(m,1H)4.48-4.61(m,1H)7.25-7.48(m,1H)7.49-7.63(m,1H)8.09-8.31(m,1H)
MS ES+:478
实施例291:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体129；1.86g,3.67mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙酸甲酯和正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.65(s,3H)3.37-3.53(m,2H)3.72-3.82(m,1H)4.06-4.14(m,1H)4.23-4.32(m,1H)4.35-4.45(m,1H)4.49-4.58(m,1H)7.49-7.58(m,1H)7.59-7.69(m,1H)7.98-8.07(m,1H)
MS ES+:478
实施例292:7-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体130；1.85g,3.65mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙酸甲酯和正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.65(s,3H)3.36-3.55(m,2H)3.70-3.84(m,1H)4.05-4.15(m,1H)4.22-4.32(m,1H)4.34-4.46(m,1H)4.48-4.59(m,1H)7.49-7.57(m,1H)7.58-7.69(m,1H)7.97-8.07(m,1H)
MS ES+:478
实施例293:7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-(2-甲基-5-硝基-6-((R)-2-(三氟甲基)吗啉)嘧啶-4-基)乙腈(中间体131；2.50g,4.81mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙醇重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.64(s,3H)3.36-3.53(m,2H)3.71-3.82(m,1H)3.85(s,3H)4.05-4.15(m,1H)4.20-4.32(m,1H)4.35-4.47(m,1H)4.47-4.58(m,1H)6.94-7.10(m,2H)7.33(br.s.,1H)8.04-8.13(m,1H)
MS ES+:490
实施例294:7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体132；1.61g,3.16mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙酸甲酯和正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.64(s,3H)3.38-3.56(m,2H)3.72-3.85(m,1H)4.12(d,J＝13Hz,1H)4.28(d,J＝13Hz,1H)4.37-4.49(m,1H)4.55(d,J＝13Hz,1H)7.26-7.38(m,2H)7.70-7.82(m,1H)
MS ES+:478
实施例295:7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体133；1.587g,3.13mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,20-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙酸甲酯和正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.64(s,3H)3.39-3.56(m,2H)3.74-3.84(m,1H)4.12(d,J＝13Hz,1H)4.28(d,J＝13Hz,1H)4.37-4.48(m,1H)4.56(d,J＝13Hz,1H)7.26-7.36(m,2H)7.70-7.80(m,1H)
MS ES+:478
实施例296:4-[(2,2-二甲基氧杂环己-3-基)氧基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例259)所描述的制备方法，以2-{6-[(2,2-二甲基氧杂环己-3-基)氧基]-2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基}-2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(中间体134；375mg,0.807mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-5％甲醇/DCM)纯化，随后用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(s,3H)1.25(s,3H)1.44-1.58(m,1H)1.62-1.78(m,2H)1.94-2.06(m,1H)2.34(s,3H)3.53-3.64(m,2H)4.96-5.05(m,1H)6.58(s,2H)7.25-7.35(m,1H)7.36-7.43(m,1H)7.58-7.69(m,1H)7.97-8.07(m,1H)11.36(s,1H)
MS ES+:435
实施例297:7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
按照7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例287)所描述的制备方法，以2-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-{2-甲基-5-硝基-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基}乙腈(中间体136；2.72g,5.19mmol)进行反应。将粗品用柱层析法(硅胶,0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙酸甲酯/正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.64(s,3H)3.27-3.54(m,2H)3.66-3.86(m,1H)4.02-4.17(m,1H)4.19-4.32(m,1H)4.32-4.46(m,1H)4.47-4.61(m,1H)7.52-7.63(m,1H)7.66-7.79(m,1H)8.07-8.27(m,1H)
MS ES+:494
实施例298:7-(2-氟苯磺酰基)-N2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,6-二胺
向搅拌的2-((2-氟苯基)磺酰基)-2-(2-(甲胺基)-6-(2-甲基吗啉)-5-硝基嘧啶-4-基)乙腈(中间体137；127mg,0.28mmol)的甲醇(5mL)和乙酸(1mL)混合溶剂的溶液中，加入锌粉(200mg,3.06mmol)。将反应在室温下搅拌24h，用乙醇稀释并过滤，用乙醇洗涤。将滤液真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-15％MeOH/DCM)纯化。进一步使用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δppm 1.19(d,J＝6Hz,3H)2.71-2.80(m,1H)2.86(s,3H)3.04-3.13(m,1H)3.61-3.72(m,2H)3.89-3.95(m,1H)4.54(br.s,2H)7.14-7.21(m,1H)7.31(t,J＝8Hz,1H)7.53-7.61(m,1H)8.06(t,J＝7Hz,1H)
MS ES+:421
实施例299:7-(2-氟苯磺酰基)-4-[(2R)-2-(氟甲基)吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；1g,2.93mmol)和三乙胺(1.2mL,8.80mmol)的EtOH(15mL)溶液中，加入(R)-2-(氟甲基)吗啉盐酸盐(中间体138；0.55g,3.5mmol)，并将反应混合物在170℃微波条件下加热反应4h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化。将产品层浓缩，并将所得的残余物用乙醇打浆。将所得的固体过滤后进一步用柱层析法(硅胶,0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。将产品层浓缩后将所得的残余物用乙醇重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 2.62(s,3H),3.17-3.38(m,2H),3.54-3.70(m,1H),3.75-3.91(m,1H),3.97-4.06(m,1H),4.27-4.69(m,4H),7.38-7.54(m,2H),7.70-7.84(m,1H),8.10-8.21(m,1H).
MS ES+:424
实施例300:N4-(4-氯苯基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.20mmol)和三乙胺(982μL,7.04mmol)的EtOH(14mL)溶液中，加入4-氯苯胺(CAS106-47-8；365mg,2.86mmol)，并将反应混合物在180℃微波条件下加热反应5h。将反应真空浓缩，并将所得的残余物在乙酸乙酯和水间分配。将有机层分离后干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(C18-硅胶,5-95％乙腈/水(+0.1％NH3))纯化，随后用热乙醇重结晶以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(s,3H)7.17(s,2H)7.25-7.46(m,4H)7.57-7.69(m,1H)7.75(d,J＝9Hz,2H)7.94-8.09(m,1H)9.04(s,1H)10.55(s,1H)
MS ES+:432
实施例301:7-(2-氟苯磺酰基)-2-(甲巯基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
将一2-(2-氟苯磺酰基)-2-[2-(甲巯基)-5-硝基-6-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]嘧啶-4-基]乙腈(中间体139；1.28g,2.26mmol)的THF(30mL)、甲醇(5mL)和乙酸(5mL)溶液加热至60℃，搅拌下分两批间隔2h加入锌粉(0.88g,13.4mmol)。将反应混合物在60℃下加热1.5h，冷却后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水萃取分层并过滤。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品用柱层析法(硅胶,30-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.32(s,3H)3.03-3.12(m,1H)3.16-3.25(m,1H)3.68-3.78(m,1H)3.88-3.96(m,1H)4.00-4.08(m,1H)4.19-4.27(m,1H)4.28-4.39(m,1H)6.61(s,2H)7.27-7.36(m,1H)7.36-7.44(m,1H)7.61-7.70(m,1H)8.01-8.09(m,1H)10.93(s,1H)
MS ES+:492
实施例302:7-(2-氟苯磺酰基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体21,152mg,0.465mmol)和2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS 1196152-51-8；107mg,0.558mmol)的乙醇(2mL)悬浮液中，加入三乙胺(0.19mL,1.39mmol)。将反应混合物在180℃微波条件下加热反应2h。将反应混合物蒸发浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机浓缩液用水、食盐水洗涤，干燥(H-frit)并真空浓缩。将粗品在MeOH/DCM中吸附于MgSO4，用柱层析法(硅胶,0-6％MeOH/DCM)纯化，随后用MeOAc/正庚烷重结晶纯化得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 3.40-3.58(m,2H)3.73-3.83(m,1H)4.06-4.16(m,1H)4.21-4.31(m,1H)4.37-4.47(m,1H)4.50-4.59(m,1H)7.40-7.52(m,2H)7.72-7.81(m,1H)8.13-8.21(m,1H)8.46(s,1H)
MS ES+:446
实施例303:7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-甲基-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
向搅拌的4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体50；750mg,2.20mmol)和三乙胺(920μL,6.60mmol)的EtOH(14mL)溶液中，加入2-甲基-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(中间体143；543mg,2.64mmol)。并将反应混合物在180℃微波条件下加热反应4h。将反应混合物真空浓缩。将粗品在乙酸乙酯和水间分配。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用柱层析法(硅胶,0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用乙酸甲酯和正庚烷重结晶得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d)δppm 1.36(s,3H)2.62(s,3H)3.75-3.91(m,1H)3.95-4.11(m,4H)4.24(m,1H)7.33-7.52(m,2H)7.63-7.84(m,1H)8.04-8.25(m,1H)
MS ES+:474
3.本发明化合物的生物活性
筛选方案:
钙通量功能测定：激动剂/正向别构调节剂(PAM)活性的测定
GPR43激动剂/PAM的活性是通过使用Ca2+离子敏感性的荧光染料测量细胞内钙水平的变化来测定的。荧光信号的变化用FLIPR(由Molecular Devices制造)来监测。GPR43介导的胞内Ca2+离子浓度的增加在用乙酸钠活化时很容易被检测到。在测定之前(24小时)，稳定表达人GPR43的CHO-K1Gα16细胞接种到黑色透明底的384孔板(康宁公司)的细胞培养基中，37℃，5％CO2生长过夜。在测试当天，倒掉细胞培养基，并将细胞转移到用含有25mMHEPES，2.5mM丙磺舒，0.1％BSA的HBSS稀释的钙5染料(Molecular Devices)中，37℃，5％CO2放置一小时。在测试化合物之前，以10mM为起点作乙酸钠的10点半对数浓度响应曲线，以计算产生20％最大反应(EC20)的乙酸钠浓度。在乙酸钠存在下，加入测试化合物(以10μM为起点的10点半对数浓度响应曲线)，以达到由前面试验计算产生的约20％最大响应的最终浓度。加入化合物/EC20乙酸钠混合物时，通过FLIPR监测荧光信号的变化。从十点浓度响应曲线测定EC50的值。使用两个孔的平均值作为每个数据点生成曲线。
上述测试未加区分地，对GPR43受体激动剂和GPR43受体的正向别构调节剂进行检测。任一方面的活性治疗在与GPR43受体活性有关的病症中都是有用的。
结果：
应理解，以上内容仅以实施例的形式来描述本发明。所述的实施例并意味着对本发明保护范围进行限制。在不脱离本发明精神和范围的情况下可针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进，这些内容在如下权利要求中已有定义。

Claims (16)

1.一种如式(I)所示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中，
Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-；
R代表氢原子或C1-C6烷基；
m为1或2；
X4代表N或CR4；
X5代表N或CR5；
X6代表N或CR6；
X7代表N或CR7；
条件是：X4、X5、X6和X7中的一个或两个代表氮原子；
R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子取代；
R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3-10元环，所述的3-10元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基取代基本身可选地被至少一个C1-C6烷基取代；
R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、NR12R13、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；
R7代表氢原子或卤原子、NR9R10、或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C5-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、3-11元饱和杂环基、3-11元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基本身各自可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代；
R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C6烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；
p为0或1；
R11代表C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基；且
R12和R13各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X4和X6为N，X5为CR5和X7为CR7。
3.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中Q代表-SO2-。
4.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R1和R2均为氢原子。
5.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的不饱和的6-10元环，该环可选地被如权利要求1中所定义的取代基取代。
6.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R3代表苯基或吡啶基，其各自可选地被如权利要求1中所定义的取代基取代。
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中R3中可选的取代基选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、C1-C3烷氧基和甲基吗啉基。
8.如上述任一项权利要求中所述的化合物，其中R7代表如下所示的基团：
其中，
XA代表N或CH；
XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；
R14各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
XC代表-O-、-S-、-C(R15)2-或-NR15-；
R15各自独立地代表氢原子或卤原子或C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，或两个R15可一起代表-(C(R18)2)n-，其中R18各自独立地代表氢原子或卤原子且n为2、3、4或5；
R16各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R16可一起代表-(C(R19)2)q-，其中R19各自独立地代表氢原子或卤原子且q为2、3、4或5；且，
R17各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R17可一起代表-(C(R20)2)t-，其中R20各自独立地代表氢原子或卤原子且t为2、3、4或5。
9.如权利要求8所述的化合物，其中
XA代表N；
XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；
R14各自独立地代表氢原子或甲基；
XC代表-O-；
R16各自独立地代表氢原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或两个R16可一起代表-(CH2)q-，其中q为2、3或4；且，
R17各自独立地代表氢原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或两个R17可一起代表-(CH2)t-，其中t为2、3或4。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自：
3-(苯磺酰基)-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2,2,3-三甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-环丙基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
6-氨基-4-(环己-1-烯-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-磺酰胺；
7-(苯磺酰基)-4-(丙-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
N-[7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]氨基甲酸甲酯；
3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(吡啶-2-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-[(4-氯苯)磺酰基]-4-(环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环戊-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-6-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(氮杂环丁-1-基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-环己基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-{[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-{[4-(二氟甲氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(2-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己-1-烯-1-基)-2-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(氮杂环庚-1-基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-[(3,4-二氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(环己烷磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(环己烷磺酰基)-4-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环丙基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-(3,4-二氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-(呋喃-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(环丙基甲基)-4-N-(氧杂环戊-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环戊基-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环戊-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-环丙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(环己基甲基)-4-N-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,5-二甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环戊基-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环己基-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-(氧杂环己-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(1,3-二氧杂环戊-2-基甲基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N,4-N-二乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-(吡啶-2-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(2,2-二氟乙基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-环丙基-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
3-(苯磺酰基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二乙基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(氧杂环己-4-基甲磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-乙氧基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-甲基-4-N-(氧杂环己-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环戊-3-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-苯基甲磺酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-[4-(丙-2-基氧基)苯磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1H-吡唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环己基-2-环丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-苯基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
7-(苯磺酰基)-4-[(2S)-2-苯基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环己-1-烯-1-基)-7-(苯巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-[4-(三氟甲基)苯磺酰基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3,5-二氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(2-苯基乙磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-2-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-3-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(3S)-氧杂环戊-3-基氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(3R)-氧杂环戊-3-基氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[1-(吡啶-2-基)乙氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-苯基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环己基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-4-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(苄氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(氧杂环己-4-基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2-甲基环丙基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氟-2-甲基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[2-(丙-2-基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-乙基-4-N-(氧杂环己-4-基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(苯磺酰基)-4-N-(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
4-(2-乙基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]癸-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2,4-N-二甲基-4-N-(丙-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
4-(环丙基甲氧基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,6-二甲基硫代吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(3-甲基哌啶-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环戊基甲氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环戊基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-{[6-氨基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯；
4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环戊基-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,6-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环戊基乙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(戊-3-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-{6-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-{八氢环戊烷并[b]吗啉-4-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[6-氨基-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉-2-甲腈；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-乙基-2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺；
3-(苯磺酰基)-7-环己基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺；
7-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-3-(2-氟苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-2-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-甲基吗啉-4-基)-7-(苯巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-{5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-{4-溴-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]苯磺酰基}-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(2-氟苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(环戊-1-烯-1-基)-7-(3-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-氯-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-氯-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-溴-2-氟苯磺酰基)-4-氯-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-2-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丙基丙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2R)-丁-2-基氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二甲基环丙基)甲氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2S)-丁-2-基氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环戊基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(戊-3-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环丁基甲氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基丙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-环丁氧基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环己基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(1-环丁基乙氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(环戊基氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-[(2,2-二甲基氧杂环戊-3-基)氧基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(苯磺酰基)-4-(3,3-二氟环丁氧基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-环丁氧基-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氯苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(3-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-[2-(氟甲基)吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(甲巯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-N,2-N-二甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,6-二胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲氧基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-(丙-2-基氧基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)氧基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(RS,SR)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(RR,SS)-2,3-二甲基吗啉-4-基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
3-(苯磺酰基)-7-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺；
7-(2,4-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,4-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,3-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,5-二氟苯磺酰基)-4-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,5-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟-4-甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2,6-二氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
4-[(2,2-二甲基氧杂环己-3-基)氧基]-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-N2-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,6-二胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-[(2R)-2-(氟甲基)吗啉-4-基]-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
N4-(4-氯苯基)-7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-(甲巯基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
7-(2-氟苯磺酰基)-2-甲基-4-[2-甲基-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺；
及上述任一化合物的药学上可接受的盐。
11.如上述任一项权利要求中所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括，
(a)当NR1R2代表NH2时，将如式(II)所示的化合物与如式(III)，H2NR8，所示的化合物或其盐反应；
式(II)中，L1代表离去基团，X4、X5、X6、X7、Q和R3均如式(I)中所定义，式(III)中，R8如式(I)中所定义；或
(b)当NR1R2代表NH2时，将如式(IV)所示的化合物与如式(V)所示的化合物反应，
式(IV)中，L2代表离去基团，X4、X5、X6、X7和R8均如式(I)中所定义，
式(V)中，Q和R3均如式(I)中所定义；或
(c)当NR1R2代表NH2时，将如式(VI)所示的化合物还原，
其中X4、X5、X6、X7、Q和R3均如式(I)中所定义；
其中，化合物(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)可任选地被保护；
并且可选地随后进行一个或一个以上下述反应过程：
·除去任意保护基
·将一如式(I)所示的化合物转化为另一如式(I)所示的化合物
·形成药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，并结合药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，以及可选地一种或多种其他治疗剂。
13.如权利要求1-10任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的应用。
14.如权利要求1-10任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗发展或症状与GPR43受体活性有关的病症中的应用。
15.如权利要求1-10任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗肥胖症和/或糖尿病中的应用。
16.如权利要求1-10任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗炎症性肠病中的应用。
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