CN106478636B - 替格瑞洛晶型及制备方法 - Google Patents

替格瑞洛晶型及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106478636B
CN106478636B CN201610765692.8A CN201610765692A CN106478636B CN 106478636 B CN106478636 B CN 106478636B CN 201610765692 A CN201610765692 A CN 201610765692A CN 106478636 B CN106478636 B CN 106478636B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ticagrelor
crystal form
insulated
minutes
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610765692.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106478636A (zh
Inventor
刘新泉
马少红
田松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd filed Critical Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Priority to CN201610765692.8A priority Critical patent/CN106478636B/zh
Publication of CN106478636A publication Critical patent/CN106478636A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106478636B publication Critical patent/CN106478636B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及替格瑞洛晶型及制备方法。将替格瑞洛粗品加入到乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂中，升温至65℃，分段降温析晶，得替格瑞洛晶型。本发明提供的替格瑞洛晶型具有溶解度改善，晶型稳定的特点。

Description

替格瑞洛晶型及制备方法
技术领域
本发明涉及替格瑞洛晶型及制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如式1所示：
替格瑞洛(Ticagrelor)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，是由阿斯特拉曾尼卡公司开发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。并且由于替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
阿斯利康公司的专利CN1247583C公开了替格瑞洛的四个晶型(晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV)和无定形状态及其制备方法，此四种晶型和无定形均是“无水”状态。无论是上述何种晶型，替格瑞洛在水中的溶解度很小，市场上用的替格瑞洛的Ⅱ在水中的溶解度也只有16μg/ml，为此，本发明制得的替格瑞洛晶型具有更好的溶解度和稳定性。
发明内容
本发明的目的提供了一种替格瑞洛晶型，该晶型具有溶解度改善，稳定性高，重现性好的特点，易于规模化生产。
本发明提供一种替格瑞洛晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.17±0.2°、7.22±0.2°、10.28±0.2°、11.98±0.2°、15.35±0.2°、17.28±0.2°、18.21±0.2°、21.41±0.2°22.49±0.2°、24.99±0.2°、26.08±0.2°、27.82±0.2°、28.95±0.2°、29.99±0.2°、31±0.2°处有特征峰。
进一步地，替格瑞洛晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
又进一步，本发明提供的替格瑞洛晶型，其制备方法包括如下步骤：
将替格瑞洛粗品加入到乙酸乙酯和异丙醚有机溶剂的混合溶剂中，升温至65℃，溶清后加入活性炭搅拌，热抽滤除去活性炭，所得滤液采用分段降温的方式搅拌析晶，温度逐步降至10℃，搅拌析晶完全；过滤，得替格瑞洛晶型；
所述的分段降温的方式搅拌析晶过程是：
1)45℃保温搅拌20分钟；
2)降温至35℃保温搅拌40分钟；
3)降温至25℃保温搅拌30分钟；
4)最后降温至10℃继续保温搅拌2小时。
更进一步地，所述的替格瑞洛粗品与乙酸乙酯和异丙醚混合溶剂的质量体积比为1:3～5g/ml，所述乙酸乙酯和异丙醚有机溶剂的体积比为5～2:1。
本发明所采用的乙酸乙酯、异丙醚为低毒的第三或第四类溶剂，溶剂毒性小，药物安全性高，不会出现结晶体系粘稠现象，成本低廉，有利于工业放大和药物生产。
本发明采用分段降温方式既可避免由于析晶速度快将杂质包含产品中，又能得到重现性好的晶型。
本发明人还发现替格瑞洛相比现有的晶型水溶性得到改善，有利于临床的使用。
本发明对替格瑞洛的稳定性进行了研究，替格瑞洛于温度25±2℃，湿度60％±10％条件下长期留样，稳定性考察12个月后，其含量未见明显降低，最大单杂未见明显增加，各项指标均无明显变化，说明本品具有良好的稳定性，重现性，便于长期储存，临床用药更为安全。
附图说明
图1是替格瑞洛晶型X-射线粉末衍射图谱。
图2是替格瑞洛晶型热重分析图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1替格瑞洛晶型的制备
向1000ml烧瓶中加入30g替格瑞洛粗品、75ml乙酸乙酯、15ml异丙醚，升温至65℃；待溶清后加入活性炭搅拌；热抽滤，将滤液置于45℃热水浴中，保温搅拌析晶20分钟，降温至35℃保温搅拌析晶40分钟，降至25℃保温搅拌析晶30分钟，降温至10℃继续保温搅拌2小时充分析晶，抽滤，干燥得替格瑞洛晶型28.5g，HPLC纯度99.93％。
所得晶型经X-射线粉末衍射图谱测定，结果如图1，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在5.17±0.2°、7.22±0.2°、10.28±0.2°、11.98±0.2°、15.35±0.2°、17.28±0.2°、18.21±0.2°、21.41±0.2°22.49±0.2°、24.99±0.2°、26.08±0.2°、27.82±0.2°、28.95±0.2°、29.99±0.2°、31±0.2°处有特征峰。热重分析图谱如图2所示，晶型熔点为132-138℃，替格瑞洛晶型在降解之前无重量损失，可以推断为替格瑞洛的无水合物。
实施例2替格瑞洛晶型的制备
向1000ml烧瓶中加入30g替格瑞洛粗品、60ml乙酸乙酯、30ml异丙醚，升温至65℃；待溶清后加入活性炭搅拌；热抽滤，将滤液置于45℃热水浴中，保温搅拌析晶20分钟，降温至35℃保温搅拌析晶40分钟，降至25℃保温搅拌析晶30分钟，降温至10℃继续保温搅拌2小时充分析晶，抽滤，干燥得替格瑞洛晶型28.7g，HPLC纯度99.95％。
根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
实施例3替格瑞洛晶型的制备
向1000ml烧瓶中加入30g替格瑞洛粗品、125ml乙酸乙酯、25ml异丙醚，升温至65℃；待溶清后加入活性炭搅拌；热抽滤，将滤液置于45℃热水浴中，保温搅拌析晶20分钟，降温至35℃保温搅拌析晶40分钟，降至25℃保温搅拌析晶30分钟，降温至10℃继续保温搅拌2小时充分析晶，抽滤，干燥得替格瑞洛晶型29.3g，HPLC纯度99.96％。
根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
实施例4替格瑞洛晶型的制备
向1000ml烧瓶中加入30g替格瑞洛粗品、100ml乙酸乙酯、50ml异丙醚，升温至65℃；待溶清后加入活性炭搅拌；热抽滤，将滤液置于45℃热水浴中，保温搅拌析晶20分钟，降温至35℃保温搅拌析晶40分钟，降至25℃保温搅拌析晶30分钟，降温至10℃继续保温搅拌2小时充分析晶，抽滤，干燥得替格瑞洛晶型29.5g，HPLC纯度99.98％。
根据XPRD数据，所得晶型与实施例1中晶型一致。采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。
试验例1
溶解度试验
该试验例考察了本发明替格瑞洛晶型与现有技术的替格瑞洛在水中的溶解性。
样品编号如下：
样品1：本发明实施例1制得的替格瑞洛；
样品2：本发明实施例2制得的替格瑞洛；
样品3：本发明实施例3制得的替格瑞洛；
样品4：本发明实施例4制得的替格瑞洛；
样品5：按照专利CN1247583C的实施例1的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅰ；
样品6：按照专利CN1247583C的实施例2的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅱ；
样品7：按照专利CN1247583C的实施例3的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅲ；
样品8：按照专利CN1247583C的实施例4的方法制得的替格瑞洛多晶型Ⅳ；
样品9：按照专利CN1247583C的实施例5的方法制得的替格瑞洛无定形；
溶解度试验方法：
按照中国药典2010年版二部“凡例”规定的方法做了以下几种溶剂的溶解度试验。
方法：称取研成细粉的各样品适量(精确至±2.0％)，加入一定量体积的水，在25±2℃室温下每隔5分钟振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，结果见表1。
表1溶解度试验结果
从试验结果可以看出，本发明与现有技术相比，本发明制得的替格瑞洛晶型在水中的溶解性增大。
试验例2
稳定性试验
为了进一步考察替格瑞洛晶型的长期稳定性，本发明针对实施例1～4的替格瑞洛晶型于温度25±2℃，湿度60％±10％条件下长期留样，稳定性考察12个月后，试验结果如表2所示。
表2稳定性试验结果
结果显示，在温度25℃±2℃,相对湿度60％±10％放置12个月，各项指标均无明显变化，说明本品具有良好的稳定性，重现性，便于长期储存，临床用药更为安全。

Claims (3)

1.一种式Ⅰ所示替格瑞洛晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征在于，所述晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在5.17±0.2°、7.22±0.2°、10.28±0.2°、11.98±0.2°、15.35±0.2°、17.28±0.2°、18.21±0.2°、21.41±0.2°22.49±0.2°、24.99±0.2°、26.08±0.2°、27.82±0.2°、28.95±0.2°、29.99±0.2°、31±0.2°处有特征峰；
2.如权利要求1所述替格瑞洛晶型，其特征在于，替格瑞洛晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
3.一种如权利要求1所述替格瑞洛晶型的制备方法，包括如下步骤：
将替格瑞洛粗品加入到乙酸乙酯和异丙醚的混合溶剂中，升温至65℃，溶清后加入活性炭搅拌，热抽滤除去活性炭，所得滤液采用分段降温的方式搅拌析晶，温度逐步降至10℃，搅拌析晶完全；过滤，得替格瑞洛晶型；所述的替格瑞洛粗品与乙酸乙酯和异丙醚的混合溶剂的质量体积比为1:3～5g/ml，所述乙酸乙酯和异丙醚的体积比为5～2:1；
所述的分段降温的方式搅拌析晶过程是：
1)45℃保温搅拌20分钟；
2)降温至35℃保温搅拌40分钟；
3)降温至25℃保温搅拌30分钟；
4)最后降温至10℃继续保温搅拌2小时。
CN201610765692.8A 2016-08-30 2016-08-30 替格瑞洛晶型及制备方法 Active CN106478636B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610765692.8A CN106478636B (zh) 2016-08-30 2016-08-30 替格瑞洛晶型及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610765692.8A CN106478636B (zh) 2016-08-30 2016-08-30 替格瑞洛晶型及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106478636A CN106478636A (zh) 2017-03-08
CN106478636B true CN106478636B (zh) 2019-02-15

Family

ID=58273915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610765692.8A Active CN106478636B (zh) 2016-08-30 2016-08-30 替格瑞洛晶型及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106478636B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705123A (zh) * 2017-10-26 2019-05-03 郑州泰丰制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
CN112898304B (zh) * 2019-11-19 2023-10-31 北京四环制药有限公司 一种替格瑞洛晶型ⅱ的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013150495A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104098571A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷的晶型及其制备方法
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
EP2816043A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
CN104370912A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 开原亨泰制药股份有限公司 替卡格雷多晶型体及其制备方法
WO2015037016A2 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN104710425A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN105669673A (zh) * 2014-11-20 2016-06-15 天津汉瑞药业有限公司 一种稳定的替格瑞洛化合物
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013150495A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104098571A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷的晶型及其制备方法
EP2816043A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
CN104370912A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 开原亨泰制药股份有限公司 替卡格雷多晶型体及其制备方法
WO2015037016A2 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN104710425A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
CN105669673A (zh) * 2014-11-20 2016-06-15 天津汉瑞药业有限公司 一种稳定的替格瑞洛化合物
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106478636A (zh) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103641822B (zh) 一种卡格列净化合物及其药物组合物
CN108026091A (zh) 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途
CN106478636B (zh) 替格瑞洛晶型及制备方法
CN103755723B (zh) 一种利福平i晶型的制备方法
CN102675395B (zh) 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法
CN103833755A (zh) 阿哌沙班晶型b及其制备方法
CN108017638A (zh) 一种利格列汀晶型的制备方法
WO2021000687A1 (zh) Pac-1晶型的制备方法
CN104958318A (zh) 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物
CN101347412B (zh) 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法
CN114644642B (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
CN103992219B (zh) 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
WO2023284804A1 (zh) 一种石杉碱乙晶体及其制备和应用
CN110156793A (zh) 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法
CN105777651A (zh) 聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂的晶型及其制备方法和医药用途
CN105992769B (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体
CN102321141B (zh) 一种17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法
CN103275142B (zh) 克林霉素磷酸酯的新晶型α及制备方法
CN103724359B (zh) 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物
CN106336363A (zh) 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN107759670A (zh) 硫酸多粘菌素b1、b2或其混合物的结晶及其制备方法
CN105859748A (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
CN105641713A (zh) 一种别嘌醇-七元瓜环包合物的制备方法
CN108752362A (zh) 一种连翘苷元甲醇合物、晶型a及其制备方法
CN102391209B (zh) 甲磺酸桂哌齐特晶型ii及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant